Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Ibandronic Acid Teva (ibandronic acid) – Valmisteyhteenveto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiIbandronic Acid Teva
ATC-koodiM05BA06
Lääkeaineibandronic acid
ValmistajaTeva Pharma B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ibandronic Acid Teva 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg ibandronihappoa (natriummonohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoinen, kaksoiskupera, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”50” ja toinen puoli on sileä.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Ibandronic Acid Teva on tarkoitettu aikuisille luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja.

4.2Annostus ja antotapa

Ibandronic Acid Teva -hoidon saa aloittaa vain syövän hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Suositeltu annos on yksi 50 mg:n kalvopäällysteinen tabletti vuorokaudessa.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa. Keskivaikeassa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa annossuositus on yksi 50 mg:n kalvopäällysteinen tabletti joka toinen päivä (ks. kohta 5.2). Vaikeassa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa suositeltu annos on yksi 50 mg:n kalvopäällysteinen tabletti kerran viikossa. Ks. annostusohjeet edellä.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ibandronic Acid Teva -tablettien turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa

Suun kautta.

Ibandronic Acid Teva -tabletit otetaan yön yli (vähintään 6 tuntia) kestäneen paaston jälkeen ennen päivän ensimmäistä ruoka- tai juoma-annosta. Mitään lääkkeitä tai lisäravinteita (edes kalsiumia) ei saa nauttia ennen kuin Ibandronic Acid Teva -tabletit on otettu. Paastoa on jatkettava vielä vähintään 30 minuuttia tabletin ottamisen jälkeen. Juomavettä saa juoda milloin tahansa Ibandronic Acid Teva -hoidon aikana (ks. kohta 4.5). Korkean kalsiumpitoisuuden omaavia vesiä ei pidä käyttää. Vähämineraalista pullotettua vettä suositellaan käytettäväksi, jos juomaveden kalsiumpitoisuuden epäillään olevan korkea (kova vesi).

-Tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen (180 240 ml) kanssa joko seisten tai pystyasennossa istuen.

-Potilas ei saa mennä makuulle 60 minuuttiin Ibandronic Acid Teva -tabletin ottamisen jälkeen.

-Tablettia ei saa pureskella, imeskellä eikä murskata, sillä se saattaa aiheuttaa suun ja nielun haavaumia.

-Ibandronic Acid Teva -tablettien kanssa saa juoda ainoastaan juomavettä..

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys ibandronihapolle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-Hypokalsemia

-Ruokatorven tyhjentymistä hidastavat häiriöt esim. kurouma tai akalasia.

-Kyvyttömyys seistä tai istua pystyasennossa vähintään 60 minuuttia.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt

Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihdunnan häiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen Ibandronic Acid Teva -hoidon aloittamista. Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä.

Ruoansulatuselimistön ärsytys

Suun kautta annosteltavat bisfosfonaatit voivat aiheuttaa paikallista ärsytystä mahalaukun ja suoliston limakalvon yläosassa. Mahdollisen ärsytysvaikutuksen sekä taustalla olevan sairauden mahdollisen pahenemisen takia varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Ibandronic Acid Teva -tabletteja potilaille, joilla on aktiivinen ylägastrointestinaalialueen sairaus (esim. tiedossa oleva Barrettin oireyhtymä, nielemisvaikeus tai muu ruokatorven sairaus, gastriitti, duodeniitti tai haavaumat).

Oraalisia bisfosfonaatteja saaneilla potilailla on raportoitu haittavaikutuksia, kuten ruokatorven tulehdusta, haavaumia ja eroosioita. Jotkut tapauksista ovat olleet vakavia ja vaatineet potilaiden sairaalahoitoa. Verenvuotoa ja sen seurauksena ruokatorven kuroumia tai perforaatioita on havaittu harvoin. Vakavien ruokatorven haittavaikutuksien todennäköisyys on suurempi potilailla, jotka eivät noudata annosteluohjeita ja/tai jatkavat oraalisen bisfosfonaatin käyttöä ruokatorven ärsytykseen viittaavista oireista huolimatta. Potilaiden on kiinnitettävä erityistä huomiota annosteluohjeisiin ja noudatettava niitä (ks. kohta 4.2).

Lääkäreiden on tarkkailtava ruokatorven reaktioihin viittaavia oireita tai merkkejä, ja potilaita on kehotettava lopettamaan Ibandronic Acid Teva -tablettien käyttö ja hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille kehittyy nielemisvaikeuksia, nielemiskipuja, kipua rintalastan takana tai närästystä tai sen pahenemista.

Markkinoilletulon jälkeen on oraalisten bisfosfonaattien käytön aikana raportoitu maha- ja pohjukaissuolihaavoja, joista jotkut ovat olleet vakavia ja aiheuttaneet komplikaatioita. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa näiden vaaran suurenemista ei todettu.

Asetyylisalisyylihappo ja tulehduskipulääkkeet

Koska asetyylisalisyylihapon, ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAIDien) ja bisfosfonaattien käyttöön liittyy ruoansulatuskanavan ärsytystä, niiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta.

Leukaluun osteonekroosi

Ibandronic Acid Teva -valmistetta syöpätautien hoitoon saavilla potilailla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen hyvin harvoin leukaluun osteonekroosia (ks. kohta 4.8).

Jos potilaan suussa on parantumattomia avoimia pehmytkudosvaurioita, hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista pitää siirtää myöhemmäksi.

Jos potilaalla on samanaikaisia riskitekijöitä, ennen Ibandronic Acid Teva -hoidon aloittamista suositellaan hammastarkastusta ja ehkäisevää hammashoitoa sekä yksilöllistä hyöty–riski-arviota.

Leukaluun osteonekroosin kehittymisen riskin arvioinnissa pitää ottaa huomioon seuraavat riskitekijät:

-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen teho (riski on suurempi erittäin tehokkaiden yhdisteiden käytössä), antoreitti (riski on suurempi parenteraalisen annon yhteydessä) ja luun resorptioon vaikuttavan hoidon kumulatiivinen annos

-syöpä, muut samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, veren hyytymishäiriöt, infektiot), tupakointi

-muu samanaikainen hoito: kortikosteroidit, solunsalpaajahoito, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

-huono suuhygienia, periodontaaliset sairaudet, huonosti sopivat hammasproteesit, aiemmat hammassairaudet, invasiiviset hammastoimenpiteet, esim. hampaanpoisto.

Potilaita pitää kehottaa huolehtimaan hyvästä suuhygieniasta, käymään hammastarkastuksissa säännöllisesti ja ilmoittamaan heti Ibandronic Acid Teva -hoidon aikana suussa havaitsemistaan oireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turpoamisesta, eritevuodosta tai haavaumista, jotka eivät parane. Invasiivisia hammastoimenpiteitä tulee tehdä hoidon aikana vain tarkan harkinnan jälkeen ja niiden tekemistä juuri ennen Ibandronic Acid Teva -valmisteen antamista tai pian sen jälkeen pitää välttää.

Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, potilaan hoitosuunnitelma pitää tehdä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosin hoitoon perehtyneen hammaslääkärin tai suukirurgin tiiviissä yhteistyössä. Ibandronic Acid Teva -hoidon keskeyttämistä tilapäisesti pitää harkita, kunnes leukaluun osteonekroosi paranee ja jos mahdollista, kunnes siihen liittyviä riskitekijöitä on saatu vähennettyä.

Korvakäytävän osteonekroosi

Korvakäytävän osteonekroosia on ilmoitettu bisfosfonaattien käytön ja lähinnä pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja kemoterapia ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai trauma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on huomioitava, jos bisfosfonaatteja saavalla potilaalla ilmenee korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä

reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Munuaisten toiminta

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen ibandronihappohoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan Ibandronic Acid Teva-hoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila.

Yliherkkyys muille bisfosfonaateille

Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille bisfosfonaateille.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste-ruoka-yhteisvaikutus

Kalsiumia ja muita monenarvoisia kationeja (kuten alumiinia, magnesiumia, rautaa) sisältävät valmisteet, kuten maito ja ruoka, vaikuttavat todennäköisesti Ibandronic Acid Teva -tablettien imeytymiseen. Siksi tällaisia valmisteita, myös ruokaa, on vältettävä 30 minuutin ajan lääkkeen ottamisen jälkeen.

Hyötyosuus pieneni noin 75 %, kun ibandronihappotabletit otettiin 2 tuntia normaalin aterian jälkeen. Siksi suositellaan, että tabletit otetaan yön yli (vähintään 6 tuntia) kestäneen paaston jälkeen, ja paastoa on jatkettava vielä vähintään 30 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta 4.2).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Metabolisia yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisenä, koska ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450- järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu elimistössä.

H2-salpaajat tai muut mahalaukun pH:ta nostavat lääkevalmisteet

Terveille, vapaaehtoisille miespuolisille koehenkilöille ja postmenopausaalisille naisille laskimonsisäisesti annettu ranitidiini aiheutti ibandronihapon biologisen hyötyosuuden lisääntymisen noin 20 %, luultavasti mahalaukun happamuuden vähenemisen vuoksi. Tämä lisäys on kuitenkin ibandronihapon normaalin biologisen hyötyosuuden vaihtelurajoissa, joten annoksen muutosta ei pidetä tarpeellisena, kun Ibandronic Acid Teva -tabletteja annetaan yhdessä H2-salpaajan tai muiden mahalaukun pH:ta nostavien lääkevalmisteiden kanssa.

Asetyylisalisyylihappo ja tulehduskipulääkkeet

Koska asetyylisalisyylihapon, ei-steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAIDien) ja bisfosfonaattien käyttöön liittyy ruoansulatuskanavan ärsytystä, niiden samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Aminoglykosidit

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Siksi Ibandronic Acid Tevaa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annon jälkeen. Ibandronic Acid Teva -tabletteja ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronhappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia,se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella Ibandronic Acid Tevalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leukaluun osteonekroosi, ruoansulatuselimistön ärsytys ja silmätulehdus (ks. kappale Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus sekä kohta 4.4). Hoitoon liittyi hyvin yleisesti dyspepsian jälkeistä seerumin kalsiumpitoisuuden laskua alle normaalitason (hypokalsemia).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 1 on on esitetty haittavaikutukset kahdessa faasin III pivoaalitutkimuksissa (Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja: 286 potilasta, joita hoidettiin oraalisella ibandronihapon annoksella 50 mg) sekä markkinoilletulon jälkeen.

Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10),yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset, joita raportoitiin annettaessa ibandronihappoa suun kautta

Elinjärjestel

Yleinen

Melko

Harvinain

Hyvin harvinainen

Tuntematon

 

harvinaine

en

 

 

 

 

n

 

 

 

Veri ja

 

Anemia

 

 

 

imukudos

 

 

 

 

 

Immuunijär

 

 

 

Yliherkkyys†,

Astman

jes-telmä

 

 

 

bronkospasmi†,

paheneminen

 

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

anafylaktinen

 

 

 

 

 

reaktio/sokki†*

 

Aineen-

Hypokalsem

 

 

 

 

vaihdunta ja

ia*

 

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

Hermosto

 

Parestesia,

 

 

 

 

 

dysgeusia

 

 

 

 

 

(makuaistin

 

 

 

 

 

häiriö)

 

 

 

Silmät

 

 

Silmä-

 

 

 

 

 

tulehdus†*

 

 

Elinjärjestel

Yleinen

Melko

Harvinain

Hyvin harvinainen

Tuntematon

 

harvinaine

en

 

 

 

 

n

 

 

 

Ruoansulatu

Ruokatorvi-

Verenvuoto,

 

 

 

s-elimistö

tulehdus,

pohjukaissu

 

 

 

 

vatsakipu,

oli-haava,

 

 

 

 

dyspepsia,

gastriitti,

 

 

 

 

pahoinvointi

nielemis-

 

 

 

 

 

häiriöt, suun

 

 

 

 

 

kuivuminen

 

 

 

Iho ja

 

Kutina

 

Stevens-Johnsonin

 

ihonalainen

 

 

 

oireyhtymä†, erythema

 

kudos

 

 

 

multiforme†, rakkulainen

 

 

 

 

 

dermatiitti

 

Luusto,

 

 

Epätyypilli

Leukaluun osteo-nekroosi

 

lihakset ja

 

 

set

†*, korvakäytävän

 

sidekudos

 

 

subtrokan-

osteonekroosi

 

 

 

 

teeriset ja

(bisfosfonaattien

 

 

 

 

diafyseaali

luokkahaittavaikutus)†

 

 

 

 

set

 

 

 

 

 

reisiluun

 

 

 

 

 

murtumat

 

 

Munuaiset

 

Atsotemia

 

 

 

ja virtsatiet

 

(uremia)

 

 

 

Yleisoireet

Astenia

Rintakipu,

 

 

 

ja

 

influenssan

 

 

 

antopaikassa

 

kaltainen

 

 

 

todettavat

 

sairaus,

 

 

 

haitat

 

huono-

 

 

 

 

 

vointisuus,

 

 

 

 

 

kipu

 

 

 

Tutkimukset

 

Veren

 

 

 

 

 

lisäkilpi-

 

 

 

 

 

rauhas-

 

 

 

 

 

hormoniarv

 

 

 

 

 

on

 

 

 

 

 

kohoaminen

 

 

 

*Katso lisätietoa

alla

 

 

 

 

†Havaittu markkinoilletulon jälkeen.

 

 

 

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Hypokalsemia

Munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalseemisiin arvoihin.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroositapauksia on raportoitu lähinnä syöpäpotilailla, jotka käyttävät luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4.) Leukaluun osteonekroositapaukset on raportoitu ibandronihapon markkinoille tulon jälkeen.

Silmätulehdus

Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Käytettävissä ei ole spesifisiä tietoja Ibandronic Acid Teva -valmisteen yliannostuksen hoidosta. Yliannostus suun kautta saattaa kuitenkin aiheuttaa ruoansulatuskanavan yläosan oireita, kuten vatsavaivoja, närästystä, ruokatorvitulehduksia, gastriittia tai mahahaavan. Ibandronic Acid Teva - tablettien sitomiseksi on annettava maitoa tai antasideja. Mahdollisen ruokatorven ärsytyksen vuoksi potilasta ei saa oksennuttaa ja hänen on oltava täysin pystyasennossa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06

Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta.

Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu aikaisemmin luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista.

Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset.

Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita.

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että valmisteella on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin.

50 mg ibandronihappoa sisältävien tablettien tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin kahdessa satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa, joiden kesto oli 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luustometastaaseja, jaettiin satunnaistetusti kahteen ryhmään, joista toinen sai lumelääkettä (277 potilasta) ja toinen 50 mg ibandronihappoa (287 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä näiden tutkimusten tulokset.

Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Tutkimusten primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastuvuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat:

-luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi

-luukirurgia murtumien hoitamiseksi

-nikamamurtumat

-muut kuin nikamamurtumat.

SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että yksi tai useampi saman 12 viikon jakson aikana esiintynyt tapahtuma saattoi olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat

tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Näiden tutkimusten yhdistetyt tiedot osoittivat, että suun kautta annettu ibandronihappo (50 mg) vähensi SMPR-luvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin lumelääke (p = 0,041). Luustoon liittyvien tapahtumien vaara oli myös 38 % pienempi hoitoa ibandronihapolla kuin lumelääkkeellä saaneilla potilailla (suhteellinen riski 0,62; p = 0,003). Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 2. Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

 

Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

Lumelääke

Ibandronihappo 50 mg

 

p-arvo

 

n = 277

n = 287

 

 

SMPR (potilasvuotta kohti)

1,15

0,99

 

p = 0,041

 

 

 

 

 

Luustoon liittyvien

-

0,62

 

p = 0,003

tapahtumien suhteellinen

 

 

 

 

riski

 

 

 

 

Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Luukipua mittaava pisteluku parani 50 mg:n ibandronihappoannoksella tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö lumelääkeryhmään verrattuna. Elämänlaatu ja WHO:n toimintakykyluokituksen tulokset heikkenivät merkitsevästi vähemmän ibandronihappohoitoa kuin lumelääkehoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä. Luun resorption merkkiaineen CTx:n (tyypin I kollageenista vapautuva C-terminaalinen telopeptidi) pitoisuus virtsassa oli ibandronihapporyhmässä merkitsevästi pienempi kuin lumelääkeryhmässä. Tämä virtsan CTx- pitoisuuden pieneneminen korreloi merkitsevästi primaariseen vastemuuttujaan, SMPR-lukuun (Kendall-tau-b; p < 0,001). Taulukossa 3 on tiivistelmä sekundaarisista tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 3. Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

 

Lumelääke

Ibandronihappo 50 mg

p-arvo

 

n = 277

n = 287

 

Luukipu*

0,20

-0,10

p = 0,001

 

 

 

 

Kipulääkkeiden

0,85

0,60

p = 0,019

käyttö*

 

 

 

Elämänlaatu*

-26,8

-8,3

p = 0,032

 

 

 

 

WHO:n

0,54

0,33

p = 0,008

toimintakyky-

 

 

 

luokitus*

 

 

 

Virtsan CTx**

10,95

-77,32

p = 0,001

* Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä. ** Muutos (mediaani) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä.

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)

Ibandronic Acid Tevan turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18-vuotiaiden nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettu ibandronihappo imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavan yläosasta. Mitatut enimmäispitoisuudet plasmassa saavutettiin 0,5–2 tunnissa (mediaani 1 tunti), kun valmiste otettiin tyhjään mahaan, ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 0,6 %. Imeytyminen heikkenee, kun valmiste otetaan yhdessä ruoan tai juomien (muun kuin veden) kanssa. Jos ibandronihappo otetaan normaalin aamiaisen yhteydessä, hyötyosuus on noin 90 % pienempi kuin tyhjään mahaan otetun annoksen jälkeen. Jos annos otetaan 30 minuuttia ennen ateriaa, hyötyosuus pienenee noin 30 %. Hyötyosuus ei sen sijaan pienene merkittävästi, kun ibandronihappo otetaan 60 minuuttia ennen ateriaa.

Hyötyosuus pieneni noin 75 %, kun ibandronihappotabletit otettiin 2 tuntia normaalin aterian jälkeen. Siksi suositellaan, että tabletit otetaan yön yli (vähintään 6 tuntia) kestäneen paaston jälkeen, ja paastoa on jatkettava vielä vähintään 30 minuuttia annoksen ottamisen jälkeen (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Laskettu loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l, ja luuhun päätyy arviolta 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuu noin 87 % annoksesta pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, joten syrjäyttämisestä johtuvat yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ovat epätodennäköisiä.

Biotransformaatio

Ibandronihapon ei ole havaittu metaboloituvan eläinten eikä ihmisen elimistössä.

Eliminaatio

Ibandronihapon imeytynyt osuus poistuu verenkierrosta imeytymällä luustoon (arviolta 40–50 %) ja loppu poistuu muuttumattomana munuaisten kautta. Ibandronihapon imeytymätön osuus erittyy muuttumattomana ulosteeseen.

Laskettujen puoliintumisaikojen vaihteluväli on suuri ja riippuu annoksesta ja määritysmenetelmän herkkyydestä, mutta laskettu loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–60 tuntia. Kuitenkin alussa havaitut pitoisuudet plasmassa pienenevät nopeasti ja laskevat 10 %:iin huippuarvosta 3 tunnin kuluessa laskimoon annetusta annoksesta ja 8 tunnin kuluessa suun kautta annetusta annoksesta.

Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on pieni, keskiarvo on 84–160 ml/min. Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50–60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Lasketun kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta.

Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Lisäksi ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli

Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.

Rotu

Ibandronihapon jakautumisessa ja eliminoitumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.

Munuaisten vajaatoiminta

Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma

≤ 30 ml/min) sairastavilla henkilöillä, jotka saivat ibandronihappoa 10 mg vuorokaudessa suun kautta 21 vuorokauden ajan, lääkeaineen pitoisuus plasmassa oli 2–3 kertaa suurempi kuin henkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CLcr ≥ 80 ml/min). Ibandronihapon kokonaispuhdistuma oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä vain 44 ml/min verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (129 ml/min). Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan annoksen muuttamista (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)

Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon puhdistumassa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa. Koska noin 87 % ibandronihaposta sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, vaikeaan maksan vajaatoimintaan liittyvä hypoproteinemia ei todennäköisesti suurenna vapaan lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin.

Iäkkäät (ks. kohta 4.2)

Monimuuttuja-analyysissä ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, mikä on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta).

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)

Ibandronihapon käytöstä ei ole tietoja alle 18-vuotiailla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen enimmäisaltistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan suurta merkitystä kliinisen käytön kannalta. Munuaiset olivat systeemisen toksisen vaikutuksen tärkein kohde-elin, mikä vastasi muiden bisfosfonaattien vaikutusta.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus:

Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Geenitoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon vaikutuksista geeneihin.

Lisääntymistoksisuus:

Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaniineille laskimoon tai suun kautta. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi urosten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naaraiden hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkevalmisteryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä olivat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen

(munuaisallas-virtsanjohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1- sukupolven jälkeläisillä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tablettiydin:

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni K-30

Krospovidoni (tyyppi A)

Kolloidinen piidioksidi, vedetön

Steariinihappo.

Tabletin päällys:

Valkoinen Opadry white YS-1-7003:

Titaanidioksidi (E 171)

Hypromelloosi

Makrogoli 400

Polysorbaatti 80.

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/Aclar/PVC – alumiiniläpipainopakkaukset 28 tai 84 tabletin kartonkikoteloissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/10/642/001

28 kalvopäällysteistä tablettia, PVC/Aclar/PVC –

 

alumiiniläpipainopakkaus kartonkikotelossa

EU/1/10/642/002

84 kalvopäällysteistä tablettia, PVC/Aclar/PVC –

 

alumiiniläpipainopakkaus kartonkikotelossa

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17. syyskuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ibandronic Acid Teva 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ibandronihappoa (natriummonohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoinen, kaksoiskupera, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”I150” ja toinen puoli on sileä.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Osteoporoosin hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kohonnut murtumariski (ks. kohta 5.1). Nikamamurtumien riskin on osoitettu vähentyvän. Tehoa ei ole osoitettu reisiluun kaulan murtumissa.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annostus on yksi 150 mg:n kalvopäällysteinen tabletti kerran kuukaudessa. Tabletti tulisi ottaa mieluiten samana päivänä joka kuukausi.

Ibandronic Acid Teva on otettava yön yli (vähintään 6 tuntia) kestäneen paaston jälkeen ja 1 tunti ennen päivän ensimmäisen ruoan, juoman (lukuun ottamatta vettä) (ks. kohta 4.5) tai muun suun kautta otettavan lääkevalmisteen tai lisäravinteen (mukaan lukien kalsium) nauttimista.

Mikäli potilas unohtaa ottaa lääkkeen, häntä tulisi neuvoa ottamaan Ibandronic Acid Teva 150 mg:n tabletti muistamista seuraavana aamuna, ellei seuraava aikataulun mukainen annos ole 7 päivän sisällä. Potilaan on sen jälkeen palattava alkuperäisen suunnitelman mukaiseen aikatauluun annos kerran kuukaudessa. Jos annos on suunniteltu otettavaksi 7 päivän kuluessa, potilaan on odotettava kyseisen annoksen ottamisajankohtaan ja sen jälkeen jatkettava alkuperäisen aikataulun mukaan yksi tabletti kerran kuukaudessa. Saman viikon aikana ei saa ottaa kahta tablettia.

Potilaille on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinivalmisteita, jos ravinnosta saatava määrä on riittämätön (ks. kohta 4.4 ja 4.5).

Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin.

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Ibandronic Acid Tevan käyttöä ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, koska kliinistä kokemusta tästä on niukasti (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Annoksen säätö ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta eli kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen säätö ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Annoksen säätö ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Ibandronic Acid Teva -valmistetta alle 18-vuotiaille lapsille. Ibandronic Acid Tevaa ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa:

Suun kautta.

-Tabletit on nieltävä kokonaisina vesilasillisen (180–240 ml) kanssa. Potilaan pitää istua tai seistä. Korkean kalsiumpitoisuuden omaavia vesiä ei pidä käyttää. Vähämineraalista pullotettua vettä suositellaan käytettäväksi, jos juomaveden kalsiumpitoisuuden epäillään olevan korkea (kova vesi).

-Potilas ei saa mennä makuulle ennen kuin tabletin ottamisesta on kulunut 1 tunti.

-Ibandronic Acid Teva on otettava ainoastaan veden kanssa.

-Tabletteja ei saa pureskella eikä imeskellä, sillä se saattaa aiheuttaa suun ja nielun haavaumia.

4.3 Vasta-aiheet

-Yliherkkyys ibandronihapolle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-Hypokalsemia.

-Ruokatorven tyhjentymistä hidastavat häiriöt, esim. kurouma tai akalasia

-Kyvyttömyys seistä tai istua pystyasennossa vähintään 60 minuuttia

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hypokalsemia

Hypokalsemia pitää korjata ennen Ibandronic Acid Teva -lääkityksen aloittamista. Muut luuston ja kivennäisaineiden aineenvaihduntahäiriöt pitää myös hoitaa tehokkaasti. Riittävä kalsiumin ja D- vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille.

Ruoansulatuselimistön ärsytys

Suun kautta annosteltavat bisfosfonaatit voivat aiheuttaa paikallista ärsytystä mahalaukun ja suoliston limakalvon yläosassa. Mahdollisen ärsytysvaikutuksen sekä taustalla olevan sairauden mahdollisen pahenemisen takia varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Ibandronic Acid Teva -tabletteja potilaille, joilla on aktiivinen ylägastrointestinaalialueen sairaus (esim. tiedossa oleva Barrettin oireyhtymä, nielemisvaikeus tai muu ruokatorven sairaus, gastriitti, duodeniitti tai haavaumat). Oraalisia bisfosfonaatteja saaneilla potilailla on raportoitu haittavaikutuksia, kuten ruokatorven tulehdusta, haavaumia ja eroosioita. Jotkut tapauksista ovat olleet vakavia ja vaatineet potilaiden sairaalahoitoa. Verenvuotoa ja sen seurauksena ruokatorven kuroumia tai perforaatioita on havaittu harvoin. Vakavien ruokatorven haittavaikutuksien todennäköisyys on suurempi potilailla, jotka eivät noudata annosteluohjeita ja/tai jatkavat oraalisen bisfosfonaatin käyttöä ruokatorven ärsytykseen viittaavista oireista huolimatta. Potilaiden on kiinnitettävä erityistä huomiota annosteluohjeisiin ja noudatettava niitä (ks. kohta 4.2).

Lääkäreiden on tarkkailtava ruokatorven reaktioihin viittaavia oireita tai merkkejä, ja potilaita on kehotettava lopettamaan Ibandronic Acid Teva -tablettien käyttö ja hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille kehittyy nielemisvaikeuksia, nielemiskipuja, kipua rintalastan takana tai närästystä tai sen pahenemista.

Markkinoilletulon jälkeen on oraalisten bisfosfonaattien käytön aikana raportoitu maha- ja pohjukaissuolihaavoja, joista jotkut ovat olleet vakavia ja aiheuttaneet komplikaatioita. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa näiden vaaran suurenemista ei todettu.

Koska tulehduskipulääkkeet (eli NSAIDit) ja bisfosfonaatit voivat molemmat aiheuttaa ruoansulatuskanavan ärsytystä, varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti tulehduskipulääkkeitä.

Leukaluun osteonekroosi

Ibandronic Acid Teva -valmistetta osteoporoosin hoitoon saavilla potilailla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen hyvin harvoin leukaluun osteonekroosia (ks. kohta 4.8).

Jos potilaan suussa on parantumattomia avoimia pehmytkudosvaurioita, hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista pitää siirtää myöhemmäksi.

Jos potilaalla on muita samanaikaisia riskitekijöitä, hammastarkastusta ja ehkäisevää hammashoitoa sekä yksilöllistä hyöty–riski-arviota suositellaan ennen Ibandronic Acid Teva -hoidon aloittamista.

Leukaluun osteonekroosin kehittymisen riskin arvioinnissa pitää ottaa huomioon seuraavat riskitekijät:

-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen teho (riski on suurempi erittäin tehokkaiden yhdisteiden käytössä), antoreitti (riski on suurempi parenteraalisen annon yhteydessä) ja luun resorptioon vaikuttavan hoidon kumulatiivinen annos

-syöpä, muut samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, veren hyytymishäiriöt, infektiot), tupakointi

-muu samanaikainen hoito: kortikosteroidit, solunsalpaajahoito, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

-huono suuhygienia, periodontaaliset sairaudet, huonosti sopivat hammasproteesit, aiemmat hammassairaudet, invasiiviset hammastoimenpiteet, esim. hampaanpoisto.

Potilaita pitää kehottaa huolehtimaan hyvästä suuhygieniasta, käymään hammastarkastuksissa säännöllisesti ja ilmoittamaan heti Ibandronic Acid Teva -hoidon aikana suussa havaitsemistaan oireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turpoamisesta, eritevuodosta tai haavaumista, jotka eivät parane. Invasiivisia hammastoimenpiteitä tulee tehdä hoidon aikana vain tarkan harkinnan jälkeen ja niiden tekemistä juuri ennen Ibandronic Acid Teva -valmisteen antamista tai pian sen jälkeen pitää välttää.

Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, potilaan hoitosuunnitelma pitää tehdä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosin hoitoon perehtyneen hammaslääkärin tai suukirurgin tiiviissä yhteistyössä. Ibandronic Acid Teva -hoidon keskeyttämistä tilapäisesti pitää harkita, kunnes leukaluun osteonekroosi paranee ja jos mahdollista, kunnes siihen liittyviä riskitekijöitä on saatu vähennettyä.

Korvakäytävän osteonekroosi

Korvakäytävän osteonekroosia on ilmoitettu bisfosfonaattien käytön ja lähinnä pitkäaikaisen hoidon yhteydessä. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja kemoterapia ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai trauma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on huomioitava, jos bisfosfonaatteja saavalla potilaalla ilmenee korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös

raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Vähäisestä kokemuksesta johtuen Ibandronic Acid Tevan käyttöä ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min (ks. kohta 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste–ruoka-yhteisvaikutus

Suun kautta otetun ibandronihapon biologinen hyötyosuus yleensä pienenee ruoan kanssa otettaessa. Erityisesti kalsiumia (kuten maito) tai muita monenarvoisia kationeja (kuten alumiinia, magnesiumia, rautaa) sisältävät valmisteet häiritsevät todennäköisesti Ibandronic Acid Teva -tablettien imeytymistä, mihin myös eläinkokeet viittaavat. Tämän vuoksi potilaiden pitää olla syömättä/juomatta yön yli (ainakin 6 tuntia) ennen Ibandronic Acid Tevan ottamista ja jatkaa paastoamista yhden tunnin ajan Ibandronic Acid Tevan ottamisen jälkeen (ks. kohta 4.2).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Metabolisia yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisenä, koska ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450- järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu elimistössä.

Kalsiumia sisältävät lisäravinteet, antasidit ja tietyt monenarvoisia kationeja sisältävät, suun kautta otettavat lääkevalmisteet.

Kalsiumia sisältävät lisäravinteet, antasidit ja tietyt monenarvoisia kationeja (kuten alumiini, magnesium, rauta) sisältävät suun kautta otettavat lääkevalmisteet häiritsevät todennäköisesti Ibandronic Acid Tevan imeytymistä. Tämän vuoksi potilaiden ei pidä ottaa muita lääkkeitä ainakaan

6 tuntiin ennen Ibandronic Acid Tevan ottamista eikä tuntiin Ibandronic Acid Tevan ottamisen jälkeen.

Asetyylisalisyylihappo ja tulehduskipulääkkeet

Koska asetyylisalisyylihapon, tulehduskipulääkkeiden ja bisfosfonaattien käyttöön liittyy maha- suolikanavan ärsytystä, näiden samanaikaisessa käytössä on oltava varovainen (ks. kohta 4.4).

H2-salpaajat tai protonipumpun estäjät

Ibandronihapon päivittäistä ja kuukausittaista annostelua vertailtiin tutkimuksessa BM 16549, johon otettiin mukaan yli 1500 potilasta. Näistä 14 % käytti histamiinin (H2) salpaajia tai protonipumpun estäjiä yhden vuoden ja 18 % kahden vuoden jälkeen. Heillä ruoansulatuskanavan yläosan tapahtumien ilmaantuvuus oli samaa luokkaa sekä ibandronihappoa 2,5 mg päivässä saaneilla että 150 mg kerran kuukaudessa saaneilla.

Terveille, vapaaehtoisille miespuolisille koehenkilöille ja postmenopausaalisille naisille laskimonsisäisesti annettu ranitidiini aiheutti ibandronihapon biologisen hyötyosuuden lisääntymisen noin 20 %, luultavasti mahahapon happamuuden vähenemisen vuoksi. Tämä lisäys on kuitenkin ibandronihapon normaalin biologisen hyötyosuuden vaihtelurajoissa, joten annoksen muutosta ei pidetä tarpeellisena, kun Ibandronic Acid Teva -tabletteja annetaan yhdessä H2-salpaajan tai muiden mahahapon pH:ta nostavien lääkeaineiden kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ibandronic Acid Teva on tarkoitettu vain postmenopausaalisille naisille eivätkä hedelmällisessä iässä olevat naiset saa käyttää sitä.

Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu jonkinasteista lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Ibandronic Acid Teva -tabletteja ei saa käyttää imetyksen aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annon jälkeen. Ibandronic Acid Teva -tabletteja ei saa käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronhappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia, se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella Ibandronic Acid Tevalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, reisiluun epätyypilliset murtumat, leukaluun osteonekroosi, maha-suolikanavan ärsytys ja silmätulehdus (ks. kohta Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus ja kohta 4.4). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat nivelsärky ja influenssan kaltaiset oireet. Näitä oireita havaittiin yleensä ensimmäisen annoksen yhteydessä ja ne olivat yleensä lyhytkestoisia ja voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja hävisivät hoitoa jatkettaessa ilman erityisiä hoitotoimenpiteitä (ks. kohta ”Influenssan kaltainen sairaus”).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 1 on lueteltu kaikki tiedossa olevat haittavaikutukset. Suun kautta annetun ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelun turvallisuutta tutkittiin 1251 potilaalla, joita hoidettiin neljässä kliinisessä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa. Näistä potilaista suurin osa oli mukana kolmevuotisessa murtumia selvittäneessä pivotaalitutkimuksessa (MF 4411).

Kaksivuotisessa postmenopausaalisilla, osteoporoosia sairastavilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa (BM 16549) ibandronihapon 150 mg:n kuukausiannostelun ja ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelun yleinen turvallisuus oli samankaltainen. Haittavaikutuksia kokeneiden potilaiden osuus oli yhden vuoden käytön jälkeen 22,7 % ja kahden vuoden käytön jälkeen 25,0 % otettaessa ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa. Useimmat haittavaikutukset eivät vaatineet hoidon keskeyttämistä.

Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10),yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita esiintyi postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla, jotka faasin III tutkimuksissa BM 16549 ja MF 4411 tai markkinoilletulon jälkeen saivat ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa tai ibandronihappoa 2,5 mg päivässä.

Elinjärjestelmä

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Astman

Yliherkkyysreaktio

Anafylaktinen

 

 

paheneminen

 

reaktio/sokki*

Hermosto

Päänsärky

Heitehuimaus

 

 

Silmät

 

 

Silmätulehdus *†

 

Ruoansulatus-

Ruokatorvi-

Ruokatorven

Pohjukaissuoli-

 

elimistö*

tulehdus,

tulehdus mukaan

tulehdus

 

 

gastriitti,

lukien haavaumat

 

 

 

ruokatorven

tai ahtaumat ja

 

 

 

refluksitauti,

nielemishäiriö,

 

 

 

dyspepsia,

oksentelu,

 

 

 

ripuli,

ilmavaivat

 

 

 

vatsakipu,

 

 

 

 

pahoinvointi

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Ihottuma

 

Angioedeema,

Stevens-

kudos

 

 

kasvojen turvotus,

Johnsonin

 

 

 

urtikaria

oireyhtymä†,

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

rakkulainen

 

 

 

 

dermatiitti†

Luusto, lihakset ja

Nivelsärky,

Selkäkipu

Epätyypilliset

Leukaluun

sidekudos

lihaskipu,

 

subtrokanteeriset ja

osteonekroosi

 

tuki- ja

 

diafyseaaliset

*†,

 

liikuntaelinte

 

reisiluun murtumat

korvakäytävän

 

n kipu, lihas-

 

 

osteonekroosi

 

kouristus,

 

 

(bisfosfonaattien

 

tuki- ja

 

 

luokkahaittavaik

 

liikunta-

 

 

utus)

 

elinten

 

 

 

 

jäykkyys

 

 

 

Yleisoireet ja

Influenssan

Uupumus

 

 

antopaikassa

kaltainen

 

 

 

todettavat haitat

sairaus*

 

 

 

* Katso lisätietoa alla

 

 

 

 

† Havaittu markkinoilletulon jälkeen.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset

Potilaat, joilla oli aikaisemmin todettu ruoansulatuskanavan sairaus, kuten peptinen haava (joka ei ole hiljattain vuotanut tai vaatinut sairaalahoitoa), sekä potilaat, joiden dyspepsia tai refluksitauti oli kontrollissa lääkityksellä, olivat mukana kerran kuukaudessa annostelun hoitotutkimuksessa. Potilaiden ruoansulatuskanavan yläosan haittatapahtumien ilmaantuvuudessa ei todettu eroja annosteltaessa 150 mg kerran kuukaudessa tai 2,5 mg päivässä.

Influenssan kaltainen sairaus

Influenssan kaltaisena sairautena raportoitiin akuutin vaiheen reaktioita tai oireita kuten lihaskipua, nivelsärkyä, kuumetta, vilunväristyksiä, väsymystä, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai luukipua

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroositapauksia on raportoitu lähinnä syöpäpotilailla, jotka käyttävät luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4.) Leukaluun osteonekroositapaukset on raportoitu ibandronihapon markkinoille tulon jälkeen.

Silmätulehdus

Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.

Anafylaktinen reaktio/shokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Ibandronic Acid Teva -valmisteen yliannostuksen hoidosta ei ole olemassa mitään erityisiä tietoja. Samaan lääkeaineryhmään kuuluvien muiden lääkeaineiden tietojen perusteella voidaan kuitenkin olettaa, että suun kautta otettu yliannos aiheuttaa ruoansulatuskanavan yläosaan kohdistuvia haittavaikutuksia (kuten mahavaivoja, dyspepsiaa, ruokatorvitulehdusta, gastriittia tai haavaumia) tai hypokalsemiaa. Maitoa tai antasideja tulisi käyttää Ibandronic Acid Teva -tablettien sitomiseen, ja kaikkia haittavaikutuksia tulisi hoitaa oireenmukaisesti. Ruokatorven ärsytyksen vaaran vuoksi potilasta ei saa oksennuttaa ja hänen on pysyttävä pystyasennossa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06

Vaikutusmekanismi

Ibandronihappo on erittäin potentti bisfosfonaatti, joka kuuluu typpeä sisältävien bisfosfonaattiyhdisteiden ryhmään. Näiden vaikutus kohdistuu selektiivisesti luukudokseen ja erityisesti osteoklastien toiminnan estämiseen vaikuttamatta suoraan luun muodostumiseen. Ibandronihappo ei häiritse osteoklastien muodostumista prekursorisoluista. Se saa aikaan luumassan progressiivista nettolisäystä ja vähentää murtumien esiintymistiheyttä alentamalla kiihtynyttä luun vaihtumisnopeutta postmenopausaalisilla naisilla kohti premenopausaalista tasoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ibandronihapon farmakodynaaminen vaikutus on luun resorption esto. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Nuorilla, nopeasti kasvavilla rotilla myös endogeeninen luun resorptio estyy, jolloin normaali luumassa lisääntyy suhteessa verrokkeihin. Eläinmallit vahvistavat, että ibandronihappo on erittäin potentti osteoklastien aktiivisuuden estäjä. Kasvavilla rotilla ei havaittu heikentynyttä mineralisaatiota edes annoksilla, jotka olivat yli 5000- kertaisia osteoporoosin hoidossa käytettyihin annoksiin verrattuna.

Sekä päivittäin että jaksoittaisesti annosteltaessa (pitkitetty lääkkeetön jakso) pitkäaikaisessa käytössä rotilla, koirilla ja apinoilla muodostunut uudisluu oli laadultaan normaalia ja luun mekaaninen lujuus säilyi tai lisääntyi jopa toksisia annoksia käytettäessä. Ihmisillä ibandronihapon murtumia estävä teho annosteltaessa päivittäin ja jaksoittain (9–10 viikon ibandronihapon lääkkeetön jakso) osoitettiin kliinisessä tutkimuksessa (MF 4411).

Eläinmalleissa ibandronihappo aiheutti annoksesta riippuvaisia, luun resorption estymistä osoittavia biokemiallisia muutoksia mukaan lukien luun kollageenin hajoamista osoittavien virtsan

biokemiallisten merkkiaineiden, kuten deoksipyridinoliinin ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävän N-telopeptidin (NTX), pitoisuuksien laskua virtsassa.

Faasi I:n bioekvivalenssitutkimuksessa 72 postmenopausaaliselle naiselle annettiin kaikkiaan neljä 150 mg:n annosta peroraalisesti joka 28. päivä. Ensimmäisen annoksen jälkeen CTX-peptidien estymistä seerumissa havaittiin jo 24 tunnin kuluttua annoksesta (eston mediaani 28 %). Maksimaalinen esto (mediaani 69 %) todettiin kuusi päivää myöhemmin. Kuusi päivää kolmannesta ja neljännestä annoksesta maksimaalisen eston mediaani oli 74 %. 28 päivän kuluttua neljännen annoksen jälkeen havaittiin eston mediaanin pienentyneen 56 %:iin. Luun resorptiota osoittavien biokemiallisten merkkiaineiden suppressio alkoi kumoutua, kun lääkitystä ei enää jatkettu.

Kliininen teho

Itsenäiset riskitekijät, esim. matala luun mineraalitiheys, ikä, aikaisempi murtumien esiintyvyys, murtumien esiintyvyys suvussa, nopea luun vaihdunta ja alhainen painoindeksi (BMI), on huomioitava määriteltäessä kenellä naisista on kohonnut osteoporoottisten murtumien riski.

Ibandronihappo 150 mg kerran kuukaudessa

Luun mineraalitiheys (BMD)

Kaksivuotisessa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (BM 16549) osteoporoosia sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla (lannerangan BMD alle -2,5 SD (T score) lähtötilanteessa) ibandronihapon 150 mg:n annon kerran kuukaudessa osoitettiin olevan luun mineraalitiheyden lisäyksessä vähintään yhtä tehokas kuin ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelun. Tämä todettiin sekä yhden vuoden primaarianalyysien että kahden vuoden varmistusanalyysien loppuvaiheessa (Taulukko 2).

Taulukko 2: Keskimääräinen, suhteellinen lannerangan, lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin BMD:n muutos lähtötasosta yhden vuoden (primaarianalyysi) ja kahden vuoden hoidon jälkeen (per protocol-periaatteella) tutkimuksessa BM 16549.

 

Yhden vuoden tulokset

Kahden vuoden tulokset

 

tutkimuksessa BM 16549

tutkimuksessa BM 16549

Keskimääräiset,

Ibandronihappo

Ibandronihappo

Ibandroni-

Ibandroni-

suhteelliset muutokset

2,5 mg päivässä

150 mg kerran

happo 2,5 mg

happo

lähtötasosta % [95 % CI]

(n = 318)

kuukaudessa

päivässä

150 mg

 

 

(n = 320)

(n = 294)

kerran

 

 

 

 

kuukaudessa

 

 

 

 

(n = 291)

Lannerangan (L2-L4)

3,9 [3,4, 4,3]

4,9 [4,4, 5,3]

5,0 [4,4, 5,5]

6,6 [6,0, 7,1]

BMD

 

 

 

 

Lonkan BMD

2,0 [1,7, 2,3]

3,1 [2,8, 3,4]

2,5 [2,1, 2,9]

4,2 [3,8, 4,5]

 

 

 

 

 

Reisiluun kaulan BMD

1,7 [1,3, 2,1]

2,2 [1,9, 2,6]

1,9 [1,4, 2,4]

3,1 [2,7, 3,6]

 

 

 

 

 

Trokantterin BMD

3,2 [2,8, 3,7]

4,6 [4,2, 5,1]

4,0 [3,5, 4,5]

6,2 [5,7, 6,7]

 

 

 

 

 

Lannerangan BMD:n lisäyksen prospektiivisesti suunnitellussa analyysissä ibandronihapon 150 mg:n anto kerran kuukaudessa osoittautui paremmaksi kuin ibandronihapon 2,5 mg:n päivittäisannostelu yhden (p = 0,002) ja kahden (p < 0,001) vuoden kohdalla.

Ibandronihapon 150 mg:n annostelulla kerran kuukaudessa olleista potilaista 91,3 % (p = 0,005) ja ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelulla olleista 84,0 % sai vasteen, kun vasteeksi määriteltiin lannerangan BMD:n lisäys tai ylläpito lähtötasoon verrattuna vuoden kuluttua (primaarinen analyysi). Kahden vuoden kohdalla tulokset olivat vastaavasti 93,5 % (p = 0,004) ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa saaneilla ja 86,4 % ibandronihappoa 2,5 mg päivässä saaneilla.

Kun vasteena käytettiin koko lonkan BMD:n lisäystä tai ylläpitoa vuoden hoidon jälkeen lähtötasoon verrattuna, 90,0 % (p < 0,001) ibandronihapon 150 mg:n annostelulla kerran kuukaudessa olleista potilaista ja 76,7 % ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelulla olleista sai vasteen. Kun kahden vuoden kohdalla vasteena käytettiin koko lonkan BMD:n lisäystä tai ylläpitoa lähtötasoon verrattuna, 93,4 % (p < 0,001) ibandronihapon 150 mg:n annostelulla kerran kuukaudessa olleista potilaista ja 78,4 % ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostelulla olleista sai vasteen.

Kun arvioitiin tiukemmin kriteerein, joissa yhdistettiin sekä lannerangan että koko lonkan BMD:t vuoden hoidon jälkeen, 83,9 % (p < 0,001) ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa ja 65,7 % ibandronihappoa 2,5 mg päivässä ottaneista saivat vasteen. Kahden vuoden kohdalla 87,1 %

(p < 0,001) ibandronihappoa 150 mg kerran kuukaudessa saaneista ja 70,5 % ibandronihappoa 2,5 mg päivittäin saaneista potilaista sai näillä kriteereillä vasteen.

Luun aineenvaihduntaa kuvaavat biokemialliset merkkiaineet

Seerumin CTX-pitoisuuksien kliinisesti merkittävää vähenemistä havaittiin kaikkina mittausajankohtina (3, 6, 12, ja 24 kk hoidon aloittamisesta). 150 mg:n kuukausiannostuksella mediaanin suhteellinen muutos lähtötasosta yhden vuoden jälkeen (primaarianalyysi) oli -76 % ja 2,5 mg:n päiväannostuksella -67 %. Kahden vuoden kohdalla mediaanin suhteellinen muutos oli 150 mg:n kuukausiannostelulla -68 % ja vastaavasti -62 % 2,5 mg:n päiväannostuksella.

Vuoden kohdalla 150 mg ibandronihappoa kerran kuukaudessa saaneista potilaista 83,5 % (p = 0,006) sai vasteen (≥ 50 %:n vähennys lähtötasosta) verrattuna 2,5 mg ibandronihappoa päivässä saaneiden potilaiden 73,9 %:iin. Kahden vuoden kohdalla 150 mg kerran kuukaudessa saaneista potilaista 78,7 % (p = 0,002) sai vasteen verrattuna vastaavasti 2,5 mg päivässä saaneiden potilaiden 65,6 %:iin.

Tutkimuksen BM 16549 tulosten perusteella voidaan ibandronihapon 150 mg:n kuukausiannostuksen olettaa olevan vähintään yhtä tehokas estämään murtumia kuin ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannostuksen.

Ibandronihappo 2,5 mg kerran päivässä

Kolme vuotta kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa murtumien estotutkimuksessa (MF 4411) osoitettiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkityksellinen väheneminen uusien radiologisesti todettujen nikamaluhistumien ja kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuudessa (taulukko 3). Tässä tutkimuksessa käytettiin ibandronihapon suun kautta otettavaa annosta 2,5 mg päivässä ja tutkimushoitona jaksoittain 20 mg. Ibandronihappo otettiin 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ruoka- tai juoma-annosta (lääkkeen oton jälkeinen paasto). Tutkimukseen otettiin mukaan 55–80-vuotiaita naisia, joiden menopaussista oli ainakin viisi vuotta ja joilla lannerangan BMD oli 2–5 SD:tä alle premenopausaalisen keskiarvon (T score) ainakin yhdessä nikamassa [L1–L4]. Lisäksi sisäänottokriteerinä oli 1–4 nikamamurtuman esiintyminen. Kaikki potilaat saivat 500 mg kalsiumia ja 400 IU:ta D-vitamiinia päivittäin. Tehoa tutkittiin

2928 potilaalla. Ibandronihapolla (2,5 mg päivässä) saavutettiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkityksellinen väheneminen uusien nikamamurtumien ilmaantuvuudessa. Tämä annostus vähensi uusien, radiologisesti todettujen nikamamurtumien esiintymistä 62 % (p = 0,0001) kolme vuotta kestäneen tutkimuksen aikana. Kahden vuoden hoidon jälkeen suhteellinen riski oli vähentynyt 61 % (p = 0,0006). Yhden vuoden hoidon jälkeen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,056). Murtumia estävä vaikutus säilyi koko tutkimuksen ajan eikä tehon heikkenemisestä ajan mittaan havaittu merkkejä. Kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni myös merkittävästi eli 49 % (p = 0,011). Ibandronihapon voimakasta vaikutusta nikamamurtumiin kuvastaa myös se, että

potilaan pituuden menetys väheni tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0,0001).

Taulukko 3: Tulokset kolmen vuoden tutkimuksesta MF 4411, jossa selvitettiin murtumia (%, 95 %:n luottamusväli)

 

Lumelääke

Ibandronihappo 2,5 mg

 

(n = 974)

päivässä (n = 977)

Uusien nikamaluhistumien

 

62 % (40,9, 75,1)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

 

 

 

Uusien nikamaluhistumien

9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2, 6,2)

ilmaantuvuus

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

 

49 % (14,03, 69,49)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

5,33 % (3,73, 6,92)

2,75 % (1,61, 3,89)

ilmaantuvuus

 

 

Mineraalitiheys (BMD) –

1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)

lannerangasta mitattu keskimääräinen

 

 

muutos kolmen vuoden kuluttua

 

 

suhteessa lähtötasoon

 

 

Mineraalitiheys (BMD) – koko

-0,69 % (-1,0, -0,4)

3,36 % (3,0, 3,7)

lonkan alueesta mitattu

 

 

keskimääräinen muutos kolmen

 

 

vuoden kuluttua suhteessa

 

 

lähtötasoon

 

 

Ibandronihapon tehoa tutkittiin lisäksi tekemällä alaryhmäanalyysi potilasjoukolla, jonka lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5. Nikamamurtumien riskin väheneminen tässä ryhmässä oli hyvin yhdenmukaista koko potilasjoukon tulosten kanssa.

Taulukko 4: Tulokset murtumia selvittävästä kolmen vuoden tutkimuksesta MF 4411 (%, luottamusväli 95 %) potilailla, joilla lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5.

 

Lumelääke (n = 587)

Ibandronihappo 2,5 mg päivässä

 

 

(n = 575)

Uusien nikamaluhistumien suhteellisen

 

59 % (34,5, 74,3)

riskin väheneminen

 

 

Uusien nikamaluhistumien

12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31, 7,41)

ilmaantuvuus

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

 

50 % (9,49, 71,91)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

6,97 % (4,67, 9,27)

3,57 % (1,89, 5,24)

ilmaantuvuus

 

 

Mineraalitiheys (BMD) –

1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)

lannerangasta mitattu keskimääräinen

 

 

muutos kolmen vuoden kuluttua

 

 

suhteessa lähtötasoon

 

 

Mineraalitiheys (BMD) – koko lonkan

-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

alueesta mitattu keskimääräinen

 

 

muutos kolmen vuoden kuluttua

 

 

suhteessa lähtötasoon

 

 

Huomioitaessa tutkimuksen MF 4411 koko potilasjoukko nikaman ulkopuolisten murtumien vähentymistä ei havaittu. Kuitenkin päivittäin otettava ibandronihappo vaikutti olevan tehokas korkean riskin potilaiden alaryhmässä (reisiluun kaulan mineraalitiheyden T-score < -3,0), jossa nikaman ulkopuolisten murtumien riski väheni 69 %.

Päivittäinen hoito 2,5 mg:n annoksella sai aikaan BMD:n enenevän lisääntymisen sekä nikamissa että luuston muissa osissa.

Lannerangan BMD lisääntyi kolmessa vuodessa 5,3 % verrattuna lumelääkkeeseen ja 6,5 % verrattuna lähtötasoon. Mineraalitiheyden lisäykset lonkassa verrattuna lähtötasoon olivat seuraavat: reisiluun kaulan alue 2,8 %, koko lonkan alue 3,4 % ja trokantterialue 5,5 %. Luun vaihduntaa kuvaavien

biokemiallisten merkkiaineiden (kuten virtsan CTX ja seerumin osteokalsiini) pitoisuudet vähenivät odotetusti menopaussia edeltävälle tasolle ja maksimaalinen esto saavutettiin 3–6 kuukauden kuluessa. Luun resorptiota kuvaavissa biokemiallisissa merkkiaineissa havaittiin kliinisesti merkittävä väheneminen (50 %) jo yhden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta käytettäessä ibandronihapon annosta 2,5 mg. Lääkityksen lopettamisen jälkeen luun resorptionopeus kiihtyy ja palautuu hoitoa edeltävälle patologiselle, postmenopausaaliseen osteoporoosiin liittyvälle tasolle. Postmenopausaalisilta naisilta kahden ja kolmen vuoden hoidon jälkeen otetuissa koepaloissa luu oli normaalilaatuista eikä merkkejä poikkeavasta mineralisaatiosta havaittu.

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)

Ibandronihappoa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joten teho- ja turvallisuustietoa ei ole saatavana tälle potilasryhmälle.

5.2 Farmakokinetiikka

Useissa eläimillä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että ibandronihapon primääriset farmakologiset vaikutukset luuhun eivät ole suoraan verrannollisia sen todelliseen pitoisuuteen plasmassa.

Imeytyminen

Ibandronihapon imeytyminen ruoansulatuskanavan yläosassa on nopeaa suun kautta otetun annoksen jälkeen, ja pitoisuus plasmassa suurenee samassa suhteessa annoksen kanssa aina suun kautta otettuun 50 mg:n annokseen asti, jota suuremmilla annoksilla pitoisuus plasmassa suurenee enemmän kuin suhteessa annokseen. Mitatut enimmäispitoisuudet plasmassa saavutettiin 0,5–2 tunnissa (mediaani

1 tunti), kun valmiste otettiin tyhjään mahaan, ja absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli noin 0,6 %. Imeytynyt määrä vähenee, jos lääke otetaan ruoan tai juomien (muun kuin juomaveden) kanssa. Biologinen hyötyosuus alenee noin 90 %, kun ibandronihappoa otetaan normaalin aamiaisen yhteydessä verrattuna paastoavilla henkilöillä havaittuun hyötyosuuteen. Biologinen hyötyosuus ei heikkene merkittävästi, kun ibandronihappo otetaan 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ateriaa. Biologinen hyötyosuus alenee ja lisäys mineraalitiheydessä jää pienemmäksi, jos ruokaa tai juomaa nautitaan ennen kuin on kulunut 60 minuuttia ibandronihapon ottamisesta.

Jakautuminen

Ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen. Loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on ainakin 90 l, ja luuhun sitoutuva osuus on arviolta 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ibandronihappo sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin on noin 85–87-prosenttisesti (määritettynä in vitro terapeuttisilla lääkeainepitoisuuksilla) ja tämän vuoksi mahdollisuus yhteisvaikutuksiin muiden lääkevalmisteiden kanssa syrjäyttämisen seurauksena on vähäinen.

Biotransformaatio

Ei ole olemassa näyttöä siitä, että ibandronihappo metaboloituu eläimillä tai ihmisillä.

Eliminaatio

Ibandronihapon imeytynyt osuus poistuu verenkierrosta imeytymällä luustoon (tämän osuudeksi on arvioitu 40–50 % menopaussin ohittaneilla naisilla) ja loppu eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta. Ibandronihapon imeytymätön osuus poistuu muuttumattomana ulosteiden mukana.

Havaittu laskennallinen puoliintumisaika vaihtelee suuresti, mutta loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10 72 h. Todellinen terminaalinen puoliintumisaika on kuitenkin todennäköisesti olennaisesti pidempi, kuten muillakin bisfosfonaateilla, koska laskennalliset arvot riippuvat suurelta osin tutkimuksen kestosta, käytetystä annoksesta sekä määrityksen herkkyydestä. Alussa havaittu pitoisuus plasmassa laskee nopeasti ja saavuttaa 10 % huippupitoisuudesta kolmen tunnin sisällä laskimonsisäisen tai kahdeksan tunnin sisällä suun kautta otetun annoksen jälkeen.

Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on pieni ja keskiarvo vaihtelee välillä 84–160 ml/min. Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50–60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Laskennallisen

kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta.

Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla.

Farmakokinetiikka kliinisissä erityistapauksissa

Sukupuoli

Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.

Rotu

Ibandronihapon jakautumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapon munuaispuhdistuma on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan.

Annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min), kuten havaittiin tutkimuksessa BM 16549, jossa enemmistöllä potilaista oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) sairastavilla henkilöillä, jotka saivat ibandronihappoa 10 mg vuorokaudessa suun kautta 21 vuorokauden ajan, lääkeaineen pitoisuus plasmassa oli 2–3 kertaa suurempi kuin henkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli normaali ja ibandronihapon kokonaispuhdistuma oli 44 ml/min. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, jotka saivat ibandronihappoa 0,5 mg laskimoon, kokonaispuhdistuma pieneni 67 %, munuaispuhdistuma 77 % ja muu kuin munuaispuhdistuma 50 %, mutta siedettävyys ei heikentynyt altistuksen suurentuessa. Vähäisen kliinisen kokemuksen vuoksi ibandronihapon käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla loppuvaiheen munuaissairauden hoitoon käytetään muuta kuin hemodialyysia. Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei tunneta näillä potilailla eikä sitä pitäisi käyttää tällaisissa tapauksissa.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)

Ibandronihapon käytöstä ei ole olemassa farmakokineettisiä tietoja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon puhdistumassa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annoksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa.

Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)

Monimuuttuja-analyysissä iällä ei havaittu olevan itsenäistä vaikutusta mihinkään tutkittuun farmakokineettiseen parametriin. Koska munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, se on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta).

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)

Ibandronihapon käyttöä ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koirilla toksisia vaikutuksia, kuten merkkejä munuaisvauriosta, havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen suurinta altistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan suurta merkitystä kliinisen käytön kannalta.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus

Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Geenitoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon vaikutuksista geeneihin.

Reproduktiotoksisuus

Ibandronihapolla ei havaittu olevan suoria sikiöön kohdistuvia toksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia rotilla ja kaniineilla oraalisen annon jälkeen. Haitallisia vaikutuksia ei havaittu myöskään rottien jälkeläisten (F1) kehityksessä ekstrapoloitaessa altistus ainakin 35-kertaiseksi ihmisen altistukseen verrattuna. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi miesten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naisten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat samoja, joita havaitaan bisfosfonaattien lääkeryhmässä. Näitä olivat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen (munuaisallas-virtsanjohdin-syndrooma).

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tablettiydin:

Mikrokiteinen selluloosa

Povidoni K-30

Krospovidoni (tyyppi A)

Kolloidinen piidioksidi, vedetön

Steariinihappo.

Tabletin päällys:

Valkoinen Opadry white YS-1-7003:

Titaanidioksidi (E 171)

Hypromelloosi

Makrogoli 400

Polysorbaatti 80.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/Aclar/PVC – alumiiniläpipainopakkaukset 1 tai 3 tabletin kartonkikoteloissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Alankomaat

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/10/642/003

1 kalvopäällysteinen tabletti, PVC/Aclar/PVC –

 

alumiiniläpipainopakkaus kartonkikotelossa

EU/1/10/642/004

3 kalvopäällysteistä tablettia, PVC/Aclar/PVC – alumiiniläpipainopakkaus

 

kartonkikotelossa

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 17. syyskuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2015

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä