Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Valmisteyhteenveto - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Lääkkeen nimiIbandronic acid Accord
ATC-koodiM05BA06
Lääkeaineibandronic acid
ValmistajaAccord Healthcare Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ibandronic Acid Accord 2 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo, jossa on 2 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandronihappoa natriummonohydraattina vastaten 2 mg ibandronihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas, väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Ibandronihappo on tarkoitettu aikuisille

-luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja.

-kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Ibandronihappohoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaskortti.

Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja

Suositeltu annos luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on 6 mg laskimonsisäisesti joka kolmas tai neljäs viikko. Annos on annettava vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona.

Lyhyempää (15 minuutin) infuusiota käytetään ainoastaan potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimustietoa ei ole lyhyemmän infuusioajan käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Lääkärin tulee tarkastaa tämän potilasryhmän annos- ja antotapasuositukset kappaleesta Munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito

Ennen ibandronihappohoitoa potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella. Hyperkalsemian vaikeusaste ja kasvaintyyppi on huomioitava. Potilaille, joilla on osteolyyttisiä luumetastaaseja, riittää yleensä pienempi annos kuin potilaille, joilla on humoraalinen hyperkalsemia. Useimmille potilaille, joilla on vakava hyperkalsemia

(albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * 3 mmol/l tai 12 mg/dl), 4 mg:n kerta- annos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella.

* Huom! Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus lasketaan seuraavasti:

Albumiinipitoisuudella korjattu

 

=

seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) - [0,02 x albumiini

seerumin kalsiumpitoisuus

 

 

(g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

 

Tai

Albumiinipitoisuudella korjattu

 

=

seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumiini

seerumin kalsiumpitoisuus

 

 

(g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuuden mmol/l-arvo saadaan mg/dl-arvoksi kertomalla se neljällä.

Useimmissa tapauksissa kohonnut seerumin kalsiumtaso saadaan laskemaan normaalitasolle seitsemän päivän kuluessa. Keskimääräinen palautumisaika (albumiinipitoisuudella korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3 mmol/l) on ollut 18–19 vuorokautta 2 mg:n ja 4 mg:n annoksilla. Keskimääräinen palautumisaika on ollut 26 vuorokautta 6 mg:n annoksella.

Rajallinen määrä potilaita (50 potilasta) on saanut toisen infuusion hyperkalsemian hoitoon. Hoidon toistamista voidaan harkita, jos hyperkalsemia uusiutuu tai teho on riittämätön.

Ibandronihapon konsentraatti liuosta varten pitää annostella 2 tunnin pituisena infuusiona laskimoon.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 5.2):

Kreatiniinipuhdistuma

 

Infusoitava määrä1 ja infuusioaika2

(CLcr)

Annos/

(ml/min)

 

 

 

6 mg (6 ml

 

≥ 50 CLcr < 80

infuusiokonsentraattia, liuosta

100 ml 15 minuutin aikana

 

varten)

 

 

4 mg (4 ml

 

≥ 30 CLcr < 50

infuusiokonsentraattia, liuosta

500 ml 1 tunnin aikana

 

varten)

 

2 mg (2 ml

< 30infuusiokonsentraattia, liuosta 500 ml 1 tunnin aikana varten)

10,9 % natriumkloridiliuos tai 5 % glukoosiliuos

2Annostelu joka kolmas tai neljäs viikko

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min.

Iäkkäät potilaat (> 65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18-vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa

Laskimonsisäiseen käyttöön.

Injektiopullon sisältöä käsitellään seuraavalla tavalla:

Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy – lisätään 100 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 100 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja annetaan vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona. Katso myös edellä mainittu kohta koskien annostusta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoito – lisätään 500 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 500 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja infuusio annetaan kahden tunnin aikana.

Ampulli on tarkoitettu kertakäyttöön. Vain kirkasta ja partikkelitonta liuosta saa käyttää. Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, annetaan infuusiona laskimoon.

Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatin, liuosta varten, antamista valtimoon tai laskimonviereiseen kudokseen on varottava, koska se voi aiheuttaa kudosvaurion.

4.3

Vasta-aiheet

-

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-

Hypokalsemia.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt

Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen ibandronihappohoidon aloittamista luustometastasointiin.

Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Annosteltaessa Ibandronic Acid Accordia laskimoinjektiona on asianmukaista lääkinnällistä tukea ja seurantaa oltava nopeasti saatavilla. Jos anafylaktisia tai muita vaikeita yliherkkyys-/allergiareaktioita esiintyy, keskeytä injektio ja aloita asianmukainen hoito.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia (ONJ) on raportoitu hyvin harvoin myyntiin tulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet ibandronihappoa onkologisiin käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.8).

Hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista on lykättävä, jos potilaalla on parantumattomia, avoimia pehmytkudosleesioita suussa.

Ennen ibandronihappohoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, on suositeltava hammastutkimusta ja ehkäisevää hoitoa sekä yksilöllistä riskien ja hyötyjen arviointia.

Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan riskiä saada leukaluun osteonekroosi:

-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen voimakkuus (voimakkailla yhdisteillä suurempi riski), antoreitti (parenteraalisella annolla suurempi riski) ja luun resorptiohoidon kumulatiivinen annos

-syöpä, samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi

-samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, kemoterapia, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

-huono suuhygienia, parodontaalisairaus, huonosti sopivat hammasproteesit, aiempi hammassairaus, invasiiviset hammaskäsittelyt, kuten hampaanpoisto.

Kaikkia potilaita on rohkaistava ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään säännöllisissä hammastarkastuksissa ja ilmoittamaan välittömästi mahdollisista suuoireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turvotuksesta tai parantumattomista haavaumista tai eritevuodosta, ibandronihappohoidon aikana. Hoidon aikaisia invasiivisia hammaskäsittelyjä saa tehdä vain huolellisen harkinnan jälkeen, ja niiden tekemistä on vältettävä lähellä ibandronihapon antoa.

Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, hoitosuunnitelma on tehtävä tiiviissä yhteistyössä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosiin erikoistuneen hammaslääkärin tai suukirurgin kanssa. Ibandronihappohoidon keskeyttämistä tilapäisesti on harkittava, kunnes sairaus paranee ja riskitekijät ovat mahdollisuuksien mukaan vähentyneet.

Ulomman korvakäytävän osteonekroosi

Ulomman korvakäytävän osteonekroosia on raportoitu bifosfonaattien käytön yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaiseen käyttöön liittyen. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin riskitekijöitä ovat mm. steroidien käyttö ja kemoterapia sekä paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon hoidettaessa bifosfonaatteja saavia potilaita, joilla on korvaoireita, kuten krooninen korvainfektio.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen ibandronihappohoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan ibandronihappohoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annossuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. kokhta 4.2).

Sydämen vajaatoiminta

Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski.

Potilaat, joiden yliherkkyys muille biofosfonaateille on tiedossa

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille biofosfonaateille.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo tätä lääkeainetta sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia, eli se on käytännöllisesti katsoen natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eliminoitumiseen liittyviä yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisinä, koska ibandronihappo ei estä tärkeimpiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä sen ole osoitettu indusoivan maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu ainoastaan munuaisten kautta eikä se läpikäy biotransformaatiota.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisellä ei tunneta. Siksi ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronihappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia,se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella ibandronihapolla ei ole mitään tai on vain mitätöntä vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leukaluun osteonekroosi ja silmätulehdus (ks. kappale Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus sekä kohta 4.4).

Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon on yleisimmin liittynyt ruumiinlämmön kohoamista. Seerumin kalsiumpitoisuuden laskua alle normaalitason (hypokalsemia) on havaittu satunnaisesti. Useimmissa tapauksissa mitään hoitoa ei ole tarvittu, ja oireet ovat hävinneet muutamassa tunnissa tai päivässä.

Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja liityi yleisimmin ruumiinlämmön kohoamisesta ja päänsärystä johtuvaa heikkoutta.

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 1 on esitetty haittavaikutukset faasin 3 pivotaalitutkimuksista (Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito: 311 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 2 mg tai 4 mg; Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja: 152 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 6 mg) sekä makkinoilletulon jälkeen.

Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan.

Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1

Haittavaikutukset, joita raportoitiin annettaessa ibandronihappoa laskimoon

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelm

 

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinain

Hyvin

Tuntematon

ä

 

yleinen

 

harvinainen

en

harvinainen

 

Infektiot

 

 

Infektio

Kystiitti,

 

 

 

 

 

 

 

vaginiitti, suun

 

 

 

 

 

 

 

kandidoosi

 

 

 

Hyvän ja

 

 

 

Hyvänlaatuine

 

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

n ihokasvain

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja

 

 

 

Anemia, veren

 

 

 

imukudos

 

 

 

dyskrasia

 

 

 

Immuunijärjes

 

 

 

 

 

Yliherkkyys†,

Astman

telmä

 

 

 

 

 

bronkospasmi†,

paheneminen

 

 

 

 

 

 

angioedeema†,

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktinen

 

 

 

 

 

 

 

reaktio/sokki*†

 

Umpieritys

 

 

Lisäkilpirau

 

 

 

 

 

 

 

hasen häiriö

 

 

 

 

Aineenvaihdu

 

 

Hypokalsem

Hypofosfatemi

 

 

 

nta- ja

 

 

ia**

a

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset

 

 

 

Unihäiriöt,

 

 

 

häiriöt

 

 

 

ahdistuneisuus,

 

 

 

 

 

 

 

tunnetilojen

 

 

 

 

 

 

 

ailahtelevaisuu

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

Hermosto

 

 

Päänsärky,

Aivoverenkiert

 

 

 

 

 

 

huimaus,

ohäiriö,

 

 

 

 

 

 

makuaistin

hermojuurivau

 

 

 

 

 

 

häiriö

rio,

 

 

 

 

 

 

(makuaistin

muistamattom

 

 

 

 

 

 

vääristymin

uus, migreeni,

 

 

 

 

 

 

en)

hermosärky,

 

 

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

 

 

hyperestesia,

 

 

 

 

 

 

 

parestesiat

 

 

 

 

 

 

 

suun

 

 

 

 

 

 

 

ympärillä,

 

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Simät

 

 

Kaihi

 

Silmätuleh

 

 

 

 

 

 

 

dus†**

 

 

Kuulo ja

 

 

 

Kuurous

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Haarakatkos

Sydänlihaksen

 

 

 

 

 

 

 

iskemia,

 

 

 

 

 

 

 

sydämen ja

 

 

 

 

 

 

 

verisuoniston

 

 

 

 

 

 

 

häiriö,

 

 

 

 

 

 

 

sydämentykyty

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

Hengityselimet

 

 

Nielutulehd

Keuhkoedeem

 

 

 

, rintakehä ja

 

 

us

a, hengityksen

 

 

 

välikarsina

 

 

 

vinkuminen

 

 

 

Ruoansulatuse

 

 

Ripuli,

Gastroenteriitti

 

 

 

limistö

 

 

oksentelu,

, gastriitti,

 

 

 

 

 

 

dyspepsia,

suun

 

 

 

 

 

maha-

haavaumat,

 

 

 

 

 

suolikanava

nielemishäiriö,

 

 

 

 

 

n

huulitulehdus

 

 

 

 

 

kipi,hampais

 

 

 

 

 

 

iin liittyvä

 

 

 

 

 

 

häiriö

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

Sappikivitauti

 

 

 

sappi

 

 

 

 

 

 

Iho ja

 

Ihoon

Ihottuma,

 

Stevens-

 

ihonalainen

 

liittyvä

alopesia

 

Johnsonin

 

kudos

 

häiriö,

 

 

oireyhtymä†,

 

 

 

ekkymoosit

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

rakkulainen

 

 

 

 

 

 

dermatiitti†

 

Luusto,

 

Nivelrikko,

 

Epätyypilli

Leukaluun

 

lihakset ja

 

lihassärky,

 

set

osteonekroosi†*

 

sidekudos

 

niveliin

 

subtrokante

*, ulkoisen

 

 

 

liittyvä

 

eriset ja

korvakäytävän

 

 

 

häiriö,

 

diafyseaalis

osteonekroosi

 

 

 

luustokipu

 

et reisiluun

(bifosfonaattiluo

 

 

 

 

 

murtumat†

kan

 

 

 

 

 

 

haittavaikutus)†

 

Munuaiset ja

 

 

Virtsaumpi,

 

 

 

virtsatiet

 

 

munuaiskysta

 

 

 

Sukupuolielim

 

 

Lantioalueen

 

 

 

et ja rinnat

 

 

kipu

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Kuume,

Alilämpö

 

 

 

antopaikassa

 

influenssan

 

 

 

 

todettavat

 

tapainen

 

 

 

 

haitat

 

sairaus**,

 

 

 

 

 

 

raajojen

 

 

 

 

 

 

turvotus,

 

 

 

 

 

 

astenia, jano

 

 

 

 

Tutkimukset

 

Gamma-GT

Veren

 

 

 

 

 

suurentunut,

alkalisen

 

 

 

 

 

kreatiniinipi

fosfataasin

 

 

 

 

 

toisuus

pitoisuus

 

 

 

 

 

suurentunut

suurentunut,

 

 

 

 

 

 

painon lasku

 

 

 

Vammat ja

 

 

Vamma, kipu

 

 

 

myrkytykset

 

 

injektiokohdas

 

 

 

 

 

 

sa

 

 

 

** Ks. lisätietoa

alla

 

 

 

 

 

† Havaittu markkinoilletulon jälkeen.

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypokalsemia

Munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalsemisiin arvoihin.

Influenssan kaltainen sairaus

Flunssan kaltaisia oireita kuten kuumetta, vilunväristyksiä, luu- ja/tai lihaskipua on havaittu. Useimmissa tapauksissa erityistä hoitoa ei tarvittu vaan oireet rauhoittuvat muutamien tuntien/päivien jälkeen.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia on raportoitu, pääasiassa syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4). Leukaluun osteonekroosia on raportoitu myös ibandronihapon myyntiin tulon jälkeen.

Silmätulehdus

Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Toistaiseksi ei ole raportoitu ibandronihappo-infuusiokonsentraatin aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, havaittiin munuaisten ja maksan olevan toksisuuden kohde-elimiä. Munuaisten ja maksan toimintaa on siksi seurattava. Kliinisesti merkittävää hypokalsemiaa on hoidettava laskimonsisäisellä kalsiumglukonaatilla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkevalmisteet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06

Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta.

Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista.

Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset.

Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita.

Kliiniset tutkimukset kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa

Kliiniset tutkimukset pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ovat osoittaneet, että ibandronihappo estää kasvainten aiheuttamaa osteolyysiä ja erityisesti kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Nämä vaikutukset ilmenevät seerumin kalsiumpitoisuuden laskuna ja virtsaan erittyvän kalsiumin määrän vähenemisenä.

Kuvassa esitettyjä hoitovasteita ja luottamusvälejä on saatu kliinisissä tutkimuksissa, kun suositeltuja hoitoannoksia on annettu potilaille, joiden albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (lähtötilanteessa) on ollut ≥ 3,0 mmol/l riittävän nesteytyksen jälkeen.

Ibandronihapon

Potilaat, joilla

90%:n

annos

aikaansaatiin vaste, %

luottamusväli

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Näillä potilailla ja yllä mainituilla annoksilla keskimääräinen aika normaalin kalsiumtason saavuttamiseksi oli 4–7 vuorokautta. Keskimääräinen palautumisaika (seerumin albumiinipitoisuudella korjatun kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3,0 mmol/l) oli 18–26 vuorokautta.

Kliiniset tutkimukset luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että valmisteella on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin.

Ibandronihapon laskimonsisäisen 6 mg:n annoksen tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa 3. faasin tutkimuksessa, joka kesti 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luumetastaaseja, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen sai plaseboa

(158 potilasta) ja toinen 6 mg ibandronihappoa (154 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä tämän tutkimuksen tulokset.

Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastavuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat:

-luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi

-luukirurgia murtumien hoitamiseksi

-nikamamurtumat

-muut murtumat

SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että saman 12 viikon jakson aikana esiintyneet tapahtumat saattoivat olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että ibandronihapon 6 mg:n laskimonsisäisen annos vähensi SMPR-luvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo (p = 0,004). ibandronihapon 6 mg:n annoksella luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärä oli myös merkittävästi pienempi ja luustoon liittyvien tapahtumien vaara 40 % pienempi verrattuna plaseboon (suhteellinen riski 0,6; p = 0,003). Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 2 Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

 

Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat

 

 

 

Plasebo

Ibandronihappoa

 

p-arvo

 

 

n = 158

6 mg

 

 

 

 

 

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (potilasvuotta kohti)

1,48

1,19

 

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

Tapahtumien lukumäärä

3,64

2,65

 

p = 0,025

(potilasta kohti)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luustoon liittyvien

-

0,60

 

p = 0,003

tapahtumien suhteellinen

 

 

 

 

 

riski

 

 

 

 

 

Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Luukipua mittaava pisteluku parani 6 mg:n laskimonsisäisellä ibandronihappoannoksella tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Elämänlaatu heikkeni merkitsevästi vähemmän ibandronihappohoitoa kuin plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä. Taulukossa 3 on tiivistelmä sekundaarista tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 3 Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

 

Plasebo

Ibandronihappoa

p-arvo

 

n = 158

6 mg

 

 

 

N = 154

 

Luukipu*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

 

 

 

Kipulääkkeiden käyttö*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Elämänlaatu*

-45,4

-10,3

p = 0,004

* Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä.

Ibandronihappoa saaneilla potilailla luun resorption merkkiaineiden (pyridinoliini ja deoksipyridinoliini) pitoisuudet virtsassa laskivat tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna.

Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun ibandronihapon turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon.

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min.

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)

Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

5.2Farmakokinetiikka

Kun ibandronihappoa annettiin 2, 4 ja 6 mg kaksi (2) tuntia kestävänä infuusiona, farmakokineettiset arvot infuusion jälkeen olivat suhteessa annokseen.

Jakautuminen

Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Laskettu loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l, ja luuhun päätyy arviolta 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuu noin 87 % annoksesta pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, joten syrjäyttämisestä johtuvat lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.

Biotransformaatio

Ibandronihapon ei ole havaittu metaboloituvan eläinten eikä ihmisen elimistössä.

Eliminaatio

Laskettujen puoliintumisaikojen vaihteluväli on suuri ja riippuu annoksesta ja määritysmenetelmän herkkyydestä, mutta laskettu loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–60 tuntia. Kuitenkin alussa havaitut plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti ja laskevat 10 %:iin huippuarvosta 3 tunnin kuluessa laskimoon annetusta annoksesta ja 8 tunnin kuluessa suun kautta annetusta annoksesta. Ibandronihapon systeemistä kertymistä elimistöön ei havaittu annettaessa annos joka neljäs viikko

48 viikon ajan potilaille, joilla oli luustometastasointia.

Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen, keskiarvo on 84–160 ml/min (eli 1,4–2,67 ml/s). Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min eli 1 ml/s terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50– 60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Lasketun kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta.

Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450-järjestelmää rotalla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli

Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.

Rotu

Ibandronihapon jakautumisessa ja eliminoitumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.

Munuaisten vajaatoiminta

Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 21,2 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien koehenkilöiden annossovitettu keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 110 % potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa WP18551 yksittäisen laskimoon annetun 6 mg annoksen jälkeen (15 minuutin infuusio), keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 14 % potilailla, joilla oli lievä (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 68,1 ml/min) ja 86 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 41,2 ml/min) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 120 ml/min). Keskimääräinen Cmax ei noussut potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ja se kasvoi 12 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr

< 30 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)

Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa. Koska noin 87 % ibandronihaposta sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, vaikeaan maksan vajaatoimintaan liittyvä hypoproteinemia ei todennäköisesti suurenna vapaan lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin.

Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)

Monimuuttuja-analyysissä ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, mikä on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta).

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)

Ibandronihapon käytöstä ei ole tietoja alle 18-vuotiailla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen enimmäisaltistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta. Munuaiset olivat systeemisen toksisen vaikutuksen tärkein kohde-elin eläinkokeissa, mikä vastasi muiden bisfosfonaattien vaikutusta.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus

Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Genotoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon geneettisestä vaikutuksesta.

Lisääntymistoksisuus

Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaneille laskimoon. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi miesten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naisten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkevalmisteryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä ovat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen

(munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1-sukupolven jälkeläisillä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumkloridi

Natriumasetaattitrihydraatti

Jääetikka

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Mahdollisten yhteensopimattomuuksien välttämiseksi Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia, liuosta varten, saa laimentaa ainoastaan isotoniseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen.

Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Laimennettu liuos:

0,9-prosenttiseen natriumkloridiin tai 5-prosenttiseen glukoosiin laimennettu valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 36 tuntia 25 °C:ssa ja 2–8 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioneste on käytettävä välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä 24 tunnin säilytysaikaa 2–8 °C:ssa saa ylittää paitsi, jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Katso laimennetun valmisteen säilytysohjeet kohdasta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, jossa on Fluorotec-/kumitulppa, alumiinisuljin ja violetti repäisykorkki. Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/798/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä :19 marraskuu 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ibandronic Acid Accord 6 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo, jossa on 6 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandronihappoa natriummonohydraattina vastaten 6 mg ibandronihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas, väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Ibandronihappo on tarkoitettu aikuisille

-luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja.

-kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Ibandronihappohoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaskortti.

Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja

Suositeltu annos luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on 6 mg laskimonsisäisesti joka kolmas tai neljäs viikko. Annos on annettava vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona.

Lyhyempää (15 minuutin) infuusiota käytetään ainoastaan potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimustietoa ei ole lyhyemmän infuusioajan käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Lääkärin tulee tarkastaa tämän potilasryhmän annos- ja antotapasuositukset kappaleesta Munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito

Ennen ibandronihappohoitoa potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella. Hyperkalsemian vaikeusaste ja kasvaintyyppi on huomioitava. Potilaille, joilla on osteolyyttisiä luumetastaaseja, riittää yleensä pienempi annos kuin potilaille, joilla on humoraalinen hyperkalsemia. Useimmille potilaille, joilla on vakava hyperkalsemia

(albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * ≥ 3 mmol/l tai ≥ 12 mg/dl), 4 mg:n kerta-

annos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella.

* Huom! Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus lasketaan seuraavasti:

Albumiinipitoisuudella korjattu

 

=

seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) - [0,02 x

seerumin kalsiumpitoisuus

 

 

albumiini (g/l)] + 0,8

(mmol/l)

 

 

 

 

Tai

Albumiinipitoisuudella korjattu

 

=

seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) + 0.8 x [4

seerumin kalsiumpitoisuus

 

 

- albumiini (g/dl)]

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuuden mmol/l-arvo saadaan mg/dl-arvoksi kertomalla se neljällä.

Useimmissa tapauksissa kohonnut seerumin kalsiumtaso saadaan laskemaan normaalitasolle seitsemän päivän kuluessa. Keskimääräinen palautumisaika (albumiinipitoisuudella korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3 mmol/l) on ollut 18–19 vuorokautta 2 mg:n ja 4 mg:n annoksilla. Keskimääräinen palautumisaika on ollut 26 vuorokautta 6 mg:n annoksella.

Rajallinen määrä potilaita (50 potilasta) on saanut toisen infuusion hyperkalsemian hoitoon. Hoidon toistamista voidaan harkita, jos hyperkalsemia uusiutuu tai teho on riittämätön.

Ibandronihapon konsentraatti liuosta varten pitää annostella 2 tunnin pituisena infuusiona laskimoon.

Erityispotilasryhmät

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 5.2):

Kreatiniinipuhdistuma

 

Infusoitava määrä1 ja infuusioaika2

(CLcr)

Annos

(ml/min)

 

 

 

6 mg (6 ml

 

≥ 50 CLcr < 80

infuusiokonsentraattia, liuosta

100 ml 15 minuutin aikana

 

varten)

 

 

4 mg 4 ml

 

≥ 30 CLcr < 50

infuusiokonsentraattia, liuosta

500 ml 1 tunnin aikana

 

varten)

 

2 mg (2 ml

< 30infuusiokonsentraattia, liuosta 500 ml 1 tunnin aikana varten)

10,9 % natriumkloridiliuos tai 5 % glukoosiliuos

2Annostelu joka kolmas tai neljäs viikko

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min.

Iäkkäät potilaat (>65-vuotiaat)

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa Laskimonsisäiseen käyttöön.

Injektiopullon sisältöä käsitellään seuraavalla tavalla:

Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy – lisätään 100 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 100 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja annetaan vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona. Katso myös edellä mainittu kohta koskien annostusta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoito – lisätään 500 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 500 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja infuusio annetaan kahden tunnin aikana.

Ampulli on tarkoitettu kertakäyttöön. Vain kirkasta ja partikkelitonta liuosta saa käyttää. Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, annetaan infuusiona laskimoon.

Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatin, liuosta varten, antamista valtimoon tai laskimonviereiseen kudokseen on varottava, koska se voi aiheuttaa kudosvaurion.

4.3

Vasta-aiheet

-

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 luetelluille apuaineille.

-

 

-

Hypokalsemia

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt

Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen ibandronihappohoidon aloittamista luustometastasointiin.

Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Annosteltaessa Ibandronic Acid Accordia laskimoinjektiona on asianmukaista lääkinnällistä tukea ja seurantaa oltava nopeasti saatavilla. Jos anafylaktisia tai muita vaikeita yliherkkyys-/allergiareaktioita esiintyy, keskeytä injektio ja aloita asianmukainen hoito.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia (ONJ) on raportoitu hyvin harvoin myyntiin tulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet ibandronihappoa onkologisiin käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.8).

Hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista on lykättävä, jos potilaalla on parantumattomia, avoimia pehmytkudosleesioita suussa.

Ennen ibandronihappohoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, on suositeltava hammastutkimusta ja ehkäisevää hoitoa sekä yksilöllistä riskien ja hyötyjen arviointia.

Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan riskiä saada leukaluun osteonekroosi:

-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen voimakkuus (voimakkailla yhdisteillä suurempi riski), antoreitti (parenteraalisella annolla suurempi riski) ja luun resorptiohoidon kumulatiivinen annos

-syöpä, samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi

-samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, kemoterapia, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

-huono suuhygienia, parodontaalisairaus, huonosti sopivat hammasproteesit, aiempi hammassairaus, invasiiviset hammaskäsittelyt, kuten hampaanpoisto.

Kaikkia potilaita on rohkaistava ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään säännöllisissä hammastarkastuksissa ja ilmoittamaan välittömästi mahdollisista suuoireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turvotuksesta tai parantumattomista haavaumista tai eritevuodosta, ibandronihappohoidon aikana. Hoidon aikaisia invasiivisia hammaskäsittelyjä saa tehdä vain huolellisen harkinnan jälkeen, ja niiden tekemistä on vältettävä lähellä ibandronihapon antoa.

Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, hoitosuunnitelma on tehtävä tiiviissä yhteistyössä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosiin erikoistuneen hammaslääkärin tai suukirurgin kanssa. Ibandronihappohoidon keskeyttämistä tilapäisesti on harkittava, kunnes sairaus paranee ja riskitekijät ovat mahdollisuuksien mukaan vähentyneet.

Ulomman korvakäytävän osteonekroosi

Ulomman korvakäytävän osteonekroosia on raportoitu bifosfonaattien käytön yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaiseen käyttöön liittyen. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat mm. steroidien käyttö ja kemoterapia sekä paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon hoidettaessa bifosfonaatteja saavia potilaita, joilla on korvaoireita, kuten krooninen korvainfektio.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen ibandronihappohoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan ibandronihappohoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annossuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Sydämen vajaatoiminta

Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski.

Potilaat, joiden yliherkkyys muille biofosfonaateille on tiedossa

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille biofosfonaateille.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo tätä lääkeainetta sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia, eli se on käytännöllisesti katsoen natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eliminoitumiseen liittyviä yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisinä, koska ibandronihappo ei estä tärkeimpiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä sen ole osoitettu indusoivan maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu ainoastaan munuaisten kautta eikä se läpikäy biotransformaatiota.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisellä ei tunneta. Siksi ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronihappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia,se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella ibandronihapolla ei ole mitään tai on vain mitätöntä vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leukaluun osteonekroosi, ruoansulatuselimistön ärsytys ja silmätulehdus (ks. kappale Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus sekä kohta 4.4).

Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon on yleisimmin liittynyt ruumiinlämmön kohoamista. Seerumin kalsiumpitoisuuden laskua alle normaalitason (hypokalsemia) on havaittu satunnaisesti. Useimmissa tapauksissa mitään hoitoa ei ole tarvittu, ja oireet ovat hävinneet muutamassa tunnissa tai päivässä.

Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja liityi yleisimmin ruumiinlämmön kohoamisesta ja päänsärystä johtuvaa heikkoutta.

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 1 on esitetty haittavaikutukset faasin 3 pivotaalitutkimuksista (Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito: 311 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 2 mg tai 4 mg; Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja: 152 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 6 mg) sekä makkinoilletulon jälkeen.

Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan.

Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1

Haittavaikutukset, joita raportoitiin annettaessa ibandronihappoa laskimoon

 

Elinjärjestelmä

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

 

Tuntematon

 

 

yleinen

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

Infektiot

 

 

Infektio

Kystiitti,

 

 

 

 

 

 

 

 

vaginiitti, suun

 

 

 

 

 

 

 

 

kandidoosi

 

 

 

 

Hyvän ja

 

 

 

Hyvänlaatuinen

 

 

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

ihokasvain

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja

 

 

 

Anemia, veren

 

 

 

 

imukudos

 

 

 

dyskrasia

 

 

 

 

Immuunijärjest

 

 

 

 

Yliherkkyys†,

 

Astman

elmä

 

 

 

 

 

bronkospasmi†,

 

paheneminen

 

 

 

 

 

 

angioedeema†,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafylaktinen

 

 

 

 

 

 

 

 

reaktio/sokki*†

 

 

Umpieritys

 

 

Lisäkilpira

 

 

 

 

 

 

 

 

uhasen

 

 

 

 

 

 

 

 

häiriö

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunt

 

Hypokalse

Hypofosfatemia

 

 

 

 

a- ja ravitsemus

 

mia**

 

 

 

 

 

Psyykkiset

 

 

 

Unihäiriöt,

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

ahdistuneisuus,

 

 

 

 

 

 

 

 

tunnetilojen

 

 

 

 

 

 

 

 

ailahtelevaisuus

 

 

 

 

Hermosto

 

 

Päänsärky,

Aivoverenkierto

 

 

 

 

 

 

 

huimaus,

häiriö,

 

 

 

 

 

 

 

makuaistin

hermojuurivauri

 

 

 

 

 

 

 

häiriö

o,

 

 

 

 

 

 

 

(makuaisti

muistamattomuu

 

 

 

 

 

 

 

n

s, migreeni,

 

 

 

 

 

 

 

vääristymi

hermosärky,

 

 

 

 

 

 

 

nen)

hypertonia,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperestesia,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestesiat suun

 

 

 

 

 

 

 

 

ympärillä,

 

 

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

 

Simät

 

 

Kaihi

 

Silmätulehdu

 

 

 

 

 

 

 

 

s†**

 

 

 

Kuulo ja

 

 

 

Kuurous

 

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Haarakatk

Sydänlihaksen

 

 

 

 

 

 

 

os

iskemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

sydämen ja

 

 

 

 

 

 

 

 

verisuoniston

 

 

 

 

 

 

 

 

häiriö,

 

 

 

 

 

 

 

 

sydämentykytys

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

Nielutuleh

Keuhkoedeema,

 

 

 

 

rintakehä ja

 

 

dus

hengityksen

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

vinkuminen

 

 

 

 

Ruoansulatuseli

 

Ripuli,

Gastroenteriitti,

 

 

 

 

mistö

 

 

oksentelu,

gastriitti, suun

 

 

 

 

 

 

 

dyspepsia,

haavaumat,

 

 

 

 

 

 

 

maha-

nielemishäiriö,

 

 

 

 

 

 

 

suolikanav

huulitulehdus

 

 

 

 

 

 

 

an

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kipi,hampa

 

 

 

 

 

 

isiin

 

 

 

 

 

 

liittyvä

 

 

 

 

 

 

häiriö

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Sappikivitauti

 

 

 

Iho ja

 

Ihoon

Ihottuma,

 

Stevens-

 

ihonalainen

 

liittyvä

alopesia

 

Johnsonin

 

kudos

 

häiriö,

 

 

oireyhtymä†,

 

 

 

ekkymoosi

 

 

erythema

 

 

 

t

 

 

multiforme†,

 

 

 

 

 

 

rakkulainen

 

 

 

 

 

 

dermatiitti†

 

Luusto, lihakset

 

Nivelrikko

 

Epätyypillise

Leukaluun

 

ja sidekudos

 

,

 

t

osteonekroosi†*

 

 

 

lihassärky,

 

subtrokanteer

*, ulkoisen

 

 

 

niveliin

 

iset ja

korvakäytävän

 

 

 

liittyvä

 

diafyseaaliset

osteonekroosi

 

 

 

häiriö,

 

reisiluun

(bifosfonaattiluo

 

 

 

luustokipu

 

murtumat†

kan

 

 

 

 

 

 

haittavaikutus)†

 

Munuaiset ja

 

 

Virtsaumpi,

 

 

 

virtsatiet

 

 

munuaiskysta

 

 

 

Sukupuolielime

 

 

Lantioalueen

 

 

 

t ja rinnat

 

 

kipu

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Kuume,

Alilämpö

 

 

 

antopaikassa

 

influenssa

 

 

 

 

todettavat

 

n tapainen

 

 

 

 

haitat

 

sairaus**,

 

 

 

 

 

 

raajojen

 

 

 

 

 

 

turvotus,

 

 

 

 

 

 

astenia,

 

 

 

 

 

 

jano

 

 

 

 

Tutkimukset

 

Gamma-

Veren alkalisen

 

 

 

 

 

GT

fosfataasin

 

 

 

 

 

suurentunu

pitoisuus

 

 

 

 

 

t,

suurentunut,

 

 

 

 

 

kreatiniini

painon lasku

 

 

 

 

 

pitoisuus

 

 

 

 

 

 

suurentunu

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

 

Vammat ja

 

 

Vamma, kipu

 

 

 

myrkytykset

 

 

injektiokohdassa

 

 

 

** Ks. lisätietoa alla

 

 

 

 

 

† Havaittu markkinoilletulon jälkeen.

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypokalsemia

Munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalsemisiin arvoihin.

Influenssan kaltainen sairaus

Flunssan kaltaisia oireita kuten kuumetta, vilunväristyksiä, luu- ja/tai lihaskipua on havaittu. Useimmissa tapauksissa erityistä hoitoa ei tarvittu vaan oireet rauhoittuvat muutamien tuntien/päivien jälkeen.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia on raportoitu, pääasiassa syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4). Leukaluun osteonekroosia on raportoitu myös ibandronihapon myyntiin tulon jälkeen.

Silmätulehdus

Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Toistaiseksi ei ole raportoitu ibandronihappo-infuusiokonsentraatin aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, havaittiin munuaisten ja maksan olevan toksisuuden kohde-elimiä. Munuaisten ja maksan toimintaa on siksi seurattava. Kliinisesti merkittävää hypokalsemiaa on hoidettava laskimonsisäisellä kalsiumglukonaatilla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkevalmisteet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06

Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta.

Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista.

Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset.

Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita.

Kliiniset tutkimukset kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa

Kliiniset tutkimukset pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ovat osoittaneet, että ibandronihappo estää kasvainten aiheuttamaa osteolyysiä ja erityisesti kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Nämä vaikutukset ilmenevät seerumin kalsiumpitoisuuden laskuna ja virtsaan erittyvän kalsiumin määrän vähenemisenä.

Kuvassa esitettyjä hoitovasteita ja luottamusvälejä on saatu kliinisissä tutkimuksissa, kun suositeltuja hoitoannoksia on annettu potilaille, joiden albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (lähtötilanteessa) on ollut ≥ 3,0 mmol/l riittävän nesteytyksen jälkeen.

Ibandronihapon

Potilaat, joilla

90%:n

annos

aikaansaatiin vaste, %

luottamusväli

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Näillä potilailla ja yllä mainituilla annoksilla keskimääräinen aika normaalin kalsiumtason saavuttamiseksi oli 4–7 vuorokautta. Keskimääräinen palautumisaika (seerumin albumiinipitoisuudella korjatun kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3,0 mmol/l) oli 18–26 vuorokautta.

Kliiniset tutkimukset luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja

Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että valmisteella on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin.

Ibandronihapon laskimonsisäisen 6 mg:n annoksen tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa 3. faasin tutkimuksessa, joka kesti 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luumetastaaseja, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen sai plaseboa

(158 potilasta) ja toinen 6 mg ibandronihappoa (154 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä tämän tutkimuksen tulokset.

Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastavuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat:

-luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi

-luukirurgia murtumien hoitamiseksi

-nikamamurtumat

-muut murtumat

SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että saman 12 viikon jakson aikana esiintyneet tapahtumat saattoivat olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että ibandronihapon 6 mg:n laskimonsisäisen annos vähensi SMPR-luvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo (p = 0,004). ibandronihapon 6 mg:n annoksella luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärä oli myös merkittävästi pienempi ja luustoon liittyvien tapahtumien vaara 40 % pienempi verrattuna plaseboon (suhteellinen riski 0,6; p = 0,003). Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 2 Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat

 

Plasebo

Ibandronihappoa

p-arvo

 

n = 158

6 mg

 

 

 

n = 154

 

 

 

 

 

SMPR (potilasvuotta kohti)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

Tapahtumien lukumäärä

3,64

2,65

p = 0,025

(potilasta kohti)

 

 

 

 

 

 

 

Luustoon liittyvien

-

0,60

p = 0,003

tapahtumien suhteellinen

 

 

 

riski

 

 

 

 

 

 

 

Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa

Luukipua mittaava pisteluku parani 6 mg:n laskimonsisäisellä ibandronihappoannoksella tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Elämänlaatu heikkeni merkitsevästi vähemmän ibandronihappohoitoa kuin plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä. Taulukossa 3 on tiivistelmä sekundaarista tehoa kuvaavista tuloksista.

Taulukko 3 Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)

 

Plasebo

Ibandronihappoa

p-arvo

 

n = 158

6 mg

 

 

 

N = 154

 

Luukipu*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

 

 

 

Kipulääkkeiden käyttö*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

Elämänlaatu*

-45,4

-10,3

p = 0,004

* Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä.

Ibandronihappoa saaneilla potilailla luun resorption merkkiaineiden (pyridinoliini ja deoksipyridinoliini) pitoisuudet virtsassa laskivat tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna.

Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun ibandronihapon turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten

toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon.

15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min.

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)

Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

5.2 Farmakokinetiikka

Kun ibandronihappoa annettiin 2, 4 ja 6 mg kaksi (2) tuntia kestävänä infuusiona, farmakokineettiset arvot infuusion jälkeen olivat suhteessa annokseen.

Jakautuminen

Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Laskettu loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l, ja luuhun päätyy arviolta 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuu noin 87 % annoksesta pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, joten syrjäyttämisestä johtuvat lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.

Biotransformaatio

Ibandronihapon ei ole havaittu metaboloituvan eläinten eikä ihmisen elimistössä.

Eliminaatio

Laskettujen puoliintumisaikojen vaihteluväli on suuri ja riippuu annoksesta ja määritysmenetelmän herkkyydestä, mutta laskettu loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–60 tuntia. Kuitenkin alussa havaitut plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti ja laskevat 10 %:iin huippuarvosta 3 tunnin kuluessa laskimoon annetusta annoksesta ja 8 tunnin kuluessa suun kautta annetusta annoksesta. Ibandronihapon systeemistä kertymistä elimistöön ei havaittu annettaessa annos joka neljäs viikko

48 viikon ajan potilaille, joilla oli luustometastasointia.

Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen, keskiarvo on 84–160 ml/min (eli 1,4–2,67 ml/s). Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min eli 1 ml/s terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50– 60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Lasketun kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta.

Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450-järjestelmää rotalla.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Sukupuoli

Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.

Rotu

Ibandronihapon jakautumisessa ja eliminoitumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.

Munuaisten vajaatoiminta

Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 21,2 ml/min)

munuaisten vajaatoimintaa sairastavien koehenkilöiden annossovitettu keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 110 % potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa WP18551 yksittäisen laskimoon annetun 6 mg annoksen jälkeen (15 minuutin infuusio), keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 14 % potilailla, joilla oli lievä (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 68,1 ml/min) ja 86 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 41,2 ml/min) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 120 ml/min). Keskimääräinen Cmax ei noussut potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ja se kasvoi 12 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr

< 30 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)

Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa. Koska noin 87 % ibandronihaposta sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, vaikeaan maksan vajaatoimintaan liittyvä hypoproteinemia ei todennäköisesti suurenna vapaan lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin.

Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)

Monimuuttuja-analyysissä ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, mikä on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta).

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)

Ibandronihapon käytöstä ei ole tietoja alle 18 vuoden ikäisillä potilailla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen enimmäisaltistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta. Munuaiset olivat systeemisen toksisen vaikutuksen tärkein kohde-elin eläinkokeissa, mikä vastasi muiden bisfosfonaattien vaikutusta.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus

Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Genotoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon geneettisestä vaikutuksesta.

Lisääntymistoksisuus

Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaneille laskimoon. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi miesten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naisten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkevalmisteryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä ovat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1-sukupolven jälkeläisillä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Natriumkloridi

Natriumasetaattitrihydraatti

Jääetikka

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Mahdollisten yhteensopimattomuuksien välttämiseksi Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia, liuosta varten, saa laimentaa ainoastaan isotoniseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen.

Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Laimennettu liuos:

0,9-prosenttiseen natriumkloridiin tai 5-prosenttiseen glukoosiin laimennettu valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 36 tuntia 25 °C:ssa ja 2–8 °C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioneste on käytettävä välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä 24 tunnin säilytysaikaa 2–8 °C:ssa saa ylittää paitsi, jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Katso laimennetun valmisteen säilytysohjeet kohdasta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, jossa on Fluorotec-/kumitulppa, alumiinisuljin ja vaaleanpunainen repäisykorkki. Pakkaus sisältää yhden 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä :19 marraskuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Ibandronic Acid Accord 3 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku, jossa on 3 ml injektionestettä, sisältää 3 mg ibandronihappoa (natriummonohydraattina).

Injektionesteen ibandronihappopitoisuus on 1 mg/ml.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektio).

Kirkas, väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Osteoporoosin hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kohonnut murtumariski (ks. kohta 5.1). Nikamamurtumien riskin on osoitettu vähentyvän. Tehoa ei ole osoitettu reisiluun kaulan murtumissa.

4.2 Annostus ja antotapa

Ibandronihappohoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaskortti.

Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon.

Annostus

Ibandronihapon suositeltu annos on 3 mg injektiona laskimoon 15–30 sekunnin kuluessa kolmen kuukauden välein.

Potilaille on annettava kalsium- ja D-vitamiinilisä (ks. kohta 4.4 ja kohta 4.5).

Jos annos jää väliin, injektio on annettava niin pian kuin se on järjestettävissä. Seuraavat injektiot on ajoitettava tämän jälkeen aina 3 kuukauden päähän edellisestä injektiosta.

Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan ibandronihappohoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin.

Erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ibandronihappoinjektion käyttöä ei suositella potilaille, joiden seerumin kreatiniiniarvo on yli 200 μmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, koska kliinistä tutkimustietoa näiden potilaiden hoidosta on niukasti (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.2).

Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa, jossa seerumin kreatiniiniarvo on enintään 200 μmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on vähintään 30 ml/min.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Annoksen säätö ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Annoksen säätö ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää ibandronihappoa alle 18-vuotiaille lapsille. Ibandronihappoa ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa

Laskimoon 15–30 sekunnin kestoisena injektiona kolmen kuukauden välein.

Laskimonsisäistä antoreittiä on ehdottomasti noudatettava (ks. kohta 4.4).

4.3

Vasta-aiheet

-

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-

Hypokalsemia

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Virheellinen annostelu

On huolehdittava tarkoin siitä, ettei ibandronihappoinjektiota anneta valtimoon eikä laskimoa ympäröiviin kudoksiin, missä se voi aiheuttaa kudosvaurioita.

Hypokalsemia

Kuten muutkin laskimoon annosteltavat bisfosfonaatit, myös ibandronihappo voi aiheuttaa hetkellisen seerumin kalsiumarvojen laskun.

Hypokalsemia pitää korjata ennen kuin ibandronihappoinjektiohoito aloitetaan. Muut luuston ja kivennäisaineiden aineenvaihduntahäiriöt pitää myös hoitaa tehokkaasti ennen ibandronihappoinjektiohoidon aloittamista.

Kaikkien potilaiden on saatava riittävä kalsium- ja D-vitamiinilisä.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Annosteltaessa ibandronihappoa laskimoinjektiona on asianmukaista lääkinnällistä tukea ja seurantaa oltava nopeasti saatavilla. Jos anafylaktisia tai muita vaikeita yliherkkyys/allergiareaktioita esiintyy, keskeytä injektio ja aloita asianmukainen hoito.

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on jokin muu samanaikainen sairaus tai potilas käyttää lääkevalmisteita, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti munuaisiin, hänen tilaansa on seurattava hoidon aikana säännöllisesti hyvää kliinistä menettelytapaa noudattaen.

Vähäisestä kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoinjektioita ei suositella potilaille, joiden seerumin kreatiniiniarvo on yli 200 µmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.2).

Sydämen vajaatoiminta

Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia (ONJ) on raportoitu hyvin harvoin myyntiin tulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet ibandronihappoa onkologisiin käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.8).

Hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista on lykättävä, jos potilaalla on parantumattomia, avoimia pehmytkudosleesioita suussa.

Ennen ibandronihappohoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, on suositeltava hammastutkimusta ja ehkäisevää hoitoa sekä yksilöllistä riskien ja hyötyjen arviointia.

Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan riskiä saada leukaluun osteonekroosi:

-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen voimakkuus (voimakkailla yhdisteillä suurempi riski), antoreitti (parenteraalisella annolla suurempi riski) ja luun resorptiohoidon kumulatiivinen annos

-syöpä, samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi

-samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, kemoterapia, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito

-huono suuhygienia, parodontaalisairaus, huonosti sopivat hammasproteesit, aiempi hammassairaus, invasiiviset hammaskäsittelyt, kuten hampaanpoisto.

Kaikkia potilaita on rohkaistava ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään säännöllisissä hammastarkastuksissa ja ilmoittamaan välittömästi mahdollisista suuoireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turvotuksesta tai parantumattomista haavaumista tai eritevuodosta, ibandronihappohoidon aikana. Hoidon aikaisia invasiivisia hammaskäsittelyjä saa tehdä vain huolellisen harkinnan jälkeen, ja niiden tekemistä on vältettävä lähellä ibandronihapon antoa.

Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, hoitosuunnitelma on tehtävä tiiviissä yhteistyössä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosiin erikoistuneen hammaslääkärin tai suukirurgin kanssa. Ibandronihappohoidon keskeyttämistä tilapäisesti on harkittava, kunnes sairaus paranee ja riskitekijät ovat mahdollisuuksien mukaan vähentyneet.

Ulomman korvakäytävän osteonekroosi

Ulomman korvakäytävän osteonekroosia on raportoitu bifosfonaattien käytön yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaiseen käyttöön liittyen. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat mm. steroidien käyttö ja kemoterapia sekä paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon hoidettaessa bifosfonaatteja saavia potilaita, joilla on korvaoireita, kuten krooninen korvainfektio.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.

Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.

Ibandronihappoinjektio on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Metabolisia yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisenä, koska ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450 - järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu vain erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu elimistössä

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Ibandronihappo on tarkoitettu vain postmenopausaalisille naisille eivätkä hedelmällisessä iässä olevat naiset saa käyttää sitä.

Ibandronihapon käytöstä raskauden aikana ei ole olemassa riittävästi tietoja. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet jonkinasteista lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta.

Ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että ibandronihappoa löytyy maidosta vähäisiä määriä laskimonsisäisen annon jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronihappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia, se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella Ibandronihapolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, reisiluun epätyypilliset murtumat, leukaluun osteonekroosi ja silmätulehdus (ks. kohta Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus ja kohta 4.4). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat nivelsärky ja influenssan kaltaiset oireet. Näitä oireita havaittiin yleensä ensimmäisen annoksen yhteydessä ja ne olivat yleensä lyhytkestoisia ja voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja hävisivät hoitoa jatkettaessa ilman erityisiä hoitotoimenpiteitä (ks. kappale ”influenssan kaltainen sairaus”).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Taulukossa 1 on lueteltu kaikki tiedossa olevat haittavaikutukset. Suun kautta annetun ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannoksen turvallisuutta tutkittiin 1251 potilaalla, joita hoidettiin neljässä kliinisessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa. Näistä potilaista suurin osa oli mukana kolmivuotisessa murtumia selvittäneessä avaintutkimuksessa (MF 4411).

Osteoporoosia sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä kaksivuotisessa avaintutkimuksessa (BM16550) kolmen kuukauden välein laskimoon annettujen 3 mg:n ibandronihappoinjektioiden ja suun kautta otettujen 2,5 mg:n päivittäisten ibandronihappoannosten yleinen turvallisuus oli sama. Haittavaikutuksia kokeneiden potilaiden osuus oli yhden ja kahden vuoden käytön jälkeen 26,0 % ja 28,6 %, kun ibandronihapoa annettiin 3 mg:n injektioina kolmen kuukauden välein. Haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia. Useimmat haittavaikutukset eivät vaatineet hoidon keskeyttämistä.

Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita esiintyi postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla, jotka faasin III tutkimuksissa BM16550 ja MF4411 tai markkinoilletulon jälkeen saivat 3 mg:n ibandronihappoinjektion kerran kolmessa kuukaudessa tai ibandronihappoa 2,5 mg päivässä.

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin harvinainen

Immuunijärjestelmä

 

Astman paheneminen

Yliherkkyysreaktio

Anafylaktinen

 

 

 

 

reaktio/sokki*†

Hermosto

Päänsärky

 

 

 

Silmät

 

 

Silmätulehdus *†

 

Verisuonisto

 

Laskimotulehdus/

 

 

 

 

laskimontukkotulehdus

 

 

Ruoansulatuselimistö

Gastriitti,

 

 

 

 

dyspepsia,

 

 

 

 

ripuli,

 

 

 

 

vatsakipu,

 

 

 

 

pahoinvointi,

 

 

 

 

ummetus

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Kutina

 

Angioedeema,

Stevens-Johnsonin

kudos

 

 

kasvojen

oireyhtymä†,

 

 

 

turvotus/edeema,

erythema

 

 

 

urtikaria

multiforme†,

 

 

 

 

rakkulainen

 

 

 

 

dermatiitti†

Luusto, lihakset ja

Nivelsärky,

Luukipu

Epätyypilliset

Leukaluun

sidekudos

lihaskipu,

 

subtrokanteeriset

osteonekroosi *†,

 

tuki- ja

 

ja diafyseaaliset

ulkoisen

 

liikuntaelinten

 

reisiluun murtumat

korvakäytävän

 

kipu,

 

osteonekroosi

 

selkäkipu

 

 

(bifosfonaattiluokan

 

 

 

 

haittavaikutus)†

Yleisoireet ja

Influenssan

Reaktio

 

 

antopaikassa

kaltainen

pistoskohdassa, astenia

 

 

todettavat haitat

sairaus*,

 

 

 

 

uupumus

 

 

 

* Katso lisätietoa alla

 

 

 

 

† Havaittu markkinoilletulon jälkeen.

 

 

 

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Influenssan kaltainen sairaus

Influenssan kaltaisena sairautena raportoitiin akuutin vaiheen reaktioita tai oireita kuten lihaskipua, nivelsärkyä, kuumetta, vilunväristyksiä, väsymystä, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta ja luukipua.

Leukaluun osteonekroosi

Leukaluun osteonekroosia on raportoitu, pääasiassa syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4). Leukaluun osteonekroosia on raportoitu myös ibandronihapon myyntiin tulon jälkeen.

Silmätulehdus

Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.

Anafylaktinen reaktio/sokki

Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Ibandronihappoinjektion yliannostuksen hoidosta ei ole olemassa mitään erityisiä tietoja.

Samaan lääkeaineryhmään kuuluvista muista lääkeaineista saatujen tietojen perusteella voidaan olettaa, että laskimoon annettu yliannos voi aiheuttaa hypokalsemiaa, hypofosfataemiaa ja hypomagnesemiaa. Kliinisesti merkittävä seerumin kalsium-, fosfori- ja magnesiumpitoisuuden lasku tulisi korjata antamalla vastaavasti kalsiumglukonaattia, kaliumia tai natriumfosfaattia ja magnesiumsulfaattia laskimonsisäisesti.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06

Vaikutusmekanismi

Ibandronihappo on erittäin potentti bisfosfonaatti, joka kuuluu typpeä sisältävien bisfosfonaattiyhdisteiden ryhmään. Näiden vaikutus kohdistuu selektiivisesti luustoon ja erityisesti osteoklastien toiminnan estämiseen vaikuttamatta suoraan luun muodostumiseen. Ibandronihappo ei häiritse osteoklastien muodostumista prekursorisoluista. Se saa aikaan luumassan nettolisäystä ja vähentää murtumien esiintymistiheyttä alentamalla kiihtynyttä luun vaihtumisnopeutta postmenopausaalisilla naisilla kohti premenopausaalista tasoa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Ibandronihapon farmakodynaaminen vaikutus on luun resorption esto. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisella, retinoideilla sekä kasvaimilla tai kasvainuutteilla kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Nuorilla, nopeasti kasvavilla rotilla myös endogeeninen luun resorptio estyy, jolloin normaali luumassa lisääntyy suhteessa verrokkeihin.

Eläinmallit vahvistavat, että ibandronihappo on erittäin potentti osteoklastien aktiivisuuden estäjä. Kasvavilla rotilla ei havaittu heikentynyttä mineralisaatiota edes annoksilla, jotka olivat yli 5000- kertaisia osteoporoosin hoidossa käytettyihin annoksiin verrattuna.

Sekä päivittäin että jaksottaisesti annosteltaessa (pitkitetty lääkkeetön jakso) pitkäaikaisessa käytössä rotilla, koirilla ja apinoilla muodostunut uudisluu oli laadultaan normaalia ja luun mekaaninen lujuus säilyi tai lisääntyi jopa toksisia annoksia käytettäessä. Ihmisillä ibandronihapon murtumia estävä teho osoitettiin kliinisessä tutkimuksessa (MF 4411) sekä ibandronihapon päivittäisen että jaksoittaisen (9– 10 viikon lääkkeetön jakso) annostelun yhteydessä.

Eläinmalleissa ibandronihappo aiheutti annoksesta riippuvaisia, luun resorption estymistä osoittavia biokemiallisia muutoksia, mukaan lukien luun kollageenin hajoamista osoittavien biokemiallisten merkkiaineiden, kuten deoksipyridinoliinin ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävien N- telopeptidien (NTX), pitoisuuksien laskua virtsassa.

Postmenopausaalisten naisten hoidossa käytetyt päivittäiset ja jaksoittaiset (9–10 viikon lääkkeetön jakso vuosineljännestä kohti) suun kautta otetut ibandronihappoannokset samoin kuin myös laskimoon annetut annokset aiheuttivat biokemiallisia muutoksia, jotka viittaavat annoksesta riippuvaan luun resorptiota estävää vaikutukseen.

Laskimoon annetut ibandronihappoinjektiot pienensivät tyypin I kollageenin alfa-ketjun C- telopeptidin (CTX) pitoisuutta seerumissa 3–7 vuorokauden kuluessa hoidon alkamisesta ja osteokalsiinin pitoisuutta 3 kuukauden kuluessa.

Hoidon lopettamisen jälkeen arvot palautuvat hoitoa edeltäneelle patologiselle tasolle, mikä on osoitus postmenopausaaliseen osteoporoosiin liittyvästä lisääntyneestä luun resorptiosta.

Postmenopausaalisille naisille tehtiin luubiopsianäytteiden histologinen analyysi, kun he olivat saaneet kahden ja kolmen vuoden ajan ibandronihappoa 2,5 mg päivässä suun kautta ja enintään 1 mg jaksoittaisina annoksina laskimoon 3 kuukauden välein, ja tulokset osoittivat, että luu oli laadultaan normaalia eikä mineralisaatiohäiriöön viittaavia merkkejä havaittu. Luun aineenvaihdunnan odotettu hidastuminen, laadullisesti normaali luu ja mineralisaatiohäiriöiden puuttuminen havaittiin myös

3 mg:n ibandronihappoinjektioita käytettäessä kahden vuoden hoidon jälkeen.

Kliininen teho

Itsenäiset riskitekijät, esim. matala luun mineraalitiheys, ikä, aikaisempi murtumien esiintyvyys, murtumien esiintyvyys suvussa, nopea luun aineenvaihdunta ja alhainen BMI, on huomioitava määriteltäessä kenellä naisista on kohonnut osteoporoottisten murtumien riski.

Ibandronihappo3 mg:n injektioina 3 kuukauden välein

Luun mineraalitiheys (BMD)

Kaksivuotisessa satunnaistetussa monikeskus-kaksoissokkovertailussa (”non-inferiority study”) (BM16550) 3 kuukauden välein laskimoon annetut 3 mg:n ibandronihappoinjektiot todettiin vähintään yhtä tehokkaiksi kuin ibandronihapon suun kautta otetut 2,5 mg:n päiväannokset osteoporoosia sairastavien (lannerangan BMD oli 2,5 SD (T-score) luun huipputiheyttä pienempi) postmenopausaalisten naisten aineistossa (1 386 naista, ikäjakauma 55–80 vuotta). Tämä osoitettiin sekä primaarisessa analyysissä vuoden kuluttua että varmistusanalyysissä kahden vuoden kuluttua (päätetapahtuma) (taulukko 2).

Tutkimuksen BM16550 yhden vuoden tuloksista tehty primaarinen analyysi ja kahden vuoden kuluttua tehty varmistusanalyysi osoittivat 3 mg:n injektioina 3 kuukauden välein annetun hoidon ja suun kautta 2,5 mg:n päivittäisinä annoksina annetun hoidon yhdenvertaisuuden (”non-inferiority”), kun tehon mittarina oli BMD:n suureneminen (keskiarvo) lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin alueella (taulukko 2).

Taulukko 2: Lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin BMD:n suhteellinen muutos (keskiarvo) lähtötasosta yhden vuoden (primaarinen analyysi) ja kahden vuoden hoidon jälkeen (perprotocol-populaatio) tutkimuksessa BM 16550.

 

1 vuoden tulokset tutkimuksesta

2 vuoden tulokset tutkimuksesta

 

BM 16550

 

BM 16550

 

Suhteelliset muutokset

Ibandronihappo

Ibandronihappo

Ibandronihappo

Ibandronihappo

(keskiarvo) lähtötasosta, %

2,5 mg päivässä

3 mg:n

2,5 mg

3 mg:n

[95 %:n luottamusväli]

 

injektioina

päivässä

injektioina

 

(n = 377)

3 kuukauden

 

3 kuukauden

 

1 vuoden tulokset tutkimuksesta

2 vuoden tulokset tutkimuksesta

 

BM 16550

 

BM 16550

 

 

 

välein

(n = 334)

välein

 

 

(n = 365)

 

(n = 334)

Lannerangan, L2-L4,

3,8 [3,4, 4,2]

4,8 [4,5, 5,2]

4,8 [4,3, 5,4]

6,3 [5,7, 6,8]

BMD

 

 

 

 

Koko lonkan BMD

1,8 [1,5, 2,1]

2,4 [2,0, 2,7]

2,2 [1,8, 2,6]

3,1 [2,6, 3,6]

Reisiluun kaulan BMD

1,6 [1,2, 2,0]

2,3 [1,9, 2,7]

2,2 [1,8, 2,7]

2,8 [2,3, 3,3]

Trokantterin BMD

3,0 [2,6, 3,4]

3,8 [3,2, 4,4]

3,5 [3,0, 4,0]

4,9 [4,1, 5,7]

Lisäksi prospektiivisesti suunnitelluissa yhden ja kahden vuoden analyyseissä 3 mg:n ibandronihappoinjektiot 3 kuukauden välein todettiin tehokkaammiksi kuin suun kautta annetut 2,5 mg:n päivittäiset ibandronihappoannokset, kun kriteerinä oli lannerangan BMD:n suureneminen (p < 0,001 vuoden kuluttua ja p < 0,001 kahden vuoden kuluttua).

Lannerangan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana (hoitovaste) yhden vuoden hoidon jälkeen 92,1 prosentilla potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja

84,9 prosentilla potilaista, jotka saivat päivittäin 2,5 mg:n annoksia suun kautta (p = 0,002). Kahden vuoden hoidon jälkeen lannerangan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana 92,8 prosentilla 3 mg:n injektioita saaneista ja 84,7 prosentilla 2,5 mg:n annoksia suun kautta saaneista potilaista (p = 0,001).

Koko lonkan BMD:n osalta hoitovasteen oli saavuttanut vuoden kuluttua 82,3 prosenttia potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 75,1 prosenttia potilaista, jotka saivat 2,5 mg päivittäin suun kautta (p = 0,02). Kahden vuoden hoidon jälkeen koko lonkan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana 85,6 prosentilla 3 mg:n injektioita saaneista ja 77,0 prosentilla 2,5 mg:n annoksia suun kautta saaneista potilaista (p = 0,004).

Niiden potilaiden osuus, joilla sekä lannerangan että koko lonkan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana vuoden kestäneen hoidon jälkeen, oli 76,2 % ryhmässä, joka sai 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 67,2 % ryhmässä, joka sai 2,5 mg:n päivittäisiä annoksia suun kautta (p = 0,007). Kahden vuoden kuluttua tämän kriteerin täytti 80,1 % ryhmästä, joka sai 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 68,8 % ryhmästä, joka sai 2,5 mg:n annoksia päivittäin (p = 0,001).

Luun aineenvaihduntaa kuvaavat biokemialliset merkkiaineet

Seerumin CTX-pitoisuuksien kliinisesti merkittävää vähenemistä havaittiin kaikkina mittausajankohtina. Mediaanin suhteellinen muutos lähtötasosta oli 12 kuukauden kuluttua –58,6 %, kun annettiin 3 mg injektioina laskimoon 3 kuukauden välein, ja –62,6 %, kun annettiin 2,5 mg päivittäin suun kautta. Lisäksi hoitovaste (≥ 50 % lasku lähtötasosta) saavutettiin 64,8 prosentilla potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 64,9 prosentilla potilaista, jotka saivat 2,5 mg päivittäin suun kautta. Seerumin CTX-arvon lasku säilyi koko 2 vuoden jakson ajan yli puolella hoitovasteen saavuttaneista potilaista molemmissa hoitoryhmissä.

Tutkimuksen BM 16550 tulosten perusteella voidaan olettaa, että ibandronihappo ehkäisee murtumia vähintään yhtä tehokkaasti, kun se annetaan 3 mg:n injektioina laskimoon 3 kuukauden välein, kuin jos ibandronihappoa otetaan 2,5 mg:n päivittäisinä annoksina suun kautta.

Ibandronihappo 2,5 mg päivässä tabletteina

Alustavassa kolme vuotta kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa murtumien estotutkimuksessa (MF 4411) havaittiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkityksellinen väheneminen uusien nikamaluhistumien ja kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuudessa (taulukko 3). Tässä tutkimuksessa käytettiin ibandronihapon suun kautta otettavaa annosta, 2,5 mg päivässä ja tutkimushoitona jaksoittain 20 mg. Ibandronihappo otettiin 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ruoka- tai juoma-annosta (lääkkeen oton jälkeinen paasto). Tutkimukseen otettiin mukaan 55-80-vuotiaita naisia, joiden menopaussista oli ainakin viisi vuotta ja joilla lannerangan BMD oli 2-5 SD:tä alle premenopausaalisen keskiarvon (T-score) ainakin yhdessä

nikamassa [L1-L4]. Lisäksi sisäänottokriteerinä oli 1-4 nikamamurtuman esiintyminen. Kaikki potilaat saivat 500 mg kalsiumia ja 400 IU:ta D-vitamiinia päivittäin. Tehoa tutkittiin 2928 potilaalla. Ibandronihapolla (2,5 mg päivässä) saavutettiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkitsevä väheneminen uusien nikamamurtumien ilmaantuvuudessa. Tämä annostus vähensi uusien, radiologisesti todettujen nikamamurtumien esiintymistä 62 % (p = 0,0001) kolme vuotta kestäneen tutkimuksen aikana. Kahden vuoden hoidon jälkeen suhteellinen riski oli vähentynyt 61 % (p = 0,0006). Yhden vuoden hoidon jälkeen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,056). Murtumia estävä vaikutus säilyi koko tutkimuksen ajan eikä tehon heikkenemisestä havaittu merkkejä.

Kliiniset nikamamurtumat vähenivät myös merkittävästi eli 49 % kolmen vuoden hoidon jälkeen (p = 0,011). Ibandronihapon voimakasta vaikutusta nikamamurtumien ehkäisyyn heijastaa myös se, että potilaan pituuden menetys väheni tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna (p < 0,0001).

Taulukko 3. Tulokset kolmen vuoden tutkimuksesta, jossa selvitettiin murtumia (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli)

 

Plasebo

Ibandronihappo 2,5 mg

 

(n = 974)

päivässä (n = 977)

Uusien nikamaluhistumien

 

62 % (40,9; 75,1)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Uusien nikamaluhistumien

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

ilmaantuvuus

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

 

49 % (14,03; 69,49)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

ilmaantuvuus

 

 

Mineraalitiheys (BMD) –

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

lannerangasta mitattu keskimääräinen

 

 

muutos kolmen vuoden kuluttua

 

 

suhteessa lähtötasoon

 

 

Mineraalitiheys (BMD) – koko

-0,69 %

3,36 %

lonkan alueesta mitattu

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

keskimääräinen muutos kolmen

 

 

vuoden kuluttua suhteessa

 

 

lähtötasoon

 

 

Ibandronihapon tehoa tutkittiin lisäksi tekemällä subpopulaatioanalyysi potilasjoukolla, jonka lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5 (taulukko 4). Nikamamurtumien riskin väheneminen tässä ryhmässä oli hyvin yhdenmukaista koko potilasjoukon tulosten kanssa.

Taulukko 4. Tulokset murtumia selvittävästä kolmen vuoden tutkimuksesta (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli) potilailla, joilla lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5

 

Plasebo

Ibandronihappo 2,5 mg

 

(n = 587)

päivässä

 

 

(n = 575)

Uusien nikamaluhistumien

 

59 % (34,5; 74,3)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Uusien nikamaluhistumien

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

ilmaantuvuus

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

 

50 % (9,49; 71,91)

suhteellisen riskin väheneminen

 

 

Kliinisten nikamamurtumien

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

ilmaantuvuus

 

 

Mineraalitiheys (BMD) –

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

lannerangasta mitattu keskimääräinen

 

 

muutos kolmen vuoden kuluttua

 

 

suhteessa lähtötasoon

 

 

 

Plasebo

Ibandronihappo 2,5 mg

 

(n = 587)

päivässä

 

 

(n = 575)

Mineraalitiheys (BMD) – koko

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)

lonkan alueesta mitattu

 

 

keskimääräinen muutos kolmen

 

 

vuoden kuluttua suhteessa

 

 

lähtötasoon

 

 

Huomioitaessa tutkimuksen MF4411 koko potilasjoukko nikaman ulkopuolisten murtumien vähentymistä ei havaittu. Kuitenkin päivittäin otettava ibandronihappo oli tehokas korkean riskin potilaiden alaryhmässä (reisiluun kaulan mineraalitiheyden T-pisteytys < -3.0), jossa nikaman ulkopuolisten murtumien riski väheni 69 %.

Päivittäinen suun kautta annettu hoito 2,5 mg:n ibandronihappotableteilla sai aikaan BMD:n enenevän lisääntymisen sekä nikamissa että luuston muissa osissa.

Lannerangan BMD lisääntyi kolmessa vuodessa 5,3 % verrattuna plaseboon ja 6,5 % verrattuna lähtötasoon. Mineraalitiheyden lisäykset lonkassa verrattuna lähtötasoon olivat seuraavat: reisiluun kaulan alue 2,8 %, koko lonkan alue 3,4 % ja trokantterialue 5,5 %.

Luun vaihduntaa kuvaavien biokemiallisten merkkiaineiden (kuten virtsan CTX ja seerumin osteokalsiini) pitoisuudet vähenivät odotetusti menopaussia edeltävälle tasolle ja maksimaalinen esto saavutettiin 3-6 kuukauden kuluessa, kun ibandronihappoa annettiin 2,5 mg päivässä.

Luun resorptiota kuvaavissa biokemiallisissa merkkiaineissa havaittiin kliinisesti merkittävä väheneminen (50 %) jo yhden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta käytettäessä ibandronihapon annosta 2,5 mg.

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)

Ibandronihappoa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joten teho- ja turvallisuustietoa ei ole saatavana tälle potilasryhmälle.

5.2 Farmakokinetiikka

Useissa eläimillä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että ibandronihapon primääriset farmakologiset vaikutukset luuhun eivät ole suoraan verrannollisia sen pitoisuuteen plasmassa.

Ibandronihapon pitoisuus plasmassa suurenee annoksesta riippuvasti 0,5–6 mg:n laskimonsisäisen annoksen jälkeen.

Imeytyminen

Ei oleellinen.

Jakautuminen

Ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen. Loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on ainakin 90 l ja luuhun sitoutuva osuus on arviolta noin 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ibandronihappo sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 85–87 %:isesti (määritettynä in vitro terapeuttisilla ibandronihapon pitoisuuksilla) ja tämän vuoksi mahdollisuus muiden lääkevalmisteiden välisiin interaktioihin syrjäyttämisen seurauksena on vähäinen.

Biotransformaatio

Ei ole olemassa näyttöä siitä, että ibandronihappo metaboloituu eläimillä tai ihmisillä.

Eliminaatio

Ibandronihappo poistuu verenkierrosta absorboitumalla luuhun (tämän osuudeksi on arvioitu 40–50 % menopaussin ohittaneilla naisilla), ja loppu eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta.

Havaittu puoliintumisaika vaihtelee suuresti, loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–72 tuntia. Todellinen loppuvaiheen puoliintumisaika on todennäköisesti olennaisesti pidempi kuten muillakin bisfosfonaateilla, koska laskennalliset arvot riippuvat suurelta osin tutkimuksen kestosta, käytetystä annoksesta sekä määrityksen herkkyydestä. Alussa havaittu plasmapitoisuus laskee nopeasti ja saavuttaa 10 % huippupitoisuudesta kolmen tunnin sisällä laskimonsisäisen tai kahdeksan tunnin sisällä suun kautta otetun annoksen jälkeen.

Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen ja keskiarvo vaihtelee välillä 84– 160 ml/min. Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min terveillä postmenopausaalisilla naisilla) on noin 50– 60 % kokonaispuhdistumasta ja se on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan. Näennäisen kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan ibandronihapon sitoutumista luuhun.

Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä (ks. kohta 4.5). Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450- järjestelmää rotilla.

Farmakokinetiikka erityistapauksissa

Sukupuoli

Ibandronihapon farmakokinetiikka on samanlainen miehillä ja naisilla.

Rotu

Ibandronihapon jakautumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ibandronihapon munuaispuhdistuma eriasteisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan (CLcr).

Annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 ml/min).

Annettaessa suun kautta 10 mg ibandronihappoa päivittäin 21 vuorokauden ajan vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) kärsiville henkilöille pitoisuudet plasmassa olivat 2 - 3 kertaa korkeammat kuin niillä, joilla munuaisten toiminta oli normaali ja ibandronihapon kokonaispuhdistuma oli 44 ml/min. Annettaessa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille laskimonsisäisesti 0,5 mg ibandronihappoa kokonaispuhdistuma, munuaispuhdistuma ja muu kuin munuaisten kautta tapahtuva puhdistuma laskivat vastaavasti 67 %, 77 % ja 50 %. Kuitenkaan siedettävyys ei vähentynyt altistuksen kasvaessa. Rajallisesta kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2 ja kohta 4.4). Ibandronihapon farmakokinetiikkaa on tutkittu loppuvaiheen munuaissairauden yhteydessä vain muutamilla hemodialyysipotilailla, joten ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei tunneta potilailla, joiden hoidossa ei käytetä hemodialyysiä. Koska tutkimustietoa on niukasti, ibandronihappoa ei pidä antaa potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)

Ibandronihapon käytöstä ei ole olemassa farmakokineettisiä tietoja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan eliminoituu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Annoksen säätö ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla.

Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)

Monimuuttuja-analyysissä iällä ei havaittu olevan itsenäistä vaikutusta mihinkään tutkittuun farmakokineettiseen parametriin. Ainoa huomioon otettava tekijä on munuaistoiminnan aleneminen iän myötä (ks. kappale ”Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta”).

Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)

Ibandronihapon käyttöä ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koirilla toksisia vaikutuksia, kuten merkkejä munuaisvauriosta, havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen suurinta altistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta.

Mutageenisuus/karsinogeenisuus

Viitteitä karsinogeenisuudesta ei ole havaittu. Genotoksisuustesteissä ei löydetty merkkejä ibandronihapon vaikutuksista geeneihin.

Lisääntymistoksisuus

Spesifisiä tutkimuksia ei ole tehty 3 kuukauden välein annettavalla hoidolla. Tutkimuksissa, joissa ibandronihappoa annettiin rotille ja kaniineille päivittäin laskimoon, ibandronihapolla ei havaittu olevan suoria sikiöön kohdistuvia toksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia. Rottien F1-sukupolven jälkeläisillä havaittiin painonnousun hidastumista. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi urosten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naaraiden hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Muut ibandronihapon haittavaikutukset rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa olivat samoja, joita havaitaan bisfosfonaattien luokassa. Näihin kuuluu hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisten väheneminen kohdun limakalvolla, häiriöt luonnollisessa synnytyksessä ja sisäelimiin liittyvien muutosten määrän lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma).

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Natriumkloridi

Etikkahappo, väkevä

Natriumasetaattitrihydraatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ibandronihappoinjektionestettä ei saa sekoittaa kalsiumia sisältävien liuosten eikä muiden laskimoon annettavien lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Esitäytetyt ruiskut ovat väritöntä lasia, ja niissä on harmaa mäntäkumitulppa ja kärjen suojus. Ruiskut sisältävät 3 ml injektionestettä.

Pakkauksessa on joko 1 injektioneula ja 1 esitäytetty ruisku tai 4 injektioneulaa ja 4 esitäytettyä ruiskua

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Jos lääkevalmiste annetaan jo olemassa olevaan infuusioletkuun, infusoitava liuos voi olla vain joko isotonista fysiologista suolaliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Tämä koskee myös liuoksia, joita käytetään kanyylien ja muiden lääkkeiden annosteluun käytettävien laitteiden huuhteluun.

Käyttämätön injektioneste, ruisku ja injektioneula on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.

Noudata huolella seuraavia ruiskujen ja lääkinnällisten terävien esineiden käyttöön ja hävittämiseen liittyviä ohjeita:

Neulat ja ruiskut ovat kertakäyttöisiä.

Laita kaikki käytetyt neulat ja ruiskut terävän esineen läpäisemättömään säilytysastiaan

Pidä tämä säilytysastia lasten ulottumattomissa.

Älä hävitä säilytysastiaa talousjätteiden mukana.

Hävitä täysinäinen säilytysastia paikallisten vaatimusten tai terveydenhuollon ammattilaisen antamien ohjeiden mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA14HF

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä : 19 marraskuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä