Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Intelence (etravirine) – Valmisteyhteenveto - J05AG04

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiIntelence
ATC-koodiJ05AG04
Lääkeaineetravirine
ValmistajaJanssen-Cilag International NV

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

INTELENCE 25 mg tabletit

INTELENCE 100 mg tabletit

INTELENCE 200 mg tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

INTELENCE 25 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 25 mg etraviriinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia.

INTELENCE 100 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 100 mg etraviriinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia.

INTELENCE 200 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 200 mg etraviriinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

INTELENCE 25 mg tabletit Tabletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jossa on jakouurre ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”TMC”.

Tabletin voi jakaa yhtä suuriksi annoksiksi.

INTELENCE 100 mg tabletit Tabletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T125” ja toiselle puolelle ”100”.

INTELENCE 200 mg tabletit Tabletti

Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pitkänomainen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T200”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

INTELENCE, jota käytetään yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän ja muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa, ja vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.1).

Aikuisten käyttöaihe perustuu kahdessa vaiheen III tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin useita aiempia hoitoja saaneista potilaista. Tutkimuksissa tutkittiin INTELENCE-valmisteen käyttöä yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmästä koostuvan mahdollisimman suotuisan peruslääkityksen (optimized background regimen, OBR) kanssa. Pediatristen potilaiden käyttöaihe perustuu vaiheen II yhden hoitoryhmän tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin aiempaa antiretroviruslääkehoitoa saaneista pediatrisista potilaista (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.

INTELENCE-hoito on annettava aina yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa.

Annostus

Aikuiset

Aikuisille suositeltu INTELENCE-annos on 200 mg (kaksi 100 mg:n tablettia) suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa aterian jälkeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)

Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka ja vähintään 16 kg:n painoisille) suositeltu INTELENCE-annnos perustuu potilaan painoon (ks. seuraava taulukko). INTELENCE- tabletti(tabletit) otetaan suun kautta aterian jälkeen (ks. kohta 5.2).

Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) suositeltu INTELENCE-annos

Paino

Annos

Tabletteja

≥ 16 – < 20 kg

100 mg kaksi kertaa

neljä 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai

 

vuorokaudessa

yksi 100 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa

≥ 20 – < 25 kg

125 mg kaksi kertaa

viisi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai

 

vuorokaudessa

yksi 100 mg:n tabletti ja yksi 25 mg:n tabletti kaksi

 

 

kertaa vuorokaudessa

≥ 25 – < 30 kg

150 mg kaksi kertaa

kuusi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa

 

vuorokaudessa

tai

 

 

yksi 100 mg:n tabletti ja kaksi 25 mg:n tablettia kaksi

 

 

kertaa vuorokaudessa

≥ 30 kg

200 mg kaksi kertaa

kahdeksan 25 mg:n tablettia kaksi kertaa

 

vuorokaudessa

vuorokaudessa tai

 

 

kaksi 100 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa

 

 

tai yksi 200 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa

Annoksen unohtuminen

Jos INTELENCE-annos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan tulee ottaa unohtunut annos aterian jälkeen mahdollisimman pian ja seuraava annos tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana. Jos potilaan annos myöhästyy enemmän kuin 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan on jätettävä unohtunut annos ottamatta ja jatkettava lääkitystä tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana.

Iäkkäät

Yli 65-vuotiaiden hoidosta INTELENCE-valmisteella on vähän tietoa (ks. kohta 5.2), joten varovaisuutta on noudatettava tämän potilasryhmän hoidossa.

Maksan vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child–Pugh luokka A tai B) annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta INTELENCE-valmisteen käytössä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh luokka C). Siksi INTELENCE-hoitoa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat (alle 6-vuotiaat)

INTELENCE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten tai alle 16 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Annosta ei suppeiden saatavissa olevien tietojen perusteella tarvitse muuttaa raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen (ks. kohta 5.2).

Antotapa Suun kautta.

Potilasta on neuvottava nielemään tabletti/tabletit kokonaisena nesteen, esim. veden, kanssa. Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

INTELENCE-valmistetta tulisi optimaalisesti käyttää yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden on osoitettu tehoavan potilaan virukseen (ks. kohta 5.1).

Potilailla, joiden viruskanta sisälsi vähintään kolme seuraavista mutaatioista, havaittiin virologisen vasteen heikkenemistä etraviriinille: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (ks. kohta 5.1).

Yksittäisten mutaatioiden tai mutaatiokaavojen merkitystä koskevat johtopäätökset voivat muuttua, kun asiasta saadaan lisätietoja. Siksi suositellaan, että aina tarkistetaan kulloinkin noudatettavat tulkintakäytännöt ennen resistenssitestien tulosten analysointia.

Etraviriinin käytöstä yhdistelmänä raltegraviirin tai maravirokin kanssa ei ole muita kuin lääkkeiden yhteisvaikutuksia koskevia tietoja (ks. kohta 4.5).

Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot

INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihon haittavaikutuksia. Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea on raportoitu harvoin (<0,1 %). INTELENCE-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihoreaktio.

Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että ihoreaktioiden vaara olisi suurempi potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeeseen liittyviä ihoreaktioita. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta erityisesti, jos potilaalla on aiemmin ollut vaikea ihoon kohdistuva haittavaikutus.

INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita yliherkkyysoireyhtymätapauksia, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), jotka toisinaan johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.8). DRESS-oireyhtymälle ovat ominaista ihottuma, kuume, eosinofilia ja systeemiset oireet (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa). Oireyhtymä kehittyy yleensä noin 3–6 viikon kuluessa, ja useimmissa tapauksissa potilas toipuu, kun INTELENCE-hoito lopetetaan ja kortikosteroidihoito aloitetaan.

Potilasta on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä ilmenee vaikeaa ihottumaa tai yliherkkyysreaktio. Jos potilaalla todetaan yliherkkyysreaktio INTELENCE-hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi.

Jos INTELENCE-hoitoa ei lopeteta viipymättä vaikean ihottuman ilmaannuttua, seurauksena voi olla hengenvaarallinen reaktio.

INTELENCE-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos se on aiemmin lopetettu potilaan vaikean yliherkkyysreaktion takia.

Ihottuma

INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu ihottumaa. Ihottuma oli tavallisesti lievää tai kohtalaista, se ilmaantui toisen hoitoviikon aikana ja oli harvinaista viikon 4 jälkeen. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa. Määrättäessä INTELENCE-tabletteja naisille lääkkeen määrääjän on syytä tiedostaa, että ihottuman ilmaantuvuus on suurempi naisilla kuin miehillä (ks. kohta 4.8).

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden potilaiden hoidosta on vain vähän kokemusta. Vaiheen III tutkimuksissa INTELENCE- hoitoa sai 6 iältään vähintään 65-vuotiasta potilasta ja 53 iältään 56–64-vuotiasta potilasta. Yli 55- vuotiailla esiintyneet haittavaikutukset olivat luonteeltaan ja esiintyvyydeltään samankaltaisia kuin nuoremmilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Raskaus

Etraviriinialtistus suurenee raskauden aikana, joten hoidossa pitää olla varovainen, jos raskaana oleva potilas tarvitsee samanaikaisesti muita lääkkeitä tai hänellä on muita samanaikaisia sairauksia, jotka saattavat entisestään suurentaa etraviriinialtistusta.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Altistuksen sitoutumattomalle lääkeaineelle voidaan odottaa muuttuvan (joskaan sitä ei ole tutkittu) ja siksi varovaisuutta on syytä noudattaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa. INTELENCE-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child– Pugh luokka C) eikä valmisteen käyttöä siten suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Samanaikainen HBV- (B-hepatiittivirus) tai HCV- (C-hepatiittivirus) infektio

Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, kun potilaalla on samanaikaisesti hepatiitti B- tai

C -virusinfektio, koska INTELENCE-hoidosta on vähän tietoa tässä potilasryhmässä. Kohonnutta maksaentsyymiarvojen nousun riskiä ei voida sulkea pois.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle (CART). Tosin osteonekroosilla katsotaan olevan monitekijäinen etiologia (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholinkäyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi).

Potilasta on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä esiintyy nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Etraviriinin käyttöä yhdessä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella, koska näiden lääkkeiden yhteiskäyttöön liittyy merkittävä farmakokineettinen yhteisvaikutus (etraviirinin AUC- arvon 76 % lasku), mikä saattaa heikentää virologista vastetta etraviriinille huomattavasti.

Etraviriinin käyttöä yhdistelmänä simepreviirin, daklatasviirin tai atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

Tarkemmat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta 4.5.

Laktoosi-intoleranssi ja laktaasinpuutos INTELENCE 25 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

INTELENCE 100 mg tabletit

Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Etraviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Etraviriini metaboloituu CYP3A4-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien vaikutuksesta, mitä seuraa uridiinidifosfaatti-glukuronyylitransferaasin (UDPGT) katalysoima metaboliittien glukuronidaatio. CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä indusoivat lääkevalmisteet saattavat tehostaa etraviriinin puhdistumaa, mikä johtaa plasman etraviriinipitoisuuden pienenemiseen. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää etraviriinin puhdistumaa ja suurentaa etraviriinin pitoisuuksia plasmassa.

Lääkevalmisteet, joihin etraviriinin käyttö vaikuttaa

Etraviriini on CYP3A4-entsyymin heikko induktori. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö pääasiassa CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden pienenemiseen plasmassa, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden hoitovaikutusta.

Etraviriini on CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien heikko estäjä. Etraviriini on myös P-glykoproteiinin heikko estäjä. Samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien tai P-glykoproteiinin kuljettamien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden suurenemiseen plasmassa, mikä saattaa tehostaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta tai muuttaa niiden haittavaikutusprofiilia.

Tiedossa olevat tai teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviraalisten ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa on lueteltu taulukossa 1. Taulukko ei kata kaikkia mahdollisia yhteisvaikutuksia.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukossa 1 kuvataan etraviriinin yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annettavien muiden lääkevalmisteiden kanssa (suureneminen on merkitty ” ”, pieneneminen ” ”, ei muutosta ” ”, ei tutkittu ”ND”, luottamusväli ”CI”).

Taulukko 1.

Yhteisvaikutukset ja annossuositukset samanaikaisessa käytössä muiden

 

lääkevalmisteiden kanssa

 

Lääkevalmiste

 

Vaikutus lääkeainepitoisuuksiin

Suositukset

(terapeuttisen ryhmän

Pienimmän neliösumman keskimääräinen suhde

samanaikaiseen käyttöön

mukaan luokiteltuna)

(90 % luottamusväli; 1,00 = ei vaikutusta)

liittyen

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Antiretroviruslääkkeet

 

 

NRTI-lääkkeet (nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät)

 

Didanosiini

 

didanosiini

Merkittävää vaikutusta

400 mg kerran

AUC ↔ 0,99 (0,79–1,25)

didanosiinin tai etraviriinin

vuorokaudessa

Cmin ND

farmakokineettisiin

 

 

Cmax ↔ 0,91 (0,58–1,42)

muuttujiin ei havaittu.

 

 

etraviriini

INTELENCE-tabletteja ja

 

 

AUC ↔ 1,11 (0,99–1,25)

didanosiinia voidaan

 

 

Cmin ↔ 1,05 (0,93–1,18)

käyttää yhdessä ilman

 

 

Cmax ↔ 1,16 (1,02–1,32)

annosmuutoksia.

Tenofoviiri-

 

tenofoviiri

Merkittävää vaikutusta

disoproksiili

 

AUC ↔ 1,15 (1,09–1,21)

tenofoviirin tai etraviriinin

245 mg kerran

Cmin ↑ 1,19 (1,13–1,26)

farmakokineettisiin

vuorokaudessab

Cmax ↑ 1,15 (1,04–1,27)

muuttujiin ei havaittu.

 

 

etraviriini

INTELENCE-tabletteja ja

 

 

AUC ↓ 0,81 (0,75–0,88)

tenofoviiriä voidaan

 

 

Cmin ↓ 0,82 (0,73–0,91)

käyttää yhdessä ilman

 

 

Cmax ↓ 0,81 (0,75–0,88)

annosmuutoksia.

Muut NRTI-lääkkeet

Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta

Etraviriinia voidaan käyttää

 

 

esiintyvän, koska muut NRTI-lääkkeet (esim.

yhdessä näiden NRTI-

 

 

abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja

lääkkeiden kanssa ilman

 

 

tsidovudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisten

annosmuutoksia.

 

 

kautta.

 

NNRTI-lääkkeet (ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät)

 

Efavirentsi

 

Kahden NNRTI-lääkkeen yhdistelmähoito ei ole

INTELENCE-tablettien ja

Nevirapiini

 

osoittautunut hyödylliseksi. INTELENCE-

muiden NNRTI-lääkkeiden

Rilpiviriini

 

valmisteen samanaikainen käyttö efavirentsin tai

samanaikaista käyttöä ei

 

 

nevirapiinin kanssa voi aiheuttaa plasman

suositella.

 

 

etraviriinipitoisuuksien huomattavaa pienenemistä

 

 

 

ja siten INTELENCE-hoidon vaikutuksen

 

 

 

heikkenemistä.

 

 

 

INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö

 

 

 

rilpiviriinin kanssa voi aiheuttaa plasman

 

 

 

rilpiviriinipitoisuuden pienenemistä ja

 

 

 

rilpiviriinihoidon vaikutuksen heikkenemistä.

 

HIV-proteaasin estäjät - tehostamattomat (eli ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta)

Indinaviiri

 

INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö

INTELENCE-tablettien ja

 

 

indinaviirin kanssa voi aiheuttaa plasman

indinaviirin samanaikaista

 

 

indinaviiripitoisuuksien huomattavaa pienenemistä

käyttöä ei suositella.

 

 

ja siten indinaviirihoidon vaikutuksen

 

 

 

heikkenemistä.

 

Nelfinaviiri

 

Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon odotetaan

INTELENCE-tablettien ja

 

 

suurentavan plasman nelfinaviiripitoisuuksia.

nelfinaviirin samanaikaista

 

 

 

käyttöä ei suositella.

HIV-proteaasin estäjät - pienellä ritonaviiriannoksella tehostetut

Atatsanaviiri/ritona-

atatsanaviiri

INTELENCE-tabletteja

viiri

AUC ↓ 0,86 (0,79–0,93)

voidaan käyttää yhdessä

300/100 mg kerran

Cmin ↓ 0,62 (0,55–0,71)

atatsanaviirin ja ritonaviirin

vuorokaudessa

Cmax ↔ 0,97 (0,89–1,05)

yhdistelmän kanssa ilman

 

etraviriini

annosmuutoksia.

 

AUC ↑ 1,30 (1,18–1,44)

 

 

Cmin ↑ 1,26 (1,12–1,42)

 

 

Cmax ↑ 1,30 (1,17–1,44)

 

Darunaviiri/ritonaviiri

darunaviiri

INTELENCE-tabletteja

600/100 mg kahdesti

AUC ↔ 1,15 (1,05–1,26)

voidaan käyttää yhdessä

vuorokaudessa

Cmin ↔ 1,02 (0,90–1,17)

darunaviirin ja ritonaviirin

 

Cmax ↔ 1,11 (1,01–1,22)

yhdistelmän kanssa ilman

 

etraviriini

annosmuutoksia (ks. myös

 

AUC ↓ 0,63 (0,54–0,73)

kohta 5.1).

 

Cmin ↓ 0,51 (0,44–0,61)

 

 

Cmax ↓ 0,68 (0,57–0,82)

 

Fosamprenaviiri/

amprenaviiri

Amprenaviirin tai

ritonaviiri

AUC ↑ 1,69 (1,53–1,86)

fosamprenaviirin ja

700/100 mg kahdesti

Cmin ↑ 1,77 (1,39–2,25)

ritonaviirin yhdistelmän

vuorokaudessa

Cmax ↑ 1,62 (1,47–1,79)

annosta saattaa olla tarpeen

 

etraviriini

pienentää, kun niitä

 

AUC ↔a

käytetään samanaikaisesti

 

Cmin a

INTELENCE-tablettien

 

Cmax a

kanssa. Annoksen

 

 

pienentämisessä voidaan

 

 

harkita oraaliliuoksen

 

 

käyttämistä.

Lopinaviiri/ritonaviiri

lopinaviiri

INTELENCE-tabletteja

(tabletti)

AUC ↔ 0,87 (0,83–0,92)

voidaan käyttää yhdessä

400/100 mg kahdesti

Cmin ↓ 0,80 (0,73–0,88)

lopinaviirin ja ritonaviirin

vuorokaudessa

Cmax ↔ 0,89 (0,82–0,96)

yhdistelmän kanssa ilman

 

etraviriini

annosmuutoksia.

 

AUC ↓ 0,65 (0,59–0,71)

 

 

Cmin ↓ 0,55 (0,49–0,62)

 

 

Cmax ↓ 0,70 (0,64–0,78)

 

Sakinaviiri/ritonaviiri

sakinaviiri

INTELENCE-tabletteja

1 000/100 mg kahdesti

AUC ↔ 0,95 (0,64–1,42)

voidaan käyttää yhdessä

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,80 (0,46–1,38)

sakinaviirin ja ritonaviirin

 

Cmax ↔ 1,00 (0,70–1,42)

yhdistelmän kanssa ilman

 

etraviriini

annosmuutoksia.

 

AUC ↓ 0,67 (0,56–0,80)

 

 

Cmin ↓ 0,71 (0,58–0,87)

 

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53–0,75)

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

tipranaviiri

INTELENCE-tablettien

500/200 mg kahdesti

AUC ↑ 1,18 (1,03–1,36)

samanaikaista käyttöä

vuorokaudessa

Cmin ↑ 1,24 (0,96–1,59)

tipranaviirin ja ritonaviirin

 

Cmax ↑ 1,14 (1,02–1,27)

yhdistelmän kanssa ei

 

etraviriini

suositella (ks. kohta 4.4).

 

AUC ↓ 0,24 (0,18–0,33)

 

 

Cmin ↓ 0,18 (0,13–0,25)

 

 

Cmax ↓ 0,29 (0,22–0,40)

 

HIV-proteaasin estäjät - kobisistaatilla tehostetut

 

Atatsanaviiri/kobisistaatti

Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien samanaikainen

INTELENCE-tablettien

Darunaviiri/kobisistaatti

käyttö atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai

samanaikaista käyttöä

 

darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa

atatsanaviirin ja

 

saattaa pienentää proteaasin estäjän tai kobisistaatin

kobisistaatin yhdistelmän

 

pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa

tai darunaviirin ja

 

terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja

kobisistaatin yhdistelmän

 

resistenssin kehittymiseen.

kanssa ei suositella.

CCR5:n estäjät

Maraviroki

maraviroki

Maravirokin suositeltu

300 mg kahdesti

AUC ↓ 0,47 (0,38–0,58)

annos, kun sitä käytetään

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,61 (0,53–0,71)

yhdistelmänä

 

Cmax ↓ 0,40 (0,28–0,57)

INTELENCE-tablettien

 

etraviriini

kanssa ja kun

 

AUC ↔ 1,06 (0,99–1,14)

samanaikaisesti käytetään

 

Cmin ↔ 1,08 (0,98–1,19)

voimakkaita CYP3A-

Maraviroki/darunaviiri/

Cmax ↔ 1,05 (0,95–1,17)

estäjiä (esim. tehostettuja

maraviroki*

proteaasin estäjiä), on

ritonaviiri

AUC ↑ 3,10 (2,57–3,74)

150 mg x 2/vrk paitsi kun

150/600/100 mg

Cmin ↑ 5,27 (4,51–6,15)

sitä käytetään

kahdesti vuorokaudessa

Cmax ↑ 1,77 (1,20–2,60)

samanaikaisesti

 

* verrattuna maravirokiin 150 mg x 2/vrk

fosamprenaviirin ja

 

 

ritonaviirin yhdistelmän

 

 

kanssa, jolloin maravirokin

 

 

annos on 300 mg x 2/vrk.

 

 

INTELENCE-tablettien

 

 

annostusta ei tarvitse

 

 

muuttaa. Ks. myös

 

 

kohta 4.4.

Fuusionestäjät

 

 

Enfuvirtidi

etraviriini*

INTELENCE-tablettien ja

90 mg kahdesti

AUC ↔a

enfuvirtidin

vuorokaudessa

C0h a

samanaikaisessa käytössä

 

Enfuvirtidipitoisuuksia ei ole tutkittu, ja

ei odoteta esiintyvän

 

vaikutuksia niihin ei odoteta esiintyvän.

yhteisvaikutuksia.

 

* perustuu populaatiofarmakokineettisiin

 

 

analyyseihin

 

Integraasientsyyminestäjät (integrase strand transfer inhibitors)

 

Dolutegraviiri

dolutegraviiri

Etraviriini pienensi

50 mg kerran

AUC ↓ 0,29 (0,26–0,34)

huomattavasti

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,12 (0,09–0,16)

dolutegraviirin pitoisuutta

 

Cmax ↓ 0,48 (0,43–0,54)

plasmassa. Darunaviirin ja

 

etraviriini

ritonaviirin yhdistelmän tai

 

AUC ↔a

lopinaviirin ja ritonaviirin

 

Cmin a

yhdistelmän samanaikainen

 

Cmax a

käyttö vähensi, ja

 

 

atatsanaviirin ja ritonaviirin

Dolutegraviiri +

dolutegraviiri

yhdistelmän samanaikainen

darunaviiri/ritonaviiri

AUC↓ 0,75 (0,69–0,81)

käyttö oletettavasti

50 mg kerran

Cmin ↓ 0,63 (0,52–0,77)

vähentää etraviriinin

vuorokaudessa +

Cmax ↓ 0,88 (0,78–1,00)

dolutegraviiripitoisuutta

600/100 mg kahdesti

etraviriini

plasmassa pienentävää

vuorokaudessa

AUC ↔a

vaikutusta.

 

Cmin a

 

 

Cmax a

INTELENCE-tabletteja voi

 

 

käyttää dolutegraviirin

Dolutegraviiri +

dolutegraviiri

kanssa vain, jos samaan

lopinaviiri/ritonaviiri

AUC↔ 1,11(1,02–1,20)

aikaan käytetään

50 mg kerran

Cmin ↑ 1,28 (1,13–1,45)

atatsanaviirin ja ritonaviirin

vuorokaudessa +

Cmax ↔ 1,07 (1,02–1,13)

yhdistelmää,

400/100 mg kahdesti

etraviriini

darunaviirin ja ritonaviirin

vuorokaudessa

AUC ↔a

yhdistelmää tai lopinaviirin

 

Cmin a

ja ritonaviirin yhdistelmää.

 

Cmax a

Tällaista yhdistelmää

 

 

voidaan käyttää ilman

 

 

annosmuutoksia.

Raltegraviiri

raltegraviiri

INTELENCE-tabletteja ja

400 mg kahdesti

AUC ↓ 0,90 (0,68–1,18)

raltegraviiria voidaan

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,66 (0,34–1,26)

käyttää yhdessä ilman

 

Cmax ↓ 0,89 (0,68–1,15)

annosmuutoksia.

 

etraviriini

 

 

AUC ↔ 1,10 (1,03–1,16)

 

 

Cmin ↔ 1,17 (1,10–1,26)

 

 

Cmax ↔ 1,04 (0,97–1,12)

 

SYDÄMEN RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

Digoksiini

digoksiini

INTELENCE-tabletteja ja

0,5 mg kerta-annos

AUC ↑ 1,18 (0,90–1,56)

digoksiinia voidaan käyttää

 

Cmin ND

yhdessä ilman

 

Cmax ↑ 1,19 (0,96–1,49)

annosmuutoksia.

 

 

Digoksiinipitoisuuksien

 

 

seurantaa suositellaan, kun

 

 

digoksiinia käytetään

 

 

yhdessä INTELENCE-

 

 

tablettien kanssa.

Amiodaroni

Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon voidaan odottaa

Kun rytmihäiriölääkkeitä

Bepridiili

pienentävän näiden rytmihäiriölääkkeiden

käytetään samanaikaisesti

Disopyramidi

pitoisuutta plasmassa.

INTELENCE-tablettien

Flekainidi

 

kanssa, hoidossa on

Lidokaiini

 

noudatettava varovaisuutta

(systeemisesti)

 

ja rytmihäiriölääkkeiden

Meksiletiini

 

pitoisuuksia suositellaan

Propafenoni

 

seurattavavaksi hoidon

Kinidiini

 

aikana, mikäli mahdollista.

ANTIBIOOTIT

 

 

Atsitromysiini

Ei tutkittu. Koska atsitromysiini eliminoituu sapen

INTELENCE-tabletteja ja

 

kautta, atsitromysiinin ja INTELENCE-tablettien

atsitromysiiniä voidaan

 

välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia.

käyttää yhdessä ilman

 

 

annosmuutoksia.

Klaritromysiini

klaritromysiini

Etraviriini pienensi

500 mg kahdesti

AUC ↓ 0,61 (0,53–0,69)

klaritromysiinialtistusta,

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,47 (0,38–0,57)

mutta aktiivisen

 

Cmax ↓ 0,66 (0,57–0,77)

metaboliitin, 14-

 

14-hydroksiklaritromysiini

hydroksiklaritromysiinin,

 

AUC ↑ 1,21 (1,05–1,39)

pitoisuus suureni. Koska

 

Cmin ↔ 1,05 (0,90–1,22)

14-

 

Cmax ↑ 1,33 (1,13–1,56)

hydroksiklaritromysiinin

 

etraviriini

teho Mycobacterium avium

 

AUC ↑ 1,42 (1,34–1,50)

-kompleksiin (MAC) on

 

Cmin ↑ 1,46 (1,36–1,58)

heikompi, kokonaisteho

 

Cmax ↑ 1,46 (1,38–1,56)

tähän taudinaiheuttajaan

 

 

saattaa muuttua. MAC-

 

 

infektion hoidossa on siksi

 

 

harkittava vaihtoehtoa

 

 

klaritromysiinihoidolle.

ANTIKOAGULANTIT

 

 

Varfariini

Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon voidaan odottaa

INR-arvon (International

 

suurentavan plasman varfariinipitoisuutta.

Normalised Ratio)

 

 

seuraamista suositellaan,

 

 

kun varfariinia käytetään

 

 

yhdessä INTELENCE-

 

 

tablettien kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini

Ei tutkittu. Karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja

Yhteiskäyttöä ei suositella.

Fenobarbitaali

fenytoiinin voidaan odottaa pienentävän plasman

 

Fenytoiini

etraviriinipitoisuutta.

 

SIENILÄÄKKEET

Flukonatsoli

flukonatsoli

INTELENCE-tabletteja ja

200 mg kerran aamulla

AUC ↔ 0,94 (0,88–1,01)

flukonatsolia voidaan

 

Cmin ↔ 0,91 (0,84–0,98)

käyttää yhdessä ilman

 

Cmax ↔ 0,92 (0,85–1,00)

annosmuutoksia.

 

etraviriini

 

 

AUC ↑ 1,86 (1,73–2,00)

 

 

Cmin ↑ 2,09 (1,90–2,31)

 

 

Cmax ↑ 1,75 (1,60–1,91)

 

Itrakonatsoli

Ei tutkittu. Voimakas CYP3A4-entsyymin estäjä

INTELENCE-tabletteja ja

Ketokonatsoli

posakonatsoli saattaa suurentaa plasman

näitä sienilääkkeitä voidaan

Posakonatsoli

etraviriinipitoisuutta. Itrakonatsoli ja ketokonatsoli

käyttää yhdessä ilman

 

ovat CYP3A4-entsyymin voimakkaita estäjiä ja

annosmuutoksia.

 

substraatteja. INTELENCE-tablettien ja

 

 

itrakonatsolin tai ketokonatsolin samanaikainen

 

 

systeeminen käyttö saattaa suurentaa plasman

 

 

etraviriinipitoisuutta. INTELENCE saattaa samalla

 

 

pienentää plasman itrakonatsoli- tai

 

 

ketokonatsolipitoisuutta.

 

Vorikonatsoli

vorikonatsoli

INTELENCE-tabletteja ja

200 mg kahdesti

AUC ↑ 1,14 (0,88–1,47)

vorikonatsolia voidaan

vuorokaudessa

Cmin ↑ 1,23 (0,87–1,75)

käyttää yhdessä ilman

 

Cmax ↓ 0,95 (0,75–1,21)

annosmuutoksia.

 

etraviriini

 

 

AUC ↑ 1,36 (1,25–1,47)

 

 

Cmin ↑ 1,52 (1,41–1,64)

 

 

Cmax ↑ 1,26 (1,16–1,38)

 

MALARIALÄÄKKEET

 

 

Artemeetteri/

artemeetteri

Vastetta malarialääkkeille

lumefantriini

AUC ↓ 0,62 (0,48–0,80)

on seurattava tarkoin, kun

80/480 mg, 6 annosta,

Cmin ↓ 0,82 (0,67–1,01)

niitä käytetään

jotka annetaan 0., 8.,

Cmax ↓ 0,72 (0,55–0,94)

samanaikaisesti

24., 36., 48. ja 60. tunti

dihydroartemisiniini

INTELENCE-tablettien ja

 

AUC ↓ 0,85 (0,75–0,97)

artemeetterin/lume-

 

Cmin ↓ 0,83 (0,71–0,97)

fantriinin kanssa, koska

 

Cmax ↓ 0,84 (0,71–0,99)

altistus artemeetterille ja/tai

 

lumefantriini

sen aktiiviselle

 

AUC ↓ 0,87 (0,77–0,98)

metaboliitille

 

Cmin ↔ 0,97 (0,83–1,15)

dihydroartemisiniinille voi

 

Cmax ↔ 1,07 (0,94–1,23)

vähentyä, mikä saattaa

 

etraviriini

heikentää

 

AUC ↔ 1,10 (1,06–1,15)

malarialääkkeiden tehoa.

 

Cmin ↔ 1,08 (1,04–1,14)

INTELENCE-annosta ei

 

Cmax ↔ 1,11 (1,06–1,17)

tarvitse muuttaa.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

 

Rifampisiini

Ei tutkittu. Rifampisiinin ja rifapentiinin voidaan

Yhteiskäyttöä ei suositella.

Rifapentiini

odottaa pienentävän plasman etraviriininpitoisuutta.

 

 

INTELENCE-tabletteja tulee käyttää yhdistelmänä

 

 

tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa.

 

 

Rifampisiinin käyttö yhdessä tehostetun proteaasin

 

 

estäjähoidon kanssa on vasta-aiheista.

 

Rifabutiini

Yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän kanssa:

INTELENCE-tablettien ja

300 mg kerran

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Aiempien

tehostetun proteaasin

vuorokaudessa

tietojen perusteella etraviriinialtistuksen voidaan

estäjän yhdistelmän ja

 

odottaa pienenevän kun taas rifabutiinialtistuksen ja

rifabutiinin yhteiskäytössä

 

erityisesti 25-O-desasetyylirifabutiinialtistuksen

on noudatettava

 

voidaan odottaa suurenevan.

varovaisuutta, koska siihen

 

 

liittyy etraviriinialtistuksen

 

Ilman tehostettua proteaasin estäjää (etraviriinin

pienenemisen ja rifabutiini-

 

suositellusta käyttöaiheesta poiketen):

ja

 

rifabutiini

25-O-desasetyylirifabutiini

 

AUC ↓ 0,83 (0,75–0,94)

altistuksen suurenemisen

 

Cmin ↓ 0,76 (0,66–0,87)

vaara.

 

Cmax ↓ 0,90 (0,78–1,03)

Virologisen vasteen ja

 

25-O-desasetyylirifabutiini

rifabutiinin käyttöön

 

AUC ↓ 0,83 (0,74–0,92)

liittyvien haittavaikutusten

 

Cmin ↓ 0,78 (0,70–0,87)

huolellista seurantaa

 

Cmax ↓ 0,85 (0,72–1,00)

suositellaan. Tarvittava

 

etraviriini

rifabutiiniannoksen muutos

 

AUC ↓ 0,63 (0,54–0,74)

on tarkistettava yhdessä sen

 

Cmin ↓ 0,65 (0,56–0,74)

kanssa käytettävän

 

Cmax ↓ 0,63 (0,53–0,74)

tehostetun proteaasin

 

 

estäjän

 

 

valmisteyhteenvedosta.

BENTSODIATSEPIINIT

 

 

Diatsepaami

Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan suurentavan

Vaihtoehtoja diatsepaamille

 

plasman diatsepaamipitoisuutta.

on harkittava.

KORTIKOSTEROIDIT

 

 

Deksametasoni

Ei tutkittu. Deksametasonin odotetaan pienentävän

Systeemisesti annettavaa

(systeemisesti)

plasman etraviriinipitoisuutta.

deksametasonia on

 

 

käytettävä varoen tai muita

 

 

hoitovaihtoehtoja on

 

 

harkittava etenkin

 

 

pitkäaikaishoidossa.

ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET

 

Etinyyliestradioli

etinyyliestradioli

Estrogeeni- ja/tai

0,035 mg kerran

AUC ↑ 1,22 (1,13–1,31)

progestiinipohjaisia

vuorokaudessa

Cmin ↔ 1,09 (1,01–1,18)

ehkäisyvalmisteita ja

Noretisteroni

Cmax ↑ 1,33 (1,21–1,46)

INTELENCE-tabletteja

1 mg kerran

noretisteroni

voidaan käyttää yhdessä

vuorokaudessa

AUC ↔ 0,95 (0,90–0,99)

ilman annosmuutoksia.

 

Cmin ↓ 0,78 (0,68–0,90)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,98–1,12)

 

 

etraviriini

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

HEPATIITTI C -VIRUKSEEN (HCV) SUORAAN VAIKUTTAVAT VIRUSLÄÄKKEET

Ribaviriini

Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta

INTELENCE-tabletteja ja

 

esiintyvän, koska ribaviriini eliminoituu

ribaviriinia voidaan käyttää

 

munuaisten kautta.

yhdessä ilman

 

 

annosmuutoksia.

Bosepreviiri

bosepreviiri

Etraviriinin

800 mg kolmesti

AUC ↑ 1,10 (0,94–1,28)

farmakokineettisten

vuorokaudessa +

Cmax ↑ 1,10 (0,94–1,29)

parametrien ja

200 mg etraviriinia

Cmin ↓ 0,88 (0,66–1,17)

bosepreviirin Cmin-arvon

12 tunnin välein

etraviriini

pienenemisen kliinistä

 

AUC ↓ 0,77 (0,66–0,91)

merkitystä

 

Cmax ↓ 0,76 (0,68–0,85)

yhdistelmäkäytössä

 

Cmin ↓ 0,71 (0,54–0,95)

sellaisten

 

 

antiretroviraalisten HIV-

 

 

lääkkeiden kanssa, jotka

 

 

myös vaikuttavat

 

 

etraviriinin ja/tai

 

 

bosentaanin

 

 

farmakokineettisiin

 

 

ominaisuuksiin, ei ole

 

 

suoraan tutkittu. HIV- ja

 

 

HCV-suppression kliinistä

 

 

ja laboratorioseurantaa

 

 

suositellaan tehostamaan.

Daklatasviiri

Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja daklatasviirin

INTELENCE-tablettien ja

 

samanaikainen käyttö saattaa pienentää

daklatasviiriin

 

daklatasviiripitoisuutta.

samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella.

Elbasviiri/gratsopreviiri

Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja elbasviirin ja

Samanaikainen käyttö on

 

gratsopreviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö

vasta-aiheista (ks.

 

saattaa pienentää elbasviiri- ja

kohta 4.3).

 

gratsopreviiripitoisuutta, jolloin elbasviirin ja

 

 

gratsopreviirin yhdistelmän terapeuttinen vaikutus

 

 

saattaa heikentyä.

 

Simepreviiri

Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja simepreviirin

INTELENCE-tablettien ja

 

samanaikainen käyttö saattaa pienentää

simepreviirin samanaikaista

 

simepreviiripitoisuutta plasmassa.

käyttöä ei suositella.

ROHDOSVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma

Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän

Yhteiskäyttöä ei suositella.

(Hypericum

plasman etraviriinipitoisuutta.

 

perforatum)

 

 

HMG-CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Atorvastatiini

atorvastatiini

INTELENCE-tabletteja ja

40 mg kerran

AUC ↓ 0,63 (0,58–0,68)

atorvastatiinia voidaan

vuorokaudessa

Cmin ND

käyttää yhdessä ilman

 

Cmax ↑ 1,04 (0,84–1,30)

annosmuutoksia.

 

2-hydroksiatorvastatiini

Atorvastatiinin annosta

 

AUC ↑ 1,27 (1,19–1,36)

saattaa kuitenkin olla

 

Cmin ND

tarpeen muuttaa kliinisen

 

Cmax ↑ 1,76 (1,60–1,94)

vasteen perusteella.

 

etraviriini

 

 

AUC ↔ 1,02 (0,97–1,07)

 

 

Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19)

 

 

Cmax ↔ 0,97 (0,93–1,02)

 

Fluvastatiini

Ei tutkittu. Pravastatiinin ja INTELENCE-tablettien

Näiden HMG-

Lovastatiini

välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia.

CoA-reduktaasin estäjien

Pravastatiini

Lovastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini ovat

annoksen muuttaminen

Rosuvastatiini

CYP3A4-entsyymin substraatteja, ja samanaikainen

saattaa olla tarpeen.

Simvastatiini

käyttö INTELENCE-tablettien kanssa saattaa

 

 

johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden

 

 

pienenemiseen plasmassa.

 

 

Fluvastatiini ja rosuvastatiini metaboloituvat

 

 

CYP2C9-entsyymin välityksellä ja INTELENCE-

 

 

tablettien samanaikainen käyttö saattaa johtaa

 

 

HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden

 

 

suurenemiseen plasmassa.

 

H2-RESEPTORIN ANTAGONISTIT

Ranitidiini

etraviriini

INTELENCE-tabletteja

150 mg kahdesti

AUC ↓ 0,86 (0,76–0,97)

voidaan käyttää yhdessä

vuorokaudessa

Cmin ND

H2-reseptorin antagonistien

 

Cmax ↓ 0,94 (0,75–1,17)

kanssa ilman

 

 

annosmuutoksia.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKKEET

 

Siklosporiini

Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan pienentävän

Systeemisesti annettavien

Sirolimuusi

siklosporiinin, sirolimuusin ja takrolimuusin

immunosuppressiivisten

Takrolimuusi

pitoisuuksia plasmassa.

lääkkeiden ja

 

 

INTELENCE-tablettien

 

 

samanaikaisessa käytössä

 

 

on noudatettava

 

 

varovaisuutta, koska

 

 

plasman siklosporiini-,

 

 

sirolimuusi- ja

 

 

takrolimuusipitoisuus

 

 

saattaa muuttua

 

 

INTELENCE-tablettien

 

 

samanaikaisen käytön

 

 

yhteydessä.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET

 

Metadoni

R(-)-metadoni

Kliininen tila ei

yksilöllinen annos 60–

AUC ↔ 1,06 (0,99–1,13)

edellyttänyt

130 mg kerran

Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19)

metadoniannostuksen

vuorokaudessa

Cmax ↔ 1,02 (0,96–1,09)

muuttamista samanaikaisen

 

S(+)-metadoni

INTELENCE-hoidon

 

AUC ↔ 0,89 (0,82–0,96)

aikana tai sen jälkeen.

 

Cmin ↔ 0,89 (0,81–0,98)

 

 

Cmax ↔ 0,89 (0,83–0,97)

 

 

etraviriini

 

 

AUC ↔a

 

 

Cmin a

 

 

Cmax a

 

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE5) ESTÄJÄT

 

Sildenafiili 50 mg

sildenafiili

PDE5-estäjien ja

kerta-annos

AUC ↓ 0,43 (0,36–0,51)

INTELENCE-tablettien

Tadalafiili

Cmin ND

samanaikainen käyttö

Vardenafiili

Cmax ↓ 0,55 (0,40–0,75)

saattaa edellyttää PDE5-

 

N-desmetyylisildenafiili

estäjän annoksen

 

AUC ↓ 0,59 (0,52–0,68)

muuttamista, jotta saadaan

 

Cmin ND

haluttu kliininen vaikutus.

 

Cmax ↓ 0,75 (0,59–0,96)

 

AGGREGAATION ESTÄJÄT

 

Klopidogreeli

In vitro -tutkimukset osoittavat, että etraviriinilla on

Varotoimena suositellaan

 

CYP2C19-entsyymin toimintaa estäviä

välttämään etraviriinin ja

 

ominaisuuksia. Siksi on mahdollista, että etraviriini

klopidogreelin

 

voi estää klopidogreelin metaboloitumista sen

yhteiskäyttöä.

 

aktiiviseksi metaboliitiksi estämällä CYP2C19-

 

 

entsyymin toimintaa in vivo. Tämän

 

 

yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole

 

 

osoitettu.

 

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

 

Omepratsoli

etraviriini

INTELENCE-tabletteja

40 mg kerran

AUC ↑ 1,41 (1,22–1,62)

voidaan käyttää

vuorokaudessa

Cmin ND

samanaikaisesti

 

Cmax ↑ 1,17 (0,96–1,43)

protonipumpun estäjien

 

 

kanssa ilman

 

 

annosmuutoksia.

SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISINOTON ESTÄJÄT (SSRI-LÄÄKKEET)

Paroksetiini

paroksetiini

INTELENCE-tabletteja

20 mg kerran

AUC ↔ 1,03 (0,90–1,18)

voidaan käyttää

vuorokaudessa

Cmin ↓ 0,87 (0,75–1,02)

samanaikaisesti

 

Cmax ↔ 1,06 (0,95–1,20)

paroksetiinin kanssa ilman

 

etraviriini

annosmuutoksia.

 

AUC ↔ 1,01 (0,93–1,10)

 

 

Cmin ↔ 1,07 (0,98–1,17)

 

 

Cmax ↔ 1,05 (0,96–1,15)

 

aPerustuu aiemmin saatuihin vertailutietoihin.

bTutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa

Huom: Lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia selvittävissä tutkimuksissa etraviriinista käytettiin erilaisia lääkemuotoja ja/tai annoksia, jotka kuitenkin johtivat samankaltaiseen altistukseen, joten yhden lääkemuodon osalta merkitykselliset yhteisvaikutukset ovat siksi merkityksellisiä myös toisen lääkemuodon osalta.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä HIV-infektion hoitoon raskauden aikana sekä äidistä vastasyntyneeseen siirtyvän HIV-infektion riskin pienentämiseen on yleensä otettava huomioon sekä eläinkokeista saadut tiedot että raskaana olevien naisten hoidosta saatu kliininen kokemus, jotta voidaan arvioida hoidon turvallisuutta sikiölle.

Valmisteen on havaittu läpäisevän istukan tiineillä rotilla, mutta ei tiedetä, läpäiseekö INTELENCE myös raskaana olevan naisen istukan. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Epämuodostumien riski ihmisellä on eläinkokeista saadun tiedon perusteella epätodennäköinen. Kliinisissä tiedoissa ei ole tullut esiin turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, mutta tietoa on hyvin vähän.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö etraviriini ihmisen rintamaitoon. HIV-infektiota sairastaville äideille suositellaan yleensä, etteivät he HIV-tartunnan siirtymisen välttämiseksi missään tilanteessa imetä lasta.

Hedelmällisyys

Etraviriinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa ihmisellä. Rotilla etraviriinihoito ei vaikuttanut paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

INTELENCE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. INTELENCE-hoitoa saaneilla on ilmoitettu haittavaikutuksina uneliaisuutta ja huimausta. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys oli kuitenkin vastaava kuin lumelääkeryhmässä (ks. kohta 4.8). Siihen viittaavaa tietoa ei ole, että INTELENCE-hoito vaikuttaisi potilaan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, mutta haittavaikutusprofiili on kuitenkin otettava huomioon.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Turvallisuusarviointi perustuu vaiheen III lumelääkekontrolloituihin DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksiin osallistuneista 1 203 potilaasta saatuihin kaikkiin tietoihin. Tutkimuksissa 599 aiempaa antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektiota sairastavaa aikuispotilasta sai INTELENCE-hoitoa (200 mg x 2/vrk) (ks. kohta 5.1). Kun näiden tutkimusten tiedot yhdistettiin, INTELENCE-ryhmään kuuluvien potilaiden altistuksen mediaani oli 52,3 viikkoa.

Kun kaikki voimakkuudeltaan erilaiset haitat otettiin huomioon, vaiheen III tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (esiintyvyys ≥10 % INTELENCE-hoitoryhmässä), olivat ihottuma (19,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 10,9 % lumelääkeryhmässä), ripuli (18,0 % INTELENCE- hoitoryhmässä ja 23,5 % lumelääkeryhmässä), pahoinvointi (14,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä) ja päänsärky (10,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä). Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 7,2 % INTELENCE-hoitoa saaneista ja 5,6 % lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli ihottuma (2,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 0 % lumelääkeryhmässä).

Ihottuma oli yleisimmin lievää tai kohtalaista, tavallisesti makulaarista tai makulopapulaarista, tai erytematoottista, sitä esiintyi tavallisimmin toisella hoitoviikolla ja se oli harvinaista

hoitoviikon 4 jälkeen. Ihottuma parantui useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa (ks. kohta 4.4). Ihottumaa esiintyi yleisemmin DUET-tutkimusten INTELENCE- hoitoryhmän naisilla kuin miehillä (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 9/60 [15,0 %] naisella verrattuna 51/539 [9,5 %] mieheen; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 3/60 [5,0 %] naisella verrattuna 10/539 [1,9 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuman vaikeudessa tai siitä johtuvissa hoidon keskeyttämisissä ei ollut eroja sukupuolten välillä. Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä siksi voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeisiin liittyvää ihottumaa, voisi olla suurentunut riski saada ihoreaktioita (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutustaulukko

Yhteenveto INTELENCE-hoitoa saaneilla raportoiduista kohtalaisista tai vaikeista haittavaikutuksista (≥ luokka 2) on esitetty taulukossa 2. Haittavaikutuksiksi katsotut laboratorioarvojen poikkeavuudet on sisällytetty taulukon 2 jälkeiseen tekstiin. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen

( 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Harvinaisia ja hyvin harvinaisia haittavaikutuksia ei DUET-tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden lukumäärän perusteella voitu todeta.

Taulukko 2.

Tutkimukset DUET-1 ja DUET-2

Elinjärjestelmä

 

Yleisyysluokka

Haittavaikutus (INTELENCE + peruslääkitys;

 

 

 

lumelääke + peruslääkitys)

Veri ja imukudos

 

yleinen

trombosytopenia (1,3 %; 1,5 %), anemia (4,0 %;

 

 

 

3,8 %)

Immuunijärjestelmä

melko

immuunireaktivaatio-oireyhtymä (0,2 %; 0,3 %),

 

 

harvinainen

lääkeaineyliherkkyys (0,8 %; 1,2 %)

Aineenvaihdunta ja

yleinen

diabetes mellitus (1,3 %; 0,2 %), hyperglykemia

ravitsemus

 

 

(1,5 %; 0,7 %), hyperkolesterolemia (4,3 %; 3,6 %),

 

 

 

hypertriglyseridemia (6,3 %; 4,3 %), hyperlipidemia

 

 

 

(2,5 %; 1,3 %)

 

 

melko

ruokahaluttomuus (0,8 %; 1,5 %), dyslipidemia

 

 

harvinainen

(0,8 %; 0,3 %)

Psyykkiset häiriöt

 

yleinen

ahdistuneisuus (1,7 %; 2,6 %), unettomuus (2,7 %;

 

 

 

2,8 %)

 

 

melko

sekavuustila (0,2 %; 0,2 %), desorientaatio (0,2 %;

 

 

harvinainen

0,3 %), painajaiset (0,2 %; 0,2 %), unihäiriöt (0,5 %;

 

 

 

0,5 %), hermostuneisuus (0,2 %; 0,3 %) poikkeavat

 

 

 

unet (0,2 %; 0,2 %)

Hermosto

 

yleinen

perifeerinen neuropatia (3,8 %; 2,0 %), päänsärky

 

 

 

(3,0 %; 4,5 %)

 

 

melko

kouristus (0,5 %; 0,7 %), pyörtyminen (0,3 %; 0,3 %),

 

 

harvinainen

muistinmenetys (0,3 %; 0,5 %), vapina (0,2 %;

 

 

 

0,3 %), uneliaisuus (0,7 %; 0,5 %), parestesiat (0,7 %;

 

 

 

0,7 %), hypestesia (0,5 %; 0,2 %), liikaunisuus

 

 

 

(0,2 %; 0 %), tarkkaavuuden häiriö (0,2 %; 0,2 %)

Silmät

melko

näön sumeneminen (0,7 %; 0 %)

 

harvinainen

 

Kuulo ja tasapainoelin

melko

kiertohuimaus (0,2 %; 0,5 %)

 

harvinainen

 

Sydän

yleinen

sydäninfarkti (1,3 %; 0,3 %)

 

melko

eteisvärinä (0,2 %; 0,2 %), angina pectoris (0,5 %;

 

harvinainen

0,3 %)

Verisuonisto

yleinen

hypertensio (3,2 %; 2,5 %)

Hengityselimet, rintakehä

melko

bronkospasmi (0,2 %; 0 %), rasitukseen liittyvä

ja välikarsina

harvinainen

hengenahdistus (0,5 %; 0,5 %)

Ruoansulatuselimistö

yleinen

ruokatorven refluksisairaus (1,8 %; 1,0 %), ripuli

 

 

(7,0 %; 11,3 %), oksentelu (2,8 %; 2,8 %),

 

 

pahoinvointi (5,2 %; 4,8 %), vatsakipu (3,5 %;

 

 

3,1 %), ilmavaivat (1,5 %; 1,0 %), mahatulehdus

 

 

(1,5 %; 1,0 %)

 

melko

haimatulehdus (0,7 %; 0,3 %), verioksennus (0,2 %;

 

harvinainen

0 %), suutulehdus (0,2 %; 0,2 %), ummetus (0,3 %;

 

 

0,5 %), vatsan pingottuneisuus (0,7 %; 1,0 %), suun

 

 

kuivuminen (0,3 %; 0 %), yökkäily (0,2 %; 0 %)

Maksa ja sappi

melko

maksatulehdus (0,2 %; 0,3 %), maksan

 

harvinainen

rasvoittuminen (0,3 %; 0 %), sytolyyttinen hepatiitti

 

 

(0,3 %; 0 %), maksan suurentuma (0,5 %; 0,2 %)

Iho ja ihonalainen kudos

hyvin yleinen

ihottuma (10,0 %; 3,5 %)

 

yleinen

yöhikoilu (1,0 %; 1,0 %)

 

melko

kasvojen turpoaminen (0,3 %; 0 %), liikahikoilu

 

harvinainen

(0,5 %; 0,2 %), prurigo (0,7 %; 0,5 %), kuiva iho

 

 

(0,3 %; 0,2 %)

Munuaiset ja virtsatiet

yleinen

munuaisten vajaatoiminta (2,7 %; 2,0 %)

Sukupuolielimet ja rinnat

melko

gynekomastia (0,2 %; 0 %)

 

harvinainen

 

Yleisoireet ja

yleinen

väsymys (3,5 %; 4,6 %)

antopaikassa todettavat

melko

hitaus (0,2 %; 0 %)

haitat

harvinainen

 

Muissa tutkimuksissa havaittuja vaikeudeltaan vähintään kohtalaisia haittavaikutuksia olivat angioneuroottinen edeema, erythema multiforme ja verenvuotoperäinen aivohalvaus, joita kutakin raportoitiin enintään 0,5 %:lla potilaista. Stevens–Johnsonin oireyhtymää (harvinainen; < 0,1 %) ja toksista epidermaalista nekrolyysia (hyvin harvinainen; < 0,01 %) on raportoitu INTELENCE- valmisteen kliinisen kehitysvaiheen aikana.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Haittavaikutuksiksi katsottuja hoidosta aiheutuvia kliinisten laboratorioarvojen poikkeavuuksia (luokka 3 tai 4), joita raportoitiin ≥ 2 %:lla INTELENCE-hoitoryhmän potilaista verrattuna lumelääkeryhmään, olivat suurentuneet amylaasiarvot (8,9 %; 9,4 %), kreatiniiniarvot (2,0 %; 1,7 %), lipaasiarvot (3,4 %; 2,6 %), kokonaiskolesteroliarvot (8,1 %; 5,3 %), LDL-arvot (7,2 %; 6,6 %), triglyseridiarvot (9,2 %; 5,8 %), glukoosiarvot (3,5 %; 2,4 %), alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT) (3,7 %; 2,0 %), aspartaattiaminotransferaasiarvot (ASAT) (3,2 %; 2,0 %) ja pienentyneet neutrofiiliarvot (5,0 %; 7,4 %) ja valkosoluarvot (2,0 %; 4,3 %).

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti- infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on sen tunnettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antriretroviraaliselle yhdistelmähoidolle. Esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)

Hoidon turvallisuuden arviointi lapsilla ja nuorilla perustuu yhdellä hoitoryhmällä toteutetun vaiheen II PIANO-tutkimuksen viikolla 48 tehtyyn analyysiin. PIANO-tutkimuksessa

101 antiretrovirushoitoa aiemmin saanutta iältään 6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin ja vähintään 16 kg:n painoista HIV-1-infektiota sairastavaa pediatrista potilasta sai INTELENCE-valmistetta yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 5.1). Pediatrisilla potilailla esiintyneiden haittavaikutusten esiintyvyys, luonne ja vaikeusaste olivat vastaavat verrattuna aikuisiin. Ihottumaa raportoitiin yleisemmin naispotilalla verrattuna miespotilaisiin (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 13/64 [20,3 %] naisella verrattuna 2/37 [5,4 %] miehellä; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 4/64 [6,3 %] naisella verrattuna 0/37 [0 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, luonteeltaan makulaarista tai papulaarista ja se ilmaantui toisella hoitoviikolla. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 hoitoviikon kuluessa.

Muut erityiset potilasryhmät

Samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-virusinfektiota sairastavat

DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa maksahaittojen ilmaantuvuus näytti olevan suurempi INTELENCE-hoitoa saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla. INTELENCE-hoidon antamisessa näille potilaille on noudatettava varovaisuutta (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.2).

INTELENCE-valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittuja haittavaikutuksia INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Yliherkkyysreaktioille oli ominaista ihottuma, kuume ja toisinaan elimen toimintahäiriö (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa) (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireisesta INTELENCE-yliannoksesta ei ole tietoja, mutta yleisimmät INTELENCE-valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset eli ihottuma, ripuli, pahoinvointi ja päänsärky olisivat todennäköisesti yleisimpiä oireita. INTELENCE-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. INTELENCE-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Etraviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG04.

Vaikutusmekanismi

Etraviriini on ihmisen immuunikatoviruksen, tyypin 1 (HIV-1) ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI). Etraviriini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin ja estää RNA- ja DNA-riippuvaista DNA-polymeraasivaikutusta häiritsemällä entsyymin katalyysikohtaa.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Etraviriini tehoaa T-solulinjojen ja primäärisolujen villiin HIV-1-kantaan siten, että EC50-arvojen mediaani on 0,9–5,5 nM. Etraviriini tehoaa HIV-1-virusryhmän M (alatyypit A, B, C, D, E, F ja G) primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 0,3–1,7 nM ja HIV-1-virusryhmän O primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 11,5–21,7 nM. Vaikka etraviriini tehoaa in vitro villiin HIV-2- kantaan EC50-arvon mediaanin vaihteluvälillä 5,7–7,2 mikroM, etraviriinia ei suositella HIV-2- infektion hoitoon, koska kliiniset tiedot puuttuvat. Etraviriini tehoaa myös nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja/tai proteaasin estäjille resistentteihin HIV-1-viruskantoihin. Lisäksi etraviriinin EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on 3 60 %:ssa 6 171:stä NNRTI- resistentistä kliinisestä isolaatista.

Resistenssi

Etraviriinin tehoa suhteessa lähtötilanteen NNRTI-resistenssiin on tutkittu pääasiassa antamalla etraviriinia yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa (DUET-1 ja DUET-2). Tehostetut proteaasin estäjät, kuten darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, estävät resistenssin kehittymistä tehokkaammin kuin muihin ryhmiin kuuluvat antiretroviruslääkkeet. Etraviriinin tehon alenemisen raja-arvoa (> 2 etraviriiniin liittyvää mutaatiota lähtötilanteessa, ks. kliinisten tutkimusten tulokset) sovelletaan tilanteessa, jossa etraviriinia annetaan yhdessä tehostetun proteaasin estäjän kanssa. Tämä raja-arvo saattaa olla pienempi, kun antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon ei sisälly tehostettua proteaasin estäjää.

Vaiheen III DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa yleisimmin kehittyvät mutaatiot potilailla, jotka eivät saaneet virologista vastetta INTELENCE-valmistetta sisältävään hoitoon, olivat V108I, V179F, V179I, Y181C ja Y181I. Näitä kehittyi tavallisesti potilaille, joilla oli useita muita NNRTI- resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAM, resistance-associated mutations). Kaikissa muissa HIV-1- infektiota sairastavilla potilailla tehdyissä INTELENCE-tutkimuksissa kehittyi tavallisimmin seuraavia mutaatioita: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.

Ristiresistenssi

Jos potilas ei saa virologista vastetta etraviriinia sisältävään hoitoon, potilaan hoitamista efavirentsillä tai nevirapiinilla ei suositella.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aiempaa hoitoa saaneet aikuispotilaat Keskeiset tutkimukset

Näyttö INTELENCE-hoidon tehosta perustuu kahdesta vaiheen III DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksesta 48 viikon jälkeen saatuihin tietoihin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen ja kummassakin tutkimuksessa INTELENCE-hoidon teho oli samankaltainen. Seuraavassa esitetään näiden kahden tutkimuksen yhdistetyt tiedot.

Tiedot tutkimuksista:

-Koeasetelma: satunnaistettu (1:1), kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu

-Hoito: INTELENCE tai lumelääke, jonka lisäksi peruslääkityksenä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, tutkijan valitsemat N(t)RTI-lääkkeet ja valinnaisena enfuvirtidi.

-Keskeiset sisäänottokriteerit:

plasman HIV-1-viruskuorma >5 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml seulontavaiheessa

yksi tai useampi NNRTI-resistenssiin liittyvä mutaatio (RAM) seulontavaiheessa tai aiemmassa genotyyppianalyysissa (eli tallentunut resistenssi)

kolme tai useampia primaarisia PI-mutaatioita seulontavaiheessa

potilas saanut säännöllistä antiretroviruslääkehoitoa vähintään kahdeksan viikon ajan.

-Stratifikaatio: Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin peruslääkitykseen liitettävän enfuvirtidin aiotun käytön, aiemman darunaviirin käytön ja seulontavaiheessa todetun viruskuorman perusteella.

-Virologiseksi vasteeksi määriteltiin mittauskynnyksen alapuolella olevan viruskuorman vahvistettu saavuttaminen (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml).

Yhteenveto tehon osoittavista tuloksista:

Taulukko 3.

DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot 48 viikon jälkeen

 

 

INTELENCE +

Lumelääke +

Hoitojen välinen

 

 

peruslääkitys

peruslääkitys

ero

 

 

N = 599

N= 604

(95 %:n

 

 

 

 

luottamusväli)

Potilaiden tiedot hoidon alussa

 

 

 

Plasman HIV-

 

4,8 log10 kopiota/ml

4,8 log10 kopiota/ml

 

1 RNA -pitoisuuden mediaani

 

 

 

 

CD4-soluarvon mediaani

99 x 106 kpl/l

109 x 106 kpl/l

 

Hoitotulokset

 

 

 

 

Viruskuorman vahvistettu olevan

 

 

 

mittauskynnyksen alapuolella

 

 

 

(< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)a

 

 

 

n (%)

 

 

 

20,9 %

Yhteensä

 

363 (60,6 %)

240 (39,7 %)

 

(15,3 %, 26,4 %)d

Enfuvirtidi käytössä uutena

109 (71,2 %)

93 (58,5 %)

12,8 %

lääkkeenä (de novo -potilaat)

(2,3 %; 23,2 %)f

Enfuvirtidi käytössä uudelleen

 

 

23,9 %

tai ei käytössä lainkaan (ei de

254 (57,0 %)

147 (33,0 %)

(17,6 %; 30,3 %)f

novo)

 

 

 

 

<400 HIV-1 RNA -kopiota/mla

428 (71,5 %)

286 (47,4 %)

24,1 %

n (%)

 

(18,7 %, 29,5 %)d

Keskimääräinen HIV-1 RNA

 

 

 

log10 -muutos lähtötilanteeseen

-2,25

-1,49

-0,6

verrattuna

 

(-0,8, -0,5)c

(log10 kopiota/ml)b

 

 

 

 

CD4-soluarvon keskimääräinen

 

 

 

muutos lähtötilanteeseen

+98,2

+72,9

24,4

verrattuna

 

(10,4, 38,5)c

(x 106/l)b

 

 

 

 

AIDS-vaiheen määrittelevä

 

 

-3,9 %

sairaus ja/tai kuolema

35 (5,8 %)

59 (9,8 %)

(-6,9 %, -0,9 %)e

n (%)

 

 

 

 

aPaikkaukset TLOVR-algoritmin (TLOVR = Time to Loss of Virologic response, aika virologisen vasteen häviämiseen) mukaisesti

bTutkimuksen keskeyttänyt luetaan epäonnistumiseksi (NC = F, non-completer = failure).

cHoidon erot perustuvat ANCOVA-mallin pienimmän neliösumman menetelmään, jossa huomioidaan myös stratifikaatiotekijät. HIV-1 RNA:n keskimääräisen vähenemisen p-arvo < 0,0001, CD4-solumäärän keskimääräisen muutoksen p-arvo = 0,0006.

dLuottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, logistisesta regressiomallista saatu p-arvo <0,0001, missä on huomioitu myös stratifikaatiotekijät.

eLuottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, p-arvo = 0,0408.

fVasteiden havaittujen muutosten mukainen luottamusväli; P-arvo CMH-testistä, joka kontrolloi stratifikaatiotekijöitä = 0,0199 de novo -potilailla, ja < 0,0001 muilla kuin de novo -potilailla.

Koska hoidon ja enfuvirtidin välillä esiintyi merkitsevä yhteisvaikutus, ensisijainen analyysi tehtiin kahdesta enfuvirtidiositteesta (potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uudelleen tai eivät saaneet enfuvirtidia lainkaan, verrattuna potilaisiin, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä eli de novo -potilaat). DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten hoitoviikon 48 yhdistettyjen tulosten analyysi osoitti, että INTELENCE-valmistetta saaneen hoitoryhmän tulokset olivat paremmat kuin lumelääkeryhmän tulokset riippumatta siitä saivatko potilaat enfuvirtidia uutena lääkkeenä (p-arvo = 0,0199) vai eivät (p-arvo < 0,0001). Tämän analyysin (48. hoitoviikon tiedot) enfuvirtidiositteiden mukaiset tiedot on esitetty taulukossa 3.

Lumelääkeryhmään verrattuna merkitsevästi harvemmat INTELENCE-hoitoryhmän potilaat saavuttivat kliinisen päätetapahtuman (AIDS-vaiheen määrittelevä sairaus ja/tai kuolema) (p = 0,0408).

Alaryhmien virologisen vasteen (määritelty viruskuormaksi <50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) analyysi tutkimusviikolla 48 lähtötilanteen viruskuormaan ja CD4-solumäärään verrattuna (DUET-tutkimusten yhdistetyt tiedot) esitetään taulukossa 4.

Taulukko 4.

DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot

Alaryhmät

 

Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA <50 kopiota/ml

 

 

 

viikolla 48

 

 

INTELENCE +

 

Lumelääke + peruslääkitys

 

 

peruslääkitys

 

n = 604

 

 

n = 599

 

 

HIV-1 RNA lähtötilanteessa

 

 

 

< 30 000 kopiota/ml

75,8 %

 

55,7 %

≥ 30 000 ja < 100 000 kopiota/ml

61,2 %

 

38,5 %

≥ 100 000 kopiota/ml

49,1 %

 

28,1 %

CD4-solumäärä lähtötilanteessa

 

 

 

(x 106/l)

 

 

 

 

< 50

 

45,1 %

 

21,5 %

≥ 50 ja < 200

 

65,4 %

 

47,6 %

≥ 200 ja < 350

 

73,9 %

 

52,0 %

≥ 350

 

72,4 %

 

50,8 %

Huom.: Paikkaukset TLOVR-algoritmin (TLOVR = Time to Loss of Virologic response, aika virologisen vasteen häviämiseen) mukaisesti.

Lähtötilanteen genotyyppi- tai fenotyyppianalyysi ja virologisen hoitotuloksen analyysi

Kun DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa esiintyi lähtötilanteessa kolme tai useampi seuraavista mutaatioista V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ja G190S (INTELENCE-resistenssiin liittyvät mutaatiot), siihen liittyi heikentynyt virologinen vaste INTELENCE-hoidolle (ks. taulukko 5). Näitä yksittäisiä mutaatioita esiintyi muiden NNRTI- resistenssiin liittyvien mutaatioiden yhteydessä. V179F-mutaatiota ei esiintynyt koskaan ilman Y181C-mutaatiota.

Yksittäisten mutaatioiden tai mutaatiokaavojen merkitystä koskevat johtopäätökset voivat muuttua, kun asiasta saadaan lisätietoja. Siksi suositellaan, että aina tarkistetaan kulloinkin noudatettavat tulkintakäytännöt ennen resistenssitestien tulosten analysointia.

Taulukko 5. Niiden potilaiden osuus, joilla viruskuorma oli < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml hoitoviikolla 48, esitettynä INTELENCE-resistenssiin liittyvien mutaatioiden lähtötilanteen lukumäärän mukaan. Näistä DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyistä tiedoista on poistettu tutkimuspotilaat, joiden hoito lopetettiin muusta syystä kuin virologisen vasteen puuttumisen johdosta.

INTELENCE-resistenssiin*

Etraviriinihoitoryhmät

liittyvien mutaatioiden

N = 549

lukumäärä lähtötilanteessa

 

 

 

Enfuvirtidi käytössä uudelleen /

Enfuvirtidi käytössä uutena

 

ei käytössä lainkaan

lääkkeenä (de novo-potilaat)

Kaikki mutaatiomäärät yhteensä

63,3 % (254/401)

78,4 % (109/139)

74,1 % (117/158)

91,3 % (42/46)

61,3 % (73/119)

80,4 % (41/51)

64,1 % (41/64)

66,7 % (18/27)

≥ 3

38,3 % (23/60)

53,3 % (8/15)

 

 

Lumelääkeryhmät

 

 

 

N = 569

Kaikki mutaatiomäärät yhteensä

37,1 % (147/396)

 

64,1 % (93/145)

*

INTELENCE-resistenssiin liittyvät mutaatiot = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

 

Huom.: DUET-tutkimusten kaikki potilaat saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sisältävää peruslääkitystä, tutkijan valitsemaa NRTI-lääkettä ja valinnaisesti enfuvirtidia.

DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten lähtötilanteessa yleisimmin esiintynyt NNRTI-mutaatio oli K103N. Yksinään esiintyessään sen ei todettu olevan INTELENCE-resistenssiin liittyvä mutaatio. Tämän mutaation esiintyminen yksinään ei myöskään vaikuttanut INTELENCE-ryhmän vasteeseen. Tarvitaan lisätietoja, jotta voidaan päätellä K103N-mutaation vaikutus muiden NNRTI-mutaatioiden yhteydessä.

Tiedot DUET-tutkimuksista viittaavat siihen, että etraviriinin hoitoa edeltävän EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on virologisen vasteen ennustava tekijä. Vaste heikkenee asteittain, kun kerrannaismuutos ylittää arvot FC 3 ja FC 13.

Kerrannaismuutoksen alaryhmät perustuvat DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten valikoituihin potilasjoukkoihin eikä niiden ole tarkoitus kuvata INTELENCE-valmisteen ehdottomia kliinisiä herkkyysraja-arvoja.

Eksploratiivinen suora vertailu (head-to-head) proteaasin estäjään potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet proteaasin estäjähoitoa (tutkimus TMC125-C227)

TMC125-C227 oli eksploratiivinen, satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu avoin tutkimus, jossa selvitettiin INTELENCE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa hoito-ohjelmassa, joka ei ole tämänhetkisen hyväksytyn käyttöaiheen mukainen. TMC125-C227-tutkimuksessa INTELENCE- valmistetta (N = 59) annettiin yhdessä tutkijan valitsemien kahden NRTI-lääkkeen kanssa (eli ilman ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää) ja sitä verrattiin tutkijan valitseman proteaasin estäjän ja kahden NRTI-lääkkeen yhdistelmään (N = 57). Tutkimuspotilasjoukko koostui potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa proteaasin estäjillä, mutta jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa NNRTI- lääkkeillä ja joiden kohdalla oli näyttöä NNRTI-resistenssistä.

Hoitoviikolla 12 virologinen vaste oli suurempi proteaasin estäjää saaneella verrokkiryhmällä (-2,2 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 53) verrattuna INTELENCE-ryhmään (-1,4 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 40). Tämä hoitoryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä.

Näiden tutkimustulosten perusteella INTELENCE-hoitoa ei suositella käytettäväksi yhdistelmänä pelkästään N(t)RTI-lääkkeiden kanssa potilailla, jotka eivät ole saaneet virologista vastetta NNRTI- ja N(t)RTI-lääkkeitä sisältävillä hoito-ohjelmilla.

Pediatriset potilaat

Aiempaa hoitoa saaneet pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)

PIANO oli yhdellä ryhmällä toteutettu vaiheen II tutkimus, jossa selvitettiin INTELENCE-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 101 antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saaneella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 6-vuotiaista alle 18- vuotiaisiin saakka ja painoivat vähintään 16 kg. Tutkimukseen mukaan otetut potilaat käyttivät säännöllisesti viruslääkehoitoa, joka ei kuitenkaan tehonnut virologisesti, joten potilaiden plasman HIV-1 RNA -viruskuormaksi oli varmistettu ≥ 500 kopiota/ml. Viruksen edellytettiin seulontavaiheessa olevan herkkä INTELENCE-valmisteelle.

Plasman HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani oli lähtötilanteessa 3,9 log10 kopiota/ml ja CD4-soluarvon mediaani oli lähtötilanteessa 385 x 106 solua/l.

Taulukko 6. Virologiset vasteet (ITT - TLOVR), viruskuorman (log10) muutos lähtötilanteesta (NC = F), ja CD4-solujen prosenttiosuuden ja -solumäärän muutos lähtötilanteesta (NC = F) tutkimuksen TMC125-C213 ja yhdistettyjen DUET-tutkimusten viikolla 24

 

 

 

 

Yhdistetyt DUET-

 

 

 

 

Tutkimus

TMC125-C213

TMC125-C213

TMC125-C213

tutkimukset

Ikä seulontajakson aikana

6 – < 12 vuotta

12 – < 18 vuotta

6 – < 18 vuotta

≥ 18 vuotta

Hoitoryhmä

ETR

ETR

ETR

ETR

 

N = 41

N = 60

N = 101

N = 599

Virologiset parametrit

 

 

 

 

Viruskuorma < 50 kopiota/ml

24 (58,5)

28 (46,7)

52 (51,5)

363 (60,6)

viikolla 24, n (%)

 

 

 

 

Viruskuorma < 400 kopiota/ml

28 (68,3)

38 (63,3)

66 (65,3)

445 (74,3)

viikolla 24, n (%)

 

 

 

 

≥ 1 log10 väheneminen

26 (63,4)

38 (63,3)

64 (63,4)

475 (79,3)

lähtötilanteesta viikolla 24,

n (%)

 

 

 

 

Viruskuorman log10-muutos

 

 

 

 

lähtötilanteesta (kopiota/ml)

-1,62 (0,21)

-1,44 (0,17)

-1,51 (0,13)

-2,37 (0,05)

viikolla 24,

-1,68 (-4,3; 0,9)

-1,68 (-4,0; 0,7)

-1,68 (-4,3; 0,9)

-2,78 (-4,6; 1,4)

keskiarvo (keskivirhe) ja

 

 

 

 

mediaani (vaihteluväli)

 

 

 

 

Immunologiset parametrit

 

 

 

 

CD4-solumäärän muutos

 

 

 

 

lähtötilanteesta (x 106 solua/l),

125 (33,0)

104 (17,5)

112 (16,9)

83,5 (3,64)

keskiarvo (keskivirhe) ja

124 (-410; 718)

81 (-243; 472)

108 (-410; 718)

77,5 (-331; 517)

mediaani (vaihteluväli)

 

 

 

 

CD4-solujen prosenttiosuuden

4 %

3 %

4 %

3 %

muutos lähtötilanteesta,

(-9; 20)

(-4; 14)

(-9; 20)

(-7; 23)

mediaani (vaihteluväli)

 

 

 

 

N = tietojen kattama potilasmäärä; n =havaintojen lukumäärä.

Viikolla 48 viruskuorman varmistettiin olevan TLOVR-algoritmin perusteella alle mittauskynnyksen < 50 HIV-1 RNA kopiota/ml 53,5 %:lla tutkimuspotilaista. Niiden pediatristen potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli < 400 HIV-1 RNA kopiota/ml oli 63,4 %. Keskimuutos plasman HIV-1 RNA -viruskuormassa lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä oli -1,53 log10 kopiota/ml, ja CD4- solumäärä oli lisääntynyt lähtötilanteesta keskimäärin 156 x 106 solua/l.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset INTELENCE-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien ihmisen

immuunikatovirusinfektion hoidossa pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyssä käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

INTELENCE-valmistetta (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tutkittiin yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa 15 raskaana olleella naisella tehdyssä tutkimuksessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Tutkimus osoitti, että kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle) etraviriinille oli yleensä suurempi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Ero oli pienempi altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille (ks. kohta 5.2). Tässä tutkimuksessa ei havaittu äideissä eikä vastasyntyneissä uusia kliinisesti merkityksellisiä turvallisuutta koskevia löydöksiä.

5.2Farmakokinetiikka

Etraviriinin farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja pediatrisilla koehenkilöillä ja HIV-1- infektiota sairastavilla aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa. HIV-1-infektiota sairastavien etraviriinialtistus oli pienempi (35–50 %) kuin terveiden koehenkilöiden.

Taulukko 7. Populaatiofarmakokineettiset estimaatit aikuisille HIV-1-infektiopotilaille annetuista etraviriiniannoksista 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (vaiheen III tutkimusten viikon 48 yhdistetyt tiedot 48)*

Parametri200 mg etraviriinia kaksi kertaa vuorokaudessa

N = 575

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta

4 522 ± 4 710

Mediaani (vaihteluväli)

4 380 (458–59 084)

C0h (ng/ml)

 

Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta

297 ± 391

Mediaani (vaihteluväli)

298 (2–4 852)

*Kaikki vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin mukaan otetut HIV-1-infektiopotilaat saivat osana perushoitoa 600/100 mg darunaviiria/ritonaviiria kaksi kertaa vuorokaudessa. Taulukossa esitetyt farmakokineettisten parametrien estimaatit

kuvastavat siksi etraviriinin farmakokineettisten parametrien pienenemistä INTELENCE-valmisteen ja darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmäkäytön seurauksena.

Huom: HIV-1/IIIB-infektoitujen MT4-solujen proteiiniin sitoutumisen mediaanin korjattu EC50 in vitro = 4 ng/ml.

Imeytyminen

Etraviriinia ei ole laskimoon annettavana lääkemuotona, joten etraviriinin absoluuttista hyötyosuutta ei tiedetä. Kun valmistetta annettiin aterian jälkeen suun kautta, etraviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutettiin tavallisesti 4 tunnin kuluessa.

Suun kautta samanaikaisesti annettu ranitidiini tai omepratsoli, joiden tiedetään suurentavan mahalaukun pH-arvoa, eivät vaikuttaneet etraviriinin imeytymiseen terveillä koehenkilöillä.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

Systeeminen altistus (AUC) etraviriinille pieneni noin puoleen, kun INTELENCE annettiin paastotilassa verrattuna valmisteen antamiseen aterian jälkeen. INTELENCE on siksi otettava aterian jälkeen.

Jakautuminen

Noin 99,9 % etraviriinistä sitoutuu in vitro plasman proteiineihin, lähinnä albumiiniin (99,6 %) ja happamaan 1-glykoproteiiniin (97,66–99,02 %). Etraviriinin jakaantumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole arvioitu ihmisellä.

Biotransformaatio

Kokeet in vitro ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, että etraviriini käy läpi lähinnä oksidatiivisen metabolian maksan sytokromijärjestelmän CYP450 (CYP3A) välityksellä ja vähemmässä määrin CYP2C-ryhmän välityksellä, mitä seuraa glukuronidaatio.

Eliminaatio

Radioaktiivisesti merkityn 14C-etraviriiniannoksen ottamisen jälkeen 93,7 % otetusta 14C-etraviriinista havaittiin ulosteissa ja 1,2 % virtsassa. Ulosteissa havaitusta etraviriinista muuttumatonta ainetta oli 81,2–86,4 % otetusta annoksesta. Ulosteissa havaittu muuttumaton etraviriini on todennäköisesti imeytymätöntä lääkeainetta. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta etraviriinia. Etraviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30–40 tuntia.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)

Etraviriinin farmakokinetiikka 101:llä antiretrovirushoitoa aiemmin saaneella 6 – < 18-vuotiaalla ja vähintään 16 kg:n painoisella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla osoitti, että painoon perustuva annostus johti vastaavaan etraviriinialtistukseen kuin 200 mg:n INTELENCE- annokset kaksi kertaa vuorokaudessa aikuisille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2), kun annettu annos vastasi annosta 5,2 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa. Yhteenveto etraviriinin populaatiofarmakokineettisistä estimaateista AUC12h- ja C0h -arvojen osalta esitetään seuraavassa taulukossa.

Taulukko 8. Etraviriinin populaatiofarmakokineettiset estimaatit (kaikki annokset yhdistetty) aiemmin hoitoa saaneilla 6 – < 18-vuotiailla pediatrisilla HIV-1-infektiopotilailla

(PIANO-tutkimuksen viikon 48 analyysi)

Parametri

Etraviriini

 

N = 101

AUC12h (ng•h/ml)

 

Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta

3 729 ± 4 305

Mediaani (vaihteluväli)

4 560 (62–28 865)

C0h (ng/ml)

 

Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta

205 ± 342

Mediaani (vaihteluväli)

287 (2–2 276)

Pediatriset potilaat (alle 6-vuotiaat)

Etraviriinin farmakokinetiikkaa tutkitaan parhaillaan alle 6-vuotiailla pediatrisilla potilailla. Tiedot ovat tällä hetkellä riittämättömiä annossuositusten antamiseen alle 6-vuotiaille tai alle 16 kg:n painoisille pediatrisille potilaille (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät

HIV-infektiota sairastavien populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei etraviriinin farmakokinetiikassa ole merkittäviä eroja tutkitussa ikäryhmässä (18–77-vuotiaat). Tutkimuspotilaista kuusi oli 65-vuotiaita tai vanhempia (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Sukupuoli

Miesten ja naisten välillä ei havaittu merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Tutkimukseen osallistui pieni määrä naisia.

Rotu

HIV-infektiota sairastavilla tehty etraviriinin populaatiofarmakokineettinen analyysi ei viitannut etraviriinialtistuksessa selkeisiin eroihin valkoihoisten, latinalaisamerikkalaisten ja mustaihoisten tutkimuspotilaiden välillä. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu riittävästi muissa roturyhmissä.

Maksan vajaatoiminta

Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin kahdeksaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh luokka A) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin sekä kahdeksaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh luokka B) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin, etraviriinin toistuvan annon jälkeinen farmakokinetiikka ei muuttunut lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuksia ei kuitenkaan ole mitattu ja sitoutumattoman osuuden suurenemista on odotettavissa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien annoksen muuttamisesta ei ole suosituksia, mutta näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. INTELENCE-valmistetta ei ole tutkittu

vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh luokka C), eikä sitä siksi suositella (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota ja HIV-1-infektiota sairastavien INTELENCE-valmisteen puhdistuma oli pienentynyt, mikä saattaa johtaa altistuksen lisääntymiseen tai muuttuneeseen turvallisuusprofiiliin. Koska samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota sairastavien potilaiden INTELENCE-hoidosta on vain vähän tietoa, näiden potilaiden hoidossa INTELENCE- valmisteella on noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Munuaisten vajaatoiminta

Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Radioaktiivisesti merkityllä 14C-etraviriinilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittavat, että alle 1,2 % annetusta etraviriiniannoksesta erittyy virtsaan. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta lääkeainetta, joten munuaisten vajaatoiminnan odotetaan vaikuttavan vain hyvin vähän etraviriinin eliminaatioon. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta 4.2).

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika

Tutkimuksessa TMC114HIV3015 tutkittiin etraviriiniannosten 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa käyttöä yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa 15 raskaana olleella naisella toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Osana antiretroviruslääkehoitoa otetun etraviriiniannoksen 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa jälkeen etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) altistus oli yleensä raskauden aikana suurempi kuin synnytyksen jälkeen (ks. taulukko 9). Altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille ero ei ollut yhtä selkeä.

Etraviriinia 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden naisten keskimääräisten Cmax-, AUC12h- ja Cmin-arvojen havaittiin olleen raskauden aikana suuremmat kuin synnytyksen jälkeen. Näiden parametrien keskiarvot olivat toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella verrannolliset.

Taulukko 9. Etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun etraviriinia annettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen.

Etraviriinin

Etraviriini 200 mg

Etraviriini 200 mg

Etraviriini 200 mg

farmakokinetiikka

kaksi kertaa

kaksi kertaa

kaksi kertaa

keskiarvo ±

vuorokaudessa

vuorokaudessa

vuorokaudessa

keskihajonta

toisella raskaus-

kolmannella raskaus-

synnytyksen jälkeen

(mediaani)

kolmanneksella

kolmanneksella

N = 10

 

N = 13

N = 10a

Cmin, ng/ml

269 ± 182

383 ± 210

349 ± 103

 

(284)

(346)

(371)

Cmax, ng/ml

569 ± 261

774 ± 300

785 ± 238

 

(528)

(828)

(694)

AUC12h, h*ng /ml

5 004 ± 2 521

6 617 ± 2 766

6 846 ± 1 482

 

(5 246)

(6 836)

(6 028)

a

AUC12h-arvon n = 9

 

Jokainen tutkittava toimi omana verrokkinaan. Yksilöllisessä vertailussa etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) Cmin-arvo oli toisen raskauskolmanneksen aikana 1,2 kertaa, Cmax-arvo oli

1,4 kertaa ja AUC12h-arvo oli 1,4 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan, ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana Cmin-arvo oli 1,1 kertaa, Cmax-arvo oli 1,4 kertaa ja AUC12h- arvo oli 1,2 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koe-eläimillä tehtäviä etraviriinin toksisuustutkimuksia on tehty hiirillä, rotilla, kaniineilla ja koirilla. Hiirellä keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa ja veren hyytymisjärjestelmä. Hemorragista kardiomyopatiaa havaittiin vain uroshiirillä ja haitan katsottiin johtuneen K-vitamiinireittivälitteisestä vaikeasta hyytymishäiriöstä. Rotalla keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa, kilpirauhanen ja veren hyytymisjärjestelmä. Hiirillä altistus oli vastaava kuin ihmisillä, mutta rotilla se oli suositusannoksista aiheutuvaa kliinistä altistusta pienempi. Koirilla havaittiin muutoksia maksassa ja sappirakossa altistuksella, joka oli noin 8-kertainen ihmisellä suositusannoksilla (200 mg x 2/vrk) havaittuun altistukseen.

Rotilla tehdyssä kokeessa ei havaittu vaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen altistuksilla, jotka vastaavat ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta. Etraviriinilla ei havaittu teratogeenisuutta rotilla ja kaniineilla altistuksilla, jotka vastaavat ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta. Etraviriini ei vaikuttanut jälkeläisten kehitykseen laktaation aikana tai vieroituksen jälkeen emon altistuksella, joka vastaa ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta.

Etraviriini ei ollut karsinogeeninen rotilla eikä uroshiirillä. Naarashiirillä havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Naarashiirillä todettuja hepatosellulaarisia löydöksiä pidetään yleisesti jyrsijöille tyypillisinä ja niiden katsotaan liittyvän maksaentsyymien induktioon. Löydösten merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen altistus etraviriinille (AUC:n mukaan) oli 0,6-kertainen (hiirellä) ja 0,2–0,7-kertainen (rotalla), mikä vastaa suositellusta hoitoannoksesta (200 mg x 2/vrk) ihmiselle aiheutuvaa altistusta.

Etraviriinitutkimukset in vitro ja in vivo eivät viitanneet mutageenisiin vaikutuksiin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

INTELENCE 25 mg tabletit

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Laktoosimonohydraatti

INTELENCE 100 mg tabletit

Hypromelloosi

Mikrokiteinen selluloosa

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Laktoosimonohydraatti

INTELENCE 200 mg tabletit

Hypromelloosi

Silisifioitu mikrokiteinen selluloosa

Mikrokiteinen selluloosa

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

INTELENCE 25 mg tabletit

Avaamaton purkki: 2 vuotta.

Avattu purkki: 8 viikkoa.

INTELENCE 100 mg tabletit 2 vuotta.

INTELENCE 200 mg tabletit

Avaamaton purkki: 2 vuotta.

Avattu purkki: 6 viikkoa.

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. Älä poista kuivausainepusseja purkista.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

INTELENCE 25 mg tabletit

Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 120 tablettia ja kaksi kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.

Yksi pahvipakkaus sisältää yhden purkin.

INTELENCE 100 mg tabletit

Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 120 tablettia ja kolme kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.

Yksi pahvipakkaus sisältää yhden purkin.

INTELENCE 200 mg tabletit

Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 60 tablettia ja kolme kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.

Yksi pahvipakkaus sisältää yhden purkin.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja kokonaisena, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä. Potilasta on neuvottava toimimaan seuraavasti:

-aseta tabletti/tabletit 5 ml:aan (1 teelusikalliseen) vettä tai riittävään vesimäärään, joka peittää lääkkeen

-sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta

-seokseen voi haluttaessa lisätä vettä tai vaihtoehtoisesti appelsiinimehua tai maitoa (potilas ei saa sekoittaa tabletteja appelsiinimehuun eikä maitoon liuottamatta niitä ensin veteen)

-juo seos heti

-lasi huuhdellaan useita kertoja vedellä, appelsiinimehulla tai maidolla ja jokaisen huuhtelukerran huuhteluneste juodaan, jotta potilas saa koko annoksen.

Lämpimien (> 40 °C) tai hiilihapollisten juomien käyttöä on vältettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28.8.2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 28.8.2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä