Artikkelin sisältö
- 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
- 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
- 3. LÄÄKEMUOTO
- 4. KLIINISET TIEDOT
- 4.1 Käyttöaiheet
- 4.2 Annostus ja antotapa
- 4.3 Vasta-aiheet
- 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
- 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
- 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
- 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
- 4.8 Haittavaikutukset
- 4.9 Yliannostus
- 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
- 6. FARMASEUTTISET TIEDOT
- 7. MYYNTILUVAN HALTIJA
- 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)
- 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
- 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Januvia 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen
2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi tabletti sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka vastaa 25 mg sitagliptiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.LÄÄKEMUOTO
Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).
Pyöreä, vaaleanpunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "221".
4.KLIINISET TIEDOT
4.1Käyttöaiheet
Januvia on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille potilaille parantamaan glukoositasapainoa:
yksinään käytettynä
potilaille, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla eikä metformiinin käyttö ole tarkoituksenmukaista
kahden suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja metformiinilla yksinään.
sulfonyyliurean kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla + sulfonyyliurean suurimmalla siedetyllä annoksella yksinään, ja kun metformiinin käyttö ei ole tarkoituksenmukaista
PPAR (peroxisome
kolmen suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja näiden kahden lääkevalmisteen yhdistelmähoidolla.
PPAR
Januvia on tarkoitettu käytettäväksi myös insuliinin lisähoitona (metformiinin kanssa tai ilman sitä), kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja vakaalla insuliiniannoksella.
4.2Annostus ja antotapa
Annostus
Annos on 100 mg sitagliptiinia kerran vuorokaudessa. Kun valmistetta käytetään yhdessä metformiinin ja/tai
Kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan sulfonyyliurean tai insuliinin pienempää annosta harkita hypoglykemian vaaran pienentämiseksi (ks. kohta 4.4).
Jos potilas unohtaa ottaa
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 50 ml/min).
Kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl ≥ 30 - < 50 ml/min)
Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl < 30 ml/min) ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativassa munuaisten vajaatoiminnan loppuvaiheessa (ESRD)
Koska munuaisten vajaatoiminta vaatii annoksen muuttamista, munuaistoiminnan arvioimista suositellaan ennen
Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä ja kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa. Januvia- hoitoa ei ole tutkittu vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä, ja hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 5.2).
Koska sitagliptiini poistuu ensisijaisesti munuaisten kautta, vaikean maksan vajaatoiminnan ei kuitenkaan oleteta vaikuttavan sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen iän perusteella ei ole tarpeen.
Pediatriset potilaat
Sitagliptiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Januvia voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
4.3Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleistä
Januviaa ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden eikä diabeettisen ketoasidoosin hoidossa.
Akuutti haimatulehdus
Hypoglykemia muiden antihyperglykeemisten lääkkeiden kanssa käytettynä
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Januviaa annettiin yksinään tai osana yhdistelmähoitoa lääkevalmisteiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (ts. metformiini ja/tai PPAR - agonisti), hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinihoidon aikana samassa määrin kuin plaseboa saaneilla potilailla. Hypoglykemiaa havaittiin, kun sitagliptiinia käytettiin yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa. Siksi hypoglykemian vaaran pienentämiseksi voidaan harkita pienempää sulfonyyliurea- tai insuliiniannosta (ks. kohta 4.2).
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiini erittyy munuaisten kautta. Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä tarvitseville
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Yliherkkyysreaktiot
Sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita lääkkeen tultua kliiniseen käyttöön. Näitä reaktioita ovat mm. anafylaksia, angioedeema sekä eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan lukien
Rakkulainen pemfigoidi
4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset sitagliptiiniin
Alla esitetyt kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten vaara on pieni käytettäessä sitagliptiinia samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa.
In vitro
sitagliptiinin poistumisessa elimistöstä. Metabolian rooli sitagliptiinin eliminoitumisessa voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Siksi on mahdollista, että voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) voivat muuttaa sitagliptiinin farmakokinetiikkaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai
Kuljetusproteiineja koskevat tutkimukset osoittivat in vitro, että sitagliptiini on
Metformiini: Metformiini ei muuttanut merkittävästi sitagliptiinin farmakokinetiikkaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, kun sitä annettiin toistuvina annoksina 1000 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä 50 mg:n sitagliptiiniannoksen kanssa.
Siklosporiini: Siklosporiinin, voimakkaan
Sitagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Digoksiini: Sitagliptiinilla oli vähäinen vaikutus digoksiinin pitoisuuteen plasmassa. Kun 0,25 mg digoksiinia ja 100 mg sitagliptiinia annettiin samanaikaisesti päivittäin 10 vuorokauden ajan, digoksiinin
In vitro
4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Raskaus
Sitagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suuria annoksia käytettäessä (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Koska tietoa ei ole, Januviaa ei saa käyttää raskauden aikana.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö sitagliptiini ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että sitagliptiini erittyy imettävän emon maitoon. Januviaa ei saa käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että sitagliptiini vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Tiedot vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen puuttuvat.
4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Potilaita tulee lisäksi varoittaa hypoglykemian mahdollisuudesta, kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.
4.8Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Vakavia haittavaikutuksia on raportoitu, mukaan lukien haimatulehdusta ja yliherkkyysreaktioita. Hypoglykemiaa on raportoitu yhteiskäytössä sulfonyyliurean
Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 1) elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 1. Haittavaikutusten esiintymistiheys plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa pelkällä sitagliptiinilla sekä lääkevalmisteen tultua markkinoille
Haittavaikutus | Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
Immuunijärjestelmä |
|
yliherkkyysreaktiot mukaan lukien | Esiintymistiheys tuntematon |
anafylaktiset reaktiot*,† |
|
|
|
Aineenvaihdunta ja ravitsemus |
|
hypoglykemia† | Yleinen |
|
|
Hermosto |
|
päänsärky | Yleinen |
heitehuimaus | Melko harvinainen |
|
|
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina |
|
interstitiaalinen keuhkosairaus* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Ruoansulatuselimistö |
|
ummetus | Melko harvinainen |
oksentelu* | Esiintymistiheys tuntematon |
akuutti haimatulehdus*,†,‡ | Esiintymistiheys tuntematon |
fataali ja | Esiintymistiheys tuntematon |
nekrotisoiva haimatulehdus*,† |
|
|
|
Iho ja ihonalainen kudos |
|
kutina* | Melko harvinainen |
angioedeema*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
ihottuma*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
nokkosihottuma*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
ihon vaskuliitti*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan lukien | Esiintymistiheys tuntematon |

Haittavaikutus | Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
| |
rakkulainen pemfigoidi* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Luusto, lihakset ja sidekudos |
|
nivelsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
lihassärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
selkäsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
artropatia* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Munuaiset ja virtsatiet |
|
heikentynyt munuaisten toiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
äkillinen munuaisten vajaatoiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
*Haittavaikutukset todettiin lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.
†Ks. kohta 4.4.
‡Ks. jäljempänä Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS).
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Yllä lueteltujen lääkkeen käyttöön liittyvien haittavaikutusten lisäksi seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin riippumatta
Joitain haittavaikutuksia todettiin useammin tutkimuksissa, joissa annettiin sitagliptiinia yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa, kuin pelkästään sitagliptiinia saaneilla tehdyissä tutkimuksissa. Näitä haittavaikutuksia olivat hypoglykemia (esiintymistiheys hyvin yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), influenssa (yleinen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)), pahoinvointi ja oksentelu (yleinen metformiinin kanssa), ilmavaivat (yleinen metformiinin tai pioglitatsonin kanssa), ummetus (yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), perifeerinen turvotus (yleinen pioglitatsonin tai pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmän kanssa), uneliaisuus ja ripuli (melko harvinainen metformiinin kanssa) ja suun kuivuminen (melko harvinainen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)).
Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS)
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 potilasta, jotka saivat plaseboa. Kumpikin hoito lisättiin tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Vakavien haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samanlainen kuin plaseboa saaneilla potilailla.
Lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus potilailla, jotka käyttivät lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, oli sitagliptiiniryhmässä 2,7 % ja plaseboryhmässä 2,5 %. Potilailla, jotka eivät käyttäneet lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 1,0 % ja plaseboryhmässä 0,7 %. Vahvistettujen haimatulehdustapahtumien ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 0,3 % ja plaseboryhmässä 0,2 %.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
4.9Yliannostus
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä tutkittavia, sitagliptiinia annettiin jopa 800 mg:n
600 mg/vrk enintään 10 vuorokauden ajan ja 400 mg/vrk enintään 28 vuorokauden ajan.
Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa (mm.
Sitagliptiini poistuu dialyysissä melko vähäisessä määrin. Kliinisissä tutkimuksissa noin 13,5 % annoksesta poistui
5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, dipeptidyylipeptidaasi 4:n
Vaikutusmekanismi
Januvia kuuluu oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden ryhmään, josta käytetään nimeä dipeptidyylipeptidaasi 4:n
vaikutusmekanismista. Sulfonyyliureat lisäävät insuliinin erittymistä myös silloin, kun veren glukoosipitoisuus on alhainen, mikä voi johtaa hypoglykemiaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja terveillä henkilöillä. Sitagliptiini on voimakas ja erittäin selektiivinen
Terveillä tutkittavilla tehdyssä kahden vuorokauden tutkimuksessa yksinään annettu sitagliptiini suurensi aktiivisen
Kliininen teho ja turvallisuus
Kaiken kaikkiaan sitagliptiini paransi glukoositasapainoa, kun sitä käytettiin yksin tai yhdistelmähoitona (ks. taulukko 2).
Kahdessa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinihoidon tehoa ja turvallisuutta ainoana lääkkeenä. Sitagliptiini paransi 100 mg:n annoksina yksinään kerran vuorokaudessa merkittävästi
Kahdessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa sitagliptiinia annettiin 100 mg kerran vuorokaudessa lisähoitona, joko metformiiniin tai pioglitatsoniin yhdistettynä, sitagliptiini paransi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä merkittävästi plaseboon verrattuna. Painon muutos lähtötasosta oli samaa luokkaa sekä sitagliptiinia että plaseboa saaneilla potilailla. Näissä tutkimuksissa hypoglykemiaa raportoitiin esiintyneen yhtä paljon sitagliptiinia ja plaseboa saaneilla potilailla.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta glimepiridiin yhdistettynä, joko yksin tai yhdessä metformiinin kanssa. Sitagliptiinin lisääminen joko pelkästään glimepiridiin tai glimepiridiin ja metformiiniin pienensi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Sitagliptiinihoitoa saaneiden potilaiden paino nousi lievästi verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin.
Plasebokontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmähoitoon lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta. Sitagliptiinin lisääminen pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmään paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Painon muutos lähtötasosta oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samaa luokkaa kuin plaseboa saaneilla. Myös hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinia saaneilla potilailla samassa määrin kuin plaseboa saaneilla.
Plasebokontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin insuliiniin (vakaa annos vähintään 10 viikon ajan) lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa), metformiinin kanssa tai ilman sitä (vähintään 1500 mg), tehoa ja turvallisuutta. Sekoiteinsuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 70,9 yksikköä vuorokaudessa. Keskipitkä- tai pitkävaikutteisen insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 44,3 yksikköä. Sitagliptiinin lisääminen hoitoon paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Potilaiden paino ei muuttunut merkittävästi lähtötasosta kummassakaan ryhmässä.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa potilaille annettiin ensimmäisenä hoitona sitagliptiinin (50 mg kahdesti vuorokaudessa) ja metformiinin (500 mg tai 1000 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmähoitoa. Yhdistelmähoito paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä verrattuna sitagliptiiniin ja metformiiniin yksin annettuna. Paino laski sitagliptiinia yhdessä metformiinin kanssa saaneilla potilailla saman verran kuin pelkkää metformiinia tai plaseboa saaneilla potilailla; pelkkää sitagliptiinia saaneiden potilaiden paino ei muuttunut lähtötasosta. Hypoglykemiaa esiintyi saman verran kaikissa hoitoryhmissä.
Taulukko 2.
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | |||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | ||
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | ||
| arvo (%) |
| (95 % CI) | ||
Monoterapiatutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
| −0,6 | ‡ | |
kerran vuorokaudessa§ | 8,0 | −0,5 |
| ||
(n = 193) |
|
| (−0,8, −0,4) | ||
|
|
|
| ||
Sitagliptiini 100 mg | 8,0 | −0,6 | −0,8‡ | ||
kerran vuorokaudessa | (−1,0, −0,6) | ||||
(n = 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Yhdistelmähoitotutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,0 | −0,7 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,5) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 453) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,1 | −0,9 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,9, −0,5) | ||||
pioglitatsonihoitoon |
|
| |||
(n = 163) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,4 | −0,3 | −0,6‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,3) | ||||
glimepiridihoitoon |
|
| |||
(n = 102) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,3 | −0,6 | −0,9‡ | ||
lisättynä glimepiridi- + | (−1,1, −0,7) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 115) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa |
|
| −0,7‡ | ||
lisättynä pioglitatsoni- | 8,8 | −1,2 | |||
+ metformiinihoitoon# |
|
| (−1,0, −0,5) | ||
(n = 152) |
|
|
|
| |
Aloitushoitona |
|
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −1,6‡ | ||
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,4 | |||
Sitagliptiini 50 mg + | (−1,8, −1,3) | ||||
|
| ||||
metformiini 500 mg |
|
|
|
| |
(n = 183) |
|
|
|
|
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | ||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | |
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | |
| arvo (%) |
| (95 % CI) | |
Aloitushoitona |
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −2,1‡ | |
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,9 | ||
Sitagliptiini 50 mg + | (−2,3, −1,8) | |||
|
| |||
metformiini 1000 mg |
|
|
| |
(n = 178) |
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
| |
kerran vuorokaudessa |
|
| −0,6‡,¶ | |
lisättynä | 8,7 | −0,6¶ | ||
insuliinihoitoon (+/- |
|
| (−0,7, −0,4) | |
metformiini) |
|
|
| |
(n = 305) |
|
|
|
* Kaikki hoidetut potilaat (an
† Keskiarvo (least square means), jossa on otettu huomioon edeltävä antihyperglykeeminen lääkitys ja lähtötilanteen HbA1c- arvo.
‡ p < 0,001 verrattuna plaseboon tai plaseboon + yhdistelmähoitoon. §
#
¶ Keskiarvo (least squares mean), jossa on otettu huomioon metformiinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (kyllä/ei), insuliinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (sekoiteinsuliini vs. muu insuliini (keskipitkä- tai pitkävaikutteinen)) ja lähtötilanteen HbA1c- arvo. Tehoon ei vaikuttanut merkitsevästi käytetty insuliinityyppi tai se oliko potilaalla metformiinihoito vai ei (p > 0,10).
Vaikuttavalla vertailuaineella (metformiinilla) kontrolloidussa 24 viikon tutkimuksessa sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) (n = 528) tehoa ja turvallisuutta verrattiin metformiiniin (n = 522) potilaissa, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysynyt riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla ja liikunnalla ja jotka eivät käyttäneet veren glukoosipitoisuutta pienentäviä lääkkeitä (ilman lääkitystä vähintään 4 kuukautta). Keskimääräinen metformiiniannos oli noin 1900 mg/vrk.
Yhdessä tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annetun 100 mg:n sitagliptiiniannoksen tai glipitsidin (sulfonyyliurean) tehoa ja turvallisuutta, kun niitä annettiin metformiinia ainoastaan saaville potilaille, joiden glukoositasapaino ei ollut riittävän hyvin hallinnassa. Tässä tutkimuksessa sitagliptiini oli yhtä tehokas kuin glipitsidi
≤ 5 mg/vrk koko tutkimuksen ajan. Niiden potilaiden määrä, jotka keskeyttivät hoidon riittämättömän tehon vuoksi, oli kuitenkin suurempi sitagliptiini- kuin glipitsidiryhmässä. Sitagliptiinia saaneilla potilailla todettiin merkittävä keskimääräinen painonlasku lähtötasoon verrattuna (−1,5 kg), kun taas glipitsidiä saaneiden potilaiden paino nousi merkittävästi (+1,1 kg). Tässä tutkimuksessa sitagliptiinihoito paransi ja glipitsidihoito heikensi
24 viikon pituiseen plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 660 potilasta. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) insuliinia säästävää tehoa ja turvallisuutta, kun se lisättiin
sormenpäästä otettavan paastoglukoosiarvon mukaan. Viikolla 24 insuliinin vuorokausiannos oli suurentunut 19 IU/vrk potilailla, jotka saivat sitagliptiinia, ja 24 IU/vrk potilailla, jotka saivat plaseboa.
Sitagliptiinia, 25 mg tai 50 mg kerran vuorokaudessa, verrattiin glipitsidiin,
Toisessa tutkimuksessa sitagliptiiniä (25 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin glipitsidiin (2,5–
20 mg/vrk) 129:n dialyysihoitoa tarvitsevan
Tutkimuksessa, johon osallistuneilla 91 potilaalla oli sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), 25 mg:n tai 50 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun sitagliptiinin turvallisuus ja siedettävyys vastasivat yleisesti lumevalmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Lisäksi 12 viikon kuluttua
−1,42 mmol/l, lume −0,17 mmol/l) olivat yleisesti samalla tasolla kuin muissa monoterapiatutkimuksissa oli havaittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta 5.2).
TECOS oli satunnaistettu tutkimus, jonka lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa oli mukana 14 671 potilasta, joiden
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2) tai plaseboa (7339) yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Potilaita, joiden
Tutkimuksen aikana sitagliptiini- ja plaseboryhmien
Ensisijainen yhdistetty kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli kardiovaskulaarikuoleman,
ilmaantuminen, ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman yksittäisten osioiden ensimmäinen ilmaantuminen, kaikki kuolemansyyt käsittävä kuolleisuus ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuneet sairaalahoidot.
Tavanomaiseen hoitoon yhdistetty sitagliptiini ei lisännyt tyypin 2 diabetikoiden merkittävien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien riskiä eikä sydämen vajaatoiminnasta johtuneen sairaalahoidon riskiä verrattuna tavanomaiseen hoitoon ilman sitagliptiinia 3 vuoden
Taulukko 3. Yhdistettyjen kardiovaskulaaristen tapahtumien ja tärkeimpien toissijaisten tapahtumien ilmaantuvuudet
| Sitagliptiini 100 mg | Plasebo |
|
| ||||
|
|
| Ilmaan- |
|
| Ilmaan- |
|
|
|
|
| tuvuus / |
|
| tuvuus / |
|
|
|
|
|
|
| Vaarasuhde |
| ||
|
|
| potilas- |
|
| potilas- | (HR) | |
| N (%) |
| vuotta* | N (%) |
| vuotta* | (95 % CI) | |
Analyysi lähtöryhmien mukaisesta (ITT) potilasjoukosta |
|
|
|
|
| |||
Potilaiden lukumäärä |
|
|
|
| ||||
Ensisijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti, |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus tai epästabiilista |
|
|
|
|
|
|
|
|
angina pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito) | 839 (11,4) |
| 4,1 | 851 (11,6) |
| 4,2 | 0,98 | < 0,001 |
Toissijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti tai |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus) | 745 (10,2) |
| 3,6 | 746 (10,2) |
| 3,6 | 0,99 | < 0,001 |
Toissijainen tapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
Kardiovaskulaarikuolema | 380 (5,2) |
| 1,7 | 366 (5,0) |
| 1,7 | 1,03 | 0,711 |
Kaikki sydäninfarktit (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
300 (4,1) |
| 1,4 | 316 (4,3) |
| 1,5 | 0,95 | 0,487 | |
Kaikki aivohalvaukset (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
178 (2,4) |
| 0,8 | 183 (2,5) |
| 0,9 | 0,97 | 0,760 | |
Epästabiilista angina |
|
|
|
|
|
|
|
|
pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito | 116 (1,6) |
| 0,5 | 129 (1,8) |
| 0,6 | 0,90 | 0,419 |
Kuolema, kuolemansyystä |
|
|
|
|
|
|
|
|
riippumatta | 547 (7,5) |
| 2,5 | 537 (7,3) |
| 2,5 | 1,01 | 0,875 |
|
|
| ||||||
Sydämen vajaatoiminnasta |
|
|
|
|
|
|
|
|
johtunut sairaalahoito‡ | 228 (3,1) |
| 1,1 | 229 (3,1) |
| 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
|
|
*Ilmaantuvuus 100 potilasvuotta kohti lasketaan seuraavasti: 100 × (niiden potilaiden kokonaismäärä, joilla oli
≥1 tapahtuma hyväksyttävän altistumisjakson aikana /
†Perustuu alueen mukaan ositettuun Coxin malliin. Yhdistetyissä päätetapahtumissa
‡ Sydämen vajaatoiminnasta johtuvan sairaalahoidon analyysissä otettiin huomioon sydämen vajaatoiminnan esiintyminen lähtötilanteessa.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Januvian käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
5.2Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Kun sitagliptiinia annettiin terveille tutkittaville 100 mg:n annoksena suun kautta, sitagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa
Sitagliptiinin
Jakautuminen
Terveille tutkittaville laskimoon annetun 100 mg:n
Biotransformaatio
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä muuttumattomana virtsaan ja vain vähäisessä määrin metaboloitumalla. Noin 79 % sitagliptiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.
Suun kautta annetun
In vitro
Eliminaatio
Terveille tutkittaville suun kautta annetun
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä munuaisten kautta aktiivisen tubulussekreetion välityksellä. Sitagliptiini on ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n
Ominaisuudet eri potilasryhmissä
Sitagliptiinin farmakokinetiikka oli yleisesti samanlainen terveillä tutkittavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
- Janumet - sitagliptin / metformin hydrochloride
- Velmetia - sitagliptin / metformin hydrochloride
- Tesavel - sitagliptin
- Xelevia - sitagliptin
- Ristaben - sitagliptin
Lista reseptilääkkeistä. Lääkeaine: "Sitagliptin"
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiinin pienennetyn annoksen (50 mg) farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa kerta- annostutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin terveisiin tutkittaviin. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman perusteella lieväksi (50 - < 80 ml/min), kohtalaiseksi
(30 - < 50 ml/min) tai vaikeaksi (< 30 ml/min), sekä potilaita, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei esiintynyt kliinisesti merkittävää plasman sitagliptiinipitoisuuden nousua vertailuryhmän terveisiin tutkittaviin verrattuna. Sitagliptiinipitoisuuden
Maksan vajaatoiminta
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella. Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan. Sitagliptiinin pitoisuus plasmassa oli iäkkäillä
Lapset
Januviaa ei ole tutkittu lapsipotilaiden hoidossa.
Muut potilasryhmät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen, etnisen taustan eikä painoindeksin (BMI) perusteella. Faasin I tutkimusten farmakokineettisistä tiedoista tehdyn analyysin ja faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella näillä ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Jyrsijöillä havaittiin munuais- ja maksatoksisuutta systeemisellä altistustasolla, joka oli
Prekliinisissä tutkimuksissa sitagliptiinilla ei ole todettu olevan geenitoksisia vaikutuksia. Sitagliptiini ei ollut karsinogeeninen hiirille. Rotilla
Kun uros- ja naarasrotille annettiin sitagliptiinia ennen parittelua ja parittelun aikana, ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.
Pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa rotilla sitagliptiini ei aiheuttanut haittavaikutuksia.
Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa havaittiin hoitoon liittyvää vähäistä kylkiluuepämuodostumien (kylkiluiden puuttumisen, hypoplasian ja taipuisuuden) lisääntymistä niiden rottien sikiöillä, joiden systeeminen altistustaso oli yli
6.FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1Apuaineet
Tabletin ydin:
mikrokiteinen selluloosa (E460) kalsiumvetyfosfaatti, vedetön (E341) kroskarmelloosinatrium (E468) magnesiumstearaatti (E470b) natriumstearyylifumaraatti
Kalvopäällyste: poly(vinyylialkoholi) makrogoli 3350 talkki (E553b) titaanidioksidi (E171)
punainen rautaoksidi (E172) keltainen rautaoksidi (E172)
6.2Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
6.3Kestoaika
3 vuotta
6.4Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
Läpinäkymätön läpipainopakkaus (PVC/PE/PVDC ja alumiini). Pakkauksissa on 14, 28, 30, 56, 84, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia, tai 50x1 kalvopäällysteistä tablettia perforoiduissa, yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7.MYYNTILUVAN HALTIJA
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)
EU/1/07/383/001
EU/1/07/383/002
EU/1/07/383/003
EU/1/07/383/004
EU/1/07/383/005
EU/1/07/383/006
EU/1/07/383/019
EU/1/07/383/020
9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21. maaliskuuta 2007
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23. helmikuuta 2012
10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Januvia 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi tabletti sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka vastaa 50 mg sitagliptiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO
Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).
Pyöreä, vaaleanbeigen värinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "112".
4. KLIINISET TIEDOT
4.1 Käyttöaiheet
Januvia on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille potilaille parantamaan glukoositasapainoa:
yksinään käytettynä
potilaille, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla eikä metformiinin käyttö ole tarkoituksenmukaista
kahden suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja metformiinilla yksinään.
sulfonyyliurean kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla + sulfonyyliurean suurimmalla siedetyllä annoksella yksinään, ja kun metformiinin käyttö ei ole tarkoituksenmukaista
PPAR (peroxisome
kolmen suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja näiden kahden lääkevalmisteen yhdistelmähoidolla.
PPAR
Januvia on tarkoitettu käytettäväksi myös insuliinin lisähoitona (metformiinin kanssa tai ilman sitä), kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja vakaalla insuliiniannoksella.
4.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Annos on 100 mg sitagliptiinia kerran vuorokaudessa. Kun valmistetta käytetään yhdessä metformiinin ja/tai
Kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan sulfonyyliurean tai insuliinin pienempää annosta harkita hypoglykemian vaaran pienentämiseksi (ks. kohta 4.4).
Jos potilas unohtaa ottaa
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 50 ml/min).
Kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl ≥ 30 - < 50 ml/min)
Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl < 30 ml/min) ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativassa munuaisten vajaatoiminnan loppuvaiheessa (ESRD)
Koska munuaisten vajaatoiminta vaatii annoksen muuttamista, munuaistoiminnan arvioimista suositellaan ennen
Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä ja kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa. Januvia- hoitoa ei ole tutkittu vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä, ja hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 5.2).
Koska sitagliptiini poistuu ensisijaisesti munuaisten kautta, vaikean maksan vajaatoiminnan ei kuitenkaan oleteta vaikuttavan sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen iän perusteella ei ole tarpeen.
Pediatriset potilaat
Sitagliptiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Januvia voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
4.3 Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleistä
Januviaa ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden eikä diabeettisen ketoasidoosin hoidossa.
Akuutti haimatulehdus
Hypoglykemia muiden antihyperglykeemisten lääkkeiden kanssa käytettynä
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Januviaa annettiin yksinään tai osana yhdistelmähoitoa lääkevalmisteiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (ts. metformiini ja/tai PPAR - agonisti), hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinihoidon aikana samassa määrin kuin plaseboa saaneilla potilailla. Hypoglykemiaa havaittiin, kun sitagliptiinia käytettiin yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa. Siksi hypoglykemian vaaran pienentämiseksi voidaan harkita pienempää sulfonyyliurea- tai insuliiniannosta (ks. kohta 4.2).
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiini erittyy munuaisten kautta. Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä tarvitseville
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Yliherkkyysreaktiot
Sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita lääkkeen tultua kliiniseen käyttöön. Näitä reaktioita ovat mm. anafylaksia, angioedeema sekä eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan lukien
Rakkulainen pemfigoidi
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset sitagliptiiniin
Alla esitetyt kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten vaara on pieni käytettäessä sitagliptiinia samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa.
In vitro
sitagliptiinin poistumisessa elimistöstä. Metabolian rooli sitagliptiinin eliminoitumisessa voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Siksi on mahdollista, että voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) voivat muuttaa sitagliptiinin farmakokinetiikkaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai
Kuljetusproteiineja koskevat tutkimukset osoittivat in vitro, että sitagliptiini on
Metformiini: Metformiini ei muuttanut merkittävästi sitagliptiinin farmakokinetiikkaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, kun sitä annettiin toistuvina annoksina 1000 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä 50 mg:n sitagliptiiniannoksen kanssa.
Siklosporiini: Siklosporiinin, voimakkaan
Sitagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Digoksiini: Sitagliptiinilla oli vähäinen vaikutus digoksiinin pitoisuuteen plasmassa. Kun 0,25 mg digoksiinia ja 100 mg sitagliptiinia annettiin samanaikaisesti päivittäin 10 vuorokauden ajan, digoksiinin
In vitro
4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Raskaus
Sitagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suuria annoksia käytettäessä (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Koska tietoa ei ole, Januviaa ei saa käyttää raskauden aikana.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö sitagliptiini ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että sitagliptiini erittyy imettävän emon maitoon. Januviaa ei saa käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että sitagliptiini vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Tiedot vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen puuttuvat.
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Potilaita tulee lisäksi varoittaa hypoglykemian mahdollisuudesta, kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.
4.8 Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Vakavia haittavaikutuksia on raportoitu, mukaan lukien haimatulehdusta ja yliherkkyysreaktioita. Hypoglykemiaa on raportoitu yhteiskäytössä sulfonyyliurean
Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 1) elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 1. Haittavaikutusten esiintymistiheys plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa pelkällä sitagliptiinilla sekä lääkevalmisteen tultua markkinoille
Haittavaikutus | Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
Immuunijärjestelmä |
|
yliherkkyysreaktiot mukaan lukien | Esiintymistiheys tuntematon |
anafylaktiset reaktiot*,† |
|
|
|
Aineenvaihdunta ja ravitsemus |
|
hypoglykemia† | Yleinen |
|
|
Hermosto |
|
päänsärky | Yleinen |
heitehuimaus | Melko harvinainen |
|
|
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina |
|
interstitiaalinen keuhkosairaus* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Ruoansulatuselimistö |
|
ummetus | Melko harvinainen |
oksentelu* | Esiintymistiheys tuntematon |
akuutti haimatulehdus*,†,‡ | Esiintymistiheys tuntematon |
fataali ja | Esiintymistiheys tuntematon |
nekrotisoiva haimatulehdus*,† |
|
|
|
Iho ja ihonalainen kudos |
|
kutina* | Melko harvinainen |
angioedeema*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
ihottuma*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
nokkosihottuma*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
ihon vaskuliitti*,† | Esiintymistiheys tuntematon |
eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan lukien | Esiintymistiheys tuntematon |

Haittavaikutus | Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
| |
rakkulainen pemfigoidi* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Luusto, lihakset ja sidekudos |
|
nivelsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
lihassärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
selkäsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
artropatia* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Munuaiset ja virtsatiet |
|
heikentynyt munuaisten toiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
äkillinen munuaisten vajaatoiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
* Haittavaikutukset todettiin lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.
† Ks. kohta 4.4.
‡Ks. jäljempänä Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS).
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Yllä lueteltujen lääkkeen käyttöön liittyvien haittavaikutusten lisäksi seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin riippumatta
Joitain haittavaikutuksia todettiin useammin tutkimuksissa, joissa annettiin sitagliptiinia yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa, kuin pelkästään sitagliptiinia saaneilla tehdyissä tutkimuksissa. Näitä haittavaikutuksia olivat hypoglykemia (esiintymistiheys hyvin yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), influenssa (yleinen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)), pahoinvointi ja oksentelu (yleinen metformiinin kanssa), ilmavaivat (yleinen metformiinin tai pioglitatsonin kanssa), ummetus (yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), perifeerinen turvotus (yleinen pioglitatsonin tai pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmän kanssa), uneliaisuus ja ripuli (melko harvinainen metformiinin kanssa) ja suun kuivuminen (melko harvinainen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)).
Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS)
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 potilasta, jotka saivat plaseboa. Kumpikin hoito lisättiin tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Vakavien haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samanlainen kuin plaseboa saaneilla potilailla.
Lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus potilailla, jotka käyttivät lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, oli sitagliptiiniryhmässä 2,7 % ja plaseboryhmässä 2,5 %. Potilailla, jotka eivät käyttäneet lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 1,0 % ja plaseboryhmässä 0,7 %. Vahvistettujen haimatulehdustapahtumien ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 0,3 % ja plaseboryhmässä 0,2 %.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
4.9 Yliannostus
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä tutkittavia, sitagliptiinia annettiin jopa 800 mg:n
600 mg/vrk enintään 10 vuorokauden ajan ja 400 mg/vrk enintään 28 vuorokauden ajan.
Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa (mm.
Sitagliptiini poistuu dialyysissä melko vähäisessä määrin. Kliinisissä tutkimuksissa noin 13,5 % annoksesta poistui
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, dipeptidyylipeptidaasi 4:n
Vaikutusmekanismi
Januvia kuuluu oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden ryhmään, josta käytetään nimeä dipeptidyylipeptidaasi 4:n
vaikutusmekanismista. Sulfonyyliureat lisäävät insuliinin erittymistä myös silloin, kun veren glukoosipitoisuus on alhainen, mikä voi johtaa hypoglykemiaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja terveillä henkilöillä. Sitagliptiini on voimakas ja erittäin selektiivinen
- Ristfor - Merck Sharp
- Bridion - Merck Sharp
- Emend - Merck Sharp
- Fertavid - Merck Sharp
- Tesavel - Merck Sharp
- Zepatier - Merck Sharp
Lista reseptilääkkeistä. Valmistaja: "Merck Sharp "
Terveillä tutkittavilla tehdyssä kahden vuorokauden tutkimuksessa yksinään annettu sitagliptiini suurensi aktiivisen
Kliininen teho ja turvallisuus
Kaiken kaikkiaan sitagliptiini paransi glukoositasapainoa, kun sitä käytettiin yksin tai yhdistelmähoitona (ks. taulukko 2).
Kahdessa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinihoidon tehoa ja turvallisuutta ainoana lääkkeenä. Sitagliptiini paransi 100 mg:n annoksina yksinään kerran vuorokaudessa merkittävästi
Kahdessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa sitagliptiinia annettiin 100 mg kerran vuorokaudessa lisähoitona, joko metformiiniin tai pioglitatsoniin yhdistettynä, sitagliptiini paransi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä merkittävästi plaseboon verrattuna. Painon muutos lähtötasosta oli samaa luokkaa sekä sitagliptiinia että plaseboa saaneilla potilailla. Näissä tutkimuksissa hypoglykemiaa raportoitiin esiintyneen yhtä paljon sitagliptiinia ja plaseboa saaneilla potilailla.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta glimepiridiin yhdistettynä, joko yksin tai yhdessä metformiinin kanssa. Sitagliptiinin lisääminen joko pelkästään glimepiridiin tai glimepiridiin ja metformiiniin pienensi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Sitagliptiinihoitoa saaneiden potilaiden paino nousi lievästi verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin.
Plasebokontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmähoitoon lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta. Sitagliptiinin lisääminen pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmään paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Painon muutos lähtötasosta oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samaa luokkaa kuin plaseboa saaneilla. Myös hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinia saaneilla potilailla samassa määrin kuin plaseboa saaneilla.
Plasebokontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin insuliiniin (vakaa annos vähintään 10 viikon ajan) lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa), metformiinin kanssa tai ilman sitä (vähintään 1500 mg), tehoa ja turvallisuutta. Sekoiteinsuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 70,9 yksikköä vuorokaudessa. Keskipitkä- tai pitkävaikutteisen insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 44,3 yksikköä. Sitagliptiinin lisääminen hoitoon paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Potilaiden paino ei muuttunut merkittävästi lähtötasosta kummassakaan ryhmässä.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa potilaille annettiin ensimmäisenä hoitona sitagliptiinin (50 mg kahdesti vuorokaudessa) ja metformiinin (500 mg tai 1000 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmähoitoa. Yhdistelmähoito paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä verrattuna sitagliptiiniin ja metformiiniin yksin annettuna. Paino laski sitagliptiinia yhdessä metformiinin kanssa saaneilla potilailla saman verran kuin pelkkää metformiinia tai plaseboa saaneilla potilailla; pelkkää sitagliptiinia saaneiden potilaiden paino ei muuttunut lähtötasosta. Hypoglykemiaa esiintyi saman verran kaikissa hoitoryhmissä.
Taulukko 2.
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | |||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | ||
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | ||
| arvo (%) |
| (95 % CI) | ||
Monoterapiatutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
| −0,6 | ‡ | |
kerran vuorokaudessa§ | 8,0 | −0,5 |
| ||
(n = 193) |
|
| (−0,8, −0,4) | ||
|
|
|
| ||
Sitagliptiini 100 mg | 8,0 | −0,6 | −0,8‡ | ||
kerran vuorokaudessa | (−1,0, −0,6) | ||||
(n = 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Yhdistelmähoitotutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,0 | −0,7 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,5) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 453) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,1 | −0,9 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,9, −0,5) | ||||
pioglitatsonihoitoon |
|
| |||
(n = 163) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,4 | −0,3 | −0,6‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,3) | ||||
glimepiridihoitoon |
|
| |||
(n = 102) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,3 | −0,6 | −0,9‡ | ||
lisättynä glimepiridi- + | (−1,1, −0,7) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 115) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa |
|
| −0,7‡ | ||
lisättynä pioglitatsoni- | 8,8 | −1,2 | |||
+ metformiinihoitoon# |
|
| (−1,0, −0,5) | ||
(n = 152) |
|
|
|
| |
Aloitushoitona |
|
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −1,6‡ | ||
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,4 | |||
Sitagliptiini 50 mg + | (−1,8, −1,3) | ||||
|
| ||||
metformiini 500 mg |
|
|
|
| |
(n = 183) |
|
|
|
|
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | ||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | |
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | |
| arvo (%) |
| (95 % CI) | |
Aloitushoitona |
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −2,1‡ | |
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,9 | ||
Sitagliptiini 50 mg + | (−2,3, −1,8) | |||
|
| |||
metformiini 1000 mg |
|
|
| |
(n = 178) |
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
| |
kerran vuorokaudessa |
|
| −0,6‡,¶ | |
lisättynä | 8,7 | −0,6¶ | ||
insuliinihoitoon (+/- |
|
| (−0,7, −0,4) | |
metformiini) |
|
|
| |
(n = 305) |
|
|
|
* Kaikki hoidetut potilaat (an
† Keskiarvo (least square means), jossa on otettu huomioon edeltävä antihyperglykeeminen lääkitys ja lähtötilanteen HbA1c- arvo.
‡ p < 0,001 verrattuna plaseboon tai plaseboon + yhdistelmähoitoon. §
#
¶ Keskiarvo (least squares mean), jossa on otettu huomioon metformiinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (kyllä/ei), insuliinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (sekoiteinsuliini vs. muu insuliini (keskipitkä- tai pitkävaikutteinen)) ja lähtötilanteen HbA1c- arvo. Tehoon ei vaikuttanut merkitsevästi käytetty insuliinityyppi tai se oliko potilaalla metformiinihoito vai ei (p > 0,10).
Vaikuttavalla vertailuaineella (metformiinilla) kontrolloidussa 24 viikon tutkimuksessa sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) (n = 528) tehoa ja turvallisuutta verrattiin metformiiniin (n = 522) potilaissa, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysynyt riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla ja liikunnalla ja jotka eivät käyttäneet veren glukoosipitoisuutta pienentäviä lääkkeitä (ilman lääkitystä vähintään 4 kuukautta). Keskimääräinen metformiiniannos oli noin 1900 mg/vrk.
Yhdessä tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annetun 100 mg:n sitagliptiiniannoksen tai glipitsidin (sulfonyyliurean) tehoa ja turvallisuutta, kun niitä annettiin metformiinia ainoastaan saaville potilaille, joiden glukoositasapaino ei ollut riittävän hyvin hallinnassa. Tässä tutkimuksessa sitagliptiini oli yhtä tehokas kuin glipitsidi
≤ 5 mg/vrk koko tutkimuksen ajan. Niiden potilaiden määrä, jotka keskeyttivät hoidon riittämättömän tehon vuoksi, oli kuitenkin suurempi sitagliptiini- kuin glipitsidiryhmässä. Sitagliptiinia saaneilla potilailla todettiin merkittävä keskimääräinen painonlasku lähtötasoon verrattuna (−1,5 kg), kun taas glipitsidiä saaneiden potilaiden paino nousi merkittävästi (+1,1 kg). Tässä tutkimuksessa sitagliptiinihoito paransi ja glipitsidihoito heikensi
24 viikon pituiseen plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 660 potilasta. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) insuliinia säästävää tehoa ja turvallisuutta, kun se lisättiin
sormenpäästä otettavan paastoglukoosiarvon mukaan. Viikolla 24 insuliinin vuorokausiannos oli suurentunut 19 IU/vrk potilailla, jotka saivat sitagliptiinia, ja 24 IU/vrk potilailla, jotka saivat plaseboa.
Sitagliptiinia, 25 mg tai 50 mg kerran vuorokaudessa, verrattiin glipitsidiin,
Toisessa tutkimuksessa sitagliptiiniä (25 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin glipitsidiin (2,5–
20 mg/vrk) 129:n dialyysihoitoa tarvitsevan
Tutkimuksessa, johon osallistuneilla 91 potilaalla oli sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), 25 mg:n tai 50 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun sitagliptiinin turvallisuus ja siedettävyys vastasivat yleisesti lumevalmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Lisäksi 12 viikon kuluttua
−1,42 mmol/l, lume −0,17 mmol/l) olivat yleisesti samalla tasolla kuin muissa monoterapiatutkimuksissa oli havaittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta 5.2).
TECOS oli satunnaistettu tutkimus, jonka lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa oli mukana 14 671 potilasta, joiden
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2) tai plaseboa (7339) yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Potilaita, joiden
Tutkimuksen aikana sitagliptiini- ja plaseboryhmien
Ensisijainen yhdistetty kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli kardiovaskulaarikuoleman,
ilmaantuminen, ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman yksittäisten osioiden ensimmäinen ilmaantuminen, kaikki kuolemansyyt käsittävä kuolleisuus ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuneet sairaalahoidot.
Tavanomaiseen hoitoon yhdistetty sitagliptiini ei lisännyt tyypin 2 diabetikoiden merkittävien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien riskiä eikä sydämen vajaatoiminnasta johtuneen sairaalahoidon riskiä verrattuna tavanomaiseen hoitoon ilman sitagliptiinia 3 vuoden
Taulukko 3. Yhdistettyjen kardiovaskulaaristen tapahtumien ja tärkeimpien toissijaisten tapahtumien ilmaantuvuudet
| Sitagliptiini 100 mg | Plasebo |
|
| ||||
|
|
| Ilmaan- |
|
| Ilmaan- |
|
|
|
|
| tuvuus / |
|
| tuvuus / |
|
|
|
|
|
|
| Vaarasuhde |
| ||
|
|
| potilas- |
|
| potilas- | (HR) | |
| N (%) |
| vuotta* | N (%) |
| vuotta* | (95 % CI) | |
Analyysi lähtöryhmien mukaisesta (ITT) potilasjoukosta |
|
|
|
|
| |||
Potilaiden lukumäärä |
|
|
|
| ||||
Ensisijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti, |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus tai epästabiilista |
|
|
|
|
|
|
|
|
angina pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito) | 839 (11,4) |
| 4,1 | 851 (11,6) |
| 4,2 | 0,98 | < 0,001 |
Toissijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti tai |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus) | 745 (10,2) |
| 3,6 | 746 (10,2) |
| 3,6 | 0,99 | < 0,001 |
Toissijainen tapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
Kardiovaskulaarikuolema | 380 (5,2) |
| 1,7 | 366 (5,0) |
| 1,7 | 1,03 | 0,711 |
Kaikki sydäninfarktit (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
300 (4,1) |
| 1,4 | 316 (4,3) |
| 1,5 | 0,95 | 0,487 | |
Kaikki aivohalvaukset (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
178 (2,4) |
| 0,8 | 183 (2,5) |
| 0,9 | 0,97 | 0,760 | |
Epästabiilista angina |
|
|
|
|
|
|
|
|
pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito | 116 (1,6) |
| 0,5 | 129 (1,8) |
| 0,6 | 0,90 | 0,419 |
Kuolema, kuolemansyystä |
|
|
|
|
|
|
|
|
riippumatta | 547 (7,5) |
| 2,5 | 537 (7,3) |
| 2,5 | 1,01 | 0,875 |
|
|
| ||||||
Sydämen vajaatoiminnasta |
|
|
|
|
|
|
|
|
johtunut sairaalahoito‡ | 228 (3,1) |
| 1,1 | 229 (3,1) |
| 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
|
|
*Ilmaantuvuus 100 potilasvuotta kohti lasketaan seuraavasti: 100 × (niiden potilaiden kokonaismäärä, joilla oli
≥1 tapahtuma hyväksyttävän altistumisjakson aikana /
†Perustuu alueen mukaan ositettuun Coxin malliin. Yhdistetyissä päätetapahtumissa
‡ Sydämen vajaatoiminnasta johtuvan sairaalahoidon analyysissä otettiin huomioon sydämen vajaatoiminnan esiintyminen lähtötilanteessa.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Januvian käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
5.2 Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Kun sitagliptiinia annettiin terveille tutkittaville 100 mg:n annoksena suun kautta, sitagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa
Sitagliptiinin
Jakautuminen
Terveille tutkittaville laskimoon annetun 100 mg:n
Biotransformaatio
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä muuttumattomana virtsaan ja vain vähäisessä määrin metaboloitumalla. Noin 79 % sitagliptiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.
Suun kautta annetun
In vitro
Eliminaatio
Terveille tutkittaville suun kautta annetun
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä munuaisten kautta aktiivisen tubulussekreetion välityksellä. Sitagliptiini on ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n
Ominaisuudet eri potilasryhmissä
Sitagliptiinin farmakokinetiikka oli yleisesti samanlainen terveillä tutkittavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiinin pienennetyn annoksen (50 mg) farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa kerta- annostutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin terveisiin tutkittaviin. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman perusteella lieväksi (50 - < 80 ml/min), kohtalaiseksi
(30 - < 50 ml/min) tai vaikeaksi (< 30 ml/min), sekä potilaita, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei esiintynyt kliinisesti merkittävää plasman sitagliptiinipitoisuuden nousua vertailuryhmän terveisiin tutkittaviin verrattuna. Sitagliptiinipitoisuuden
Maksan vajaatoiminta
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella. Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan. Sitagliptiinin pitoisuus plasmassa oli iäkkäillä
Lapset
Januviaa ei ole tutkittu lapsipotilaiden hoidossa.
Muut potilasryhmät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen, etnisen taustan eikä painoindeksin (BMI) perusteella. Faasin I tutkimusten farmakokineettisistä tiedoista tehdyn analyysin ja faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella näillä ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Jyrsijöillä havaittiin munuais- ja maksatoksisuutta systeemisellä altistustasolla, joka oli
Prekliinisissä tutkimuksissa sitagliptiinilla ei ole todettu olevan geenitoksisia vaikutuksia. Sitagliptiini ei ollut karsinogeeninen hiirille. Rotilla
Kun uros- ja naarasrotille annettiin sitagliptiinia ennen parittelua ja parittelun aikana, ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.
Pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa rotilla sitagliptiini ei aiheuttanut haittavaikutuksia.
Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa havaittiin hoitoon liittyvää vähäistä kylkiluuepämuodostumien (kylkiluiden puuttumisen, hypoplasian ja taipuisuuden) lisääntymistä niiden rottien sikiöillä, joiden systeeminen altistustaso oli yli
6. FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1 Apuaineet
Tabletin ydin:
mikrokiteinen selluloosa (E460) kalsiumvetyfosfaatti, vedetön (E341) kroskarmelloosinatrium (E468) magnesiumstearaatti (E470b) natriumstearyylifumaraatti
Kalvopäällyste: poly(vinyylialkoholi) makrogoli 3350 talkki (E553b) titaanidioksidi (E171)
punainen rautaoksidi (E172) keltainen rautaoksidi (E172)
6.2 Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
6.3 Kestoaika
3 vuotta
6.4 Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
Läpinäkymätön läpipainopakkaus (PVC/PE/PVDC ja alumiini). Pakkauksissa on 14, 28, 30, 56, 84, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia, tai 50x1 kalvopäällysteistä tablettia perforoiduissa, yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)
EU/1/07/383/007
EU/1/07/383/008
EU/1/07/383/009
EU/1/07/383/010
EU/1/07/383/011
EU/1/07/383/012
EU/1/07/383/021
EU/1/07/383/022
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21. maaliskuuta 2007
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23. helmikuuta 2012
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Januvia 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi tabletti sisältää sitagliptiinifosfaattimonohydraattia, joka vastaa 100 mg sitagliptiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO
Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).
Pyöreä, beigenvärinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "277".
4. KLIINISET TIEDOT
4.1 Käyttöaiheet
Januvia on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille potilaille parantamaan glukoositasapainoa:
yksinään käytettynä
potilaille, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa pelkällä ruokavaliolla ja liikunnalla eikä metformiinin käyttö ole tarkoituksenmukaista
kahden suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja metformiinilla yksinään.
sulfonyyliurean kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla + sulfonyyliurean suurimmalla siedetyllä annoksella yksinään, ja kun metformiinin käyttö ei ole tarkoituksenmukaista
PPAR (peroxisome
kolmen suun kautta otettavan lääkkeen yhdistelmähoidossa yhdessä
sulfonyyliurean ja metformiinin kanssa, kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja näiden kahden lääkevalmisteen yhdistelmähoidolla.
PPAR
Januvia on tarkoitettu käytettäväksi myös insuliinin lisähoitona (metformiinin kanssa tai ilman sitä), kun veren glukoosipitoisuus ei pysy riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla, liikunnalla ja vakaalla insuliiniannoksella.
4.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Annos on 100 mg sitagliptiinia kerran vuorokaudessa. Kun valmistetta käytetään yhdessä metformiinin ja/tai
Kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan sulfonyyliurean tai insuliinin pienempää annosta harkita hypoglykemian vaaran pienentämiseksi (ks. kohta 4.4).
Jos potilas unohtaa ottaa
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 50 ml/min).
Kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl ≥ 30 - < 50 ml/min)
Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (CrCl < 30 ml/min) ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä vaativassa munuaisten vajaatoiminnan loppuvaiheessa (ESRD)
Koska munuaisten vajaatoiminta vaatii annoksen muuttamista, munuaistoiminnan arvioimista suositellaan ennen
Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä ja kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa. Januvia- hoitoa ei ole tutkittu vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä, ja hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 5.2).
Koska sitagliptiini poistuu ensisijaisesti munuaisten kautta, vaikean maksan vajaatoiminnan ei kuitenkaan oleteta vaikuttavan sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen iän perusteella ei ole tarpeen.
Pediatriset potilaat
Sitagliptiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Januvia voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
4.3 Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleistä
Januviaa ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden eikä diabeettisen ketoasidoosin hoidossa.
Akuutti haimatulehdus
Hypoglykemia muiden antihyperglykeemisten lääkkeiden kanssa käytettynä
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Januviaa annettiin yksinään tai osana yhdistelmähoitoa lääkevalmisteiden kanssa, joiden ei tiedetä aiheuttavan hypoglykemiaa (ts. metformiini ja/tai PPAR - agonisti), hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinihoidon aikana samassa määrin kuin plaseboa saaneilla potilailla. Hypoglykemiaa havaittiin, kun sitagliptiinia käytettiin yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa . Siksi hypoglykemian vaaran pienentämiseksi voidaan harkita pienempää sulfonyyliurea- tai insuliiniannosta (ks. kohta 4.2).
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiini erittyy munuaisten kautta. Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja hemodialyysiä tai peritoneaalidialyysiä tarvitseville
Jos sitagliptiinia aiotaan käyttää yhdessä jonkin muun diabeteslääkkeen kanssa, tämän lääkkeen käyttöehdot munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on tarkistettava.
Yliherkkyysreaktiot
- Tesavel - A10BH01
- Xelevia - A10BH01
- Ristfor - A10BH01
- Ristaben - A10BH01
Lista reseptilääkkeistä. ATC-koodi: "A10BH01"
Sitagliptiinihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita lääkkeen tultua kliiniseen käyttöön. Näitä reaktioita ovat mm. anafylaksia, angioedeema sekä eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan lukien
Rakkulainen pemfigoidi
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset sitagliptiiniin
Alla esitetyt kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten vaara on pieni käytettäessä sitagliptiinia samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa.
In vitro
sitagliptiinin poistumisessa elimistöstä. Metabolian rooli sitagliptiinin eliminoitumisessa voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Siksi on mahdollista, että voimakkaat CYP3A4:n estäjät (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) voivat muuttaa sitagliptiinin farmakokinetiikkaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai
Kuljetusproteiineja koskevat tutkimukset osoittivat in vitro, että sitagliptiini on
Metformiini: Metformiini ei muuttanut merkittävästi sitagliptiinin farmakokinetiikkaa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, kun sitä annettiin toistuvina annoksina 1000 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä 50 mg:n sitagliptiiniannoksen kanssa.
Siklosporiini: Siklosporiinin, voimakkaan
Sitagliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Digoksiini: Sitagliptiinilla oli vähäinen vaikutus digoksiinin pitoisuuteen plasmassa. Kun 0,25 mg digoksiinia ja 100 mg sitagliptiinia annettiin samanaikaisesti päivittäin 10 vuorokauden ajan, digoksiinin
In vitro
4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Raskaus
Sitagliptiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta suuria annoksia käytettäessä (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Koska tietoa ei ole, Januviaa ei saa käyttää raskauden aikana.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö sitagliptiini ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että sitagliptiini erittyy imettävän emon maitoon. Januviaa ei saa käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että sitagliptiini vaikuttaisi urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Tiedot vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen puuttuvat.
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Potilaita tulee lisäksi varoittaa hypoglykemian mahdollisuudesta, kun Januviaa käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa.
4.8 Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Vakavia haittavaikutuksia on raportoitu, mukaan lukien haimatulehdusta ja yliherkkyysreaktioita. Hypoglykemiaa on raportoitu yhteiskäytössä sulfonyyliurean
Haittavaikutustaulukko
Haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 1) elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan luokiteltuina. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 1. Haittavaikutusten esiintymistiheys plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa pelkällä sitagliptiinilla sekä lääkevalmisteen tultua markkinoille
Haittavaikutus |
| Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
|
Immuunijärjestelmä |
| |
yliherkkyysreaktiot mukaan lukien |
| Esiintymistiheys tuntematon |
anafylaktiset reaktiot*,† |
|
|
|
| |
Aineenvaihdunta ja ravitsemus |
| |
hypoglykemia† |
| Yleinen |
|
| |
Hermosto |
| |
päänsärky |
| Yleinen |
heitehuimaus |
| Melko harvinainen |
|
|
|
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina |
| |
interstitiaalinen keuhkosairaus* |
| Esiintymistiheys tuntematon |
|
| |
Ruoansulatuselimistö |
| |
ummetus |
| Melko harvinainen |
oksentelu* |
| Esiintymistiheys tuntematon |
akuutti haimatulehdus*,†,‡ |
| Esiintymistiheys tuntematon |
fataali ja |
| Esiintymistiheys tuntematon |
nekrotisoiva haimatulehdus*,† |
|
|
|
| |
Iho ja ihonalainen kudos |
| |
kutina* |
| Melko harvinainen |
angioedeema*,† |
| Esiintymistiheys tuntematon |
ihottuma*,† |
| Esiintymistiheys tuntematon |
nokkosihottuma*,† |
| Esiintymistiheys tuntematon |
ihon vaskuliitti*,† |
| Esiintymistiheys tuntematon |
eksfoliatiiviset ihoreaktiot mukaan |
| Esiintymistiheys tuntematon |

Haittavaikutus | Haittavaikutuksen esiintymistiheys |
|
|
lukien |
|
rakkulainen pemfigoidi* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Luusto, lihakset ja sidekudos |
|
nivelsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
lihassärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
selkäsärky* | Esiintymistiheys tuntematon |
artropatia* | Esiintymistiheys tuntematon |
|
|
Munuaiset ja virtsatiet |
|
heikentynyt munuaisten toiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
äkillinen munuaisten vajaatoiminta* | Esiintymistiheys tuntematon |
* Haittavaikutukset todettiin lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa.
† Ks. kohta 4.4.
‡Ks. jäljempänä Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS).
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Yllä lueteltujen lääkkeen käyttöön liittyvien haittavaikutusten lisäksi seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin riippumatta
Joitain haittavaikutuksia todettiin useammin tutkimuksissa, joissa annettiin sitagliptiinia yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa, kuin pelkästään sitagliptiinia saaneilla tehdyissä tutkimuksissa. Näitä haittavaikutuksia olivat hypoglykemia (esiintymistiheys hyvin yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), influenssa (yleinen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)), pahoinvointi ja oksentelu (yleinen metformiinin kanssa), ilmavaivat (yleinen metformiinin tai pioglitatsonin kanssa), ummetus (yleinen sulfonyyliurean ja metformiinin yhdistelmän kanssa), perifeerinen turvotus (yleinen pioglitatsonin tai pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmän kanssa), uneliaisuus ja ripuli (melko harvinainen metformiinin kanssa) ja suun kuivuminen (melko harvinainen insuliinin kanssa (metformiiniin yhdistettynä tai ilman)).
Kardiovaskulaarista turvallisuutta kartoittava tutkimus (TECOS)
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 potilasta, jotka saivat plaseboa. Kumpikin hoito lisättiin tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Vakavien haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samanlainen kuin plaseboa saaneilla potilailla.
Lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus potilailla, jotka käyttivät lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, oli sitagliptiiniryhmässä 2,7 % ja plaseboryhmässä 2,5 %. Potilailla, jotka eivät käyttäneet lähtötilanteessa insuliinia ja/tai sulfonyyliureaa, vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 1,0 % ja plaseboryhmässä 0,7 %. Vahvistettujen haimatulehdustapahtumien ilmaantuvuus oli sitagliptiiniryhmässä 0,3 % ja plaseboryhmässä 0,2 %.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
4.9 Yliannostus
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä tutkittavia, sitagliptiinia annettiin jopa 800 mg:n
600 mg/vrk enintään 10 vuorokauden ajan ja 400 mg/vrk enintään 28 vuorokauden ajan.
Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa (mm.
Sitagliptiini poistuu dialyysissä melko vähäisessä määrin. Kliinisissä tutkimuksissa noin 13,5 % annoksesta poistui
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, dipeptidyylipeptidaasi 4:n
Vaikutusmekanismi
Januvia kuuluu oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden ryhmään, josta käytetään nimeä dipeptidyylipeptidaasi 4:n
glukoosipitoisuus on alhainen, mikä voi johtaa hypoglykemiaan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ja terveillä henkilöillä. Sitagliptiini on voimakas ja erittäin selektiivinen
Terveillä tutkittavilla tehdyssä kahden vuorokauden tutkimuksessa yksinään annettu sitagliptiini suurensi aktiivisen
Kliininen teho ja turvallisuus
Kaiken kaikkiaan sitagliptiini paransi glukoositasapainoa, kun sitä käytettiin yksin tai yhdistelmähoitona (ks. taulukko 2).
Kahdessa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinihoidon tehoa ja turvallisuutta ainoana lääkkeenä. Sitagliptiini paransi 100 mg:n annoksina yksinään kerran vuorokaudessa merkittävästi
Kahdessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa sitagliptiinia annettiin 100 mg kerran vuorokaudessa lisähoitona, joko metformiiniin tai pioglitatsoniin yhdistettynä, sitagliptiini paransi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä merkittävästi plaseboon verrattuna. Painon muutos lähtötasosta oli samaa luokkaa sekä sitagliptiinia että plaseboa saaneilla potilailla. Näissä tutkimuksissa hypoglykemiaa raportoitiin esiintyneen yhtä paljon sitagliptiinia ja plaseboa saaneilla potilailla.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta glimepiridiin yhdistettynä, joko yksin tai yhdessä metformiinin kanssa. Sitagliptiinin lisääminen joko pelkästään glimepiridiin tai glimepiridiin ja metformiiniin pienensi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Sitagliptiinihoitoa saaneiden potilaiden paino nousi lievästi verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin.
Plasebokontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmähoitoon lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta. Sitagliptiinin lisääminen pioglitatsonin ja metformiinin yhdistelmään paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Painon muutos lähtötasosta oli sitagliptiinia saaneilla potilailla samaa luokkaa kuin plaseboa saaneilla. Myös hypoglykemiaa esiintyi sitagliptiinia saaneilla potilailla samassa määrin kuin plaseboa saaneilla.
Plasebokontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin insuliiniin (vakaa annos vähintään 10 viikon ajan) lisätyn sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa), metformiinin kanssa tai ilman sitä (vähintään 1500 mg), tehoa ja turvallisuutta. Sekoiteinsuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 70,9 yksikköä vuorokaudessa. Keskipitkä- tai pitkävaikutteisen insuliinin keskimääräinen vuorokausiannos potilaille oli 44,3 yksikköä. Sitagliptiinin lisääminen hoitoon paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä. Potilaiden paino ei muuttunut merkittävästi lähtötasosta kummassakaan ryhmässä.
24 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa potilaille annettiin ensimmäisenä hoitona sitagliptiinin (50 mg kahdesti vuorokaudessa) ja metformiinin (500 mg tai 1000 mg kahdesti
vuorokaudessa) yhdistelmähoitoa. Yhdistelmähoito paransi merkittävästi glukoositasapainoa kuvaavia parametrejä verrattuna sitagliptiiniin ja metformiiniin yksin annettuna. Paino laski sitagliptiinia yhdessä metformiinin kanssa saaneilla potilailla saman verran kuin pelkkää metformiinia tai plaseboa saaneilla potilailla; pelkkää sitagliptiinia saaneiden potilaiden paino ei muuttunut lähtötasosta. Hypoglykemiaa esiintyi saman verran kaikissa hoitoryhmissä.
Taulukko 2.
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | |||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | ||
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | ||
| arvo (%) |
| (95 % CI) | ||
Monoterapiatutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
| −0,6 | ‡ | |
kerran vuorokaudessa§ | 8,0 | −0,5 |
| ||
(n = 193) |
|
| (−0,8, −0,4) | ||
|
|
|
| ||
Sitagliptiini 100 mg | 8,0 | −0,6 | −0,8‡ | ||
kerran vuorokaudessa | (−1,0, −0,6) | ||||
(n = 229) |
|
| |||
|
|
|
| ||
Yhdistelmähoitotutkimukset |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,0 | −0,7 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,5) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 453) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,1 | −0,9 | −0,7‡ | ||
lisättynä | (−0,9, −0,5) | ||||
pioglitatsonihoitoon |
|
| |||
(n = 163) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,4 | −0,3 | −0,6‡ | ||
lisättynä | (−0,8, −0,3) | ||||
glimepiridihoitoon |
|
| |||
(n = 102) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
|
| |
kerran vuorokaudessa | 8,3 | −0,6 | −0,9‡ | ||
lisättynä glimepiridi- + | (−1,1, −0,7) | ||||
metformiinihoitoon |
|
| |||
(n = 115) |
|
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
| −0,7‡ | ||
kerran vuorokaudessa | 8,8 | −1,2 | |||
lisättynä pioglitatsoni- |
|
| (−1,0, −0,5) | ||
+ metformiinihoitoon# |
|
|
|
| |
(n = 152) |
|
|
|
| |
Aloitushoitona |
|
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −1,6‡ | ||
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,4 | |||
Sitagliptiini 50 mg + | (−1,8, −1,3) | ||||
|
| ||||
metformiini 500 mg |
|
|
|
| |
(n = 183) |
|
|
|
|
Tutkimus | Lähtötason | Plasebokorjattu HbA1c- | ||
| keskimääräi- | keskimääräinen muutos | arvon keskimääräinen | |
| nen HbA1c - | (%) lähtötasosta† | muutos (%)† | |
| arvo (%) |
| (95 % CI) | |
Aloitushoitona |
|
|
| |
(kahdesti |
|
| −2,1‡ | |
vuorokaudessa): | 8,8 | −1,9 | ||
Sitagliptiini 50 mg + | (−2,3, −1,8) | |||
|
| |||
metformiini 1000 mg |
|
|
| |
(n = 178) |
|
|
| |
Sitagliptiini 100 mg |
|
|
| |
kerran vuorokaudessa |
|
| −0,6‡,¶ | |
lisättynä | 8,7 | −0,6¶ | ||
insuliinihoitoon (+/- |
|
| (−0,7, −0,4) | |
metformiini) |
|
|
| |
(n = 305) |
|
|
|
* Kaikki hoidetut potilaat (an
† Keskiarvo (least square means), jossa on otettu huomioon edeltävä antihyperglykeeminen lääkitys ja lähtötilanteen HbA1c- arvo.
‡ p < 0,001 verrattuna plaseboon tai plaseboon + yhdistelmähoitoon. §
#
¶ Keskiarvo (least squares mean), jossa on otettu huomioon metformiinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (kyllä/ei), insuliinin käyttö 1. tutkimuskäynnillä (sekoiteinsuliini vs. muu insuliini (keskipitkä- tai pitkävaikutteinen)) ja lähtötilanteen HbA1c- arvo. Tehoon ei vaikuttanut merkitsevästi käytetty insuliinityyppi tai se oliko potilaalla metformiinihoito vai ei (p > 0,10).
Vaikuttavalla vertailuaineella (metformiinilla) kontrolloidussa 24 viikon tutkimuksessa sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) (n = 528) tehoa ja turvallisuutta verrattiin metformiiniin (n = 522) potilaissa, joiden veren glukoosipitoisuus ei pysynyt riittävän hyvin hallinnassa ruokavaliolla ja liikunnalla ja jotka eivät käyttäneet veren glukoosipitoisuutta pienentäviä lääkkeitä (ilman lääkitystä vähintään 4 kuukautta). Keskimääräinen metformiiniannos oli noin 1900 mg/vrk.
Yhdessä tutkimuksessa verrattiin kerran vuorokaudessa annetun 100 mg:n sitagliptiiniannoksen tai glipitsidin (sulfonyyliurean) tehoa ja turvallisuutta, kun niitä annettiin metformiinia ainoastaan saaville potilaille, joiden glukoositasapaino ei ollut riittävän hyvin hallinnassa. Tässä tutkimuksessa sitagliptiini oli yhtä tehokas kuin glipitsidi
≤ 5 mg/vrk koko tutkimuksen ajan. Niiden potilaiden määrä, jotka keskeyttivät hoidon riittämättömän tehon vuoksi, oli kuitenkin suurempi sitagliptiini- kuin glipitsidiryhmässä. Sitagliptiinia saaneilla potilailla todettiin merkittävä keskimääräinen painonlasku lähtötasoon verrattuna (−1,5 kg), kun taas glipitsidiä saaneiden potilaiden paino nousi merkittävästi (+1,1 kg). Tässä tutkimuksessa sitagliptiinihoito paransi ja glipitsidihoito heikensi
24 viikon pituiseen plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui 660 potilasta. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida sitagliptiinin (100 mg kerran vuorokaudessa) insuliinia säästävää tehoa ja turvallisuutta, kun se lisättiin
sormenpäästä otettavan paastoglukoosiarvon mukaan. Viikolla 24 insuliinin vuorokausiannos oli suurentunut 19 IU/vrk potilailla, jotka saivat sitagliptiinia, ja 24 IU/vrk potilailla, jotka saivat plaseboa.
Sitagliptiinia, 25 mg tai 50 mg kerran vuorokaudessa, verrattiin glipitsidiin,
Toisessa tutkimuksessa sitagliptiiniä (25 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin glipitsidiin (2,5–
20 mg/vrk) 129:n dialyysihoitoa tarvitsevan
Tutkimuksessa, johon osallistuneilla 91 potilaalla oli sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), 25 mg:n tai 50 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa annetun sitagliptiinin turvallisuus ja siedettävyys vastasivat yleisesti lumevalmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Lisäksi 12 viikon kuluttua
−1,42 mmol/l, lume −0,17 mmol/l) olivat yleisesti samalla tasolla kuin muissa monoterapiatutkimuksissa oli havaittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta 5.2).
TECOS oli satunnaistettu tutkimus, jonka lähtöryhmien mukaisessa (ITT) potilasjoukossa oli mukana 14 671 potilasta, joiden
≥ 30 - < 50 ml/min/1,73 m2) tai plaseboa (7339) yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon, joka tähtäsi paikallisten hoitosuositusten mukaisiin HbA1c:n ja kardiovaskulaarisairauksien riskitekijöiden tavoitteisiin. Potilaita, joiden
Tutkimuksen aikana sitagliptiini- ja plaseboryhmien
Ensisijainen yhdistetty kardiovaskulaarinen päätetapahtuma oli kardiovaskulaarikuoleman,
ilmaantuminen, ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman yksittäisten osioiden ensimmäinen ilmaantuminen, kaikki kuolemansyyt käsittävä kuolleisuus ja kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta johtuneet sairaalahoidot.
Tavanomaiseen hoitoon yhdistetty sitagliptiini ei lisännyt tyypin 2 diabetikoiden merkittävien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien riskiä eikä sydämen vajaatoiminnasta johtuneen sairaalahoidon riskiä verrattuna tavanomaiseen hoitoon ilman sitagliptiinia 3 vuoden
Taulukko 3. Yhdistettyjen kardiovaskulaaristen tapahtumien ja tärkeimpien toissijaisten tapahtumien ilmaantuvuudet
| Sitagliptiini 100 mg | Plasebo |
|
| ||||
|
|
| Ilmaan- |
|
| Ilmaan- |
|
|
|
|
| tuvuus / |
|
| tuvuus / |
|
|
|
|
|
|
| Vaarasuhde |
| ||
|
|
| potilas- |
|
| potilas- | (HR) | |
| N (%) |
| vuotta* | N (%) |
| vuotta* | (95 % CI) | |
Analyysi lähtöryhmien mukaisesta (ITT) potilasjoukosta |
|
|
|
|
| |||
Potilaiden lukumäärä |
|
|
|
| ||||
Ensisijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti, |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus tai epästabiilista |
|
|
|
|
|
|
|
|
angina pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito) | 839 (11,4) |
| 4,1 | 851 (11,6) |
| 4,2 | 0,98 | < 0,001 |
Toissijainen yhdistetty |
|
|
|
|
|
|
|
|
päätetapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
(Kardiovaskulaarikuolema, ei- |
|
|
|
|
|
|
|
|
fataali sydäninfarkti tai |
|
|
|
|
|
|
|
|
aivohalvaus) | 745 (10,2) |
| 3,6 | 746 (10,2) |
| 3,6 | 0,99 | < 0,001 |
Toissijainen tapahtuma |
|
|
|
|
|
|
|
|
Kardiovaskulaarikuolema | 380 (5,2) |
| 1,7 | 366 (5,0) |
| 1,7 | 1,03 | 0,711 |
Kaikki sydäninfarktit (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
300 (4,1) |
| 1,4 | 316 (4,3) |
| 1,5 | 0,95 | 0,487 | |
Kaikki aivohalvaukset (fataalit ja |
|
|
|
|
|
|
|
|
178 (2,4) |
| 0,8 | 183 (2,5) |
| 0,9 | 0,97 | 0,760 | |
Epästabiilista angina |
|
|
|
|
|
|
|
|
pectoriksesta johtunut |
|
|
|
|
|
|
|
|
sairaalahoito | 116 (1,6) |
| 0,5 | 129 (1,8) |
| 0,6 | 0,90 | 0,419 |
Kuolema, kuolemansyystä |
|
|
|
|
|
|
|
|
riippumatta | 547 (7,5) |
| 2,5 | 537 (7,3) |
| 2,5 | 1,01 | 0,875 |
|
|
| ||||||
Sydämen vajaatoiminnasta |
|
|
|
|
|
|
|
|
johtunut sairaalahoito‡ | 228 (3,1) |
| 1,1 | 229 (3,1) |
| 1,1 | 1,00 | 0,983 |
|
|
|
*Ilmaantuvuus 100 potilasvuotta kohti lasketaan seuraavasti: 100 × (niiden potilaiden kokonaismäärä, joilla oli
≥1 tapahtuma hyväksyttävän altistumisjakson aikana /
†Perustuu alueen mukaan ositettuun Coxin malliin. Yhdistetyissä päätetapahtumissa
‡ Sydämen vajaatoiminnasta johtuvan sairaalahoidon analyysissä otettiin huomioon sydämen vajaatoiminnan esiintyminen lähtötilanteessa.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Januvian käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa tyypin 2 diabeteksessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
5.2 Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Kun sitagliptiinia annettiin terveille tutkittaville 100 mg:n annoksena suun kautta, sitagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa
Sitagliptiinin
Jakautuminen
Terveille tutkittaville laskimoon annetun 100 mg:n
Biotransformaatio
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä muuttumattomana virtsaan ja vain vähäisessä määrin metaboloitumalla. Noin 79 % sitagliptiinista erittyy muuttumattomana virtsaan.
Suun kautta annetun
In vitro
Eliminaatio
Terveille tutkittaville suun kautta annetun
Sitagliptiini eliminoituu pääasiassa erittymällä munuaisten kautta aktiivisen tubulussekreetion välityksellä. Sitagliptiini on ihmisen orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n
Ominaisuudet eri potilasryhmissä
Sitagliptiinin farmakokinetiikka oli yleisesti samanlainen terveillä tutkittavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Munuaisten vajaatoiminta
Sitagliptiinin pienennetyn annoksen (50 mg) farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa kerta- annostutkimuksessa, jossa eriasteista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin terveisiin tutkittaviin. Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joiden munuaisten vajaatoiminta luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman perusteella lieväksi (50 - < 80 ml/min), kohtalaiseksi
(30 - < 50 ml/min) tai vaikeaksi (< 30 ml/min), sekä potilaita, joilla oli hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD).
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei esiintynyt kliinisesti merkittävää plasman sitagliptiinipitoisuuden nousua vertailuryhmän terveisiin tutkittaviin verrattuna. Sitagliptiinipitoisuuden
Maksan vajaatoiminta
Iäkkäät potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella. Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan. Sitagliptiinin pitoisuus plasmassa oli iäkkäillä
Lapset
Januviaa ei ole tutkittu lapsipotilaiden hoidossa.
Muut potilasryhmät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen, etnisen taustan eikä painoindeksin (BMI) perusteella. Faasin I tutkimusten farmakokineettisistä tiedoista tehdyn analyysin ja faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella näillä ominaisuuksilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sitagliptiinin farmakokinetiikkaan.
5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Jyrsijöillä havaittiin munuais- ja maksatoksisuutta systeemisellä altistustasolla, joka oli
Prekliinisissä tutkimuksissa sitagliptiinilla ei ole todettu olevan geenitoksisia vaikutuksia. Sitagliptiini ei ollut karsinogeeninen hiirille. Rotilla
Kun uros- ja naarasrotille annettiin sitagliptiinia ennen parittelua ja parittelun aikana, ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia.
Pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa rotilla sitagliptiini ei aiheuttanut haittavaikutuksia.
Lisääntymistoksikologisissa tutkimuksissa havaittiin hoitoon liittyvää vähäistä kylkiluuepämuodostumien (kylkiluiden puuttumisen, hypoplasian ja taipuisuuden) lisääntymistä niiden rottien sikiöillä, joiden systeeminen altistustaso oli yli
6. FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1 Apuaineet
Tabletin ydin:
mikrokiteinen selluloosa (E460) kalsiumvetyfosfaatti, vedetön (E341) kroskarmelloosinatrium (E468) magnesiumstearaatti (E470b) natriumstearyylifumaraatti
Kalvopäällyste: poly(vinyylialkoholi) makrogoli 3350 talkki (E553b) titaanidioksidi (E171)
punainen rautaoksidi (E172) keltainen rautaoksidi (E172)
6.2 Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
6.3 Kestoaika
3 vuotta
6.4 Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
Läpinäkymätön läpipainopakkaus (PVC/PE/PVDC ja alumiini). Pakkauksissa on 14, 28, 30, 56, 84, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia, tai 50x1 kalvopäällysteistä tablettia perforoiduissa, yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)
EU/1/07/383/013
EU/1/07/383/014
EU/1/07/383/015
EU/1/07/383/016
EU/1/07/383/017
EU/1/07/383/018
EU/1/07/383/023
EU/1/07/383/024
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21. maaliskuuta 2007
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 23. helmikuuta 2012
- Riximyo
- Zutectra
- Gardasil 9
- Bonviva
- Ikervis
- Zonisamide mylan
Lista reseptilääkkeistä:
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.
Kommentit