Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Valmisteyhteenveto - L01XC14

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiKadcyla
ATC-koodiL01XC14
Lääkeainetrastuzumab emtansine
ValmistajaRoche Registration Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kadcyla 100 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

Kadcyla 160 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

100 mg kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten sisältävästä injektiopullosta yhtä käyttökertaa varten saadaan käyttökuntoon saatettuna 5 ml trastutsumabiemtansiinia, jolloin liuoksen pitoisuus on 20 mg/ml (ks. kohta 6.6).

160 mg kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten sisältävästä injektiopullosta yhtä käyttökertaa varten saadaan käyttökuntoon saatettuna 8 ml trastutsumabiemtansiinia, jolloin liuoksen pitoisuus on 20 mg/ml (ks. kohta 6.6).

Trastutsumabiemtansiini on trastutsumabia sisältävä vasta-ainekonjugaatti, jossa trastutsumabi on nisäkkään (kiinanhamsterin munasarja) solususpensioviljelmässä tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka on liitetty stabiilin tioeetterilinkkerin MCC:n (4-[N-maleimidometyyli]sykloheksaani-1-karboksylaatin) muodostamalla kovalenttisidoksella mikrotubulusten muodostumista estävään DM1:een.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu kuiva-aine.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Kadcyla on tarkoitettu käytettäväksi ainoana lääkeaineena aikuisten potilaiden HER2-positiivisen, leikkaushoitoon soveltumattoman paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut trastutsumabia ja jotakin taksaania erikseen tai yhdistelmänä. Potilaan

on pitänyt aiemmin saada hoitoa paikallisesti edenneeseen tai metastasoituneeseen tautiin tai

taudin on pitänyt uusiutua adjuvanttihoidon aikana tai kuuden kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä.

4.2Annostus ja antotapa

Kadcylaa saa määrätä vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri ja sitä saa antaa vain syöpäpotilaiden hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa.

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saavilla potilailla on oltava immunohistokemiallisella menetelmällä (IHC3+) tai in vitro diagnostisella (IVD) in situ hybridisaatiomenetelmällä (ISH) suhdeluku ≥ 2,0 määritelty HER2- positiivinen kasvain. Jos CE-merkittyä IVD-testiä ei ole käytettävissä, HER2-status on määritettävä jollakin toisella validoidulla testimenetelmällä.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä Herceptin (trastutsumabi).

Annostus

Suositeltu trastutsumabiemtansiiniannos on 3,6 mg/painokg, joka annetaan infuusiona laskimoon

3 viikon välein (21 vrk:n hoitosykli). Potilaan hoitoa on jatkettava niin kauan, kunnes tauti etenee tai potilaalle ilmaantuu sietämätöntä toksisuutta.

Alkuannos on annettava 90 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon. Potilasta on tarkkailtava infuusion annon aikana ja vähintään 90 minuutin ajan ensimmäisen infuusion jälkeen kuumeen, vilunväristysten tai muiden infuusioon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi. Infuusiokohtaa on seurattava tarkoin annon aikana mahdollisen ihonalaisen infiltraation havaitsemiseksi (ks. kohta 4.8).

Jos potilas sieti aiemman infuusion hyvin, seuraavat trastutsumabiemtansiiniannokset voidaan antaa 30 minuutin kestoisina infuusioina. Potilasta on seurattava infuusion annon aikana ja vähintään

30 minuutin ajan infuusion jälkeen.

Jos potilaalle kehittyy infuusioon liittyviä oireita, trastutsumabiemtansiini-infuusion antonopeutta pitää hidastaa tai anto keskeyttää (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Jos potilaalle ilmaantuu hengenvaarallisia infuusioreaktioita, trastutsumabiemtansiinin anto pitää lopettaa.

Allergisten/anafylaktisten infuusioreaktioiden hoitoon käytettävät lääkevalmisteet sekä ensiapuvälineet on oltava heti saatavilla (ks. kohta 4.4).

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos suunniteltu annos jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian. Älä odota seuraavaan suunniteltuun hoitosykliin. Antoaikataulua on sovitettava siten, että annosvälinä säilyy 3 viikkoa. Seuraava annos on annettava annossuositusten mukaisesti (ks. kohta 4.2, Annostus).

Annosmuutokset

Haittavaikutusten oireiden hoito saattaa vaatia hoidon keskeyttämisen tilapäisesti, annoksen pienentämisen tai Kadcyla-hoidon lopettamisen tekstissä ja taulukoissa 1–5 annettujen ohjeiden mukaisesti.

Kadcyla-annosta ei saa suurentaa uudelleen, jos annosta on pienennetty.

Taulukko 1

Annoksen pienentäminen

 

 

 

Annoksen pienentäminen

Annettava annos

(aloitusannos on 3,6 mg/kg)

 

Ensimmäinen pienennetty annos

3 mg/kg

Toinen pienennetty annos

2,4 mg/kg

Jos annosta tarvitsee yhä pienentää

Lopeta hoito

Taulukko 2 Ohjeet annoksen muuttamiseen suurentuneiden transaminaasipitoisuuksien (ASAT tai ALAT) vuoksi

Gradus 2

Gradus 3

Gradus 4

(> 2,5 – ≤ 5 ULN)

(> 5 – ≤ 20 ULN)

(> 20 ULN)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Älä anna trastutsumabiemtansiinia

Lopeta

 

ennen kuin ASAT tai ALAT-arvo

trastutsumabiemtansiinihoito.

 

korjautuu gradukseen ≤ 2 (> 2,5 –

 

 

< 5 x ULN) ja pienennä sitten

 

 

annosta (ks. taulukko 1).

 

ALAT = alaniinitransaminaasi; ASAT = aspartaattitransaminaasi; ULN = normaaliarvojen yläraja.

Taulukko 3 Ohjeet annoksen muuttamiseen hyperbilirubinemian vuoksi

Gradus 2

Gradus 3

Gradus 4

(> 1,5 – ≤ 3 ULN)

(> 3 – ≤ 10 ULN)

(> 10 ULN)

Älä anna trastutsumabi-

Älä anna trastutsumabiemtansiinia

Lopeta trastutsumabiemtansiinihoito.

emtansiinia ennen kuin

ennen kuin kokonais-

 

kokonaisbilirubiinipitoisuus

bilirubiinipitoisuus korjautuu

 

korjautuu gradukseen 1

gradukseen ≤ 1 (> ULN – 1,5x

 

(> ULN – 1,5x ULN). Annosta

ULN) ja pienennä sitten annosta

 

ei tarvitse muuttaa.

(ks. taulukko 1).

 

 

 

 

ULN = normaaliarvojen yläraja.

 

 

Taulukko 4 Ohjeet annoksen muuttamiseen trombosytopenian vuoksi

Gradus 3

Gradus 4

(Trombosyytit: 25 000 – < 50 000/mm3)

(Trombosyytit: < 25 000/mm3)

Älä anna trastutsumabiemtansiinia ennen

Älä anna

kuin trombosyyttimäärä korjautuu

trastutsumabiemtansiinia ennen

gradukseen ≤ 1 (eli trombosyytit

kuin trombosyyttimäärä

≥ 75 000/mm3). Annosta ei tarvitse

korjautuu gradukseen 1 (eli

muuttaa.

trombosyytit ≥ 75 000/mm3) ja

 

pienennä sitten annosta (ks.

 

taulukko 1).

Taulukko 5 Ohjeet annoksen muuttamiseen vasemman kammion toimintahäiriön vuoksi

 

 

LVEF 40 % –

LVEF 40 % –

 

 

 

≤ 45 % ja

≤ 45 % ja

Oireinen

LVEF < 40 %

LVEF > 45 %

pienentynyt

pienentynyt

kongestiivinen

< 10 prosentti-

≥ 10 prosentti-

sydämen

 

 

 

 

yksikköä

yksikköä

vajaatoiminta

 

 

lähtötilanteesta

lähtötilanteesta

 

Älä anna

Jatka trastutsumabi-

Jatka trastutsumabi-

Älä anna

Lopeta

trastutsumabi-

emtansiinihoitoa.

emtansiinihoitoa.

trastutsumabi-

trastutsumabi-

emtansiinia.

 

Arvioi LVEF

emtansiinia.

emtansiinihoito.

 

 

 

 

 

 

uudelleen 3 viikon

 

 

Arvioi LVEF

 

kuluessa.

Arvioi LVEF

 

uudelleen 3 viikon

 

 

uudelleen 3 viikon

 

kuluessa. Jos

 

 

kuluessa. Jos LVEF

 

LVEF:ksi

 

 

ei ole korjautunut

 

varmistuu < 40 %,

 

 

10 prosenttiyksikön

 

lopeta

 

 

sisälle lähtö-

 

trastutsumabi-

 

 

tilanteesta, lopeta

 

emtansiinihoito.

 

 

trastutsumabi-

 

 

 

 

emtansiinihoito.

 

LVEF = Vasemman kammion ejektiofraktio

 

 

 

Perifeerinen neuropatia

Jos potilaalla on gradus 3 tai 4 perifeerinen neuropatia, trastutsumabiemtansiinihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes perifeerinen neuropatia korjautuu gradukseen ≤ 2. Uusintahoidossa saattaa olla tarpeen harkita annoksen pienentämistä annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. taulukko 1).

Iäkkäät potilaat

65-vuotiaiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Tietoja ei ole riittävästi hoidon turvallisuuden ja tehon varmistamiseksi ≥ 75-vuotiaille potilaille, koska tästä potilasryhmästä on vähän tietoja. Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden mahdollista annosmuutostarvetta ei voida määritellä, koska tietoja ei ole riittävästi, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti.

Maksan vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse muuttaa. Trastutsumabiemtansiinia ei tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa pitää olla varovainen, koska trastutsumabiemtansiinin käytössä tiedetään esiintyvän maksatoksisuutta (ks. kohta 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu, koska ei ole asianmukaista käyttää Kadcyla-valmistetta pediatristen potilaiden metastasoituneen rintasyövän hoitoon.

Antotapa

Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava trastutsumabiemtansiini käyttökuntoon ja annettava se infuusiona laskimoon. Sitä ei saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen kuiva-aineen liuottamisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä Herceptin trastutsumabi.

Keuhkotoksisuus

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta, pneumoniitti mukaan lukien, joka on toisinaan johtanut aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymän kehittymiseen tai potilaan kuolemaan (ks. kohta 4.8). Oireita ja löydöksiä ovat hengenahdistus, yskä, uupumus ja keuhkoinfiltraatit.

Jos potilaalla todetaan interstitiaalinen keuhkosairaus tai pneumoniitti, trastutsumabiemtansiinihoito suositellaan lopettamaan pysyvästi.

Keuhkotapahtumien riski saattaa olla suurentunut, jos potilaalla on pitkälle edenneen syöpäsairauden ja muiden samanaikaisten sairauksien komplikaationa levossa esiintyvää hengenahdistusta.

Maksatoksisuus

Kliinisissä tutkimuksissa annetun trastutsumabiemtansiinihoidon aikana on havaittu maksatoksisuutta, joka on ilmennyt pääasiassa oireettomana seerumin transaminaasipitoisuuksien suurenemisena (gradus 1–4 transaminiitti) (ks. kohta 4.8). Transaminaasipitoisuuden suureneminen oli yleensä ohimenevää ja suurimmillaan 8. päivänä hoidon antamisen jälkeen, minkä jälkeen se korjautui ennen seuraavaa hoitosykliä gradukseen 1 tai sen alle. Myös kumulatiivinen vaikutus transaminaasipitoisuuksiin on havaittu (gradus 1-2 ALAT-/ASAT-poikkeavuuksien määrä lisääntyy hoitosyklien määrän lisääntyessä).

Potilaiden suurentuneet transaminaasipitoisuudet korjautuivat useimmiten gradukseen 1 tai normaaleiksi 30 vuorokauden kuluessa viimeisen trastutsumabiemtansiiniannoksen antamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia maksan ja sapen häiriöitä, kuten maksan nodulaarista regeneratiivista hyperplasiaa ja toisinaan kuolemaan johtaneita lääkkeestä aiheutuneita maksavaurioita. Havaittuihin tapauksiin on saattanut liittyä sekoittavina tekijöinä muita samanaikaisia sairauksia ja/tai tunnetusti maksatoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö.

Maksan toimintaa on seurattava ennen hoidon aloittamista ja ennen kutakin annosta. Potilaat, joiden ALAT-arvo on koholla jo ennen hoidon aloittamista (esim. maksametastaasien vuoksi), saattavat olla alttiitta maksavauriolle ja heillä saattaa olla suurempi graduksen 3–5 maksatapahtumien tai suurentuneiden maksan toimintakoetulosten riski. Annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen suurentuneiden seerumin transaminaasipitoisuuksien ja kokonaisbilirubiinipitoisuuksien vuoksi esitetään kohdassa 4.2.

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneille potilaille tehtyjen maksabiopsioiden perusteella on todettu maksan nodulaarista regeneratiivista hyperplasiaa. Nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia on harvinainen maksasairaus, jolle on tyypillistä maksan parenkyymin laaja-alainen hyvänlaatuinen muuttuminen pieniksi regeneratiivisiksi kyhmyiksi. Nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia saattaa

johtaa ei-kirroottiseen kohonneeseen porttilaskimopaineeseen. Nodulaarisen regeneratiivisen hyperplasian diagnoosi voidaan varmistaa vain histopatologisesti. Nodulaarisen regeneratiivisen hyperplasian mahdollisuus on huomioitava kaikilla potilailla, joilla on kohonneen porttilaskimopaineen kliinisiä oireita ja/tai joiden maksassa on tietokonetomografiassa (TT) nähtävissä kirroosityyppinen muutos, mutta joiden transaminaasipitoisuus on normaali eikä muita kirroosin merkkejä esiinny. Jos nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia todetaan, trastutsumabiemtansiinihoito on lopetettava pysyvästi.

Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joiden seerumin transaminaasipitoisuus

on > 2,5 ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus on > 1,5 ULN ennen hoidon aloittamista. Jos potilaan seerumin transaminaasipitoisuus on > 3 ULN ja kokonaisbilirubiinipitoisuus on samaan

aikaan > 2 ULN, hoito on lopetettava pysyvästi. Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa pitää olla varovainen (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on suurentunut sydämen vasemman kammion toimintahäiriöiden kehittymisen riski. Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla on todettu < 40 %:n vasemman kammion ejektiofraktiota (LVEF), joten oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta on mahdollinen riski (ks. kohta 4.8). Sydäntapahtumien yleisiä riskitekijöitä sekä trastutsumabia adjuvanttihoitona rintasyöpätutkimuksissa käytettäessä todettuja riskitekijöitä ovat korkeampi ikä (> 50 vuotta), lähtötilanteen pieni LVEF (< 55 %), pieni LVEF ennen adjuvanttihoitoa paklitakselilla tai sen jälkeen, aiempi tai samanaikainen verenpainelääkehoito, aiempi hoito jollakin antrasykliinillä ja korkea painoindeksi (BMI > 25 kg/m2).

Tavanomaiset sydämen toimintakokeet (kaikukardiogrammi tai tasapainotila-angiografia) on tehtävä ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisesti (esim. kolmen kuukauden välein) hoidon aikana.

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden LVEF oli lähtötilanteessa ≥ 50 %. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hoitoa vaatineita vakavia sydämen rytmihäiriöitä, aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris

6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta tai parhaillaan pitkälle edenneestä syöpäsairaudesta aiheutuvaa levossa esiintyvää hengenahdistusta. Jos potilaalla on vasemman kammion toimintahäiriö, annoksen antamista on lykättävä myöhemmäksi tai hoito on tarvittaessa keskeytettävä (ks. kohta 4.2).

Infuusioon liittyvät reaktiot

Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei ole tutkittu potilailla, joiden trastutsumabihoito lopetettiin pysyvästi infuusioon liittyneen reaktion vuoksi. Hoitoa ei suositella tälle potilasryhmälle. Potilaita pitää tarkkailla tiiviisti infuusioon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi, etenkin ensimmäisen infuusion aikana.

Infuusioon liittyviä reaktioita (sytokiinien vapautumisen seurauksena), joille on tyypillistä yksi tai useampi seuraavista oireista, on raportoitu: kasvojen ja kaulan punoitus, vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, matala verenpaine, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi ja takykardia. Nämä oireet eivät yleensä olleet vaikea-asteisia (ks. kohta 4.8). Nämä reaktiot hävisivät useimmilla potilailla muutamien tuntien tai vuorokauden kuluessa infuusion päättymisen jälkeen. Jos potilaalle ilmaantuu vaikea-asteinen infuusioon liittyvä reaktio, hoito on keskeytettävä, kunnes oireet ja löydökset häviävät. Uutta hoitokertaa on harkittava reaktion vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella. Jos potilaalle ilmaantuu hengenvaarallinen infuusioon liittyvä reaktio, hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta 4.2).

Yliherkkyysreaktiot

Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei ole tutkittu potilailla, joiden trastutsumabihoito lopetettiin pysyvästi yliherkkyyden vuoksi. Trastutsumabiemtansiinihoitoa ei suositella tälle potilasryhmälle.

Potilasta on tarkkailtava huolellisesti sellaisten yliherkkyys-/allergisten reaktioiden havaitsemiseksi, joiden kliininen ilmenemismuoto saattaa olla sama kuin infuusioon liittyvillä reaktioilla. Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu vakavia anafylaktisia reaktioita. Tällaisten reaktioiden hoitoon käytettävät lääkevalmisteet sekä ensiapuvälineet on oltava

heti saatavilla. Jos todellinen yliherkkyysreaktio (jossa vaikeusaste pahenee seuraavien infuusioiden yhteydessä) ilmaantuu, trastutsumabiemtansiinihoito on lopetettava pysyvästi.

Verenvuodot

Trastutsumabiemtansiinihoidossa on raportoitu verenvuototapahtumia, mukaan lukien keskushermoston, hengityselimistön ja maha-suolikanavan verenvuotoja. Osa näistä verenvuototapahtumista on johtanut potilaan kuolemaan. Joissakin havaituissa tapauksissa potilaalla oli trombosytopeniaa tai potilas sai myös veren hyytymistä tai verihiutaleiden aggregaatiota estävää hoitoa, mutta muissa tapauksissa ei ollut tunnettuja lisäriskitekijöitä. Näiden lääkeaineiden käytössä on oltava varovainen, ja on harkittava lisäseurantaa, jos samanaikainen käyttö on sairauden hoidon kannalta välttämätöntä.

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa eli verihiutaleiden määrän vähenemistä raportoitiin yleisesti trastutsumabiemtansiinihoidon yhteydessä ja se oli yleisin hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus (ks. kohta 4.8). Trombosytopenian ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat kliinisissä tutkimuksissa suuremmat aasialaisilla potilailla (ks. kohta 4.8).

Trombosyyttimäärää suositellaan seuraamaan ennen kutakin trastutsumabiemtansiiniannosta. Jos potilaalla on trombosytopenia (≤ 100 000/mm3) ja potilas käyttää veren hyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, hepariinia, pienimolekyylipainoista hepariinia), potilasta on seurattava huolellisesti trastutsumabiemtansiinihoidon aikana. Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu potilailla, joiden hoitoa edeltävä trombosyyttimäärä oli ≤ 100 000/mm3. Jos trombosyyttimäärä vähenee gradukseen 3 tai enemmän (< 50 000/mm3), älä anna trastutsumabiemtansiinia ennen kuin trombosyyttimäärä korjautuu gradukseen 1 (≥ 75 000/mm3) (ks. kohta 4.2).

Neurotoksisuus

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu perifeeristä neuropatiaa, joka on ollut vaikeusasteeltaan pääasiassa gradus 1 ja useimmiten sensorista. Potilaita, joilla oli

lähtötilanteessa gradus ≥ 3 perifeerinen neuropatia, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Jos potilaalla on graduksen 3 tai 4 perifeerinen neuropatia, trastutsumabiemtansiinihoito on keskeytettävä tilapäisesti, kunnes oireet häviävät tai korjautuvat gradukseen ≤ 2. Potilaiden on oltava jatkuvassa kliinisessä seurannassa neurotoksisten oireiden/löydösten havaitsemiseksi.

Apuaineiden natriumsisältö

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -metaboliatutkimukset viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin komponentti DM1 metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP3A5:n välityksellä. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini ja vorikonatsoli) samanaikaista käyttöä trastutsumabiemtansiinin kanssa on vältettävä, koska DM1-altistus ja toksisuus saattavat lisääntyä. Harkitse vaihtoehtoista lääkevalmistetta, joka ei estä CYP3A4:ää tai estää sitä vain minimaalisesti. Jos voimakkaiden CYP3A4:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voi välttää, harkitse trastutsumabiemtansiinihoidon siirtämistä siihen saakka, kunnes voimakkaat CYP3A4:n estäjät ovat poistuneet verenkierrosta (noin kolme estäjien eliminaation puoliintumisaikaa), jos mahdollista. Jos voimakasta CYP3A4:n estäjää käytetään samanaikaisesti eikä trastutsumabiemtansiinihoitoa voi siirtää myöhemmäksi, potilasta on seurattava tarkoin haittavaikutusten havaitsemiseksi.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä trastutsumabiemtansiinin käytön aikana sekä 7 kuukauden ajan viimeisen trastutsumabiemtansiiniannoksen jälkeen. Miespotilaiden tai heidän naispuolisten kumppaniensa on myös käytettävä tehokasta raskauden ehkäisyä.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja trastutsumabiemtansiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Raskaana olevalle naiselle annetun trastutsumabiemtansiinin trastutsumabikomponentti voi vahingoittaa sikiötä tai aiheuttaa sikiön kuoleman. Trastutsumabia raskauden aikana saaneilla naisilla on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen lapsiveden niukkuutta, johon liittyi toisinaan kuolemaan johtanut keuhkojen vajaakehitys. DM1:n kanssa samaan maytansinoidien luokkaan kuuluvalla kemialliselta rakenteeltaan hyvin samankaltaisella maytansiinilla tehdyt eläinkokeet viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin mikrotubulusten muodostumista estävä solunsalpaajakomponentti DM1 on oletettavasti teratogeeninen ja mahdollisesti alkiotoksinen (ks. kohta 5.3).

Trastutsumabiemtansiinin antamista raskaana olevalle naiselle ei suositella, ja naiselle on kerrottava sikiölle aiheutuvan haitan mahdollisuudesta ennen kuin hän tulee raskaaksi. Jos nainen tulee raskaaksi, hänen on otettava viipymättä yhteyttä lääkäriin. Jos raskaana olevaa naista hoidetaan trastutsumabiemtansiinilla, potilas suositellaan ottamaan moniammatillisen hoitoryhmän tarkkaan seurantaan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö trastutsumabiemtansiini ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkevalmisteet erittyvät rintamaitoon ja koska vakavat haittavaikutukset imetettävälle lapselle ovat mahdollisia, naisen pitää lopettaa imetys ennen trastutsumabiemtansiinihoidon aloittamista. Imetys voidaan aloittaa 7 kuukauden kuluttua hoidon päättymisen jälkeen.

Hedelmällisyys

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eikä kehitystoksikologisia tutkimuksia.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Raportoitujen haittavaikutusten, kuten uupumuksen, päänsäryn, heitehuimauksen ja näön sumenemisen, merkitystä ajokyvyn tai koneiden käyttökyvyn kannalta ei tiedetä. Jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyvä reaktio, häntä on kehotettava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, kunnes oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Trastutsumabiemtansiinin turvallisuutta on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa 1871 rintasyöpäpotilaalla. Tässä potilasryhmässä

yleisimmät vakavat haittavaikutukset (> 0,5 %:lla potilaista) olivat verenvuoto, kuume, hengenahdistus, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, trombosytopenia, vatsakipu ja oksentelu.

yleisimmät trastutsumabiemtansiinin käytön yhteydessä esiintyneet haittavaikutukset (≥ 25 %) olivat pahoinvointi, uupumus ja päänsärky. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan gradus 1 tai 2.

yleisimmät Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin yleisten haittavaikutusten luokituksen (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI- CTCAE]) mukaiset gradus ≥ 3 haittavaikutukset (> 2 %) olivat trombosytopenia, suurentuneet transaminaasipitoisuudet, anemia, neutropenia, uupumus, hypokalemia, tuki- ja liikuntaelimistön kipu ja verenvuoto.

Haittavaikutustaulukko

1871:llä trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneella potilaalla esiintyneet haittavaikutukset esitetään taulukossa 6. Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyysluokan mukaisesti. Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen

(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa ja elinjärjestelmässä haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutukset on raportoitu NCI-CTCAE- luokituksen toksisuusarvion mukaisesti.

Taulukko 6 Trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneiden potilaiden haittavaikutustaulukko

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Virtsatieinfektio

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Trombosytopenia,

Neutropenia,

 

 

anemia

leukopenia

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Lääkeaine-

 

 

 

yliherkkyys

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Hypokalemia

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen

Heitehuimaus,

 

 

neuropatia,

makuaistin häiriö,

 

 

päänsärky

muistin

 

 

 

heikkeneminen

 

Silmät

 

Kuivat silmät,

 

 

 

konjunktiviitti, näön

 

 

 

sumeneminen,

 

 

 

lisääntynyt

 

 

 

kyynelnesteen eritys

 

Sydän

 

Sydämen vasemman

 

 

 

kammion

 

 

 

toimintahäiriö

 

Verisuonisto

Verenvuoto

Hypertensio

 

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nenäverenvuoto,

 

Pneumoniitti

välikarsina

yskä, hengenahdistus

 

(interstitiaalinen

 

 

 

keuhkosairaus)

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti, ripuli,

Dyspepsia,

 

 

oksentelu,

verenvuoto ikenistä

 

 

pahoinvointi,

 

 

 

ummetus, suun

 

 

 

kuivuminen,

 

 

 

vatsakipu

 

 

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Maksatoksisuus,

 

 

 

 

maksan

 

 

 

 

vajaatoiminta,

 

 

 

 

nodulaarinen

 

 

 

 

regeneratiivinen

 

 

 

 

hyperplasia,

 

 

 

 

kohonnut

 

 

 

 

porttilaskimopaine

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Kutina, alopesia,

 

 

 

 

kynsihäiriöt, käsi-

 

 

 

 

jalkaoireyhtymä

 

 

 

 

(kämmenien ja

 

 

 

 

jalkapohjien

 

 

 

 

erytrodysestesia),

 

 

 

 

urtikaria

 

 

Luusto, lihakset ja

Tuki- ja

 

 

 

sidekudos

liikuntaelimistön

 

 

 

 

kipu, nivelkipu,

 

 

 

 

lihaskipu

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus, kuume,

Perifeerinen edeema

Injektiokohdan

 

todettavat haitat

astenia,

 

ekstravasaatio

 

 

vilunväristykset

 

 

 

Tutkimukset

Suurentuneet

Suurentunut veren

 

 

 

transaminaasi-

alkalisen fosfataasin

 

 

 

pitoisuudet

pitoisuus

 

 

Vammat ja myrkytykset

 

Infuusioon liittyvät

 

 

 

 

reaktiot

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

 

 

Suurentuneet transaminaasipitoisuudet (ASAT tai ALAT)

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu trastutsumabiemtansiinihoidon aikana suurentuneita seerumin transaminaasipitoisuuksia (gradus 1–4) (ks. kohta 4.4). Transaminaasipitoisuuden suureneminen oli yleensä ohimenevää. Trastutsumabiemtansiinin on havaittu vaikuttavan kumulatiivisesti transaminaaseihin, vaikutus yleensä hävisi, kun hoito lopetettiin. Suurentuneita transaminaasipitoisuuksia raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa 24,2 %:lla potilaista. ASAT-arvojen gradus 3 tai 4 suurenemista raportoitiin 4,2 %:lla potilaista, ja ALAT-arvojen gradus 3 tai 4 suurenemista raportoitiin 2,7 %:lla potilaista. Tätä esiintyi tavallisesti ensimmäisten hoitosyklien (1–6) aikana. Graduksen ≥ 3 maksatapahtumiin ei yleensä liittynyt huonoa kliinistä hoitotulosta. Myöhemmät seuranta-arvot kohenivat yleensä siinä määrin, että potilaiden oli mahdollista jatkaa mukana tutkimuksessa ja saada tutkimushoitoa edelleen samalla tai pienemmällä annoksella. Trastutsumabiemtansiinialtistuksen (AUC), trastutsumabiemtansiinin maksimipitoisuuden seerumissa (Cmax), trastutsumabin kokonaisaltistuksen (AUC) tai DM1:n Cmax-arvon ja transaminaasipitoisuuksien suurenemisen välillä ei havaittu yhteyttä. Annosmuutokset suurentuneiden transaminaasipitoisuuksien yhteydessä, ks. kohdat 4.2 ja 4.4.

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriöitä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 2,2 %:lla potilaista. Suurin osa tapahtumista oli oireettomia graduksen 1 tai 2 vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemisiä. Graduksen 3 tai 4 tapahtumia raportoitiin 0,4 %:lla potilaista. Jos potilaan LVEF on ≤ 45 %, LVEF:n lisäseurantaa suositellaan (ks. erityiset annosmuutokset taulukosta 5 kohdassa 4.2).

Infuusioon liittyvät reaktiot

Infuusioon liittyville reaktioille on tyypillistä yksi tai useampi seuraavista oireista: kasvojen ja kaulan punoitus, vilunväristykset, kuume, hengenahdistus, matala verenpaine, hengityksen vinkuminen, bronkospasmi ja takykardia. Infuusioon liittyviä reaktioita raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 4,0 %:lla potilaista. Raportoiduista tapauksista kuusi oli gradus 3, ja yhtään gradus 4 tapausta ei raportoitu. Infuusioon liittyvät reaktiot hävisivät muutamien tuntien tai vuorokauden kuluessa infuusion päättymisen jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu suhdetta annokseen. Annosmuutokset infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. kohdat 4.2 ja 4.4.

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyyttä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 2,6 %:lla potilaista, ja raportoiduista tapauksista yksi oli gradus 3 ja yksi oli gradus 4. Suurin osa yliherkkyysreaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ja ne hävisivät hoidon avulla. Annosmuutokset yliherkkyysreaktioiden yhteydessä, ks. kohdat 4.2 ja 4.4.

Verenvuodot

Vaikea-asteisten verenvuotojen (gradus ≥ 3) ilmaantuvuus oli kliinisissä tutkimuksissa kaikilla trastutsumabiemtansiinia saaneilla potilailla 2,2 %. Joissakin havaituissa tapauksissa potilaalla oli trombosytopeniaa tai potilas sai myös veren hyytymistä tai verihiutaleiden aggregaatiota estävää hoitoa, mutta muissa tapauksissa ei ollut tunnettuja lisäriskitekijöitä. Kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia on havaittu.

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa eli verihiutalemäärän vähenemistä raportoitiin trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 24,9 %:lla potilaista ja se oli yleisin (2,6 %) hoidon lopettamiseen johtanut haittavaikutus. Suurimmalla osalla potilaista tapahtuma oli gradus 1 tai 2 (≥ 50 000/mm3), ja trombosyyttimäärä oli pienimmillään päivänä 8, mistä se yleensä koheni gradukseen 0 tai 1

(≥ 75 000/mm3) seuraavaan hoitosuunnitelman mukaiseen annokseen mennessä. Trombosytopenian ilmaantuvuus ja vaikeusaste olivat kliinisissä tutkimuksissa suurempia aasialaisilla potilailla. Graduksen 3 tai 4 tapahtumien (< 50 000/mm3) ilmaantuvuus oli trastutsumabiemtansiinihoitoa saaneilla potilailla rodusta riippumatta 8,7 %. Annosmuutokset trombosytopenian yhteydessä, ks. kohdat 4.2 ja 4.4.

Immunogeenisuus

Trastutsumabiemtansiinin käytössä, kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien hoitokäytössä, on immuunivasteen mahdollisuus. Kuudessa kliinisessä tutkimuksessa yhteensä 836 potilaalta testattiin useana eri ajankohtana vasta-ainevaste trastutsumabiemtansiinille. Potilaista 5,3 % (44/836) sai lääkkeen annon jälkeen yhtenä tai useana ajankohtana positiivisen testituloksen trastutsumabiemtansiinin vasta-ainetestissä. Trastutsumabiemtansiinin vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei vielä tiedetä.

Ekstravasaatio

Trastutsumabiemtansiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu ekstravasaatiosta aiheutuneita reaktioita. Nämä reaktiot olivat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita ja ilmenivät eryteemana, arkuutena, ihoärsytyksenä, kipuna tai infuusiokohdan turpoamisena. Tällaisia reaktioita on havaittu useimmiten 24 tunnin kuluessa infuusion antamisesta. Trastutsumabiemtansiinin ekstravasaation spesifisestä hoidosta ei ole tällä hetkellä tietoja.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Taulukossa 7 esitetään trastutsumabiemtansiinia kliinisessä tutkimuksessa TDM4370g/BO21977 saaneilla potilailla havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet.

Taulukko 7 Trastutsumabiemtansiinilla tehdyssä tutkimuksessa TDM4370g/BO21977 hoitoa saaneilla potilailla havaitut laboratorioarvojen poikkeavuudet

 

 

Trastutsumabiemtansiini

 

Kaikki

 

 

 

 

vaikeusasteet

 

 

Parametri

(%)

 

Gradus 3 (%)

Gradus 4 (%)

Maksa

 

 

 

 

suurentunut bilirubiinipitoisuus

 

< 1

suurentunut ASAT-arvo

 

< 1

suurentunut ALAT-arvo

 

< 1

Hematologia

 

 

 

 

vähentynyt trombosyyttimäärä

 

pienentynyt hemoglobiinipitoisuus

 

vähentynyt neutrofiilimäärä

 

< 1

Kalium

 

 

 

 

pienentynyt kaliumpitoisuus

 

< 1

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Trastutsumabiemtansiinin yliannostukseen ei tunneta vastalääkettä. Yliannoksen yhteydessä potilasta on seurattava tarkoin haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja sopiva oireenmukainen hoito on aloitettava. Trastutsumabiemtansiinihoidon yhteydessä on raportoitu yliannostapauksia, joista useimpiin liittyi trombosytopeniaa. Yhdessä tapauksessa potilas kuoli. Kuolemaan johtaneessa tapauksessa potilas sai virheellisesti trastutsumabiemtansiinia 6 mg/kg ja kuoli noin 3 viikon kuluttua yliannoksesta. Syy-yhteyttä trastutsumabiemtansiiniin ei varmistettu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC14

Vaikutusmekanismi

Kadcyla, trastutsumabiemtansiini, on HER-2-reseptoriin täsmäkohdennettu vasta-ainekonjugaatti, joka sisältää humanisoitua anti-HER-2 IgG1:tä, trastutsumabia, joka on liitetty kovalenttisidoksella mikrotubulusten muodostumista estävään DM1:een (maytansiinijohdos) stabiilin tioeetterilinkkerin MCC:n (4-[N-maleimidometyyli]sykloheksaani-1-karboksylaatin) välityksellä. Emtansiini viittaa MCC-DM1-kompleksiin. Kuhunkin trastutsumabimolekyyliin on konjugoitu keskimäärin 3,5 DM1- molekyyliä.

DM1:n konjugaatio trastutsumabiin tekee solunsalpaajan HER2:ta yli-ilmentäville kasvainsoluille selektiiviseksi, jolloin DM1:tä kulkeutuu enemmän suoraan syöpäsolujen sisään. HER2-reseptoriin sitouduttuaan trastutsumabiemtansiini käy läpi reseptorivälitteisen internalisaation ja sitä seuraavan lysosomaalisen degradaation, jolloin DM1:tä sisältävät sytotoksiset kataboliitit (pääasiassa lysiini-MCC-DM1) vapautuvat.

Trastutsumabiemtansiinilla on sekä trastutsumabin että DM1:n vaikutusmekanismit:

trastutsumabiemtansiini, kuten trastutsumabikin, sitoutuu HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin (ECD) aladomeeniin IV sekä Fcγ-reseptoreihin ja komplementtiin C1q. Trastutsumabiemtansiini, kuten trastutsumabikin, estää lisäksi HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin vapautumista, estää fosfatidyylinositoli-3-kinaasi (PI3-K) -viestintäreitin kautta kulkevaa signaalinvälitystä ja välittää HER2:ta yli-ilmentävissä ihmisen rintasyöpäsoluissa vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).

trastutsumabiemtansiinin solunsalpaajakomponentti DM1 sitoutuu tubuliiniin. Sekä DM1 että trastutsumabiemtansiini estävät tubuliinin polymerisaatiota, jolloin solusykli pysähtyy vaiheeseen G2/M, mikä johtaa lopulta apoptoottiseen solukuolemaan. Sytotoksisuusmääritysten in vitro tulokset osoittavat, että DM1 on 20–200 kertaa voimakkaampi kuin taksaanit ja vinka- alkaloidit.

MCC-linkkerin on tarkoitus vähentää DM1:n systeemistä vapautumista ja tehostaa sen täsmäkuljetusta, minkä osoittavat hyvin pienet plasmassa todetut vapaan DM1:n pitoisuudet.

Kliininen teho

TDM4370g/BO21977

Vaiheen III, satunnaistettu, kansainvälinen, avoin, kliininen monikeskustutkimus toteutettiin HER2-positiivista, leikkaushoitoon soveltumatonta paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet taksaani- ja trastutsumabipohjaista hoitoa, mukaan lukien potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin trastutsumabihoitoa ja jotakin taksaania adjuvanttihoitona ja joiden tauti oli edennyt adjuvanttihoidon aikana tai kuuden kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä. Tutkimukseen otettiin mukaan vain potilaat, joiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Potilaiden rintakasvainnäyte piti ennen tutkimukseen mukaan tuloa varmistaa keskuslaboratoriossa HER2-positiiviseksi, joksi oli määritelty pisteet 3+ IHC-menetelmällä tai in situ -hybridisaatiolla todettu geenimonistuma. Potilaiden ja kasvainten lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Potilaat, joilla oli etäpesäkkeitä aivoissa, soveltuivat mukaan tutkimukseen, jos he eivät tarvinneet hoitoa oireiden hallinnassa pitämiseen. Trastutsumabiemtansiinihoitoon satunnaistettujen potilaiden iän mediaani oli 53 vuotta, suurin osa potilaista (99,8 %) oli naisia, suurin osa (72 %) oli valkoihoisia ja 57 %:lla oli estrogeenireseptori- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen tauti. Tutkimuksessa verrattiin trastutsumabiemtansiinin turvallisuutta ja tehoa lapatinibista ja kapesitabiinista koostuvan yhdistelmähoidon turvallisuuteen ja tehoon. Yhteensä 991 potilasta satunnaistettiin saamaan trastutsumabiemtansiinia tai lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää seuraavasti:

trastutsumabiemtansiiniryhmä: 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 30–90 minuutin kestoisena infuusiona 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivänä 1

vertailuryhmä (lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmähoito): lapatinibia 1250 mg/vrk suun

kautta kerran päivässä 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin jokaisena päivänä sekä kapesitabiinia 1000 mg/m2 suun kautta kaksi kertaa päivässä 21 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivinä 1–14.

Tutkimuksen ensisijaiset tehon päätetapahtumat olivat riippumattoman arviointilautakunnan arvioima taudin etenemisvapaa aika (progression-free survival, PFS) ja kokonaiselossaolo (overall survival, OS) (ks. taulukko 8 sekä kuvat 1 ja 2).

Kliinisen tutkimuksen aikana arvioitiin myös aikaa oireiden etenemiseen, mikä määriteltiin 5 pisteen vähenemisenä syövän hoitotuloksen selvittämiseen tutkimuksessa käytetyn Trials Outcome Index-Breast (TOI-B) -kyselyn toiminnallista elämänlaatua koskevan the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL) -osiossa. TOI-B-kyselytuloksen 5 pisteen

muutos katsotaan kliinisesti merkitseväksi. Kadcyla pidensi potilaiden raportoimaa aikaa oireiden etenemiseen 7,1 kuukauteen verrattuna 4,6 kuukauteen vertailuryhmässä (riskisuhde 0,796 (0,667, 0,951); p-arvo 0,0121). Tiedot on saatu avoimesta tutkimuksesta eikä varmoja johtopäätöksiä voida tehdä.

Taulukko 8 Tutkimuksen TDM4370g/BO21977 (EMILIA) tehon yhteenveto

 

 

 

Trastutsumabi-

 

Lapatinibi + kapesitabiini

 

emtansiini

 

n = 496

 

n = 495

Ensisijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

Riippumattoman

 

 

 

arviointilautakunnan arvio taudin

 

 

 

etenemisvapaasta ajasta

 

 

 

Niiden potilaiden lukumäärä (%),

 

 

 

joilla tapahtuma esiintyi

304 (61,3 %)

 

265 (53,5 %)

Taudin etenemisvapaan elossaoloajan

 

 

 

mediaani (kuukautta)

6,4

 

9,6

Riskisuhde (ositettu*)

0,650

 

 

 

 

 

Riskisuhteen 95 %:n luottamusväli

(0,549, 0,771)

 

 

 

 

p-arvo (Log-rank-testi, ositettu*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

Kokonaiselossaolo**

 

 

 

 

 

 

 

Kuolleiden potilaiden lukumäärä (%)

182 (36,7 %)

 

149 (30,1 %)

 

 

 

 

Elossaoloajan mediaani (kuukautta)

25,1

 

30,9

 

 

 

 

Riskisuhde (ositettu*)

0,682

 

 

 

 

 

Riskisuhteen 95 %:n luottamusväli

(0,548, 0,849)

 

 

 

 

p-arvo (Log-rank-testi*)

0,0006

 

 

 

 

 

Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

Tutkijan arvio taudin

 

 

 

etenemisvapaasta ajasta

 

 

 

Niiden potilaiden lukumäärä (%),

 

 

 

joilla tapahtuma esiintyi

335 (67,5 %)

 

287 (58,0 %)

Taudin etenemisvapaan ajan mediaani

 

 

 

(kuukautta)

5,8

 

9,4

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)

0,658 (0,560, 0,774)

 

 

 

p-arvo (Log-rank-testi*)

< 0,0001

 

 

 

 

 

Objektiivinen vasteluku

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden lukumäärä, joilla

 

 

 

todettiin objektiivinen vaste (%)

120 (30,8 %)

 

173 (43,6 %)

Ero (95 %:n luottamusväli)

12,7 % (6,0, 19,4)

 

 

 

p-arvo (Mantel-Haenszelin khiin neliö

0,0002

 

-testi*)

 

 

 

 

 

Trastutsumabi-

 

Lapatinibi + kapesitabiini

emtansiini

 

n = 496

n = 495

Objektiivisen vasteen kestoaika

 

 

(kuukautta)

 

 

Niiden potilaiden lukumäärä, joilla

todettiin objektiivinen vaste

 

 

95 %:n luottamusvälin mediaani

6,5 (5,5, 7,2)

12,6 (8,4, 20,8)

Kokonaiselossaolo: overall survival, OS; taudin etenemisvapaa aika: progression-free survival, PFS; objektiivinen vasteluku: objective response rate, ORR; objektiivinen vaste: objective response, OR; riippumaton arviointilautakunta: independent review committee, IRC; riskisuhde: hazard ratios, HR; luottamusväli: confidence interval, CI

*Ositus: maantieteellinen alue (Yhdysvallat, Länsi-Eurooppa, muu), paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin hoitoon aikaisemmin annettujen solunsalpaajahoitojen lukumäärä (0–1 vs. > 1), ja viskeraalinen vs. ei-viskeraalinen tauti.

**Kokonaiselossaolon (OS) välianalyysi tehtiin, kun oli havaittu 331 tapahtumaa. Koska tässä analyysissä ylitettiin tehon raja, se katsottiin lopulliseksi analyysiksi.

Hoidosta todettiin olevan hyötyä niille potilaille, joiden tauti oli relapsoitunut 6 kuukauden kuluessa adjuvanttihoidon päättymisestä ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet mitään systeemistä syöpähoitoa metastasoituneeseen tautiin (n = 118); taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,51 (95 %:n luottamusväli: 0,30, 0,85) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli: 0,32, 1,16). Taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä

10,8 kuukautta, mutta kokonaiselossaolon mediaaniaikaa ei saavutettu, ja vastaavat ajat lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä olivat 5,7 kuukautta ja 27,9 kuukautta.

Kuva 1

Riippumattoman arviointilautakunnan (IRC) arvioiman taudin etenemisvapaan

 

elossaoloajan Kaplan-Meier-käyrä

Kuva 2

Kokonaiselossaoloajan (OS) Kaplan-Meier-käyrä

Tutkimuksessa TDM4370g/BO21977 todettiin trastutsumabiemtansiinihoidosta yhdenmukainen hyöty suurimmassa osassa ennalta määritellyistä arvioiduista potilasryhmistä, mikä tukee kokonaistuloksen painoarvoa. Potilasryhmässä, joiden tauti oli hormonireseptorinegatiivinen (n = 426), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,56 (95 %:n luottamusväli: 0,44, 0,72) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,75 (95 %:n luottamusväli: 0,54, 1,03). Potilasryhmässä, joiden tauti oli hormonireseptoripositiivinen (n = 545), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,72 (95 %:n luottamusväli: 0,58, 0,91) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli: 0,46, 0,85).

Potilasryhmässä, joiden tauti ei ollut mitattavissa (n = 205), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 0,91 (95 %:n luottamusväli: 0,59, 1,42) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,96 (95 %:n luottamusväli: 0,54, 1,68). Vähintään 65-vuotiaiden potilaiden (n = 138 yhteensä kummassakin hoitoryhmässä) taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 1,06 (95 %:n luottamusväli: 0,68, 1,66) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 1,05 (95 %:n luottamusväli: 0,58; 1,91). 65–74-vuotiaiden potilaiden (n = 113), taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 0,88 (95 %:n CI: 0,53, 1,45) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 0,74 (95 %:n luottamusväli: 0,37, 1,47). Potilasryhmässä, jossa potilaat olivat vähintään 75-vuotiaita, taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli riippumattoman arviointilautakunnan arvion perusteella 3,51 (95 %:n luottamusväli: 1,22, 10,13) ja kokonaiselossaolon riskisuhde oli 3,45 (95 %:n luottamusväli: 0,94, 12,65). Vähintään 75-vuotiaiden potilaiden ryhmässä ei hoidosta osoitettu hyötyä taudin etenemisvapaan ajan eikä kokonaiselossaolon suhteen, mutta potilasryhmä oli liian pieni (n = 25), jotta selkeitä johtopäätöksiä olisi voitu tehdä.

Seuranta-ajan deskriptiivisessä kokonaiselossaoloanalyysissä riskisuhde oli 0,75 (95 %:n luottamusväli: 0,64, 0,88). Kokonaiselossaoloajan mediaani oli trastutsumabiemtansiiniryhmässä 29,9 kuukautta verrattuna 25,9 kuukauteen lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Seuranta-ajan deskriptiivisen kokonaiselossaoloanalyysin ajankohtana yhteensä 27,4 % lapatinibin ja kapesitabiinin yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista oli siirtynyt

trastutsumabiemtansiiniryhmään. Herkkyysanalyysissä, jossa hoitoryhmästä toiseen siirtyneet potilaat sensuroitiin siirtymisajankohtana, riskisuhde oli 0,69 (95 %:n luottamusväli 0,59, 0,82). Seuranta-ajan deskriptiivisen analyysin tulokset ovat yhdenmukaiset kokonaiselossaolon varmistusanalyysin kanssa.

TDM4450g

Satunnaistetussa, avoimessa, vaiheen II monikeskustutkimuksessa verrattiin trastutsumabiemtansiinin sekä trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmän vaikutusta HER-2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneen taudin hoitoon. Potilaat satunnaistettiin saamaan 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 3 viikon välein (n = 67) tai aloitusannoksen 8 mg/kg trastutsumabia laskimoon ja sen jälkeen 6 mg/kg laskimoon 3 viikon välein yhdistelmänä laskimoon 3 viikon välein annetun dosetakseliannoksen 75–100 mg/m2 kanssa (n = 70).

Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioima taudin etenemisvapaa aika. Taudin etenemisvapaan ajan mediaani oli trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 9,2 kuukautta ja trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä 14,2 kuukautta (riskisuhde 0,59, p = 0,035), ja seuranta-ajan mediaani oli kummassakin ryhmässä noin 14 kuukautta. Objektiivinen vasteluku (ORR) oli trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 58,0 % ja trastutsumabiemtansiinia saaneessa ryhmässä 64,2 %. Vasteen kestoajan mediaania ei saavutettu trastutsumabiemtansiiniryhmässä vs. 9.5 kuukauteen vertailuryhmässä.

TDM4374g

Vaiheen II yhden ryhmän avoimessa tutkimuksessa selvitettiin trastutsumabiemtansiinin vaikutuksia HER2-positiivista parantumatonta, paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla. Kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin HER2-kohdennettua hoitoa (trastutsumabia ja lapatinibia) ja solunsalpaajaa (antrasykliiniä, taksaania ja kapesitabiinia) neoadjuvanttihoidon, adjuvanttihoidon, paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin yhteydessä. Potilaan missä tahansa tilanteessa saamien syöpälääkkeiden lukumäärän mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 5–19) ja metastasoituneen taudin yhteydessä 7,0 (vaihteluväli 3–17), mukaan lukien kaikki rintasyövän hoitoon tarkoitetut lääkeaineet.

Potilaat (n = 110) saivat 3,6 mg/kg trastutsumabiemtansiinia laskimoon 3 viikon välein, kunnes tauti eteni tai potilaalle ilmaantui haittaavaa toksisuutta.

Keskeiset tehon analyysit olivat riippumattomaan radiologiseen arvioon perustuva objektiivinen vasteluku (ORR) ja objektiivisen vasteen kestoaika. Objektiivinen vasteluku oli sekä riippumattoman arviointilautakunnan että tutkijan arvion perusteella 32,7 % (95 %:n luottamusväli: 24,1, 42,1), n = 36 vasteen saanutta. Vasteen kestoajan mediaania ei riippumattoman arviointilautakunnan mukaan saavutettu (95 %:n luottamusväli, 4,6 kuukautta – ei arvioitavissa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset trastutsumabiemtansiinin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien rintasyövän hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Trastutsumabiemtansiini annetaan laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Tutkimuksessa TDM4370g/BO21977 trastutsumabiemtansiinia 3,6 mg/kg laskimoon 3 viikon välein saaneiden potilaiden seerumin keskimääräinen maksimipitoisuus (Cmax) trastutsumabiemtansiinia oli

83,4 (± 16,5) g/ml. Laskimoon annetun trastutsumabiemtansiinin sentraalinen jakautumistilavuus oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 3,13 l ja likimäärin plasman tilavuus.

Biotransformaatio (trastutsumabiemtansiini ja DM1)

Trastutsumabiemtansiini käy oletettavasti solujen lysosomeissa läpi proteolyyttisen dekonjugaation ja katabolian.

Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -metaboliatutkimukset viittaavat siihen, että trastutsumabiemtansiinin pienimolekyylinen komponentti DM1 metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä ja vähemmässä määrin CYP3A5:n välityksellä. DM1 ei estänyt pääasiallisia CYP450- entsyymejä in vitro. Trastutsumabiemtansiinin kataboliitteja MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 ja DM1 havaittiin pieninä pitoisuuksina ihmisen plasmassa. DM1 oli P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti in vitro.

Eliminaatio

Trastutsumabiemtansiinin puhdistuma HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille laskimoon annettuna oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 0,68 l/vrk ja eliminaation puoliintumisaika (t1/2) oli noin 4 vuorokautta. Trastutsumabiemtansiinin kumuloitumista ei havaittu 3 viikon välein toistettujen laskimoon annettujen infuusioiden jälkeen.

Trastutsumabiemtansiinin tilastollisesti merkitseviksi farmakokineettisten parametrien kovariaateiksi tunnistettiin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella kehon paino, albumiini, kohdekasvainten pisimmän läpimitan summa kiinteiden kasvainten hoitovasteen arviointiin käytettävien RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) -kriteerien perusteella, HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin vapautuminen, lähtötilanteen trastutsumabipitoisuudet ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT). Näiden kovariaattien vaikutuksen voimakkuus trastutsumabiemtansiinialtistukseen viittaa kuitenkin siihen, ettei näillä kovariaateilla todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta trastutsumabiemtansiinialtistukseen. Eksploratiivinen analyysi osoitti lisäksi, että kovariaattien (eli munuaisten toiminta, rotu ja ikä) vaikutus kokonaistrastutsumabin ja DM1:n farmakokinetiikkaan oli vähäistä eikä sillä ollut kliinistä merkitystä. Trastutsumabiemtansiinin kataboliitit, DM1, Lys-MCC-DM1, ja MCC-DM1 mukaan lukien, erittyivät nonkliinisissä tutkimuksissa pääasiassa sappinesteeseen ja eliminoituivat minimaalisesti virtsaan.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Laskimoon 3 viikon välein annetun trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikka oli lineaarinen annosalueella 2,4–4,8 mg/kg. Puhdistuma oli nopeampi, jos potilaan saama annos oli 1,2 mg/kg tai pienempi.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei ikä vaikuttanut trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja < 65-vuotiaiden (n = 577), 65–75-vuotiaiden (n = 78) ja > 75-vuotiaiden (n = 16) potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei kreatiniinipuhdistuma vaikuta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikka oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma CLcr 60−89 ml/min, n = 254 ja vastaavasti CLcr 30–59 ml/min, n = 53) samankaltainen kuin potilailla, joiden

munuaisten toiminta oli normaali (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Vain vähän farmakokineettisiä tietoja on saatavilla vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLcr 15–29 ml/min) sairastavista potilaista (n = 1), jonka vuoksi annossuosituksia ei voida antaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksa on ensisijainen DM1:tä ja DM1:tä sisältäviä kataboliitteja elimistöstä poistava elin. Trastutsumabiemtansiinin ja DM1:tä sisältävien kataboliittien farmakokinetiikkaa tutkittiin antamalla trastutsumabiemtansiinia annoksina 3,6 mg/kg metastasoitunutta HER2-positiivista rintasyöpää sairastaville potilaille, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 10) tai jotka sairastivat lievää (Child- Pugh A; n = 10) tai keskivaikeaa (Child-Pugh B; n = 8) maksan vajaatoimintaa.

-DM1:n ja DM1:tä sisältävien kataboliittien (Lys-MCC-DM1 ja MCC-DM1) pitoisuudet plasmassa olivat pienet ja verrannolliset maksan vajaatoimintaa sairastavien ja sairastamattomien välillä.

-Systeeminen altistus (AUC) trastutsumabiemtansiinille oli hoitosyklissä 1 lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 38 % ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla noin 67 % pienempi kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali. Toistettujen annosten jälkeen hoitosyklissä 3 altistus trastutsumabiemtansiinille (AUC) oli lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samansuuruinen kuin potilailla, joiden maksan toiminta oli normaali.

Trastutsumabiemtansiinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavilla potilailla.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei rotu oletettavasti vaikuta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan. Koska suurin osa trastutsumabiemtansiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista oli naisia, sukupuolen vaikutusta trastutsumabiemtansiinin farmakokinetiikkaan ei ole varsinaisesti tutkittu.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläintoksisuus ja/tai -farmakologia

Rotat ja apinat sietivät hyvin annetut trastutsumabiemtansiiniannokset, joka olivat enimmillään

20 mg/kg (rotille) ja 10 mg/kg (apinoille), mikä vastaa kummallakin lajilla annosta 2040 g DM1/m2, joka puolestaan vastaa suunnilleen potilaille annettavaa trastutsumabiemtansiinin kliinistä annosta. GLP-toksisuustutkimuksissa todettiin kummassakin eläinmallissa osittain tai täysin korjautuvaa annosriippuvaista toksisuutta, mistä poikkeuksen muodostivat korjautumaton perifeerinen

aksonaalinen toksisuus (jota havaittiin vain apinalla annoksilla ≥ 10 mg/kg) sekä lisääntymiselintoksisuus (havaittiin vain rotalla annoksilla 60 mg/kg). Toksisuus kohdistui pääasiassa

maksaan (kohonneet maksaentsyymipitoisuudet) annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 10 mg/kg (apinalla), luuytimeen (vähentynyt trombosyytti- ja veren valkosolumäärä)/veriarvoihin

annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 10 mg/kg (apinalla) ja imukudoselimiin annoksilla ≥ 20 mg/kg (rotalla) ja ≥ 3 mg/kg (apinalla).

Mutageenisuus

DM1 oli kerta-annoksilla in vivo tehdyssä rotan luuytimen mikrotumamäärityksessä aneugeeninen ja klastogeeninen altistuksilla, jotka olivat verrannolliset trastutsumabiemtansiinia saaneilla ihmisillä mitattuihin DM1:n keskimääräisiin maksimipitoisuuksiin. DM1 ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Ames).

Hedelmällisyyden heikkeneminen ja teratogeenisuus

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole tehty erityisesti hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia. Hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia voidaan yleisten eläintoksisuustutkimusten tulosten perusteella kuitenkin olettaa esiintyvän.

Trastutsumabiemtansiinilla ei ole tehty erityisesti alkion ja sikiön kehitystä koskevia eläintutkimuksia. Trastutsumabilla on todettu kliinisessä käytössä kehitystoksisuutta, vaikka sitä ei ennakoitu nonkliinisessä tutkimusohjelmassa. Maytansiinilla on lisäksi todettu nonkliinisissä tutkimuksissa

kehitystoksisuutta, mikä viittaa siihen, että trastutsumabiemtansiinin mikrotubulusten muodostumista estävä maytansiinin sukuinen solunsalpaajakomponentti DM1 on samalla tavoin teratogeeninen ja mahdollisesti alkiotoksinen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sukkiinihappo

Natriumhydroksidi

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä laimentaa muilla lääkevalmisteilla, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

Kuiva-aineen liuottamisessa tai laimentamisessa ei saa käyttää glukoosiliuosta (5 %), koska se aiheuttaa proteiinien aggregoitumista.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Liuotetun kuiva-aineen eli välikonsentraatin kestoaika

Välikonsentraatin on osoitettu olevan kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, välikonsentraatin sisältäviä injektiopulloja voidaan säilyttää enintään 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa, edellyttäen että kuiva-aine on liuotettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Valmiste on tämän jälkeen hävitettävä.

Laimennetun liuoksen kestoaika

9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta tai 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin laimennettu Kadcyla on stabiili enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C:ssa, edellyttäen että liuos on valmistettu kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Liuoksessa saattaa olla säilytyksen aikana havaittavissa hiukkasia, jos se on laimennettu 0,9- prosenttiseen natriumkloridiin (ks. kohta 6.6).

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Välikonsentraatin ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Kadcyla on pakattu 15 ml:n (100 mg) tai 20 ml:n (160 mg) tyypin 1 lasiseen injektiopulloon, joka on suljettu fluoriresiinilaminaattipäällysteisellä harmaalla butyylikumitulpalla ja sinetöity alumiinisinetillä, jossa on valkoinen tai purppuranvärinen irti napsautettava muovilevy.

Pakkauksessa on 1 injektiopullo.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Asianmukaista aseptista tekniikkaa on noudatettava. Asianmukaisia solunsalpaajalääkevalmisteiden valmistusmenetelmiä on noudatettava.

Välikonsentraatti on laimennettava edelleen polyvinyylikloridi (PVC) infuusiopussissa tai lateksia ja PVC:tä sisältämättömässä polyolefiini-infuusiopussissa.

Kun välikonsentraatti on laimennettu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen, infuusioletkussa on käytettävä 0,20 tai 0,22 mikronin polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta).

Lääkitysvirheiden välttämiseksi on tärkeää varmistaa injektiopullon etiketistä, että valmistettava ja annettava lääkevalmiste on Kadcyla (trastutsumabiemtansiini) eikä Herceptin (trastutsumabi).

Ohjeet kuiva-aineen liuottamiseen eli välikonsentraatin valmistamiseen

100 mg trastutsumabiemtansiinia sisältävä injektiopullo: Injisoi steriilin ruiskun avulla 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä hitaasti injektiopulloon.

160 mg trastutsumabiemtansiinia sisältävä injektiopullo: Injisoi steriilin ruiskun avulla 8 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä hitaasti injektiopulloon.

Pyörittele injektiopulloa varovasti, kunnes kuiva-aine on liuennut täysin. Älä ravista.

Välikonsentraatti on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa, ettei siinä ole hiukkasia ja värimuutoksia havaittavissa. Välikonsentraatissa ei saa olla hiukkasia silmin havaittavissa, ja sen on oltava kirkasta tai hieman opaalinhohtoista (väriltään väritöntä tai vaaleanruskeaa). Älä käytä liuosta, jos siinä on hiukkasia näkyvissä tai se on sameaa tai sen väri on muuttunut.

Laimennusohjeet

Laske tarvittava välikonsentraatin liuostilavuus annoksen 3,6 mg trastutsumabiemtansiinia/painokg perusteella (ks. kohta 4.2):

Tilavuus (ml) = Annettava kokonaisannos (paino (kg) x annos (mg/kg))

20 (mg/ml, välikonsentraatin pitoisuus)

Vedä injektiopullosta asianmukainen liuostilavuus ja lisää se 250 ml 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta sisältävään infuusiopussiin. Glukoosiliuosta (5 %) ei saa käyttää (ks. kohta 6.2). 4,5 mg/ml (0,45 %) natriumkloridi-infuusioliuosta käytettäessä infuusioletkussa ei tarvitse olla 0,20 tai 0,22 μm:n polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta). Jos infuusioon käytetään 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta, infuusioletkussa on käytettävä 0,20 tai 0,22 mikronin polyeetterisulfonisuodatinta (PES-suodatinta). Infuusio on annettava heti liuoksen käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Infuusioliuos ei saa jäätyä eikä sitä saa ravistaa säilytyksen aikana.

Hävittäminen

Käyttökuntoon saatettu valmiste ei sisällä säilytysainetta ja se on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Hävitä käyttämättä jäänyt liuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/885/001

EU/1/13/885/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 15. marraskuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä