Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Valmisteyhteenveto - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiKaletra
ATC-koodiJ05AR10
Lääkeainelopinavir / ritonavir
ValmistajaAbbVie Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml oraaliliuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml Kaletra oraaliliuosta sisältää 80 mg lopinaviiria ja lisäksi 20 mg ritonaviiria farmakokinetiikan muuntajana.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

1 ml Kaletra oraaliliuosta sisältää 356,3 mg alkoholia (42,4 % v/v), 168,6 mg runsasfruktoosista maissisiirappia, 152,7 mg propyleeniglykolia (15,3 % w/v) (ks. kohta 4.3), 10,2 mg makrogoliglyseroli-hydroksistearaattia ja 4,1 mg asesulfaamikaliumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Vaaleankeltainen–kullankeltainen oraaliliuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Kaletra on tarkoitettu yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa HI-virus (HIV-1) – tartunnan saaneiden aikuisten, nuorten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon.

Kaletran valinnasta proteaasinestäjällä hoidettujen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon pitäisi päättää yksilöllisten virusresistenssimääritysten ja potilaan aiemman hoidon perusteella (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Vain HIV-infektioiden hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tulee määrätä Kaletraa.

Annostus

Aikuiset ja nuoret

Kaletran annossuositus on 5 ml (400/100 mg) kahdesti päivässä aterian yhteydessä.

Pediatriset potilaat (vähintään 2 vuoden ikäiset)

Kaletran annossuositus on 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä aterian yhteydessä, enimmillään 400/100 mg kahdesti päivässä. Joillekin lapsille 230/57,5 mg/m2 voi olla riittämätön annos nevirapiinin ja efavirentsin yhteydessä. Tällöin tulee harkita Kaletra-annoksen suurentamista tasolle 300/75 mg/m2. Jos painoon perustuva annostelu on potilaan kannalta sopivinta, 15-40 kg painoisille tai sitä painavammille potilaille annos on 10/2,5 mg/kg kahdesti päivässä, kun Kaletraa ei annostella yhdessä nevirapiinin tai efavirentsin kanssa. Mikäli mahdollista, annos annetaan kalibroidulla annosruiskulla.

Lapsilla kehon pinta-alaan perustuva annostelu onnistuu tarkimmin oraaliliuoksella, joten se on suositeltavin vaihtoehto. Jos katsotaan tarpeelliseksi turvautua kiinteään lääkemuotoon, alle 40 kg painaville lapsille joiden kehon pinta-ala on 0,5-1,4 m2 ja jotka pystyvät nielemään tabletteja, voidaan

käyttää Kaletra 100mg/25 mg tabletteja. Aikuisten annosta (400/100 mg kaksi kertaa päivässä) voidaan käyttää 40 kg tai yli painaville lapsille tai lapsille, joiden kehon pinta-ala* on suurempi kuin 1,4 m2. Kaletra tabletit annostellaan suun kautta ja ne täytyy niellä kokonaisena, eikä niitä saa pureskella, jakaa tai murskata. Tutustu Kaletra 100/25 mg tablettien valmisteyhteenvetoon.

Seuraavissa taulukoissa esitetään Kaltera oraaliliuoksen annosteluohjeet lapsen painon sekä kehon pinta-alan perusteella.

Lapsen painoon perustuvat annostusohjeet*

Paino (kg)

Annos kahdesti päivässä

 

 

(annos mg/kg)

 

 

 

≥ 15 - 40 kg

10/2,5 mg/kg

* painoon perustuvista

annossuosituksista on vain rajoitetusti tietoa

 

 

Annostusohje lapsille 230/57,5 mg/m2 annoksella

 

 

 

Kehon pinta-ala* (m2)

 

Annos kahdesti päivässä

 

 

(annos mg:ssa)

 

 

 

0,25

 

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

 

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

 

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

 

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

 

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

 

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

 

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

 

3,7 ml (299/74,85 mg)

1,4

 

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

 

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

 

5 ml (402,5/100,6 mg)

* Kehon pinta-ala voidaan laskea seuraavalla kaavalla:

Kehon pinta-ala (m2) = √ (pituus (cm) x paino (kg) / 3600)

Alle 2-vuotiaat lapset

Kaletran turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Alkoholin ja propyleeniglykolin kokonaismäärä kaikissa imeväisikäisille annosteltavista lääkkeissä, mukaan lukien Kaletra oraaliliuos, tulee huomioida, jotta vältetään näiden apuaineiden toksiset vaikutukset (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Lopinaviirialtistuksen lisääntymistä noin 30%:lla on todettu HIV-potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, mutta sillä ei katsota olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 5.2). Tietoja potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole käytettävissä. Kaletraa ei saa antaa näille potilaille (ks. kohta 4.3).

Munuaisten vajaatoiminta

Lopinaviirin ja ritonaviirin munuaispuhdistuma on hyvin pieni, joten munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti johda plasman lopinaviiripitoisuuden suurenemiseen. Lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat suuressa määrin proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu verestä merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä.

Antotapa

Kaletra annetaan suun kautta ja se tulee aina ottaa ruoan kanssa (ks. kohta 5.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai valmisteen apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta.

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat estävät P450:n CYP3A-entsyymiä. Kaletraa ei tule antaa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on suuressa määrin riippuvainen CYP3A:sta ja joilla pitoisuuden suurenemiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia. Tällaisia lääkevalmisteita ovat:

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotensiota. Yhtäaikainen

 

 

käyttö alfutsosiinin kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

 

kohta 4.5).

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni,

Plasman amiodaroni- ja dronedaronipitoisuuksien

 

dronedaroni

nousu lisää rytmihäiriöiden tai muiden vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappopitoisuus nousee.

 

 

Yhtäaikainen annostelu fusidiinihapon kanssa

 

 

dermatologisissa infektioissa on vasta-aiheista

 

 

(ks. kohta 4.5).

 

 

 

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Plasman kolkisiinipitoisuus nousee. Voi aiheuttaa

 

 

vakavia ja/tai henkeä uhkaavia reaktioita

 

 

potilailla, joilla on munuaisten ja/tai maksan

 

 

vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Pimotsidi

Plasman pimotsidipitoisuuden nousu lisää

 

 

vakavien hematologisten poikkeavuuksien ja

 

 

muiden tälle lääkeaineelle tyypillisten vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

 

 

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergot-johdannaisten pitoisuus plasmassa nousee.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

mukaan lukien vasospasmi ja iskemia.

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Fosfodiesteraasi

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

(PDE5) -inhibiittori

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

Rauhoittavat lääkkeet/

Suun kautta otettava

Suun kautta otettava midatsolaami- ja

unilääkkeet

midatsolaami,

triatsolaamipitoisuuksien nousu plasmassa lisää

 

triatsolaami

voimakkaan sedaation ja hengityslaman riskiä.

 

 

Varovaisuutta noudatettava parenteraalisesti

 

 

annostellun midatsolaamin kanssa ks. kohta 4.5.

Lopinaviiri/ritonaviiripitoisuus pienenee

 

 

 

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa, koska

samanaikainen käyttö voi laskea pitoisuuksia plasmassa ja heikentää lopinaviirin/ritonaviirin kliinistä tehoa (ks. kohta 4.5)

Kaletra oraaliliuos on kontraindisoitu alle 2-vuotiailla lapsilla, raskauden aikana, maksan tai munuaisten vajaatoiminnassa ja potilailla, jotka saavat disulfiraamia tai metronidatsolia apuaineena olevan propyleeniglykolin mahdollisen toksisuusriskin vuoksi (ks. kohta 4.4).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Muu samanaikainen sairaus

Maksan vajaatoiminta

Kaletran turvallisuutta ja tehokkuutta vaikeiden maksasairauksien yhteydessä ei ole vahvistettu. Kaletra on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Potilailla, joilla on krooninen B- tai C-hepatiitti, antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Muutokset maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Kohonneita transaminaasitasoja yksin tai yhdessä kohonneen bilirubiinitason kanssa on raportoitu HIV-1 monoinfektoituneilla potilailla ja yksilöillä, jotka ovat saaneet HIV-altistuksen jälkeistä estohoitoa. Muutokset ovat ilmenneet niinkin aikaisin kun 7 päivän kuluttua muiden antiretroviraalien kanssa aloitetusta lopinaviiri/ritonaviiri-hoidosta. Joissakin tapauksissa maksan vajaatoiminta on ollut vakava.

Asianmukainen laboratoriotestaus tulee tehdä ennen lopinaviiri/ritonaviiri-hoidon aloittamista ja hoidon aikana potilaan tilaa tulee seurata tarkasti.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska lopinaviirin ja ritonaviirin eliminoituminen munuaisteitse on olematonta, pitoisuuden suurenemista plasmassa ei odoteta tapahtuvan potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Koska lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että ne eliminoituisivat merkitsevästi hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saaneilla tyypin A ja B hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuototaipumuksen lisääntymistä, mm. spontaaneja hematoomia iholle ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa ilmoitetuista tapauksista proteaasinestäjähoitoa voitiin jatkaa tai hoito aloittaa uudelleen, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteys osoitettiin, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille tulee sen vuoksi kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Haimatulehdus

Haimatulehdusta on ilmoitettu Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla on ollut aiemmin haimatulehdus ja/tai he ovat saaneet samanaikaista hoitoa muilla haimatulehduksen kehittymiseen yhdistettävillä lääkkeillä. Huomattava triglyseridien nousu on haimatulehduksen kehittymisen riskitekijä. Potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV-infektio, voi olla suurentunut triglyseridien nousun ja haimatulehduksen riski.

Haimatulehdus tulee ottaa huomioon, jos haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen muutoksia (kuten seerumin lipaasin tai amylaasin nousu) esiintyy. Potilaat, joilla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, tulee arvioida, ja Kaletra-hoito tulee keskeyttää, jos haimatulehdus diagnosoidaan (ks. kohta 4.8 ).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV- infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri- infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita

(mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Lopinaviirin/ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli piilevä rakenteellinen sydänvika ja olemassa olevia johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Kaletraa tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka kumpikin ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä. Kaletra suurentaa todennäköisesti pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Tämä samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuuden suureneminen plasmassa saattaa voimistaa tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja 4.5 ).

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja lopinaviirin/ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja lopinaviirin/ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (kuten lopinaviiri/ritonaviiri) voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö lopinaviirin/ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaineita yhteisvaikutuksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A:n estäjillä kuten ritonaviirilla. Yhtäaikainen käyttö kolkisiinin kanssa on vasta-aiheista munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 4.3 ja 4.5).

Kaletran yhdistämistä ei suositella:

-tadalafiiliin, jota käytetään pulmonaarihypertension hoitoon (ks. kohta 4.5);

-riosiguaattiin (ks. kohta 4.5);

-vorapaksaariin (ks. kohta 4.5);

-fusidiinihappoon osteo-artikulaaristen infektioiden hoidossa (ks. kohta 4.5);

-salmeteroliin (ks. kohta 4.5);

-rivaroksabaaniin (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja atorvastatiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos atorvastatiinin käytön katsotaan olevan ehdottoman tarpeellista, tulee käyttää pienintä mahdollista atorvastatiiniannosta ja potilaan

turvallisuutta tulee seurata huolellisesti. Varovaisuutta tulee noudattaa ja annoksen pienentämistä harkita myös, jos Kaletraa käytetään samanaikaisesti rosuvastatiinin kanssa. Jos HMG-CoA- reduktaasin estäjän käyttö on aiheellista, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

PDE5-estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriöiden hoitoon potilaalle, joka käyttää Kaletraa. Näiden lääkkeiden ja Kaletran samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti huomattavasti PDE5-estäjäpitoisuuksia ja voi siten aiheuttaa näihin lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia, joita voivat olla hypotensio, pyörtyminen, näköhäiriöt ja pitkäkestoinen erektio (ks. kohta 4.5). Avanafiilin tai vardenafiilin ja lopinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Kaletran ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Kaletraa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan QT-välin pitenemistä, esim. kloorifeniramiini, kinidiini, erytromysiini, klaritromysiini. Kaletra voikin suurentaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksia, minkä seurauksena niiden sydämeen kohdistuvat haittavaikutukset voivat lisääntyä. Prekliinisissä tutkimuksissa Kaletran käytön yhteydessä on ilmoitettu sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi Kaletran mahdollisia sydänvaikutuksia ei voida tällä hetkellä sulkea pois (ks. kohdat 4.8 ja 5.3).

Kaletran ja rifampisiinin yhteiskäyttöä ei suositella. Rifampisiini yhdessä Kaletran kanssa aiheuttaa voimakasta lopinaviiripitoisuuden alenemista, mikä voi puolestaan heikentää lopinaviirin hoitovaikutusta. Riittävä altistus lopinaviiri/ritonaviirille voidaan saavuttaa käyttämällä korkeampia Kaletra-annoksia, mutta tähän liittyy suurentunut toksisuuden vaara maksaan ja ruoansulatuselimistöön. Tämän vuoksi yhteiskäyttöä on vältettävä ellei se ole ehdottoman tarpeellista (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien, kuten budesonidin ja triamsinolonin, samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).

Muuta

Oraaliliuosta käyttäviä potilaita, erityisesti jos heillä on munuaisten vajaatoiminta tai heikentynyt kyky metaboloida propyleeniglykolia (esim. aasialaista syntyperää olevat), tulee seurata mahdollisen propyleeniglykolitoksisuuden aiheuttamien haittavaikutusten varalta (esim. kouristukset, tokkuraisuus, takykardia, hyperosmolaarisuus, maitohappoasidoosi, munuaistoksisuus, hemolyysi) (ks. kohta 4.3).

Kaletra ei paranna HIV-infektiota eikä AIDSia. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. Kaletraa käyttäville voi silti kehittyä infektioita ja muita HIV-infektion ja AIDSin liitännäissairauksia.

Ylläkuvatun propyleeniglykolin ohella Kaletra-oraaliliuos sisältää alkoholia (42% v/v), joka voi olla haitallinen potilaille, joilla on maksavika, alkoholismi, epilepsia, aivovaurio tai aivosairaus, samoin kuin raskaana oleville naisille ja lapsille. Se voi muuttaa tai voimistaa muiden lääkkeiden vaikutuksia. Kaletra-oraaliliuos sisältää enintään 0,8 g fruktoosia annosta kohti suosituksenmukaista annostusta käytettäessä. Tämä voi olla sopimaton annos, jos potilaalla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi. Kaletra-oraaliliuos sisältää enimmillään 0,3 g glyserolia annosta kohti. Vain vahingossa otettuina suurina annoksina se voi aiheuttaa päänsärkyä ja suolistovaivoja. Lisäksi Kaletra oraaliliuoksen sisältämä polyoksyyli 40 hydrattu risiiniöljy ja kalium voivat aiheuttaa suolistovaivoja vain vahingossa suurina annoksina otettuna. Vähäkaliumisella ruokavaliolla olevia potilaita tulee varoittaa.

Erityinen toksisuuden riski liittyen Kaletra oraaliliuoksen sisältämään määrään alkoholia ja propyleeniglykolia

Terveydenhuollon ammattilaisten tulee huomata, että Kaletra oraaliliuos on erittäin väkevää ja sisältää 42,4 % alkoholia (v/v) ja 15,3 % propyleeniglykolia (w/v). Yksi millilitra Kaletra oraaliliuosta sisältää 356,3 mg alkoholia ja 152,7 mg propyleeniglykolia.

Erityistä huomiota tulee kiinnittää Kaletra-annoksen täsmälliseen laskemiseen, reseptin toimittamiseen, annosteluohjeeseen ja annostusohjeeseen lääkitysvirheiden ja yliannostuksen riskin minimoimiseksi. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun kyseessä on imeväisikäiset tai pikkulapset.

Alkoholin ja propyleeniglykolin kokonaismäärä kaikissa imeväisikäiselle annosteltavissa lääkkeissä tulee huomioida, jotta vältetään näiden apuaineiden toksiset vaikutukset. Imeväisikäisiä tulee seurata tarkasti Kaletraan liittyvän toksisuuden varalta, mukaan lukien: hyperosmolaliteetti maitohappoasidoosilla tai ilman, munuaistoksisuus, keskushermostolama (mukaan lukien sulkutila, kooma ja hengityskatkos), epileptistyyppiset kohtaukset, hypotonia, sydämen rytmihäiriöt ja EKG- muutokset ja hemolyysi. Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu henkeä uhkaavia tapauksia sydäntoksisuutta (mukaan lukien täydellinen atrioventrikulaarinen (AV) katkos, bradykardia ja kardiomyopatia), maitohappoasidoosia, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, keskushermostolamaa ja kuolemaan johtaneita hengitysvaikeuksia, erityisesti vastasyntyneillä keskosilla, jotka ovat saaneet Kaletra oraaliliuosta (ks. kohdat 4.3 ja 4.9).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä in vitro. Kaletran samanaikainen anto pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa toisen lääkevalmisteen pitoisuuden suurenemisen plasmassa, mikä voi voimistaa tai pitkittää hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Kaletra ei estä CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1-, CYP2B6- eikä CYP1A2-entsyymiä kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina (ks. kohta 4.3).

Kaletran on osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa in vivo ja lisäävän eräiden sytokromi P450- entsyymien (mm. CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien) kautta ja glukuronidoitumalla metaboloituvien lääkevalmisteiden biotransformaatiota. Tämä voi pienentää samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa ja heikentää niiden tehoa.

Odotettavissa olevien yhteisvaikutusten ja mahdollisten haittavaikutusten vakavuuden vuoksi spesifisesti kontraindikoidut lääkevalmisteet on lueteltu kohdassa 4.3

Tiedossa olevat ja teoreettisesti mahdolliset yhteisvaikutukset tiettyjen retroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kuin retroviruslääkkeiden kanssa luetellaan seuraavassa taulukossa.

Yhteisvaikutukset

Kaletran ja samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset luetellaan seuraavassa taulukossa (“↑” = suurenee, “↓” = pienenee, “↔” = ei muutosta, “x 1” = kerran vuorokaudessa,

“x 2” = kahdesti vuorokaudessa ja "x 3" = kolmesti vuorokaudessa).

Ellei toisin mainita, tässä lueteltavissa tutkimuksissa on käytetty lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksia (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Samanaikaisesti

Vaikutus lääkepitoisuuksiin

Kaletran ja kyseisen

käytettävät lääkkeet

 

lääkevalmisteen samanaikaista

terapia-alueittain

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

käyttöä koskevat kliiniset

 

geometrinen keskimuutos (%)

suositukset

 

Yhteisvaikutusmekanismi

 

Retroviruslääkkeet

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Stavudiini, lamivudiini

Lopinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

 

Abakaviiri, tsidovudiini

Abakaviiri, tsidovudiini:

Abakaviiri- ja

 

Kaletra tehostaa glukuronidaatiota ja

tsidovudiinipitoisuuksien

 

voi siten pienentää lääkepitoisuuksia.

pienenemisen kliinistä merkitystä

 

 

ei tunneta.

Tenofoviiri, 300 mg x 1

Tenofoviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↑ 32 %

Tenofoviiripitoisuuksien

 

Cmax: ↔

suureneminen saattaa voimistaa

 

Cmin: ↑ 51 %

tenofoviirin käyttöön liittyviä

 

 

haittavaikutuksia kuten

 

Lopinaviiri: ↔

munuaistoiminnan häiriöitä.

Ei-nukleosidirakenteiset

käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI

-lääkkeet)

Efavirentsi, 600 mg x 1

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 20 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 13 %

jos potilas käyttää

 

Cmin: ↓ 42 %

samanaikaisesti efavirentsia.

Efavirentsi, 600 mg x 1

Lopinaviiri: ↔

 

 

 

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

(verrattuna käyttöön ainoana

 

500/125 mg x 2)

lääkkeenä annoksilla 400/100 mg

 

 

x 2)

 

Nevirapiini, 200 mg x 2

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 27 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 19 %

jos potilas käyttää

 

Cmin: ↓ 51 %

samanaikaisesti nevirapiinia.

Etraviriini

Etraviriini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↓ 45%

 

tabletti 400/100 mg x 2)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriini

Rilpiviriini :

Kaletran ja rilpiviriinin

 

AUC: ↑ 52%

samanaikainen käyttö nostaa

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↑ 74%

rilpiviriinin

kapseli 400/100 mg x 2)

Cmax: ↑ 29%

plasmakonsentraatiota, mutta

 

 

annoksen muuttaminen ei ole

 

Lopinaviiri:

välttämätöntä.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A entsyymin esto)

 

 

 

HIV CCR5 - estäjät

Maraviroki

Maraviroki:

Maravirokin annos pitää laskea

 

AUC: ↑ 295 %

tasolle 150 mg x 2, jos potilas

 

Cmax: ↑ 97 %,

käyttää samanaikaisesti Kaletraa

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2.

 

aiheuttamasta CYP3A-entsyymin

 

 

toiminnan estosta.

 

 

 

 

Integraasin estäjä

 

 

Raltegraviiri

Raltegraviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

Muiden HIV-proteaasinestäjien samanaikainen käyttö

Nykyisten hoitosuositusten mukaan kahdella proteaasinestäjällä toteutettavaa yhdistelmähoitoa ei yleensä suositella.

Fosamprenaviiri/ritonavi

Fosamprenaviiri:

Kun suurempia

iri (700/100 mg x 2)

Amprenaviiripitoisuudet pienenevät

fosamprenaviiriannoksia

 

merkitsevästi.

(1 400 mg x 2) käytettiin yhdessä

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2)

 

(533/133 mg x 2) kanssa

 

 

potilailla, jotka olivat saaneet

tai

 

aiempia proteaasinestäjähoitoja,

 

 

ruoansulatuskanavan

Fosamprenaviiri

 

haittavaikutusten esiintymistiheys

(1 400 mg x 2)

 

suureni ja triglyseridiarvojen

 

 

kohoaminen yleistyi, mutta

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

virologinen teho ei parantunut,

533/133 mg x 2)

 

kun yhdistelmähoitoa verrattiin

 

 

tavanomaisiin fosamprenaviiri-

 

 

/ritonaviiriannoksiin. Näiden

 

 

lääkevalmisteiden samanaikainen

 

 

käyttö ei ole suositeltavaa.

Indinaviiri, 600 mg x 2

Indinaviiri:

Yhdistelmän tehon ja

 

AUC: ↔

turvallisuuden kannalta

 

Cmin: ↑ 3,5-kertaiseksi

optimaalisia annoksia ei ole

 

Cmax: ↓

vahvistettu.

 

(verrattuna pelkkään indinaviiriin

 

 

annoksilla 800 mg x 3)

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

 

(verrattuna historiallisiin

 

 

verrokkeihin)

 

Sakinaviiri

Sakinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

1 000 mg x 2

 

 

 

 

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

Lopinaviiri:

Näiden lääkevalmisteiden

(500/100 mg x 2)

AUC: ↓ 55 %

samanaikainen käyttö ei ole

 

Cmin: ↓ 70 %

suositeltavaa.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

 

 

 

Liikahappoisuuden hoitoon tarkoitetut valmisteet

 

Omepratsoli (40 mg x 1)

Omepratsoli: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

Lopinaviiri: ↔

 

Ranitidiini (150 mg

Ranitidiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)

 

 

α1-salpaajat

 

 

Alfutsosiini

Alfutsosiini: lopinaviirin/ritonaviirin

Kaletran ja alfutsosiinin

 

CYP3A-toimintaa estävän

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

vaikutuksen takia alfutsosiinin

aiheista (ks. kohta 4.3), koska

 

pitoisuuden oletetaan nousevan.

alfutsosiiniin liittyvä toksisuus

 

 

(mukaan lukien hypotensio)

 

 

saattaa lisääntyä.

Kipulääkkeet

 

 

Fentanyyli

Fentanyyli: suurentunut

Huolellista haittavaikutusten

 

haittavaikutusten riski (hengityslama,

(etenkin hengityslaman, mutta

 

sedaatio) johtuen plasman

myös sedaation) seurantaa

 

suurentuneesta lääkepitoisuudesta,

suositellaan kun fentanyyliä

 

joka johtuu Kaletran aiheuttamasta

käytetään yhdessä Kaletran

 

CYP3A4:n estosta.

kanssa.

Angina pectoris -lääkkeet

 

 

Ranolatsiini

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Yhtäaikainen käyttö ranolatsiinin

 

toimintaa estävän vaikutuksen takia

kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

ranolatsiinin pitoisuuden oletetaan

kohta 4.3).

 

nousevan.

 

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

Amiodaroni,

Amiodaroni, dronedaroni:

Kaletran ja amiodaronin tai

dronedaroni

Pitoisuudet voivat nousta johtuen

dronedaronin yhtäaikainen käyttö

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4:n

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3),

 

estosta.

koska rytmihäiriöiden ja muiden

 

 

vakavien haittavaikutuksien riski

 

 

saattaa suurentua.

Digoksiini

Digoksiini:

Varovaisuutta on noudatettava, ja

 

Kaletra estää P-

digoksiinipitoisuuksien seuranta

 

glykoproteiinintoimintaa ja voi siten

mahdollisuuksien mukaan on

 

suurentaa plasman lääkepitoisuuksia.

suositeltavaa, jos Kaletraa ja

 

Suurentuneet digoksiinipitoisuudet

digoksiinia käytetään

 

voivat pienentyä vähitellen P- GP-

samanaikaisesti. Erityistä

 

toiminnan lisääntyessä.

varovaisuutta tulee noudattaa, jos

 

 

Kaletraa määrätään digoksiinia

 

 

käyttäville potilaille, sillä

 

 

ritonaviirin akuutti P-GP-

 

 

toimintaa estävä vaikutus

 

 

suurentaa todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksia

 

 

merkitsevästi. Digoksiinihoidon

 

 

aloittaminen Kaletraa käyttävillä

 

 

potilailla johtaa todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksien odotettua

 

 

 

 

maltillisempaan suurenemiseen.

Bepridiili, systeeminen

Bepridiili, systeeminen lidokaiini ja

Varovaisuutta on noudatettava, ja

lidokaiini ja kinidiini

kinidiini

lääkepitoisuuksien seuranta

 

Pitoisuudet voivat suurentua, jos

mahdollisuuksien mukaan on

 

näitä lääkkeitä käytetään

suositeltavaa.

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

 

Antibiootit

 

 

Klaritromysiini

Klaritromysiini:

Munuaisten

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa,

vajaatoimintapotilailla

 

joten on odotettavissa, että

(kreatiniinipuhdistuma

 

klaritromysiinin AUC-arvot

< 30 ml/min) tulee harkita

 

suurentuvat kohtalaisesti.

klaritromysiiniannoksen

 

 

pienentämistä (ks. kohta 4.4).

 

 

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

 

annettaessa klaritromysiiniä ja

 

 

Kaletraa potilaille, joilla on

 

 

maksan tai munuaisten

 

 

vajaatoiminta.

Syöpälääkkeet

 

 

Afatinibi

Afatinibi:

Varovaisuutta on noudatettava,

 

AUC: ↑

jos afatinibia ja Kaletraa

(Ritonaviiri 200 mg x 2)

Cmax: ↑

käytetään samanaikaisesti. Sovita

 

 

annos afatinibin

 

Arvojen nousu riippuu

valmisteyhteenvedon mukaisesti.

 

ritonaviiriannoksen ajoituksesta.

Tarkkaile afatinibin käyttöön

 

Syynä Kaletran aiheuttama BCRP:n

liittyviä haittavaikuksia.

 

 

 

(rintasyöpäresistenssiproteiini/

 

 

ABCG2) sekä akuutti P-gp:n esto.

 

Seritinibi

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Varovaisuutta on noudatettava,

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n sekä

kun seritinibia ja Kaletraa

 

P-gp:n eston seurauksena.

käytetään samanaikaisesti. Sovita

 

 

annos seritinibin

 

 

valmisteyhteenvedon mukaisesti.

 

 

Tarkkaile seritinibin käyttöön

 

 

liittyviä haittavaikutuksia.

Useimmat

Useimmat tyrosiinikinaasin estäjät

Potilaan kykyä sietää näitä

tyrosiinikinaasin estäjät

kuten dasatinibi ja nilotinibi, myös

syöpälääkkeitä tulee seurata

kuten dasatinibi ja

vinkristiini, vinblastiini: Suurentunut

huolellisesti.

nilotinibi, vinkristiini,

haittavaikutusten riski johtuen

 

vinblastiini

kohonneista seerumin

 

 

lääkepitoisuuksista, jotka johtuvat

 

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4

 

 

estosta.

 

 

 

 

Antikoagulantit

Varfariini

Varfariini:

INR-arvojen seuranta on

 

Kaletra indusoi CYP2C9-toimintaa,

suositeltavaa.

 

ja samanaikainen käyttö voi siten

 

 

vaikuttaa lääkepitoisuuksiin.

 

Rivaroksabaani

Rivaroksabaani:

Rivaroksabaanin ja Kaletran

 

AUC: ↑ 153 %

yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä

(Ritonaviiri 600 mg x 2)

Cmax: ↑ 55 %,

rivaroksabaani-altistusta, joka

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

saattaa lisätä verenvuodon riskiä.

 

aiheuttamsta CYP3A-enstsyymin ja

Rivaroksabaanin käyttöä ei

 

P-glykoproteiinin toiminnan estosta.

suositella potilailla, jotka saavat

 

 

samanaikaisesti Kaletra-hoitoa

 

 

(ks. kohta 4.4).

Vorapaksaari

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja vorapaksaarin

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

eston seurauksena.

kohta 4.4 sekä vorapaksaarin

 

 

valmisteyhteenveto).

Epilepsialääkkeet

 

 

Fenytoiini

Fenytoiini:

Varovaisuutta on noudatettava,

 

Kaletra indusoi CYP2C9- ja

jos fenytoiinia ja Kaletraa

 

CYP2C19-toimintaa ja pienensi siten

käytetään samanaikaisesti.

 

vakaan tilan pitoisuuksia

 

 

kohtalaisesti.

Fenytoiinipitoisuuksia tulee

 

 

seurata, jos lääkettä käytetään

 

Lopinaviiri:

samanaikaisesti

 

Fenytoiini indusoi CYP3A-toimintaa

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

ja pienentää siten lääkepitoisuuksia.

Kaletra-annostuksen

 

 

 

 

suurentamista voidaan harkita, jos

 

 

potilas käyttää samanaikaisesti

 

 

myös fenytoiinia.

 

 

Annosmuutoksia ei ole arvioitu

 

 

kliinisessä käytännön työssä.

Karbamatsepiini ja

Karbamatsepiini:

Varovaisuutta on noudatettava,

fenobarbitaali

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

jos karbamatsepiinia tai

 

voi siten suurentaa seerumin

fenobarbitaalia ja Kaletraa

 

lääkepitoisuuksia.

käytetään samanaikaisesti.

 

Lopinaviiri:

Karbamatsepiini- ja

 

Karbamatsepiini ja fenobarbitaali

fenobarbitaalipitoisuuksia tulee

 

indusoivat CYP3A-toimintaa, mikä

seurata, jos näitä lääkkeitä

 

voi pienentää lääkepitoisuuksia.

käytetään samanaikaisesti

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

 

Kaletra-annostuksen

 

 

suurentamista voidaan harkita, jos

 

 

potilas käyttää samanaikaisesti

 

 

myös karbamatsepiinia tai

 

 

fenobarbitaalia. Annosmuutoksia

 

 

ei ole arvioitu kliinisessä

 

 

käytännön työssä.

Lamotrigiini ja

Lamotrigiini:

Potilaita pitää seurata tarkasti

valproaatti

AUC: ↓ 50 %

valproiinihapon alentuneen

 

Cmax: ↓ 46 %

vaikutuksen varalta käytettäessä

 

Cmin: ↓ 56 %,

Kaletraa yhtäaikaisesti

 

johtuen lamotrigiinin

valproiinihapon tai valproaatin

 

glukuronidaation induktiosta.

kanssa.

 

Valproaatti: ↓

Potilaat, jotka aloittavat tai

 

 

lopettavat Kaletran käytön

 

 

käyttäessään samanaikeisesti

 

 

lamotrigiini-ylläpitoannosta:

 

 

lamotrigiini-annosta saatetaan

 

 

joutua nostamaan, jos Kaletran

 

 

käyttö aloitetaan, tai laskemaan,

 

 

jos Kaletran käyttö lopetetaan.

 

 

Tämän vuoksi lamotrigiinin

 

 

plasmapitoisuutta täytyy seurata,

 

 

erityisesti ennen sekä kaksi

 

 

viikkoa Kaletran aloituksen tai

 

 

lopetuksen jälkeen, jotta nähdään

 

 

onko lamotrigiinin

 

 

annosmuutokselle tarvetta.

 

 

Potilaat, jotka parhaillaan

 

 

käyttävät Kaletraa ja jotka

 

 

aloittavat lamotrigiinin käytön:

 

 

lamotrigiinin suositellun

 

 

annosnoston muuttamiseen ei

 

 

pitäisi olla tarvetta.

Masennuslääkkeet ja anksiolyytit

 

 

 

 

Tratsodoni, kerta-annos

Tratsodoni:

Ei ole tiedossa, suurentaako

 

AUC: ↑ 2,4-kertaiseksi

lopinaviirin ja ritonaviirin

(Ritonaviiri, 200 mg

 

yhdistelmä tratsodonipitoisuuksia

x 2)

Tratsodonin ja ritonaviirin

samalla tavalla. Yhdistelmää tulee

 

samanaikaisen käytön yhteydessä

käyttää varoen ja

 

havaittuja haittavaikutuksia olivat

tratsodoniannoksen pienentämistä

 

pahoinvointi, huimaus, hypotensio ja

tulee harkita.

 

pyörtyminen.

 

 

 

Sienilääkkeet

Ketokonatsoli ja

Ketokonatsoli ja itrakonatsoli:

Suuria ketokonatsoli- ja

itrakonatsoli

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

itrakonatsoliannoksia

 

voi siten suurentaa seerumin

(> 200 mg/vrk) ei suositella.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Vorikonatsoli

Vorikonatsoli:

Vorikonatsolin ja esim.

 

Lääkepitoisuudet voivat pienentyä.

Kaletrassa käytettävän

 

 

pieniannoksisen ritonaviirin

 

 

(100 mg x 2) samanaikaista

 

 

käyttöä tulee välttää, ellei

 

 

potilaskohtainen hyöty/riskiarvio

 

 

puolla vorikonatsolin käyttöä.

Kihtilääkkeet

 

 

Kolkisiini kerta-annos

Kolkisiini:

Kaletran ja kolkisiinin

 

AUC: ↑ 3-kertaiseksi

yhtäaikainen käyttö potilailla,

(Ritonaviiri 200 mg

Cmax: ↑ 1,8-kertaiseksi

joilla on munuaisten ja/tai

kaksi kertaa päivässä)

Johtuen ritonaviirin aiheuttamasta p-

maksan vajaatoiminta on vasta-

 

glykoproteiinin ja/tai CYP3A4-

aiheista johtuen mahdollisten

 

inhibitiosta

kolkisiiniin liittyvien vakavien

 

 

ja/tai henkeäuhkaavien

 

 

reaktioiden kuten

 

 

neuromuskulaarisen toksisuuden

 

 

lisääntymisestä (mukaan lukien

 

 

rabdomyolyysi) (ks. kohta 4.3 ja

 

 

4.4). Kolkisiiniannoksen

 

 

pienentämistä tai kolkisiinihoidon

 

 

keskeytystä suositellaan, jos

 

 

potilaita, joiden munuaisten tai

 

 

maksan toiminta on normaalia, on

 

 

hoidettava Kaletralla. Katso

 

 

lisätietoja kolkisiinin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Infektiolääkkeet

 

 

Fusidiinihappo

Fusidiinihappo:

Kaletran ja fusidiinihapon

 

Pitoisuus saattaa nousta

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

aiheista dermatologisissa

 

toimintaa estävän vaikutuksen takia.

indikaatioissa johtuen

 

 

fusidiinihapon aiheuttamien

 

 

haittavaikutusten (erityisesti

 

 

rabdomyolyysin) lisääntyneestä

 

 

riskistä. Käytettäessä

 

 

fusidiinihappoa osteo-

 

 

artikulaarisiin infektioihin, kun

 

 

yhteiskäyttö ei ole vältettävissä,

 

 

huolellinen kliinisen tilan

 

 

seuranta on erittäin suositeltavaa

 

 

(ks. kohta 4.4).

Mykobakteerilääkkeet

Bedakiliini

Bedakiliini:

Bedakiliiniin liittyvien

(kerta-annos)

AUC: ↑ 22 %

haittatapahtumien riskin vuoksi

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

Cmax: ↔

bedakiliinin ja lopinaviirin/ritonaviirin

 

samanaikaista käyttöä on vältettävä.

400/100 mg x 2,

Jos bedakiliinia käytetään

Jos hyödyt ylittävät riskit, bedakiliinin

toistuvia annoksia)

pitkäaikaisesti yhdessä

ja lopinaviirin/ritonaviirin

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

samanaikaisessa käytössä on

 

plasman bedakiliinialtistukseen

noudatettava varovaisuutta.

 

kohdistuva vaikutus voi olla

Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta

 

voimakkaampi.

ja transaminaasiarvojen seuranta on

 

 

suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja

 

CYP3A4-toiminnan estyminen

bedakiliinin valmisteyhteenveto).

 

lopinaviirin/ritonaviirin vuoksi

 

 

on todennäköistä.

 

 

 

 

Delamanidi (100 mg

Delamanidi:

Jos delamanidin samanaikainen käyttö

x 2)

AUC: ↑ 22 %

lopinaviiri/ritonaviirin kanssa

 

 

katsotaan tarpeelliseksi, DM 6705-

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

DM-6705 (delamanidin

metaboliittiin liittyvän QTc-ajan

400/100 mg x 2)

aktiivinen metaboliitti):

pidentymisriskin vuoksi suositellaan

 

AUC: ↑ 30 %

hyvin tiheää EKG-seurantaa koko

 

 

delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta

 

Jos delamanidia käytetään

4.4 sekä delamanidin

 

pitkäaikaisesti yhdessä

valmisteyhteenveto).

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

 

 

DM-6705 altistukseen

 

 

kohdistuva vaikutus voi olla

 

 

voimakkaampi.

 

Rifabutiini, 150 mg x 1

Rifabutiini (kanta-aine ja

Kun rifabutiinia annetaan Kaletran

 

aktiivinen 25-O-

kanssa suositusannos on 150mg

 

desasetyylimetaboliitti):

rifabutiinia 3 kertaa viikossa valittuina

 

AUC: ↑ 5,7-kertaiseksi

päivinä (esimerkiksi maanantai-

 

Cmax: ↑ 3,5-kertaiseksi

keskiviikko-perjantai). Rifabutiinin

 

 

käyttöön liittyvien haittavaikutusten,

 

 

mukaan lukien neutropenia ja uveiitti,

 

 

monitoroinnin lisääminen tulee taata,

 

 

koska lisääntynyt altistuminen

 

 

rifabutiinille on odotettavaa.

 

 

Rifabutiini-annoksen pienentäminen

 

 

annostasolle 150 mg 2 kertaa viikossa

 

 

valittuina päivinä on suositeltavaa

 

 

potilaille, jotka eivät siedä 150mg

 

 

rifabutiinia 3 kertaa viikossa. On

 

 

pidettävä mielessä, että kahdesti

 

 

viikossa annettu 150mg annos ei

 

 

välttämättä mahdollista parasta

 

 

mahdollista vaikutusta ja saattaa lisätä

 

 

riskiä rifamysiini resistenssin

 

 

kehittymiselle sekä johtaa hoidon

 

 

epäonnistumiseen. Kaletran annosta ei

 

 

tarvitse muuttaa.

Rifampisiini

Lopinaviiri:

 

Kaletran ja rifampisiinin samanaikaista

 

Rifampisiini indusoi CYP3A-

 

käyttöä ei suositella, sillä

 

toimintaa ja voi siten pienentää

 

lopinaviiripitoisuuksien pieneneminen

 

lopinaviiripitoisuuksia

 

voi heikentää lopinaviirin tehoa

 

huomattavasti.

 

merkitsevästi. Rifampisiinin CYP3A4-

 

 

 

toimintaa indusoivaa vaikutusta on

 

 

 

pystytty kompensoimaan muuttamalla

 

 

 

Kaletra-annosta tasolle

 

 

 

400 mg/400 mg (Kaletra 400/100 mg +

 

 

 

ritonaviiri 300 mg) x 2.

 

 

 

Annosmuutokseen voi kuitenkin liittyä

 

 

 

ALAT-/ASAT-arvojen suurenemista ja

 

 

ruoansulatuskanavan vaivojen

 

 

lisääntymistä. Lääkkeiden

 

 

samanaikaista käyttöä tulee näin ollen

 

 

välttää, ellei sen katsota olevan

 

 

ehdottoman välttämätöntä. Jos

 

 

samanaikainen käyttö on

 

 

välttämätöntä, suurempia Kaletra-

 

 

annoksia (400 mg/400 mg x 2) voidaan

 

 

käyttää rifampisiinin kanssa, jolloin

 

 

turvallisuutta ja lääkepitoisuuksia tulee

 

 

seurata tarkoin. Kaletra-annosta tulee

 

 

suurentaa vasta rifampisiinihoidon

 

 

 

aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Antipsykootit

 

 

 

Lurasidoni

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

 

Yhtäaikainen käyttö lurasidonin

 

toimintaa estävän vaikutuksen

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta

 

takia lurasidonin pitoisuuden

 

4.3).

 

oletetaan nousevan.

 

 

Ketiapiini

Lopinaviiri/ritonaviiri estävät

 

Kaletran ja ketiapiinin samanaikainen

 

CYP3A-toimintaa, jonka

 

käyttö on vasta-aiheista, koska

 

seurauksena

 

ketiapiiniin liittyvä toksisuus voi

 

ketiapiinikonsentraation voidaan

 

lisääntyä.

 

odottaa nousevan.

 

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

 

Midatsolaami

Suun kautta otettava

 

Kaletraa ei tule käyttää saman-

 

midatsolaami:

 

aikaisesti suun kautta otettavan

 

AUC: ↑ 13-kertaiseksi

 

midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3).

 

Parenteraalinen midatsolaami:

 

Kaletran ja parenteraalisen

 

AUC: ↑ 4-kertaiseksi

 

midatsolaamin samanaikaisessa

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

 

käytössä tulee noudattaa

 

estävän vaikutuksen takia

 

varovaisuutta. Kaletraa voidaan antaa

 

 

 

samanaikaisesti parenteraalisen

 

 

 

midatsolaamin kanssa vain teho-

 

 

 

osastolla tai muissa vastaavanlaisissa

 

 

 

olosuhteissa, joissa tarkka kliininen

 

 

 

seuranta ja mahdollisen

 

 

 

hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

 

 

sedaation asianmukainen

 

 

 

lääketieteellinen hoito on

 

 

 

mahdollista.

 

 

 

Midatsolaamiannostuksen

 

 

 

muuttamista tulee harkita etenkin, jos

 

 

 

potilas saa useampia kuin yhden

 

 

 

midatsolaamiannoksen.

 

 

 

β2-agonistit (pitkävaikutteiset)

Salmeteroli

Salmeteroli:

Yhdistelmä voi johtaa

 

Pitoisuuden oletetaan nousevan

kardiovaskulaaristen

 

lopinaviirin/ritonaviirin

haittavaikutusten (mukaan lukien

 

aiheuttaman CYP3A-toimintaa

QT-ajan pidentyminen,

 

estävän vaikutuksen vuoksi

sydämentykytys ja sinustakykardia)

 

 

riskin kasvamiseen. Kaletran ja

 

 

salmeterolin yhtäaikaista käyttöä ei

 

 

sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.4).

Kalsiuminestäjät

 

 

Felodipiini, nifedipiini

Felodipiini, nifedipiini ja

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

ja nikardipiini

nikardipiini:

kliininen seuranta on suositeltavaa,

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

jos näitä lääkkeitä käytetään

 

voi siten suurentaa

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Kortikosteroidit

 

 

Deksametasoni

Lopinaviiri:

Viruslääkkeen tehon kliininen

 

Deksametasoni indusoi CYP3A-

seuranta on suositeltavaa, jos näitä

 

toimintaa ja voi siten pienentää

lääkkeitä käytetään samanaikaisesti

 

lääkepitoisuuksia.

Kaletran kanssa.

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava

Intranasaalinen

Vaikutukset voivat olla

tai intranasaalinen

flutikasonipropionaatti,

voimakkaampia, kun

flutikasonipropionaatti,

50 µg x 4:

flutikasonipropionaatti otetaan

budesonidi,

Plasman lääkepitoisuudet ↑

inhalaationa. Systeemisiä

triamsinoloni

Kortisolipitoisuudet ↓ 86 %

kortikosteroidivaikutuksia kuten

 

 

Cushingin oireyhtymää ja

 

 

lisämunuaistoiminnan lamaantumista

 

 

on ilmoitettu potilailla, jotka ovat

 

 

käyttäneet ritonaviiria yhdessä

 

 

inhalaationa tai intranasaalisesti

 

 

otetun flutikasonipropionaatin kanssa.

 

 

Tällaisia vaikutuksia voivat aiheuttaa

 

 

myös muut CYP3A-välitteisesti

 

 

metaboloituvat kortikosteroidit, esim.

 

 

budesonidi ja triamsinoloni. Kaletran

 

 

ja näiden glukokortikoidien

 

 

samanaikaista käyttöä ei siis

 

 

suositella, elleivät hoidon mahdolliset

 

 

edut ylitä systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten

 

 

mahdollisia riskejä (ks. kohta 4.4).

 

 

Glukokortikoidiannoksen

 

 

pienentämistä tulee harkita, jolloin

 

 

paikallisia ja systeemisiä vaikutuksia

 

 

tulee seurata tarkasti, tai hoidossa

 

 

voidaan siirtyä toiseen

 

 

glukokortikoidiin, joka ei ole

 

 

CYP3A4-substraatti (esim.

 

 

beklometasoni).

 

 

Glukokortikoidihoitoa lopetettaessa

 

 

annosta tulee ehkä pienentää

 

 

vähitellen pidemmällä aikavälillä.

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

Avanafiili

Avanafiili:

Kaletran ja avanafiilin samanaikainen

(600 mg ritonaviiria x 2)

AUC: ↑ 13-kertaisesti

käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

4.3).

 

toimintaa estävän vaikutuksen

 

 

takia

 

Tadalafiili

Tadalafiili:

Keuhkoverenpaineen hoito: Kaletran

 

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

ja sildenafiilin yhtäaikainen käyttö on

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A4-

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

toimintaa estävän vaikutuksen

Kaletran ja tadalafiilin yhtäaikaista

 

takia

käyttöä ei suositella.

 

 

Erektiohäiriön hoito:

Sildenafiili

Sildenafiili:

 

AUC: ↑ 11-kertaiseksi

Erityistä varovaisuutta on

 

lopinaviirin/rotonaviirin CYP3A-

noudatettava määrättäessä

 

toimintaa estävän vaikutuksen

sildenafiilia tai tadalafiilia Kaletraa

 

takia

käyttävälle potilaalle. Potilaan tilaa

 

 

on seurattava huolellisesti

 

 

haittatapahtumien varalta. Niitä

 

 

voivat olla esim. hypotensio,

 

 

pyörtyminen, näköhäiriöt ja

 

 

pitkäkestoinen erektio (ks. kohta 4.4).

 

 

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti, sildenafiiliannokset

 

 

eivät saa ylittää 25 mg 48 tunnin

 

 

aikana eivätkä tadalafiiliannokset saa

 

 

ylittää 10 mg 72 tunnin aikana.

 

 

 

Vardenafiili

Vardenafiili

Kaletran ja vardenafiilin

 

AUC: ↑ 49-kertaiseksi

samanaikainen käyttö on vasta-

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

estävän vaikutuksen takia

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

Bosepreviiri 800 mg x 3

Bosepreviiri:

Kaletran ja bosepreviirin

 

AUC: ↓ 45 %

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simepreviiri 200 mg x 1

Simepreviiri:

Kaletran ja simepreviirin

(ritonaviiri 100 mg x 2)

AUC: ↑ 7,2-kertaiseksi

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

 

 

Cmin: ↑ 14,4-kertaiseksi

 

Telapreviiri 750 mg x 3

Telapreviiri:

Kaletran ja telapreviirin yhteiskäyttöä

 

AUC: ↓ 54 %

ei suositella.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Lopinaviiri:

Mäkikuismaa sisältäviä

(Hypericum perforatum)

Mäkikuisma indusoi CYP3A-

rohdosvalmisteita ei saa käyttää

 

toimintaa ja voi siten pienentää

samanaikaisesti lopinaviirin ja

 

lääkepitoisuuksia.

ritonaviirin kanssa. Jos potilas jo

 

 

käyttää mäkikuismaa, sen käyttö on

 

 

lopetettava ja virustasot tarkistettava,

 

 

mikäli mahdollista. Lopinaviiri- ja

 

 

ritonaviiripitoisuudet voivat

 

 

suurentua, kun mäkikuisman käyttö

 

 

lopetetaan. Kaletra-annosta tulee

 

 

ehkä muuttaa. Mäkikuisman

 

 

indusorivaikutus saattaa kestää

 

 

vähintään 2 viikkoa sen käytön

 

 

lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.3).

 

 

Kaletra-hoito on siis turvallista

 

 

aloittaa 2 viikkoa mäkikuisman

 

 

käytön lopettamisen jälkeen.

Immunosuppressiiviset lääkkeet

 

Siklosporiini,

Siklosporiini, sirolimuusi

Lääkepitoisuuksien tiheämpi seuranta

sirolimuusi

(rapamysiini) ja takrolimuusi:

on suositeltavaa, kunnes plasman

(rapamysiini) ja

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

lääkepitoisuudet ovat stabiilit.

takrolimuusi

voi siten suurentaa

 

 

lääkepitoisuuksia.

 

Lipidiarvoja alentavat lääkkeet

 

Lovastatiini ja

Lovastatiini ja simvastatiini:

Suuret HMG-CoA-reduktaasin

simvastatiini

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

estäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa

 

voi siten suurentaa

myopatiaa ja rabdomyolyysia, joten

 

lääkepitoisuuksia huomattavasti.

näiden lääkkeiden käyttö

 

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa on

 

 

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Atorvastatiini

Atorvastatiini:

Kaletran ja atorvastatiinin

 

AUC: ↑ 5,9-kertaiseksi

samanaikaista käyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

Jos atorvastatiinin käytön katsotaan

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

olevan ehdottoman tarpeellista, tulee

 

estävän vaikutuksen takia

käyttää pienintä mahdollista

 

 

atorvastatiiniannosta ja potilaan

 

 

turvallisuutta tulee seurata

 

 

huolellisesti (ks. kohta 4.4).

Rosuvastatiini, 20 mg

Rosuvastatiini:

Varovaisuutta tulee noudattaa ja

x 1

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

annoksen pienentämistä tulee harkita,

 

Cmax: ↑ 5-kertaiseksi

jos Kaletraa ja rosuvastatiinia

 

Rosuvastatiinin CYP3A4-

käytetään samanaikaisesti (ks. kohta

 

välitteinen metabolia on vähäistä,

4.4).

 

mutta sen pitoisuudet plasmassa

 

 

suurenivat silti. Yhteisvaikutus

 

 

voi johtua kuljettajaproteiinien

 

 

toiminnan estosta.

 

Fluvastatiini tai

Fluvastatiini ja pravastatiini:

Fluvastatiinin tai pravastatiinin käyttö

pravastatiini

Kliinisesti merkittäviä

on suositeltavaa, jos HMG-CoA-

 

yhteisvaikutuksia ei ole

reduktaasin estäjien käyttö on

 

odotettavissa.

tarpeen.

 

Pravastatiini ei metaboloidu

 

 

CYP450-välitteisesti.

 

 

Fluvastatiini metaboloituu osittain

 

 

CYP2C9-välitteisesti.

 

 

 

Opioidit

Buprenorfiini, 16 mg

Buprenorfiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

x 1

 

 

Metadoni

Metadoni: ↓

Plasman metadonipitoisuuksien

 

 

seuranta on suositeltavaa.

Ehkäisytabletit

 

 

Etinyyliestradioli

Etinyyliestradioli: ↓

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti etinyyliestradiolia

 

 

sisältävien ehkäisyvalmisteiden

 

 

kanssa (koskee kaikkia

 

 

ehkäisyvalmistemuotoja, esim.

 

 

tabletteja ja laastareita), on käytettävä

 

 

myös jotain muuta

 

 

ehkäisymenetelmää.

Tupakoinnin lopettamista helpottavat valmisteet

 

Bupropioni

Bupropioni ja sen aktiivinen

Jos lopinaviirin/ritonaviirin ja

 

metaboliitti hydroksibupropioni:

bupropionin samanaikaista käyttöä

 

AUC and Cmax ↓ ~50 %

pidetään välttämättömänä, lääkärin

 

 

tulee seurata tarkoin bupropionin

 

Vaikutus saattaa johtua

tehoa. Havaitusta induktiosta

 

bupropionin metabolian

huolimatta suositusannostusta ei saa

 

indusoitumisesta.

ylittää.

 

 

 

Verisuonia laajentavat aineet

 

Bosentaani

Lopinaviiri-ritonaviiri:

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

Lopinaviirin/ritonaviirin

käytettäessä Kaletraa ja bosentaania

 

pitoisuudet plasmassa saattavat

yhtäaikaisesti.

 

laskea, sillä bosentaani indusoi

Kun Kaletraa käytetään yhdessä

 

CYP3A4-toimintaa

bosentaanin kanssa tulee HIV-

 

 

lääkityksen tehoa seurata, ja potilaita

 

Bosentaani:

tulee tarkkailla huolellisesti

 

AUC: ↑ 5-kertaiseksi

erityisesti ensimmäisen viikon aikana

 

Cmax: ↑ 6-kertaiseksi

bosentaanin toksisuuden varalta.

 

Alunperin bosentaanin Cmin: ↑

 

 

noin 48-kertaiseksi johtuen

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin

 

 

aiheuttamasta CYP3A4-

 

 

inhibitiosta.

 

 

 

 

Riosiguaatti

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja riosiguaatin yhteiskäyttöä

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

ei suositella (ks. kohta 4.4 sekä

 

sekä P-gp:n eston seurauksena.

riosiguaatin valmisteyhteenveto).

Muut lääkevalmisteet

 

 

Tiedossa olevien metaboliaprofiilien perusteella Kaletralla ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia dapsonin, trimetopriimin/sulfametoksatsolin, atsitromysiinin eikä flukonatsolin kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Kun raskaana olevalla naisella päätetään käyttää antiretroviraalista lääkitystä HIV-infektion hoitoon ja näin ollen myös lapsen vertikaalisen HIV-tartuntariskin pienentämiseen, on yleisesti ottaen otettava huomioon eläintutkimusten tulokset ja kliininen kokemus valmisteen raskaudenaikaisesta käytöstä, jotta hoidon turvallisuus sikiölle voidaan arvioida.

Lopinaviiria/ritonaviiria on arvioitu yli 3000 raskaana olevalla naisella, joista yli 1000 oli ensimmäisellä raskauskolmanneksella.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset tiedot on kerätty retroviruslääkityksen raskaudenaikaista käyttöä koskevaan rekisteriin, joka on perustettu tammikuussa 1989. Yli 1000 naista on altistunut Kaletralle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, eikä altistuksen ole havaittu suurentavan kehityshäiriöriskiä. Kehityshäiriöiden esiintyvyys millä tahansa raskauskolmanneksella tapahtuneen lopinaviirialtistuksen jälkeen on samaa luokkaa kuin muullakin väestöllä. Kehityshäiriöissä ei ole havaittu johdonmukaisuutta, joka viittaisi yhteiseen etiologiaan. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Näiden tietojen perusteella on epätodennäköistä, että valmiste suurentaa epämuodostumariskiä ihmisellä. Lopinaviiria voidaan käyttää raskauden aikana, mikäli se on kliinisesti tarpeellista.

Imetys

Rottatutkimuksissa todettiin, että lopinaviiri erittyy maitoon. Ei tiedetä, erittyykö tämä lääkevalmiste rintamaitoon ihmisellä. Yleisesti ottaen ei suositella, että HIV-positiiviset naiset imettävät missään tapauksessa, jottei infektio tarttuisi lapseen.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Lopinaviirin/ritonaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kertoa, että Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu pahoinvointia (ks. kohta 4.8).

Kaletra oraaliliuos sisältää noin 42% v/v alkoholia.

4.8Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kaletran turvallisuutta on tutkittu yli 2600 potilaalla faasin II–IV kliinisissä tutkimuksissa. Yli 700 näistä potilaista sai 800/200 mg annoksia (6 kapselia tai 4 tablettia) kerran vuorokaudessa. Joissakin tutkimuksissa Kaletraa käytettiin NRTI-lääkkeiden lisäksi yhdessä efavirentsin tai nevirapiinin kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä Kaletra-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, hypertriglyseridemia ja hyperkolesterolemia. Ripulia, pahoinvointia ja oksentelua voi esiintyä hoidon alussa, kun taas hypertriglyseridemiaa ja hyperkolesterolemiaa saattaa esiintyä myöhemmin. 7 % faasien II–IV tutkimusten tutkimushenkilöistä keskeytti osallistumisensa hoidon aikana ilmenneiden haittatapahtumien vuoksi.

On tärkeää huomata, että haimatulehduksia on ilmoitettu Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä , joille kehittyi hypertriglyseridemia. Lisäksi Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu harvoin PR-välin suurenemista (ks. kohta 4.4).

b. Haittavaikutustaulukko

Aikuisilla ja lapsilla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset:

Haittavaikutuksina on todettu seuraavia tapahtumia. Yleisyysluokitus kattaa kaikki ilmoitetut keskivaikeat tai vaikeat tapahtumat riippumatta siitä, arvioitiinko kyseisen tapahtuman olleen syy- yhteydessä hoitoon vai ei. Haittavaikutukset on ryhmitelty elinjärjestelmittäin. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vahvuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: erittäin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (yleisyyttä ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella).

Haittavaikutukset, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu Tuntematon, havaittiin valmisteen markkinoille tulon jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla ilmenneet haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Infektiot ja loistartunnat

Erittäin yleiset

Ylähengitystieinfektiot

 

Yleiset

Alahengitystieinfektiot, ihoinfektiot kuten

 

 

selluliitti, follikuliitti ja furunkkelit,

Veren ja imunestejärjestelmän

Yleiset

Anemia, leukopenia, neutropenia,

häiriöt

 

lymfadenopatia

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yleiset

Yliherkkyys, mm. nokkosihottuma ja

 

 

angioödeema

 

Melko harvinaiset

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

 

 

 

Umpierityshäiriöt

Melko harvinaiset

Hypogonadismi

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Veren glukoositasapainon häiriöt kuten

ravitsemushäiriöt

 

diabetes mellitus, hypertriglyseridemia,

 

 

hyperkolesterolemia, painon lasku,

 

 

ruokahaluttomuus

 

Melko harvinaiset

Painon nousu, ruokahalun suureneminen

Psykiatriset häiriöt

Yleiset

Ahdistuneisuus

 

Melko harvinaiset

Epänormaalit unet, libidon heikkeneminen

Hermojärjestelmän häiriöt

Yleiset

Päänsärky (myös migreeni), neuropatia

 

 

(myös perifeerinen neuropatia),

 

 

heitehuimaus, unettomuus

 

Melko harvinaiset

Aivoverenkierron häiriöt, kouristukset,

 

 

makuhäiriöt, makuaistin häviäminen, vapina

Silmähäiriöt

Melko harvinaiset

Näköhäiriöt

Korva- ja sisäkorvahäiriöt

Melko harvinaiset

Korvien soiminen, kiertohuimaus

 

 

 

Sydänhäiriöt

Melko harvinaiset

Ateroskleroosi (mm. sydäninfarkti), eteis-

 

 

kammiokatkos, trikuspidaaliläpän vuoto

 

 

 

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Hypertensio

 

Melko harvinaiset

Syvä laskimotromboosi

Mahalaukku- ja ohutsuolihäiriöt

Erittäin yleiset

Ripuli, pahoinvointi

 

Yleiset

Haimatulehdus1, oksentelu, ruokatorven

 

 

refluksitauti, gastroenteriitti ja koliitti,

 

 

vatsakipu (ylä- ja alavatsalla), vatsan

 

 

pullotus, dyspepsia, peräpukamat,

 

 

ilmavaivat

 

Melko harvinaiset

Ruoansulatuskanavan verenvuodot kuten

 

 

ruoansulatuskanavan haavaumat,

 

 

duodeniitti, gastriitti ja verenvuoto

 

 

peräaukosta, stomatiitti ja suun haavaumat,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys, ummetus, suun

 

 

kuivuminen

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mm. ASAT-, ALAT- ja GGT-

 

 

arvojen suureneminen)

 

Melko harvinaiset

Rasvamaksa, hepatomegalia, kolangiitti,

 

 

hyperbilirubinemia

 

Tuntematon

Ikterus

Ihon ja ihonalaiskerroksen

Yleiset

Ihottuma mm. makulopapulaarinen

häiriöt

 

ihottuma, ihotulehdus/ihottuma, mm.

 

 

ekseema ja seborrooinen dermatiitti,

 

 

yöhikoilu, kutina

 

Melko harvinaiset

Alopesia, hiussuonitulehdus, vaskuliitti

 

Tuntematon

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, erythema

 

 

multiforme

Tuki- ja liikuntaelimistön,

Yleiset

Lihaskipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu,

sidekudoksen ja luuston häiriöt

 

mm. nivelkipu ja selkäkipu, lihasten häiriöt

 

 

mm. heikkous ja spasmit

 

Melko harvinaiset

Rabdomyolyysi, osteonekroosi

Munuais- ja virtsatiehäiriöt

Melko harvinaiset

Alentunut kreatiniinipuhdistuma, nefriitti,

 

 

hematuria

Sukuelinten ja rintojen häiriöt

Yleiset

Erektiohäiriöt, kuukautishäiriöt - amenorrea,

 

 

menorragia

Yleisluontoiset häiriöt ja

Yleiset

Uupumus, mm. astenia

annostuspaikan tila

 

 

1 Ks. kohta 4.4: haimatulehdus ja

rasva-arvot

 

c. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

 

Cushingin oireyhtymää on ilmoitettu potilailla, jotka ovat käyttäneet ritonaviiria ja inhaloitavaa tai nenään annosteltavaa flutikasonipropionaattia. Sitä voi esiintyä myös käytettäessä muita CYP3A- välitteisesti metaboloituvia kortikosteroideja, esim. budesonidia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Proteaasinestäjiä käytettäessä on ilmoitettu kreatiinikinaasiarvon (CK) suurenemista, lihaskipua, myosiittia ja harvinaisina tapauksina rabdomyolyysiä, etenkin, kun proteaasinestäjiä on käytetty yhdessä NRTI-lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

HIV-positiivisilla potilailla, joilla on antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa vaikea immuunivajaus, voi esiintyä oireettomien tai residuaalisten opportunisti-infektioiden aiheuttamia tulehdusreaktioita. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu immuunireaktivaatiossa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat käyttäneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkiä aikoja. Ilmiön esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

d. Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuusprofiili oli vähintään 2-vuotiailla lapsilla samankaltainen kuin aikuisilla (ks. kohdan b taulukko).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kokemukset Kaletran yliannostuksesta ihmisellä ovat toistaiseksi vähäisiä.

Kaletra oraaliliuoksen yliannostuksia on raportoitu (myös kuolemaan johtaneita). Seuraavia tapahtumia on raportoitu liittyen tahattomaan yliannostukseen vastasyntyneille keskosille: täydellinen atrioventrikulaarinen katkos, kardiomyopatia, maitohappoasidoosi ja akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Koirilla havaittuja haitallisia kliinisiä oireita olivat kuolaaminen, oksentelu ja ripuli/poikkeava uloste. Hiirellä, rotalla tai koiralla havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, nälkiintyminen, kuivuminen ja vapinat.

Kaletran yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Kaletran yliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset tukitoimenpiteet mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Tarvittaessa imeytymättömän vaikuttavan aineen eliminaatioon käytetään oksennuttamista tai mahahuuhtelua. Lääkehiilen antoa voidaan myös käyttää apuna imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamisessa. Koska Kaletra sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä määriä vaikuttavaa ainetta.

Dialyysillä voidaan kuitenkin poistaa sekä alkoholia että propyleeniglykolia Kaletra oraaliliuoksen yliannostustapauksissa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR10

Vaikutusmekanismi

Lopinaviiri saa aikaan Kaletran antiviraalisen vaikutuksen. Lopinaviiri on HIV-1- ja HIV-2-proteaasin estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol- polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu epäkypsiä, ei-infektiivisiä viruksia.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivikontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 39 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurimmat keskimääräiset (95% ylempään luottamusväliin sidotut) erot lumelääkkeeseen verrattuna olivat 3,6 (6,3) annoksella 400/100 mg LPV/r kahdesti vuorokaudessa ja 13,1 (15,8) supraterapeuttisella annoksella 800/200 mg LPV/r kahdesti vuorokaudessa. Suurella lopinaviiri/ritonaviiriannoksella (800/200 mg kahdesti vuorokaudessa) indusoitu QRS-välin piteneminen tasolta 6 ms tasolle 9,5 ms vaikutti QT-väliä pidentävästi. Päivänä 3 tutkittavien lopinaviiri/ritonaviirialtistukset olivat näillä kahdella annostuksella noin 1,5- ja 3-kertaiset verrattuna kerran tai kahdesti vuorokaudessa annettavilla lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksilla saavutettaviin vakaan tilan altistuksiin. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,6–24,4 ms lääkkeenantoa seuraavien 12 tunnin aikana. Suurin todettu PR-väli oli 286 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta HI-viruksen laboratorio- ja kliinisiin kantoihin testattiin in vitro akuutisti infektoiduissa lymfoblastisolulinjoissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo viittä eri HIV-1-laboratoriokantaa vastaan oli 19 nM. Jos ihmisen seerumia ei ollut, lopinaviirin IC50-keskiarvo HIV-1IIIB:ta vastaan MT4-soluissa oli 17 nM, ja jos ihmisen 50%:sta seerumia oli, vastaava luku oli 102 nM. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo oli 6,5 nM useiden kliinisten HIV-1-isolaattien kohdalla.

Resistenssi

Resistenssin valikoituminen in vitro

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, on valittu in vitro. HIV-1-virusta on käsitelty in vitro pelkällä lopinaviirilla sekä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käyttäen pitoisuuksia, jotka edustavat Kaletra-hoidon yhteydessä havaittuja vaihtelevia plasman pitoisuuksia. Näissä käsittelyissä valikoituneiden virusten genotyyppi- ja fenotyyppianalyysi viittaa siihen, että ritonaviirin läsnäolo ei näillä pitoisuuksilla vaikuta mainittavasti lopinaviirille resistenttien virusten valikoitumiseen. Kaikkiaan fenotyyppien ristiresistenssin selvittäminen in vitro lopinaviirin ja muiden proteaasinestäjien välillä viittaa siihen, että lopinaviiriherkkyyden väheneminen korreloi läheisesti ritonaviiri- ja indinaviiriherkkyyden vähenemiseen, mutta ei korreloinut läheisesti herkkyyden vähenemiseen amprenaviirille, sakinaviirille ja nelfinaviirille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa analysoitiin rajallinen määrä virusisolaatteja, lopinaviiriresistenssin valikoitumista ei ole todettu potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa ja joilla ei ole lähtötilanteessa merkitsevää resistenssiä proteaasinestäjille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa

Lopinaviiriresistenssin valikoitumista potilailla, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut, tutkittiin analysoimalla eri ajankohtina otettuja virusisolaatteja 19 potilaalta, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa. Nämä potilaat oli kerätty kahdesta faasi II ja yhdestä faasi III tutkimuksesta, ja heillä oli joko saavutettu vain epätäydellinen virologinen suppressio tai virusmäärä oli noussut uudelleen (rebound) alkuvaiheen onnistuneen Kaletra hoitovasteen jälkeen. Lähtötilanteen ja rebound-ajankohdan välillä in vitro -resistenssi voimistui (määritelty uusien mutaatioiden

kehittymiseksi tai lopinaviirin fenotyyppisen herkkyyden kaksinkertaiseksi muutokseksi). Resistenssin voimistuminen oli yleisintä potilailla, joiden lähtötilanneisolaateissa oli useita proteaasinestäjiin liittyviä mutaatiota, mutta joiden lopinaviiriherkkyys lähtötilanteessa oli alle 40-kertaisesti alentunut. Yleisimmin kehittyvät mutaatiot olivat V82A, I54V ja M46I. Lisäksi havaittiin mutaatioita L33F, I50V ja V32I yhdessä I47V/A-mutaatioiden kanssa. Näiden 19 isolaatin kohdalla IC50:n todettiin suurentuneen 4,3-kertaiseksi verrattuna lähtötilanteen isolaatteihin (6,2-kertaisesta 43-kertaiseksi verrattuna villiin HIV-tyyppiin).

Genotyyppikorrelaatit, joiden fenotyypin herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, muiden proteaasinestäjien kautta valikoituneissa viruksissa. Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta arvioitiin in vitro kaikkiaan 112 kliinisen isolaatin osalta. Isolaatit olivat peräisin potilailta, joilla yhden tai useamman proteaasinestäjän käyttö oli tuloksetonta. Tässä kartoituksessa seuraaviin HIV-proteaasin mutaatioihin liittyi heikentynyt herkkyys lopinaviirille in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviirin EC50 :n mediaani sellaisia isolaatteja vastaan, joissa oli 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota yllämainituissa aminohappokohdissa oli vastaavasti 0,8, 2,7, 13,5 ja 44,0 kertaa suurempi kuin villejä HIV-muotoja vastaan mitattu EC50. Kaikissa 16 viruksessa, joiden herkkyyden muutos oli >20-kertainen, oli mutaatiot kohdissa 10, 54, 63 sekä 82 ja/tai 84. Lisäksi niiden mediaani oli 3 aminohappomutaatiota kohdissa 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Edellä kuvattujen mutaatioiden lisäksi mutaatioita V32I ja I47A on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa virusisolaateissa, jotka ovat peräisin aiempaa proteaasinestäjähoitoa saaneilta potilailta, joiden virusmäärä nousi (rebound) Kaletra-hoidon aikana. Myös mutaatioita I47A ja L76V on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa rebound virusisolaateissa Kaletra-hoitoa saaneilla potilailla.

Eri mutaatioiden tai mutaatioprofiilien merkitystä koskevat johtopäätökset muuttuvat, kun aiheesta saadaan lisää tietoa. On suositeltavaa, että resistenssitutkimustulosten analyysissä käytetään aina ajantasaista tulkintajärjestelmää.

Kaletran antiviraalinen vaikutus potilailla, joilla proteaasinestäjähoito ei auta

Lopinaviiriherkkyyden heikkenemisen kliinistä merkitystä in vitro on tutkittu arvioimalla virologista vastetta Kaletra-hoidolle viruksen lähtötason genotyyppiin ja fenotyyppiin nähden 56 potilaalla, joilla aiempi monta proteaasinestäjää käsittävä hoito ei ole tuottanut tulosta. Lopinaviirin EC50 näitä 56 virusisolaattia vastaan oli lähtötasoon nähden 0,6 - 96 kertaa suurempi kuin villiä HIV-muotoa vastaan. Potilaiden saatua 48 viikon ajan hoitona Kaletraa, efavirentsiä ja nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä, plasman HI-viruksen RNA-kopioita oli ≤400/ml seuraavasti: 93%:lla (25/27), 73%:lla (11/15) ja 25%:lla (2/8) potilaista, joiden lopinaviiriherkkyyden heikkeneminen lähtötasosta oli vastaavasti <10-kertainen, 10 - 40-kertainen ja >40-kertainen. Lisäksi virologinen vaste todettiin 91%:lla (21/23), 71%:lla (15/21) ja 33%:lla (2/6) potilaista, joilla oli 0 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota edellä mainituista HIV-proteaasin mutaatioista, joihin liittyy heikentynyt lopinaviiriherkkyys in vitro. Koska nämä potilaat eivät olleet aiemmin saaneet Kaletraa eivätkä efavirentsiä, osa vasteesta voi johtua efavirentsin antiviraalisesta vaikutuksesta etenkin potilailla, joilla on lopinaviirille erittäin resistentti virus. Tutkimuksessa ei ollut verrokkiryhmää, joka ei saanut Kaletraa.

Ristiresistenssi

Muiden proteaasinestäjien teho isolaatteihin, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui Kaletra-hoidon aikana potilailla, jotka olivat aiemmin käyttäneet proteaasinestäjiä: Ristiresistenssiä muille proteaasinestäjille analysoitiin tutkimalla aiemmin proteaasinestäjiä käyttäneiltä potilailta saatuja 18 rebound-isolaattia, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui kolmessa Kaletralla tehdyssä faasin II ja yhdessä faasin III tutkimuksessa. IC50 –arvon mediaani lopinaviirille näissä 18 isolaatissa oli lähtötilanteessa 6,9-kertainen ja rebound-hetkellä 63-kertainen verrattuna villin HIV-tyypin IC50 – arvoon. Yleisesti ottaen rebound-isolaatit säilyivät merkitsevästi ristiresistentteinä indinaviirille, sakinaviirille ja atatsanaviirille (jos ristiresistenssiä oli ollut jo lähtötilanteessa) tai niihin kehittyi tällainen ristiresistenssi rebound-ajankohtaan mennessä. Amprenaviirin aktiivisuuden todettiin heikentyneen hieman; sen IC50 –arvon mediaani oli lähtötilanteessa 3,7-kertainen, mutta rebound- isolaattien kohdalla 8-kertainen. Isolaattien herkkyys tipranaviirille säilyi: IC50 –arvon mediaani oli

lähtötilanteessa 1,9-kertainen verrattuna villiin HIV-tyyppiin ja rebound-hetkellä 1,8-kertainen. Lisätietoa tipranaviirin käytöstä lopinaviirille resistentin HIV-1-infektion hoidossa (mm. vastetta ennustavista genotyyppitekijöistä), ks. Aptivuksen valmisteyhteenveto.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Kaletran vaikutuksia (muihin antiretrovirusaineisiin yhdistettynä) biologisiin markkereihin (plasman HIV RNA -pitoisuus ja CD4+-T-solut) on tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa Kaletraa käytettiin 48–360 viikon ajan.

Aikuiset

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa

Tutkimus M98-863 oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 653 antiretrovirushoitoa saamatonta potilasta ja jossa verrattiin Kaletraa (400/100 mg kahdesti päivässä) nelfinaviiriin (750 mg kolme kertaa päivässä), kun molempia käytettiin yhdessä stavudiniinin ja lamivudiinin kanssa. CD4+- T-solujen määrä lähtötilanteessa oli keskimäärin 259 solua/mm3 (vaihteluväli: 2–949 solua/ mm3) ja plasman HIV-1-RNA-arvo lähtötilanteessa keskimäärin 4,9 log10 kopiota/ml (vaihteluväli: 2,6–

6,8 log10 kopiota/ml).

Taulukko 1

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinaviiri

 

 

(N = 327)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml*

75 %

63 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml*†

67 %

52 %

CD4+-T-soluarvojen

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

* hoitoaikomusanalyysi, jossa tietojen puuttuminen on laskettu hoidon virologiseksi epäonnistumiseksi

† p < 0,001

Potilaita, joiden HIV-RNA-arvo oli hoitoviikkojen 24 ja 96 välillä yli 400 kopiota/ml, oli nelfinaviiriryhmässä 113 ja lopinaviiri-/ritonaviiriryhmässä 74. Resistenssitutkimuksia varten pystyttiin monistamaan 96:n nelfinaviiriryhmän potilaan ja 51:n lopinaviiri-/ritonaviiriryhmän potilaan virusisolaatit. Nelfinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa mutaatio D30N tai L90M) todettiin 41 potilaalla 96:sta (43 %). Lopinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa jokin primaarinen tai aktiivisen kohdan mutaatio, ks. edellä) todettiin 0 potilaalla 51:stä (0 %). Lopinaviiriresistenssin puuttuminen vahvistettiin fenotyyppianalyysillä.

Pitkäaikainen virologinen vaste Kaletralle (yhdistettynä käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeisiin) on todettu myös pienessä faasin II tutkimuksessa (M97-720) 360 viikon hoidon aikana. 100 potilasta hoidettiin alun perin Kaletralla tutkimuksessa (jossa 51 potilasta sai 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa ja 49 potilasta sai joko 200/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa tai 400/200 mg 2 kertaa vuorokaudessa). Kaikki potilaat siirtyivät avoimeen Kaletra-tutkimukseen annoksella 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa viikkojen 48 ja 72 välillä. Tutkimuksen keskeytti 39 potilasta (39 %), 16 heistä (16 %) haittatapahtumien vuoksi. Yksi haittatapahtuma oli yhteydessä potilaan kuolemaan. 61 potilasta vei tutkimuksen loppuun (35 potilasta saivat suositellun 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa annoksen koko tutkimuksen ajan).

Taulukko 2

Tulokset viikolla 360: tutkimus M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

61 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml

59 %

CD4+-T-soluarvojen suureneminen lähtötilanteesta keskimäärin

(solua/mm3)

 

360 hoitoviikkoa kestäneessä tutkimuksessa 28 potilaan HIV-RNA-määrä oli varmistetusti yli 400 kopiota/ml. Näistä 19 potilaan virusisolaatit pystyttiin genotyypittämään. Tyypityksessä ei

havaittu primaarisia eikä aktiivisen kohdan proteaasimutaatioita (aminohapot kohdissa 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90), eikä fenotyypeissä havaittu resistenssiä proteaasinestäjille.

Aiemmin antiretrovirushoitoa saaneet potilaat

M97-765 on satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin Kaletraa kahdella annostasolla (400/100 mg ja 400/200 mg, kumpaakin kahdesti päivässä), nevirapiinia (200 mg kahdesti päivässä) ja kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijan estäjää 70 potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet yhtä proteaasinestäjää, mutta eivät ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijan estäjiä. CD4-solujen lähtöarvon mediaani oli 349 solua/mm3 (vaihteluväli 72 - 807 solua/ mm3), ja plasman HIV-1 RNA lähtöarvon mediaani oli 4,0 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 2,9 - 5,8 log10 kopiota/ml).

Taulukko 3

Tulokset viikolla 24: tutkimus M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 36)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml (ITT)*

75 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml (ITT)*

58 %

CD4+-T-soluarvojen suureneminen lähtötilanteesta keskimäärin

(solua/mm3)

 

* hoitoaikomusanalyysi, jossa tietojen puuttuminen on laskettu hoidon virologiseksi epäonnistumiseksi

M98-957 on satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrattiin Kaletraa kahdella annostasolla (400/100 mg ja 533/133 mg, kumpaakin kahdesti päivässä), efavirentsiä (600 mg kerran päivässä) ja nukleosidirakenteista käänteiskopioijan estäjää 57 potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet useita proteaasinestäjiä, mutta eivät ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Annostasolle 400/100 mg satunnaistetut potilaat siirrettiin viikon 24 ja 48 välillä saamaan annosta 533/133 mg. CD4-solujen lähtöarvon mediaani oli 220 solua/ mm3 (vaihteluväli 13-1030 soluja/ mm3).

Taulukko 4

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N = 57)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml*

65 %

CD4+-T-soluarvojen suureneminen lähtötilanteesta keskimäärin

(solua/mm3)

 

* hoitoaikomusanalyysi, jossa tietojen puuttuminen on laskettu hoidon virologiseksi

epäonnistumiseksi

 

 

Käyttö lapsilla

M98-940 oli avoin Kaletran liuosmuotoa koskeva tutkimus, joka käsittää 100 antiretrovirushoitoa saamatonta (44%) ja sitä saanutta (56%) lapsipotilasta. Kukaan potilaista ei ollut saanut NNRTI:ta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 230 mg lopinaviiria/57,5 mg ritonaviiria/m2 tai 300 mg lopinaviiria/75 mg ritonaviiria/m2. Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat myös nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Aiemmin hoidetut potilaat saivat nevirapiinia sekä enimmillään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Näiden kahden annostason turvallisuutta, tehokkuutta ja farmakokineettistä profiilia arvioitiin kolmen hoitoviikon jälkeen kullakin potilaalla. Sen jälkeen kaikki potilaat jatkoivat annostasolla 300/75 mg/m2. Potilaiden keski- ikä oli 5 vuotta (vaihteluväli 6 kuukautta – 12 vuotta) ja 14 potilasta oli alle 2-vuotiaita ja 6 potilasta oli vuoden vanhoja tai nuorempia. Lähtötason CD4+-T-soluarvon keskiarvo oli 838 solua/mm3 ja plasman HIV-1 RNA:n 4,7 log10 kopiota/ml.

Taulukko 5

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-940

 

 

Ei aiempaa antiretro-

Aiempia

 

 

viraalista hoitoa

antiretroviraalisia

 

 

(N = 44)

hoitoja (N = 56)

 

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

84 %

75 %

 

CD4+-T-soluarvojen

 

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

5.2 Farmakokinetiikka

 

 

Yhtä aikaa ritonaviirin kanssa annetun lopinaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla ja HIV-tartunnan saaneilla potilailla; tuntuvia eroja näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu. Lopinaviiri metaboloituu käytännössä täysin CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa lopinaviirin pitoisuutta plasmassa. Eri tutkimuksissa Kaletran annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä saavutetaan keskimääräinen plasman vakaan tilan lopinaviiripitoisuus, joka on 15-20-kertainen ritonaviiriin nähden HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa ovat alle 7% verrattuna ritonaviiriannokseen 600 mg kahdesti päivässä. Lopinaviirin antiviraalinen EC50 in vitro on noin 10- kertaa alhaisempi ritonaviiriin verrattuna. Kaletran antiviraalinen vaikutus perustuu siis lopinaviiriin.

Imeytyminen

Annettaessa Kaletraa annoksella 400/100 mg kahdesti päivässä 2 viikon ajan ilman ruokailurajoitusta lopinaviirin ± SD plasmapitoisuuskeskiarvo (Cmax) oli 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, ja se saavutettiin noin 4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus ennen aamuannosta oli 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinaviirin AUC oli 12 tunnin annosvälillä keskimäärin 113,2

± 60,5 mikrog•h/ml. Ritonaviirin kanssa samassa valmisteessa olevan lopinaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole vahvistettu.

Ruokailun vaikutus oraaliseen imeytymiseen

Kaletra pehmeiden kapseleiden ja liuoksen on osoitettu olevan bioekvivalentteja silloin, kun niitä ei oteta tyhjään mahaan (keskirasvainen ateria). Kaletra pehmeiden kapseleiden anto 400/100 mg:n kerta-annoksena keskirasvaisen aterian yhteydessä (500-682 kcal 22,7-25,1% rasvasta) sai aikaan lopinaviirin AUC:n suurenemisen keskimäärin 48%:lla ja Cmax-arvon 23%:lla tyhjään mahaan ottamiseen nähden. Kaletra oraaliliuoksella lopinaviirin AUC suureni vastaavasti 80% ja Cmax-arvo 54%. Kaletran anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä (872 kcal, 55,8% rasvasta), sai aikaan lopinaviirin AUC:n suurenemisen 96%:lla ja Cmax-arvon suurenemisen 43%:lla pehmeiden kapseleiden osalta; oraaliliuoksella vastaavat luvut olivat 130% ja 56%. Biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja vaihtelevuuden minimoimiseksi Kaletra tulee ottaa ruokailun yhteydessä.

Jakautuminen

Vakaassa tilassa lopinaviiri sitoutuu seerumin proteiineihin noin 98 - 99%:sesti. Lopinaviiri sitoutuu sekä alfa-1 happamaan glykoproteiiniin (AAG) että albumiiniin, mutta sen hakuisuus AAG:hen on suurempi. Vakaassa tilassa lopinaviirin sitoutuminen proteiiniin pysyy vakiona mittausalueella, joka saavutetaan antamalla 400/100 mg Kaletraa kahdesti päivässä, ja se on samankaltainen terveillä ja HIV-positiivisilla potilailla.

Biotransformaatio

Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehdyt kokeet osoittavat, että lopinaviirin metabolia on ensisijaisesti oksidatiivista. Lopinaviiri metaboloituu laajalti maksan sytokromi-P450-järjestelmän kautta, lähes yksinomaan CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri on potentti CYP3A:n estäjä, joka estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa siten plasman lopinaviiripitoisuutta. Ihmisellä 14C- lopinaviiria käyttäen tehty tutkimus osoitti, että 89% Kaletran kerta-annoksen 400/100 mg jälkeen mitatusta plasman radioaktiivisuudesta oli peräisin kanta-aineesta. Vähintään 13 lopinaviirin oksidatiivista metaboliittia on tunnistettu ihmisellä. Antiviraalisesti vaikuttavat päämetaboliitit ovat 4- okso- ja 4-hydroksimetaboliitin muodostama epimeerinen pari, mutta ne muodostavat vain vähäisen osan plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ritonaviirin on osoitettu indusoivan metabolisia entsyymejä ja siten omaa metaboliaansa ja todennäköisesti lopinaviirin aineenvaihduntaa. Ennen annosta mitattavat lopinaviiripitoisuudet pienenevät ajan myötä annon jatkuessa ja vakiintuvat noin 10 päivän - 2 viikon kuluttua.

Eliminaatio

400/100 mg 14C-lopinaviiri/ritonaviiriannoksen jälkeen noin 10,4 ± 2,3% annetusta 14C-

lopinaviirianoksesta erittyy virtsaan ja 82,6 ± 2,5% ulosteeseen. Muuttumattoman lopinaviirin osuus oli noin 2,2% annetusta annoksesta virtsassa ja 19,8% ulosteessa. Toistuvassa annostelussa alle 3% lopinaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Lopinaviirin tehokas (ylin - alin) puoliintumisaika 12 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 5 - 6 tuntia, ja lopinaviirin ilmeinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 6 – 7 l/h.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Alle 2-vuotiaista lapsista farmakokineettistä tietoa on rajoitetusti. Kaletran farmakokinetiikkaa annoksella 300/75 mg/m2 kahdesti päivässä ja 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä on tutkittu kaikkiaan 53 lapsipotilaalla, joiden ikä vaihteli 6 kuukaudesta 12 vuoteen. Keskimäärin lopinaviirin vakaan tilan

AUC oli 72,6 ± 31,1 mikrog•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 mikrog/ml ja Cmin 3,4 ± 2,1 mikrog/ml sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet Kaletraa 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä ilman nevirapiinia (n=12);

vastaavat tulokset olivat 85,8 ± 36,9 mikrog•h/ml, 10,0 ± 3,3 mikrog/ml ja 3,6 ± 3,5 sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet 300/75 mg/m2 kahdesti päivässä nevirapiinin kera (n=12). Annostasolla 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä ilman nevirapiinia ja 300/75 mg/m2 kahdesti päivässä nevirapiinin kanssa saavutettiin samanlaiset lopinaviirin pitoisuudet plasmassa kuin aikuispotilailla, jotka saivat 400/100 mg kahdesti päivässä ilman nevirapiinia.

Sukupuoli, rotu ja ikä

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla. Ikään tai sukupuoleen liittyviä farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu aikuispotilailla. Rodusta johtuvia farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Koska lopinaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, kokonaispuhdistuman vähenemistä ei kuitenkaan ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Moniannostutkimuksessa lopinaviirilla/ritonaviirilla (400/100 mg kahdesti päivässä) verrattiin lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien HIV-potilaiden lopinaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametrejä sellaisiin HIV-potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Lopinaviirin kokonaispitoisuuksissa havaittiin rajallista suurenemista (noin 30%), mutta tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäen tehdyt toksisuustutkimukset jyrsijöillä ja koirilla osoittivat tärkeimmiksi kohde-elimiksi maksan, munuaiset, kilpirauhasen, pernan ja veren punasolut. Maksasoluissa todettiin solujen turpoamista ja fokaalista degeneraatiota. Näitä muutoksia aiheuttavat altistukset olivat verrattavissa kliiniseen altistukseen ihmisellä tai sitä vähäisempiä, mutta eläimillä käytetyt annokset olivat yli 6-kertaisia kliiniseen annossuositukseen nähden. Lievää munuaistubulusten degeneraatiota todettiin hiirillä, jotka altistuivat vähintään kaksinkertaisesti ihmisen altistussuositukseen nähden; rotalla ja koiralla ei munuaisvaikutusta ilmennyt. Seerumin tyroksiinin aleneminen lisäsi TSH:n vapautumista, jolloin seurauksena oli follikkelisolujen hypertrofia rotan kilpirauhasessa. Muutokset korjaantuivat, kun vaikuttavan aineen käyttö lopetettiin, eikä niitä esiintynyt hiirellä eikä koiralla. Coombs-negatiivista anisosytoosia ja poikilosytoosia esiintyi rotalla mutta ei hiirellä eikä koiralla. Pernan laajentumaa ja histiosytoosia tavattiin rotalla mutta ei muilla lajeilla. Seerumin kolesteroli kohosi jyrsijöillä mutta ei koirilla, ja triglyseridit kohosivat vain hiirellä.

In vitro -tutkimuksissa, kloonatut ihmisen sydämen kaliumkanavat (HERG) salpautuivat 30% :sti lopinaviiri/ritonaviiripitoisuuden ollessa suurin tutkittu. Tämä lopinaviirialtistus on 7-kertainen suhteessa tyypilliseen kokonaispitoisuuteen plasmassa ja 15-kertainen suhteessa vapaan lopinaviirin huippupitoisuuteen plasmassa ihmisellä suurinta suositeltavaa hoitoannosta käytettäessä. Nämä lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät kuitenkaan viivästyttäneet repolarisaatiota Purkinjen säikeissä koiralla. Pienemmät lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät salvanneet kaliumkanavia (HERG) merkitsevästi. Tutkittaessa jakaantumista kudoksiin rotalla käyttäen radioaktiivisesti merkittyä lopinaviiria ei todettu vaikuttavan aineen merkitsevää kertymistä sydämeen; sydämestä 72 tunnin aikana mitattu AUC-arvo oli noin 50% plasmasta mitatusta AUC-arvosta. Tämän perusteella voidaan olettaa, etteivät lopinaviiripitoisuudet sydämessä ole merkitsevästi suurempia kuin plasmassa.

Koirilla on EKG-rekisteröinnissä havaittu U-aaltoja PR-välin pitenemisen ja bradykardian yhteydessä. Näiden vaikutusten uskotaan johtuvan elektrolyyttitasapainonhäiriöstä. Näiden prekliinisten tietojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Tämän lääkkeen mahdollisia sydänvaikutuksia ihmisellä ei kuitenkaan voida sulkea pois (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8 ).

Rotilla tavattiin embryofetotoksisuutta (tiineyden keskeytyminen, sikiöiden elinkyvyn heikkeneminen, sikiöiden huono painonkehitys, luustomuutosten lisääntyminen) ja postnataalista kehitystoksisuutta (poikasten eloonjääneisyyden väheneminen) emolle toksisilla annostuksilla. Systemaattinen altistus lopinaviirille/ritonaviirille emolle toksisilla ja kehitystoksisilla annostuksilla oli vähäisempi kuin aiottu terapeuttinen altistus ihmisellä.

Pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset lopinaviiri/ritonaviirilla hiirillä osoittivat ei- perimämyrkyllisen, mitogeenisen induktion maksatuumoreissa, millä yleisesti katsotaan olevan vähän merkitystä ihmisen riskin kannalta. Rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu tuumorigeenisiä vaikutuksia. Lopinaviiri/ritonaviiri ei osoittautunut mutageeniseksi tai klastogeeniseksi useissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa, joihin kuuluivat Ames’in bakteerin käänteismutaatiotesti, hiiren lymfoomatesti, hiiren mikrotumatesti ja ihmisen lymfosyyttien kromosomiaberraatiotesti.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Oraaliliuos sisältää: alkoholi (42,4 % v/v),

runsasfruktoosinen maissisiirappi, propyleeniglykoli (15,3 % w/v), puhdistettu vesi

glyseroli,

povidoni,

magnasweet-110 makuaine (monoammoniumglykyrritsinaatti ja glyseroli),

vaniljamakuaine (sisältää p-hydroksibentsoehappoa, p-hydroksibentsaldehydiä, vanilliinihappoa, vanilliinia, piperonaalia, etyylivanilliinia),

makrogoliglyserolihydroksistearaatti,

hattaramakuaine (sisältää etyylimaltolia, etyylivanilliinia, asetoiinia, dihydrokumariinia, propyleeniglykolia),

asesulfaamikalium,

sakkariininatrium,

natriumkloridi,

piparminttuöljy,

natriumsitraatti,

sitruunahappo,

levomentoli.

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Käytönaikainen säilytys: Jos valmiste säilytetään jääkaapin ulkopuolella, se on säilytettävä alle 25°C:ssa ja käyttämättä jäänyt sisältö on hävitettävä 42 päivän (6 viikon) kuluttua. Pakkaukseen on hyvä merkitä päivämäärä, jolloin se on otettu jääkaapista.

Vältettävä altistusta voimakkaalle kuumuudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Kaletra oraaliliuos on ruskeassa moniannos-PET-pullossa, jonka vetoisuus on 60 ml. Monipakkaus sisältää 300 ml (5 kappaletta 60 ml:n pulloja) oraaliliuosta. Mukana on 5x5 ml:n annosruisku 0,1 ml:n asteikolla 0-5 ml:aan (400/100 mg) asti.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisohjeita.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/01/172/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.3.2001

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 20.3.2011

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

KK/VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kaletra 200 mg/50 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg lopinaviiria ja 50 mg ritonaviiria farmakokinetiikan muuntajana.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Keltainen tabletti, jossa merkintänä [Abbott logo] ja ”KA”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kaletra on tarkoitettu yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa HI-virus (HIV-1) -tartunnan saaneiden aikuisten, nuorten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon.

Kaletran valinnasta proteaasinestäjällä hoidettujen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon pitäisi päättää yksilöllisten virusresistenssimääritysten ja potilaan aiemman hoidon perusteella (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Vain HIV-infektioiden hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tulee määrätä Kaletraa.

Kaletra-tabletit täytyy niellä kokonaisina, eikä niitä saa pureskella, halkaista eikä murskata.

Annostus

Aikuiset ja nuoret

Kaletra-tablettien tavanomainen annossuositus on 400/100 mg (kaksi 200/50 mg tablettia) kahdesti vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Jos potilas on aikuinen ja kerran vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua pidetään potilaan hoidon kannalta tarpeellisena, voidaan käyttää annostusta 800/200 mg (neljä 200/50 mg tablettia) kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu tulee rajoittaa niihin aikuisiin potilaisiin, joilla on ainoastaan harvoja proteaasinestäjään liittyviä mutaatioita (eli vähemmän kuin kolme, mikä on linjassa kliinisten tutkimustulosten kanssa, ks. kohdasta 5.1 tutkimuspopulaation täydellinen kuvaus) ja tulee huomioida riski virologisen suppression lyhentyneestä kestosta sekä kohonnut ripulin riski (ks. kohta 4.8) verrattuna tavanomaiseen kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun. Jos potilaalla on nielemisvaikeuksia, valmistetta on saatavilla myös oraaliliuoksena. Annostusohjeet, ks. Kaletra- oraaliliuoksen valmisteyhteenveto.

Pediatriset potilaat (vähintään 2-vuotiaat)

Aikuisten Kaletra-annosta (400/100 mg kahdesti päivässä) voidaan käyttää lapsilla, joiden paino on vähintään 40 kg tai joiden kehon pinta-ala* on yli 1,4 m2. Jos lapsen paino on alle 40 kg tai kehon pinta-ala 0,5 - 1,4 m2 ja hän pystyy nielemään tabletteja, ks. Kaletra 100/25 mg tabletin

valmisteyhteenveto. Jos lapsi ei pysty nielemään tabletteja, ks. Kaletra-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto. Tämän hetkisen tiedon mukaan Kaletraa ei pidä käyttää kerran päivässä lapsipotilailla (ks. kohta 5.1).

* Kehon pinta-ala voidaan laskea seuraavalla kaavalla:

Kehon pinta-ala (m2) = √ (pituus (cm) x paino (kg) / 3600)

Alle 2-vuotiaat lapset

Kaletran turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Samanaikainen lääkitys: efavirentsi tai nevirapiini

Seuraavassa taulukossa esitetään kehon pinta-alaan perustuvat Kaletra-tablettien annostusohjeet lapsille, jotka käyttävät samanaikaisesti myös efavirentsia tai nevirapiinia.

Lasten annostusohjeet, jos lapsi käyttää samanaikaisesti efavirentsia tai nevirapiinia

Kehon pinta-ala (m2)

Suositeltava

 

lopinaviiri/ritonaviiri annostus (mg)

 

kahdesti vuorokaudessa

 

Sopiva annostelu voidaan toteuttaa

 

Kaletra-tablettien kahdella saatavilla

 

olevalla vahvuudella (100/25 mg ja

 

200/50 mg).*

 

 

0,5–< 0,8

(200/50 mg)

0,8–< 1,2

(300/75 mg)

1,2-<1,4

(400/100 mg)

≥ 1,4

(500/125 mg)

*Kaletra-tabletteja ei saa pureskella, halkaista eikä murskata.

Maksan vajaatoiminta

Lopinaviiripitoisuuden lisääntymistä noin 30%:lla on todettu HIV-potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, mutta sillä ei katsota olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 5.2). Tutkimustietoa potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole käytettävissä. Kaletraa ei saa antaa näille potilaille (ks. kohta 4.3).

Munuaisten vajaatoiminta

Lopinaviirin ja ritonaviirin munuaispuhdistuma on hyvin pieni, joten munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti johda plasman lopinaviiripitoisuuden suurenemiseen. Lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat suuressa määrin proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu verestä merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä.

Raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen

Lopinaviirin/ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa raskauden aikana eikä synnytyksen jälkeen.

Raskaana oleville naisille ei suositella annosteltavan lopinaviiria/ritonaviiria päivittäisenä kerta- annoksena puutteellisen farmakokineettisen ja kliinisen tiedon takia.

Antotapa

Kaletra-tabletit annetaan suun kautta ja ne täytyy niellä kokonaisina, niitä ei saa pureskella, jakaa tai murskata. Kaletra-tabletit voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille.

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat estävät P450:n CYP3A-entsyymiä. Kaletraa ei tule antaa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on suuressa määrin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden suuret pitoisuudet plasmassa voivat aiheuttaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Tällaisia lääkevalmisteita ovat

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotensiota. Yhtäaikainen

 

 

käyttö alfutsoisiinin kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

 

kohta 4.5).

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni,

Plasman amiodaroni- ja dronedaronipitoisuuksien

 

dronedaroni

nousu lisää rytmihäiriöiden tai muiden vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappopitoisuus nousee.

 

 

Yhtäaikainen annostelu fusidiinihapon kanssa

 

 

dermatologisissa infektioissa on vasta-aiheista

 

 

(ks. kohta 4.5).

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Plasman kolkisiinipitoisuus nousee. Voi aiheuttaa

 

 

vakavia ja/tai henkeä uhkaavia reaktioita

 

 

potilailla, joilla on munuaisten ja/tai maksan

 

 

vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 ja 4.5).

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Pimotsidi

Plasman pimotsidipitoisuuden nousu lisää

 

 

vakavien hematologisten poikkeavuuksien ja

 

 

muiden tälle lääkeaineelle tyypillisten vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

 

 

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergot-johdannaisten pitoisuus plasmassa nousee.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

mukaan lukien vasospasmi ja iskemia.

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Fosfodiesteraasi

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

(PDE5) -inhibiittori

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

Rauhoittavat lääkkeet/

Suun kautta otettava

Suun kautta otettava midatsolaami- ja

unilääkkeet

midatsolaami,

triatsolaamipitoisuuksien nousu plasmassa lisää

 

triatsolaami

voimakkaan sedaation ja hengityslaman riskiä.

 

 

Varovaisuutta noudatettava parenteraalisesti

 

 

annostellun midatsolaamin kanssa ks. kohta 4.5.

Lopinaviiri/ritonaviiripitoisuus pienenee

 

 

 

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa, koska

samanaikainen käyttö voi laskea pitoisuuksia plasmassa ja heikentää lopinaviirin/ritonaviirin kliinistä tehoa (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Muu samanaikainen sairaus

Maksan vajaatoiminta

Kaletran turvallisuutta ja tehokkuutta vaikeiden maksasairauksien yhteydessä ei ole tutkittu. Kaletra on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavilla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Muutokset maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi

heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Mikäli näiden potilaiden maksasairaus pahenee, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Kohonneita transaminaasitasoja yksin tai yhdessä kohonneen bilirubiinitason kanssa on raportoitu HIV-1 monoinfektoituneilla potilailla ja yksilöillä, jotka ovat saaneet HIV-altistuksen jälkeistä estohoitoa. Muutokset ovat ilmenneet niinkin aikaisin kun 7 päivän kuluttua muiden antiretroviraalien kanssa aloitetusta lopinaviiri/ritonaviiri-hoidosta. Joissakin tapauksissa maksan vajaatoiminta on ollut vakava.

Asianmukainen laboratoriotestaus tulee tehdä ennen lopinaviiri/ritonaviiri-hoidon aloittamista ja hoidon aikana potilaan tilaa tulee seurata tarkasti.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska lopinaviirin ja ritonaviirin eliminoituminen munuaisteitse on olematonta, pitoisuuden suurenemista plasmassa ei odoteta tapahtuvan potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Koska lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että ne eliminoituisivat merkitsevästi hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saaneilla tyypin A ja B hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuototaipumuksen lisääntymistä, mm. spontaaneja hematoomia iholle ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa ilmoitetuista tapauksista proteaasinestäjähoitoa voitiin jatkaa tai hoito aloittaa uudelleen, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteys osoitettiin, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille tulee sen vuoksi kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Haimatulehdus

Haimatulehdusta on esiintynyt Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla on ollut aiemmin haimatulehdus ja/tai he ovat saaneet samanaikaista hoitoa muilla haimatulehduksen kehittymiseen yhdistettävillä lääkkeillä. Huomattava triglyseridien nousu on haimatulehduksen kehittymisen riskitekijä. Potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV-infektio, voi olla suurentunut triglyseridien nousun ja haimatulehduksen riski.

Haimatulehdusta tulee epäillä, jos siihen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen muutoksia (seerumin lipaasin tai amylaasin nousu) esiintyy. Haimatulehduksen yhteydessä Kaletra-hoito tulee keskeyttää (ks. kohta 4.8 ).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV- infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Lopinaviirin/ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli piilevä rakenteellinen sydänvika ja olemassa olevia johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Kaletraa tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka kumpikin ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä. Kaletra suurentaa todennäköisesti pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Tämä saattaa voimistaa tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja 4.5).

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG- seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (kuten lopinaviiri/ritonaviiri) voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö lopinaviirin/ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaineita yhteisvaikutuksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A:n estäjillä kuten ritonaviirilla. Yhtäaikainen käyttö kolkisiinin kanssa on vasta-aiheista munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Kaletran yhdistämistä ei suositella:

-tadalafiiliin, jota käytetään pulmonaarihypertension hoitoon (ks. kohta 4.5);

-riosiguaattiin (ks. kohta 4.5);

-vorapaksaariin (ks. kohta 4.5);

-fusidiinihappoon osteo-artikulaaristen infektioden hoidossa (ks. kohta 4.5);

-salmeteroliin (ks. kohta 4.5);

-rivaroksabaaniin (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja atorvastatiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos atorvastatiinin käytön katsotaan olevan ehdottoman tarpeellista, tulee käyttää pienintä mahdollista atorvastatiiniannosta ja potilaan turvallisuutta tulee seurata huolellisesti. Varovaisuutta tulee noudattaa ja annoksen pienentämistä harkita myös, jos Kaletraa käytetään samanaikaisesti rosuvastatiinin kanssa. Jos HMG-CoA- reduktaasin estäjän käyttö on aiheellista, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

PDE5-estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriöiden hoitoon potilaalle, joka käyttää Kaletraa. Näiden lääkkeiden ja Kaletran samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti huomattavasti PDE5-estäjäpitoisuuksia ja voi siten aiheuttaa näihin lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia, joita voivat olla hypotensio, pyörtyminen, näköhäiriöt ja pitkäkestoinen erektio (ks. kohta 4.5). Avanafiilin ja vardenafiilin ja lopinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Kaletran ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Kaletraa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan QT-välin pitenemistä, esim. kloorifeniramiini, kinidiini, erytromysiini, klaritromysiini. Kaletra voi suurentaa näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia ja lisätä niiden sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia. Prekliinisissä tutkimuksissa Kaletran käytön yhteydessä on todettu sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi Kaletran mahdollisia sydänvaikutuksia ei voida tällä hetkellä sulkea pois (ks. kohdat 4.8 ja 5.3).

Kaletran ja rifampisiinin yhteiskäyttöä ei suositella. Rifampisiini yhdessä Kaletran kanssa aiheuttaa voimakasta lopinaviiripitoisuuden alenemista, mikä voi puolestaan heikentää lopinaviirin hoitovaikutusta. Riittävä altistus lopinaviiri/ritonaviirille voidaan saavuttaa käyttämällä korkeampia Kaletra-annoksia, mutta tähän liittyy suurentunut toksisuuden vaara maksaan ja ruoansulatuselimistöön. Tämän vuoksi yhteiskäyttöä on vältettävä ellei se ole ehdottoman tarpeellista. (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien glukokortikoidien, kuten budesonidin ja triamsinolonin, samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole systeemisten kortikosteroidivaikutusten (esim. Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaisen suppressio) riskiä suurempi (ks. kohta 4.5).

Muuta

Kaletra ei paranna HIV-infektiota eikä AIDSia. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. Kaletraa käyttäville voi silti kehittyä infektioita ja muita HIV-infektion ja AIDSin liitännäissairauksia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä in vitro. Kaletran samanaikainen anto pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa toisen lääkevalmisteen pitoisuuden suurenemisen plasmassa, mikä voi voimistaa tai pitkittää hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Kaletra ei estä CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1-, CYP2B6- eikä CYP1A2-entsyymiä kliinisesti merkityksellisesti (ks. kohta 4.3).

Kaletran on osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa in vivo ja lisäävän eräiden sytokromi P450- entsyymien (mm. CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien) kautta ja glukuronidoitumalla metaboloituvien lääkevalmisteiden biotransformaatiota. Tämä voi pienentää samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa ja heikentää niiden tehoa.

Odotettavissa olevien yhteisvaikutusten ja mahdollisten haittavaikutusten vakavuuden vuoksi spesifisesti kontraindikoidut lääkevalmisteet on lueteltu kohdassa 4.3 Vasta-aiheet.

Ellei toisin mainita, kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin Kaletra-kapseleilla, joilla saavutettu lopinaviiripitoisuus on noin 20% pienempi kuin 200/50 mg tableteilla.

Tiedossa olevat ja teoreettisesti mahdolliset yhteisvaikutukset tiettyjen retroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kuin retroviruslääkkeiden kanssa luetellaan seuraavassa taulukossa.

Yhteisvaikutukset

Kaletran ja samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset luetellaan seuraavassa taulukossa (“↑” = suurenee, “↓” = pienenee, “↔” = ei muutosta, “x 1” = kerran vuorokaudessa,

“x 2” = kahdesti vuorokaudessa ja "x 3" = kolmesti vuorokaudessa).

Ellei toisin mainita, tässä lueteltavissa tutkimuksissa on käytetty lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksia (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Samanaikaisesti

Vaikutus lääkepitoisuuksiin

Kaletran ja kyseisen

käytettävät lääkkeet

 

lääkevalmisteen samanaikaista

terapia-alueittain

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

käyttöä koskevat kliiniset

 

geometrinen keskimuutos (%)

suositukset

 

Yhteisvaikutusmekanismi

 

Retroviruslääkkeet

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Stavudiini, lamivudiini

Lopinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

 

Abakaviiri, tsidovudiini

Abakaviiri, tsidovudiini:

Abakaviiri- ja

 

Kaletra tehostaa

tsidovudiinipitoisuuksien

 

glukuronidaatiota ja voi siten

pienenemisen kliinistä merkitystä

 

pienentää lääkepitoisuuksia.

ei tunneta.

Tenofoviiri, 300 mg x 1

Tenofoviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↑ 32 %

Tenofoviiripitoisuuksien

 

Cmax: ↔

suureneminen saattaa voimistaa

 

Cmin: ↑ 51 %

tenofoviirin käyttöön liittyviä

 

 

haittavaikutuksia kuten

 

Lopinaviiri: ↔

munuaistoiminnan häiriöitä.

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi, 600 mg x 1

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 20 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 13 %

jos potilas käyttää samanaikaisesti

 

Cmin: ↓ 42 %

efavirentsia.

Efavirentsi, 600 mg x 1

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

Lopinaviiri: ↔

vuorokaudessa kun käytetään

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

(verrattuna käyttöön ainoana

samanaikaisesti efavirentsia.

500/125 mg x 2)

lääkkeenä annoksilla 400/100 mg

 

 

x 2)

 

Nevirapiini, 200 mg x 2

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 27 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 19 %

jos potilas käyttää samanaikaisesti

 

Cmin: ↓ 51 %

nevirapiinia.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti nevirapiinia.

Etraviriini

Etraviriini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↓ 45%

 

tabletti 400/100 mg x 2)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriini

Rilpiviriini :

Kaletran ja rilpiviriinin

 

AUC: ↑ 52%

samanaikainen käyttö nostaa

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↑ 74%

rilpiviriinin

kapseli 400/100 mg x 2)

Cmax: ↑ 29%

plasmakonsentraatiota, mutta

 

 

annoksen muuttaminen ei ole

 

Lopinaviiri:

välttämätöntä.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

(CYP3A entsyymin esto)

HIV CCR5 - estäjät

Maraviroki

Maraviroki:

Maravirokin annos pitää laskea

 

AUC: ↑ 295 %

tasolle 150 mg x 2, jos potilas

 

Cmax: ↑ 97 %,

käyttää samanaikaisesti Kaletraa

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2.

 

aiheuttamasta CYP3A-entsyymin

 

 

toiminnan estosta.

 

Integraasin estäjä

 

 

Raltegraviiri

Raltegraviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

Muiden HIV-proteaasinestäjien samanaikainen käyttö

Nykyisten hoitosuositusten mukaan kahdella proteaasinestäjällä toteutettavaa yhdistelmähoitoa ei yleensä suositella.

Fosamprenaviiri/ritonavi

Fosamprenaviiri:

Kun suurempia

iri (700/100 mg x 2)

Amprenaviiripitoisuudet

fosamprenaviiriannoksia

 

pienenevät merkitsevästi.

(1 400 mg x 2) käytettiin yhdessä

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2)

 

(533/133 mg x 2) kanssa

 

 

potilailla, jotka olivat saaneet

tai

 

aiempia proteaasinestäjähoitoja,

 

 

ruoansulatuskanavan

Fosamprenaviiri

 

haittavaikutusten esiintymistiheys

(1 400 mg x 2)

 

suureni ja triglyseridiarvojen

 

 

kohoaminen yleistyi, mutta

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

virologinen teho ei parantunut,

533/133 mg x 2)

 

kun yhdistelmähoitoa verrattiin

 

 

tavanomaisiin fosamprenaviiri-

 

 

/ritonaviiriannoksiin. Näiden

 

 

lääkevalmisteiden samanaikainen

 

 

käyttö ei ole suositeltavaa.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti amprenaviiria.

Indinaviiri, 600 mg x 2

Indinaviiri:

Yhdistelmän tehon ja

 

AUC: ↔

turvallisuuden kannalta

 

Cmin: ↑ 3,5-kertaiseksi

optimaalisia annoksia ei ole

 

Cmax: ↓

vahvistettu.

 

(verrattuna pelkkään indinaviiriin

 

 

annoksilla 800 mg x 3)

 

 

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

 

(verrattuna historiallisiin

 

 

verrokkeihin)

 

Sakinaviiri

Sakinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

1 000 mg x 2

 

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

Lopinaviiri:

Näiden lääkevalmisteiden

(500/100 mg x 2)

AUC: ↓ 55 %

samanaikainen käyttö ei ole

 

Cmin: ↓ 70 %

suositeltavaa.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Liikahappoisuuden hoitoon tarkoitetut valmisteet

 

Omepratsoli (40 mg x 1)

Omepratsoli: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

Lopinaviiri: ↔

 

Ranitidiini (150 mg

Ranitidiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)

 

 

α1-salpaajat

 

 

Alfutsosiini

Alfutsosiini:

Kaletran ja alfutsosiinin

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

toimintaa estävän vaikutuksen

aiheista (ks. kohta 4.3), koska

 

takia alfutsosiinin pitoisuuden

alfutsosiiniin liittyvä toksisuus

 

oletetaan nousevan.

(mukaan lukien hypotensio)

 

 

saattaa lisääntyä.

Kipulääkkeet

 

 

Fentanyyli

Fentanyyli: suurentunut

Huolellista haittavaikutusten

 

haittavaikutusten riski

(etenkin hengityslaman, mutta

 

(hengityslama, sedaatio) johtuen

myös sedaation) seurantaa

 

plasman suurentuneesta

suositellaan kun fentanyyliä

 

lääkepitoisuudesta, joka johtuu

käytetään yhdessä Kaletran

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4

kanssa.

 

estosta.

 

Angina pectoris -lääkkeet

 

 

Ranolatsiini

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Yhtäaikainen käyttö ranolatsiinin

 

toimintaa estävän vaikutuksen

kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

takia ranolatsiinin pitoisuuden

kohta 4.3).

 

oletetaan nousevan.

 

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

Amiodaroni,

Amiodaroni , dronedaroni:

Kaletran ja amiodaronin tai

dronedaroni

Pitoisuudet voivat nousta johtuen

dronedaronin yhtäaikainen käyttö

 

Kaletran aiheuttamasta

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3),

 

CYP3A4:n estosta.

koska rytmihäiriöiden ja muiden

 

 

vakavien haittavaikutuksien riski

 

 

saattaa suurentua.

Digoksiini

Digoksiini:

Varovaisuutta on noudatettava, ja

 

Kaletra estää P-glykoproteiinin

digoksiinipitoisuuksien seuranta

 

toimintaa ja voi siten suurentaa

mahdollisuuksien mukaan on

 

plasman lääkepitoisuuksia.

suositeltavaa, jos Kaletraa ja

 

Suurentuneet

digoksiinia käytetään

 

digoksiinipitoisuudet voivat

samanaikaisesti. Erityistä

 

pienentyä vähitellen P- GP-

varovaisuutta tulee noudattaa, jos

 

toiminnan lisääntyessä.

Kaletraa määrätään digoksiinia

 

 

käyttäville potilaille, sillä

 

 

ritonaviirin akuutti P- GP-

 

 

toimintaa estävä vaikutus

 

 

suurentaa todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksia

 

 

 

 

merkitsevästi. Digoksiinihoidon

 

 

aloittaminen Kaletraa käyttävillä

 

 

potilailla johtaa todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksien odotettua

 

 

maltillisempaan suurenemiseen.

Bepridiili, systeeminen

Bepridiili, systeeminen lidokaiini

Varovaisuutta on noudatettava, ja

lidokaiini ja kinidiini

ja kinidiini

lääkepitoisuuksien seuranta

 

Pitoisuudet voivat suurentua, jos

mahdollisuuksien mukaan on

 

näitä lääkkeitä käytetään

suositeltavaa.

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

 

Antibiootit

 

 

Klaritromysiini

Klaritromysiini:

Munuaisten

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa,

vajaatoimintapotilailla

 

joten on odotettavissa, että

(kreatiniinipuhdistuma

 

klaritromysiinin AUC-arvot

< 30 ml/min) tulee harkita

 

suurentuvat kohtalaisesti.

klaritromysiiniannoksen

 

 

pienentämistä (ks. kohta 4.4).

 

 

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

 

annettaessa klaritromysiiniä ja

 

 

Kaletraa potilaille, joilla on

 

 

maksan tai munuaisten

 

 

vajaatoiminta.

Syöpälääkkeet

 

 

Afatinibi

Afatinibi:

Varovaisuutta on noudatettava,

 

AUC: ↑

jos afatinibia ja Kaletraa

(Ritonaviiri 200 mg x 2)

Cmax: ↑

käytetään samanaikaisesti. Sovita

 

 

annos afatinibin

 

Arvojen nousu riippuu

valmisteyhteenvedon mukaisesti.

 

ritonaviiriannoksen ajoituksesta.

Tarkkaile afatinibin käyttöön

 

Syynä Kaletran aiheuttama

liittyviä haittavaikuksia.

 

 

 

BCRP:n

 

 

(rintasyöpäresistenssiproteiini/

 

 

ABCG2) sekä akuutti P-gp:n esto.

 

Seritinibi

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Varovaisuutta on noudatettava,

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

kun seritinibia ja Kaletraa

 

sekä P-gp:n eston seurauksena.

käytetään samanaikaisesti. Sovita

 

 

annos seritinibin

 

 

valmisteyhteenvedon mukaisesti.

 

 

Tarkkaile seritinibin käyttöön

 

 

liittyviä haittavaikutuksia.

Useimmat

Useimmat tyrosiinikinaasin

Potilaan kykyä sietää näitä

tyrosiinikinaasin estäjät

estäjät kuten dasatinibi ja

syöpälääkkeitä tulee seurata

kuten dasatinibi ja

nilotinibi, myös vinkristiini ja

huolellisesti.

nilotinibi, vinkristiini,

vinblastiini: Suurentunut

 

vinblastiini

haittavaikutusten riski johtuen

 

 

kohonneista seerumin

 

 

lääkepitoisuuksista, jotka johtuvat

 

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4

 

 

estosta.

 

 

 

 

Antikoagulantit

 

 

Varfariini

Varfariini:

INR-arvojen seuranta on

 

Kaletra indusoi CYP2C9-

suositeltavaa.

 

toimintaa, ja samanaikainen

 

 

käyttö voi siten vaikuttaa

 

 

 

 

lääkepitoisuuksiin.

 

Rivaroksabaani

Rivaroksabaani:

Rivaroksabaanin ja Kaletran

 

AUC: ↑ 153 %

yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä

(Ritonaviiri 600 mg x 2)

Cmax: ↑ 55 %,

rivaroksabaani-altistusta, joka

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

saattaa lisätä verenvuodon riskiä.

 

aiheuttamsta CYP3A-enstsyymin

Rivaroksabaanin käyttöä ei

 

ja P-glykoproteiinin toiminnan

suositella potilailla, jotka saavat

 

estosta.

samanaikaisesti Kaletra-hoitoa

 

 

(ks. kohta 4.4).

Vorapaksaari

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja vorapaksaarin

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

eston seurauksena.

kohta 4.4 sekä vorapaksaarin

 

 

valmisteyhteenveto).

Epilepsialääkkeet

 

 

Fenytoiini

Fenytoiini:

Varovaisuutta on noudatettava,

 

Kaletra indusoi CYP2C9- ja

jos fenytoiinia ja Kaletraa

 

CYP2C19-toimintaa ja pienensi

käytetään samanaikaisesti.

 

siten vakaan tilan pitoisuuksia

 

 

kohtalaisesti.

Fenytoiinipitoisuuksia tulee

 

 

seurata, jos lääkettä käytetään

 

Lopinaviiri:

samanaikaisesti

 

Fenytoiini indusoi CYP3A-

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

toimintaa ja pienentää siten

 

 

lääkepitoisuuksia.

Kaletra-annostuksen

 

 

suurentamista voidaan harkita, jos

 

 

potilas käyttää samanaikaisesti

 

 

myös fenytoiinia.

 

 

Annosmuutoksia ei ole arvioitu

 

 

kliinisessä käytännön työssä.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti fenytoiinia.

Karbamatsepiini ja

Karbamatsepiini:

Varovaisuutta on noudatettava,

fenobarbitaali

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

jos karbamatsepiinia tai

 

voi siten suurentaa seerumin

fenobarbitaalia ja Kaletraa

 

lääkepitoisuuksia.

käytetään samanaikaisesti.

 

Lopinaviiri:

Karbamatsepiini- ja

 

Karbamatsepiini ja fenobarbitaali

fenobarbitaalipitoisuuksia tulee

 

indusoivat CYP3A-toimintaa,

seurata, jos näitä lääkkeitä

 

mikä voi pienentää

käytetään samanaikaisesti

 

lääkepitoisuuksia.

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

 

Kaletra-annostuksen

 

 

suurentamista voidaan harkita, jos

 

 

potilas käyttää samanaikaisesti

 

 

myös karbamatsepiinia tai

 

 

fenobarbitaalia. Annosmuutoksia

 

 

ei ole arvioitu kliinisessä

 

 

käytännön työssä.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti karbamatsepiinia

 

 

tai fenobarbitaalia.

Lamotrigiini ja

Lamotrigiini:

Potilaita pitää seurata tarkasti

valproaatti

AUC: ↓ 50 %

valproiinihapon alentuneen

 

Cmax: ↓ 46 %

vaikutuksen varalta käytettäessä

 

Cmin: ↓ 56 %,

Kaletraa yhtäaikaisesti

 

johtuen lamotrigiinin

valproiinihapon tai valproaatin

 

glukuronidaation induktiosta.

kanssa.

 

Valproaatti: ↓

Potilaat, jotka aloittavat tai

 

 

lopettavat Kaletran käytön

 

 

käyttäessään samanaikeisesti

 

 

lamotrigiini-ylläpitoannosta:

 

 

lamotrigiini-annosta saatetaan

 

 

joutua nostamaan, jos Kaletran

 

 

käyttö aloitetaan, tai laskemaan,

 

 

jos Kaletran käyttö lopetetaan.

 

 

Tämän vuoksi lamotrigiinin

 

 

plasmapitoisuutta täytyy seurata,

 

 

erityisesti ennen sekä kaksi

 

 

viikkoa Kaletran aloituksen tai

 

 

lopetuksen jälkeen, jotta nähdään

 

 

onko lamotrigiinin

 

 

annosmuutokselle tarvetta.

 

 

Potilaat, jotka parhaillaan

 

 

käyttävät Kaletraa ja jotka

 

 

aloittavat lamotrigiinin käytön:

 

 

lamotrigiinin suositellun

 

 

annosnoston muuttamiseen ei

 

 

pitäisi olla tarvetta.

Masennuslääkkeet ja anksiolyytit

 

 

 

 

Tratsodoni, kerta-annos

Tratsodoni:

Ei ole tiedossa, suurentaako

 

AUC: ↑ 2,4-kertaiseksi

lopinaviirin ja ritonaviirin

(Ritonaviiri, 200 mg

 

yhdistelmä tratsodonipitoisuuksia

x 2)

Tratsodonin ja ritonaviirin

samalla tavalla. Yhdistelmää tulee

 

samanaikaisen käytön yhteydessä

käyttää varoen ja

 

havaittuja haittavaikutuksia olivat

tratsodoniannoksen pienentämistä

 

pahoinvointi, huimaus,

tulee harkita.

 

hypotensio ja pyörtyminen.

 

Sienilääkkeet

 

 

Ketokonatsoli ja

Ketokonatsoli ja itrakonatsoli:

Suuria ketokonatsoli- ja

itrakonatsoli

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

itrakonatsoliannoksia

 

voi siten suurentaa seerumin

(> 200 mg/vrk) ei suositella.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Vorikonatsoli

Vorikonatsoli:

Vorikonatsolin ja esim. Kaletrassa

 

Lääkepitoisuudet voivat

käytettävän pieniannoksisen

 

pienentyä.

ritonaviirin (100 mg x 2)

 

 

samanaikaista käyttöä tulee

 

 

välttää, ellei potilaskohtainen

 

 

hyöty/riskiarvio puolla

 

 

vorikonatsolin käyttöä.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini kerta-annos

Kolkisiini:

Kaletran ja kolkisiinin

 

AUC: ↑ 3-kertaiseksi

yhtäaikainen käyttö potilailla,

(Ritonaviiri 200 mg

Cmax : ↑ 1,8-kertaiseksi

joilla on munuaisten ja/tai

kaksi kertaa päivässä)

Johtuen ritonaviirin aiheuttamasta

maksan vajaatoiminta on vasta-

 

p-glykoproteiinin ja/tai CYP3A4-

aiheista johtuen mahdollisten

 

inhibitiosta

kolkisiiniin liittyvien vakavien

 

 

ja/tai henkeäuhkaavien

 

 

reaktioiden kuten

 

 

neuromuskulaarisen toksisuuden

 

 

lisääntymisestä (mukaan lukien

 

 

rabdomyolyysi) (ks. kohdat 4.3 ja

 

 

4.4). Kolkisiiniannoksen

 

 

pienentämistä tai kolkisiinihoidon

 

 

keskeytystä suositellaan, jos

 

 

potilaita, joiden munuaisten tai

 

 

maksan toiminta on normaalia, on

 

 

hoidettava Kaletralla. Katso

 

 

lisätietoja kolkisiinin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Infektiolääkkeet

 

 

Fusidiinihappo

Fusidiinihappo:

Kaletran ja fusidiinihapon

 

Pitoisuus saattaa nousta

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

aiheista dermatologisissa

 

toimintaa estävän vaikutuksen

indikaatioissa johtuen

 

takia.

fusidiinihapon aiheuttamien

 

 

haittavaikutusten (erityisesti

 

 

rabdomyolyysin) lisääntyneestä

 

 

riskistä. Käytettäessä

 

 

fusidiinihappoa osteo-

 

 

artikulaarisiin infektioihin, kun

 

 

yhteiskäyttö ei ole vältettävissä,

 

 

huolellinen kliinisen tilan

 

 

seuranta on erittäin suositeltavaa

 

 

(ks. kohta 4.4).

Mykobakteerilääkkeet

 

 

Bedakiliini

Bedakiliini:

Bedakiliiniin liittyvien

(kerta-annos)

AUC: ↑ 22 %

haittatapahtumien riskin vuoksi

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

Cmax: ↔

bedakiliinin ja

 

lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2,

Jos bedakiliinia käytetään

samanaikaista käyttöä on

toistuvia annoksia)

pitkäaikaisesti yhdessä

vältettävä. Jos hyödyt ylittävät

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

riskit, bedakiliinin ja

 

plasman bedakiliinialtistukseen

lopinaviirin/ritonaviirin

 

kohdistuva vaikutus voi olla

samanaikaisessa käytössä on

 

voimakkaampi.

noudatettava varovaisuutta.

 

 

Tavanomaista tiheämpi EKG-

 

CYP3A4-toiminnan estyminen

seuranta ja transaminaasiarvojen

 

lopinaviirin/ritonaviirin vuoksi on

seuranta on suositeltavaa (ks.

 

todennäköistä.

kohta 4.4 ja bedakiliinin

 

 

valmisteyhteenveto).

Delamanidi (100 mg

Delamanidi:

Jos delamanidin samanaikainen

x 2)

AUC: ↑ 22 %

käyttö lopinaviiri/ritonaviirin

 

 

kanssa katsotaan tarpeelliseksi,

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

DM-6705 (delamanidin

DM 6705-metaboliittiin liittyvän

400/100 mg x 2)

aktiivinen metaboliitti):

QTc-ajan pidentymisriskin vuoksi

 

AUC: ↑ 30 %

suositellaan hyvin tiheää EKG-

 

 

seurantaa koko

 

Jos delamanidia käytetään

delamanidihoitojakson ajan (ks.

 

pitkäaikaisesti yhdessä

kohta 4.4 sekä delamanidin

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

valmisteyhteenveto).

 

DM-6705 altistukseen

 

 

kohdistuva vaikutus voi olla

 

 

voimakkaampi.

 

Rifabutiini, 150 mg x 1

Rifabutiini (kanta-aine ja

Kun rifabutiinia annetaan Kaletran

 

aktiivinen 25-O-

kanssa suositusannos on 150mg

 

desasetyylimetaboliitti):

rifabutiinia 3 kertaa viikossa

 

AUC: ↑ 5,7-kertaiseksi

valittuina päivinä (esimerkiksi

 

Cmax: ↑ 3,5-kertaiseksi

maanantai-keskiviikko-perjantai).

 

 

Rifabutiinin käyttöön liittyvien

 

 

haittavaikutusten, mukaan lukien

 

 

neutropenia ja uveiitti,

 

 

monitoroinnin lisääminen tulee

 

 

taata, koska lisääntynyt

 

 

altistuminen rifabutiinille on

 

 

odotettavaa. Rifabutiini-annoksen

 

 

pienentäminen annostasolle 150

 

 

mg 2 kertaa viikossa valittuina

 

 

päivinä on suositeltavaa potilaille,

 

 

jotka eivät siedä 150mg rifabutiinia

 

 

3 kertaa viikossa. On pidettävä

 

 

mielessä, että kahdesti viikossa

 

 

annettu 150mg annos ei välttämättä

 

 

mahdollista parasta mahdollista

 

 

vaikutusta ja saattaa lisätä riskiä

 

 

rifamysiini resistenssin

 

 

kehittymiselle sekä johtaa hoidon

 

 

epäonnistumiseen. Kaletran

 

 

annosta ei tarvitse muuttaa.

Rifampisiini

Lopinaviiri:

Kaletran ja rifampisiinin

 

Rifampisiini indusoi CYP3A-

samanaikaista käyttöä ei suositella,

 

toimintaa ja voi siten pienentää

sillä lopinaviiripitoisuuksien

 

lopinaviiripitoisuuksia

pieneneminen voi heikentää

 

huomattavasti.

lopinaviirin tehoa merkitsevästi.

 

 

Rifampisiinin CYP3A4-toimintaa

 

 

indusoivaa vaikutusta on pystytty

 

 

kompensoimaan muuttamalla

 

 

Kaletra-annosta tasolle

 

 

400 mg/400 mg (Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonaviiri 300 mg)

 

 

x 2. Annosmuutokseen voi

 

 

kuitenkin liittyä ALAT-/ASAT-

 

 

arvojen suurenemista ja

 

 

ruoansulatuskanavan vaivojen

 

 

lisääntymistä. Lääkkeiden

 

 

samanaikaista käyttöä tulee näin

 

 

ollen välttää, ellei sen katsota

 

 

olevan ehdottoman välttämätöntä.

Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, suurempia Kaletra- annoksia (400 mg/400 mg x 2) voidaan käyttää rifampisiinin kanssa, jolloin turvallisuutta ja lääkepitoisuuksia tulee seurata tarkoin. Kaletra-annosta tulee suurentaa vasta rifampisiinihoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Antipsykootit

Lurasidoni

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Yhtäaikainen käyttö lurasidonin

 

toimintaa estävän vaikutuksen

kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

takia lurasidonin pitoisuuden

kohta 4.3).

 

oletetaan nousevan.

 

Ketiapiini

Lopinaviiri/ritonaviiri estävät

Kaletran ja ketiapiinin

 

CYP3A-toimintaa, jonka

samanaikainen käyttö on vasta-

 

seurauksena

aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä

 

ketiapiinikonsentraation voidaan

toksisuus voi lisääntyä.

 

odottaa nousevan.

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

Midatsolaami

Suun kautta otettava

Kaletraa ei tule käyttää saman-

 

midatsolaami:

aikaisesti suun kautta otettavan

 

AUC: ↑ 13-kertaiseksi

midatsolaamin kanssa (ks. kohta

 

Parenteraalinen midatsolaami:

4.3). Kaletran ja parenteraalisen

 

AUC: ↑ 4-kertaiseksi

midatsolaamin samanaikaisessa

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

käytössä tulee noudattaa

 

estävän vaikutuksen takia

varovaisuutta. Kaletraa voidaan

 

 

antaa samanaikaisesti

 

 

parenteraalisen midatsolaamin

 

 

kanssa vain teho-osastolla tai

 

 

muissa vastaavanlaisissa

 

 

olosuhteissa, joissa tarkka

 

 

kliininen seuranta ja mahdollisen

 

 

hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

 

sedaation asianmukainen

 

 

lääketieteellinen hoito on

 

 

mahdollista.

 

 

Midatsolaamiannostuksen

 

 

muuttamista tulee harkita etenkin,

 

 

jos potilas saa useampia kuin

 

 

yhden midatsolaamiannoksen.

β2-agonistit (pitkävaikutteiset)

 

Salmeteroli

Salmeteroli:

Yhdistelmä voi johtaa

 

Pitoisuuden oletetaan nousevan

kardiovaskulaaristen

 

lopinaviirin/ritonaviirin

haittavaikutusten (mukaan lukien

 

aiheuttaman CYP3A-toimintaa

QT-ajan pidentyminen,

 

estävän vaikutuksen vuoksi

sydämentykytys ja

 

 

sinustakykardia) riskin

 

 

kasvamiseen. Kaletran ja

 

 

salmeterolin yhtäaikaista käyttöä

 

 

ei sen vuoksi suositella (ks. kohta

 

 

4.4).

Kalsiuminestäjät

 

 

Felodipiini, nifedipiini

Felodipiini, nifedipiini ja

Hoitovaikutusten ja

ja nikardipiini

nikardipiini:

haittavaikutusten kliininen

 

 

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

seuranta on suositeltavaa, jos

 

voi siten suurentaa

näitä lääkkeitä käytetään

 

lääkepitoisuuksia.

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

Kortikosteroidit

 

 

Deksametasoni

Lopinaviiri:

Viruslääkkeen tehon kliininen

 

Deksametasoni indusoi CYP3A-

seuranta on suositeltavaa, jos

 

toimintaa ja voi siten pienentää

näitä lääkkeitä käytetään

 

lääkepitoisuuksia.

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava

Intranasaalinen

Vaikutukset voivat olla

tai intranasaalinen

flutikasonipropionaatti,

voimakkaampia, kun

flutikasonipropionaatti,

50 µg x 4:

flutikasonipropionaatti otetaan

budesonidi,

Plasman lääkepitoisuudet ↑

inhalaationa. Systeemisiä

triamsinoloni

Kortisolipitoisuudet ↓ 86 %

kortikosteroidivaikutuksia kuten

 

 

Cushingin oireyhtymää ja

 

 

lisämunuaistoiminnan

 

 

lamaantumista on ilmoitettu

 

 

potilailla, jotka ovat käyttäneet

 

 

ritonaviiria yhdessä inhalaationa

 

 

tai intranasaalisesti otetun

 

 

flutikasonipropionaatin kanssa.

 

 

Tällaisia vaikutuksia voivat

 

 

aiheuttaa myös muut CYP3A-

 

 

välitteisesti metaboloituvat

 

 

kortikosteroidit, esim. budesonidi

 

 

ja triamsinoloni. Kaletran ja

 

 

näiden glukokortikoidien

 

 

samanaikaista käyttöä ei siis

 

 

suositella, elleivät hoidon

 

 

mahdolliset edut ylitä

 

 

systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten

 

 

mahdollisia riskejä (ks. kohta

 

 

4.4). Glukokortikoidiannoksen

 

 

pienentämistä tulee harkita,

 

 

jolloin paikallisia ja systeemisiä

 

 

vaikutuksia tulee seurata tarkasti,

 

 

tai hoidossa voidaan siirtyä

 

 

toiseen glukokortikoidiin, joka ei

 

 

ole CYP3A4-substraatti (esim.

 

 

beklometasoni).

 

 

Glukokortikoidihoitoa

 

 

lopetettaessa annosta tulee ehkä

 

 

pienentää vähitellen pidemmällä

 

 

aikavälillä.

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

 

Avanafiili

Avanafiili:

Kaletran ja avanafiilin

(600 mg ritonaviiria x 2)

AUC: ↑ 13-kertaisesti

samanaikainen käyttö on vasta-

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

toimintaa estävän vaikutuksen

 

 

takia

 

Tadalafiili

Tadalafiili:

Keuhkoverenpaineen hoito:

 

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

Kaletran ja sildenafiilin

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A4-

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

toimintaa estävän vaikutuksen

aiheista (ks. kohta 4.3). Kaletran

 

takia

ja tadalafiilin yhtäaikaista käyttöä

 

 

ei suositella.

Sildenafiili

Sildenafiili:

Erektiohäiriön hoito:

 

AUC: ↑ 11-kertaiseksi

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Erityistä varovaisuutta on

 

toimintaa estävän vaikutuksen

noudatettava määrättäessä

 

takia

sildenafiilia tai tadalafiilia

 

 

Kaletraa käyttävälle potilaalle.

 

 

Potilaan tilaa on seurattava

 

 

huolellisesti haittatapahtumien

 

 

varalta. Niitä voivat olla esim.

 

 

hypotensio, pyörtyminen,

 

 

näköhäiriöt ja pitkäkestoinen

 

 

erektio (ks. kohta 4.4).

 

 

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti,

 

 

sildenafiiliannokset eivät saa

 

 

ylittää 25 mg 48 tunnin aikana

 

 

eivätkä tadalafiiliannokset saa

 

 

ylittää 10 mg 72 tunnin aikana.

 

 

 

Vardenafiili

Vardenafiili

Kaletran ja vardenafiilin

 

AUC: ↑ 49-kertaiseksi

samanaikainen käyttö on vasta-

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

estävän vaikutuksen takia

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

Bosepreviiri 800 mg x 3

Bosepreviiri:

Kaletran ja bosepreviirin

 

AUC: ↓ 45 %

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simepreviiri 200 mg x 1

Simepreviiri:

Kaletran ja simepreviirin

(ritonaviiri 100 mg x 2)

AUC: ↑ 7,2-kertaiseksi

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

 

 

Cmin: ↑ 14,4-kertaiseksi

 

Telapreviiri 750 mg x 3

Telapreviiri:

Kaletran ja telapreviirin

 

AUC: ↓ 54 %

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

Cmin: ↓ 52 %

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Lopinaviiri:

Mäkikuismaa sisältäviä

(Hypericum perforatum)

Mäkikuisma indusoi CYP3A-

rohdosvalmisteita ei saa käyttää

 

toimintaa ja voi siten pienentää

samanaikaisesti lopinaviirin ja

 

lääkepitoisuuksia.

ritonaviirin kanssa. Jos potilas jo

 

 

käyttää mäkikuismaa, sen käyttö

 

 

on lopetettava ja virustasot

 

 

tarkistettava, mikäli mahdollista.

 

 

Lopinaviiri- ja

 

 

ritonaviiripitoisuudet voivat

 

 

suurentua, kun mäkikuisman

 

 

käyttö lopetetaan. Kaletra-annosta

 

 

tulee ehkä muuttaa. Mäkikuisman

 

 

indusorivaikutus saattaa kestää

 

 

vähintään 2 viikkoa sen käytön

 

 

lopettamisen jälkeen (ks. kohta

 

 

4.3). Kaletra-hoito on siis

 

 

turvallista aloittaa 2 viikkoa

 

 

mäkikuisman käytön lopettamisen

 

 

jälkeen.

Immunosuppressiiviset lääkkeet

 

Siklosporiini,

Siklosporiini, sirolimuusi

Lääkepitoisuuksien tiheämpi

sirolimuusi

(rapamysiini) ja takrolimuusi:

seuranta on suositeltavaa, kunnes

(rapamysiini) ja

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

plasman lääkepitoisuudet ovat

takrolimuusi

voi siten suurentaa

stabiilit.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Lipidiarvoja alentavat lääkkeet

 

Lovastatiini ja

Lovastatiini ja simvastatiini:

Suuret HMG-CoA-reduktaasin

simvastatiini

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

estäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa

 

voi siten suurentaa

myopatiaa ja rabdomyolyysia,

 

lääkepitoisuuksia huomattavasti.

joten näiden lääkkeiden käyttö

 

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa

 

 

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Atorvastatiini

Atorvastatiini:

Kaletran ja atorvastatiinin

 

AUC: ↑ 5,9-kertaiseksi

samanaikaista käyttöä ei

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

suositella. Jos atorvastatiinin

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

käytön katsotaan olevan

 

estävän vaikutuksen takia

ehdottoman tarpeellista, tulee

 

 

käyttää pienintä mahdollista

 

 

atorvastatiiniannosta ja potilaan

 

 

turvallisuutta tulee seurata

 

 

huolellisesti (ks. kohta 4.4).

Rosuvastatiini, 20 mg

Rosuvastatiini:

Varovaisuutta tulee noudattaa ja

x 1

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

annoksen pienentämistä tulee

 

Cmax: ↑ 5-kertaiseksi

harkita, jos Kaletraa ja

 

Rosuvastatiinin CYP3A4-

rosuvastatiinia käytetään

 

välitteinen metabolia on vähäistä,

samanaikaisesti (ks. kohta 4.4).

 

mutta sen pitoisuudet plasmassa

 

 

suurenivat silti. Yhteisvaikutus

 

 

voi johtua kuljettajaproteiinien

 

 

toiminnan estosta.

 

Fluvastatiini tai

Fluvastatiini ja pravastatiini:

Fluvastatiinin tai pravastatiinin

pravastatiini

Kliinisesti merkittäviä

käyttö on suositeltavaa, jos HMG-

 

yhteisvaikutuksia ei ole

CoA-reduktaasin estäjien käyttö

 

odotettavissa.

on tarpeen.

 

Pravastatiini ei metaboloidu

 

 

CYP450-välitteisesti.

 

 

Fluvastatiini metaboloituu osittain

 

 

CYP2C9-välitteisesti.

 

Opioidit

 

 

Buprenorfiini, 16 mg x 1

Buprenorfiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

 

Metadoni

Metadoni: ↓

Plasman metadonipitoisuuksien

 

 

seuranta on suositeltavaa.

Ehkäisytabletit

 

 

Etinyyliestradioli

Etinyyliestradioli: ↓

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti etinyyliestradiolia

 

 

sisältävien ehkäisyvalmisteiden

 

 

kanssa (koskee kaikkia

 

 

ehkäisyvalmistemuotoja, esim.

 

 

tabletteja ja laastareita), on

 

 

käytettävä myös jotain muuta

 

 

ehkäisymenetelmää.

Tupakoinnin lopettamista helpottavat valmisteet

 

Bupropioni

Bupropioni ja sen aktiivinen

Jos lopinaviirin/ritonaviirin ja

 

metaboliitti hydroksibupropioni:

bupropionin samanaikaista

 

AUC and Cmax ↓ ~50 %

käyttöä pidetään välttämättömänä,

 

 

lääkärin tulee seurata tarkoin

 

Vaikutus saattaa johtua

bupropionin tehoa. Havaitusta

 

bupropionin metabolian

induktiosta huolimatta

 

indusoitumisesta.

suositusannostusta ei saa ylittää.

 

 

 

Verisuonia laajentavat aineet

 

Bosentaani

Lopinaviiri-ritonaviiri:

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

Lopinaviirin/ritonaviirin

käytettäessä Kaletraa ja

 

pitoisuudet plasmassa saattavat

bosentaania yhtäaikaisesti.

 

laskea, sillä bosentaani indusoi

Kun Kaletraa käytetään yhdessä

 

CYP3A4-toimintaa

bosentaanin kanssa tulee HIV-

 

 

lääkityksen tehoa seurata, ja

 

Bosentaani:

potilaita tulee tarkkailla

 

AUC: ↑ 5-kertaiseksi

huolellisesti erityisesti

 

Cmax: ↑ 6-kertaiseksi

ensimmäisen viikon aikana

 

Alunperin bosentaanin Cmin: ↑

bosentaanin toksisuuden varalta.

 

noin 48-kertaiseksi johtuen

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin

 

 

aiheuttamasta CYP3A4-

 

 

inhibitiosta.

 

 

 

 

Riosiguaatti

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja riosiguaatin

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

sekä P-gp:n eston seurauksena.

kohta 4.4 sekä riosiguaatin

 

 

valmisteyhteenveto).

Muut lääkevalmisteet

Tiedossa olevien metaboliaprofiilien perusteella Kaletralla ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia dapsonin, trimetopriimin/sulfametoksatsolin, atsitromysiinin eikä flukonatsolin kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Kun raskaana olevalla naisella päätetään käyttää antiretroviraalista lääkitystä HIV-infektion hoitoon ja näin ollen myös lapsen vertikaalisen HIV-tartuntariskin pienentämiseen, on yleisesti ottaen otettava huomioon eläintutkimusten tulokset ja kliininen kokemus valmisteen raskaudenaikaisesta käytöstä, jotta hoidon turvallisuus sikiölle voidaan arvioida.

Lopinaviiria/ritonaviiria on arvioitu yli 3000 raskaana olevalla naisella, joista yli 1000 oli ensimmäisellä raskauskolmanneksella.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset tiedot on kerätty retroviruslääkityksen raskaudenaikaista käyttöä koskevaan rekisteriin, joka on perustettu tammikuussa 1989. Yli 1000 naista on altistunut Kaletralle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, eikä altistuksen ole havaittu suurentavan kehityshäiriöriskiä. Kehityshäiriöiden esiintyvyys millä tahansa raskauskolmanneksella tapahtuneen lopinaviirialtistuksen jälkeen on samaa luokkaa kuin muullakin väestöllä. Kehityshäiriöissä ei ole havaittu johdonmukaisuutta, joka viittaisi yhteiseen etiologiaan. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Näiden tietojen perusteella on epätodennäköistä, että valmiste suurentaa epämuodostumariskiä ihmisellä. Lopinaviiria voidaan käyttää raskauden aikana, mikäli se katsotaan kliinisesti tarpeelliseksi.

Imetys

Rottatutkimuksissa todettiin, että lopinaviiri erittyy maitoon. Ei tiedetä, erittyykö tämä lääkevalmiste rintamaitoon ihmisellä. Yleisesti ottaen ei suositella, että HIV-positiiviset naiset imettävät missään tapauksessa, jottei infektio tarttuisi lapseen.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Lopinaviirin/ritonaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kertoa, että Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu pahoinvointia (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kaletran turvallisuutta on tutkittu yli 2600 potilaalla faasin II–IV kliinisissä tutkimuksissa, joissa yli 700 potilasta sai 800/200 mg (6 kapselia tai 4 tablettia) kerran päivässä. Joissakin tutkimuksissa Kaletraa käytettiin NRTI-lääkkeiden lisäksi yhdessä efavirentsin tai nevirapiinin kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä Kaletra-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, hypertriglyseridemia ja hyperkolesterolemia. Ripulin riski voi olla suurentunut kun Kaletraa otetaan kerran päivässä. Ripulia, pahoinvointia ja oksentelua voi esiintyä hoidon alussa, kun taas hypertriglyseridemiaa ja hyperkolesterolemiaa saattaa esiintyä myöhemmin. 7 % faasien II–IV tutkimusten tutkimushenkilöistä keskeytti osallistumisensa hoidon aikana ilmenneiden haittatapahtumien vuoksi.

On tärkeää huomata, että haimatulehduksia on ilmoitettu Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Lisäksi Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu harvoin PR-välin suurenemista (ks. kohta 4.4).

b. Haittavaikutustaulukko

Aikuisilla ja lapsilla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset:

Haittavaikutuksina on todettu seuraavia tapahtumia. Yleisyysluokitus kattaa kaikki ilmoitetut keskivaikeat tai vaikeat tapahtumat riippumatta siitä, arvioitiinko kyseisen tapahtuman olleen syy- yhteydessä hoitoon vai ei. Haittavaikutukset on ryhmitelty elinjärjestelmittäin. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vahvuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: erittäin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (yleisyyttä ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella).

Haittavaikutukset, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu Tuntematon, havaittiin valmisteen markkinoille tulon jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla ilmenneet haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Infektiot ja loistartunnat

Erittäin yleiset

Ylähengitystieinfektiot

 

Yleiset

Alahengitystieinfektiot, ihoinfektiot kuten

 

 

selluliitti, follikuliitti, furunkkelit

Veren ja imunestejärjestelmän

Yleiset

Anemia, leukopenia, neutropenia,

häiriöt

 

lymfadenopatia

Immuunijärjestelmä

Yleiset

Yliherkkyys, mm. nokkosihottuma ja

 

 

angioödeema

 

Melko harvinaiset

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Umpierityshäiriöt

Melko harvinaiset

Hypogonadismi

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Veren glukoositasapainon häiriöt kuten

ravitsemushäiriöt

 

diabetes mellitus, hypertriglyseridemia,

 

 

hyperkolesterolemia, painon lasku,

 

 

ruokahaluttomuus

 

Melko harvinaiset

Painon nousu, ruokahalun suureneminen

Psykiatriset häiriöt

Yleiset

Ahdistuneisuus

 

Melko harvinaiset

Epänormaalit unet, libidon heikkeneminen

Hermojärjestelmän häiriöt

Yleiset

Päänsärky (myös migreeni), neuropatia

 

 

(myös perifeerinen neuropatia),

 

 

heitehuimaus, unettomuus

 

Melko harvinaiset

Aivoverenkierron häiriöt, kouristukset,

 

 

makuhäiriöt, makuaistin häviäminen, vapina

Silmähäiriöt

Melko harvinaiset

Näköhäiriöt

Korva- ja sisäkorvahäiriöt

Melko harvinaiset

Korvien soiminen, kiertohuimaus

Sydänhäiriöt

Melko harvinaiset

Ateroskleroosi (mm. sydäninfarkti), eteis-

 

 

kammiokatkos, trikuspidaaliläpän vuoto,

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Hypertensio

 

Melko harvinaiset

Syvä laskimotromboosi

Mahalaukku- ja ohutsuolihäiriöt

Erittäin yleiset

Ripuli, pahoinvointi

 

Yleiset

Haimatulehdus1, oksentelu, ruokatorven

 

 

refluksitauti, gastroenteriitti ja koliitti,

 

 

vatsakipu (ylä- ja alavatsalla), vatsan

 

 

pullotus, dyspepsia, peräpukamat,

 

 

ilmavaivat

 

Melko harvinaiset

Ruoansulatuskanavan verenvuodot kuten

 

 

ruoansulatuskanavan haavaumat,

 

 

duodeniitti, gastriitti ja verenvuoto

 

 

peräaukosta, stomatiitti ja suun haavaumat,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys, ummetus, suun

 

 

kuivuminen

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mm. ASAT-, ALAT- ja GGT-

 

 

arvojen suureneminen)

 

Melko harvinaiset

Rasvamaksa, hepatomegalia, kolangiitti,

 

 

hyperbilirubinemia

 

Tuntematon

Ikterus

Ihon ja ihonalaiskerroksen

Yleiset

Ihottuma mm. makulopapulaarinen

häiriöt

 

ihottuma, ihotulehdus/ihottuma, mm.

 

 

ekseema ja seborrooinen dermatiitti,

 

 

yöhikoilu, kutina

 

Melko harvinaiset

Alopesia, hiussuonitulehdus, vaskuliitti

 

Tuntematon

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, erythema

 

 

multiforme

Tuki- ja liikuntaelimistön,

Yleiset

Lihaskipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu,

sidekudoksen ja luuston häiriöt

 

mm. nivelkipu ja selkäkipu, lihasten häiriöt,

 

 

mm. heikkous ja spasmit

 

Melko harvinaiset

Rabdomyolyysi, osteonekroosi

Munuais- ja virtsatiehäiriöt

Melko harvinaiset

Alentunut kreatiniinipuhdistuma, nefriitti,

 

 

hematuria

Sukuelinten ja rintojen häiriöt

Yleiset

Erektiohäiriöt, kuukautishäiriöt –

 

 

amenorrea, menorragia

Yleisluontoiset häiriöt ja

Yleiset

Uupumus, mm. astenia

annostuspaikan tila

 

 

1 Ks. kohta 4.4: haimatulehdus ja

rasva-arvot.

 

c. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Cushingin oireyhtymää on ilmoitettu potilailla, jotka ovat käyttäneet ritonaviiria ja inhaloitavaa tai nenään annosteltavaa flutikasonipropionaattia. Sitä voi esiintyä myös käytettäessä muita CYP3A- välitteisesti metaboloituvia kortikosteroideja, esim. budesonidia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Proteaasinestäjiä käytettäessä on ilmoitettu kreatiinikinaasiarvon (CK) suurenemista, lihaskipua, myosiittia ja harvinaisina tapauksina rabdomyolyysiä, etenkin, kun proteaasinestäjiä on käytetty yhdessä NRTI-lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

HIV-positiivisilla potilailla, joilla on antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa vaikea immuunivajaus, voi esiintyä oireettomien tai residuaalisten opportunisti-infektioiden aiheuttamia tulehdusreaktioita. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu immuunireaktivaatiossa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat käyttäneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkiä aikoja. Ilmiön esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

d. Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuusprofiili oli vähintään 2-vuotiailla lapsilla samankaltainen kuin aikuisilla (ks. kohdan b taulukko).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Kokemukset Kaletran yliannostuksesta ihmisellä ovat toistaiseksi vähäisiä.

Koirilla havaittuja haitallisia kliinisiä oireita olivat kuolaaminen, oksentelu ja ripuli/poikkeava uloste. Hiirellä, rotalla tai koiralla havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, nälkiintyminen, kuivuminen ja vapinat.

Kaletran yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Kaletran yliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset tukitoimenpiteet mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Tarvittaessa imeytymättömän vaikuttavan aineen eliminaatioon käytetään oksennuttamista tai mahahuuhtelua. Lääkehiilen antoa voidaan myös käyttää apuna imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamisessa. Koska Kaletra sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä määriä vaikuttavaa ainetta.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR10

Vaikutusmekanismi

Lopinaviiri saa aikaan Kaletran antiviraalisen vaikutuksen. Lopinaviiri on HIV-1- ja HIV-2-proteaasin estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol- polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu epäkypsiä, ei-infektiivisiä viruksia.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivikontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 39 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurimmat keskimääräiset (95% ylempään luottamusväliin sidotut) erot lumelääkkeeseen verrattuna olivat 3,6 (6,3) annoksella 400/100 mg LPV/r kahdesti vuorokaudessa ja 13,1 (15,8) supraterapeuttisella annoksella 800/200 mg LPV/r kahdesti

vuorokaudessa. Suurella lopinaviiri/ritonaviiriannoksella (800/200 mg kahdesti vuorokaudessa) indusoitu QRS-välin piteneminen tasolta 6 ms tasolle 9,5 ms vaikutti QT-väliä pidentävästi. Päivänä 3 tutkittavien lopinaviiri/ritonaviirialtistukset olivat näillä kahdella annostuksella noin 1,5- ja 3-kertaiset verrattuna kerran tai kahdesti vuorokaudessa annettavilla lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksilla saavutettaviin vakaan tilan altistuksiin. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,6–24,4 ms lääkkeenantoa seuraavien 12 tunnin aikana. Suurin todettu PR-väli oli 286 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta HIV:n laboratorio- ja kliinisiin kantoihin testattiin in vitro akuutisti infektoiduissa lymfoblastisolulinjoissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo viittä eri HIV-1-laboratoriokantaa vastaan oli 19 nM. Jos ihmisen seerumia ei ollut, lopinaviirin IC50-keskiarvo HIV-1IIIB:ta vastaan MT4-soluissa oli 17 nM, ja jos ihmisen 50%:sta seerumia oli, vastaava luku oli 102 nM. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo oli 6,5 nM useiden kliinisten HIV-1-isolaattien kohdalla.

Resistenssi

Resistenssin valikoituminen in vitro

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, on valittu in vitro. HIV-1-virusta on käsitelty in vitro pelkällä lopinaviirilla sekä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käyttäen pitoisuuksia, jotka edustavat Kaletra-hoidon yhteydessä havaittuja vaihtelevia plasman pitoisuuksia. Näissä käsittelyissä valikoituneiden virusten genotyyppi- ja fenotyyppianalyysi viittaa siihen, että ritonaviirin läsnäolo ei näillä pitoisuuksilla vaikuta mainittavasti lopinaviirille resistenttien virusten valikoitumiseen. Kaikkiaan fenotyyppien ristiresistenssin selvittäminen in vitro lopinaviirin ja muiden proteaasinestäjien välillä viittaa siihen, että lopinaviiriherkkyyden väheneminen korreloi läheisesti ritonaviiri- ja indinaviiriherkkyyden vähenemiseen mutta ei korreloinut läheisesti herkkyyden vähenemiseen amprenaviirille, sakinaviirille ja nelfinaviirille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa analysoitiin rajallinen määrä virusisolaatteja, lopinaviiriresistenssin valikoitumista ei ole todettu potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa ja joilla ei ole lähtötilanteessa merkitsevää resistenssiä proteaasinestäjille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa

Lopinaviiriresistenssin valikoitumista potilailla, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut, tutkittiin analysoimalla eri ajankohtina otettuja virusisolaatteja 19 potilaalta, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa. Nämä potilaat oli kerätty kahdesta faasin II ja yhdestä faasin III tutkimuksesta, ja heillä oli joko saavutettu vain epätäydellinen virologinen suppressio tai virusmäärä oli noussut uudelleen (rebound) alkuvaiheen onnistuneen Kaletran hoitovasteen jälkeen. Lähtötilanteen ja rebound-ajankohdan välillä in vitro resistenssi voimistui (määritelty uusien mutaatioiden kehittymiseksi tai lopinaviirin fenotyyppisen herkkyyden kaksinkertaiseksi muutokseksi). Resistenssin voimistuminen oli yleisintä potilailla, joiden lähtötilanneisolaateissa oli useita proteaasinestäjiin liittyviä mutaatiota, mutta joiden lopinaviiriherkkyys lähtötilanteessa oli alle 40-kertaisesti alentunut. Yleisimmin kehittyvät mutaatiot olivat V82A, I54V ja M46I. Lisäksi havaittiin mutaatioita L33F, I50V ja V32I yhdessä I47V/A-mutaatioiden kanssa. Näiden 19 isolaatin kohdalla IC50:n todettiin suurentuneen 4,3-kertaiseksi verrattuna lähtötilanteen isolaatteihin (6,2- kertaisesta 43-kertaiseksi verrattuna villiin HIV-tyyppiin).

Genotyyppikorrelaatit, joiden fenotyypin herkkyys lopinaviirille on heikentynyt muiden proteaasinestäjien käytön kautta. Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta arvioitiin in vitro kaikkiaan 112 kliinisen isolaatin osalta. Isolaatit olivat peräisin potilailta, joilla yhden tai useamman

proteaasinestäjän käyttö oli tuloksetonta. Tässä kartoituksessa seuraaviin HIV-proteaasin mutaatioihin liittyi heikentynyt herkkyys lopinaviirille in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviirin EC50:n mediaani sellaisia isolaatteja vastaan, joissa oli 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota yllämainituissa aminohappokohdissa oli vastaavasti 0,8, 2,7, 13,5 ja 44,0 kertaa suurempi kuin villejä HIV-muotoja vastaan mitattu EC50. Kaikissa 16 viruksessa, joiden herkkyyden muutos oli >20-kertainen, oli mutaatiot kohdissa 10, 54, 63 sekä 82 ja/tai 84. Lisäksi niiden mediaani oli 3 aminohappomutaatiota kohdissa 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Edellä kuvattujen mutaatioiden lisäksi mutaatioita V32I ja I47A on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa virusisolaateissa, jotka ovat peräisin aiempaa proteaasinestäjähoitoa saaneilta potilailta, joiden virusmäärä nousi (rebound) Kaletra-hoidon aikana. Myös mutaatioita I47A ja L76V on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa rebound virusisolaateissa Kaletra-hoitoa saaneilla potilailla.

Eri mutaatioiden tai mutaatioprofiilien merkitystä koskevat johtopäätökset muuttuvat, kun aiheesta saadaan lisää tietoa. On suositeltavaa, että resistenssitutkimustulosten analyysissä käytetään aina ajantasaista tulkintajärjestelmää.

Kaletran antiviraalinen vaikutus potilailla aiemman epäonnistuneen proteaasiestäjähoidon jälkeen

Lopinaviiriherkkyyden heikkenemisen kliinistä merkitystä in vitro on tutkittu arvioimalla virologista vastetta Kaletra-hoidolle viruksen lähtötason genotyyppiin ja fenotyyppiin nähden 56 potilaalla, joilla aiempi monta proteaasinestäjää käsittävä hoito ei ole tuottanut tulosta. Lopinaviirin EC50 näitä

56 virusisolaattia vastaan oli lähtötasoon nähden 0,6 – 96 kertaa suurempi kuin villiä HIV-muotoa vastaan. Potilaiden saatua 48 viikon ajan hoitona Kaletraa, efavirentsiä ja nukleosidirakenteisia

käänteiskopioijaentsyymin estäjiä, plasman HIV:n RNA-kopioita oli ≤400/ml seuraavasti: 93%:lla (25/27), 73%:lla (11/15) ja 25%:lla 2/8) potilaista, joiden lopinaviiriherkkyyden heikkeneminen lähtötasosta oli vastaavasti <10-kertainen, 10 - 40-kertainen ja >40-kertainen. Lisäksi virologinen vaste todettiin 91%:lla (21/23), 71%:lla (15/21) ja 33%:lla (2/6) potilaista, joilla oli 0 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota edellä mainituista HIV-proteaasin mutaatioista, joihin liittyy heikentynyt lopinaviiriherkkyys in vitro. Koska nämä potilaat eivät olleet aiemmin saaneet Kaletraa eivätkä

efavirentsiä, osa vasteesta voi johtua efavirentsin antiviraalisesta vaikutuksesta etenkin potilailla, joilla on lopinaviirille erittäin resistentti virus. Tutkimuksessa ei ollut verrokkiryhmää, joka ei saanut Kaletraa.

Ristiresistenssi

Muiden proteaasinestäjien teho isolaatteihin, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui Kaletra-hoidon aikana potilailla, jotka olivat aiemmin käyttäneet proteaasinestäjiä: Ristiresistenssiä muille proteaasinestäjille analysoitiin tutkimalla aiemmin proteaasinestäjiä käyttäneiltä potilailta saatuja 18 rebound-isolaattia, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui kolmessa Kaletralla tehdyssä faasin II ja yhdessä faasin III tutkimuksessa. IC50 –arvon mediaani lopinaviirille näissä 18 isolaatissa oli lähtötilanteessa 6,9-kertainen ja rebound-hetkellä 63-kertainen verrattuna villin HIV-tyypin IC50 – arvoon. Yleisesti ottaen rebound-isolaatit säilyivät merkitsevästi ristiresistentteinä indinaviirille, sakinaviirille ja atatsanaviirille (jos ristiresistenssiä oli ollut jo lähtötilanteessa) tai niihin kehittyi tällainen ristiresistenssi rebound-ajankohtaan mennessä. Amprenaviirin aktiivisuuden todettiin heikentyneen hieman; sen IC50 –arvon mediaani oli lähtötilanteessa 3,7-kertainen, mutta rebound- isolaattien kohdalla 8-kertainen. Isolaattien herkkyys tipranaviirille säilyi: IC50 –arvon mediaani oli lähtötilanteessa 1,9-kertainen verrattuna villiin HIV-tyyppiin ja rebound-hetkellä 1,8-kertainen. Lisätietoa tipranaviirin käytöstä lopinaviirille resistentin HIV-1-infektion hoidossa (mm. vastetta ennustavista genotyyppitekijöistä), ks. Aptivuksen valmisteyhteenveto.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Kaletran vaikutuksia (muihin antiretrovirusaineisiin yhdistettynä) biologisiin markkereihin (plasman HIV RNA -pitoisuus ja CD4+-T-solut) on tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa Kaletraa käytettiin 48–360 viikon ajan.

Aikuiset

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa

Tutkimus M98-863 oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 653 potilasta, jotka eivät olleet saaneet antiretrovirushoitoa ja jossa verrattiin Kaletraa (400/100 mg kahdesti päivässä) nelfinaviiriin (750 mg kolme kertaa päivässä), kun molempia käytettiin yhdessä stavudiniinin ja lamivudiinin kanssa. CD4+-T-solujen määrä lähtötilanteessa oli keskimäärin 259 solua/mm3 (vaihteluväli: 2–949 solua/ mm3) ja plasman HIV-1-RNA-arvo lähtötilanteessa keskimäärin

4,9 log10 kopiota/ml (vaihteluväli: 2,6–6,8 log10 kopiota/ml).

Taulukko 1

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinaviiri

 

 

(N = 327)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml*

75 %

63 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml*†

67 %

52 %

CD4+-T-soluarvojen

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

* hoitoaikomusanalyysi, jossa tietojen puuttuminen on laskettu hoidon virologiseksi epäonnistumiseksi

† p < 0,001

Potilaita, joiden HIV-RNA-arvo oli hoitoviikkojen 24 ja 96 välillä yli 400 kopiota/ml, oli nelfinaviiriryhmässä 113 ja lopinaviiri-/ritonaviiriryhmässä 74. Resistenssitutkimuksia varten pystyttiin monistamaan 96:n nelfinaviiriryhmän potilaan ja 51:n lopinaviiri-/ritonaviiriryhmän potilaan virusisolaatit. Nelfinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa mutaatio D30N tai L90M) todettiin 41 potilaalla 96:sta (43 %). Lopinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa jokin primaarinen tai aktiivisen kohdan mutaatio, ks. edellä) todettiin 0 potilaalla 51:stä (0 %). Lopinaviiriresistenssin puuttuminen vahvistettiin fenotyyppianalyysillä.

Tutkimus M05-730 oli avoin, satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa kerran vuorokaudessa 800/200 mg:n annoksena käytettävän Kaletran, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmää verrattiin kahdesti vuorokaudessa 400/100 mg:n annoksena käytettävän Kaletran, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmään 664 potilaalla, jotka eivät olleet saaneet aiempia antiretroviraalisia hoitoja. Kaletran ja tenofoviirin farmakokineettisen yhteisvaikutuksen (ks. kohta 4.5) vuoksi tämän tutkimuksen tuloksia ei ehkä voi täysin yleistää koskemaan muita Kaletran kanssa käytettäviä lääkeyhdistelmiä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Kaletraa joko 800/200 mg kerran vuorokaudessa (n = 333) tai 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 331). Ryhmien sisäinen jatkostratifiointi (tabletit tai pehmeät kapselit) tehtiin suhteessa 1:1. Potilaat saivat joko tabletteja tai pehmeitä kapseleita 8 viikon ajan, minkä jälkeen kaikki potilaat siirtyivät käyttämään tabletteja kerran tai kahdesti vuorokaudessa tutkimuksen loppuun asti. Potilaat saivat emtrisitabiinia 200 mg kerran vuorokaudessa ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia

300 mg kerran vuorokaudessa. Tutkimussuunnitelman mukaan kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun yhdenveroisuus kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun nähden katsottiin osoitetuksi, mikäli hoitovasteprosenteissa todetun eron (kerran vuorokaudessa miinus kahdesti vuorokaudessa) 95 % luottamusvälin [lv] alaraja ei ole enemmän kuin miinus 12 % viikolla 48. Tutkimukseen rekrytoitujen potilaiden keski-ikä oli 39 vuotta (vaihteluväli 19–71 v). Heistä 75 % oli valkoihoisia ja 78 % miehiä. Lähtötilanteessa potilaiden CD4+-T-soluarvo oli keskimäärin

216 solua/mm3 (vaihteluväli 20–775 solua/mm3) ja plasman HIV-1 RNA-arvo keskimäärin 5,0 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,7–7,0 log10 kopiota/ml).

Taulukko 2

Tutkimuspotilaiden virologiset vasteet viikolla 48 ja viikolla 96

 

 

Viikko 48

 

 

Viikko 96

 

 

1 x vrk

 

2 x vrk

Ero

1 x vrk

2 x vrk

Ero

 

 

 

 

[95 %

 

 

[95 %

 

 

 

 

lv]

 

 

lv]

NC= hoidon epäonnistuminen

257/333

 

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

 

(75,8 %)

[-5,1;

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5;

 

 

 

 

7,8]

 

 

2,8]

Havainnot

257/295

 

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

 

(87,1 %)

 

(89,3 %)

[-7,4;

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2;

 

 

 

 

3,1]

 

 

0,4]

CD4+-T-soluarvojen suureneminen

 

 

 

lähtötilanteesta keskimäärin

 

 

 

 

 

 

 

(solua/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 96 mennessä saatavilla oli genotyypitykseen perustuvat resistenssitutkimusten tulokset 25:ltä lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta ja 26:lta lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta, joiden virologinen vaste oli epätäydellinen. Lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä yhdelläkään potilaalla ei todettu lopinaviiriresistenssiä. Lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä todettiin tutkimuksen aikana kehittynyt lopinaviiriresistenssi yhdellä potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa merkitsevää resistenssiä proteaasinestäjille.

Pitkäaikainen virologinen vaste Kaletralle (yhdistettynä käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeisiin) on todettu myös pienessä faasin II tutkimuksessa (M97-720) 360 viikon hoidon aikana. 100 potilasta hoidettiin alun perin Kaletralla tutkimuksessa (jossa 51 potilasta sai 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa ja 49 potilasta sai joko 200/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa tai 400/200 mg 2 kertaa vuorokaudessa). Kaikki potilaat siirtyivät avoimeen Kaletra-tutkimukseen annoksella 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa viikkojen 48 ja 72 välillä. Tutkimuksen keskeytti 39 potilasta (39 %). 16 heistä (16 %) keskeytti hoidon haittatapahtumien vuoksi, ja yksi haittatapahtuma oli yhteydessä potilaan kuolemaan. 61 potilasta vei tutkimuksen loppuun (35 potilasta saivat suositellun 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa annoksen koko tutkimuksen ajan).

Taulukko 3

Tulokset viikolla 360: tutkimus M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

61 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml

59 %

CD4+-T-soluarvojen suureneminen lähtötilanteesta keskimäärin

(solua/mm3)

 

360 hoitoviikkoa kestäneessä tutkimuksessa 28 potilaan HIV-RNA-määrä oli vahvistetusti yli 400 kopiota/ml. Näistä 19 potilaan virusisolaatit pystyttiin genotyypittämään. Tyypityksessä ei

havaittu primaarisia eikä aktiivisen kohdan proteaasimutaatioita (aminohapot kohdissa 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90), eikä fenotyypeissä havaittu resistenssiä proteaasinestäjille.

Aiemmin antiretrovirushoitoa saaneet potilaat

M06-802 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrattiin lopinaviiri/ritonaviiri -tablettien kerran päivässä ja kahdesti päivässä toteutetun annostelun turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista aktiivisuutta. Tutkimukseen osallistui 599 potilasta, joilla oli havaittavia virusmääriä meneillään olleen hoidon aikana. Potilaita ei ollut aikaisemmin hoidettu lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan lopinaviiri/ritonaviiri –tabletteja joko 800/200 mg kerran päivässä (n=300) tai 400/100 mg kaksi kertaa päivässä (n=299). Potilailla oli käytössään vähintään kaksi tutkijan valitsemaa nukleosidi- tai nukleotidirakenteista käänteiskopioijan estäjää. Tutkimukseen osallistunutta potilasjoukkoa oli hoidettu jonkin verran proteaasinestäjillä, yli puolet potilaista ei ollut koskaan aikaisemmin saanut proteaasinestäjää ja noin 80 % :lla potilaista oli viruskanta, jossa oli alle kolme proteaasinestäjiin liittyvää mutaatiota. Potilaiden keski-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21 – 73 vuotta), 51 % potilaista oli valkoihoisia ja 66 % potilaista oli miehiä. Lähtötason CD4+-T-solumäärän keskiarvo oli 254 solua/mm3 (vaihteluväli 4-952 solua/mm3) ja plasman lähtötason HIV-1 RNA:n keskiarvo oli 4,3log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,7-6,6 log10 kopiota/ml). Noin 85 % :lla potilaista virusmäärä oli alle 100 000 kopiota/ml.

Taulukko 4

Tutkimuspotilaiden virologiset vasteet viikolla 48 (tutkimus 802)

 

Annostelu kerran

Annostelu 2

Ero [95 % lv]

 

päivässä

kertaa päivässä

 

NC = hoidon

171/300

161/299

3,2 %

epäonnistuminen

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Havainnot

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11.9 %]

 

 

 

 

CD4+-T-soluarvojen

 

suureneminen

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

keskimäärin

 

 

 

(solua/mm3)

 

 

 

Viikkoon 48 mennessä saatavilla oli genotyypitykseen perustuvat resistenssitutkimusten tulokset 75:ltä lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta ja 75:ltä lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta, joiden virologinen vaste oli epätäydellinen. Uusia primaarisia proteaasinestäjämutaatioita (kodonit 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) todettiin lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä 6 potilaalla 75:stä (8 %) ja lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä 12 potilaalla 77:stä (16 %).

Käyttö lapsilla

M98-940 oli avoin Kaletran liuosmuotoa koskeva tutkimus, joka käsittää 100 aiemmin antiretroviraaleilla hoitamatonta (44%) ja antiretrovirushoitoa saanutta (56%) lapsipotilasta. Kukaan potilaista ei ollut saanut NNRTI:ta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 230 mg lopinaviiria/57,5 mg ritonaviiria/m2 tai 300 mg lopinaviiria/75 mg ritonaviiria/m2. Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat myös nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Aiemmin hoidetut potilaat saivat nevirapiinia sekä enimmillään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Näiden kahden annostason turvallisuutta, tehokkuutta ja farmakokineettistä profiilia arvioitiin kolmen hoitoviikon jälkeen kullakin potilaalla. Sen jälkeen kaikki potilaat jatkoivat annostasolla

300/75 mg/m2. Potilaiden keski-ikä oli 5 vuotta (vaihteluväli 6 kuukautta – 12 vuotta) ja 14 potilasta oli alle 2-vuotiaita ja 6 potilasta oli vuoden vanhoja tai nuorempia. Lähtötason CD4+-T-soluarvon keskiarvo oli 838 solua/mm3 ja plasman HIV-1 RNA:n 4,7 log10 kopiota/ml.

Taulukko 5

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-940

 

Ei aiempaa antiretro-

Aiempia

 

viraalista hoitoa

antiretroviraalisia

 

(N = 44)

hoitoja (N = 56)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

84 %

75 %

CD4+-T-soluarvojen

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 on prospektiivinen, satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annosteltavien 100 mg/25 mg lopinaviiri/ritonaviiritablettien farmakokineettistä profiilia, tehoa ja turvallisuutta verrattuna annosteluun kerran vuorokaudessa osana antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (cART) HIV-1-tartunnan saaneilla lapsilla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio (n = 173). Annostus perustui painoon. Lapset soveltuivat tutkimukseen, jos he olivat iältään < 18 vuotta, painoivat ≥ 15 kg, saivat lopinaviiria/ritonaviiria sisältävää antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, HIV-1-RNA-arvo oli ollut < 50 kopiota/ml vähintään 24 viikon ajan ja jos he pystyivät nielemään tabletteja. Kun 100 mg/25 mg lopinaviiri/ritonaviiritabletteja annosteltiin kahdesti vuorokaudessa pediatrisille potilaille (n = 87), teho ja turvallisuus olivat

viikon 48 kohdalla yhdenmukaiset aiempien aikuisilla ja pediatrisilla potilailla toteutettujen tutkimusten teho- ja turvallisuuslöydösten kanssa, jotka koskivat lopinaviirin/ritonaviirin käyttöä kahdesti vuorokaudessa. 48 viikkoa kestävän seurannan aikana virusmäärä nousi vahvistetusti uudelleen (> 50 kopiota/ml) useammin niillä pediatrisilla potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiritabletteja kerran vuorokaudessa (12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa tabletteja saaneisiin potilaisiin (8 %, p=0,19). Tämä johtui pitkälti huonommasta hoitoon sitoutumisesta tabletteja kerran vuorokaudessa saaneiden ryhmässä. Kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua puoltavia tehotietoja vahvistaa farmakokineettisten parametrien ero, joka puoltaa merkitsevästi annostelua kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 5.2).

5.2 Farmakokinetiikka

Yhtä aikaa ritonaviirin kanssa annetun lopinaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla ja HIV-tartunnan saaneilla potilailla; tuntuvia eroja näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu. Lopinaviiri metaboloituu käytännössä täysin CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa lopinaviirin pitoisuutta plasmassa. Eri tutkimuksissa Kaletran annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä saavutetaan keskimääräinen plasman vakaan tilan lopinaviiripitoisuus, joka on 15 - 20-kertainen ritonaviiriin nähden HIV- tartunnan saaneilla potilailla. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa ovat alle 7% verrattuna ritonaviiriannokseen 600 mg kahdesti päivässä. Lopinaviirin antiviraalinen EC50 in vitro on noin 10- kertaa alhaisempi ritonaviiriin verrattuna. Kaletran antiviraalinen vaikutus perustuu siis lopinaviiriin.

Imeytyminen

Annettaessa Kaletraa annoksella 400/100 mg kahdesti päivässä 2 viikon ajan ilman ruokailurajoitusta lopinaviirin ± SD plasmapitoisuuskeskiarvo (Cmax) oli 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, ja se saavutettiin noin 4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus ennen aamuannosta oli 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinaviirin AUC oli 12 tunnin annosvälillä keskimäärin 113,2

± 60,5 mikrog•h/ml. Ritonaviirin kanssa samassa valmisteessa olevan lopinaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole vahvistettu.

Ruokailun vaikutus oraaliseen imeytymiseen

Kaletra-tablettien (400/100 mg) kerta-annoksen antamiseen aterian jälkeen (runsaasti rasvaa, 872 kcal, joista 56% rasvasta) ei liittynyt merkitseviä Cmax- ja AUC-arvon muutoksia verrattuna tilanteeseen, jossa lääke annettiin paaston jälkeen. Siksi Kaletra-tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään

mahaan. Kaletra-tableteilla todettu farmakokineettinen vaihtelu on kaikissa ruokailuolosuhteissa pienempää kuin Kaletra pehmeillä kapseleilla.

Jakautuminen

Vakaassa tilassa lopinaviiri sitoutuu seerumin proteiineihin noin 98 - 99%:sesti. Lopinaviiri sitoutuu sekä alfa-1 happamaan glykoproteiiniin (AAG) että albumiiniin, mutta sen hakuisuus AAG:hen on suurempi. Vakaassa tilassa lopinaviirin sitoutuminen proteiiniin pysyy vakiona mittausalueella, joka saavutetaan antamalla 400/100 mg Kaletraa kahdesti päivässä, ja se on samankaltainen terveillä ja HIV-positiivisilla potilailla.

Biotransformaatio

Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehdyt kokeet osoittavat, että lopinaviirin metabolia on ensisijaisesti oksidatiivista. Lopinaviiri metaboloituu laajalti maksan sytokromi-P450-järjestelmän kautta, lähes yksinomaan CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri on potentti CYP3A:n estäjä, joka estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa siten plasman lopinaviiripitoisuutta. Ihmisellä 14C- lopinaviiria käyttäen tehty tutkimus osoitti, että 89% Kaletran kerta-annoksen 400/100 mg jälkeen mitatusta plasman radioaktiivisuudesta oli peräisin kanta-aineesta. Vähintään 13 lopinaviirin oksidatiivista metaboliittia on tunnistettu ihmisellä. Antiviraalisesti vaikuttavat päämetaboliitit ovat 4- okso- ja 4-hydroksimetaboliitin muodostama epimeerinen pari, mutta ne muodostavat vain vähäisen osan plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ritonaviirin on osoitettu indusoivan metabolisia entsyymejä ja siten omaa metaboliaansa ja todennäköisesti lopinaviirin aineenvaihduntaa. Ennen annosta mitattavat lopinaviiripitoisuudet pienenevät ajan myötä annon jatkuessa ja vakiintuvat noin 10 päivän - 2 viikon kuluttua.

Eliminaatio

400/100 mg 14C-lopinaviiri/ritonaviiriannoksen jälkeen noin 10,4 ± 2,3% annetusta 14C-

lopinaviirianoksesta erittyy virtsaan ja 82,6 ± 2,5% ulosteeseen. Muuttumattoman lopinaviirin osuus oli noin 2,2% annetusta annoksesta virtsassa ja 19,8% ulosteessa. Toistuvassa annostelussa alle 3% lopinaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Lopinaviirin tehokas (ylin - alin) puoliintumisaika 12 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 5 - 6 tuntia, ja lopinaviirin ilmeinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 6 – 7 l/h.

Kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu: kerran vuorokaudessa otetun Kaletran farmakokinetiikkaa on tutkittu HIV-positiivisilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempia antiretroviraalisia hoitoja. Kaletraa (annoksena 800/200 mg) annettiin yhdessä emtrisitabiinin (200 mg) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (300 mg) kanssa. Kaikki lääkkeet otettiin kerran vuorokaudessa. Kun Kaletraa annettiin toistuvasti 800/200 mg annoksina kerran vuorokaudessa ja ilman ateriarajoituksia 2 viikon ajan (n = 16), lopinaviirin huippupitoisuus (Cmax-keskiarvo ± keskihajonta) oli 14,8 ± 3,5 µg/ml noin 6 tuntia lääkkeenannon jälkeen. Vakaan tilan keskimääräinen minimipitoisuus ennen aamuannosta oli 5,5 ± 5,4 µg/ml. Lopinaviirin AUC-arvo 24 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.

Kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun verrattuna kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu pienentää Cmin/Calin-arvoja 50 %.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Alle 2-vuotiaista lapsista farmakokineettistä tietoa on rajoitetusti. Kaletra-oraaliliuoksen farmakokinetiikkaa annoksella 300/75 mg/m2 kahdesti päivässä ja 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä on tutkittu kaikkiaan 53 lapsipotilaalla, joiden ikä vaihteli 6 kuukaudesta 12 vuoteen. Keskimäärin

lopinaviirin vakaan tilan AUC oli 72,6 ± 31,1 mikrog•h/ml, Cmax 8,2 ± 2,9 mikrog/ml ja Cmin 3,4 ± 2,1 mikrog/ml sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet Kaletra-oraaliliuosta 230/57,5 mg/m2 kahdesti

päivässä ilman nevirapiinia (n=12); vastaavat tulokset olivat 85,8 ± 36,9 mikrog•h/ml, 10,0 ±

3,3 mikrog/ml ja 3,6 ± 3,5 sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet 300/75 mg/m2 kahdesti päivässä nevirapiinin kera (n=12). Annostasolla 230/57,5 mg/m2 kahdesti päivässä ilman nevirapiinia ja

300/75 mg/m2 kahdesti päivässä nevirapiinin kanssa saavutettiin samanlaiset lopinaviirin pitoisuudet plasmassa kuin aikuispotilailla, jotka saivat 400/100 mg kahdesti päivässä ilman nevirapiinia.

Sukupuoli, rotu ja ikä

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla. Ikään tai sukupuoleen liittyviä farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu aikuispotilailla. Rodusta johtuvia farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu.

Raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen

Avoimessa farmakokineettisessä tutkimuksessa 12 HIV-tartunnan saanutta raskaana olevaa naista, jotka olivat alle 20. raskausviikolla ja joilla oli käytössä kombinaatioantiretroviraalihoito, saivat aluksi lopinaviiria/ritonaviiria annoksella 400 mg/100 mg (kaksi 200 mg/50 mg tablettia) kaksi kertaa päivässä raskausviikolle 30 saakka. Raskausviikolla 30 annosta nostettiin 500 mg/125 mg:aan (kaksi 200 mg/50 mg tablettia sekä yksi 100 mg/25 mg tabletti) kahdesti päivässä kunnes oli kulunut 2 viikkoa synnytyksestä. Lopinaviirin plasmakonsentraatiot mitattiin neljästi 12 tunnin ajalta toisella raskauskolmanneksella (raskausviikoilla 20-24), kolmannella raskauskolmanneksella annosnoston jälkeen (raskausviikolla 32) sekä 8 viikon kuluttua synnytyksestä. Annosnosto ei johtanut merkitsevään plasman lopinaviirikonsentraation nousuun.

Toisessa avoimessa farmakokineettisessä tutkimuksessa 19 HIV-tartunnan saaneelle raskaana olevalle naiselle annettiin lopinaviiria/ritonaviiria annoksella 400 mg/100 mg kahdesti päivässä osana kombinaatioantiretroviraalilääkitystä ennen hedelmöittymistä ja raskauden aikana. Plasman kokonaislopinaviiripitoisuuden sekä vapaan pitoisuuden farmakokineettinen analyysi tehtiin verikokeiden avulla. Verikokeet otettiin ennen lääkeannosta sekä 12 tunnin ajanjaksolta toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella, syntymähetkellä sekä 4-6 viikkoa synnytyksen jälkeen (naisilta, jotka jatkoivat hoitoa synnytyksen jälkeen).

HIV-1 –tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten kahdesti päivässä annosteltujen lopinaviiri/ritonaviiri 400 mg/100 mg –tablettien farmakokineettiset tiedot on esitetty taulukossa 6 (ks. kohta 4.2).

Taulukko 6

Lopinaviirin keskimääräiset (%CV) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla naisilla

Farmakokineettinen

2. raskauskolmannes

3. raskauskolmannes

Synnytyksen

jälkeen

parametri

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cennen annosta μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 (Cmax)

** n = 16 (Cennen annosta)

Munuaisten vajaatoiminta

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Koska lopinaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, kokonaispuhdistuman vähenemistä ei kuitenkaan ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Moniannostutkimuksessa lopinaviirilla/ritonaviirilla (400/100 mg kahdesti päivässä) verrattiin lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien HIV-potilaiden lopinaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametrejä sellaisiin HIV-potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Lopinaviirin kokonaispitoisuuksissa havaittiin rajallista suurenemista (noin 30%), mutta tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäen tehdyt toksisuustutkimukset jyrsijöillä ja koirilla osoittivat tärkeimmiksi kohde-elimiksi maksan, munuaiset, kilpirauhasen, pernan ja veren punasolut. Maksamuutokset osoittivat solujen turpoamista ja fokaalista degeneraatiota. Näitä muutoksia aiheuttavat pitoisuudet olivat verrattavissa kliiniseen pitoisuuteen ihmisellä tai sitä vähäisempiä, mutta eläimillä käytetyt annokset olivat yli 6-kertaisia kliiniseen annossuositukseen nähden. Lievää munuaistubulusten degeneraatiota todettiin hiirillä, joilla lopinaviiri/ritonaviiripitoisuus oli vähintään kaksinkertainen ihmisen pitoisuussuositukseen nähden; rotalla ja koiralla ei munuaisvaikutusta ilmennyt. Seerumin tyroksiinin aleneminen lisäsi TSH:n vapautumista, jolloin seurauksena oli follikkelisolujen hypertrofia rotan kilpirauhasessa. Muutokset korjaantuivat, kun vaikuttavan aineen käyttö lopetettiin, eikä niitä esiintynyt hiirellä eikä koiralla. Coombs-negatiivista anisosytoosia ja poikilosytoosia esiintyi rotalla mutta ei hiirellä eikä koiralla. Pernan laajentumaa ja histiosytoosia tavattiin rotalla mutta ei muilla lajeilla. Seerumin kolesteroli kohosi jyrsijöillä mutta ei koirilla, ja triglyseridit kohosivat vain hiirellä.

In vitro tutkimuksissa kloonatut ihmisen sydämen kaliumkanavat (HERG) salpautuivat 30% :sti lopinaviiri/ritonaviiripitoisuuden ollessa suurin tutkittu. Tämä lopinaviiripitoisuus on 7-kertainen verrattuna tyypilliseen kokonaispitoisuuteen plasmassa ja 15-kertainen verrattuna vapaan lopinaviirin huippupitoisuuteen plasmassa ihmisellä suurinta suositeltavaa hoitoannosta käytettäessä. Nämä lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät kuitenkaan viivästyttäneet repolarisaatiota Purkinjen säikeissä koiralla. Pienemmät lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät salvanneet kaliumkanavia (HERG) merkitsevästi. Tutkittaessa jakaantumista kudoksiin rotalla käyttäen radioaktiivisesti merkittyä lopinaviiria ei todettu vaikuttavan aineen merkitsevää kertymistä sydämeen; sydämestä 72 tunnin aikana mitattu AUC-arvo oli noin 50% plasmasta mitatusta AUC-arvosta. Tämän perusteella voidaan olettaa, etteivät lopinaviiripitoisuudet sydämessä ole merkitsevästi suurempia kuin plasmassa.

Koirilla on EKG-rekisteröinnissä havaittu U-aaltoja PR-välin pitenemisen ja bradykardian yhteydessä. Näiden vaikutusten uskotaan johtuvan elektrolyyttitasapainon häiriöstä. Näiden prekliinisten tietojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Tämän lääkkeen mahdollisia sydänvaikutuksia ihmisellä ei kuitenkaan voida sulkea pois (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8).

Rotilla tavattiin embryofetotoksisuutta (tiineyden keskeytyminen, sikiöiden elinkyvyn heikkeneminen, sikiöiden huono painonkehitys, luustomuutosten lisääntyminen) ja postnataalista kehitystoksisuutta (poikasten eloonjääneisyyden väheneminen) emolle toksisilla annostuksilla. Systemaattinen altistus lopinaviirille/ritonaviirille emolle toksisilla ja kehitystoksisilla annostuksilla oli vähäisempi kuin aiottu terapeuttinen altistus ihmisellä.

Pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset lopinaviiri/ritonaviirilla hiirillä osoittivat ei- perimämyrkyllisen, mitogeenisen induktion maksatuumoreissa, millä yleisesti katsotaan olevan vähän merkitystä ihmisen riskin kannalta. Rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu tuumorigeenisiä vaikutuksia. Lopinaviiri/ritonaviiri ei osoittautunut mutageeniseksi tai klastogeeniseksi useissa in vitro ja in vivo tutkimuksissa, joihin kuuluivat Amesin bakteerin käänteismutaatiotesti, hiiren lymfoomatesti, hiiren mikrotumatesti ja ihmisen lymfosyyttien kromosomiaberraatiotesti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin sisältö:

Kopovidoni

Sorbitaanilauraatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Natriumstearyylifumaraatti

Kalvopäällyste:

Hypromelloosi

Titaanidioksidi

Makrogoli, tyyppi 400 (polyetyleeniglykoli 400)

Hydroksipropyyliselluloosa

Talkki

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Makrogoli, tyyppi 3350 (polyetyleeniglykoli 3350)

Keltainen rautaoksidi E 172

Polysorbaatti 80

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-tablettipurkit, joissa on propyleenisulkimet. Yhdessä tablettipurkissa on 120 tablettia. Saatavilla on kaksi pakkauskokoa:

Yksi 120 tabletin purkki

Monipakkaus sisältäen 360 kalvopäällysteistä tablettia (kolme 120 tabletin purkkia)

Läpipainopakkaukset – polyvinyylikloridi (PVC) –läpipainoliuskat fluoropolymeerifoliotaustalla Kaksi pakkauskokoa on saatavilla:

120 kalvopäällysteisen tabletin laatikko

Monipakkaus sisältäen 120 kalvopäällysteistä tablettia (kolme 40 kalvopäällysteisen tabletin laatikkoa)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet

Ei erityisohjeita.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.3.2001

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 20.3.2011

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

KK/VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kaletra 100 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg lopinaviiria ja 25 mg ritonaviiria farmakokinetiikan muuntajana.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Vaaleankeltainen tabletti, jossa merkintänä [Abbott logo] ja ”KC”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kaletra on tarkoitettu yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa HI-virus (HIV-1) -tartunnan saaneiden yli 2-vuotiaiden lasten, nuorten ja aikuisten hoitoon.

Kaletran valinnasta proteaasinestäjällä hoidettujen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon pitäisi päättää yksilöllisten virusresistenssimääritysten ja potilaan aiemman hoidon perusteella (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Vain HIV-infektioiden hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tulee määrätä Kaletraa.

Kaletra-tabletit täytyy niellä kokonaisina, eikä niitä saa pureskella, halkaista eikä murskata.

Annostus

Aikuiset ja nuoret

Kaletra-tablettien tavanomainen annossuositus on 400/100 mg (kaksi 200/50 mg tablettia) kahdesti vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Jos potilas on aikuinen ja kerran vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua pidetään potilaan hoidon kannalta tarpeellisena, voidaan käyttää annostusta 800/200 mg (neljä 200/50 mg tablettia) kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu tulee rajoittaa niihin aikuisiin potilaisiin, joilla on ainoastaan harvoja proteaasinestäjään liittyviä mutaatioita (eli vähemmän kuin kolme, mikä on linjassa kliinisten tutkimustulosten kanssa, ks. kohdasta 5.1 tutkimuspopulaation täydellinen kuvaus) ja tulee huomioida riski virologisen suppression lyhentyneestä kestosta (ks. kohta 5.1) sekä ripulin riskin suurentumisesta (ks. kohta 4.8) verrattuna tavanomaiseen kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun. Jos potilaalla on nielemisvaikeuksia, valmistetta on saatavilla myös oraaliliuoksena. Annostusohjeet, ks. Kaletra-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto.

Pediatriset potilaat (vähintään 2-vuotiaat)

Aikuisten Kaletra-annosta (400/100 mg kahdesti päivässä) voidaan käyttää lapsilla, joiden paino on vähintään 40 kg tai joiden kehon pinta-ala* on yli 1,4 m2. Jos lapsen paino on alle 40 kg tai kehon pinta-ala 0,5 - 1,4 m2 ja hän pystyy nielemään tabletteja, ks. seuraavat annostusohjetaulukot. Jos lapsi

ei pysty nielemään tabletteja, ks. Kaletra-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto. Tämän hetkisen tiedon mukaan Kaletraa ei pidä käyttää kerran päivässä lapsipotilailla (ks. kohta 5.1).

Ennen kuin imeväisille tai pienille lapsille määrätään Kaletra 100/25 mg tabletteja, tulee selvittää, pystyvätkö he nielemään tabletteja kokonaisina. Jos on epäselvää, pystyykö lapsi varmasti nielemään Kaletra-tabletteja, hänelle tulee sen sijaan määrätä Kaletra-oraaliliuosta.

Seuraavassa taulukossa esitetään Kaletra 100/25 mg tablettien annostusohjeet lapsen painon ja kehon pinta-alan perusteella.

Lasten annostusohjeet ilman efavirentsin tai nevirapiinin samanaikaista käyttöä*

Paino (kg)

Kehon pinta-ala (m2)

Suositeltava määrä

 

 

100/25 mg tabletteja kahdesti

 

 

vuorokaudessa

15 – 25

0,5–< 0.9

2 tablettia (200/50 mg)

> 25 – 35

0,9–< 1,4

3 tablettia (300/75 mg)

> 35

> 1,4

4 tablettia (400/100 mg)

* painoon perustuvista annossuosituksista on vain rajoitetusti tietoa

Jos on potilaan kannalta kätevämpää, voidaan harkita myös Kaletra 200/50 mg tablettien käyttöä yksinään tai yhdessä Kaletra 100/25 mg tablettien kanssa suositusannoksen saavuttamiseksi.

* Kehon pinta-ala voidaan laskea seuraavalla kaavalla:

Kehon pinta-ala (m2) = √ (pituus (cm) x paino (kg) / 3600)

Alle 2-vuotiaat lapset

Kaletran turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Samanaikainen lääkitys: efavirentsi tai nevirapiini

Seuraavassa taulukossa esitetään kehon pinta-alaan perustuvat Kaletra 100/25 mg tablettien annostusohjeet lapsille, jotka käyttävät samanaikaisesti myös efavirentsia tai nevirapiinia.

Lasten annostusohjeet, jos lapsi käyttää samanaikaisesti efavirentsia tai nevirapiinia

Kehon pinta-ala (m2)

Suositeltava määrä

 

100/25 mg tabletteja kahdesti

 

vuorokaudessa

 

 

0,5–< 0,8

2 tablettia (200/50 mg)

0,8–< 1,2

3 tablettia (300/75 mg)

1,2-<1,4

4 tablettia (400/100 mg)

≥ 1.4

5 tablettia (500/125 mg)

Jos on potilaan kannalta kätevämpää, voidaan harkita myös Kaletra 200/50 mg tablettien käyttöä yksinään tai yhdessä Kaletra 100/25 mg tablettien kanssa suositusannoksen saavuttamiseksi.

Maksan vajaatoiminta

Lopinaviiripitoisuuden lisääntymistä noin 30%:lla on todettu HIV-potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, mutta sillä ei katsota olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 5.2). Tutkimustietoa potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole käytettävissä. Kaletraa ei saa antaa näille potilaille (ks. kohta 4.3).

Munuaisten vajaatoiminta

Lopinaviirin ja ritonaviirin munuaispuhdistuma on hyvin pieni, joten munuaisten vajaatoiminta ei todennäköisesti johda plasman lopinaviiripitoisuuden suurenemiseen. Lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat suuressa määrin proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu verestä merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin yhteydessä.

Raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen

Lopinaviirin/ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa raskauden aikana eikä synnytyksen jälkeen.

Raskaana oleville naisille ei suositella annosteltavan lopinaviiria/ritonaviiria päivittäisenä kerta- annoksena puutteellisen farmakokineettisen ja kliinisen tiedon takia.

Antotapa

Kaletra-tabletit annetaan suun kautta ja ne täytyy niellä kokonaisina, niitä ei saa pureskella, jakaa tai murskata. Kaletra-tabletit voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai ilman.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille.

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat estävät P450:n CYP3A-entsyymiä. Kaletraa ei tule antaa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on suuressa määrin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden suuret pitoisuudet plasmassa voivat aiheuttaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Tällaisia lääkevalmisteita ovat:

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotensiota. Yhtäaikainen

 

 

käyttö alfutsoisiinin kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

 

kohta 4.5).

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni,

Plasman amiodaroni- ja dronedaronipitoisuuksien

 

dronedaroni

nousu lisää rytmihäiriöiden tai muiden vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappopitoisuus nousee.

 

 

Yhtäaikainen annostelu fusidiinihapon kanssa

 

 

dermatologisissa infektioissa on vasta-aiheista

 

 

(ks. kohta 4.5).

 

 

 

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Plasman kolkisiinipitoisuus nousee. Voi aiheuttaa

 

 

vakavia ja/tai henkeäuhkaavia reaktioita

 

 

potilailla, joilla on munuaisten ja/tai maksan

 

 

vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Pimotsidi

Plasman pimotsidipitoisuuden nousu lisää

 

 

vakavien hematologisten poikkeavuuksien ja

 

 

muiden tälle lääkeaineelle tyypillisten vakavien

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergot-johdannaisten pitoisuus plasmassa nousee.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

mukaan lukien vasospasmi ja iskemia.

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Fosfodiesteraasi

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

(PDE5) -inhibiittori

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

 

 

Rauhoittavat lääkkeet/

Suun kautta otettava

Suun kautta otettava midatsolaami- ja

unilääkkeet

midatsolaami,

triatsolaamipitoisuuksien nousu plasmassa lisää

 

triatsolaami

voimakkaan sedaation ja hengityslaman riskiä.

 

 

Varovaisuutta noudatettava parenteraalisesti

 

 

annostellun midatsolaamin kanssa ks. kohta 4.5.

Lopinaviiri/ritonaviiripitoisuus pienenee

 

 

 

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa, koska

 

 

samanaikainen käyttö voi laskea pitoisuuksia

plasmassa ja heikentää lopinaviirin/ritonaviirin kliinistä tehoa (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Muu samanaikainen sairaus

Maksan vajaatoiminta

Kaletran turvallisuutta ja tehokkuutta vaikeiden maksasairauksien yhteydessä ei ole tutkittu. Kaletra on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavilla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Muutokset maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Mikäli näiden potilaiden maksasairaus pahenee, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Kohonneita transaminaasitasoja yksin tai yhdessä kohonneen bilirubiinitason kanssa on raportoitu HIV-1 monoinfektoituneilla potilailla ja yksilöillä, jotka ovat saaneet HIV-altistuksen jälkeistä estohoitoa. Muutokset ovat ilmenneet niinkin aikaisin kun 7 päivän kuluttua muiden antiretroviraalien kanssa aloitetusta lopinaviiri/ritonaviiri-hoidosta. Joissakin tapauksissa maksan vajaatoiminta on ollut vakava.

Asianmukainen laboratoriotestaus tulee tehdä ennen lopinaviiri/ritonaviiri-hoidon aloittamista ja hoidon aikana potilaan tilaa tulee seurata tarkasti.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska lopinaviirin ja ritonaviirin eliminoituminen munuaisteitse on olematonta, pitoisuuden suurenemista plasmassa ei odoteta tapahtuvan potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Koska lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että ne eliminoituisivat merkitsevästi hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saaneilla tyypin A ja B hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuototaipumuksen lisääntymistä, mm. spontaaneja hematoomia iholle ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa ilmoitetuista tapauksista proteaasinestäjähoitoa voitiin jatkaa tai hoito aloittaa uudelleen, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteys osoitettiin, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille tulee sen vuoksi kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Haimatulehdus

Haimatulehdusta on esiintynyt Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla on ollut aiemmin haimatulehdus ja/tai he ovat saaneet samanaikaista hoitoa muilla haimatulehduksen kehittymiseen yhdistettävillä lääkkeillä. Huomattava triglyseridien nousu on haimatulehduksen kehittymisen riskitekijä. Potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV-infektio, voi olla suurentunut triglyseridien nousun ja haimatulehduksen riski.

Haimatulehdusta tulee epäillä, jos siihen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen muutoksia (seerumin lipaasin tai amylaasin nousu) esiintyy. Haimatulehduksen yhteydessä Kaletra-hoito tulee keskeyttää (ks. kohta 4.8 ).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV- infektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen

mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Lopinaviirin/ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli piilevä rakenteellinen sydänvika ja olemassa olevia johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Kaletraa tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka kumpikin ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä. Kaletra suurentaa todennäköisesti pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Tämä saattaa voimistaa tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja 4.5).

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG- seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (kuten lopinaviiri/ritonaviiri) voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö lopinaviirin/ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaineita yhteisvaikutuksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A:n estäjillä kuten ritonaviirilla. Yhtäaikainen käyttö kolkisiinin kanssa on vasta-aiheista munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Kaletran yhdistämistä ei suositella:

-tadalafiiliin, jota käytetään pulmonaarihypertension hoitoon (ks. kohta 4.5);

-riosiguaattiin (ks. kohta 4.5);

-vorapaksaariin (ks. kohta 4.5);

-fusidiinihappoon osteo-artikulaaristen infektioden hoidossa (ks. kohta 4.5);

-salmeteroliin (ks. kohta 4.5);

-rivaroksabaaniin (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja atorvastatiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos atorvastatiinin käytön katsotaan olevan ehdottoman tarpeellista, tulee käyttää pienintä mahdollista atorvastatiiniannosta ja potilaan turvallisuutta tulee seurata huolellisesti. Varovaisuutta tulee noudattaa ja annoksen pienentämistä harkita myös, jos Kaletraa käytetään samanaikaisesti rosuvastatiinin kanssa. Jos HMG-CoA- reduktaasin estäjän käyttö on aiheellista, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

PDE5-estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriöiden hoitoon potilaalle, joka käyttää Kaletraa. Näiden lääkkeiden ja Kaletran samanaikainen käyttö suurentaa todennäköisesti huomattavasti PDE5-estäjäpitoisuuksia ja voi siten aiheuttaa näihin lääkkeisiin liittyviä haittatapahtumia, joita voivat olla hypotensio, pyörtyminen, näköhäiriöt ja pitkäkestoinen erektio (ks. kohta 4.5). Avanafiilin tai vardenafiilin ja lopinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Kaletran ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Kaletraa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan QT-välin pitenemistä, esim. kloorifeniramiini, kinidiini, erytromysiini, klaritromysiini. Kaletra voi suurentaa näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia ja lisätä niiden sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia. Prekliinisissä tutkimuksissa Kaletran käytön yhteydessä on todettu sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi Kaletran mahdollisia sydänvaikutuksia ei voida tällä hetkellä sulkea pois (ks. kohdat 4.8 ja 5.3).

Kaletran ja rifampisiinin yhteiskäyttöä ei suositella. Rifampisiini yhdessä Kaletran kanssa aiheuttaa voimakasta lopinaviiripitoisuuden alenemista, mikä voi puolestaan heikentää lopinaviirin hoitovaikutusta. Riittävä altistus lopinaviiri/ritonaviirille voidaan saavuttaa käyttämällä korkeampia Kaletra-annoksia, mutta tähän liittyy suurentunut toksisuuden vaara maksaan ja ruoansulatuselimistöön. Tämän vuoksi yhteiskäyttöä on vältettävä ellei se ole ehdottoman tarpeellista. (ks. kohta 4.5).

Kaletran ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien glukokortikoidien, kuten budesonidin ja triamsinolonin, samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole systeemisten kortikosteroidivaikutusten (esim. Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaisen suppressio) riskiä suurempi (ks. kohta 4.5).

Muuta

Kaletra ei paranna HIV-infektiota eikä AIDSia. Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. Kaletraa käyttäville voi silti kehittyä infektioita ja muita HIV-infektion ja AIDSin liitännäissairauksia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä in vitro. Kaletran samanaikainen anto pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa toisen lääkevalmisteen pitoisuuden suurenemisen plasmassa, mikä voi voimistaa tai pitkittää hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Kaletra ei estä CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1-, CYP2B6- eikä CYP1A2-entsyymiä kliinisesti merkityksellisesti (ks. kohta 4.3).

Kaletran on osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa in vivo ja lisäävän eräiden sytokromi P450- entsyymien (mm. CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien) kautta ja glukuronidoitumalla metaboloituvien lääkevalmisteiden biotransformaatiota. Tämä voi pienentää samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa ja heikentää niiden tehoa.

Kohdassa 4.3 luetellaan lääkevalmisteet, jotka ovat vasta-aiheisia nimenomaan odotettavissa olevien yhteisvaikutusten ja mahdollisten haittavaikutusten vakavuuden vuoksi.

Ellei toisin mainita, kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin Kaletra-kapseleilla, joilla saavutettu lopinaviirialtistus on noin 20% pienempi kuin 200/50 mg tabletteja käytettäessä.

Tiedossa olevat ja teoreettisesti mahdolliset yhteisvaikutukset tiettyjen retroviruslääkkeiden ja muiden lääkevalmisteiden kuin retroviruslääkkeiden kanssa luetellaan seuraavassa taulukossa.

Yhteisvaikutukset

Kaletran ja samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset luetellaan seuraavassa taulukossa (“↑” = suurenee, “↓” = pienenee, “↔” = ei muutosta, “x 1” = kerran vuorokaudessa,

“x 2” = kahdesti vuorokaudessa ja "x 3" = kolmesti vuorokaudessa).

Ellei toisin mainita, tässä lueteltavissa tutkimuksissa on käytetty lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksia (400/100 mg kahdesti vuorokaudessa).

Samanaikaisesti

Vaikutus lääkepitoisuuksiin

Kaletran ja kyseisen

käytettävät lääkkeet

 

lääkevalmisteen samanaikaista

terapia-alueittain

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

käyttöä koskevat kliiniset

 

geometrinen keskimuutos (%)

suositukset

 

Yhteisvaikutusmekanismi

 

Retroviruslääkkeet

Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Stavudiini, lamivudiini

Lopinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

 

Abakaviiri, tsidovudiini

Abakaviiri, tsidovudiini:

Abakaviiri- ja

 

Kaletra tehostaa

tsidovudiinipitoisuuksien

 

glukuronidaatiota ja voi siten

pienenemisen kliinistä merkitystä

 

pienentää lääkepitoisuuksia.

ei tunneta.

Tenofoviiri, 300 mg x 1

Tenofoviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↑ 32 %

Tenofoviiripitoisuuksien

 

Cmax: ↔

suureneminen saattaa voimistaa

 

Cmin: ↑ 51 %

tenofoviirin käyttöön liittyviä

 

 

haittavaikutuksia kuten

 

Lopinaviiri: ↔

munuaistoiminnan häiriöitä.

Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi, 600 mg x 1

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 20 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 13 %

jos potilas käyttää samanaikaisesti

 

Cmin: ↓ 42 %

efavirentsia.

Efavirentsi, 600 mg x 1

Lopinaviiri: ↔

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

(verrattuna käyttöön ainoana

vuorokaudessa kun käytetään

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

lääkkeenä annoksilla 400/100 mg

samanaikaisesti efavirentsia.

500/125 mg x 2)

x 2)

 

 

 

 

Nevirapiini, 200 mg x 2

Lopinaviiri:

Kaletra-tablettien annostus tulee

 

AUC: ↓ 27 %

suurentaa tasolle 500/125 mg x 2,

 

Cmax: ↓ 19 %

jos potilas käyttää samanaikaisesti

 

 

 

Cmin: ↓ 51 %

nevirapiinia.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti nevirapiinia.

Etraviriini

Etraviriini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↓ 45%

 

tabletti 400/100 mg x 2)

Cmax: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpiviriini

Rilpiviriini:

Kaletran ja rilpiviriinin

 

AUC: ↑ 52%

samanaikainen käyttö nostaa

(Lopinaviiri/ritonaviiri

Cmin: ↑ 74%

rilpiviriinin

kapseli 400/100 mg x 2)

Cmax: ↑ 29%

plasmakonsentraatiota, mutta

 

Lopinaviiri:

annoksen muuttaminen ei ole

 

välttämätöntä.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A entsyymin esto)

 

HIV CCR5 - estäjät

 

 

Maraviroki

Maraviroki:

Maravirokin annos pitää laskea

 

AUC: ↑ 295 %

tasolle 150 mg x 2, jos potilas

 

Cmax: ↑ 97 %,

käyttää samanaikaisesti Kaletraa

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2.

 

aiheuttamasta CYP3A-entsyymin

 

 

toiminnan estosta.

 

Integraasin estäjä

 

 

Raltegraviiri

Raltegraviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

Muiden HIV-proteaasinestäjien samanaikainen käyttö

Nykyisten hoitosuositusten mukaan kahdella proteaasinestäjällä toteutettavaa yhdistelmähoitoa ei yleensä suositella.

Fosamprenaviiri/

Fosamprenaviiri:

Kun suurempia

ritonaviiri

Amprenaviiripitoisuudet

fosamprenaviiriannoksia

(700/100 mg x 2)

pienenevät merkitsevästi.

(1 400 mg x 2) käytettiin yhdessä

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

(533/133 mg x 2) kanssa

400/100 mg x 2)

 

potilailla, jotka olivat saaneet

 

 

aiempia proteaasinestäjähoitoja,

tai

 

ruoansulatuskanavan

 

 

haittavaikutusten esiintymistiheys

Fosamprenaviiri

 

suureni ja triglyseridiarvojen

(1 400 mg x 2)

 

kohoaminen yleistyi, mutta

 

 

virologinen teho ei parantunut,

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

 

kun yhdistelmähoitoa verrattiin

533/133 mg x 2)

 

tavanomaisiin fosamprenaviiri-

 

 

/ritonaviiriannoksiin. Näiden

 

 

lääkevalmisteiden samanaikainen

 

 

 

 

käyttö ei ole suositeltavaa.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti amprenaviiria.

Indinaviiri, 600 mg x 2

Indinaviiri:

Yhdistelmän tehon ja

 

AUC: ↔

turvallisuuden kannalta

 

Cmin: ↑ 3,5-kertaiseksi

optimaalisia annoksia ei ole

 

Cmax: ↓

vahvistettu.

 

(verrattuna pelkkään indinaviiriin

 

 

annoksilla 800 mg x 3)

 

 

Lopinaviiri: ↔

 

 

(verrattuna historiallisiin

 

 

verrokkeihin)

 

Sakinaviiri

Sakinaviiri: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

1 000 mg x 2

 

 

Tipranaviiri/ritonaviiri

Lopinaviiri:

Näiden lääkevalmisteiden

(500/100 mg x 2)

AUC: ↓ 55 %

samanaikainen käyttö ei ole

 

Cmin: ↓ 70 %

suositeltavaa.

 

Cmax: ↓ 47 %

 

Liikahappoisuuden hoitoon tarkoitetut valmisteet

 

Omepratsoli (40 mg x 1)

Omepratsoli: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

Lopinaviiri: ↔

 

Ranitidiini (150 mg

Ranitidiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)

 

 

α1-salpaajat

 

 

Alfutsosiini

Alfutsosiini:

Kaletran ja alfutsosiinin

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

toimintaa estävän vaikutuksen

aiheista (ks. kohta 4.3), koska

 

takia alfutsosiinin pitoisuuden

alfutsosiiniin liittyvä toksisuus

 

oletetaan nousevan.

(mukaan lukien hypotensio)

 

 

saattaa lisääntyä.

Kipulääkkeet

 

 

Fentanyyli

Fentanyyli: suurentunut

Huolellista haittavaikutusten

 

haittavaikutusten riski

(etenkin hengityslaman, mutta

 

(hengityslama, sedaatio) johtuen

myös sedaation) seurantaa

 

plasman suurentuneesta

suositellaan kun fentanyyliä

 

lääkepitoisuudesta, joka johtuu

käytetään yhdessä Kaletran

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4

kanssa.

 

estosta.

 

Angina pectoris -lääkkeet

 

 

Ranolatsiini

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Yhtäaikainen käyttö ranolatsiinin

 

toimintaa estävän vaikutuksen

kanssa on vasta-aiheista (ks.

 

takia ranolatsiinin pitoisuuden

kohta 4.3).

 

oletetaan nousevan.

 

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

Amiodaroni,

Amiodaroni, dronedaroni:

Kaletran ja amiodaronin tai

dronedaroni

Pitoisuudet voivat nousta johtuen

dronedaronin yhtäaikainen käyttö

 

Kaletran aiheuttamasta

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3),

 

CYP3A4:n estosta.

koska rytmihäiriöiden ja muiden

 

 

vakavien haittavaikutuksien riski

 

 

saattaa suurentua.

Digoksiini

Digoksiini:

Varovaisuutta on noudatettava, ja

 

Kaletra estää P-glykoproteiinin

digoksiinipitoisuuksien seuranta

 

toimintaa ja voi siten suurentaa

mahdollisuuksien mukaan on

 

plasman lääkepitoisuuksia.

suositeltavaa, jos Kaletraa ja

 

Suurentuneet

digoksiinia käytetään

 

digoksiinipitoisuudet voivat

samanaikaisesti. Erityistä

 

pienentyä vähitellen P- GP-

varovaisuutta tulee noudattaa, jos

 

toiminnan lisääntyessä.

Kaletraa määrätään digoksiinia

 

 

käyttäville potilaille, sillä

 

 

ritonaviirin akuutti P- GP-toimintaa

 

 

estävä vaikutus suurentaa

 

 

todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksia

 

 

merkitsevästi. Digoksiinihoidon

 

 

aloittaminen Kaletraa käyttävillä

 

 

potilailla johtaa todennäköisesti

 

 

digoksiinipitoisuuksien odotettua

 

 

maltillisempaan suurenemiseen.

Bepridiili, systeeminen

Bepridiili, systeeminen lidokaiini

Varovaisuutta on noudatettava, ja

lidokaiini ja kinidiini

ja kinidiini

lääkepitoisuuksien seuranta

 

Pitoisuudet voivat suurentua, jos

mahdollisuuksien mukaan on

 

näitä lääkkeitä käytetään

suositeltavaa.

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa.

 

Antibiootit

 

 

Klaritromysiini

Klaritromysiini:

Munuaisten vajaatoimintapotilailla

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa,

(kreatiniinipuhdistuma

 

joten on odotettavissa, että

< 30 ml/min) tulee harkita

 

klaritromysiinin AUC-arvot

klaritromysiiniannoksen

 

suurentuvat kohtalaisesti.

pienentämistä (ks. kohta 4.4).

 

 

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

 

annettaessa klaritromysiiniä ja

 

 

Kaletraa potilaille, joilla on maksan

 

 

tai munuaisten vajaatoiminta.

Syöpälääkkeet

 

 

Afatinibi

Afatinibi:

Varovaisuutta on noudatettava, jos

 

AUC: ↑

afatinibia ja Kaletraa käytetään

(Ritonaviiri 200 mg x 2)

Cmax: ↑

samanaikaisesti. Sovita annos

 

 

afatinibin valmisteyhteenvedon

 

Arvojen nousu riippuu

mukaisesti. Tarkkaile afatinibin

 

ritonaviiriannoksen ajoituksesta.

käyttöön liittyviä haittavaikuksia.

 

Syynä Kaletran aiheuttama

 

 

BCRP:n

 

 

(rintasyöpäresistenssiproteiini/

 

 

ABCG2) sekä akuutti P-gp:n esto.

 

Seritinibi

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Varovaisuutta on noudatettava, kun

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

seritinibia ja Kaletraa käytetään

 

sekä P-gp:n eston seurauksena.

samanaikaisesti. Sovita annos

 

 

seritinibin valmisteyhteenvedon

 

 

mukaisesti.

 

 

Tarkkaile seritinibin käyttöön

 

 

liittyviä haittavaikutuksia.

Useimmat

Useimmat tyrosiinikinaasin

Potilaan kykyä sietää näitä

tyrosiinikinaasin estäjät

estäjät kuten dasatinibi ja

syöpälääkkeitä tulee seurata

kuten dasatinibi ja

nilotinibi, myös vinkristiini ja

huolellisesti.

nilotinibi, vinkristiini,

vinblastiini: Suurentunut

 

vinblastiini

haittavaikutusten riski johtuen

 

 

kohonneista seerumin

 

 

lääkepitoisuuksista, jotka johtuvat

 

 

Kaletran aiheuttamasta CYP3A4

 

 

estosta.

 

 

 

 

Antikoagulantit

 

 

Varfariini

Varfariini:

INR-arvojen seuranta on

 

Kaletra indusoi CYP2C9-

suositeltavaa.

 

toimintaa, ja samanaikainen

 

 

käyttö voi siten vaikuttaa

 

 

lääkepitoisuuksiin.

 

Rivaroksabaani

Rivaroksabaani:

Rivaroksabaanin ja Kaletran

 

AUC: ↑ 153 %

yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä

(Ritonaviiri 600 mg x 2)

Cmax: ↑ 55 %,

rivaroksabaani-altistusta, joka

 

johtuen lopinaviirin/ritonaviirin

saattaa lisätä verenvuodon riskiä.

 

aiheuttamsta CYP3A-enstsyymin

Rivaroksabaanin käyttöä ei

 

ja P-glykoproteiinin toiminnan

suositella potilailla, jotka saavat

 

estosta.

samanaikaisesti Kaletra-hoitoa (ks.

 

 

kohta 4.4).

Vorapaksaari

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja vorapaksaarin

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

eston seurauksena.

kohta 4.4 sekä vorapaksaarin

 

 

valmisteyhteenveto).

Epilepsialääkkeet

 

 

Fenytoiini

Fenytoiini:

Varovaisuutta on noudatettava, jos

 

Kaletra indusoi CYP2C9- ja

fenytoiinia ja Kaletraa käytetään

 

CYP2C19-toimintaa ja pienensi

samanaikaisesti.

 

siten vakaan tilan pitoisuuksia

 

 

kohtalaisesti.

Fenytoiinipitoisuuksia tulee seurata,

 

 

jos lääkettä käytetään

 

Lopinaviiri:

samanaikaisesti

 

Fenytoiini indusoi CYP3A-

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

toimintaa ja pienentää siten

 

 

lääkepitoisuuksia.

Kaletra-annostuksen suurentamista

 

 

voidaan harkita, jos potilas käyttää

 

 

samanaikaisesti myös fenytoiinia.

 

 

Annosmuutoksia ei ole arvioitu

 

 

kliinisessä käytännön työssä.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti fenytoiinia.

Karbamatsepiini ja

Karbamatsepiini:

Varovaisuutta on noudatettava, jos

fenobarbitaali

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

karbamatsepiinia tai fenobarbitaalia

 

voi siten suurentaa seerumin

ja Kaletraa käytetään

 

lääkepitoisuuksia.

samanaikaisesti.

 

Lopinaviiri:

Karbamatsepiini- ja

 

Karbamatsepiini ja fenobarbitaali

fenobarbitaalipitoisuuksia tulee

 

indusoivat CYP3A-toimintaa,

seurata, jos näitä lääkkeitä

 

mikä voi pienentää

käytetään samanaikaisesti

 

lääkepitoisuuksia.

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa.

 

 

Kaletra-annostuksen suurentamista

 

 

voidaan harkita, jos potilas käyttää

 

 

samanaikaisesti myös

 

 

karbamatsepiinia tai

 

 

fenobarbitaalia. Annosmuutoksia ei

 

 

ole arvioitu kliinisessä käytännön

 

 

työssä.

 

 

Kaletraa ei saa annostella kerran

 

 

vuorokaudessa kun käytetään

 

 

samanaikaisesti karbamatsepiinia

 

 

tai fenobarbitaalia.

Lamotrigiini ja

Lamotrigiini:

Potilaita pitää seurata tarkasti

valproaatti

AUC: ↓ 50 %

valproiinihapon alentuneen

 

Cmax: ↓ 46 %

vaikutuksen varalta käytettäessä

 

Cmin: ↓ 56 %,

Kaletraa yhtäaikaisesti

 

johtuen lamotrigiinin

valproiinihapon tai valproaatin

 

glukuronidaation induktiosta.

kanssa.

 

Valproaatti: ↓

Potilaat, jotka aloittavat tai

 

 

lopettavat Kaletran käytön

 

 

käyttäessään samanaikeisesti

 

 

lamotrigiini-ylläpitoannosta:

 

 

lamotrigiini-annosta saatetaan

 

 

joutua nostamaan, jos Kaletran

 

 

käyttö aloitetaan, tai laskemaan, jos

 

 

Kaletran käyttö lopetetaan. Tämän

 

 

vuoksi lamotrigiinin

 

 

plasmapitoisuutta täytyy seurata,

 

 

erityisesti ennen sekä kaksi viikkoa

 

 

Kaletran aloituksen tai lopetuksen

 

 

jälkeen, jotta nähdään onko

 

 

lamotrigiinin annosmuutokselle

 

 

tarvetta.

 

 

Potilaat, jotka parhaillaan käyttävät

 

 

Kaletraa ja jotka aloittavat

 

 

lamotrigiinin käytön: lamotrigiinin

 

 

suositellun annosnoston

 

 

muuttamiseen ei pitäisi olla

 

 

tarvetta.

Masennuslääkkeet ja anksiolyytit

Tratsodoni, kerta-annos

Tratsodoni:

Ei ole tiedossa, suurentaako

 

AUC: ↑ 2,4-kertaiseksi

lopinaviirin ja ritonaviirin

(Ritonaviiri, 200 mg

 

yhdistelmä tratsodonipitoisuuksia

x 2)

Tratsodonin ja ritonaviirin

samalla tavalla. Yhdistelmää tulee

 

samanaikaisen käytön yhteydessä

käyttää varoen ja

 

havaittuja haittavaikutuksia olivat

tratsodoniannoksen pienentämistä

 

pahoinvointi, huimaus,

tulee harkita.

 

hypotensio ja pyörtyminen.

 

Sienilääkkeet

 

 

Ketokonatsoli ja

Ketokonatsoli ja itrakonatsoli:

Suuria ketokonatsoli- ja

itrakonatsoli

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

itrakonatsoliannoksia

 

voi siten suurentaa seerumin

(> 200 mg/vrk) ei suositella.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Vorikonatsoli

Vorikonatsoli:

Vorikonatsolin ja esim. Kaletrassa

 

Lääkepitoisuudet voivat

käytettävän pieniannoksisen

 

pienentyä.

ritonaviirin (100 mg x 2)

 

 

samanaikaista käyttöä tulee välttää,

 

 

ellei potilaskohtainen

 

 

hyöty/riskiarvio puolla

 

 

vorikonatsolin käyttöä.

Kihtilääkkeet

 

 

Kolkisiini kerta-annos

Kolkisiini:

Kaletran ja kolkisiinin yhtäaikainen

 

AUC: ↑ 3-kertaiseksi

käyttö potilailla, joilla on

(Ritonaviiri 200 mg

Cmax : ↑ 1,8-kertaiseksi

munuaisten ja/tai maksan

kaksi kertaa päivässä)

Johtuen ritonaviirin aiheuttamasta

vajaatoiminta on vasta-aiheista

 

p-glykoproteiinin ja/tai CYP3A4-

johtuen mahdollisten kolkisiiniin

 

inhibitiosta

liittyvien

 

 

vakavien ja/tai henkeäuhkaavien

 

 

reaktioiden kuten

 

 

neuromuskulaarisen toksisuuden

 

 

lisääntymisestä (mukaan lukien

 

 

rabdomyolyysi) (ks. kohdat 4.3 ja

 

 

4.4). Kolkisiiniannoksen

 

 

pienentämistä tai kolkisiinihoidon

 

 

keskeytystä suositellaan, jos

 

 

potilaita, joiden munuaisten tai

 

 

maksan toiminta on normaalia, on

 

 

hoidettava Kaletralla. Katso

 

 

lisätietoja kolkisiinin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Infektiolääkkeet

 

 

Fusidiinihappo

Fusidiinihappo:

Kaletran ja fusidiinihapon

 

Pitoisuus saattaa nousta

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

aiheista dermatologisissa

 

toimintaa estävän vaikutuksen

indikaatioissa johtuen

 

takia.

fusidiinihapon aiheuttamien

 

 

haittavaikutusten (erityisesti

 

 

rabdomyolyysin) lisääntyneestä

 

 

riskistä. Käytettäessä

 

 

fusidiinihappoa osteo-artikulaarisiin

 

 

infektioihin, kun yhteiskäyttö ei ole

 

 

vältettävissä, huolellinen kliinisen

 

 

tilan seuranta on erittäin

 

 

suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

 

 

Mykobakteerilääkkeet

Bedakiliini

Bedakiliini:

Bedakiliiniin liittyvien

(kerta-annos)

AUC: ↑ 22 %

haittatapahtumien riskin vuoksi

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

Cmax: ↔

bedakiliinin ja

 

lopinaviirin/ritonaviirin

400/100 mg x 2,

Jos bedakiliinia käytetään

samanaikaista käyttöä on vältettävä.

toistuvia annoksia)

pitkäaikaisesti yhdessä

Jos hyödyt ylittävät riskit,

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

bedakiliinin ja

 

plasman bedakiliinialtistukseen

lopinaviirin/ritonaviirin

 

kohdistuva vaikutus voi olla

samanaikaisessa käytössä on

 

voimakkaampi.

noudatettava varovaisuutta.

 

 

Tavanomaista tiheämpi EKG-

 

CYP3A4-toiminnan estyminen

seuranta ja transaminaasiarvojen

 

lopinaviirin/ritonaviirin vuoksi on

seuranta on suositeltavaa (ks.

 

todennäköistä.

kohta 4.4 ja bedakiliinin

 

 

valmisteyhteenveto).

Delamanidi (100 mg

Delamanidi:

Jos delamanidin samanaikainen

x 2)

AUC: ↑ 22 %

käyttö lopinaviiri/ritonaviirin

 

 

kanssa katsotaan tarpeelliseksi, DM

(Lopinaviiri/ritonaviiri,

DM-6705 (delamanidin aktiivinen

6705-metaboliittiin liittyvän QTc-

400/100 mg x 2)

metaboliitti):

ajan pidentymisriskin vuoksi

 

AUC: ↑ 30 %

suositellaan hyvin tiheää EKG-

 

 

seurantaa koko

 

Jos delamanidia käytetään

delamanidihoitojakson ajan (ks.

 

pitkäaikaisesti yhdessä

kohta 4.4 sekä delamanidin

 

lopinaviirin/ritonaviirin kanssa,

valmisteyhteenveto).

 

DM-6705 altistukseen kohdistuva

 

 

vaikutus voi olla voimakkaampi.

 

Rifabutiini, 150 mg x 1

Rifabutiini (kanta-aine ja

Kun rifabutiinia annetaan Kaletran

 

aktiivinen 25-O-

kanssa suositusannos on 150mg

 

desasetyylimetaboliitti):

rifabutiinia 3 kertaa viikossa

 

AUC: ↑ 5,7-kertaiseksi

valittuina päivinä (esimerkiksi

 

Cmax: ↑ 3,5-kertaiseksi

maanantai-keskiviikko-perjantai).

 

 

Rifabutiinin käyttöön liittyvien

 

 

haittavaikutusten, mukaan lukien

 

 

neutropenia ja uveiitti,

 

 

monitoroinnin lisääminen tulee

 

 

taata, koska lisääntynyt altistuminen

 

 

rifabutiinille on odotettavaa.

 

 

Rifabutiini-annoksen

 

 

pienentäminen annostasolle 150 mg

 

 

2 kertaa viikossa valittuina päivinä

 

 

on suositeltavaa potilaille, jotka

 

 

eivät siedä 150mg rifabutiinia 3

 

 

kertaa viikossa. On pidettävä

 

 

mielessä, että kahdesti viikossa

 

 

annettu 150mg annos ei välttämättä

 

 

mahdollista parasta mahdollista

 

 

vaikutusta ja saattaa lisätä riskiä

 

 

rifamysiini resistenssin

 

 

kehittymiselle sekä johtaa hoidon

 

 

epäonnistumiseen. Kaletran annosta

 

 

ei tarvitse muuttaa.

Rifampisiini

Lopinaviiri:

Kaletran ja rifampisiinin

 

Rifampisiini indusoi CYP3A-

samanaikaista käyttöä ei suositella,

 

toimintaa ja voi siten pienentää

sillä lopinaviiripitoisuuksien

 

lopinaviiripitoisuuksia

pieneneminen voi heikentää

 

huomattavasti.

lopinaviirin tehoa merkitsevästi.

 

 

Rifampisiinin CYP3A4-toimintaa

 

 

indusoivaa vaikutusta on pystytty

 

 

kompensoimaan muuttamalla

 

 

Kaletra-annosta tasolle

 

 

400 mg/400 mg (Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonaviiri 300 mg)

 

 

x 2. Annosmuutokseen voi

 

 

kuitenkin liittyä ALAT-/ASAT-

 

 

arvojen suurenemista ja

 

 

ruoansulatuskanavan vaivojen

 

 

lisääntymistä. Lääkkeiden

 

 

samanaikaista käyttöä tulee näin

 

 

ollen välttää, ellei sen katsota

 

 

olevan ehdottoman välttämätöntä.

 

 

Jos samanaikainen käyttö on

 

 

välttämätöntä, suurempia Kaletra-

 

 

annoksia (400 mg/400 mg x 2)

 

 

voidaan käyttää rifampisiinin

 

 

kanssa, jolloin turvallisuutta ja

 

 

lääkepitoisuuksia tulee seurata

 

 

tarkoin. Kaletra-annosta tulee

 

 

suurentaa vasta rifampisiinihoidon

 

 

aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Antipsykootit

 

 

Lurasidoni

Lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Yhtäaikainen käyttö lurasidonin

 

toimintaa estävän vaikutuksen

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta

 

takia lurasidonin pitoisuuden

4.3).

 

oletetaan nousevan.

 

Ketiapiini

Lopinaviiri/ritonaviiri estävät

Kaletran ja ketiapiinin

 

CYP3A-toimintaa, jonka

samanaikainen käyttö on vasta-

 

seurauksena

aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä

 

ketiapiinikonsentraation voidaan

toksisuus voi lisääntyä.

 

odottaa nousevan.

 

Bentsodiatsepiinit

 

 

Midatsolaami

Suun kautta otettava

Kaletraa ei tule käyttää saman-

 

midatsolaami:

aikaisesti suun kautta otettavan

 

AUC: ↑ 13-kertaiseksi

midatsolaamin kanssa (ks. kohta

 

Parenteraalinen midatsolaami:

4.3). Kaletran ja parenteraalisen

 

AUC: ↑ 4-kertaiseksi

midatsolaamin samanaikaisessa

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

käytössä tulee noudattaa

 

estävän vaikutuksen takia

varovaisuutta. Kaletraa voidaan

 

 

antaa samanaikaisesti

 

 

parenteraalisen midatsolaamin

 

 

kanssa vain teho-osastolla tai

 

 

muissa vastaavanlaisissa

 

 

olosuhteissa, joissa tarkka kliininen

 

 

seuranta ja mahdollisen

 

 

hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

 

sedaation asianmukainen

 

 

lääketieteellinen hoito on

 

 

mahdollista.

 

 

 

 

Midatsolaamiannostuksen

 

 

muuttamista tulee harkita etenkin,

 

 

jos potilas saa useampia kuin yhden

 

 

midatsolaamiannoksen.

β2-agonistit (pitkävaikutteiset)

 

Salmeteroli

Salmeteroli:

Yhdistelmä voi johtaa

 

Pitoisuuden oletetaan nousevan

kardiovaskulaaristen

 

lopinaviirin/ritonaviirin

haittavaikutusten (mukaan lukien

 

aiheuttaman CYP3A-toimintaa

QT-ajan pidentyminen,

 

estävän vaikutuksen vuoksi

sydämentykytys ja sinustakykardia)

 

 

riskin kasvamiseen. Kaletran ja

 

 

salmeterolin yhtäaikaista käyttöä ei

 

 

sen vuoksi suositella (ks. kohta

 

 

4.4).

Kalsiuminestäjät

 

 

Felodipiini, nifedipiini

Felodipiini, nifedipiini ja

Hoitovaikutusten ja

ja nikardipiini

nikardipiini:

haittavaikutusten kliininen seuranta

 

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä

 

voi siten suurentaa

käytetään samanaikaisesti Kaletran

 

lääkepitoisuuksia.

kanssa.

Kortikosteroidit

 

 

Deksametasoni

Lopinaviiri:

Viruslääkkeen tehon kliininen

 

Deksametasoni indusoi CYP3A-

seuranta on suositeltavaa, jos näitä

 

toimintaa ja voi siten pienentää

lääkkeitä käytetään samanaikaisesti

 

lääkepitoisuuksia.

Kaletran kanssa.

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava

Intranasaalinen

Vaikutukset voivat olla

tai intranasaalinen

flutikasonipropionaatti,

voimakkaampia, kun

flutikasonipropionaatti,

50 µg x 4:

flutikasonipropionaatti otetaan

budesonidi,

Plasman lääkepitoisuudet ↑

inhalaationa. Systeemisiä

triamsinoloni

Kortisolipitoisuudet ↓ 86 %

kortikosteroidivaikutuksia kuten

 

 

Cushingin oireyhtymää ja

 

 

lisämunuaistoiminnan

 

 

lamaantumista on ilmoitettu

 

 

potilailla, jotka ovat käyttäneet

 

 

ritonaviiria yhdessä inhalaationa tai

 

 

intranasaalisesti otetun

 

 

flutikasonipropionaatin kanssa.

 

 

Tällaisia vaikutuksia voivat

 

 

aiheuttaa myös muut CYP3A-

 

 

välitteisesti metaboloituvat

 

 

kortikosteroidit, esim. budesonidi ja

 

 

triamsinoloni. Kaletran ja näiden

 

 

glukokortikoidien samanaikaista

 

 

käyttöä ei siis suositella, elleivät

 

 

hoidon mahdolliset edut ylitä

 

 

systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten

 

 

mahdollisia riskejä (ks. kohta 4.4).

 

 

Glukokortikoidiannoksen

 

 

pienentämistä tulee harkita, jolloin

 

 

paikallisia ja systeemisiä

 

 

vaikutuksia tulee seurata tarkasti,

 

 

tai hoidossa voidaan siirtyä toiseen

 

 

glukokortikoidiin, joka ei ole

 

 

CYP3A4-substraatti (esim.

 

 

 

 

beklometasoni).

 

 

Glukokortikoidihoitoa lopetettaessa

 

 

annosta tulee ehkä pienentää

 

 

vähitellen pidemmällä aikavälillä.

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

 

Avanafiili

Avanafiili:

Kaletran ja avanafiilin

(600 mg ritonaviiria x 2)

AUC: ↑ 13-kertaisesti

samanaikainen käyttö on vasta-

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

toimintaa estävän vaikutuksen

 

 

takia

 

Tadalafiili

Tadalafiili:

Keuhkoverenpaineen hoito:

 

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

Kaletran ja sildenafiilin

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A4-

yhtäaikainen käyttö on vasta-

 

toimintaa estävän vaikutuksen

aiheista (ks. kohta 4.3). Kaletran ja

 

takia

tadalafiilin yhtäaikaista käyttöä ei

 

 

suositella.

Sildenafiili

Sildenafiili:

Erektiohäiriön hoito:

 

AUC: ↑ 11-kertaiseksi

 

lopinaviirin/ritonaviirin CYP3A-

Erityistä varovaisuutta on

 

toimintaa estävän vaikutuksen

noudatettava määrättäessä

 

takia

sildenafiilia tai tadalafiilia Kaletraa

 

 

käyttävälle potilaalle. Potilaan tilaa

 

 

on seurattava huolellisesti

 

 

haittatapahtumien varalta. Niitä

 

 

voivat olla esim. hypotensio,

 

 

pyörtyminen, näköhäiriöt ja

 

 

pitkäkestoinen erektio (ks. kohta

 

 

4.4).

 

 

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti,

 

 

sildenafiiliannokset eivät saa ylittää

 

 

25 mg 48 tunnin aikana eivätkä

 

 

tadalafiiliannokset saa ylittää 10 mg

 

 

72 tunnin aikana.

 

 

 

Vardenafiili

Vardenafiili

Kaletran ja vardenafiilin

 

AUC: ↑ 49-kertaiseksi

samanaikainen käyttö on vasta-

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

estävän vaikutuksen takia

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

Bosepreviiri 800 mg x 3

Bosepreviiri:

Kaletran ja bosepreviirin

 

AUC: ↓ 45 %

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↓ 50 %

 

 

Cmin: ↓ 57 %

 

 

Lopinaviiri:

 

 

AUC: ↓ 34 %

 

 

Cmax: ↓ 30 %

 

 

Cmin: ↓ 43 %

 

Simepreviiri 200 mg x 1

Simepreviiri:

Kaletran ja simepreviirin

(ritonaviiri 100 mg x 2)

AUC: ↑ 7,2-kertaiseksi

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

 

 

Cmin: ↑ 14,4-kertaiseksi

 

Telapreviiri 750 mg x 3

Telapreviiri:

Kaletran ja telapreviirin

 

AUC: ↓ 54 %

yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↓ 53 %

 

 

 

Cmin: ↓ 52 %

Lopinaviiri: ↔

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Lopinaviiri:

Mäkikuismaa sisältäviä

(Hypericum perforatum)

Mäkikuisma indusoi CYP3A-

rohdosvalmisteita ei saa käyttää

 

toimintaa ja voi siten pienentää

samanaikaisesti lopinaviirin ja

 

lääkepitoisuuksia.

ritonaviirin kanssa. Jos potilas jo

 

 

käyttää mäkikuismaa, sen käyttö on

 

 

lopetettava ja virustasot

 

 

tarkistettava, mikäli mahdollista.

 

 

Lopinaviiri- ja ritonaviiripitoisuudet

 

 

voivat suurentua, kun mäkikuisman

 

 

käyttö lopetetaan. Kaletra-annosta

 

 

tulee ehkä muuttaa. Mäkikuisman

 

 

indusorivaikutus saattaa kestää

 

 

vähintään 2 viikkoa sen käytön

 

 

lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.3).

 

 

Kaletra-hoito on siis turvallista

 

 

aloittaa 2 viikkoa mäkikuisman

 

 

käytön lopettamisen jälkeen.

Immunosuppressiiviset lääkkeet

 

Siklosporiini,

Siklosporiini, sirolimuusi

Lääkepitoisuuksien tiheämpi

sirolimuusi

(rapamysiini) ja takrolimuusi:

seuranta on suositeltavaa, kunnes

(rapamysiini) ja

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

plasman lääkepitoisuudet ovat

takrolimuusi

voi siten suurentaa

stabiilit.

 

lääkepitoisuuksia.

 

Lipidiarvoja alentavat lääkkeet

 

Lovastatiini ja

Lovastatiini ja simvastatiini:

Suuret HMG-CoA-reduktaasin

simvastatiini

Kaletra estää CYP3A-toimintaa ja

estäjäpitoisuudet voivat aiheuttaa

 

voi siten suurentaa

myopatiaa ja rabdomyolyysia, joten

 

lääkepitoisuuksia huomattavasti.

näiden lääkkeiden käyttö

 

 

samanaikaisesti Kaletran kanssa on

 

 

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Atorvastatiini

Atorvastatiini:

Kaletran ja atorvastatiinin

 

AUC: ↑ 5,9-kertaiseksi

samanaikaista käyttöä ei suositella.

 

Cmax: ↑ 4,7-kertaiseksi

Jos atorvastatiinin käytön katsotaan

 

Kaletran CYP3A-toimintaa

olevan ehdottoman tarpeellista,

 

estävän vaikutuksen takia

tulee käyttää pienintä mahdollista

 

 

atorvastatiiniannosta ja potilaan

 

 

turvallisuutta tulee seurata

 

 

huolellisesti (ks. kohta 4.4).

Rosuvastatiini, 20 mg

Rosuvastatiini:

Varovaisuutta tulee noudattaa ja

x 1

AUC: ↑ 2-kertaiseksi

annoksen pienentämistä tulee

 

Cmax: ↑ 5-kertaiseksi

harkita, jos Kaletraa ja

 

Rosuvastatiinin CYP3A4-

rosuvastatiinia käytetään

 

välitteinen metabolia on vähäistä,

samanaikaisesti (ks. kohta 4.4).

 

mutta sen pitoisuudet plasmassa

 

 

suurenivat silti. Yhteisvaikutus

 

 

voi johtua kuljettajaproteiinien

 

 

toiminnan estosta.

 

Fluvastatiini tai

Fluvastatiini ja pravastatiini:

Fluvastatiinin tai pravastatiinin

pravastatiini

Kliinisesti merkittäviä

käyttö on suositeltavaa, jos HMG-

 

yhteisvaikutuksia ei ole

CoA-reduktaasin estäjien käyttö on

 

odotettavissa.

tarpeen.

 

Pravastatiini ei metaboloidu

 

 

 

CYP450-välitteisesti.

Fluvastatiini metaboloituu osittain

CYP2C9-välitteisesti.

Opioidit

Buprenorfiini, 16 mg x 1

Buprenorfiini: ↔

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

 

 

Metadoni

Metadoni: ↓

Plasman metadonipitoisuuksien

 

 

seuranta on suositeltavaa.

Ehkäisytabletit

 

 

Etinyyliestradioli

Etinyyliestradioli: ↓

Jos Kaletraa käytetään

 

 

samanaikaisesti etinyyliestradiolia

 

 

sisältävien ehkäisyvalmisteiden

 

 

kanssa (koskee kaikkia

 

 

ehkäisyvalmistemuotoja, esim.

 

 

tabletteja ja laastareita), on

 

 

käytettävä myös jotain muuta

 

 

ehkäisymenetelmää.

Tupakoinnin lopettamista helpottavat valmisteet

 

Bupropioni

Bupropioni ja sen aktiivinen

Jos lopinaviirin/ritonaviirin ja

 

metaboliitti hydroksibupropioni:

bupropionin samanaikaista käyttöä

 

AUC and Cmax ↓ ~50 %

pidetään välttämättömänä, lääkärin

 

 

tulee seurata tarkoin bupropionin

 

Vaikutus saattaa johtua

tehoa. Havaitusta induktiosta

 

bupropionin metabolian

huolimatta suositusannostusta ei saa

 

indusoitumisesta.

ylittää.

 

 

 

Verisuonia laajentavat aineet

 

Bosentaani

Lopinaviiri-ritonaviiri:

Varovaisuutta tulee noudattaa

 

Lopinaviirin/ritonaviirin

käytettäessä Kaletraa ja bosentaania

 

pitoisuudet plasmassa saattavat

yhtäaikaisesti.

 

laskea, sillä bosentaani indusoi

Kun Kaletraa käytetään yhdessä

 

CYP3A4-toimintaa

bosentaanin kanssa tulee HIV-

 

 

lääkityksen tehoa seurata, ja

 

Bosentaani:

potilaita tulee tarkkailla

 

AUC: ↑ 5-kertaiseksi

huolellisesti erityisesti ensimmäisen

 

Cmax: ↑ 6-kertaiseksi

viikon aikana bosentaanin

 

Alunperin bosentaanin Cmin: ↑

toksisuuden varalta.

 

noin 48-kertaiseksi johtuen

 

 

lopinaviirin/ritonaviirin

 

 

aiheuttamasta CYP3A4-

 

 

inhibitiosta.

 

 

 

 

Riosiguaatti

Seerumipitoisuudet voivat nousta

Kaletran ja riosiguaatin

 

Kaletran aiheuttaman CYP3A:n

yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

sekä P-gp:n eston seurauksena.

kohta 4.4 sekä riosiguaatin

 

 

valmisteyhteenveto).

Muut lääkevalmisteet

Tiedossa olevien metaboliaprofiilien perusteella Kaletralla ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia dapsonin, trimetopriimin/sulfametoksatsolin, atsitromysiinin eikä flukonatsolin kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Kun raskaana olevalla naisella päätetään käyttää antiretroviraalista lääkitystä HIV-infektion hoitoon ja näin ollen myös lapsen vertikaalisen HIV-tartuntariskin pienentämiseen, on yleisesti ottaen otettava huomioon eläintutkimusten tulokset ja kliininen kokemus valmisteen raskaudenaikaisesta käytöstä, jotta hoidon turvallisuus sikiölle voidaan arvioida.

Lopinaviiria/ritonaviiria on arvioitu yli 3000 raskaana olevalla naisella, joista yli 1000 oli ensimmäisellä raskauskolmanneksella.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeiset tiedot on kerätty retroviruslääkityksen raskaudenaikaista käyttöä koskevaan rekisteriin, joka on perustettu tammikuussa 1989. Yli 1000 naista on altistunut Kaletralle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, eikä altistuksen ole havaittu suurentavan kehityshäiriöriskiä. Kehityshäiriöiden esiintyvyys millä tahansa raskauskolmanneksella tapahtuneen lopinaviirialtistuksen jälkeen on samaa luokkaa kuin muullakin väestöllä. Kehityshäiriöissä ei ole havaittu johdonmukaisuutta, joka viittaisi yhteiseen etiologiaan. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Näiden tietojen perusteella on epätodennäköistä, että valmiste suurentaa epämuodostumariskiä ihmisellä. Lopinaviiria voidaan käyttää raskauden aikana, mikäli se katsotaan kliinisesti tarpeelliseksi.

Imetys

Rottatutkimuksissa todettiin, että lopinaviiri erittyy maitoon. Ei tiedetä, erittyykö tämä lääkevalmiste rintamaitoon ihmisellä. Yleisesti ottaen ei suositella, että HIV-positiiviset naiset imettävät missään tapauksessa, jottei infektio tarttuisi lapseen.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia. Lopinaviirin/ritonaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille tulee kertoa, että Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu pahoinvointia (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kaletran turvallisuutta on tutkittu yli 2600 potilaalla faasin II–IV kliinisissä tutkimuksissa, joissa yli 700 potilasta sai 800/200 mg (6 kapselia tai 4 tablettia) kerran päivässä. Joissakin tutkimuksissa Kaletraa käytettiin NRTI-lääkkeiden lisäksi yhdessä efavirentsin tai nevirapiinin kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä Kaletra-hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat ripuli, pahoinvointi, oksentelu, hypertriglyseridemia ja hyperkolesterolemia. Ripulin riski voi olla suurentunut kun Kaletraa otetaan kerran päivässä. Ripulia, pahoinvointia ja oksentelua voi esiintyä hoidon alussa, kun taas hypertriglyseridemiaa ja hyperkolesterolemiaa saattaa esiintyä myöhemmin. 7 % faasien II–IV tutkimusten tutkimushenkilöistä keskeytti osallistumisensa hoidon aikana ilmenneiden haittatapahtumien vuoksi.

On tärkeää huomata, että haimatulehduksia on ilmoitettu Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Lisäksi Kaletra-hoidon aikana on ilmoitettu harvoin PR-välin suurenemista (ks. kohta 4.4).

b. Haittavaikutustaulukko

Aikuisilla ja lapsilla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset:

Haittavaikutuksina on todettu seuraavia tapahtumia. Yleisyysluokitus kattaa kaikki ilmoitetut keskivaikeat tai vaikeat tapahtumat riippumatta siitä, arvioitiinko kyseisen tapahtuman olleen syy- yhteydessä hoitoon vai ei. Haittavaikutukset on ryhmitelty elinjärjestelmittäin. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vahvuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: erittäin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (yleisyyttä ei voida arvioida saatavilla olevan tiedon perusteella).

Haittavaikutukset, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu Tuntematon, havaittiin valmisteen markkinoille tulon jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla ilmenneet haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Infektiot ja loistartunnat

Erittäin yleiset

Ylähengitystieinfektiot

 

Yleiset

Alahengitystieinfektiot, ihoinfektiot kuten

 

 

selluliitti, follikuliitti ja furunkkelit

Veren ja imunestejärjestelmän

Yleiset

Anemia, leukopenia, neutropenia,

häiriöt

 

lymfadenopatia

Immuunijärjestelmä

Yleiset

Yliherkkyys, mm. nokkosihottuma ja

 

 

angioödeema

 

Melko harvinaiset

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Umpierityshäiriöt

Melko harvinaiset

Hypogonadismi

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Veren glukoositasapainon häiriöt kuten

ravitsemushäiriöt

 

diabetes mellitus, hypertriglyseridemia,

 

 

hyperkolesterolemia, painon lasku,

 

 

ruokahaluttomuus

 

Melko harvinaiset

Painon nousu, ruokahalun suureneminen

Psykiatriset häiriöt

Yleiset

Ahdistuneisuus

 

Melko harvinaiset

Epänormaalit unet, libidon heikkeneminen

Hermojärjestelmän häiriöt

Yleiset

Päänsärky (myös migreeni), neuropatia

 

 

(myös perifeerinen neuropatia),

 

 

heitehuimaus, unettomuus

 

Melko harvinaiset

Aivoverenkierron häiriöt, kouristukset,

 

 

makuhäiriöt, makuaistin häviäminen, vapina

Silmähäiriöt

Melko harvinaiset

Näköhäiriöt

Korva- ja sisäkorvahäiriöt

Melko harvinaiset

Korvien soiminen, kiertohuimaus

Sydänhäiriöt

Melko harvinaiset

Ateroskleroosi (mm. sydäninfarkti), eteis-

 

 

kammiokatkos, trikuspidaaliläpän vuoto,

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Hypertensio

 

Melko harvinaiset

Syvä laskimotromboosi

Mahalaukku- ja ohutsuolihäiriöt

Erittäin yleiset

Ripuli, pahoinvointi

 

Yleiset

Haimatulehdus1, oksentelu, ruokatorven

 

 

refluksitauti, gastroenteriitti ja koliitti,

 

 

vatsakipu (ylä- ja alavatsalla), vatsan

 

 

pullotus, dyspepsia, peräpukamat,

 

 

ilmavaivat

 

Melko harvinaiset

Ruoansulatuskanavan verenvuodot kuten

 

 

ruoansulatuskanavan haavaumat,

 

 

duodeniitti, gastriitti ja verenvuoto

 

 

peräaukosta, stomatiitti ja suun haavaumat,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys, ummetus, suun

 

 

kuivuminen

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mm. ASAT-, ALAT- ja GGT-

 

 

arvojen suureneminen)

 

Melko harvinaiset

Rasvamaksa, hepatomegalia, kolangiitti,

 

 

hyperbilirubinemia

 

Tuntematon

Ikterus

Ihon ja ihonalaiskerroksen

Yleiset

Ihottuma mm. makulopapulaarinen

häiriöt

 

ihottuma, ihotulehdus/ihottuma mm.

 

 

ekseema ja seborrooinen ihottuma,

 

 

yöhikoilu, kutina

 

Melko harvinaiset

Alopesia, hiussuonitulehdus, vaskuliitti

 

Tuntematon

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, erythema

 

 

multiforme

Tuki- ja liikuntaelimistön,

Yleiset

Lihaskipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu,

sidekudoksen ja luuston häiriöt

 

mm. nivelkipu ja selkäkipu, lihasten häiriöt

 

 

mm. heikkous ja spasmit

 

Melko harvinaiset

Rabdomyolyysi, osteonekroosi

Munuais- ja virtsatiehäiriöt

Melko harvinaiset

Alentunut kreatiniinipuhdistuma, nefriitti,

 

 

hematuria

Sukuelinten ja rintojen häiriöt

Melko harvinaiset

Erektiohäiriö, kuukautishäiriöt – amenorrea,

 

 

menorragia

Yleisluontoiset häiriöt ja

Yleiset

Uupumus, mm. astenia

annostuspaikan tila

 

 

1 Ks. kohta 4.4: haimatulehdus ja

rasva-arvot.

 

c. Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Cushingin oireyhtymää on ilmoitettu potilailla, jotka ovat käyttäneet ritonaviiria ja inhaloitavaa tai nenään annosteltavaa flutikasonipropionaattia. Sitä voi esiintyä myös käytettäessä muita CYP3A- välitteisesti metaboloituvia kortikosteroideja, esim. budesonidia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Proteaasinestäjiä käytettäessä on ilmoitettu kreatiinikinaasiarvon (CK) suurenemista, lihaskipua, myosiittia ja harvinaisina tapauksina rabdomyolyysiä, etenkin, kun proteaasinestäjiä on käytetty yhdessä NRTI-lääkkeiden kanssa.

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

HIV-positiivisilla potilailla, joilla on antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa vaikea immuunivajaus, voi esiintyä oireettomien tai residuaalisten opportunisti-infektioiden aiheuttamia tulehdusreaktioita. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu immuunireaktivaatiossa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosia on ilmoitettu etenkin potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat käyttäneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkiä aikoja. Ilmiön esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

d. Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuusprofiili oli vähintään 2-vuotiailla lapsilla samankaltainen kuin aikuisilla (ks. kohdan b taulukko).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Kokemukset Kaletran yliannostuksesta ihmisellä ovat toistaiseksi vähäisiä.

Koirilla havaittuja haitallisia kliinisiä oireita olivat kuolaaminen, oksentelu ja ripuli/poikkeava uloste. Hiirellä, rotalla tai koiralla havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, nälkiintyminen, kuivuminen ja vapinat.

Kaletran yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Kaletran yliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset tukitoimenpiteet mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Tarvittaessa imeytymättömän vaikuttavan aineen eliminaatioon käytetään oksennuttamista tai mahahuuhtelua. Lääkehiilen antoa voidaan myös käyttää apuna imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamisessa. Koska Kaletra sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä määriä vaikuttavaa ainetta.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR10

Vaikutusmekanismi

Lopinaviiri saa aikaan Kaletran antiviraalisen vaikutuksen. Lopinaviiri on HIV-1- ja HIV-2-proteaasin estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol- polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu epäkypsiä, ei-infektiivisiä viruksia.

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivikontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 39 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurimmat keskimääräiset (95% ylempään luottamusväliin sidotut) erot lumelääkkeeseen verrattuna olivat 3,6 (6,3) annoksella 400/100 mg LPV/r kahdesti vuorokaudessa ja 13,1 (15,8) supraterapeuttisella annoksella 800/200 mg LPV/r kahdesti vuorokaudessa. Suurella lopinaviiri/ritonaviiriannoksella (800/200 mg kahdesti vuorokaudessa)

indusoitu QRS-välin piteneminen tasolta 6 ms tasolle 9,5 ms vaikutti QT-väliä pidentävästi. Päivänä 3 tutkittavien lopinaviiri/ritonaviirialtistukset olivat näillä kahdella annostuksella noin 1,5- ja 3-kertaiset verrattuna kerran tai kahdesti vuorokaudessa annettavilla lopinaviirin/ritonaviirin suositusannoksilla saavutettaviin vakaan tilan altistuksiin. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa lopinaviiria/ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,6–24,4 ms lääkkeenantoa seuraavien 12 tunnin aikana. Suurin todettu PR-väli oli 286 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta HIV:n laboratorio- ja kliinisiin kantoihin testattiin in vitro akuutisti infektoiduissa lymfoblastisolulinjoissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo viittä eri HIV-1-laboratoriokantaa vastaan oli 19 nM. Jos ihmisen seerumia ei ollut, lopinaviirin IC50-keskiarvo HIV-1IIIB:ta vastaan MT4-soluissa oli 17 nM, ja jos ihmisen 50%:sta seerumia oli, vastaava luku oli 102 nM. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin IC50-keskiarvo oli 6,5 nM useiden kliinisten HIV-1-isolaattien kohdalla.

Resistenssi

Resistenssin valikoituminen in vitro

HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, on valittu in vitro. HIV-1-virusta on käsitelty in vitro pelkällä lopinaviirilla sekä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käyttäen pitoisuuksia, jotka edustavat Kaletra-hoidon yhteydessä havaittuja vaihtelevia plasman pitoisuuksia. Näissä käsittelyissä valikoituneiden virusten genotyyppi- ja fenotyyppianalyysi viittaa siihen, että ritonaviirin läsnäolo ei näillä pitoisuuksilla vaikuta mainittavasti lopinaviirille resistenttien virusten valikoitumiseen. Kaikkiaan fenotyyppien ristiresistenssin selvittäminen in vitro lopinaviirin ja muiden proteaasinestäjien välillä viittaa siihen, että lopinaviiriherkkyyden väheneminen korreloi läheisesti ritonaviiri- ja indinaviiriherkkyyden vähenemiseen, mutta ei korreloinut läheisesti herkkyyden vähenemiseen amprenaviirille, sakinaviirille ja nelfinaviirille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa analysoitiin rajallinen määrä virusisolaatteja, lopinaviiriresistenssin valikoitumista ei ole todettu potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa ja joilla ei ole lähtötilanteessa merkitsevää resistenssiä proteaasinestäjille.

Resistenssianalyysi potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa

Lopinaviiriresistenssin valikoitumista potilailla, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut, tutkittiin analysoimalla eri ajankohtina otettuja virusisolaatteja 19 potilaalta, jotka olivat aiemmin saaneet proteaasinestäjähoitoa. Nämä potilaat oli kerätty kahdesta faasin II ja yhdestä faasin III tutkimuksesta, ja heillä oli joko saavutettu vain epätäydellinen virologinen suppressio tai virusmäärä oli noussut uudelleen (rebound) alkuvaiheen onnistuneen Kaletran hoitovasteen jälkeen. Lähtötilanteen ja rebound-ajankohdan välillä in vitro -resistenssi voimistui (määritelty uusien mutaatioiden kehittymiseksi tai lopinaviirin fenotyyppisen herkkyyden kaksinkertaiseksi muutokseksi. Resistenssin voimistuminen oli yleisintä potilailla, joiden lähtötilanneisolaateissa oli useita proteaasinestäjiin liittyviä mutaatiota, mutta joiden lopinaviiriherkkyys lähtötilanteessa oli alle 40- kertaisesti alentunut. Yleisimmin kehittyvät mutaatiot olivat V82A, I54V ja M46I. Lisäksi havaittiin mutaatioita L33F, I50V ja V32I yhdessä I47V/A-mutaatioiden kanssa. Näiden 19 isolaatin kohdalla IC50:n todettiin suurentuneen 4,3-kertaiseksi verrattuna lähtötilanteen isolaatteihin (6,2-kertaisesta 43- kertaiseksi verrattuna villiin HIV-tyyppiin).

Genotyyppikorrelaatit, joiden fenotyypin herkkyys lopinaviirille on heikentynyt muiden proteaasinestäjien käytön kautta. Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta arvioitiin in vitro kaikkiaan 112 kliinisen isolaatin osalta. Isolaatit olivat peräisin potilailta, joilla yhden tai useamman proteaasinestäjän käyttö oli tuloksetonta. Tässä kartoituksessa seuraaviin HIV-proteaasin mutaatioihin

liittyi heikentynyt herkkyys lopinaviirille in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviirin EC50:n mediaani sellaisia isolaatteja vastaan, joissa oli 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota yllämainituissa aminohappokohdissa oli vastaavasti 0,8, 2,7, 13,5 ja 44,0 kertaa suurempi kuin villejä HIV-muotoja vastaan mitattu EC50. Kaikissa 16 viruksessa, joiden herkkyyden muutos oli >20-kertainen, oli mutaatiot kohdissa 10, 54, 63 sekä 82 ja/tai 84. Lisäksi niiden mediaani oli 3 aminohappomutaatiota kohdissa 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Edellä kuvattujen mutaatioiden lisäksi mutaatioita V32I ja I47A on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa virusisolaateissa, jotka ovat peräisin aiempaa proteaasinestäjähoitoa saaneilta potilailta, joiden virusmäärä nousi (rebound) Kaletra-hoidon aikana. Myös mutaatioita I47A ja L76V on todettu lopinaviiriherkkyydeltään alentuneissa rebound virusisolaateissa Kaletra-hoitoa saaneilla potilailla.

Eri mutaatioiden tai mutaatioprofiilien merkitystä koskevat johtopäätökset muuttuvat, kun aiheesta saadaan lisää tietoa. On suositeltavaa, että resistenssitutkimustulosten analyysissä käytetään aina ajantasaista tulkintajärjestelmää.

Kaletran antiviraalinen vaikutus potilailla aiemman epäonnistuneen proteaasiestäjähoidon jälkeen

Lopinaviiriherkkyyden heikkenemisen kliinistä merkitystä in vitro on tutkittu arvioimalla virologista vastetta Kaletra-hoidolle viruksen lähtötason genotyyppiin ja fenotyyppiin nähden 56 potilaalla, joilla aiempi monta proteaasinestäjää käsittävä hoito ei ole tuottanut tulosta. Lopinaviirin EC50 näitä

56 virusisolaattia vastaan oli lähtötasoon nähden 0,6 – 96 kertaa suurempi kuin villiä HIV-muotoa vastaan. Potilaiden saatua 48 viikon ajan hoitona Kaletraa, efavirentsiä ja nukleosidirakenteisia

käänteiskopioijaentsyymin estäjiä, plasman HIV:n RNA-kopioita oli ≤400/ml seuraavasti: 93%:lla (25/27), 73%:lla (11/15) ja 25%:lla 2/8) potilaista, joiden lopinaviiriherkkyyden heikkeneminen lähtötasosta oli vastaavasti <10-kertainen, 10 - 40-kertainen ja >40-kertainen. Lisäksi virologinen vaste todettiin 91%:lla (21/23), 71%:lla (15/21) ja 33%:lla (2/6) potilaista, joilla oli 0 - 5, 6 - 7 ja 8 - 10 mutaatiota edellä mainituista HIV-proteaasin mutaatioista, joihin liittyy heikentynyt lopinaviiriherkkyys in vitro. Koska nämä potilaat eivät olleet aiemmin saaneet Kaletraa eivätkä

efavirentsiä, osa vasteesta voi johtua efavirentsin antiviraalisesta vaikutuksesta etenkin potilailla, joilla on lopinaviirille erittäin resistentti virus. Tutkimuksessa ei ollut verrokkiryhmää, joka ei saanut Kaletraa.

Ristiresistenssi

Muiden proteaasinestäjien teho isolaatteihin, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui Kaletra-hoidon aikana potilailla, jotka olivat aiemmin käyttäneet proteaasinestäjiä: Ristiresistenssiä muille proteaasinestäjille analysoitiin tutkimalla aiemmin proteaasinestäjiä käyttäneiltä potilailta saatuja 18 rebound-isolaattia, joiden resistenssi lopinaviirille voimistui kolmessa Kaletralla tehdyssä faasin II ja yhdessä faasin III tutkimuksessa. IC50 –arvon mediaani lopinaviirille näissä 18 isolaatissa oli lähtötilanteessa 6,9-kertainen ja rebound-hetkellä 63-kertainen verrattuna villin HIV-tyypin IC50 – arvoon. Yleisesti ottaen rebound-isolaatit säilyivät merkitsevästi ristiresistentteinä indinaviirille, sakinaviirille ja atatsanaviirille (jos ristiresistenssiä oli ollut jo lähtötilanteessa) tai niihin kehittyi tällainen ristiresistenssi rebound-ajankohtaan mennessä. Amprenaviirin aktiivisuuden todettiin heikentyneen hieman; sen IC50 –arvon mediaani oli lähtötilanteessa 3,7-kertainen, mutta rebound- isolaattien kohdalla 8-kertainen. Isolaattien herkkyys tipranaviirille säilyi: IC50 –arvon mediaani oli lähtötilanteessa 1,9-kertainen verrattuna villiin HIV-tyyppiin ja rebound-hetkellä 1,8-kertainen. Lisätietoa tipranaviirin käytöstä lopinaviirille resistentin HIV-1-infektion hoidossa (mm. vastetta ennustavista genotyyppitekijöistä), ks. Aptivuksen valmisteyhteenveto.

Kliinisten tutkimusten tulokset

Kaletran vaikutuksia (muihin antiretrovirusaineisiin yhdistettynä) biologisiin markkereihin (plasman HIV RNA -pitoisuus ja CD4+-T-solut) on tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa Kaletraa käytettiin 48–360 viikon ajan.

Aikuiset

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa

Tutkimus M98-863 oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 653 potilasta, jotka eivät olleet saaneet antiretrovirushoitoa ja jossa verrattiin Kaletraa (400/100 mg kahdesti päivässä) nelfinaviiriin (750 mg kolme kertaa päivässä), kun molempia käytettiin yhdessä stavudiniinin ja lamivudiinin kanssa. CD4+-T-solujen määrä lähtötilanteessa oli keskimäärin 259 solua/mm3 (vaihteluväli: 2–949 solua/ mm3) ja plasman HIV-1-RNA-arvo lähtötilanteessa keskimäärin

4,9 log10 kopiota/ml (vaihteluväli: 2,6–6,8 log10 kopiota/ml).

Taulukko 1

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-863

 

Kaletra (N = 326)

Nelfinaviiri

 

 

(N = 327)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml*

75 %

63 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml*†

67 %

52 %

CD4+-T-soluarvojen

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

* hoitoaikomusanalyysi, jossa tietojen puuttuminen on laskettu hoidon virologiseksi epäonnistumiseksi

† p < 0,001

Potilaita, joiden HIV-RNA-arvo oli hoitoviikkojen 24 ja 96 välillä yli 400 kopiota/ml, oli nelfinaviiriryhmässä 113 ja lopinaviiri-/ritonaviiriryhmässä 74. Resistenssitutkimuksia varten pystyttiin monistamaan 96:n nelfinaviiriryhmän potilaan ja 51:n lopinaviiri-/ritonaviiriryhmän potilaan virusisolaatit. Nelfinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa mutaatio D30N tai L90M) todettiin 41 potilaalla 96:sta (43 %). Lopinaviiriresistenssiä (määritelmä: proteaasissa jokin primaarinen tai aktiivisen kohdan mutaatio, ks. edellä) todettiin 0 potilaalla 51:stä (0 %). Lopinaviiriresistenssin puuttuminen vahvistettiin fenotyyppianalyysillä.

Tutkimus M05-730 oli avoin, satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa kerran vuorokaudessa 800/200 mg:n annoksena käytettävän Kaletran, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmää verrattiin kahdesti vuorokaudessa 400/100 mg:n annoksena käytettävän Kaletran, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmään 664 potilaalla, jotka eivät olleet saaneet aiempia antiretroviraalisia hoitoja. Kaletran ja tenofoviirin farmakokineettisen yhteisvaikutuksen (ks. kohta 4.5) vuoksi tämän tutkimuksen tuloksia ei ehkä voi täysin yleistää koskemaan muita Kaletran kanssa käytettäviä lääkeyhdistelmiä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Kaletraa joko 800/200 mg kerran vuorokaudessa (n = 333) tai 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 331). Ryhmien sisäinen jatkostratifiointi (tabletit tai pehmeät kapselit) tehtiin suhteessa 1:1. Potilaat saivat joko tabletteja tai pehmeitä kapseleita 8 viikon ajan, minkä jälkeen kaikki potilaat siirtyivät käyttämään tabletteja kerran tai kahdesti vuorokaudessa tutkimuksen loppuun asti. Potilaat saivat emtrisitabiinia 200 mg kerran vuorokaudessa ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia

300 mg kerran vuorokaudessa. Tutkimussuunnitelman mukaan kerran vuorokaudessa tapahtuvan annostelun yhdenveroisuus kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun nähden katsottiin osoitetuksi, mikäli hoitovasteprosenteissa todetun eron (kerran vuorokaudessa miinus kahdesti vuorokaudessa) 95 % luottamusvälin [lv] alaraja ei ole enemmän kuin miinus 12 % viikolla 48. Tutkimukseen rekrytoitujen potilaiden keski-ikä oli 39 vuotta (vaihteluväli 19–71 v). Heistä 75 % oli valkoihoisia ja 78 % miehiä. Lähtötilanteessa potilaiden CD4+-T-soluarvo oli keskimäärin

216 solua/mm3 (vaihteluväli 20–775 solua/mm3) ja plasman HIV-1 RNA-arvo keskimäärin 5,0 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,7–7,0 log10 kopiota/ml).

Taulukko 2

Tutkimuspotilaiden virologiset vasteet viikolla 48 ja viikolla 96

 

 

Viikko 48

 

 

Viikko 96

 

 

1 x vrk

 

2 x vrk

Ero

1 x vrk

2 x vrk

Ero

 

 

 

 

[95 %

 

 

[95 %

 

 

 

 

lv]

 

 

lv]

NC= hoidon epäonnistuminen

257/333

 

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3 %

 

(77,2 %)

 

(75,8 %)

[-5,1;

(64,9 %)

(69,2 %)

[-11,5;

 

 

 

 

7,8]

 

 

2,8]

Havainnot

257/295

 

250/280

-2,2 %

216/247

229/248

-4,9 %

 

(87,1 %)

 

(89,3 %)

[-7,4;

(87,4 %)

(92,3 %)

[-10,2;

 

 

 

 

3,1]

 

 

0,4]

CD4+-T-soluarvojen suureneminen

 

 

 

lähtötilanteesta keskimäärin

 

 

 

 

 

 

 

(solua/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 96 mennessä saatavilla oli genotyypitykseen perustuvat resistenssitutkimusten tulokset 25:ltä lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta ja 26:lta lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta, joiden virologinen vaste oli epätäydellinen. Lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä yhdelläkään potilaalla ei todettu lopinaviiriresistenssiä. Lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä todettiin tutkimuksen aikana kehittynyt lopinaviiriresistenssi yhdellä potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa merkitsevää resistenssiä proteaasinestäjille.

Pitkäaikainen virologinen vaste Kaletralle (yhdistettynä käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeisiin) on todettu myös pienessä faasin II tutkimuksessa (M97-720) 360 viikon hoidon aikana. 100 potilasta hoidettiin alun perin Kaletralla tutkimuksessa (jossa 51 potilasta sai 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa ja 49 potilasta sai joko 200/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa tai 400/200 mg 2 kertaa vuorokaudessa). Kaikki potilaat siirtyivät avoimeen Kaletra-tutkimukseen annoksella 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa viikkojen 48 ja 72 välillä. Tutkimuksen keskeytti 39 potilasta (39 %). 16 heistä (16 %) keskeytti hoidon haittatapahtumien vuoksi, ja yksi haittatapahtuma oli yhteydessä potilaan kuolemaan. 61 potilasta vei tutkimuksen loppuun (35 potilasta saivat suositellun 400/100 mg 2 kertaa vuorokaudessa annoksen koko tutkimuksen ajan).

Taulukko 3

Tulokset viikolla 360: tutkimus M97-720

 

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

61 %

HIV-RNA < 50 kopiota/ml

59 %

CD4+-T-soluarvojen suureneminen lähtötilanteesta keskimäärin

(solua/mm3)

 

360 hoitoviikkoa kestäneessä tutkimuksessa 28 potilaan HIV-RNA-määrä oli vahvistetusti yli 400 kopiota/ml. Näistä 19 potilaan virusisolaatit pystyttiin genotyypittämään. Tyypityksessä ei

havaittu primaarisia eikä aktiivisen kohdan proteaasimutaatioita (aminohapot kohdissa 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90), eikä fenotyypeissä havaittu resistenssiä proteaasinestäjille.

Aiemmin antiretrovirushoitoa saaneet potilaat

M06-802 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrattiin lopinaviiri/ritonaviiri -tablettien kerran päivässä ja kahdesti päivässä toteutetun annostelun turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista aktiivisuutta. Tutkimukseen osallistui 599 potilasta, joilla oli havaittavia virusmääriä meneillään olleen hoidon aikana. Potilaita ei ollut aikaisemmin hoidettu lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan lopinaviiri/ritonaviiri –tabletteja joko 800/200 mg kerran päivässä (n=300) tai 400/100 mg kaksi kertaa päivässä (n=299). Potilailla oli käytössään vähintään kaksi tutkijan valitsemaa nukleosidi- tai nukleotidirakenteista käänteiskopioijan estäjää. Tutkimukseen osallistunutta potilasjoukkoa oli hoidettu jonkin verran proteaasinestäjillä, yli puolet potilaista ei ollut koskaan aikaisemmin saanut proteaasinestäjää ja noin 80 % :lla potilaista oli viruskanta, jossa oli alle kolme proteaasinestäjiin liittyvää mutaatiota. Potilaiden keski-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21 – 73 vuotta), 51 % potilaista oli valkoihoisia ja 66 % potilaista oli miehiä. Lähtötason CD4+-T-solumäärän keskiarvo oli 254 solua/mm3 (vaihteluväli 4-952 solua/mm3) ja plasman lähtötason HIV-1 RNA:n keskiarvo oli 4,3log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,7-6,6 log10 kopiota/ml). Noin 85 % :lla potilaista virusmäärä oli alle 100 000 kopiota/ml.

Taulukko 4

Tutkimuspotilaiden virologiset vasteet viikolla 48 (tutkimus 802)

 

Annostelu kerran

Annostelu 2

Ero [95 % lv]

 

päivässä

kertaa päivässä

 

 

 

 

 

NC = hoidon

171/300

161/299

3,2 %

epäonnistuminen

(57 %)

(53,8 %)

[-4,8 %, 11,1 %]

 

 

 

 

Havainnot

171/225

161/223

3,8 %

 

(76,0 %)

(72,2 %)

[-4,3 %, 11.9 %]

 

 

 

 

CD4+-T-

 

soluarvojen

 

 

 

suureneminen

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

keskimäärin

 

 

 

(solua/mm3)

 

 

 

Viikkoon 48 mennessä saatavilla oli genotyypitykseen perustuvat resistenssitutkimusten tulokset 75:ltä lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta ja 75:ltä lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneen ryhmän potilaalta, joiden virologinen vaste oli epätäydellinen. Uusia primaarisia proteaasinestäjämutaatioita (kodonit 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) todettiin lääkkeen kerran vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä 6 potilaalla 75:stä (8 %) ja lääkkeen kahdesti vuorokaudessa ottaneessa ryhmässä 12 potilaalla 77:stä (16 %).

Käyttö lapsilla

M98-940 oli avoin Kaletran liuosmuotoa koskeva tutkimus, joka käsittää 100 aiemmin antiretroviraaleilla hoitamatonta (44%) ja antiretrovirushoitoa saanutta (56%) lapsipotilasta. Kukaan potilaista ei ollut saanut NNRTI:ta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 230 mg lopinaviiria/57,5 mg ritonaviiria/m2 tai 300 mg lopinaviiria/75 mg ritonaviiria/m2. Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat myös nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Aiemmin hoidetut potilaat saivat nevirapiinia sekä enimmillään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Näiden kahden annostason turvallisuutta, tehokkuutta ja farmakokineettistä profiilia arvioitiin kolmen hoitoviikon jälkeen kullakin potilaalla. Sen jälkeen kaikki potilaat jatkoivat annostasolla

300/75 mg/m2. Potilaiden keski-ikä oli 5 vuotta (vaihteluväli 6 kuukautta – 12 vuotta), ja 14 potilasta oli alle 2-vuotiaita ja 6 potilasta oli vuoden vanhoja tai nuorempia. Lähtötason CD4+-T-soluarvon keskiarvo oli 838 solua/mm3 ja plasman HIV-1 RNA:n 4,7 log10 kopiota/ml.

Taulukko 5

Tulokset viikolla 48: tutkimus M98-940

 

Ei aiempaa antiretro-

Aiempia

 

viraalista hoitoa

antiretroviraalisia

 

(N = 44)

hoitoja (N = 56)

HIV-RNA < 400 kopiota/ml

84 %

75 %

CD4+-T-soluarvojen

suureneminen lähtötilanteesta

 

 

keskimäärin (solua/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 on prospektiivinen, satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annosteltavien 100 mg/25 mg lopinaviiri/ritonaviiritablettien farmakokineettistä profiilia, tehoa ja turvallisuutta verrattuna annosteluun kerran vuorokaudessa osana antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (cART) HIV-1-tartunnan saaneilla lapsilla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio (n = 173). Annostus perustui painoon. Lapset soveltuivat tutkimukseen, jos he olivat iältään < 18 vuotta, painoivat ≥ 15 kg, saivat lopinaviiria/ritonaviiria sisältävää antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, HIV-1-RNA-arvo oli ollut < 50 kopiota/ml vähintään 24 viikon ajan ja jos he pystyivät nielemään tabletteja. Kun 100 mg/25 mg lopinaviiri/ritonaviiritabletteja annosteltiin kahdesti vuorokaudessa pediatrisille potilaille (n = 87), teho ja turvallisuus olivat

viikon 48 kohdalla yhdenmukaiset aiempien aikuisilla ja pediatrisilla potilailla toteutettujen tutkimusten teho- ja turvallisuuslöydösten kanssa, jotka koskivat lopinaviirin/ritonaviirin käyttöä kahdesti vuorokaudessa. 48 viikkoa kestävän seurannan aikana virusmäärä nousi vahvistetusti uudelleen (> 50 kopiota/ml) useammin niillä pediatrisilla potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiritabletteja kerran vuorokaudessa (12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa tabletteja saaneisiin potilaisiin (8 %, p=0,19). Tämä johtui pitkälti huonommasta hoitoon sitoutumisesta tabletteja kerran vuorokaudessa saaneiden ryhmässä. Kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaa annostelua puoltavia tehotietoja vahvistaa farmakokineettisten parametrien ero, joka puoltaa merkitsevästi annostelua kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 5.2).

5.2 Farmakokinetiikka

Yhtä aikaa ritonaviirin kanssa annetun lopinaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla ja HIV-tartunnan saaneilla potilailla; tuntuvia eroja näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu. Lopinaviiri metaboloituu käytännössä täysin CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa lopinaviirin pitoisuutta plasmassa. Eri tutkimuksissa Kaletran annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä saavutetaan keskimääräinen plasman vakaan tilan lopinaviiripitoisuus, joka on 15 - 20-kertainen ritonaviiriin nähden HIV- tartunnan saaneilla potilailla. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa ovat alle 7% verrattuna ritonaviiriannokseen 600 mg kahdesti päivässä. Lopinaviirin antiviraalinen EC50 in vitro on noin 10- kertaa alhaisempi ritonaviiriin verrattuna. Kaletran antiviraalinen vaikutus perustuu siis lopinaviiriin.

Imeytyminen

Annettaessa Kaletraa annoksella 400/100 mg kahdesti päivässä 2 viikon ajan ilman ruokailurajoitusta

lopinaviirin ± SD plasmapitoisuuskeskiarvo (Cmax) oli 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, ja se saavutettiin noin 4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus ennen

aamuannosta oli 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinaviirin AUC oli 12 tunnin annosvälillä keskimäärin 113,2

± 60,5 mikrog•h/ml. Ritonaviirin kanssa samassa valmisteessa olevan lopinaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole vahvistettu.

Ruokailun vaikutus oraaliseen imeytymiseen

Kaletra-tablettien (400/100 mg) kerta-annoksen antamiseen aterian jälkeen (runsaasti rasvaa, 872 kcal, joista 56% rasvasta) ei liittynyt merkitseviä Cmax- ja AUC-arvon muutoksia verrattuna tilanteeseen, jossa lääke annettiin paaston jälkeen. Siksi Kaletra-tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään

mahaan. Kaletra-tableteilla todettu farmakokineettinen vaihtelu on kaikissa ruokailuolosuhteissa pienempää kuin Kaletra pehmeillä kapseleilla.

Jakautuminen

Vakaassa tilassa lopinaviiri sitoutuu seerumin proteiineihin noin 98 - 99%:sesti. Lopinaviiri sitoutuu sekä alfa-1 happamaan glykoproteiiniin (AAG) että albumiiniin, mutta sen hakuisuus AAG:hen on suurempi. Vakaassa tilassa lopinaviirin sitoutuminen proteiiniin pysyy vakiona mittausalueella, joka saavutetaan antamalla 400/100 mg Kaletraa kahdesti päivässä, ja se on samankaltainen terveillä ja HIV-positiivisilla potilailla.

Biotransformaatio

Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehdyt kokeet osoittavat, että lopinaviirin metabolia on ensisijaisesti oksidatiivista. Lopinaviiri metaboloituu laajalti maksan sytokromi-P450-järjestelmän kautta, lähes yksinomaan CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri on potentti CYP3A:n estäjä, joka estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa siten plasman lopinaviiripitoisuutta. Ihmisellä 14C- lopinaviiria käyttäen tehty tutkimus osoitti, että 89% Kaletran kerta-annoksen 400/100 mg jälkeen mitatusta plasman radioaktiivisuudesta oli peräisin kanta-aineesta. Vähintään 13 lopinaviirin oksidatiivista metaboliittia on tunnistettu ihmisellä. Antiviraalisesti vaikuttavat päämetaboliitit ovat 4- okso- ja 4-hydroksimetaboliitin muodostama epimeerinen pari, mutta ne muodostavat vain vähäisen osan plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ritonaviirin on osoitettu indusoivan metabolisia entsyymejä ja siten omaa metaboliaansa ja todennäköisesti lopinaviirin aineenvaihduntaa. Ennen annosta mitattavat lopinaviiripitoisuudet pienenevät ajan myötä annon jatkuessa ja vakiintuvat noin 10 päivän - 2 viikon kuluttua.

Eliminaatio

400/100 mg 14C-lopinaviiri/ritonaviiriannoksen jälkeen noin 10,4 ± 2,3% annetusta 14C-

lopinaviirianoksesta erittyy virtsaan ja 82,6 ± 2,5% ulosteeseen. Muuttumattoman lopinaviirin osuus oli noin 2,2% annetusta annoksesta virtsassa ja 19,8% ulosteessa. Toistuvassa annostelussa alle 3% lopinaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Lopinaviirin tehokas (ylin - alin) puoliintumisaika 12 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 5 - 6 tuntia, ja lopinaviirin ilmeinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 6 – 7 l/h.

Kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu: kerran vuorokaudessa otetun Kaletran farmakokinetiikkaa on tutkittu HIV-positiivisilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempia antiretroviraalisia hoitoja. Kaletraa (annoksena 800/200 mg) annettiin yhdessä emtrisitabiinin (200 mg) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (300 mg) kanssa. Kaikki lääkkeet otettiin kerran vuorokaudessa. Kun Kaletraa annettiin toistuvasti 800/200 mg annoksina kerran vuorokaudessa ja ilman ateriarajoituksia 2 viikon ajan (n = 16), lopinaviirin huippupitoisuus (Cmax-keskiarvo ± keskihajonta) oli 14,8 ± 3,5 µg/ml noin 6 tuntia lääkkeenannon jälkeen. Vakaan tilan keskimääräinen minimipitoisuus ennen aamuannosta oli 5,5 ± 5,4 µg/ml. Lopinaviirin AUC-arvo 24 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.

Kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun verrattuna kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu pienentää Cmin/Calin-arvoja 50 %.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Alle 2-vuotiaista lapsista farmakokineettistä tietoa on rajoitetusti. Kaletra 100/25 mg tablettien painoon perustuvan annostelun farmakokinetiikkaa annosteltuna kahdesti päivässä ilman nevirapiinia on tutkittu yhteensä 53 lapsipotilaalla. Lopinaviirin vakaan tilan AUC:n, Cmax:n ja C12:n keskiarvo ± keskihajonta olivat 112,5 ± 37,1 µg•h/ml, 12,4 ± 3,5 µg/ml ja 5,71 ± 2,99 µg/ml. Annosteltaessa Kaletraa kahdesti päivässä painoon perustuen ilman nevirapiinia saavutettiin samanlaiset lopinaviirin pitoisuudet plasmassa kuin aikuispotilailla, jotka saivat 400/100 mg kahdesti päivässä ilman nevirapiinia.

Sukupuoli, rotu ja ikä

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla. Ikään tai sukupuoleen liittyviä farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu aikuispotilailla. Rodusta johtuvia farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu.

Raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen

Avoimessa farmakokineettisessä tutkimuksessa 12 HIV-tartunnan saanutta raskaana olevaa naista, jotka olivat alle 20. raskausviikolla ja joilla oli käytössä kombinaatioantiretroviraalihoito, saivat aluksi lopinaviiria/ritonaviiria annoksella 400 mg/100 mg (kaksi 200 mg/50 mg tablettia) kaksi kertaa päivässä raskausviikolle 30 saakka. Raskausviikolla 30 annosta nostettiin 500 mg/125 mg:aan (kaksi 200 mg/50 mg tablettia sekä yksi 100 mg/25 mg tabletti) kahdesti päivässä kunnes oli kulunut 2 viikkoa synnytyksestä. Lopinaviirin plasmakonsentraatiot mitattiin neljästi 12 tunnin ajalta toisella raskauskolmanneksella (raskausviikoilla 20-24), kolmannella raskauskolmanneksella annosnoston jälkeen (raskausviikolla 32) sekä 8 viikon kuluttua synnytyksestä. Annosnosto ei johtanut merkitsevään plasman lopinaviirikonsentraation nousuun.

Toisessa avoimessa farmakokineettisessä tutkimuksessa 19 HIV-tartunnan saaneelle raskaana olevalle naiselle annettiin lopinaviiria/ritonaviiria annoksella 400 mg/100 mg kahdesti päivässä osana kombinaatioantiretroviraalilääkitystä ennen hedelmöittymistä ja raskauden aikana. Plasman kokonaislopinaviiripitoisuuden sekä vapaan pitoisuuden farmakokineettinen analyysi tehtiin verikokeiden avulla. Verikokeet otettiin ennen lääkeannosta sekä 12 tunnin ajanjaksolta toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella, syntymähetkellä sekä 4-6 viikkoa synnytyksen jälkeen (naisilta, jotka jatkoivat hoitoa synnytyksen jälkeen).

HIV-1 –tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten kahdesti päivässä annosteltujen lopinaviiri/ritonaviiri 400 mg/100 mg –tablettien farmakokineettiset tiedot on esitetty taulukossa 6 (ks. kohta 4.2).

Taulukko 6

Lopinaviirin keskimääräiset (%CV) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit HIV-tartunnan saaneilla raskaana olevilla naisilla

Farmakokineettinen

2. raskauskolmannes

3. raskauskolmannes

Synnytyksen

jälkeen

parametri

n = 17*

n = 23

n = 17**

 

 

 

AUC0-12 μgh/ml

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cennen annosta μg /ml

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

* n = 18 (Cmax)

** n = 16 (Cennen annosta)

Munuaisten vajaatoiminta

Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Koska lopinaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, kokonaispuhdistuman vähenemistä ei kuitenkaan ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla.

Maksan vajaatoiminta

Moniannostutkimuksessa lopinaviirilla/ritonaviirilla (400/100 mg kahdesti päivässä) verrattiin lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien HIV-potilaiden lopinaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametrejä sellaisiin HIV-potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Lopinaviirin kokonaispitoisuuksissa havaittiin rajallista suurenemista (noin 30%), mutta tällä ei odoteta olevan kliinistä merkitystä (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvia annoksia käyttäen tehdyt toksisuustutkimukset jyrsijöillä ja koirilla osoittivat tärkeimmiksi kohde-elimiksi maksan, munuaiset, kilpirauhasen, pernan ja veren punasolut. Maksasolujen todettiin solujen turpoamista ja fokaalista degeneraatiota. Näitä muutoksia aiheuttavat pitoisuudet olivat verrattavissa kliiniseen pitoisuuteen ihmisellä tai sitä vähäisempiä, mutta eläimillä käytetyt annokset olivat yli 6-kertaisia kliiniseen annossuositukseen nähden. Lievää munuaistubulusten degeneraatiota todettiin hiirillä, joilla lopinaviiri/ritonaviiripitoisuus oli vähintään kaksinkertainen ihmisen pitoisuussuositukseen nähden; rotalla ja koiralla ei munuaisvaikutusta ilmennyt. Seerumin tyroksiinin aleneminen lisäsi TSH:n vapautumista, jolloin seurauksena oli follikkelisolujen hypertrofia rotan kilpirauhasessa. Muutokset korjaantuivat, kun vaikuttavan aineen käyttö lopetettiin, eikä niitä esiintynyt hiirellä eikä koiralla. Coombs-negatiivista anisosytoosia ja poikilosytoosia esiintyi rotalla mutta ei hiirellä eikä koiralla. Pernan laajentumaa ja histiosytoosia tavattiin rotalla mutta ei muilla lajeilla. Seerumin kolesteroli kohosi jyrsijöillä mutta ei koirilla, ja triglyseridit kohosivat vain hiirellä.

In vitro -tutkimuksissa kloonatut ihmisen sydämen kaliumkanavat (HERG) salpautuivat 30% :sti lopinaviiri/ritonaviiripitoisuuden ollessa suurin tutkittu. Tämä lopinaviiripitoisuus on 7-kertainen verrattuna tyypilliseen kokonaispitoisuuteen plasmassa ja 15-kertainen verrattuna vapaan lopinaviirin huippupitoisuuteen plasmassa ihmisellä suurinta suositeltavaa hoitoannosta käytettäessä. Nämä lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät kuitenkaan viivästyttäneet repolarisaatiota Purkinjen säikeissä koiralla. Pienemmät lopinaviiri/ritonaviiripitoisuudet eivät salvanneet kaliumkanavia (HERG) merkitsevästi. Tutkittaessa jakaantumista kudoksiin rotalla käyttäen radioaktiivisesti merkittyä lopinaviiria ei todettu vaikuttavan aineen merkitsevää kertymistä sydämeen; sydämestä 72 tunnin aikana mitattu AUC-arvo oli noin 50% plasmasta mitatusta AUC-arvosta. Tämän perusteella voidaan olettaa, etteivät lopinaviiripitoisuudet sydämessä ole merkitsevästi suurempia kuin plasmassa.

Koirilla on EKG-rekisteröinnissä havaittu U-aaltoja PR-välin pitenemisen ja bradykardian yhteydessä. Näiden vaikutusten uskotaan johtuvan elektrolyyttitasapainon häiriöstä. Näiden prekliinisten tietojen kliinistä merkitystä ei tunneta. Tämän lääkkeen mahdollisia sydänvaikutuksia ihmisellä ei kuitenkaan voida sulkea pois (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8).

Rotilla tavattiin embryofetotoksisuutta (tiineyden keskeytyminen, sikiöiden elinkyvyn heikkeneminen, sikiöiden huono painonkehitys, luustomuutosten lisääntyminen) ja postnataalista kehitystoksisuutta (poikasten eloonjääneisyyden väheneminen) emolle toksisilla annostuksilla. Systemaattinen altistus lopinaviirille/ritonaviirille emolle toksisilla ja kehitystoksisilla annostuksilla oli vähäisempi kuin aiottu terapeuttinen altistus ihmisellä.

Pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset lopinaviiri/ritonaviirilla hiirillä osoittivat ei- perimämyrkyllisen, mitogeenisen induktion maksatuumoreissa, millä yleisesti katsotaan olevan vähän merkitystä ihmisen riskin kannalta. Rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei havaittu tuumorigeenisiä vaikutuksia. Lopinaviiri/ritonaviiri ei osoittautunut mutageeniseksi tai klastogeeniseksi useissa in vitro ja in vivo tutkimuksissa, joihin kuuluivat Amesin bakteerin käänteismutaatiotesti, hiiren lymfoomatesti, hiiren mikrotumatesti ja ihmisen lymfosyyttien kromosomiaberraatiotesti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin sisältö:

Kopovidoni

Sorbitaanilauraatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Natriumstearyylifumaraatti

Kalvopäällyste:

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi

Talkki

Makrogoli, tyyppi 3350 (polyetyleeniglykoli 3350)

Keltainen rautaoksidi E 172

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-tablettipurkit, joissa on propyleenisulkimet. Tablettipurkissa on 60 kalvopäällysteistä tablettia.

6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet

Ei erityisohjeita.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/01/172/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 20.3.2001

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 20.3..2011

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

KK/VVVV

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä