Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kalydeco (ivacaftor) – Valmisteyhteenveto - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiKalydeco
ATC-koodiR07AX02
Lääkeaineivacaftor
ValmistajaVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kalydeco 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 167,2 mg laktoosia (monohydraattina)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Vaalean siniset, kapselin muotoiset kalvopäällysteiset tabletit, joissa on merkintä ”V 150” mustalla musteella toisella puolella, eikä mitään merkintää toisella puolella (16,5 mm × 8,4 mm modifioidun tabletin muodossa).

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Kalydeco-tabletit on tarkoitettu sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien, vähintään 6-vuotiaiden ja vähintään 25 kg painavien potilaiden hoitoon, joilla on yksi seuraavista (luokan III) gating- mutaatioista CFTR-geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai

S549R (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Kalydeco-tabletit on myös tarkoitettu sellaisten kystistä fibroosia sairastavien, vähintään 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon, joiden CFTR-geenissä on R117H-mutaatio (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Kalydecoa saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää ennen hoidon aloittamista yhden edellä luetelluista (luokan III) gating-mutaatioista tai R117H-mutaation olemassaolon vahvistamiseksi vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa. R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly-T-variantin faasi tulee määrittää paikallisten kliinisten suositusten mukaisesti.

Annostus

Aikuiset, nuoret ja vähintään 6-vuotiaat, vähintään 25 kg painavat lapset

Kalydeco-tablettien suositeltu annos on 150 mg suun kautta 12 tunnin välein (kokonaisvuorokausiannos 300 mg) rasvapitoisen ruoan kanssa.

Unohtunut annos

Jos annos on unohtunut ja on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun se tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava ottamaan se mahdollisimman pian ja ottamaan sen jälkeen seuraava annos tavallisen annosaikataulun mukaisesti. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini ja klaritromysiini) kanssa, Kalydecon annosta on pienennettävä 150 mg:aan kaksi kertaa viikossa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsoli, erytromysiini) kanssa, Kalydecon annosta on pienennettävä 150 mg:aan kerran päivässä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Erityisväestöt

Iäkkäät potilaat

Vaikka saatavissa on hyvin rajoitettua tietoa ivakaftorihoitoa tutkimuksessa 6 saaneista iäkkäistä potilaista, joilla on R117H-CFTR-mutaatio, annoksen säätämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei potilaalla ole kohtalainen maksan vajaatoiminta. Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan käytettäessä Kalydecoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2.)

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville suositellaan pienempää, 150 mg:n annosta kerran päivässä. Kalydecon käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole kokemusta, eikä sen käyttöä siksi suositella, elleivät hoidosta saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen tulee olla 150 mg joka toinen päivä. Antovälejä tulee säätää kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Kalydecon tehoa ja turvallisuutta sellaisten alle 2-vuotiaiden potilaiden hoidossa, joilla on (luokan III) gating-mutaatio, ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Asianmukaista annosta alle 6-vuotiaille ja alle 25 kg painaville lapsille ei voida saada aikaan Kalydeco-tableteilla.

Kalydecon tehoa sellaisten alle 18-vuotiaille potilaiden hoidossa, joiden CFTR-geenissä on R117H- mutaatio, ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa 4.4, 4.8 ja 5.1, mutta annostussuosituksia ei voida antaa.

Antotapa

Suun kautta.

Kalydeco on otettava rasvapitoisen ruoan kanssa.

Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa on vältettävä Kalydeco-hoidon aikana (ks. kohta 4.5).

Potilaita on neuvottava nielemään tabletit kokonaisina (potilaiden ei pidä pureskella, rikkoa tai liuottaa tabletteja).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tutkimuksiin 1, 2, 5 ja 6 (ks. kohta 5.1) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R tai R117H-mutaatio vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Tutkimukseen 5 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV1-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR- geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta 5.1).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaatiolle, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV1-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta 5.1). Siksi Kalydecon käyttöä näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Tehoa ei osoitettu kystistä fibroosia sairastaville, 6–11-vuotiaille potilaille, joilla oli R117H-mutaatio, koska vain kaksi nuorta potilasta oli mukana tutkimuksessa 6 (ks. kohta 5.1).

Vähäisempää näyttöä ivakaftorin positiivisesta vaikutuksesta on saatu potilailla, joilla on R117H-7T- mutaatio, johon liittyy lievempi tauti (ks. kohta 5.1). R117H-mutaation yhteydessä havaitun poly-T- variantin faasi tulee määrittää aina, kun se on mahdollista, sillä tiedosta saattaa olla hyötyä, kun harkitaan hoitoa potilaille, joilla on R117H-mutaatio (ks. kohta 4.2).

Vaikutus maksan toimintakokeisiin

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALT] tai aspartaattitransaminaasi [AST]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (tutkimuksissa 1 ja 2) transaminaasien kohoamisen ilmaantuvuudet (>3 × normaalin viitevälin yläraja [ULN]) olivat samankaltaiset ivakaftoria saaneissa ja lumelääkettä saaneissa hoitoryhmissä (ks. kohta 4.8). Alaryhmässä, jonka potilaiden anamneesissa oli transaminaasien nousua, on raportoitu esiintyneen kohonneita ALT- tai AST-tasoja useammin ivakaftoria saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla. Siksi maksan toimintakokeita suositellaan tehtäväksi kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua.

Potilaita, joiden transaminaasitasot nousevat, on tarkkailtava huolellisesti, kunnes poikkeavuudet häviävät. Anto on keskeytettävä sellaisten potilaiden kohdalla, joiden ALT- tai AST-tasot ovat suuremmat kuin 5 × ULN. Kun transaminaasit ovat palautuneet normaalille tasolle, on arvioitava Kalydecon annon jatkamisen hyötyjä ja riskejä.

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin ylialtistuksen riskit. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen tulee olla 150 mg joka toinen päivä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftorin käyttöä kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta 4.5 tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus saattaa vähentyä käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa hävitä. Siksi samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

CYP3A:n estäjät

Kalydecon annosta täytyy muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Kaihi

Ivakaftoria saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorin aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Laktoosi

Kalydeco sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä ottaa tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-gp:n heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä.

Ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet:

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4).

Heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n indusoijien (esim. deksametasonin, suuriannoksisen prednisonin) samanaikainen käyttö saattaa vähentää ivakaftorialtistusta. Ivakaftoriannoksen muuttamista ei suositella. Potilaita on tarkkailtava ivakaftorin tehon heikkenemisen varalta, kun ivakaftoria annostellaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco- annoksen pienentäminen 150 mg:aan kaksi kertaa viikossa on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco-annoksen pienentäminen 150 mg:aan kerran päivässä on suositeltavaa potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia tai erytromysiiniä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa tulee välttää Kalydeco-hoidon aikana (ks. kohta 4.2).

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Kalydecoa annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori vaikuttaa seuraaviin lääkevalmisteisiin:

CYP3A:n, P-gp:n tai CYP2C9:n substraatit

In vitro -tutkimusten perusteella ivakaftori ja sen M1-metaboliitti pystyvät estämään CYP3A:ta ja P-gp:tä. Samanaikainen anto (nieltävän) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP3A:n ja/tai P-gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Samanaikaisessa käytössä midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin kanssa Kalydecoa on käytettävä varoen ja potilaita tarkkailtava bentsodiatsepiiniin liittyvien haittavaikutusten varalta. Varovaisuutta ja potilaan asianmukaista tarkkailua suositellaan, kun Kalydecoa annetaan samanaikaisesti digoksiinin, siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa. Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon tarkkailu varfariinin samanaikaisen antamisen aikana on suositeltavaa.

Muut suositukset

Ivakaftoria on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä ole todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Ivakaftorin ei odoteta muuttavan nieltävien ehkäisyvalmisteiden tehoa. Nieltävien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Ivakaftoria on tutkittu yhdessä CYP2D6:n substraatti desipramiinin kanssa. Merkittävää vaikutusta desipramiinialtistukseen ei todettu. CYP2D6-substraattien, kuten desipramiinin, annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskauden tulosta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Varmuuden vuoksi Kalydecon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö ivakaftori ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ivakaftorin erittyvän imettävien naarasrottien rintamaitoon. Näin ollen vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Kalydeco-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt naiselle.

Hedelmällisyys

Ivakaftori huononsi uros- ja naarasrottien hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaavia indeksejä 200 mg/kg:n vuorokausiannoksilla (joiden aiheuttama altistus oli urokselle noin 8 ja naaraalle noin 5

kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella [MRHD] ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella), kun annoksia annettiin tiineinä olleille naaraille ennen raskautta ja raskauden varhaisessa vaiheessa (ks. kohta 5.3). Vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin ei havaittu

≤100 mg/kg:n vuorokausiannoksilla (joiden aiheuttama altistus oli noin 6 [urokset] ja 3 [naaraat] kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kalydecolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta 4.8), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi yhdistetyissä 48 viikon pituisissa faasin 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ivakaftoria saaneilla vähintään 6-vuotiailla potilailla ja joiden ilmaantuvuus oli vähintään 3 % ja enintään 9 % suurempi kuin lumelääkeryhmässä, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 - <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu ja transaminaasien nousu (ks. kohta 4.4).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 1 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftorilla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Haittavaikutukset, joita esiintyi ivakaftorihoitoa saaneilla, vähintään 2-vuotiailla potilailla

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutukset

Yleisyysluokitus

 

 

 

Infektiot

Ylähengitystieinfektio

hyvin yleinen

 

Nasofaryngiitti

hyvin yleinen

 

Nuha

yleinen

Hermosto

Päänsärky

hyvin yleinen

 

Huimaus

hyvin yleinen

Kuulo ja tasapainoelin

Korvakipu

yleinen

 

Korvavaivat

yleinen

 

Tinnitus

yleinen

 

Tärykalvon hyperemia

yleinen

 

Tasapainohäiriö

yleinen

 

Korvan tukkoisuus

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja

Suunielun kipu

hyvin yleinen

välikarsina

Nenän tukkoisuus

hyvin yleinen

 

Nenän sivuonteloiden

yleinen

 

tukkoisuus

 

 

Nielun eryteema

yleinen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

hyvin yleinen

 

 

 

 

Ripuli

hyvin yleinen

Maksa ja sappi

Transaminaasien kohoaminen

hyvin yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

hyvin yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

Rintakyhmy

yleinen

 

Rintatulehdus

melko harvinainen

 

Gynekomastia

melko harvinainen

 

Nännisairaus

melko harvinainen

 

Nännikipu

melko harvinainen

Tutkimukset

Yskösten bakteerit

hyvin yleinen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 1 ja 2, jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALT tai AST) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon lopullisesti kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjautuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin, ivakaftorin annon jatkaminen onnistui (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta arvioitiin 34 potilaalla iältään 2 - <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 - <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 - <18 vuotta.

Turvallisuusprofiili on yleensä yhtäpitävä lapsilla ja nuorilla, ja se on myös yhtäpitävä aikuisten potilaiden kanssa.

Avoimen, 24 viikkoa kestäneen faasin 3 kliinisen tutkimuksen aikana, johon osallistui 34 iältään 2– 5-vuotiasta potilasta (tutkimus 7), transaminaasien (ALT tai AST) nousua >3 × ULN esiintyi

14,7 %:lla potilaista (5/34). Kaikilla näillä 5 potilaalla suurimmat ALT- tai AST-tasot olivat >8 × ULN, ja ne palautuivat lähtötilanteen tasolle, kun ivakaftori-rakeiden anto keskeytettiin. Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdelle potilaalle. Potilailla, joiden ikä oli 6 - <12 vuotta, transaminaasien (ALT tai AST) tasolle >3 × ULN kohoamisen ilmaantuvuus oli 15,0 % (6/40)

ivakaftorilla hoidetuilla potilailla ja 14,6 % (6/41) lumelääkettä saaneilla potilailla. Yhdellä tähän ikäryhmään kuuluvalla ivakaftorihoitoa saaneella potilaalla (2,5 %) ALT ja AST nousivat tasolle >8 × ULN. Suurimmat maksan toimintakokeen arvot (ALT tai AST) olivat yleensä suurempia pediatrisilla potilailla kuin vanhemmilla potilailla. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta 4.4). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi määritetyissä gating-mutaatioissa (lueteltu kohdassa 4.1), joissa avoimen kanavan todennäköisyys vähenee verrattuna normaaliin CFTR:ään. Ivakaftori lisäsi myös R117H- CFTR:n avoimen kanavan todennäköisyyttä. R117H-CFTR:llä on sekä pieni avoimen kanavan todennäköisyys (huono kanavaportin toiminta) että vähäinen kanavavirran voimakkuus (johtokyky). In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkimuksissa 1 ja 2 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D- mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: -51, -45] ja -54 mmol/l [95 % CI: -62, -47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 5 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating- mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, -49 mmol/l (95 % CI: -57, -41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikon 8 loppuun mennessä oli kuitenkin -6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon

päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 6 vähintään 6-vuotiaille, kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli R117H- mutaatio CFTR-geenissä, hoitoero hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta 24. hoitoviikon loppuun mennessä oli -24 mmol/l (95 % CI: -28, -20).

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkimukset 1 ja 2: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating- mutaatioita

Kalydecon tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 1 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkkeitä olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV1-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–

53 vuotta).

Tutkimuksessa 2 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV1-arvo oli alle 70 % ennustetusta lähtötilanteessa.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli

10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 1 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 2. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 1 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 2. Keskimääräinen FEV1-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli

0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 1 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV1-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 1 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 2 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (-3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2. Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 1 ja 2

 

Tutkimus 1

 

Tutkimus 2

 

 

Hoitoeroa

 

P-arvo

Hoitoeroa

 

P-arvo

Päätetapahtuma

(95 % CI)

 

(95 % CI)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikon 24 loppuun

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

mennessä

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Viikon 48 loppuun

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

mennessä

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Keuhkojen toiminnan huononemisen suhteellinen riski

 

 

Viikon 24 loppuun

0,40d

0,0016

NA

NA

mennessä

 

 

 

 

Viikon 48 loppuun

0,46d

0,0012

NA

NA

mennessä

 

 

 

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta kehon painossa (kg)

 

Viikolla 24

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikolla 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta painoindeksissä (kg/m2)

Viikolla 24

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

Viikolla 48

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta z-pistemäärissä

 

 

 

 

 

 

 

Paino iän mukaan,

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

z-pisteet

 

 

 

 

viikolla 48e

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

Painoindeksi iän mukaan,

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

z-pisteet

 

 

 

 

viikolla 48e

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0,65)

 

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

aHoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

bCFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

cTutkimuksen 1 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 2 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R- kyselyn tuloksista.

dRiskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

eAlle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 5: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 5 oli faasin 3, kaksivaiheinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6- vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria osassa 1 todetun käyttöaiheen mukaisesti vielä 16 viikon

ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV1-arvo oli 78 % ennustetusta [43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 5 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja -3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 5 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 3. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R- mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 3. Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin

CFTR-mutaatioihin

Absoluuttinen muutos

Painoindeksi (BMI)

CFQ-R-kyselyn hengitystä

prosenttiarvossa

(kg/m2)

koskevan osan pistemäärä

ennustetusta FEV1-arvosta

 

(pistettä)

Viikon 8. loppuun

Viikolla 8

Viikon 8 loppuun mennessä

mennessä

 

 

Kaikki potilaat (N = 39)

Keskimääräinen (95 % CI) muutos lähtötilanteesta ivakaftoria vs. lumelääkettä saaneilla potilailla:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Potilaat ryhmiteltynä mutaatiotyyppien mukaan (n)

Keskimääräinen (pienin, suurin) muutos lähtötilanteesta ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla viikolla 8*:

Mutaatio (n)

Hien kloridin absoluuttinen

Absoluuttinen muutos

 

muutos (mmol/l)

prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-

 

 

 

arvosta (prosenttiyksikköä)

 

Viikolla 8

Viikolla 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta.

††n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

Tutkimuksen 5 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 3: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del- mutaatio

Tutkimus 3 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja -0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 4: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 4 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 1 ja 2 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon, ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 2 tutkimukseen 4 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 4 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta on saatu tutkimuksesta 4 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 1 ja 2.

Taulukko 4. Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetusta FEV1-arvosta tutkimuksessa 4

Alkuperäinen

Ivakaftorihoidon pituus

Absoluuttinen muutos lähtötilanteesta

tutkimus ja

(viikkoa)

prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta

hoitoryhmä

 

 

(prosenttiyksikköä)

 

 

N

 

Keskiarvo (SD)

Tutkimus 1

 

 

 

 

 

Ivakaftori

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Lumelääke

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Tutkimus 2

 

 

 

 

 

Ivakaftori

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Lumelääke

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

† Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta verrataan tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 2, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori- ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 4 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 1 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 4, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 1 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 4, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 2 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 6: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli CFTR-geenin R117H- mutaatio

Tutkimuksessa 6 arvioitiin 69:ää vähintään 6-vuotiasta potilasta, joista 53:lla (76,8 %) oli F508del- mutaatio toisessa alleelissa. Vahvistettu R117H poly-T -variantti oli 38 potilaalla 5T ja 16 potilaalla 7T. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 73 % ennustetusta (vaihteluväli: 32,5–105,5 %) ja keskimääräinen ikä 31 vuotta (vaihteluväli: 6–68 vuotta). Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta 24. viikon loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 2,57 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 2,1 prosenttiyksikköä (95 % CI: -1,1, 5,4).

Vähintään 18-vuotiaille potilaille tehtiin etukäteen suunniteltu alaryhmäanalyysi (26 potilasta lumelääkeryhmässä ja 24 potilasta ivakaftoriryhmässä). Ivakaftorihoidon aikaansaama keskimääräinen absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikon 24 loppuun mennessä oli

4,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja -0,46 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftori- ja lumelääkeryhmien välillä oli 5,0 prosenttiyksikköä (95 % CI: 1,1, 8,8).

Iältään 6–11-vuotiaiden potilaiden alaryhmäanalyysissä (8 lumelääkepotilasta ja 9 ivakaftoripotilasta) keskimääräinen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta parani lumelääkeryhmässä lähtötason

94,0 %:sta lähtötason jälkeiseen 98,4 %:iin, kun se taas ivakaftoriryhmässä huononi hieman lähtötilanteen 97,5 %:sta lähtötilanteen jälkeiseen 96,2 %:iin. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta oli -2,8 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja 3,5 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli -6,3 prosenttiyksikköä (95 % CI: -12,0, -0,7). Tilastollista analyysia ei tehty 12–17-vuotiaille potilaille, sillä tutkimuksessa oli mukana vain 2 tämän ikäryhmän potilasta.

Alaryhmäanalyysissä potilaille, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-5T, ero keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 5,3 % (95 % CI: 1,3, 9,3). Potilailla, joilla oli vahvistettu geneettinen variantti R117H-7T, hoitoero ivakftorin ja lumelääkkeen välillä oli 0,2 % (95 % CI: -8,1, 8,5).

Toissijaisia tehon muuttujia olivat hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikon 24 loppuun mennessä, painoindeksin (BMI) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikolla 24, absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä hoitoviikon 24 loppuun mennessä ja aika keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäiseen ilmentymään. Hoitoeroja ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä havaittiin ainoastaan CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevassa osassa (hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä 24 hoitoviikon jälkeen oli 8,4 [2,2, 14,6] pistettä) ja hien kloridin keskimääräisessä muutoksessa lähtötilanteesta (ks. Farmakodynaamiset vaikutukset).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kalydecon käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa kystisessä fibroosissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10600 (5260) ng*h/ml ja keskimääräinen Cmax-arvo 768

(233) ng/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti, kun ivakaftoria annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa. Ivakaftori tulee sen vuoksi antaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Ei-paastonneista mitatun Tmax-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI) oli AUC0-∞-arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja Cmax-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1- glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin.

Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin 150 mg:n annos suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

Eliminaatio

Suurin osa suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin Cmax oli samankaltainen (keskimääräinen [±SD] 735 [331] ng/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskimääräinen [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 150 mg:sta 12 tunnin välein 150 mg:aan kerran vuorokaudessa, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan Cmin-arvot olisivat vastaavat kuin niiltä aikuisilta mitatut, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan sen vuoksi pienennettyä, kerran vuorokaudessa annettavaa 150 mg:n annosta. Lievän maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka A, pistemäärä 5–6) vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, mutta ivakaftorin AUC0-∞-arvon nousun odotetaan olevan pienempi kuin kaksinkertainen. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) ei ole tutkittu, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin kohtalaista maksan vajaatoimintaa

sairastavilla. Ivakaftorin käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei sen vuoksi suositella, elleivät hyödyt ole riskejä suuremmat. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen tulee olla 150 mg joka toinen vuorokausi. Antovälejä tulee säätää kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen). Annoksen muuttamista ei siksi suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan kuitenkin, kun ivakaftoria annetaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 5. Ennustettu altistus 6–11-vuotiaiden ikäryhmässä perustuu populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Taulukko 5. Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

Ikäryhmä

Annos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5-vuotiaat

50 mg 12 tunnin

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

välein

 

 

2–5-vuotiaat

75 mg 12 tunnin

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14 kg - <25 kg)

välein

 

 

6–11-vuotiaat

75 mg 12 tunnin

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14 kg - <25 kg)

välein

 

 

6–11-vuotiaat

150 mg 12 tunnin

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

välein

 

 

12–17-vuotiaat

150 mg 12 tunnin

564 (242)

9 240 (3420)

 

välein

 

 

Aikuiset (≥18-vuotiaat)

150 mg 12 tunnin

701 (317)

10 700 (4100)

 

välein

 

 

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin paljon, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Ivakaftorilla oli pitoisuudesta riippuvainen estävä vaikutus hERG (human ether-a-go-go related gene) -geenin häntävirtoihin; IC15-arvo oli 5,5 μM, joka vastaa ivakaftorin Cmax-arvoa (5,0 µM) terapeuttisella annoksella. Ivakaftorin indusoimaa QT-aallon pidentymistä ei kuitenkaan havaittu telemetriatutkimuksessa koiralla, jossa käytettiin enintään 60 mg/kg:n kerta-annoksia, tai EKG- mittauksissa korkeintaan 1 vuoden pituisissa toistuvan altistuksen tutkimuksissa koiralla annostasolla 60 mg/kg/vrk (Cmax 365 vuorokauden jälkeen = 36,2–47,6 µM). Ivakaftori sai aikaan annosriippuvaisen mutta ohimenevän nousun verenpaineen parametreissa koiralla käytettäessä suun kautta annettavia enintään 60 mg/kg:n kerta-annoksia.

Ivakaftori ei ollut lisääntymistoksinen 200 mg/kg/vrk:n annoksella urosrotalla tai 100 mg/kg/vrk:n annoksella naarasrotalla. Naarailla tätä suurempiin annoksiin liittyi hedelmällisyyden kokonaisindeksin, raskauksien lukumäärän, keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän vähenemistä sekä estruskierron muutoksia. Uroksilla havaittiin vähäistä rakkularauhasten painon laskua.

Ivakaftori ei ollut teratogeeninen, kun sitä annettiin suun kautta tiineille rotille ja kaniineille sikiön kehityksen organogeneesivaiheessa annoksina, jotka aiheuttivat rotille noin 5-kertaisen altistuksen (ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella) ja kaniineille noin 11-kertaisen altistuksen (ivakaftorin AUC-arvon perusteella) verrattuna ihmisen altistukseen suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella [MRHD]. Emolle toksisilla annoksilla ivakaftori sai aikaan rotan sikiön painon laskua, kaulakylkiluiden, hypoplastisten kylkiluiden ja aaltoilevien kylkiluiden ilmaantuvuuden lisääntymistä sekä rintalastan epämuodostumia mukaan lukien fuusioita. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä.

Suun kautta 100 mg/kg:n vuorokausiannoksina annettu ivakaftori ei aiheuttanut kehitysvammoja tiineiden rottien poikasille, kun anto aloitettiin tiineyden aikana ja sitä jatkettiin aina poikimiseen ja imetyksen lopettamiseen asti. Tätä suuremmat annokset pienensivät eloonjäämis- ja imetysindeksejä 92 %:lla ja 98 %:lla sekä alensivat poikasten painoa.

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 vähintään 10 mg/kg vuorokaudessa (jonka aiheuttama altistus oli 0,22 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen päämetaboliittien systeemisen altistuksen perusteella. Tätä löydöstä ei ole todettu raskausajan päivinä 7–17 hoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat jonkin verran maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 4–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Ivakaftorin karsinogeenista potentiaalia arvioivat kahden vuoden tutkimukset hiirellä ja rotalla osoittivat, ettei ivakaftori ollut karsinogeeninen kummallekaan lajille. Ivakaftorialtistus plasmassa hiirellä ei-karsinogeenisellä annostuksella (200 mg/kg/vrk, joka oli suurin testattu annostus) oli uroksilla noin 4 kertaa suurempi ja naarailla noin 7 kertaa suurempi kuin ihmisillä mitattu altistus ivakaftorihoidon jälkeen ja vähintään 1,2 kertaa (urokset) ja 2,4 kertaa (naaraat) suurempi ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella. Ivakaftorialtistus plasmassa rotalla ei- karsinogeenisella annostuksella (50 mg/kg/vrk, joka oli suurin testattu annostus) oli uroksilla noin

16 kertaa suurempi ja naarailla noin 29 kertaa suurempi kuin ihmisillä mitattu altistus ivakaftorihoidon jälkeen ja vähintään 6 kertaa (urokset) ja 9 kertaa (naaraat) suurempi ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella.

Ivakaftori ei ollut geenitoksinen tavanomaisessa in vitro- ja in vivo -testisarjassa.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa

Laktoosimonohydraatti

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Kroskarmelloosinatrium

Natriumlauryylisulfaatti

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli (PEG 3350)

Talkki

Indigokarmiini-alumiinilakka (E132)

Karnaubavaha

Painomuste

Sellakka

Musta rautaoksidi (E172)

Propyleeniglykoli

Ammoniumhydroksidi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 ºC.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Kalvopäällysteiset tabletit on pakattu lämpömuovattuun (polyklooritrifluoroetyleeni (PCTFE)/folio) läpipainopakkaukseen tai suuritiheyksiseen polyetyleenipulloon (HDPE), jossa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, foliolla vuorattu induktiotiiviste ja molekyyliseula kuivatteena.

Seuraavat pakkauskoot ovat saatavissa:

56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä läpipainopakkaus

56 kalvopäällysteistä tablettia sisältävä pullo

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Iso-Britannia

Puh: +44 (0) 1923 437672

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/782/001-002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23. heinäkuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kalydeco 50 mg, rakeet, annospussi

Kalydeco 75 mg, rakeet, annospussi

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Kalydeco 50 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 50 mg ivakaftoria.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 73,2 mg laktoosia (monohydraattina)

Kalydeco 75 mg, rakeet, annospussi

Yksi annospussi sisältää 75 mg ivakaftoria

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi annospussi sisältää 109,8 mg laktoosia (monohydraattina)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Rakeet, annospussi

Valkoiset tai lähes valkoiset rakeet, joiden läpimitta on noin 2 mm.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kalydeco-rakeet on tarkoitettu sellaisten kystistä fibroosia (CF) sairastavien, vähintään 2-vuotiaiden ja alle 25 kg painavien lasten hoitoon, joilla on yksi seuraavista (luokan III) gating-mutaatioista CFTR- geenissä: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Kalydecoa saavat määrätä vain lääkärit, joilla on kokemusta kystisen fibroosin hoidosta. Jos potilaan genotyyppi ei ole tiedossa, ennen hoidon aloittamista on käytettävä täsmällistä ja validoitua genotyypitysmenetelmää yhden edellä luetelluista (luokan III) gating-mutaatioista olemassaolon vahvistamiseksi vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Annostus

Vähintään 2-vuotiaiden lasten sekä nuorten ja aikuisten annostus on taulukon 1 mukainen.

Taulukko 1: Annostusohjeet vähintään 2-vuotiaille potilaille

Paino

Annos

Kokonaisvuorokausiannos

<14 kg

50 mg rakeita suun kautta 12 tunnin välein

100 mg

 

rasvapitoisen ruoan kanssa

 

≥14 kg - <25 kg

75 mg rakeita suun kautta 12 tunnin välein

150 mg

 

rasvapitoisen ruoan kanssa

 

≥25 kg

Ks. lisätietoja Kalydeco-tablettien valmisteyhteenvedosta

 

 

 

Unohtunut annos

Jos annos on unohtunut ja on kulunut enintään 6 tuntia siitä, kun se tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava ottamaan se mahdollisimman pian ja ottamaan sen jälkeen seuraava annos tavallisen annosaikataulun mukaisesti. Jos on kulunut yli 6 tuntia siitä, kun annos tavallisesti otetaan, potilasta on kehotettava odottamaan seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

CYP3A:n estäjien samanaikainen käyttö

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, telitromysiini ja klaritromysiini) kanssa, Kalydecon annosta on pienennettävä 50 mg:aan kaksi kertaa viikossa, jos potilas on vähintään 2-vuotias ja painaa alle

14 kg, ja 75 mg:aan kaksi kertaa viikossa, jos potilas painaa 14 kg - <25 kg (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Kun Kalydecoa käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaiden CYP3A:n estäjien (esim. flukonatsoli, erytromysiini) kanssa, Kalydecon annos on kuten edellä suositellaan, mutta annos annetaan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Erityisväestöt

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Varovaisuutta suositellaan käytettäessä Kalydecoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (kreatiniinin puhdistuma korkeintaan 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2.)

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka A) sairastaville potilaille. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B) sairastaville suositellaan pienempää, kerran päivässä annettavaa 50 mg:n annosta, jos potilas on vähintään 2-vuotias ja painaa alle 14 kg, ja kerran päivässä annettavaa 75 mg:n annosta, jos potilas painaa 14 kg - <25 kg. Kalydecon käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole kokemusta, eikä sen käyttöä siksi suositella, elleivät hoidosta saatavat hyödyt ole riskejä suuremmat. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen tulee olla kuten edellä suositellaan, mutta annos annetaan joka toinen päivä. Antovälejä tulee säätää kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Kalydecon tehoa ja turvallisuutta alle 2-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Kutakin annospussia saa käyttää vain kerran.

Kukin annospussi rakeita on sekoitettava 5 ml:aan potilaan iälle sopivaa pehmeätä ruokaa tai nestettä ja nautittava kokonaan välittömästi. Ruoan tai nesteen on oltava korkeintaan huoneenlämpöistä. Jos seosta ei nautita välittömästi, se pitää nauttia tunnin kuluessa, sillä seoksen on osoitettu pysyvän stabiilina tunnin ajan. Juuri ennen antoa tai heti annon jälkeen on nautittava rasvapitoinen ateria tai välipala.

Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa on vältettävä Kalydeco-hoidon aikana (ks. kohta 4.5).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tutkimuksiin 1, 2, 5 ja 7 (ks. kohta 5.1) otettiin mukaan vain sellaisia kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla oli (luokan III) gating-mutaatio G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N tai S549R vähintään yhdessä CFTR-geenin alleelissa.

Tutkimukseen 5 otettiin mukaan neljä potilasta, joilla oli G970R-mutaatio. Kolmella neljästä potilaasta hien kloridin mittauksessa todettu muutos oli <5 mmol/l, eikä tämä ryhmä osoittanut kliinisesti oleellista FEV1-arvon parannusta 8 viikon hoidon jälkeen. Kliinistä tehoa potilailla, joilla oli CFTR- geenin G970R-mutaatio, ei voitu varmistaa (ks. kohta 5.1).

Tehoa koskevat tulokset faasin 2 tutkimuksesta, joka tehtiin kystistä fibroosia sairastaville potilaille, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaatiolle, eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa FEV1-arvon suhteen 16 viikon ivakaftorihoidon aikana lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta 5.1). Siksi Kalydecon käyttöä näiden potilaiden hoitoon ei suositella.

Vaikutus maksan toimintakokeisiin

Kohtalaiset transaminaasien (alaniinitransaminaasi [ALT] tai aspartaattitransaminaasi [AST]) nousut ovat yleisiä kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa (tutkimuksissa 1 ja 2) transaminaasien kohoamisen ilmaantuvuudet (>3 × normaalin viitevälin yläraja [ULN]) olivat samankaltaiset ivakaftoria saaneissa ja lumelääkettä saaneissa hoitoryhmissä (ks. kohta 4.8). Alaryhmässä, jonka potilaiden anamneesissa oli transaminaasien nousua, on raportoitu esiintyneen kohonneita ALT- tai AST-tasoja useammin ivakaftoria saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla. Siksi maksan toimintakokeita suositellaan tehtäväksi kaikille potilaille ennen ivakaftorihoidon aloittamista, kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana sekä vuosittain sen jälkeen. Kaikkien niiden potilaiden kohdalla, joiden transaminaasitasot ovat aikaisemmin olleet koholla, on harkittava maksan toimintakokeiden tiheämpää tarkkailua.

Potilaita, joiden transaminaasitasot nousevat, on tarkkailtava huolellisesti, kunnes poikkeavuudet häviävät. Anto on keskeytettävä sellaisten potilaiden kohdalla, joiden ALT- tai AST-tasot ovat suuremmat kuin 5 × ULN. Kun transaminaasit ovat palautuneet normaalille tasolle, on arvioitava Kalydecon annon jatkamisen hyötyjä ja riskejä.

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin käyttöä ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, ellei hyötyjen odoteta olevan suurempia kuin ylialtistuksen riskit. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen on oltava 50 mg joka toinen päivä, jos potilas on vähintään 2-vuotias ja painaa alle 14 kg, ja 75 mg joka toinen päivä, jos potilas painaa14 kg - <25 kg (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Varovaisuutta suositellaan käytettäessä ivakaftoria potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Elinsiirron jälkeen

Ivakaftorin käyttöä kystistä fibroosia sairastavien elinsiirtopotilaiden hoidossa ei ole tutkittu. Sen vuoksi käyttöä elinsiirtopotilaiden hoitoon ei suositella. Ks. kohdasta 4.5 tietoja yhteisvaikutuksista siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa.

Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorialtistus saattaa vähentyä käytettäessä samanaikaisesti CYP3A:n indusoijia, jolloin ivakaftorin teho saattaa hävitä. Siksi samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

CYP3A:n estäjät

Kalydecon annosta täytyy muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Kaihi

Ivakaftoria saaneilla pediatrisilla potilailla on ilmoitettu esiintyneen ei-synnynnäistä silmän mykiön samentumista ilman näköön kohdistuvia vaikutuksia. Vaikka joissakin tapauksissa oli olemassa muita riskitekijöitä (kuten kortikosteroidien käyttö ja säteilylle altistuminen), mahdollista ivakaftorin aiheuttamaa riskiä ei voida poissulkea. Pediatrisille potilaille, joille aloitetaan ivakaftorihoito, on suositeltavaa tehdä oftalmologinen tutkimus ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Laktoosi

Kalydeco sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä ottaa tätä lääkevalmistetta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ivakaftori on CYP3A4:n ja CYP3A5:n substraatti. Se on CYP3A:n ja P-gp:n heikko estäjä sekä CYP2C9:n mahdollinen estäjä.

Ivakaftorin farmakokinetiikkaan vaikuttavat lääkevalmisteet:

CYP3A:n indusoijat

Ivakaftorin samanaikainen anto rifampisiinin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n indusoija, vähensi ivakaftorialtistusta (AUC) 89 % ja vähensi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Samanaikaista antoa voimakkaiden CYP3A:n indusoijien, kuten rifampisiinin, rifabutiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum), kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4).

Heikkojen tai kohtalaisten CYP3A:n indusoijien (esim. deksametasonin, suuriannoksisen prednisonin) samanaikainen käyttö saattaa vähentää ivakaftorialtistusta. Ivakaftoriannoksen muuttamista ei suositella. Potilaita on tarkkailtava ivakaftorin tehon heikkenemisen varalta, kun ivakaftoria annostellaan samanaikaisesti kohtalaisten CYP3A:n indusoijien kanssa.

CYP3A:n estäjät

Ivakaftori on herkkä CYP3A-substraatti. Samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa, joka on voimakas CYP3A:n estäjä, lisäsi ivakaftorialtistusta (AUC-arvona mitattuna) 8,5-kertaisesti ja lisäsi hydroksimetyyli-ivakaftorille (M1) altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco- annoksen pienentäminen 50 mg:aan kaksi kertaa viikossa, jos potilas on vähintään 2-vuotias ja painaa alle 14 kg, ja 75 mg:aan kaksi kertaa viikossa, jos potilas painaa 14 kg - <25 kg, on suositeltavaa, kun samanaikaisesti annetaan voimakkaita CYP3A-estäjiä, kuten ketokonatsolia, itrakonatsolia, posakonatsolia, vorikonatsolia, telitromysiiniä tai klaritromysiiniä (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).

Flukonatsolin, CYP3A:n kohtalaisen estäjän, samanaikainen anto lisäsi ivakaftorialtistusta 3-kertaisesti ja lisäsi M1:lle altistusta vähemmässä määrin kuin ivakaftorille. Kalydeco-annoksen pienentäminen edellä suositeltuun, mutta kerran päivässä annettavaan annokseen on suositeltavaa

potilaille, jotka saavat samanaikaisesti kohtalaisia CYP3A-estäjiä, kuten flukonatsolia tai erytromysiiniä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Ivakaftorin samanaikainen anto greippimehun kanssa, joka sisältää yhden tai useamman kohtalaisesti CYP3A:ta estävän komponentin, saattaa lisätä ivakaftorialtistusta. Greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältävää ruokaa tulee välttää Kalydeco-hoidon aikana (ks. kohta 4.2).

Siprofloksasiini

Siprofloksasiinin samanaikainen anto ivakaftorin kanssa ei vaikuttanut ivakaftorialtistukseen. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun Kalydecoa annetaan samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa.

Ivakaftori vaikuttaa seuraaviin lääkevalmisteisiin:

CYP3A:n, P-gp:n tai CYP2C9:n substraatit

In vitro -tutkimusten perusteella ivakaftori ja sen M1-metaboliitti pystyvät estämään CYP3A:ta ja P-gp:tä. Samanaikainen anto (nieltävän) midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A:n substraatti, lisäsi midatsolaamialtistusta 1,5-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon CYP3A:n eston kanssa. Samanaikainen anto digoksiinin kanssa, joka on herkkä P-gp:n substraatti, lisäsi digoksiinialtistusta 1,3-kertaisesti, mikä on yhdenmukaista ivakaftorin heikon P-gp:n eston kanssa. Ivakaftorin anto saattaa lisätä systeemistä altistusta sellaisille lääkevalmisteille, jotka ovat CYP3A:n ja/tai P-gp:n herkkiä substraatteja, mikä saattaa lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Samanaikaisessa käytössä midatsolaamin, alpratsolaamin, diatsepaamin tai triatsolaamin kanssa Kalydecoa on käytettävä varoen ja potilaita tarkkailtava bentsodiatsepiiniin liittyvien haittavaikutusten varalta. Varovaisuutta ja potilaan asianmukaista tarkkailua suositellaan, kun Kalydecoa annetaan samanaikaisesti digoksiinin, siklosporiinin tai takrolimuusin kanssa. Ivakaftori saattaa estää CYP2C9:ää. Siksi INR-arvon tarkkailu varfariinin samanaikaisen antamisen aikana on suositeltavaa.

Muut suositukset

Ivakaftoria on tutkittu estrogeenia/progesteronia sisältävän ehkäisyvalmisteen kanssa, eikä sillä ole todettu olevan merkittävää vaikutusta suun kautta otettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Ivakaftorin ei odoteta muuttavan nieltävien ehkäisyvalmisteiden tehoa. Nieltävien ehkäisyvalmisteiden annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Ivakaftoria on tutkittu yhdessä CYP2D6:n substraatti desipramiinin kanssa. Merkittävää vaikutusta desipramiinialtistukseen ei todettu. CYP2D6-substraattien, kuten desipramiinin, annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskauden tulosta) ivakaftorin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Varmuuden vuoksi Kalydecon käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö ivakaftori ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ivakaftorin erittyvän imettävien naarasrottien rintamaitoon. Näin ollen vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Kalydeco-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt naiselle.

Hedelmällisyys

Ivakaftori huononsi uros- ja naarasrottien hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaavia indeksejä 200 mg/kg:n vuorokausiannoksilla (joiden aiheuttama altistus oli urokselle noin 8 ja naaraalle noin 5 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella [MRHD] ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella), kun annoksia annettiin tiineinä olleille naaraille ennen raskautta ja raskauden varhaisessa vaiheessa (ks. kohta 5.3). Vaikutusta uroksen tai naaraan hedelmällisyyttä ja lisääntymiskykyä mittaaviin indekseihin ei havaittu

≤100 mg/kg:n vuorokausiannoksilla (joiden aiheuttama altistus oli noin 6 [urokset] ja 3 [naaraat] kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kalydecolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ivakaftori saattaa aiheuttaa huimausta (ks. kohta 4.8), ja siksi huimausta kokevia potilaita pitää neuvoa olemaan ajamatta ja käyttämättä koneita siihen saakka, kunnes oireet häviävät.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyi yhdistetyissä 48 viikon pituisissa faasin 3 lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ivakaftoria saaneilla vähintään 6-vuotiailla potilailla ja joiden ilmaantuvuus oli vähintään 3 % ja enintään 9 % suurempi kuin lumelääkeryhmässä, olivat päänsärky (23,9 %), suunielun kipu (22,0 %), ylähengitystieinfektio (22,0 %), nenän tukkoisuus (20,2 %), vatsakipu (15,6 %), nasofaryngiitti (14,7 %), ripuli (12,8 %), huimaus (9,2 %), ihottuma (12,8 %) ja yskösten bakteerit (12,8 %). Transaminaasien kohoamista esiintyi 12,8 %:lla ivakaftoria saaneista ja 11,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Yleisimmät 2 - <6-vuotiailla potilailla esiintyneet haittavaikutukset olivat nenän tukkoisuus (26,5 %), ylähengitystieinfektio (23,5 %), transaminaasien kohoaminen (14,7 %) ihottuma (11,8 %) ja yskösten bakteerit (11,8 %).

Ivakaftoria saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia haittavaikutuksia olivat vatsakipu ja transaminaasien nousu (ks. kohta 4.4).

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista

Taulukossa 2 esitetään havaitut haittavaikutukset ivakaftorilla tehdyissä kliinisissä (lumelääkekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa) tutkimuksissa, joissa ivakaftorialtistuksen pituus vaihteli 16 viikosta 144 viikkoon. Haittavaikutusten yleisyysluokitus on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000). Haittavaikutukset on kussakin yleisyysluokassa esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2. Haittavaikutukset, joita esiintyi ivakaftorihoitoa saaneilla, vähintään 2- vuotiailla potilailla

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutukset

Yleisyysluokitus

Infektiot

Ylähengitystieinfektio

hyvin yleinen

 

Nasofaryngiitti

hyvin yleinen

 

Nuha

yleinen

Hermosto

Päänsärky

hyvin yleinen

 

Heitehuimaus

hyvin yleinen

Taulukko 2. Haittavaikutukset, joita esiintyi ivakaftorihoitoa saaneilla, vähintään 2- vuotiailla potilailla

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutukset

Yleisyysluokitus

Kuulo ja tasapainoelin

Korvakipu

yleinen

 

Korvavaivat

yleinen

 

Tinnitus

yleinen

 

Tärykalvon hyperemia

yleinen

 

Tasapainohäiriö

yleinen

 

Korvan tukkoisuus

melko harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja

Suunielun kipu

hyvin yleinen

välikarsina

Nenän tukkoisuus

hyvin yleinen

 

Nenän sivuonteloiden

yleinen

 

tukkoisuus

 

 

Nielun eryteema

yleinen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

hyvin yleinen

 

Ripuli

hyvin yleinen

Maksa ja sappi

Transaminaasien nousu

hyvin yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

hyvin yleinen

Sukupuolielimet ja rinnat

Rintakyhmy

yleinen

 

Rintatulehdus

melko harvinainen

 

Gynekomastia

melko harvinainen

 

Nännisairaus

melko harvinainen

 

Nännikipu

melko harvinainen

Tutkimukset

Yskösten bakteerit

hyvin yleinen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi Transaminaasien kohoaminen

Lumekontrolloiduissa 48 viikon pituisissa tutkimuksissa 1 ja 2, jotka tehtiin vähintään 6-vuotiaille potilaille, >8, >5 tai >3 × ULN suuruisten transaminaasien (ALT tai AST) maksimiarvojen ilmaantuvuus oli 3,7 %, 3,7 % ja 8,3 % ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla ja 1,0 %, 1,9 % ja 8,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaksi potilasta, joista toinen sai lumelääkettä ja toinen ivakaftoria, lopetti hoidon lopullisesti kohonneiden transaminaasien vuoksi; arvo oli molemmilla >8 × ULN. Kenelläkään ivakaftorihoitoa saaneista potilaista ei esiintynyt transaminaasien kohoamista >3 × ULN yhdistettynä kokonaisbilirubiinin kohoamiseen >1,5 × ULN. Ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla useimmat transaminaasien kohoamiset korkeintaan tasolle 5 × ULN korjautuivat ilman hoidon keskeyttämistä. Ivakaftorin anto keskeytettiin useimmilta potilailta, joiden transaminaasit kohosivat tasolle >5 × ULN. Kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin kohonneiden transaminaasien vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin, ivakaftorin annon jatkaminen onnistui (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Turvallisuutta arvioitiin 34 potilaalla iältään 2 - <6 vuotta, 61 potilaalla iältään 6 - <12 vuotta ja 94 potilaalla iältään 12 - <18 vuotta.

Turvallisuusprofiili on yleensä yhtäpitävä lapsilla ja nuorilla, ja se on myös yhtäpitävä aikuisten potilaiden kanssa.

Avoimen, 24 viikkoa kestäneen faasin 3 kliinisen tutkimuksen aikana, johon osallistui 34 iältään 2– 5-vuotiasta potilasta (tutkimus 7), transaminaasien (ALT tai AST) nousua >3 × ULN esiintyi

14,7 %:lla potilaista (5/34). Kaikilla näillä 5 potilaalla suurimmat ALT- tai AST-tasot olivat >8 × ULN, ja ne palautuivat lähtötilanteen tasolle, kun ivakaftori-rakeiden anto keskeytettiin. Ivakaftorin anto lopetettiin pysyvästi yhdelle potilaalle. Potilailla, joiden ikä oli 6 - <12 vuotta, transaminaasien (ALT tai AST) tasolle >3 × ULN kohoamisen ilmaantuvuus oli 15,0 % (6/40)

ivakaftorilla hoidetuilla potilailla ja 14,6 % (6/41) lumelääkettä saaneilla potilailla. Yhdellä tähän ikäryhmään kuuluvalla ivakaftorihoitoa saaneella potilaalla (2,5 %) ALT ja AST nousivat tasolle

>8 × ULN. Suurimmat maksan toimintakokeen arvot (ALT tai AST) olivat yleensä suurempia pediatrisilla potilailla kuin vanhemmilla potilailla. Ivakaftorin annon jatkaminen onnistui melkein kaikissa tapauksissa, joissa anto keskeytettiin transaminaasitasojen kohoamisen vuoksi ja joissa antamista sen jälkeen jatkettiin (ks. kohta 4.4). Lisäksi havaittiin tapauksia, jotka viittasivat uudelleenantamisen positiiviseen vasteeseen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Ivakaftorin yliannostukselle ei ole saatavissa erityistä vasta-ainetta. Yliannostuksen hoito koostuu yleisistä, elintoimintoja tukevista toimenpiteistä mukaan lukien vitaalitoimintojen, maksan toimintakokeiden tulosten ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hengityselinten sairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R07AX02

Vaikutusmekanismi

Ivakaftori on CFTR-proteiinin tehostaja, toisin sanoen ivakaftori lisää in vitro kloridin kuljetusta CFTR-kanavaportin läpi. In vitro -reaktiot, joita on tavattu yhden kanavan ”patch clamp” -menetelmää hyödyntävissä kokeissa käyttämällä kalvolappuja jyrsijöiden soluista, jotka ekspressoivat CFTR:n mutantteja muotoja, eivät välttämättä vastaa farmakodynaamista vastetta in vivo (esim. hien kloridi) tai kliinistä hyötyä. Tarkkaa mekanismia, jonka avulla ivakaftori tehostaa normaalien ja joidenkin mutanttien CFTR-muotojen kanavaportin toimintaa tässä järjestelmässä, ei ole täysin selvitetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tutkimuksissa 1 ja 2 ivakaftori aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenin yhdessä alleelissa oli G551D- mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa), merkittävän (keskimääräiset hien kloridin muutokset lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä olivat -48 mmol/l [95 % CI: -51, -45] ja -54 mmol/l [95 % CI: -62, -47]) ja pitkäaikaisen (48 viikon pituisen) hien kloridipitoisuuksien vähenemisen.

Tutkimuksen 5 osassa 1 ivakaftorihoito aiheutti potilaille, joiden CFTR-geenissä oli jokin muu gating- mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio, nopean (15 vuorokaudessa) ja merkittävän keskimääräisen hien kloridin muutoksen, -49 mmol/l (95 % CI: -57, -41), lähtötilanteesta 8. hoitoviikon loppuun mennessä. Potilailla, joilla oli G970R-CFTR-mutaatio, keskimääräinen (SD) absoluuttinen hien kloridin muutos viikon 8 loppuun mennessä oli kuitenkin -6,25 (6,55) mmol/l. Tutkimuksen osassa 2 saatiin samankaltaisia tuloksia kuin osassa 1. Viikon 4 seurantakäynnillä (4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen) keskimääräiset hien kloridiarvot kussakin ryhmässä muistuttivat hoitoa edeltäviä arvoja.

Tutkimuksessa 7 iältään 2–5-vuotiailla potilailla, joiden CFTR-geenissä oli vähintään yhden alleelin gating-mutaatio ja joille annettiin joko 50 mg tai 75 mg ivakaftoria kahdesti vuorokaudessa, hien kloridin keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta oli -47 mmol/l (95 % CI: -58, -36) viikolla 24.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tutkimukset 1 ja 2: tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli G551D-gating- mutaatioita

Kalydecon tehoa on arvioitu kahdessa faasin 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistui kliinisesti vakaita kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joiden CFTR-geenissä oli G551D-mutaatio vähintään yhdessä alleelissa ja joiden FEV1-arvo oli ≥ 40 % ennustetusta.

Molempien tutkimusten potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein rasvapitoisen ruoan kanssa 48 viikon ajan omien kystiseen fibroosiin määrättyjen hoitojensa (esim. tobramysiini, dornaasi alfa) lisäksi. Inhaloitavan hypertonisen natriumkloridin käyttö ei ollut sallittua.

Tutkimuksessa 1 arvioitiin 161:ä vähintään 12-vuotiasta potilasta, joista 122:lla (75,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Tutkimuksen alussa lumeryhmän potilaat käyttivät joitakin lääkevalmisteita useammin kuin ivakaftoriryhmän potilaat. Näitä lääkkeitä olivat dornaasi alfa (73,1 % vs. 65,1 %), salbutamoli (53,8 % vs. 42,2 %), tobramysiini (44,9 % vs. 33,7 %) ja salmeteroli/flutikasoni (41,0 % vs. 27,7 %). Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen FEV1-arvo oli 63,6 % ennustetusta (vaihteluväli: 31,6–98,2 %) ja keskimääräinen ikä 26 vuotta (vaihteluväli: 12–

53 vuotta).

Tutkimuksessa 2 arvioitiin 52:a seulontavaiheessa 6–11-vuotiasta potilasta, joiden keskimääräinen (SD) kehonpaino oli 30,9 (8,63) kg ja joista 42:lla (80,8 %) oli toisessa alleelissa F508del-mutaatio. Lähtötilanteessa keskimääräinen FEV1-arvo oli 84,2 % ennustetusta (vaihteluväli: 44,0–133,8 %) ja keskimääräinen ikä 9 vuotta (vaihteluväli: 6–12 vuotta). Kahdeksalla (30,8 %) potilaalla lumelääkeryhmässä ja neljällä (15,4 %) potilaalla ivakaftoria saaneessa ryhmässä FEV1-arvo oli alle 70 % ennustetusta lähtötilanteessa.

Primaarinen tehon päätetapahtuma kummassakin tutkimuksessa oli keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 24 hoitoviikon aikana.

Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 10,6 prosenttiyksikköä (8,6, 12,6) tutkimuksessa 1 ja 12,5 prosenttiyksikköä (6,6, 18,3) tutkimuksessa 2. Hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä suhteellisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 17,1 % (13,9, 20,2) tutkimuksessa 1 ja 15,8 % (8,4, 23,2) tutkimuksessa 2. Keskimääräinen FEV1-arvon muutos (litraa) lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä oli 0,37 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,01 litraa lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 1 ja 0,30 litraa ivakaftoriryhmässä ja 0,07 litraa

lumelääkeryhmässä tutkimuksessa 2. Kummassakin tutkimuksessa parannukset FEV1-arvossa alkoivat nopeasti (päivänä 15) ja kestivät aina viikon 48 loppuun asti.

Tutkimuksessa 1 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä 12–17-vuotiailla potilailla oli 11,9 prosenttiyksikköä (5,9, 17,9). Tutkimuksessa 2 hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä keskimääräisessä absoluuttisessa muutoksessa (95 % CI) prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikon 24 loppuun mennessä potilailla, joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli yli 90 % ennustetusta, oli 6,9 prosenttiyksikköä (-3,8, 17,6).

Kliinisesti merkityksellisten toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3. Ivakaftorin vaikutus muihin tehon päätetapahtumiin tutkimuksissa 1 ja 2

 

Tutkimus 1

 

Tutkimus 2

 

 

Hoitoeroa

 

P-arvo

Hoitoeroa

 

P-arvo

Päätetapahtuma

(95 % CI)

 

(95 % CI)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikon 24 loppuun

8,1

< 0,0001

6,1

0,1092

mennessä

(4,7, 11,4)

 

(-1,4, 13,5)

 

Viikon 48 loppuun

8,6

< 0,0001

5,1

0,1354

mennessä

(5,3, 11,9)

 

(-1,6, 11,8)

 

Keuhkojen toiminnan huononemisen suhteellinen riski

 

 

Viikon 24 loppuun

0,40d

0,0016

NA

NA

mennessä

 

 

 

 

Viikon 48 loppuun

0,46d

0,0012

NA

NA

mennessä

 

 

 

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta kehon painossa (kg)

 

Viikolla 24

2,8

< 0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8, 3,7)

 

(0,9, 2,9)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta CFQ-R-kyselynb hengitystä koskevan osan pistemäärässä (pistettä)c

Viikolla 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3, 4,1)

 

(1,3, 4,2)

 

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta painoindeksissä (kg/m2)

Viikolla 24

0,94

< 0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62, 1,26)

 

(0,34, 1,28)

 

Viikolla 48

0,93

< 0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48, 1,38)

 

(0,51, 1,67)

 

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta z-pistemäärissä

 

 

 

 

 

 

 

Paino iän mukaan,

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

z-pisteet

 

 

 

 

viikolla 48e

(0,04, 0,62)

 

(0,24, 0,53)

 

Painoindeksi iän mukaan,

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

z-pisteet

 

 

 

 

viikolla 48e

(0,002, 0,65)

 

(0,26, 0, 65)

 

CI: luottamusväli; NA: ei analysoitu tapahtumien pienen ilmaantuvuuden vuoksi

aHoitoero = ivakaftorin vaikutus vähennettynä lumelääkkeen vaikutuksella

bCFQ-R-kysely: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised on sairausspesifinen, terveyteen liittyvää elämänlaatua kystisessä fibroosissa mittaava kysely.

cTutkimuksen 1 tiedot saatiin yhdistetyistä aikuisten/nuorten CFQ-R-kyselyn ja 12–13- vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista. Tutkimuksen 2 tiedot saatiin 6–11-vuotiaiden lasten CFQ-R-kyselyn tuloksista.

dRiskitiheyksien suhde ajalle, joka edelsi keuhkojen toiminnan huonontumisen ensimmäistä ilmentymää

eAlle 20-vuotiailla tutkimuspotilailla (CDC-kasvukäyrät)

Tutkimus 5: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joilla oli muita gating-mutaatioita kuin G551D-gating-mutaatio

Tutkimus 5 oli faasin 3, kaksivaiheinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaihtovuoroinen tutkimus (osa 1), jota seurasi 16 viikon pituinen avoin jatkovaihe (osa 2). Tutkimuksessa arvioitiin ivakaftorin tehoa ja turvallisuutta kystistä fibroosia sairastaville, vähintään 6- vuotiaille potilaille, joiden CFTR-geenissä oli muu gating-mutaatio kuin G551D-gating-mutaatio (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P tai G1349D).

Osassa 1 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko 150 mg ivakaftoria tai lumelääkettä 12 tunnin välein yhdessä rasvapitoisen ruoan kanssa 8 viikon ajan omien kystisen fibroosin hoitoon

määrättyjen lääkkeidensä lisäksi, minkä jälkeen he vaihtoivat 4–8 viikon hoitovapaan jakson jälkeen toiseen hoitoon toisen 8 viikon ajaksi. Inhaloitavan hypertonisen suolaliuoksen käyttöä ei sallittu. Osassa 2 kaikki potilaat saivat ivakaftoria osassa 1 todetun käyttöaiheen mukaisesti vielä 16 viikon ajan. Jatkuvan ivakaftorihoidon kesto oli 24 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen, ja 16 viikkoa niiden potilaiden kohdalla, jotka oli satunnaistettu osassa 1 ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen.

Mukaan otettiin 39 potilasta (keskimääräiseltä iältään 23 vuotta), joiden lähtötilanteen FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta (keskimääräinen FEV1-arvo oli 78 % ennustetusta [43–119 %]). Heistä 62 %:lla (24/39) oli toisen alleelin F508del-CFTR-mutaatio. Yhteensä 36 potilasta jatkoi osassa 2 (18 hoitojärjestystä kohden).

Tutkimuksen 5 osassa 1 keskimääräinen lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta lumelääkehoitoa saaneilla potilailla oli 79,3 % ja ivakaftoria saaneilla potilailla 76,4 %. Keskimääräinen lähtötilanteen jälkeinen kokonaisarvo oli 76,0 % lumelääkeryhmän ja 83,7 % ivakaftoriryhmän potilailla. Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 8 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätemuuttuja) oli 7,5 % ivakaftorijaksolla ja -3,2 % lumelääkejaksolla. Ivakaftori- ja lumelääkehoitojen havaittu hoitoero oli 10,7 % (95 % CI: 7,3, 14,1; P < 0,0001).

Ivakaftorin vaikutus tutkimuksen 5 kokonaisväestöön (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat painoindeksin absoluuttinen muutos 8. hoitoviikon kohdalla ja absoluuttinen muutos CFQ-R-kyselyn hengitystä koskevan osan pistemäärässä 8. hoitoviikon loppuun mennessä) ja yksittäisten mutaatioiden mukaan (absoluuttiset muutokset hien kloridissa ja prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta viikolla 8) on esitetty taulukossa 4. Kliinisten (prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta) ja farmakodynaamisten (hien kloridi) vasteiden perusteella ivakaftorin tehoa potilailla, joilla oli G970R- mutaatio, ei voitu osoittaa.

Taulukko 4. Ivakaftorin vaikutus tehon muuttujiin kokonaispopulaatiossa ja spesifisiin CFTR- mutaatioihin

Absoluuttinen muutos

Painoindeksi (BMI)

CFQ-R-kyselyn hengitystä

prosenttiarvossa

(kg/m2)

koskevan osan pistemäärä

ennustetusta FEV1-arvosta

 

(pistettä)

Viikon 8. loppuun

Viikolla 8

Viikon 8. loppuun mennessä

mennessä

 

 

Kaikki potilaat (N = 39)

Keskimääräinen (95 % CI) muutos lähtötilanteesta ivakaftoria vs. lumelääkettä saaneilla potilailla:

10,7 (7,3, 14,1)

0,66 (0,34, 0,99)

9,6 (4,5, 14,7)

Potilaat ryhmiteltynä mutaatiotyyppien mukaan (n)

Keskimääräinen (pienin, suurin) muutos lähtötilanteesta ivakaftorihoitoa saaneilla potilailla viikolla 8*:

Mutaatio (n)

Hien kloridin absoluuttinen

Absoluuttinen muutos prosenttiarvossa

 

muutos (mmol/l)

ennustetusta FEV1-arvosta

 

 

 

(prosenttiyksikköä)

 

Viikolla 8

Viikolla 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Tilastollista testausta ei suoritettu yksittäisten mutaatioiden pienten lukumäärien vuoksi.

† Tulokset on saatu yhdeltä potilaalta, jolla oli G551S-mutaatio; tiedot ovat viikon 8 kohdalta. †† n = 3 hien kloridin absoluuttisen muutoksen analyysissa.

Tutkimuksen 5 osassa 2 keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta 16 viikon jatkuvan ivakaftorihoidon jälkeen (potilaat, jotka satunnaistettiin ivakaftori-lumelääke-hoitojärjestykseen osassa 1) oli 10,4 % (13,2 %). Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -5,9 % (9,4 %). Potilailla, jotka satunnaistettiin lumelääke-ivakaftori-hoitojärjestykseen osassa 1, todettiin lisäksi 3,3 %:n (9,3 %) keskimääräinen (SD) muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta ivakaftorin 16 lisähoitoviikon jälkeen. Seurantakäynnillä 4 viikkoa ivakaftorin annon päättymisen jälkeen keskimääräinen (SD) absoluuttinen muutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta osan 2 viikolta 16 oli -7,4 % (5,5 %).

Tutkimus 3: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville potilaille, joiden CFTR-geenissä on F508del- mutaatio

Tutkimus 3 (osa A) oli 16 viikkoa kestävä, 4:1-satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu faasin 2 rinnakkaisryhmätutkimus ivakaftorilla (150 mg 12 tunnin välein). Tutkimukseen osallistui 140 kystistä fibroosia sairastavaa vähintään 12-vuotiasta potilasta, jotka olivat homotsygoottisia CFTR-geenin F508del-mutaation suhteen ja joiden FEV1-arvo oli ≥40 % ennustetusta.

Keskimääräinen absoluuttinen muutos lähtötilanteesta viikon 16 loppuun mennessä prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (primaarinen tehon päätetapahtuma) oli 1,5 prosenttiyksikköä ivakaftoriryhmässä ja -0,2 prosenttiyksikköä lumelääkeryhmässä. Arvioitu hoitoero ivakaftorin ja lumelääkkeen välillä oli 1,7 prosenttiyksikköä (95 % CI: -0,6, 4,1); tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,15).

Tutkimus 4: Avoin jatkotutkimus

Tutkimuksen 4 potilaat, jotka saivat lumelääkehoitoa tutkimusten 1 ja 2 päättyessä, vaihtoivat ivakaftorihoitoon ja ivakaftorihoitoa saaneet jatkoivat sitä vähintään 96 viikon ajan. Näin ivakaftorihoidon pituus oli vähintään 96 viikkoa lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilaille ja vähintään 144 viikkoa ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaille.

Tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkoi 144 potilasta, joista 67 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 77 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä. Tutkimuksesta 2 tutkimukseen 4 jatkoi 48 potilasta, joista 22 oli lumelääke-ivakaftori-ryhmässä ja 26 ivakaftori-ivakaftori-ryhmässä.

Taulukossa 5 on esitetty tulokset keskimääräisestä (SD) absoluuttisesta muutoksesta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta kummassakin potilasryhmässä. Ivakaftori-lumelääke-ryhmän lähtötilanteen prosenttiarvo ennustetusta FEV1-arvosta on saatu tutkimuksesta 4 ja ivakaftori-ivakaftori-ryhmän vastaava arvo tutkimuksista 1 ja 2.

Taulukko 5. Ivakaftorin vaikutus prosenttiarvoon ennustetusta FEV1-arvosta tutkimuksessa 4

Alkuperäinen

Ivakaftorihoidon pituus

Absoluuttinen muutos lähtötilanteesta

tutkimus ja

(viikkoa)

prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta

hoitoryhmä

 

 

(prosenttiyksikköä)

 

 

N

 

Keskiarvo (SD)

Tutkimus 1

 

 

 

 

 

Ivakaftori

48*

 

9,4

(8,3)

 

 

9,4 (10,8)

Lumelääke

0*

 

-1,2 (7,8)

 

 

9,5 (11,2)

Tutkimus 2

 

 

 

 

 

Ivakaftori

48*

 

10,2

(15,7)

 

 

10,3

(12,4)

Lumelääke

0*

 

-0,6 (10,1)

 

 

10,5

(11,5)

* Sokkoutetun, kontrolloidun, 48 viikon pituisen faasin 3 tutkimuksen aikana annettu hoito.

† Muutos aikaisemman tutkimuksen lähtötilanteesta 48 viikon lumelääkehoidon jälkeen.

Kun keskimääräistä (SD) absoluuttista muutosta prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta verrataan tutkimuksesta 1 tutkimukseen 4 jatkaneiden ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilaiden (n = 72) lähtötilanteen arvoon, muutos oli 0,0 % (9,05). Ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla (n = 25), jotka siirtyivät tutkimuksesta 2, muutos oli puolestaan 0,6 % (9,1). Tämä osoittaa, että ivakaftori-ivakaftori- ryhmän potilaiden ensimmäisessä tutkimuksessa viikolla 48 havaittu parannus prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta (päivästä 0 viikon 48 loppuun mennessä) säilyi viikon 144 loppuun asti. Lisäparannusta tutkimuksen 4 aikana (viikosta 48 viikon 144 loppuun mennessä) ei tapahtunut.

Tutkimuksen 1 lumelääke-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli korkeampi alkuperäisessä tutkimuksessa potilaiden saadessa lumelääkettä (1,34 tapahtumaa/vuosi) kuin seuraavassa tutkimuksessa 4, jolloin potilaat siirtyivät saamaan ivakaftoria (0,48 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,67 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96). Tutkimuksen 1 ivakaftori-ivakaftori-ryhmän potilailla keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,57 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48, jolloin potilaat saivat ivakaftoria. Kun potilaat siirrettiin tutkimukseen 4, keuhkojen toiminnan huonontumisten vuotuistettu tiheys oli 0,91 tapahtumaa/vuosi päivästä 1 viikkoon 48 ja 0,77 tapahtumaa/vuosi viikosta 48 viikkoon 96.

Tutkimuksesta 2 siirtyneillä potilailla tapahtumien lukumäärä kaiken kaikkiaan oli pieni.

Tutkimus 7: Tutkimus kystistä fibroosia sairastaville pediatrisille potilaille, joiden ikä oli 2 - <6 vuotta ja joilla oli G551D-gating-mutaatio tai jokin muu gating-mutaatio

Ivakaftorin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja tehoa arvioitiin 34:llä kystistä fibroosia sairastavalla potilaalla, joiden ikä oli 2 - <6 vuotta ja joiden CFTR-geenissä oli mutaatio G551D,

G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N tai S549R. Tässä 24 viikon pituisessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa ivakaftoria annettiin suun kautta 12 tunnin välein (alle 14 kg painavat potilaat saivat 50 mg:n annoksia ja vähintään 14 kg painavat saivat 75 mg:n annoksia) rasvapitoisen ruoan kanssa potilaiden omien kystisen fibroosin hoitoon määrättyjen lääkkeiden lisäksi.

Tutkimukseen 7 osallistuneet potilaat olivat iältään 2 - <6-vuotiaita (keskimääräinen ikä 3 vuotta). Osallistuneesta 34:stä potilaasta 26:lla (76,5 %) oli CFTR-genotyyppi G551D/F508del, ja näistä vain kahdella oli jokin muu kuin G551D-mutaatio (S549N). Keskimääräinen (SD) hien kloridi lähtötilanteessa (n = 25) oli 97,88 mmol/l (14,00). Keskimääräinen (SD) ulosteen elastaasi 1 -arvo lähtötilanteessa (n = 27) oli 28 µg/g (95).

Turvallisuuden primaarista päätetapahtumaa arvioitiin viikon 24 loppuun saakka (ks. kohta 4.8). Arvioidut toissijaiset ja eksploratiiviset tehon päätetapahtumat olivat hien kloridin absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikon 24 loppuun mennessä, painon, painoindeksin (BMI) ja kehon koon (painon, painoindeksin ja kehon koon z-pistemäärien mukaan) absoluuttinen muutos lähtötilanteesta hoitoviikolla 24 ja haiman toiminnan mittaukset, kuten ulosteen elastaasi 1 -arvo. Prosenttiarvotiedot ennustetusta FEV1-arvosta (eksploratiivinen päätetapahtuma) olivat saatavissa 3 potilaalta ivakaftori 50 mg -ryhmässä ja 17 potilaalta ivakaftori 75 mg -ryhmässä.

Painoindeksin keskimääräinen (SD) absoluuttinen kokonaismuutos (molemmat ivakaftorin annosryhmät yhdessä) lähtötilanteesta viikolla 24 oli 0,32 kg/m2 (0,54) ja keskimääräinen (SD) iän mukaisen painoindeksin z-pistemäärän kokonaismuutos 0,37 (0,42). Keskimääräinen (SD) iän mukaisen kehon koon z-pistemäärän kokonaismuutos oli -0,01 (0,33). Ulosteen elastaasi 1 -arvon (n = 27) keskimääräinen (SD) kokonaismuutos lähtötilanteesta oli 99,8 µg/g (138,4). Kuusi potilasta,

joiden alkuperäiset arvot olivat alle 200 µg/g, saavuttivat viikolla 24 tason ≥200 μg/g. Keskimääräinen

(SD) kokonaismuutos prosenttiarvossa ennustetusta FEV1-arvosta lähtötilanteesta viikolla 24 (eksploratiivinen päätetapahtuma) oli 1,8 (17,81).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kalydecon käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa kystisessä fibroosissa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Ivakaftorin farmakokinetiikka on samankaltainen terveissä aikuisissa tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa.

Terveille, ei-paastonneille vapaaehtoisille suun kautta annetun 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen keskimääräinen AUC-arvo (±SD) oli 10600 (5260) ng*h/ml ja keskimääräinen Cmax-arvo 768

(233) ng/ml. Kun ivakaftoria annettiin 12 tunnin välein, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin päiviin 3–5 mennessä, kumulaatiokertoimen ollessa 2,2–2,9.

Imeytyminen

Kun ivakaftoria annettiin suun kautta toistuvasti 12 tunnin välein, altistus suureni yleensä annoksen kasvun (25 mg:sta 450 mg:aan) mukaisesti. Ivakaftorialtistus kasvoi noin 2,5–4-kertaisesti, kun ivakaftoria annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa. Ivakaftori tulee sen vuoksi antaa rasvapitoisen ruoan kanssa. Ei-paastonneista mitatun Tmax-arvon mediaani (vaihteluväli) on noin 4,0 (3,0, 6,0) tuntia.

Ivakaftorirakeilla (2 × 75 mg:n annospussit) oli samankaltainen biologinen hyötyosuus kuin 150 mg:n tabletilla, kun ne annettiin rasvapitoisen ruoan kanssa terveille aikuisille koehenkilöille. Rakeiden ja tablettien pienimmän neliösumman menetelmällä mitattu geometristen keskiarvojen suhde (90 % CI)

oli AUC0-∞-arvon osalta 0,951 (0,839, 1,08) ja Cmax-arvon osalta 0,918 (0,750, 1,12). Ruoan vaikutus ivakaftorin imeytymiseen on sama molempien lääkemuotojen kohdalla (tabletit ja rakeet).

Jakautuminen

Ivakaftori sitoutuu noin 99-prosenttisesti plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1- glykoproteiiniin ja albumiiniin. Ivakaftori ei sitoudu ihmisen punasoluihin.

Kun terveille, ei-paastonneessa tilassa oleville tutkimushenkilöille annettiin 150 mg:n annos suun kautta 12 tunnin välein 7 vuorokauden ajan, näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo (±SD) oli 353 (122) litraa.

Biotransformaatio

Ivakaftori metaboloituu laajasti ihmisessä. In vitro ja in vivo -tiedot viittaavat siihen, että ivakaftori metaboloituu pääasiassa CYP3A:n avulla. M1 ja M6 ovat ivakaftorin kaksi päämetaboliittia ihmisessä. M1:n voimakkuus on noin 1/6 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin katsotaan olevan farmakologisesti aktiivinen. M6:n voimakkuus on alle 1/50 ivakaftorin voimakkuudesta, ja metaboliitin ei katsota olevan farmakologisesti aktiivinen.

Eliminaatio

Suurin osa suun kautta annetusta ivakaftorista (87,8 %) eliminoitui ulosteen mukana metabolisen muuntumisen jälkeen. Päämetaboliitit M1 ja M6 muodostivat noin 65 % eliminoidusta kokonaisannoksesta, josta M1:n osuus oli 22 % ja M6:n osuus 43 %. Ivakaftorin erittyminen virtsan kautta muuttumattomana kanta-aineena oli merkityksetöntä. Näennäinen terminaalinen puoliintumisaika oli noin 12 tuntia kerta-annoksen jälkeen ei-paastonneessa tilassa. Ivakaftorin näennäinen puhdistuma (CL/F) oli samankaltainen terveissä tutkimushenkilöissä ja kystistä fibroosia sairastavissa potilaissa. Puhdistuman keskiarvo (±SD) 150 mg:n kerta-annoksella oli 17,3 (8,4) l/h terveissä tutkimushenkilöissä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Ivakaftorin farmakokinetiikka on yleensä lineaarista aikaan tai annokseen nähden välillä 25–250 mg.

Maksan vajaatoiminta

Ivakaftorin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista aikuispotilaista (Child-Pugh-luokka B, pistemäärä 7–9) mitattu ivakaftorin Cmax oli samankaltainen (keskimääräinen [±SD] 735 [331] ng/ml) kuin terveillä, demografisesti vastaavilla tutkimushenkilöillä, mutta ivakaftorin AUC0-∞ oli noin kaksi kertaa suurempi (keskimääräinen [±SD] 16 800 [6 140] ng*h/ml). Simulaatiot, joilla ennustettiin ivakaftorialtistusta vakaassa tilassa, osoittivat, että vähentämällä annosta 150 mg:sta 12 tunnin välein 150 mg:aan kerran vuorokaudessa, kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien aikuispotilaiden vakaan tilan Cmin-arvot olisivat vastaavat kuin niiltä aikuisilta mitatut, joiden maksan toiminta oli normaali ja jotka saivat 150 mg:n annoksen 12 tunnin välein. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan sen vuoksi pienennettyä, kerran vuorokaudessa annettavaa 50 mg:n annosta, jos potilas on vähintään 2-vuotias ja painaa alle 14 kg, ja kerran vuorokaudessa annettavaa 75 mg:n annosta, jos potilas painaa 14 kg -

<25 kg. Lievän maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka A, pistemäärä 5–6) vaikutusta ivakaftorin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu, mutta ivakaftorin AUC0-∞-arvon nousun odotetaan olevan pienempi kuin kaksinkertainen. Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien annosta ei siis tarvitse muuttaa.

Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita (Child-Pugh-luokka C, pistemäärä 10–15) ei ole tutkittu, mutta altistuksen odotetaan olevan suurempi kuin kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Ivakaftorin käyttöä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei sen vuoksi suositella, elleivät hyödyt ole riskejä suuremmat. Tällaisissa tapauksissa aloitusannoksen on oltava kuten edellä suositeltu, mutta annos annetaan joka toinen vuorokausi. Antovälejä tulee säätää kliinisen vasteen ja sietokyvyn mukaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Ivakaftorilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Ihmisellä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ivakaftorin ja sen metaboliittien eliminaatio virtsan kautta oli minimaalista (vain 6,6 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta). Merkityksetön määrä ivakaftoria erittyi virtsaan muuttumattomana kanta-aineena (vähemmän kuin 0,01 % suun kautta annetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen). Annoksen muuttamista ei siksi suositella lievässä ja kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Varovaisuutta suositellaan kuitenkin, kun ivakaftoria annetaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinin puhdistuma enintään 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaudessa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä määritetty ennustettu ivakaftorialtistus, joka perustuu faasin 2 ja 3 tutkimuksissa havaittuihin ivakaftoripitoisuuksiin, on esitetty ikäryhmittäin taulukossa 6. Ennustettu altistus 6–11-vuotiaiden ikäryhmässä perustuu populaatiofarmakokineettisen mallin mukaisiin, tästä ikäryhmästä saatuja tietoja hyödyntäviin simulaatioihin.

Taulukko 6. Keskimääräinen (SD) ivakaftorialtistus ikäryhmittäin

Ikäryhmä

Annos

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2–5-vuotiaat

50 mg 12 tunnin

577 (317)

10 500 (4260)

(<14 kg)

välein

 

 

2–5-vuotiaat

75 mg 12 tunnin

629 (296)

11 300 (3820)

(≥14 kg - <25 kg)

välein

 

 

6–11-vuotiaat

75 mg 12 tunnin

641 (329)

10 760 (4470)

(≥14 kg - <25 kg)

välein

 

 

6–11-vuotiaat

150 mg 12 tunnin

958 (546)

15 300 (7340)

(≥25 kg)

välein

 

 

12–17-vuotiaat

150 mg 12 tunnin

564 (242)

9 240 (3420)

 

välein

 

 

Aikuiset (≥18-vuotiaat)

150 mg 12 tunnin

701 (317)

10 700 (4100)

 

välein

 

 

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittoja on koe-eläimissä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin paljon, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Ivakaftorilla oli pitoisuudesta riippuvainen estävä vaikutus hERG (human ether-a-go-go related gene) -geenin häntävirtoihin; IC15-arvo oli 5,5 μM, joka vastaa ivakaftorin Cmax-arvoa (5,0 µM) terapeuttisella annoksella. Ivakaftorin indusoimaa QT-aallon pidentymistä ei kuitenkaan havaittu telemetriatutkimuksessa koiralla, jossa käytettiin enintään 60 mg/kg:n kerta-annoksia, tai EKG- mittauksissa korkeintaan 1 vuoden pituisissa toistuvan altistuksen tutkimuksissa koiralla annostasolla 60 mg/kg/vrk (Cmax 365 vuorokauden jälkeen = 36,2–47,6 µM). Ivakaftori sai aikaan annosriippuvaisen mutta ohimenevän nousun verenpaineen parametreissa koiralla käytettäessä suun kautta annettavia enintään 60 mg/kg:n kerta-annoksia.

Ivakaftori ei ollut lisääntymistoksinen 200 mg/kg/vrk:n annoksella urosrotalla tai 100 mg/kg/vrk:n annoksella naarasrotalla. Naarailla tätä suurempiin annoksiin liittyi hedelmällisyyden kokonaisindeksin, raskauksien lukumäärän, keltarauhasten määrän ja implantaatiopaikkojen määrän vähenemistä sekä estruskierron muutoksia. Uroksilla havaittiin vähäistä rakkularauhasten painon laskua.

Ivakaftori ei ollut teratogeeninen, kun sitä annettiin suun kautta tiineille rotille ja kaniineille sikiön kehityksen organogeneesivaiheessa annoksina, jotka aiheuttivat rotille noin 5-kertaisen altistuksen (ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella) ja kaniineille noin 11-kertaisen altistuksen (ivakaftorin AUC-arvon perusteella) verrattuna ihmisen altistukseen suurimmalla ihmiselle

suositellulla annoksella [MRHD]. Emolle toksisilla annoksilla ivakaftori sai aikaan rotan sikiön painon laskua, kaulakylkiluiden, hypoplastisten kylkiluiden ja aaltoilevien kylkiluiden ilmaantuvuuden lisääntymistä sekä rintalastan epämuodostumia mukaan lukien fuusioita. Näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä.

Suun kautta 100 mg/kg:n vuorokausiannoksina annettu ivakaftori ei aiheuttanut kehitysvammoja tiineiden rottien poikasille, kun anto aloitettiin tiineyden aikana ja sitä jatkettiin aina poikimiseen ja imetyksen lopettamiseen asti. Tätä suuremmat annokset pienensivät eloonjäämis- ja imetysindeksejä 92 %:lla ja 98 %:lla sekä alensivat poikasten painoa.

Kaihilöydöksiä todettiin nuorilla rotilla, joille oli annettu syntymän jälkeisinä päivinä 7–35 vähintään 10 mg/kg vuorokaudessa (jonka aiheuttama altistus oli 0,22 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella ivakaftorin ja sen päämetaboliittien systeemisen altistuksen perusteella. Tätä löydöstä ei ole todettu raskausajan päivinä 7–17 hoitoa saaneiden naarasrottien sikiöillä, rotan poikasilla, jotka altistuivat jonkin verran maidon kautta syntymän jälkeiseen päivään 20 asti, 7 viikon ikäisillä rotilla, eikä 4–5 kuukauden ikäisillä koirilla. Näiden löydösten mahdollista merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Ivakaftorin karsinogeenista potentiaalia arvioivat kahden vuoden tutkimukset hiirellä ja rotalla osoittivat, ettei ivakaftori ollut karsinogeeninen kummallekaan lajille. Ivakaftorialtistus plasmassa hiirellä ei-karsinogeenisellä annostuksella (200 mg/kg/vrk, joka oli suurin testattu annostus) oli uroksilla noin 4 kertaa suurempi ja naarailla noin 7 kertaa suurempi kuin ihmisillä mitattu altistus ivakaftorihoidon jälkeen ja vähintään 1,2 kertaa (urokset) ja 2,4 kertaa (naaraat) suurempi ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella. Ivakaftorialtistus plasmassa rotalla ei- karsinogeenisella annostuksella (50 mg/kg/vrk, joka oli suurin testattu annostus) oli uroksilla noin

16 kertaa suurempi ja naarailla noin 29 kertaa suurempi kuin ihmisillä mitattu altistus ivakaftorihoidon jälkeen ja vähintään 6 kertaa (urokset) ja 9 kertaa (naaraat) suurempi ivakaftorin ja sen päämetaboliittien yhteisen AUC-arvon perusteella.

Ivakaftori ei ollut geenitoksinen tavanomaisessa in vitro- ja in vivo -testisarjassa.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kolloidinen vedetön piidioksidi

Kroskarmelloosinatrium

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Mannitoli

Sukraloosi

Natriumlauryylisulfaatti

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Seoksen on osoitettu olevan stabiili yhden tunnin ajan sekoittamisen jälkeen.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 ºC.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Rakeet on pakattu BoPET/PE/folio/PE (biaksiaalisesti suunnattu polyeteenitereftalaatti / polyeteeni / kalvo / polyeteeni) -annospussiin.

Pakkauskoko on 56 annospussia (pakkaus sisältää 4 yksittäistä kuorta, joissa kussakin on 14 annospussia)

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Iso-Britannia

Puh: +44 (0) 1923 437672

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/782/003-004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23. heinäkuuta 2012

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä