Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kanuma (sebelipase alfa) – Valmisteyhteenveto - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiKanuma
ATC-koodiA16
Lääkeainesebelipase alfa
ValmistajaAlexion Europe SAS

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

KANUMA 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 2 mg sebelipaasialfaa (sebelipasum alfa)*. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg sebelipaasialfaa.

*Sebelipaasialfa on valmistettu siirtogeenisen kanan (Gallus) munanvalkuaisessa yhdistelmä-DNA- tekniikalla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää 33 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kirkas tai hieman himmeä, väritön tai hieman värillinen liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

KANUMA on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon kaiken ikäisille lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastaville potilaille.

4.2Annostus ja antotapa

KANUMA-hoito on annettava sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa, jolla on kokemusta lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta, muita aineenvaihduntasairauksia tai kroonisia maksasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta. KANUMA-valmisteen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen, joka osaa hoitaa hätätapauksia.

Annostus

On tärkeää, että hoito aloitetaan mahdollisimman varhain lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen diagnoosin jälkeen.

Ks. kohdasta 4.4 ohjeet yliherkkyysreaktioiden ehkäisyyn ja seurantaan. Jos potilaalla on ilmennyt yliherkkyysreaktio, sopivaa esilääkitystä on harkittava tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti (ks. kohta 4.4).

Vauvat (< 6 kuukauden ikäiset)

Suositeltu aloitusannos vauvoille (< 6 kuukauden ikäisille), joilla on nopeasti etenevä lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa. Kliinisen vasteen mukaan on harkittava annoksen suurentamista 3 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna.

Lapset ja aikuiset

Suositeltu annos lapsille ja aikuisille, joilla ei ole nopeasti etenevää lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta ennen 6 kuukauden ikää, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran joka toinen viikko.

Erityisryhmät

Munuaisten tai maksan vajaatoiminta

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella annoksen muuttamista sebelipaasialfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevan tämänhetkisen tietämyksen perusteella. Ks. kohta 5.2.

Pediatriset potilaat

KANUMA-valmisteen antaminen vauvoille, joilla on todettu monielinhäiriö, on hoitavan lääkärin harkinnassa.

Ylipainoiset potilaat

KANUMA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ylipainoisten potilaiden hoidossa ei ole arvioitu perusteellisesti, eikä siksi näille potilaille voida suositella vaihtoehtoista annosta tällä hetkellä.

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)

KANUMA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, eikä näille potilaille voida suositella vaihtoehtoista annosta. Ks. kohta 5.1.

Antotapa

KANUMA annetaan vain laskimoon.

Koko infuusiomäärä annetaan noin 2 tunnin aikana. Yhden tunnin kestoista infuusiota voidaan harkita, kun potilaan sietokyky on varmistettu. Infuusion kestoa voidaan pidentää annosta suurennettaessa.

KANUMA-valmiste annetaan 0,2 μm:n suodattimen läpi (ks. kohta 6.6).

K. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle, kun uudelleenaltistusyritykset eivät ole onnistuneet, kananmunalle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. kohta 4.4).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktiot, anafylaksia mukaan lukien

Sebelipaasialfahoitoa saaneilla potilailla on raportoitu esiintyneen yliherkkyysreaktioita, anafylaksia mukaan lukien; ks. kohta 4.8. Siksi sopiva tukihoito on oltava helposti saatavilla sebelipaasialfahoitoa annettaessa. Jos vakavia reaktioita esiintyy, sebelipaasialfainfuusio on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava. Sebelipaasialfahoidon uudelleen antamisen riskejä ja hyötyjä on harkittava vakavan reaktion jälkeen.

Ensimmäisen sebelipaasialfainfuusion jälkeen, mukaan lukien ensimmäinen annos annoksen suurentamisen jälkeen, potilasta on tarkkailtava 1 tunnin ajan anafylaksian tai vakavan yliherkkyysreaktion merkkien ja oireiden seuraamiseksi.

Yliherkkyysreaktioita voidaan hoitaa keskeyttämällä infuusio tilapäisesti, hidastamalla infuusionopeutta ja/tai antamalla antihistamiineja, kuumelääkkeitä ja/tai kortikosteroideja. Valmistetta on annettava varoen uudelleen sellaisille potilaille, joilla on esiintynyt allergisia reaktioita infuusion aikana. Jos infuusio keskeytetään, se voidaan aloittaa hitaammalla nopeudella, jota suurennetaan sietokyvyn mukaan. Kuumelääkkeiden ja/tai antihistamiinien antaminen esilääkityksenä voi estää uudet reaktiot potilailla, jotka ovat tarvinneet oireidenmukaista hoitoa.

Vakavissa infuusioon liittyvissä reaktioissa ja tehon puuttuessa tai hävitessä, potilailta on tutkittava vasta-aineet.

Tässä lääkevalmisteessa voi olla jäämiä kanamunan proteiineista. Potilaita, joilla tiedettiin olevan kananmuna-allergia, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin (ks. kohta 4.3).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 33 mg natriumia injektiopulloa kohden, ja se annetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen laimennettuna (ks. kohta 6.6). Tämä on otettava huomioon, jos potilaalla on ruokavalion natriumrajoitus.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuna ihmisen proteiinina sebelipaasialfa ei todennäköisesti aiheuta sytokromi P450 -välitteisiä tai muita yhteisvaikutuksia.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja sebelipaasialfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Varotoimena on suositeltavaa välttää sebelipaasialfan käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Valmisteen käytöstä imettävillä naisilla ei ole tutkimustietoa. Ei tiedetä, erittyykö sebelipaasialfa ihmisen rintamaitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko sebelipaasialfahoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Sebelipaasialfan vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

KANUMA-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vakavimmat haittavaikutukset, joita esiintyi 3 %:lla kliinisen tutkimuksen potilaista, olivat anafylaksian kaltaiset merkit ja oireet. Merkkejä ja oireita olivat mm. epämiellyttävä tunne rinnassa, silmien verestys, hengenahdistus, yleistynyt ja kutiava ihottuma, hyperemia, lievä silmäluomien turvotus, vetinen nuha, vakavat hengitysvaikeudet, takykardia, tiheä hengitys ja nokkosihottuma.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa KANUMA- valmistetta saaneilla vauvoilla annosten ollessa enintään 3 mg/kg kerran viikossa. Taulukossa 2 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa sebelipaasialfaa saaneilla lapsilla ja aikuisilla annoksen ollessa 1 mg/kg kerran joka toinen viikko.

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: KANUMA-valmistetta saaneilla vauvoillac esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintyvyysa

MedDRA:n mukainen

 

 

haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Hyvin yleinen

Silmäluomien turvotus

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Kiihtyneisyysb, ärtyneisyysb

Hermosto

Hyvin yleinen

Hypotonia

 

 

 

Sydän

Hyvin yleinen

Takykardiab

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio, kalpeusb

 

 

Hengitysvaikeudet, hengityksen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

vinkuminen, yskä, nuha, nenän

 

 

tukkoisuus, aivastelu

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, ruokatorven refluksitauti,

yökkääminen, oksentelub

 

 

Nokkosihottumab, ihottumab,

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

ekseemab, kutina, makulopapulaarinen

 

 

ihottuma

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Hyvin yleinen

Vilunväreet, hypertermia, kuumeb,

haitat

turvotus

 

 

 

Ruumiinlämmön nousu,

 

 

happisaturaation väheneminen,

Tutkimukset

Hyvin yleinen

verenpaineen nousu, sydämen sykkeen

 

 

kiihtyminen, hengitysnopeuden

 

 

kiihtyminen

aHyvin yleinen = Esiintyi ≥ 1:llä KANUMA-valmistetta saaneella potilaalla

bEsiintyi ≥ 2 KANUMA-valmistetta saaneella potilaalla

cIkä ensimmäisen annoksen aikana: 1–6 kuukautta

Taulukko 2: KANUMA-valmistetta saaneilla lapsilla ja aikuisillad esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintyvyysa

MedDRA:n mukainen

 

 

haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Virtsatieinfektio

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Anafylaktinen reaktio, silmäluomien

turvotus

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Tilapäinen hyperkolesterolemia,

tilapäinen hypertriglyseridemia

 

 

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Ahdistuneisuusc, unettomuus

Hermosto

Yleinen

Heitehuimaus

 

 

 

Sydän

Yleinen

Takykardia

 

 

 

Verisuonisto

Yleinen

Hyperemiae, hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Kurkunpään turvotuse,

hengenahdistusb,c,e

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ripulib,e, vatsakipub,e, vatsan turvotus,

pahoinvointib,e

 

 

Nokkosihottuma, ihottumac,e (mukaan

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

lukien papulaarinen ihottuma ja

 

 

kutiava ihottuma), kutinae, ekseemae

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Menorragia

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

 

Vilunväreet, epämiellyttävä tunne

Yleinen

rinnassac,e, turvotus, väsymys,

haitat

 

infuusiokohdan kovettuminen, kuume

 

 

 

 

Tutkimukset

Yleinen

Ruumiinlämmön nousub,c

Vammat ja myrkytykset

Yleinen

Infuusioon liittyvä reaktioc

aYleinen = Esiintyi ≥ 1:llä KANUMA-valmistetta saaneella potilaalla

bEsiintyi yhtä usein KANUMA- tai lumevalmistetta saaneilla potilailla tai useammin lumevalmistetta saaneilla potilailla LAL-CL02-tutkimuksen kaksoissokkovaiheen aikana

cEsiintyi haittavaikutuksen osana yhdellä KANUMA-valmistetta saaneella potilaalla LAL-CL02- tutkimuksessa

dIkä ensimmäisen annoksen aikana: 4–58 vuotta

eEsiintyi ≥ 2:lla KANUMA-valmistetta saaneella potilaalla

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys

Kolmella potilaalla 106 potilaasta (3 %), jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa KANUMA-valmistetta, mukaan lukien 1/14 vauvaa (7 %) ja 2/92 lasta ja aikuista (2 %), esiintyi anafylaksian kaltaisia merkkejä ja oireita. Anafylaksiaa esiintyi infuusion aikana niinkin myöhään kuin 1 vuosi hoidon aloittamisen jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa 21 potilaalla 106:sta (20 %) KANUMA-valmistetta saaneesta potilaasta, mukaan lukien 9/14 (64 %) vauvaa ja 12/92 (13 %) lasta ja aikuista, esiintyi merkkejä ja oireita, jotka olivat joko yliherkkyysreaktion kaltaisia tai jotka saattoivat liittyä yliherkkyysreaktioon. Näitä vähintään kahdella potilaalla esiintyneitä oireita olivat mm. vatsakipu, kiihtyneisyys, vilunväreet, ripuli, ekseema, hypertensio, ärtyneisyys, kurkunpään turvotus, pahoinvointi, turvotus, kalpeus, kutina, kuume / ruumiinlämmön nousu, ihottuma, takykardia, nokkosihottuma ja oksentelu. Useimmat reaktioista esiintyivät infuusion aikana tai 4 tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta.

Tilapäinen hyperlipidemia

Tunnetun vaikutustavan mukaisesti kiertävän kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuden oireetonta suurenemista on havaittu hoidon aloittamisen jälkeen. Pitoisuuksien suureneminen ilmenee yleensä ensimmäisen 2–4 viikon aikana, ja pitoisuudet korjaantuvat seuraavan 8 viikon aikana hoitoa jatkettaessa. Ks. kohta 5.1.

Immunogeenisuus

Potilaille on kehittynyt lääkevasta-aineita (anti-drug antibodies, ADA) sebelipaasialfaa vastaan. Vähäisten saatavissa olevien tietojen perusteella lääkevasta-aineita näyttää kehittyvän useammin vauvoille.

LAL-CL03-tutkimuksessa 4 tutkitulle vauvalle 7:stä (57 %) kehittyi lääkevasta-aineita KANUMA- hoidon aikana. Kun ADA-positiivisuus havaittiin ensimmäisen kerran, 3 potilasta sai annoksen

1 mg/kg kerran viikossa ja 1 potilas annoksen 3 mg/kg kerran viikossa. Jos lääkevasta-aineita kehittyi, ne kehittyivät useimmiten ensimmäisen 2 hoitokuukauden aikana. Kolmella potilaalla 4:stä lääkevasta-ainetiitterit pienenivät alle havaitsemisrajan hoidon jatkuessa. Kaksi potilasta määritettiin positiivisiksi sellaisille vasta-aineille, jotka estävät entsyymin aktiivisuuden in vitro ja entsyymin soluunoton. Erillisessä vauvoille tehdyssä tutkimuksessa yhdelle viidestä tutkitusta potilaasta kehittyi vasta-aineita, jotka estivät in vitro entsyymin aktiivisuuden ja entsyymin soluunoton.

LAL-CL02-tutkimuksessa 5 tutkitulle lapselle ja aikuiselle 35:stä (14 %), jotka saivat KANUMA- valmistetta tutkimuksen 20 viikkoa kestäneen kaksoissokkovaiheen aikana, kehittyi lääkevasta-aineita. Kaikki potilaat saivat valmistetta 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Kun lääkevasta-aineita kehittyi, ne kehittyivät ensimmäisen 3 hoitokuukauden aikana. Kaikilla potilailla lääkevasta-ainetiitterit pienenivät alle havaitsemisrajan hoidon jatkuessa. Kaksi potilasta oli positiivisia ainoastaan yhdellä määrityskerralla. Kenellekään potilaista ei kehittynyt sellaisia vasta-aineita, jotka estivät entsyymin aktiivisuuden in vitro, ja yhdelle potilaalle kehittyi vasta-aineita, jotka estivät entsyymin soluunoton in vitro.

Lääkevasta-aineiden kehittymistä sebelipaasialfaa vastaan ja sen yhteyttä hoitovaikutuksen heikkenemiseen tai haittavaikutusten esiintymiseen ei ole selvitetty.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa tutkitut sebelipaasialfan annokset olivat enintään 5 mg/kg kerran viikossa, eikä suurempien annosten jälkeen todettu mitään erityisiä oireita. Ks. kohdista 4.4 ja 4.8 tietoa haittavaikutusten hoidosta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit; ATC-koodi: ei vielä määritelty

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on harvinainen sairaus, johon liittyy merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus ja johon sairastuneet henkilöt voivat olla vauvoista aikuisikäisiin. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on vauvoilla hätätilanne, jossa sairaus etenee nopeasti viikkojen aikana ja joka tyypillisesti johtaa kuolemaan ensimmäisen 6 elinkuukauden aikana. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on autosomaalinen resessiivinen lysosomaalinen kertymäsairaus, jolle on ominaista geenivirhe, joka johtaa lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden merkittävään vähenemiseen tai puuttumiseen.

Vajavainen lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuus aiheuttaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalisen kertymisen. Maksassa tämä kertyminen johtaa hepatomegaliaan, maksan rasvapitoisuuden suurenemiseen, transaminaasipitoisuuden suurenemiseen, joka viestii kroonisesta maksavauriosta, sekä sairauden etenemiseen fibroosiksi, kirroosiksi ja loppuvaiheen maksasairauden komplikaatioihin. Pernassa lysosomaalisen happamen lipaasin puutos aiheuttaa splenomegaliaa, anemiaa ja trombosytopeniaa. Lipidien kertyminen suolen seinämään johtaa imeytymishäiriöön ja kasvuvajeeseen. Dyslipidemia (suurentuneet LDL- ja triglyseridipitoisuudet ja pienentynyt HDL- pitoisuus) on yleinen, ja siihen liittyy maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuden suureneminen. Maksasairauden lisäksi lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavalla potilaalla on suurentunut sydän- ja verisuonisairauden ja nopeutuneen ateroskleroosin riski.

Vaikutusmekanismi

Sebelipaasialfa on yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu ihmisen lysosomaalinen hapan lipaasi (rhLAL).

Sebelipaasialfa sitoutuu solun pintareseptoreihin proteiinin pinnalla ilmentyvien glykaanien välityksellä ja tämän jälkeen internalisoituu lysosomeihin. Sebelipaasialfa katalysoi kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalista hydrolyysiä vapaaksi kolesteroliksi, glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden korvaaminen johtaa maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuksien pienenemiseen ja mahdollistaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien aineenvaihdunnan lysosomissa. Tämä pienentää LDL-kolesterolin ja non-HDL-kolesterolin sekä triglyseridien pitoisuutta ja suurentaa HDL-kolesterolin pitoisuutta. Kasvu paranee, kun substraatin määrä suolessa vähenee.

Kliiniset tutkimukset

Vauvat, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

LAL-CL03 oli avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa KANUMA-valmistetta tutkittiin 9:llä lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavalla potilaalla. Potilailla oli kasvuvaje tai muuta näyttöä nopeasti etenevästä sairaudesta ennen 6 kuukauden ikää. Potilailla oli myös nopeasti etenevä maksasairaus ja vaikea hepatosplenomegalia. Potilaiden ikä tutkimukseen otettaessa oli 1-6 kuukautta. Potilaat saivat sebelipaasialfaa 0,35 mg/kg kerran viikossa ensimmäisen 2 viikon ajan ja sitten

1 mg/kg kerran viikossa. Kliinisen vasteen perusteella annosta suurennettiin 3 mg:aan/kg (kerran viikossa) jopa 1 kuukauden jälkeen ja enintään 20 kuukauden jälkeen aloitusannoksen ollessa 1 mg/kg. Tutkimuksessa sallittiin annoksen suurentaminen edelleen 5 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna.

Tehoa arvioitiin vertaamalla LAL-CL03-tutkimuksessa yli 12 kuukautta eläneiden KANUMA-hoitoa saaneiden potilaiden eloonjääntiä sellaisten aiemman kohortin hoitamattomien vauvojen eloonjääntiin, joilla oli lysosomaalisen happamen lipaasin puutos ja samankaltaisia kliinisiä piirteitä. LAL-CL03- tutkimuksessa 6 KANUMA-hoitoa saanutta potilasta 9:stä säilyi elossa yli 12 kuukautta (67 %,

12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 30–93 %). Kun hoitoa jatkettiin yli 12 kuukauden iän, vielä yksi potilas kuoli 15 kuukauden ikäisenä. Aiemmassa kohortissa 0 potilasta 21:stä selvisi elossa yli

8 kuukauden ikäiseksi (0 %, 12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 0–16 %).

KANUMA kerran viikossa annettuna annosten ollessa enintään 1 mg/kg paransi alaniiniaminotransferaasiarvoja (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasiarvoja (ASAT) sekä lisäsi painonnousua muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä ALAT-arvon keskimääräinen väheneminen oli -34,0 U/l ja ASAT-arvon -44,5 U/l. Annoksen suurentaminen 3 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna paransi edelleen painonnousua, lymfadenopatiaa ja seerumin albumiinia. Lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä keskimääräinen iän mukainen painopersentiili parani 12,74 %:sta 29,83 %:iin ja keskimääräinen seerumin albumiinipitoisuus arvosta 26,7 g/l arvoon 38,7 g/l.

Yksi vauva sai valmistetta 5 mg/kg kerran viikossa LAL-CL03-tutkimuksessa; tällä annoksella ei esiintynyt mitään uusia haittavaikutuksia. Tätä annosta ei suositella kliinisten lisätietojen puuttuessa.

Lapset ja aikuiset, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

LAL-CL02 oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa oli mukana

66 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa lasta ja aikuista. Potilaat satunnaistettiin saamaan KANUMA-valmistetta 1 mg/kg (n=36) tai lumevalmistetta (n=30) kerran joka toinen viikko 20 viikon ajan kaksoissokkojaksossa. Satunnaistamisvaiheessa potilaiden ikäjakauma oli 4–58 vuotta

(71 % oli < 18-vuotiaita). Päästäkseen mukaan tutkimukseen potilaiden ALAT-arvojen piti olla ≥ 1,5 x normaalin ylärajan (ULN). Suurimmalla osalla potilaista (58 %) LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl tutkimukseen otettaessa, ja 24 %:lla potilaista, joiden LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl, oli lipidilääkitys. Tutkimukseen otettaessa 32 potilaalle tehtiin maksabiopsia; 100 %:lla oli fibroosi ja

31 %:lla kirroosi. Potilaat, joilla oli biopsianäyttöä kirroosista, olivat iältään 4–21-vuotiaita.

Seuraavat päätetapahtumat arvioitiin: ALAT-arvon normalisoituminen, LDL-kolesteroliarvon pieneneminen, non-HDL-kolesteroliarvon pieneneminen, ASAT-arvon normalisoituminen, triglyseridiarvon pieneneminen, HDL-kolesteroliarvon suureneminen, maksan rasvapitoisuuden pieneneminen magneettikuvauksen monikaiku-kenttäkaikusekvenssillä (MEGE-MRI) tutkittuna ja maksan rasvoittumisen paraneminen morfometrialla mitattuna.

Sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevää paranemista useassa päätetapahtumassa verrattuna lumeryhmään tutkimuksen 20 viikkoa kestäneen kaksoissokkovaiheen loputtua, kuten on esitetty taulukossa 3. Keskimääräisen ALAT-arvon absoluuttinen pieneneminen oli -57,9 U/l (-53 %) sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä ja -6,7 U/l (-6 %) lumeryhmässä.

Taulukko 3: Ensisijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat LAL-CL02-tutkimuksessa

Päätetapahtuma

KANUMA

Lumevalmis

P-arvod

te

 

(n=36)

(n=30)

 

 

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: Ensisijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat LAL-CL02-tutkimuksessa

 

KANUMA

Lumevalmis

P-arvod

Päätetapahtuma

te

 

(n=36)

(n=30)

 

 

 

 

ALAT-arvon normalisoituminena

31 %

7 %

0,0271

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

 

 

 

 

LDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos

-28 %

-6 %

< 0,0001

lähtötilanteesta

 

 

 

non-HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos

-28 %

-7 %

< 0,0001

lähtötilanteesta

 

 

 

ASAT-arvon normalisoituminenb

42 %

3 %

0,0003

Triglyseridit, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-25 %

-11 %

0,0375

 

 

 

 

HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos

20 %

-0,3 %

< 0,0001

lähtötilanteesta

 

 

 

Maksan rasvapitoisuusc, keskimääräinen %-muutos

-32 %

-4 %

< 0,0001

lähtötilanteesta

 

 

 

aNiiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34 tai 43 U/l iän ja sukupuolen mukaan.

bNiiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34–59 U/l iän ja sukupuolen mukaan. Tutkittiin niiltä potilailta, joilla oli epänormaalit lähtötilanteen arvot (KANUMA: n=36; lumevalmiste: n=29).

cTutkittiin potilailta MEGE-MRI-tutkimuksella (KANUMA: n=32; lumevalmiste: n=25).

dP-arvot normalisoitumisen päätetapahtumille Fisherin tarkasta testistä ja kaikille muille päätetapahtumille Wilcoxonin järjestyslukujen summatestistä.

Potilaiden osajoukolle (n=26) oli saatavissa maksan paribiopsiat lähtötilanteessa ja viikolla 20. Niistä potilaista, joilta oli otettu maksan paribiopsiat, 63 %:lla (10/16) KANUMA-hoitoa saaneista potilaista

maksan rasvoittuminen morfometrialla mitattuna parani (vähintään 5 %:n pieneneminen) verrattuna 40 %:iin (4/10) lumevalmistetta saaneista. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Avoin vaihe

Kuusikymmentäviisi potilasta 66:sta jatkoi tutkimuksen avoimeen vaiheeseen (enintään 130 viikkoa), jossa KANUMA-valmistetta annettiin 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. KANUMA-valmistetta kaksoissokkovaiheessa saaneiden potilaiden ensimmäisen 20 hoitoviikon aikana pienentyneet ALAT- arvot säilyivät ja lipidiparametreissa, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien, havaittiin edelleen paranemista. Avoimessa vaiheessa neljän (4) potilaan annosta 65 potilaasta suurennettiin 3 mg:aan/kg kerran joka toinen viikko annettuna kliinisen vasteen mukaan.

Lumevalmistetta saaneilla potilailla oli jatkuvasti suurentuneet seerumin transaminaasiarvot ja epänormaali seerumin lipidipitoisuus kaksoissokkovaiheen aikana. Kuten KANUMA-valmistetta kaksoissokkovaiheessa saaneilla potilailla, KANUMA-hoidon aloittaminen avoimessa vaiheessa paransi nopeasti ALAT-arvoja ja lipidiparametreja, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien.

Erillisessä avoimessa tutkimuksessa (LAL-CL01/LAL-CL04-tutkimus) parantuneet seerumin transaminaasiarvot ja lipidiarvot säilyivät lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavilla aikuispotilailla läpi 104 viikon hoitojakson.

Pediatriset potilaat

Viisikymmentäkuusi potilasta 84:stä (67 %), jotka saivat sebelipaasialfaa kliinisissä tutkimuksissa (LAL-CL01/LAL-CL04-, LAL-CL02- ja LAL-CL03-tutkimukset), olivat iältään pediatrisia tai nuoria (ikä 1 kuukaudesta 18 vuoteen).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset KANUMA- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen tautirekisteri

Lääketieteen tai terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan rekisteröimään kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, kyseiseen tautirekisteriin.

5.2Farmakokinetiikka

Lapset ja aikuiset

Sebelipaasialfan farmakokinetiikka aikuisilla ja lapsilla määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä LAL-CL02-tutkimuksessa. Analyysissä oli mukana 65 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa potilasta, jotka saivat KANUMA-valmistetta laskimonsisäisinä infuusioina

1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Kaksikymmentäneljä potilasta oli iältään 4–11-vuotiaita,

23 potilasta 12–17-vuotiaita ja 18 potilasta oli iältään ≥ 18-vuotiaita (taulukko 4). Aikuispotilaiden tiedoista tehdyn tilamalleista riippumattoman analyysin perusteella (LAL-CL01/LAL-CL-04- tutkimus) sebelipaasialfan farmakokinetiikka näyttää olevan ei-lineaarinen ja altistuksen on havaittu suurenevan annosta enemmän annoksen ollessa 1–3 mg/kg. Akkumulaatiota ei havaittu annoksilla 1 mg/kg (kerran viikossa tai kerran joka toinen viikko) tai 3 mg/kg kerran viikossa.

Taulukko 4: Keskimääräiset populaatiofarmakokineettiset parametrit

 

 

LAL-CL02-tutkimus – lapset ja aikuiset

 

Farmakokineettinen

 

1 mg/kg kerran joka toinen viikko

 

4–11-vuotiaat

12–17-vuotiaat

18-vuotiaat

parametri

n=24

n=23

n=18

 

 

Viikko 0

Viikko 22*

Viikko 0

Viikko 22*

Viikko 0

Viikko 22*

AUCss (ng∙h/ml)

1 133,8

941,6

1 436,4

1 453,6

1 989,3

1 861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1 076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Lumevalmistetta saaneiden potilaiden viikko 22 palautui viikoksi 0 eli ensimmäiseksi viikoksi, kun he saivat vaikuttavaa ainetta sisältävää hoitoa

AUCss = pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala vakaassa tilassa Cmax = maksimipitoisuus

Tmax = aika maksimipitoisuuteen CL = puhdistuma

Vc = sentraalinen jakautumistilavuus T1/2 = puoliintumisaika

Vauvat (< 6 kuukauden ikäiset)

LAL-CL03-tutkimuksessa sebelipaasialfan eliminaation mediaani puoliintumisaika (T1/2) oli 0,1 h (vaihteluväli: 0,1–0,2) annoksen ollessa 3 mg/kg kerran viikossa (n=4). Sebelipaasialfa-altistuksen ero 0,35 mg/kg tai 3 mg/kg kerran viikossa saaneiden ryhmien välillä oli annoksen suhteen suurempi;

8,6 kertaa suurempi annos suurensi altistuksen AUC-arvon 9,6-kertaiseksi ja Cmax-arvon 10,0- kertaiseksi.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Näiden tietojen perusteella sebelipaasialfan farmakokinetiikka näyttää olevan ei-lineaarinen ja altistuksen on havaittu suurenevan annosta enemmän annoksen ollessa 1–3 mg/kg.

Erityisryhmät

Sebelipaasialfan populaatiofarmakokineettisen mallin kovariaattianalyysissä iällä, painolla tai sukupuolella ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta sebelipaasialfan puhdistumaan tai sentraaliseen jakautumistilavuuteen. Sebelipaasialfaa ei ole tutkittu 2–4-vuotiailla potilailla eikä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Sebelipaasialfan farmakokinetiikasta muilla kuin valkoihoisilla on vain vähän tietoa.

Sebelipaasialfa on proteiini, ja sen odotetaan hajoavan aineenvaihdunnassa peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan vaikutusta sebelipaasialfan farmakokinetiikkaan. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Sebelipaasialfan eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Lääkevasta-aineiden vaikutuksesta sebelipaasialfan farmakokinetiikkaan on vain vähän tietoa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta rotilla ja apinoilla sekä hedelmällisyyttä, alkion/sikiön kehitystä ja peri- ja postnataalikehitystä rotilla ja kaniineilla koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Nuorilla jaavanmakakeilla tehdyissä kroonisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu toksisuutta annosten ollessa enintään 3 kertaa suurempia kuin vauvoille suositeltu annos ja 10 kertaa suurempia kuin aikuisille/lapsille suositeltu annos. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa ei todettu haitallisia löydöksiä, kun annokset olivat enintään vähintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat, eikä myöskään rotilla tehdyissä hedelmällisyyttä ja peri- ja postnataalikehitystä koskevissa tutkimuksissa, kun annokset olivat enintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat.

Sebelipaasialfalla ei ole tehty mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksia.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Trinatriumsitraattidihydraatti

Sitruunahappomonohydraatti

Ihmisen seerumin albumiini

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot: 2 vuotta.

Laimennuksen jälkeen: Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina enintään 24 tuntia 2 ºC–8 ºC:ssa tai enintään 12 tuntia alle 25 ºC:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos on käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, mutta ne ovat kuitenkin yleensä enintään 24 tuntia 2 °C–8 °C:n lämpötilassa tai enintään 12 tuntia alle 25 °C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validioiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kirkasta lasia oleva injektiopullo (tyyppi I), jossa on silikonoitu butyylikumitulppa sekä alumiinisinetti ja irti napsautettava muovikorkki ja joka sisältää 10 ml konsentraattia.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kukin KANUMA-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. KANUMA on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa käyttäen. Laimennettu liuos annetaan potilaalle vähän proteiineja sitovalla infuusiosarjalla, jossa on letkunsisäinen vähän proteiineja sitova 0,2 μm:n suodatin (pinta-ala yli 4,5 cm2 suodattimen tukkeutumisen välttämiseksi).

Sebelipaasialfainfuusion valmistelu

KANUMA on valmisteltava ja käytettävä seuraavien ohjeiden mukaan. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.

a.Infuusiota varten laimennettavien injektiopullojen määrä määritetään potilaan painon ja lääkärin määräämän annoksen perusteella.

b.KANUMA-injektiopullojen on hyvä olla lämpötilaltaan 15–25 ºC ennen niiden saattamista käyttökuntoon, jotta minimoidaan sebelipaasialfaproteiinihiukkasten muodostuminen liuokseen. Injektiopulloja ei saa jättää jääkaapin ulkopuolelle yli 24 tunniksi ennen laimentamista infuusiota varten. Injektiopulloja ei saa pakastaa, lämmittää eikä laittaa mikroaaltouuniin. Herkkiä valolle.

c.Injektiopulloja ei saa ravistaa. Ennen laimentamista injektiopullossa oleva liuos on tarkastettava silmämääräisesti; liuoksen tulisi olla kirkasta tai hieman himmeää, väritöntä tai hieman värillistä (kellertävää). Koska kyseessä on proteiinivalmiste, injektiopullossa olevassa liuoksessa voi näkyä hieman saostumista (esim. ohuita läpikuultavia kuituja), mikä ei estä käyttöä.

d.Älä käytä, jos liuos on sameaa tai siinä on havaittavissa vierasaineita.

e.Enintään 10 ml liuosta vedetään hitaasti kustakin injektiopullosta ja laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella. Ks. taulukosta 5 suositellut infuusion kokonaistilavuudet painon mukaan. Liuos sekoitetaan varovasti, eikä sitä saa ravistaa.

Taulukko 5: Suositellut infuusion tilavuudet (1 mg/kg annos)

Paino (kg)

Infuusion kokonaistilavuus (ml)

 

 

1–10

 

 

11–24

 

 

25–49

 

 

50–99

 

 

100–120

* Infuusion tilavuus perustuu lääkärin määräämään annokseen, ja se valmistetaan niin, että sebelipaasialfan lopullinen pitoisuus on 0,1-1,5 mg/ml.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

Ranska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1033/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

28. elokuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä