Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kengrexal (cangrelor) – Valmisteyhteenveto - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiKengrexal
ATC-koodiB01
Lääkeainecangrelor
ValmistajaChiesi Farmaceutici S.p.A.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Kengrexal 50 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Kukin injektiopullo sisältää kangreloritetranatriumia, joka vastaa 50 milligrammaa kangreloria. Käyttökuntoon saatettuna 1 ml konsentraattia sisältää 10 mg kangreloria. Laimennettuna 1 ml liuosta sisältää 200 mikrogrammaa kangreloria.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Kukin injektiopullo sisältää 52,2 mg sorbitolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos

Valkoinen tai lähes valkoinen pakastekuivattu jauhe.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Asetyylisalisylihapon (ASA:n) kanssa käytettävä Kengrexal on tarkoitettu tromboottisten kardiovaskulaaristen tapahtumien vähentämiseen aikuisille sepelvaltimotautipotilaille, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja jotka eivät ole saaneet suun kautta otettavia P2Y12- estäjiä ennen PCI-toimenpidettä ja joilla suun kautta otettavien P2Y12-estäjien käyttö ei ole mahdollista tai toivottavaa.

4.2Annostus ja antotapa

Kengrexal-valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta joko akuuttien sepelvaltimotautikohtausten hoidosta tai angioplastiatoimenpiteistä.Valmiste on tarkoitettu akuutin hoidon yhteydessä sairaalassa tehtäviin erikoistoimenpiteisiin.

Annostus

Suositeltu Kengrexal-annos PCI-toimenpidepotilaille on 30 mikrogrammaa/kg boluksena laskimoon ja välittömästi sen jälkeen 4 mikrogrammaa/kg/minuutissa infuusiona laskimoon. Bolus ja infuusio on aloitettava ennen toimenpidettä. Niitä on jatkettava vähintään kahden tunnin ajan tai koko toimenpiteen ajan, jos se kestää yli kaksi tuntia. Lääkärin harkinnan mukaan infuusiota voidaan jatkaa yhteensä neljä tuntia (ks. kohta 5.1).

Potilaan pitkäaikaishoidoksi on vaihdettava suun kautta otettava P2Y12-lääkitys. Vaihdon yhteydessä annetaan P2Y12-hoidon (klopidogreeli, tikagrelori tai prasugreeli) latausannos suun kautta välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa latausannos tikagreloria tai prasugreelia, mutta ei klopidogreelia, 30 minuutin sisällä infuusion päättymisestä (ks. kohta 4.5).

Käyttö samanaikaisesti muiden antikoagulanttien kanssa

PCI-toimenpiteen yhteydessä potilaille on annettava vakiokäytännön mukaista lisähoitoa (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät

Iäkkäiden potilaiden (≥75-vuotiaiden) annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Kangrelorin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kengrexal on tarkoitettu annosteltavaksi laskimoon ainoastaan käyttökuntoon saattamisen ja laimennuksen jälkeen.

Kengrexal on annettava potilaalle laskimoyhteyden kautta. Bolus annetaan nopeasti (<1 minuutti) laimennospussista manuaalisesti nopeana injektiona tai pumpun avulla. Varmista, että bolus on annettu kokonaan ennen PCI-toimenpiteen alkua. Aloita infuusio välittömästi boluksen annon jälkeen.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3

Vasta-aiheet

Aktiivinen verenvuoto tai tavallista suurempi verenvuotoriski, jonka aiheuttaa heikentynyt

 

hemostaasi ja/tai irreversiibeli hyytymishäiriö tai äskettäinen laajamittainen leikkaus/trauma tai

hallitsematon vaikea hypertensio

Aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivojen verenkiertohäiriö (TIA)

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verenvuotoriski

Kengrexal-hoito voi lisätä verenvuodon riskiä.

PCI-toimenpidepotilaiden keskeisissä tutkimuksissa GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) -luokituksen mukaisia kohtalaisia ja lieviä verenvuototapauksia esiintyi useammin kangreloria saaneilla potilailla kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8).

Suurin osa kangrelorin käyttöön liittyneistä verenvuodoista tapahtui valtimopunktiokohdassa, mutta verenvuotoa voi esiintyä missä tahansa. Selittämätön lasku potilaan verenpaineessa tai hematokriittiarvossa saattaa viitata verenvuotoon, jolloin kangrelorin annon lopettamista on tarkoin harkittava. Kangreloria on annettava varoen potilaille, joilla on sairaus tai tila, johon liittyy tavallista suurempi verenvuotoriski. Kangreloria on annettava varoen potilaille, jotka saavat verenvuotoriskiä mahdollisesti suurentavaa lääkitystä.

Kangrelorin puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia. Verihiutaletoiminta palautuu 60 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä.

Intrakraniaalinen verenvuoto

Kengrexal-hoito voi lisätä intrakraniaalisen verenvuodon riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi intrakraniaalista verenvuotoa 30 päivän sisällä useammin kangreloria saaneilla potilailla (0,07 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,02 %). Neljä verenvuotoa kangreloria saaneilla potilailla ja yksi verenvuoto klopidogreelia saaneella potilaalla johti kuolemaan. Kangrelorin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on aiemmin ollut aivohalvaus/TIA (ks. kohdat 4.3 ja 4.8).

Sydämen tamponaatio

Kengrexal-hoito voi lisätä sydäntamponaation riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi sydämen tamponaatiota 30 päivän sisällä useammin kangreloria saaneilla potilailla (0,12 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,02 %) (ks. kohta 4.8).

Vaikutus munuaistoimintaan

PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa ilmoitettiin munuaisten akuutin vajaatoiminnan (0,1 %), munuaisten vajaatoiminnan (0,1 %) ja seerumin kreatiniiniarvon nousun (0,2 %) esiintymisestä, kun potilaille oli annettu kangreloria kliinisissä tutkimuksissa. ks. kohta 4.8. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min) munuaisten toiminta heikkeni useammin kangreloriryhmässä (3,2 %) kuin klopidogreeliryhmässä (1,4 %). Lisäksi kangreloriryhmässä (6,7 %) esiintyi useammin GUSTO-luokituksen mukaan kohtalaista verenvuotoa kuin klopidogreeliryhmässä (1,4 %). Kangreloria on käytettävä varoen näille potilaille.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita voi esiintyä Kengrexal-hoidon jälkeen. Kangreloriryhmässä (0,05 %) esiintyi enemmän vakavia yliherkkyystapauksia kuin kontrolliryhmässä (0,007 %). Näihin tapauksiin sisältyi anafylaktisia reaktioita / sokkia ja angioedeemaa (ks. kohta 4.8).

Dyspnean riski

Kengrexal-hoito voi lisätä dyspnean riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi dyspneaa (mukaan lukien rasitukseen liittyvää dyspneaa) useammin kangreloria saaneilla potilailla (1,3 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,4 %). Useimmat dyspneatapahtumat olivat vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Niiden keskikesto kangreloria saavilla potilailla oli kaksi tuntia (ks. kohta 4.8).

Fruktoosi-intoleranssi

Tämä lääkevalmiste sisältää sorbitolia, eikä se sovi potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi.

Natrium

Kengrexal sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo (eli se on käytännössä natriumiton).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Suun kautta otettavat P2Y12-valmisteet (klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori)

Klopidogreelin verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus ei toteudu, kun lääke annetaan potilaalle kangrelori-infuusion aikana. Klopidogreelin täydellinen farmakodynaaminen vaikutus voidaan varmistaa antamalla potilaalle 600 mg:n klopidogreeliannos välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä. Vaiheen III tutkimuksissa ei todettu kliinisesti olennaisia P2Y12-eston keskeytyksiä, kun potilaille annettiin 600 mg klopidogreelia välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä.

Kangrelorin ja prasugreelin farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa osoitettiin, että kangreloria ja prasugreelia voi antaa samanaikaisesti. Potilaan lääkitys voidaan vaihtaa kangrelorista prasugreeliin, kun prasugreeli annetaan välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä tai enintään tuntia aikaisemmin. Paras antoaika on 30 minuuttia ennen kangrelori-infuusion päättymistä, jotta voidaan rajoittaa verihiutaleiden reaktiivisuuden palautumista.

Kangrelorin ja tikagrelorin farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa ei todettu yhteisvaikutusta kangrelorin kanssa. Potilaan lääkitys voidaan vaihtaa kangrelorista tikagreloriin ilman, että verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus keskeytyy.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aggregometrian (valon transmissio ja impedanssi), vieritestauksen (esim. VerifyNow P2Y12™ - testin), VASP-P-menetelmän (fosfoproteiinin vasodilataattori-stimuloitu fosforylaatio) ja virtaussytometrian avulla on todettu, että kangrelori estää verihiutaleiden aktivointia ja aggregaatiota.

Verihiutaleita estävä vaikutus todetaan kahdessa minuutissa siitä, kun potilas saa 30 mikrogrammaa boluksena ja sen jälkeen 4 mikrogrammaa/kg/min infuusiona (PCI-annos). Kangrelorin farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) vaikutus pysyy muuttumattomana koko infuusion ajan.

Annoksesta riippumatta kangrelorin pitoisuus veressä laskee nopeasti ja verihiutaleiden toiminta normaalistuu tunnin kuluessa infuusion päättymisestä.

Asetyylisalisyylihappo (ASA), hepariini ja nitroglyseriini

Aspiriinia, hepariinia ja nitroglyseriiniä tutkivassa yhteisvaikutustutkimuksessa ei todettu farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia kangrelorin kanssa.

Bivalirudiini, pienimolekyylinen hepariini, fondaparinuksi ja GPIIb/IIIa-estäjät Kliinisissä tutkimuksissa kangreloria annettiin potilaille samanaikaisesti bivalirudiinin,

pienimolekyylisen hepariinin, fondaparinuksin ja GPIIb/IIIa-estäjien (absiksimabin, eptifibatidin ja tirofibaanin) kanssa, mutta kangrelorin farmakokinetiikassa tai farmakodynamiikassa ei havaittu ilmeisiä muutoksia.

Sytokromi P450 (CYP)

Kangrelorin metabolia ei ole riippuvainen CYP-sytokromeista eivätkä kangrelorin tai sen keskeisimpien metaboliittien terapeuttiset pitoisuudet estä CYP-isoentsyymejä.

Rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP)

ARC-69712XX-metaboliitin aikaansaamaa BCRP:n in vitro -estoa on todettu kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In vivo -tilanteen mahdollisia seurauksia ei ole tutkittu, mutta kangreloria on käytettävä varoen samanaikaisesti BCRP-substraattien kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Kengrexal-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).

Kengrexal-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Kengrexal ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Hedelmällisyys

Kengrexal-valmisteen eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen. Kengrexal- valmistetta saaneilla urosrotilla todettiin reversiibeli vaikutus hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kengrexal-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kangrelorin turvallisuutta on arvioitu yli 12 700 PCI-potilaan hoidossa. Lievä ja kohtalainen verenvuoto ja dyspnea ovat yleisimmät kangrelorin aiheuttamat haittavaikutukset. Kangreloriin liittyviä vakavia haittavaikutuksia sepelvaltimotautipotilailla ovat muun muassa vaikea/hengenvaarallinen verenvuoto ja yliherkkyys.

Haittavaikutustaulukko

Taulukko 1 luetellaan haittavaikutukset, jotka on tunnistettu kaikkien CHAMPION-tutkimusten yhdistetyistä tiedoista. Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden ja elinjärjestelmien mukaan. Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1: CHAMPION-tutkimusten yhdistettyjen tietojen sisältämät kangreloriin liittyvät haittavaikutukset 48 tunnin kuluessa

Elinjärjestelmä

Yleinen (1/100,

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin

 

<1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

(≥1/10 000,

harvinainen

 

 

 

<1/1 000)

(<1/10 000)

Infektiot

 

 

 

hematooma

 

 

 

 

tulehdus

Hyvän- ja

 

 

 

ihokasvain

pahanlaatuiset

 

 

 

verenvuoto

kasvaimet (mukaan

 

 

 

 

lukien kystat ja

 

 

 

 

polyypit)

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

 

anemia

 

 

 

 

trombosytopenia

 

Immuunijärjestelmä

 

 

anafylaktinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(anafylaktinen

 

 

 

 

sokki) yliherkkyys

 

Hermosto

 

 

intrakraniaalinen

 

 

 

 

verenvuotod *

 

Silmät

 

 

silmien verenvuoto

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja

 

 

 

korvien

tasapainoelin

 

 

 

verenvuoto

Sydän

 

sydämen

 

 

 

 

tamponaatio

 

 

 

 

(perikardiaalinen

 

 

 

 

verenvuoto)

 

 

Verisuonisto

hematooma

hemodynaaminen

haavan verenvuoto

 

 

<5 cm,

epävakaus

vaskulaarinen

 

 

verenvuoto

 

pseudoaneurysma

 

Hengityselimet,

dyspnea

epistaksis

keuhkoverenvuoto

 

rintakehä ja

(rasitukseen

hemoptyysi

 

 

välikarsinat

liittyvä dyspnea)

 

 

 

Ruuansulatuselimistö

 

retroperitoneaalinen

 

 

 

 

verenvuoto*

 

 

 

 

peritoneaalinen

 

 

 

 

hematooma

 

 

 

 

gastrointestinaalinen

 

 

 

 

verenvuotoa

 

 

Iho ja ihonalainen

ekkymoosi

ihottuma kutina

angioedeema

 

kudos

(petekiat,

urtikariaf

 

 

 

purppura)

 

 

 

Elinjärjestelmä

Yleinen (1/100,

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin

 

<1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

(≥1/10 000,

harvinainen

 

 

 

<1/1 000)

(<1/10 000)

Munuaiset ja

 

virtsatieverenvuotoe,

 

 

virtsatiet

 

munuaisten akuutti

 

 

 

 

vajaatoiminta

 

 

 

 

(munuaisten

 

 

 

 

vajaatoiminta)

 

 

Sukupuolielimet ja

 

 

lantion verenvuoto

menorragia

rinnat

 

 

 

peniksen

 

 

 

 

verenvuoto

Yleisoireet ja

eritys

hematooma

 

 

antokohdassa

valtimopunktiok

valtimopunktiokohda

 

 

todettavat haitat

ohdasta

ssab

 

 

Tutkimukset

hematokriittiarv

veren

verihiutalemäärän

 

 

on lasku

kreatiniinipitoisuude

lasku

 

 

hemoglobiiniarv

n

punasolumäärän

 

 

on lasku**

nousu

lasku, INR-arvon

 

 

 

 

nousuc

 

Vammat ja

hematooma

 

ruhje

periorbitaalinen

myrkytykset

>5 cm

 

 

hematooma

 

 

 

 

subkutaaninen

 

 

 

 

hematooma

Useita toisiinsa liittyviä haittavaikutuksia on ryhmitelty taulukkoon seuraavasti:

a.Ylemmän gastrointestinaalikanavan verenvuoto, suun verenvuoto, ikenien verenvuoto, esofaguksen verenvuoto, pohjukaissuolihaavan verenvuoto, hematemeesi, alemman gastrointestinaalikanavan verenvuoto, rektaalinen verenvuoto, hemorroidaalinen verenvuoto, hematoketsia

b.Antokohdan verenvuoto, katetrointikohdan verenvuoto tai hematooma, infuusiokohdan verenvuoto tai hematooma

c.Epänormaali koagulaatioaika, pidentynyt protrombiiniaika

d.Serebraalinen verenvuoto, serebrovaskulaarinen tapahtuma

e.Hematuria, verta virtsassa, virtsaputken verenvuoto

f.Eryteema, punoittava ihottuma, kutiava ihottuma

*Mukaan lukien fataalit haittatapahtumat

**Transfuusio oli melko harvinaista 101/12565 (0,8 %)

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM ja PCI) -tutkimuksissa verenvuotoa mitattiin GUSTO-asteikolla. Taulukko 2 on analyysi verenvuototapahtumista, jotka eivät liittyneet sepelvaltimon ohitusleikkaukseen (CABG-toimenpiteeseen).

PCI-toimenpiteessä annettuna kangrelori yhdistettiin suurempaan GUSTO-asteikon mukaisen lievän verenvuodon esiintyvyyteen kuin klopidogreeli. GUSTO-asteikon mukaisen lievän verenvuodon tarkempi analyysi osoitti, että suuri osa lievistä verenvuodoista oli ekkymooseja, tihkumisia ja < 5 cm:n hematoomia. Transfuusion ja GUSTO-asteikon mukaisen vakavan/hengenvaarallisen verenvuodon esiintyvyydet olivat samankaltaisia. CHAMPION-tutkimusten yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa fataalin verenvuodon esiintyvyys 30 vuorokauden sisällä lääkevalmisteen annosta oli alhainen, ja kangreloria ja klopidogreelia saaneiden potilaiden arvot olivat lähes samat (8 [0,1 %] ja 9 [0,1 %]).

Kangreloriin liittyvän verenvuodon suhteelliseen riskiin ei vaikuttanut mikään lähtötason demografinen tekijä.

Taulukko 2: Muut kuin sepelvaltimoiden ohitusleikkaukseen (CABG) liittyvät verenvuodot

GUSTO-verenvuoto, n (%)

 

 

 

CHAMPION, yhdistetty

Kangrelori

Klopidogreeli

(N = 12565)

(N = 12542)

 

Mikä tahansa GUSTO-verenvuoto

(17,5)

1696 (13,5)

Vaikea/hengenvaarallinen

28 (0,2)

23 (0,2)

Keskivaikea

76 (0,6)

56 (0,4)

Lieväa

(16,8)

1627 (13,0)

Lievä, ei ekkymoosia, tihkumista tai hematoomaa

(5,6)

515 (4,1)

<5 cm

 

 

 

Potilaat, jotka ovat saaneet jonkin transfuusion

90 (0,7)

70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX

Kangrelori

Klopidogreeli

(N = 5529)

(N = 5527)

 

Mikä tahansa GUSTO-verenvuoto

(3,2)

107 (1,9)

Vaikea/hengenvaarallinen

9 (0,2)

6 (0,1)

Keskivaikea

22 (0,4)

13 (0,2)

Lieväb

(2,7)

88 (1,6)

Lievä, ei ekkymoosia, tihkumista tai hematoomaa

98 (1,8)

51 (0,9)

<5 cm

 

 

 

Potilaat, jotka ovat saaneet jonkin transfuusion

25 (0,5)

16 (0,3)

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery / sepelvaltimoiden ohitusleikkaus; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries

aYhdistetyssä CHAMPION-analyysissa lievän GUSTO-luokituksen määrityksenä oli verenvuoto, joka ei edellytä transfuusiota tai heikennä hemodynaamista tilaa.

bCHAMPION PHOENIX -analyysissa lievän GUSTO-luokituksen määrityksenä oli verenvuoto, joka edellyttää toimenpiteitä mutta ei edellytä transfuusiota tai heikennä hemodynaamista tilaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä

haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa terveille vapaaehtoisille annettiin lääkeannoksia, jotka olivat enintään kaksi kertaa suositeltu vuorokausiannos. Tutkimuksissa suurin tahaton yliannos oli 10-kertainen (bolus) tai 3,5-kertainen normaali infuusioannos. Verenvuoto oli yleisin todettu haittavaikutus.

Verenvuoto on yliannostuksen todennäköisin farmakologinen vaikutus. Jos verenvuotoa esiintyy, se on hoidettava tavallisilla tukitoimenpiteillä. Näihin voi kuulua lääkevalmisteen annon lopettaminen, jotta verihiutaleiden toiminta voisi palautua.

Kengrexal-valmisteelle ei ole vastalääkettä. Sen farmakokineettinen puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia, ja verihiutaleiden toiminta palautuu 60 minuutissa infuusion päättymisestä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia, ATC-koodi: B01AC25.

Vaikutusmekanismi

Kengrexal sisältää kangreloria eli suoraa P2Y12-reseptoriantagonistia, joka estää adenosiinidifosfaatin (ADP:n) aktivoimaa verihiutaletoimintaa ja aggregaatiota in vitro ja ex vivo. Kangrelori sitoutuu P2Y12-reseptoreihin valikoivasti ja reversiibelisti estääkseen signalointia ja verihiutaleiden aktivointia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aggregometrian (valon transmissio ja impedanssi), vieritestauksen (esim. VerifyNow P2Y12™ - testin), VASP-P-menetelmän (fosfoproteiinin vasodilataattori-stimuloitu fosforylaatio) ja virtaussytometrian avulla on todettu, että kangrelori estää verihiutaleiden aktivointia ja aggregaatiota. P2Y12-inhibitio alkaa nopeasti kangrelorin annon jälkeen.

Kun kangreloria annetaan boluksena 30 mikrogrammaa ja sitten infuusiona 4 mikrogrammaa/kg/min, verihiutaleiden inhibitio voidaan todeta kahden minuutin kuluessa. Kangrelorin farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) vaikutus pysyy muuttumattomana koko infuusion ajan.

Annoksesta riippumatta kangrelorin pitoisuus veressä laskee nopeasti ja verihiutaletoiminta palautuu normaaliksi tunnin kuluessa infuusion päättymisestä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Keskeisin näyttö kangrelorin kliinisestä tehosta perustuu CHAMPION PHOENIX -tutkimukseen. Se on satunnaistettu kakssoissokkotutkimus, jossa verrattiin kangreloria (n = 5472) ja klopidogreelia

(n = 5470). Molempia lääkevalmisteita annettiin aspiriinin ja muun vakiolääkityksen kanssa, mukaan lukien fraktioimaton hepariini (78 %), bivalirudiini (23 %), pienimolekyylinen hepariini (LMWH) (14 %) tai fondaparinuksi (2,7 %). Kangrelori-infuusion keskikesto oli 129 minuuttia. GPIIb/IIIa- estäjät sallittiin vain hätätapauksissa, ja niitä käytettiin 2,9 prosentilla potilaista. Tutkimuksessa oli mukana sepelvaltimoateroskleroosia sairastavia potilaita, jotka tarvitsivat PCI-toimenpidettä stabiilin angina pectoriksen (58 %), sepelvaltimotautikohtauksen ilman ST-nousua (NSTE-ACS:n) (26 %) tai ST-nousuinfarktin (STEMI:n) (16 %) hoitoon.

CHAMPION-tutkimuksen yhdistetyssä populaatiossa oli mukana yli 25 000 PCI-potilasta, joiden tiedoista saatiin lisätukea lääkevalmisteen kliiniselle turvallisuudelle.

CHAMPION PHOENIX -tutkimuksessa kangrelori vähensi merkittävästi (suhteellinen riskivähenemä 22 %, absoluuttinen riskivähenemä 1,2 %) yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman esiintymistä verrattuna klopidogreeliin 48 tunnin kohdalla. Yhdistettyyn päätetapahtumaan sisältyi kaikista syistä johtuva kuolleisuus, sydäninfarktit (MI), iskemiasta johtuva revaskularisaatio (IDR) ja stenttitromboosi (ST) (taulukko 3).

Taulukko 3: Tromboottiset tapahtumat 48 tunnin kohdalla CHAMPION PHOENIX - tutkimuksessa (mITT-populaatio)

 

 

Kangrelori vs. klopidogreeli

 

 

 

 

 

 

 

Kangrelori

Klopidogreeli

Kerroinsuhde

 

n (%)

N = 5470

N = 5469

(95 % CI)

p-arvo

Ensisijainen

257 (4,7)

322 (5,9)

0,78 (0,66; 0,93)

0,005

päätetapahtuma

Kuolema/MI/IDR/STa

 

 

 

 

Keskeinen toissijainen

 

 

 

 

päätetapahtuma

 

 

 

 

Stenttitromboosi

46 (0,8)

74 (1,4)

0,62 (0,43; 0,90)

0,010

 

 

 

 

 

Kuolema

18 (0,3)

18 (0,3)

1,00 (0,52; 1,92)

>0,999

 

 

 

 

 

MI

207 (3,8)

255 (4,7)

0,80 (0,67; 0,97)

0,022

 

 

 

 

 

IDR

28 (0,5)

38 (0,7)

0,74 (0,45; 1,20)

0,217

aEnsisijainen päätetapahtuma perustuu logistiseen regressioon, joka on korjattu latausannoksen ja potilaan tilan mukaan. Toissijaisten päätetapahtumien p-arvot perustuvat Khin neliötestiin.

OR = kerroinsuhde (odds ratio); CI = luottamusväli (confidence interval); IDR = iskemiasta johtuva revaskularisaatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = sydäninfarkti (myocardial infarction); mITT = muunnettu hoitoaie (modified intent-to-treat); ST = stenttitromboosi (stent thrombosis).

Kangreloriryhmässä 48 tunnin kohdalla todettu kuolema-/MI-/IDR-/ST-tapausten sekä ST-tapausten merkittävä väheneminen jatkui 30 päivän ajan (taulukko 4).

Taulukko 4: Tromboottiset tapahtumat 30 päivän kohdalla CHAMPION PHOENIX - tutkimuksessa (mITT-populaatio)

 

 

Kangrelori vs. Klopidogreeli

 

 

 

 

 

 

 

Kangrelori

Klopidogreeli

Kerroinsuhde

 

n (%)

N = 5462

N = 5457

(95 % CI)

p-arvoa

Ensisijainen

326 (6,0)

380 (7,0)

0,85 (0,73; 0,99)

0,035

päätetapahtuma

Kuolema/MI/IDR/ST

 

 

 

 

Keskeinen toissijainen

 

 

 

 

päätetapahtuma

 

 

 

 

Stenttitromboosi

71 (1,3)

104 (1,9)

0,68 (0,50; 0,92)

0,012

 

 

 

 

 

Kuolema

60 (1,1)

55 (1,0)

1,09 (0,76; 1,58)

0,643

 

 

 

 

 

MI

225 (4,1)

272 (5,0)

0,82 (0,68; 0,98)

0,030

 

 

 

 

 

IDR

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59; 1,21)

0,360

ap-arvot perustuvat khiin neliötestiin.

OR = kerroinsuhde (odds ratio); CI = luottamusväli (confidence interval); IDR = iskemiasta johtuva revaskularisaatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = sydäninfarkti (myocardial infarction); mITT = muunnettu hoitoaie (modified intent-to-treat); ST = stenttitromboosi (stent thrombosis).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kengrexal- valmisteen käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä paikasta riippumattoman embolian ja tromboosin ehkäisyssä sekä tromboosin hoidossa sellaisten pediatristen potilaiden kohdalla, joille tehdään diagnostisia ja/tai terapeuttisia perkutaanisia vaskulaaritoimenpiteitä. Ks. kohdasta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kangrelorin biologinen hyötyosuus on täydellinen ja se saavutetaan välittömästi. Kangrelori jakautuu nopeasti ja saavuttaa Cmax-arvon kahdessa minuutissa siitä, kun potilaalle annetaan laskimobolus ja sen jälkeen infuusio. Keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus jatkuvassa laskimoinfuusiossa vauhdilla 4 mikrogrammaa/kg/min on kangrelorilla 488 ng/ml.

Jakautuminen

Kangrelorin jakautumisvolyymi on 3,9 l, ja sen sitoutuminen plasmaproteiineihin on 97–98 %.

Biotransformaatio

Kangrelori deaktivoituu nopeasti plasmassa defosforyloitumalla, mistä on tuloksena kangrelorin ensisijaista metaboliittia, nukleosidia. Kangrelorin metabolia ei ole riippuvainen elinten toiminnasta eikä se vaikuta muihin maksan entsyymien metaboloimiin lääkeaineisiin.

Eliminaatio

Kengrexal-valmisteen puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia annoksesta riippumatta. Kun kangreloria annettiin laskimoinfuusiona 2 mikrogrammaa/kg/min [3H] terveille miespuolisille vapaaehtoisille, kokonaisradioaktiivisuudesta saatiin talteen 93 %. Tästä materiaalista 58 % löytyi virtsasta ja loput 35 % ulosteesta todennäköisesti sappierityksen kautta. Alkuvaiheessa erittyminen oli nopeaa. Noin 50 % käytetystä radioaktiivisuudesta saatiin talteen ensimmäisen 24 tunnin kuluessa ja 48 tunnin kuluessa talteenotettu määrä oli 75 %. Kangrelorin keskimääräinen puhdistuma oli noin 43,2 l/kg.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kangrelorin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla ja sen on todettu olevan lineaarista.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Erityisryhmät

Kangrelorin farmakokinetiikkaan ei vaikuta potilaan sukupuoli, ikä tai munuaisten tai maksan toiminta. Erikoisryhmien annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Kangreloria ei ole arvioitu pediatristen potilaiden käytössä (ks. Kohdat 4.2 ja 5.1).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, mutageenisuutta tai klastogeenistä potentiaalia koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Kangrelorin ensisijaiset haittavaikutukset rotilla ja koirilla esiintyivät ylemmässä virtsatiessä. Tällaisia vaikutuksia olivat munuaistiehyeiden, munuaisaltaan ja virtsanjohtimen vammat. Anatomiset muutokset korreloivat plasman kreatiniini- ja ureapitoisuuksien nousun sekä virtsan albumiini- ja verisolumäärän nousun kanssa. Rottien esitutkimuksissa virtsatievammat olivat palautuvia, kun lääkevalmisteen anto lopetettiin.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla kangrelorin todettiin aiheuttavan sikiökasvun viivästymistä, jossa epätäydellisen luunmuodostuksen ja takaraajan metatarsaaliluiden luutumattomuus esiintyminen lisääntyi. Vaikutukset olivat riippuvaisia lääkeannoksesta. Kaneilla kangrelorin käyttöön liittyi keskenmenon ja sikiökauden aikaisten kuolemien lisääntyminen sekä sikiön kasvun viivästyminen suuremmilla

annoksilla. Nämä saattoivat olla maternaalisen toksisuuden sekundaarisia vaikutuksia. Kangrelori ei aiheuttanut epämuodostumia rottien tai kanien lisääntymistutkimuksissa.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Urosrottien hedelmällisyystutkimuksissa todettiin vaikutuksia hedelmällisyyteen ja kykyyn saada raskaus alkuun naaraspuolisen kumppani(e)n kanssa sekä vaikutuksia sperman morfologiaan ja motiliteettiin, kun kangreloria annettiin rotille annoksina, jotka vastaavat ihmisten annostelussa 1,8- kertaista suositeltua PCI-annosta. Näitä vaikutuksia ei esiintynyt pienemmillä annoksilla ja ne olivat palautuvia, kun lääkevalmisteen käyttö lopetettiin. Tässä tutkimuksessa siemenneste analysoitiin

8 viikon jatkuvan lääkityksen jälkeen.

Naarailla mikään annos ei vaikuttanut hedelmällisyyteen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mannitoli

Sorbitoli

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Jauhe on laimennettava välittömästi ennen laimennusta ja käyttöä. Ei saa säilyttää jääkaapissa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on syytä käyttää välittömästi, paitsi jos käytettävä valmistamis- /laimennusmenetelmä ehkäisee mikrobiologisen kontaminaation riskin. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Käyttökuntoon valmistetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Jauhe 10 ml:n lasipulloissa (tyyppi 1), joissa on FluroTec-pinnoitettu butyylikumikorkki ja alumiininen puristustiiviste.

Kengrexal on saatavana 10 injektiopullon pakkauksissa.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Valmistusohjeet

Kengrexal on saatettava käyttökuntoon aseptisesti.

Jauhe on liuotettava välittömästi ennen laimennusta ja käyttöä. Lisää kuhunkin 50 mg:n injektiopulloon 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. Sekoita varovasti, kunnes kaikki materiaali liukenee. Vältä voimakasta sekoitusta. Anna vaahdon laskeutua. Varmista, että

injektiopullon sisältö on liuennut kokonaan ja että liuotettu valmiste on kirkas liuos, jonka väri vaihtelee värittömästä vaalean kellertävään.

Liuotettua valmistetta ei saa käyttää laimentamatta. Ennen valmisteen antoa potilaalle liuotettu valmiste on laimennettava edelleen lisäämällä 250 ml 9 mg/ml:n natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %) tai glukoosi-injektionestettä (5 %).

Käyttökuntoon valmistamisen jälkeen lääkevalmiste on tutkittava silmämääräisesti saostumien varalta.

Kengrexal annostellaan potilaan painon mukaan. Ensiksi annetaan laskimoon bolus, jonka jälkeen aloitetaan laskimoinfuusio. Sekä bolus että infuusio ovat infuusioliuosta.

Vedä 5 ml liuosta liuotetusta injektiopullosta ja laimenna liuos 250 millilitraan lisäämällä 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %) tai glukoosi-injektionestettä (5 %). Sekoita liuospussi huolellisesti. Tämän laimennoksen pitoisuus on 200 mikrogrammaa/ml ja sen pitäisi riittää vähintään kahden tunnin hoitoon tarpeen mukaan. Yli 100 kg painavien potilaiden hoitoon tarvitaan vähintään kaksi pussia.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/994/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23 maaliskuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä