Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lartruvo (olaratumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiLartruvo
ATC-koodiL01XC27
Lääkeaineolaratumab
ValmistajaEli Lilly Nederland B.V.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Lartruvo 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 10 mg olaratumabia.

Yksi 19 ml injektiopullo sisältää 190 mg olaratumabia.

Yksi 50 ml injektiopullo sisältää 500 mg olaratumabia.

Olaratumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka on tuotettu hiiren soluissa (NS0- solulinja) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi 19 ml injektiopullo sisältää noin 22 mg (1 mmol) natriumia.

Yksi 50 ml injektiopullo sisältää noin 57 mg (2,5 mmol) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Konsentraatti on kirkasta tai hiukan opalisoivaa, väritöntä tai hiukan kellertävää liuosta, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Lartruvo on tarkoitettu yhdessä doksorubisiinin kanssa pitkälle edennyttä pehmytkudossarkoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jos kuratiivinen leikkaus- tai sädehoito ei ole mahdollinen eikä potilas ole saanut aiempaa doksorubisiinihoitoa (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Olaratumabihoidon aloittaa ja sitä valvoo lääkäri, jolla on kokemusta syöpätautien hoidosta. Potilaita on seurattava infuusion aikana infuusioreaktioiden merkkien ja oireiden varalta, ja asianmukaisten elvytysvälineiden on oltava saatavilla (ks. kohta 4.4).

Annostus

Olaratumabin suositusannos on 15 mg/kg infuusiona laskimoon kunkin 3 viikon hoitojakson päivinä 1 ja 8, kunnes tauti etenee tai kehittyy sietämätöntä toksisuutta. Lartruvo-valmistetta annetaan yhdessä doksorubisiinin kanssa enintään 8 hoitojakson ajan; tämän jälkeen annetaan Lartruvo-valmistetta ainoana lääkkeenä, mikäli potilaan tauti ei ole edennyt. Doksorubisiini annetaan kunkin hoitojakson päivänä 1 Lartruvo-infuusion jälkeen.

Esilääkitys

Kaikille potilaille on annettava esilääkityksenä laskimoon H1-antagonistia (esim. difenhydramiinia) ja deksametasonia (tai vastaavia lääkevalmisteita) 30–60 minuuttia ennen olaratumabiannosta ensimmäisen hoitojakson päivinä 1 ja 8. Myöhempien hoitojaksojen aikana annetaan esilääkityksenä H1-antagonistia (esim. difenhydramiinia) laskimoon 30–60 minuuttia ennen jokaista olaratumabiannosta.

Jos potilaalle kehittyy asteen 1 tai 2 infuusioreaktio, infuusio keskeytetään ja potilaalle annetaan tarpeen mukaan parasetamolia, H1-antagonistia ja deksametasonia (tai vastaavia lääkevalmisteita). Kaikkien myöhempien infuusioiden yhteydessä annetaan esilääkityksenä difenhydramiinihydrokloridia (laskimoon), parasetamolia ja deksametasonia (tai vastaavia lääkevalmisteita).

Mikäli H1-antagonistia ei voida antaa laskimoon, annetaan vastaavaa vaihtoehtoista esilääkitystä (esim. difenhydramiinihydrokloridia suun kautta viimeistään 90 minuuttia ennen infuusiota).

Olaratumabin annosmuutokset

Katso suositukset doksorubisiinin annosmuutokseen tämänhetkisestä doksorubisiinin valmisteyhteenvedosta.

Infuusioreaktiot

Olaratumabin infuusioreaktioiden hoitosuositukset esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1 – Infuusioreaktioiden hoitosuositukset

Toksisuuden

Hoitosuositukset

astea

(kaikki ilmenemiskerrat)

Asteet 1–2

Tauota infuusio.

 

Parasetamolia, H1-antagonistia ja deksametasonia annetaan

 

tarpeen mukaan (ks. esilääkitysosio).

 

Kun reaktio on lievittynyt, infuusio aloitetaan uudelleen 50 %

 

hitaammalla infuusionopeudella.b

 

Seuraa potilasta tilan pahenemisen varalta.

 

Myöhemmät infuusiot, ks. kohta Esilääkitys.

Asteet 3–4

Lopeta olaratumabihoito välittömästi ja pysyvästi (ks.

 

kohta 4.4).

aAsteet perustuvat National Cancer Institute -organisaation Common Terminology Criteria for Adverse Events -kriteereihin (NCI CTCAE, versio 4.03).

bJos infuusionopeutta hidastetaan asteen 1 tai 2 infuusioreaktion vuoksi, on suositeltavaa käyttää kyseistä hidastettua infuusionopeutta kaikkien myöhempien infuusioiden aikana. Infuusion kesto ei saa ylittää 2 tuntia.

Muut ei-hematologiset toksisuudet

Jos potilaalle kehittyy vakavaa asteen ≥ 3 ei-hematologista toksisuutta, jonka katsotaan liittyvän olaratumabiin, uutta olaratumabiannosta ei saa antaa ennen kuin toksisuus on astetta ≤ 1 tai palautunut hoitoa edeltävälle lähtötasolle. Myöhempien infuusioiden yhteydessä on käytettävä pienennettyä olaratumabiannosta (12 mg/kg, jos kyseessä oli vakava asteen 3 toksisuus, ja 10 mg/kg, jos kyseessä oli asteen 4 toksisuus). Jos asteen 3 toksisuus uusiutuu annoksen pienentämisestä huolimatta, annosta pienennetään edelleen tasolle 10 mg/kg. Jos asteen 4 toksisuus uusiutuu, olaratumabihoito on lopetettava pysyvästi.

Neutropenia

Jos potilaalle kehittyy neutropeeninen kuume/infektio tai asteen 4 neutropenia, joka kestää yli yhden viikon, olaratumabin anto on tauotettava, kunnes absoluuttinen neutrofiiliarvo on vähintään

1 000 / mikrol. Tämän jälkeen olaratumabin antoa jatketaan pienennetyllä annoksella (12 mg/kg). Jos

neutropeeninen kuume/infektio tai yli yhden viikon kestävä asteen 4 neutropenia uusiutuu annoksen pienentämisestä huolimatta, annosta pienennetään edelleen tasolle 10 mg/kg.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (> 65 vuotta)

Hyvin iäkkäistä (> 75-vuotiaista) potilaista on hyvin niukasti tietoja (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). Annosta ei tarvitse pienentää muutoin kuin tilanteissa, joissa annosmuutoksia suositellaan koko potilaspopulaatiolle.

Munuaisten vajaatoiminta

Olaratumabin käyttöä munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole arvioitu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Olaratumabin antamisesta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (laskennallinen kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei ole tietoja (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Olaratumabin käyttöä maksan vajaatoimintapotilailla ei ole arvioitu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta. Olaratumabin antamisesta keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville on hyvin niukasti tietoja. Valmisteen käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa ei ole tietoja (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Olaratumabin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Olaratumabi laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteeseen (liuos) ja annetaan sitten infuusiona laskimoon noin 60 minuutin kuluessa. Suurempia annoksia tarvitsevilla potilailla suurempi infuusiotilavuus voi olla tarpeen. Tällöin infuusion kestoa pidennetään niin, että infuusionopeus ei ylitä maksiminopeutta 25 mg/min.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioreaktiot

Kliinisissä olaratumabitutkimuksissa ilmoitettiin infuusioreaktioita, myös anafylaktisia reaktioita. Useimmat näistä reaktioista ilmenivät ensimmäisen olaratumabi-infuusion aikana tai sen jälkeen. Infuusioreaktioiden oireita olivat kuumat aallot, hengenahdistus, bronkospasmi tai kuume/vilun- väristykset, ja joissakin tapauksissa ilmeni vaikeaa hypotensiota, anafylaktinen sokki tai kuolemaan johtanut sydämenpysähdys. Vaikeita infuusioreaktioita kuten anafylaktisia reaktioita voi esiintyä esilääkityksestä huolimatta. Potilaita on seurattava infuusion aikana infuusioreaktioiden merkkien ja oireiden varalta, ja asianmukaisten elvytysvälineiden on oltava saatavilla. Hoito ja annosmuutokset potilailla, joille kehittyy infuusion aikana asteen 1 tai 2 infuusioreaktio, ks. kohta 4.2. Jos potilas on saanut aiemmin asteen 1 tai 2 infuusioreaktion, on suositeltavaa antaa esilääkityksenä difenhydramiinihydrokloridia (laskimoon), parasetamolia ja deksametasonia. Olaratumabihoito on lopetettava välittömästi ja pysyvästi, jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai 4 infuusioreaktio (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Neutropenia

Olaratumabi- ja doksorubisiinihoitoa saavat potilaat kuuluvat neutropenian riskiryhmään (ks.

kohta 4.8). Neutrofiiliarvot on tarkistettava ennen olaratumabin antoa jokaisen hoitojakson päivinä 1 ja 8. Neutrofiiliarvoja on seurattava olaratumabi- ja doksorubisiinihoidon aikana, ja tukihoitoa kuten antibiootteja tai granulosyyttikasvutekijää on annettava paikallisten suositusten mukaisesti.

Annostusmuutokset neutropenian vuoksi, ks. kohta 4.2.

Verenvuototapahtumat

Olaratumabi- ja doksorubisiinihoitoa saavat potilaat kuuluvat verenvuototapahtumien riskiryhmään (ks. kohta 4.8). Trombosyyttiarvot on tarkistettava ennen olaratumabin antoa jokaisen hoitojakson päivinä 1 ja 8. Hyytymisarvoja on seurattava, jos potilaalla on jokin verenvuodolle altistava tekijä (esim. antikoagulanttihoito). Tutkimuksessa, jossa olaratumabia käytettiin yhdessä liposomaalisen doksorubisiinin kanssa, todettiin yksi kuolemaan johtanut kallonsisäinen verenvuoto potilaalla, joka kaatui hoidon aikana.

Aiempaa antrasykliinihoitoa saaneet potilaat

Sydäntoksisuuden riski suurenee antrasykliinien (mukaan lukien doksorubisiinin) kumulatiivisen annoksen myötä. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmän käytöstä ei ole tietoja potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin antrasykliinihoitoa kuten aiempaa doksorubisiinihoitoa (ks. kohta 4.1).

Ruokavalion natriumrajoitus

Tämä lääkevalmiste sisältää 22 mg natriumia per 19 millilitran injektiopullo ja 57 mg natriumia per 50 millilitran injektiopullo. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

Sydäntoksisuus

Doksorubisiini voi aiheuttaa sydäntoksisuutta. Toksisuuden riski suurenee kumulatiivisen annoksen suurentuessa ja on suurempi henkilöillä, joilla on anamneesissa kardiomyopatia, joiden välikarsina on sädetetty tai joilla on entuudestaan sydäntauti. Doksorubisiiniin liittyvän sydäntoksisuuden minimoimiseksi kaikille potilaille on harkittava ja suunniteltava asianmukaisia sydäntä suojaavia toimia (LVEF-mittaus, kuten sydämen kaikukuvaus tai MUGA-gammakuvaus, EKG-seuranta ja/tai sydäntä suojaavien valmisteiden käyttö) ennen hoidon aloittamista ja koko hoidon ajan.

Sydämen seurantaa koskevat suositukset, ks. doksorubisiinin valmisteyhteenveto.

Vaiheen 2 tutkimuksessa molempien hoitoryhmien potilaille, jotka saivat vähintään 5 hoitojaksoa doksorubisiinia, annettiin hoitojaksosta 5 alkaen deksratsoksaania ennen kutakin doksorubisiiniannosta; näin pyrittiin minimoimaan doksorubisiiniin liittyvän sydäntoksisuuden riski (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Maksan vajaatoiminta

Doksorubisiini metaboloituu nopeasti ja eliminoituu lähinnä sappeen, joten doksorubisiinin toksisuus korostuu maksan vajaatoimintapotilailla. Maksatoiminnan asianmukainen seuranta ja doksorubisiinin annosmuutokset maksan vajaatoimintapotilailla, ks. doksorubisiinin valmisteyhteenveto.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Olaratumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine. Asiaa koskeneessa potilailla toteutetussa lääkeaineinteraktiotutkimuksessa olaratumabin ja doksorubisiinin välillä ei havaittu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia.

Olaratumabilla ei ole tehty muita muodollisia lääkeaineinteraktiotutkimuksia syöpäpotilaiden kuten pehmytkudossarkoomapotilaiden hoidossa yleisesti käytettävien lääkevalmisteiden kanssa (esim. pahoinvointilääkkeet, analgeetit, ripulilääkkeet, ehkäisytabletit jne.).

Monoklonaaliset vasta-aineet eivät metaboloidu sytokromi P450 -entsyymien (CYP-entsyymien) eivätkä muiden lääkeainemetaboliaan osallistuvien entsyymien kautta. Samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden inhiboiva tai indusoiva vaikutus näiden entsyymien toimintaan ei siis todennäköisesti vaikuta olaratumabin farmakokinetiikkaan. Vastaavasti olaratumabi ei oletettavasti vaikuta samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan.

Elävät tai elävät heikennetyt rokotteet saattavat aiheuttaa vakavia tai kuolemaan johtavia infektioita potilaille, joiden immuunipuolustus on heikentynyt solunsalpaajien kuten doksorubisiinin käytön vuoksi. Elävien rokotteiden antoa olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoa saaville potilaille on vältettävä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / raskauden ehkäisy naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskauden alkamista olaratumabihoidon aikana, ja heille on kerrottava raskauteen ja sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään

3 kuukauden ajan viimeisen olaratumabiannoksen jälkeen.

Raskaus

Olaratumabin käytöstä raskaana olevilla naisilla on vain niukasti tai ei lainkaan tietoa. Hiiren PDGFR- α-vasta-aineella toteutetussa lisääntymistoksisuutta ja kehitystoksisuutta koskeneessa hiiritutkimuksessa todettiin sikiöiden epämuodostumia ja luustomuutoksia (ks. kohta 5.3). Vaikutusmekanisminsa (ks. kohta 5.1) perusteella olaratumabi saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Olaratumabin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi eivätkä käytä ehkäisyä, ellei hoidon mahdollinen hyöty oikeuta sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö olaratumabi ihmisen rintamaitoon. Ihmisen IgG erittyy rintamaitoon, joten imetystä ei suositella olaratumabihoidon aikana eikä vähintään 3 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen.

Hedelmällisyys

Olaratumabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Olaratumabilla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Uupumusta esiintyy usein, joten potilaita on kehotettava noudattamaan varovaisuutta ajaessaan ja käyttäessään koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Olaratumabihoitoa saaneet potilaat vaiheen 2 tutkimuksessa

Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä vakavimpia haittavaikutuksia (aste ≥ 3) olivat neutropenia (54,7 %) ja tuki- ja liikuntaelimistön kipu (7,8 %).

Yleisimmin esiintyneitä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, neutropenia ja mukosiitti.

Yleisimpiä haittavaikutuksia, joiden yhteydessä hoito lopetettiin pysyvästi, ilmeni 3 potilaalla (4,7 %); yleisimpiä olivat infuusioreaktiot (3,1 %) ja mukosiitti (1,6 %).

Doksorubisiinin käytön yhteydessä ilmoitettuja, tiedossa olevia toksisuuksia, joita on todettu olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoa käytettäessä, ovat uupumus, anemia,

trombosytopenia ja hiustenlähtö. Täydellinen kuvaus kaikista doksorubisiinihoidon yhteydessä esiintyneistä haittatapahtumista, ks. doksorubisiinin valmisteyhteenveto.

Haittavaikutustaulukko

Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoa vaiheen 2 tutkimuksessa saaneilla pehmytkudossarkoomapotilailla ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan alla taulukossa 2 MedDRA- elinjärjestelmäluokan, yleisyyden ja vaikeusasteen mukaan luokiteltuina. Haittavaikutukset on luokiteltu seuraavan yleisyysluokituksen mukaan:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100)

Harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinainen (< 1/10 000)

Kussakin yleisyysluokassa haittavaikutukset esitetään vakavuusasteen mukaan alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.

Taulukko 2: Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmälääkitystä pehmytkudossarkooman hoitoon vaiheen 1b/2 tutkimuksen vaiheen 2 osassa

Elinjärjestelmä

Haittavaikutusa

Esiintymistiheys

Esiintymistiheys,

 

 

yhteensä

asteet 3 ja 4

Veri ja imukudos

Neutropenia

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Lymfopenia

Hyvin yleinen

Yleinen

Hermosto

Päänsärky

Hyvin yleinen

Ei ilmoitettu

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Mukosiitti

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Oksentelu

Hyvin yleinen

Ei ilmoitettu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Tuki- ja liikunta-

Hyvin yleinen

Yleinen

 

elimistön kipub

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Infuusioreaktiot

Hyvin yleinen

Yleinen

todettavat haitat

 

 

 

aKs. kunkin toksisuusasteen NCI CTCAE -kriteerit (versio 4.03).

bTuki- ja liikuntaelimistön kipuun kuuluu nivelkipu, selkäkipu, luukipu, kylkikipu, nivuskipu, tuki- ja liikuntaelinperäinen rintakipu, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, lihaskipu, lihasspasmit, kaulakipu ja raajakipu.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Infuusioreaktiot

Infuusioreaktioita ilmoitettiin 12,5 %:lla potilaista, ja ne ilmenivät lähinnä vilunväristyksinä, kuumeena tai hengenahdistuksena. Vaikeita infuusioreaktioita, joista yksi johti kuolemaan (ks. kohta 4.4), ilmoitettiin 3,1 %:lla potilaista, ja ne ilmenivät lähinnä hengenahdistuksena, tajunnan

menetyksenä ja hypotensiona. Kaikki vaikeat infuusioreaktiot kehittyivät olaratumabin ensimmäisellä antokerralla tai heti sen jälkeen.

Neutropenia

Vaiheen 2 tutkimuksessa neutropenian ilmaantuvuus oli olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä 59,4 % (kaikki asteet) ja 54,7 % (aste 3) ja pelkkää doksorubisiinia saaneessa ryhmässä 38,5 % (kaikki asteet) ja 33,8 % (aste 3). Kuumeisen neutropenian esiintymistiheys oli olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä 12,5 % ja pelkkää doksorubisiinia saaneessa ryhmässä 13,8 %. Annosmuutokset, ks. kohta 4.2.

Tuki- ja liikuntaelimistön kipu

Vaiheen 2 tutkimuksessa tuki- ja liikuntaelimistön kivun ilmaantuvuus oli 64,1 % (kaikki asteet) ja 7,8 % (aste 3) olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä ja pelkkää doksorubisiinia saaneessa ryhmässä 24,6 % (kaikki asteet) ja 1,5 % (aste 3). Useimmilla potilailla kipu liittyi potilaan perussairautena olevaan syöpään tai etäpesäkkeisiin tai potilaan entuudestaan sairastamiin tai samanaikaisiin sairauksiin. Valtaosa näistä tapahtumista kehittyi ensimmäisten 4 hoitojakson aikana. Kipu voi kestää muutamista päivistä jopa 200 päivään. Joillakin potilailla kipu uusiutui. Kipu ei muuttunut vaikeammaksi ajan mittaan eikä uusiutumisen yhteydessä.

Sydäntoksisuus

Tutkimuksen kahden hoitoryhmän välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja doksorubisiiniin liittyvässä sydäntoksisuudessa. Sydämen rytmihäiriöiden esiintymistiheys oli molemmissa ryhmissä samaa luokkaa (15,6 % tutkimusryhmässä ja 15,4 % verrokkiryhmässä). Hoidon aikana ilmenneiden sydämen toimintahäiriöiden esiintymistiheys oli molemmissa hoitoryhmissä samaa luokkaa (7,8 % tutkimusryhmässä ja 6,2 % verrokkiryhmässä).

Verenvuototapahtumat

Vaiheen 2 tutkimuksessa mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen liittyviksi katsottujen verenvuototapahtumien esiintymistiheys oli 3,1 % eri hoitoryhmissä. Kaikki nämä tapahtumat olivat astetta 1/2, ja mukana oli useita sekoittavia tekijöitä. Olaratumabin kliinisen kehitysohjelman aikana on ilmoitettu kolme asteen ≥ 3 tapahtumaa, joista yksi on johtanut kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Toksisuus iäkkäillä

Asteen ≥ 3 haittatapahtumien ja hoidon lopettamiseen johtaneiden haittatapahtumien ilmaantuvuus oli iäkkäillä potilailla suurempi ja hematologista toksisuutta esiintyi useammin kuin koko tutkimuspopulaatiossa yleensä (ks. kohta 4.2). Eri hoitoryhmissä todetut hoidon lopettamisprosentit olivat samaa luokkaa kaikissa ikäryhmissä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Ihmisellä tehdyissä kliinisissä Lartruvo-tutkimuksissa ei ole saatu kokemusta yliannostuksista. Vaiheen 1 tutkimuksessa Lartruvo-valmistetta annettiin enintään 20 mg/kg annoksina 21 päivän hoitojakson päivinä 1 ja 8, eikä suurinta siedettyä annosta saavutettu. Yliannostustapauksessa järjestetään elintoimintoja tukevaa hoitoa. Lartruvo-valmisteen yliannostukselle ei tunneta vastalääkettä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC27

Vaikutusmekanismi

Olaratumabi on kasvain- ja stroomasoluissa ilmentyvän verihiutalekasvutekijäreseptori α:n (PDGFR-

α:n) antagonisti. Olaratumabi on kohdennettu, rekombinantti, täysin humaani immunoglobuliini G:n alaluokan 1 (IgG1) monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo spesifisesti PDGFR-α-reseptoria ja salpaa PDGF-AA:n, -BB:n ja -CC:n sitoutumisen ja reseptorin aktivaation. Olaratumabi estää näin PDGFR- α-reitin signalointia kasvain- ja stroomasoluissa in vitro. Lisäksi olaratumabin on todettu häiritsevän PDGFR-α-reitin toimintaa kasvainsoluissa ja estävän kasvainten kasvua in vivo.

Immunogeenisuus

Kuten kaikki proteiinilääkkeet, valmiste voi olla immunogeeninen.

Kliinisten tutkimusten näytteistä todettiin, että sekä hoidon aikana kehittyneiden lääkevasta-aineiden että neutraloivien vasta-aineiden ilmaantuvuudet olivat pienet.

Kliininen teho ja turvallisuus

Olaratumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin vaiheen 1b/2 monikeskustutkimuksessa potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin antrasykliinejä ja joilla oli histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma, jonka kuratiivinen leikkaus- tai sädehoito ei ollut mahdollista. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli ruoansulatuskanavan stroomakasvain (GIST) tai Kaposin sarkooma. Tutkimuksen vaiheen 2 osa oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmää verrattiin pelkkään doksorubisiiniin. Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 133 potilasta, joista 129 sai vähintään yhden annoksen tutkimushoitoa (64 potilasta olaratumabi- ja doksorubisiiniryhmässä ja 65 potilasta doksorubisiiniryhmässä). Potilailla oli oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma, ja heidän ECOG- toimintakykyluokkansa tuli olla 0–2. Satunnaistamisen yhteydessä potilaat stratifioitiin PDGFR-α:n ilmentymisen (positiivinen tai negatiivinen), aiempien hoitolinjojen määrän (0 tai vähintään 1 aiempaa hoitolinjaa), kasvaimen histologisen tyypin (leiomyosarkooma, synoviaalisarkooma ja muut) ja ECOG-toimintakykyluokan (0/1 tai 2) suhteen.

Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko olaratumabia (15 mg/kg) 21 päivän hoitojaksojen päivinä 1 ja 8 ja doksorubisiinia (75 mg/m²) päivänä 1 enintään 8 hoitojakson ajan tai pelkkää dokso- rubisiinia (75 mg/m2) 21 päivän hoitojaksojen päivänä 1 enintään 8 hoitojakson ajan. Olaratumabi ja doksorubisiini annettiin infuusiona laskimoon. Molemmissa hoitoryhmissä voitiin antaa hoito- jaksojen 5–8 päivänä 1 deksratsoksaania (annossuhde 10:1 annettuun doksorubisiiniannokseen nähden) tutkijan harkinnan mukaan doksorubisiiniin mahdollisesti liittyvän sydäntoksisuuden vähentämiseksi. Kaikki potilaat, jotka saivat doksorubisiinia yli 4 hoitojakson ajan, saivat deksratsoksaania. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmän potilaat saivat jatkaa olaratumabin käyttöä monoterapiana, kunnes tauti eteni, ilmeni sietämätöntä toksisuutta tai hoito jouduttiin lopettamaan mistä tahansa muusta syystä.

Kliinisen tutkimuksen vaiheen 2 osan hoitoryhmät olivat demografisilta tiedoiltaan ja lähtötaso- tiedoiltaan melko samankaltaisia. Mediaani-ikä oli 58 vuotta, ja mukana oli 42 iältään ≥ 65-vuotiasta potilasta. Potilaista 86,4 % oli valkoihoisia. Tutkimuksessa oli edustettuna yli 25 erilaista pehmyt- kudossarkooman alatyyppiä, joista yleisimmät olivat leiomyosarkooma (38,4 %), erilaistumaton pleomorfinen sarkooma (18,1 %) ja liposarkooma (17,3 %). Muut alaryhmät olivat harvoin edustettuina. Potilaat olivat saaneet 0–4 aiempaa hoitolinjaa pitkälle edenneen taudin hoitoon mutta eivät olleet saaneet aiemmin antrasykliinihoitoa. Tutkimuksen jälkeistä systeemistä hoitoa saaneiden potilaiden määrä oli molemmissa ryhmissä samaa luokkaa. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä 10 potilasta ja pelkän doksorubisiinin ryhmässä 5 potilasta sai tutkimuksen jälkeen vain sädehoitoa. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä 3 potilasta ja pelkän doksorubisiinin ryhmässä 1 potilas sai tutkimuksen jälkeen vain leikkaushoitoa. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmähoitoryhmässä 2 potilasta ja pelkän doksorubisiinin ryhmässä 0 potilasta sai tutkimuksen jälkeen sekä sädehoitoa että leikkaushoitoa.

Doksorubisiinin kumulatiivisen annoksen mediaani oli olaratumabi- ja doksorubisiiniryhmässä 487,6 mg/m2 ja pelkän doksorubisiinin ryhmässä 299,6 mg/m2. Ensisijainen tehomuuttuja oli etenemisvapaa elossaoloaika (PFS) tutkijan arvion mukaan. Tärkeitä toissijaisia tehomuuttujia olivat kokonaiselossaoloaika (OS) ja objektiivinen vasteprosentti (ORR) (ks. taulukko 3). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma (PFS) saavutettiin. Etenemisvapaa elossaoloaika oli sokkoutetun, riippumattoman jälkiarvioinnin mukaan 8,2 kk vrt. 4,4 kk; HR = 0,670, p = 0,1208. Olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmäryhmässä kokonaiselossaoloaika piteni tilastollisesti merkitsevästi verrattuna pelkkää doksorubisiinia saaneisiin koko populaatiossa. Pääanalyysi tehtiin seuraavissa kahdessa alaryhmässä: leiomyosarkoomapotilailla (LMS) ja potilailla, joilla oli muu sarkooma kuin

LMS (”muu”-ryhmä). Kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysin tulokset esitetään kuvassa 2. Tutkijan arvioon perustuvissa objektiivisissa vasteprosenteissa [täydelliset vasteet (CR) + osittaiset vasteet (PR)] ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (18,2 % olaratumabin ja doksorubisiinin yhdistelmäryhmään satunnaistetuilla ja 11,9 % doksorubisiiniryhmään satunnaistetuilla).

Tehotulokset esitetään taulukossa 3 ja kuvissa 1 ja 2.

Taulukko 3. Elossaoloaikatietojen yhteenveto – ITT-populaatio

 

Lartruvo + doksorubisiini

Pelkkä doksorubisiini

 

(n = 66)

(n = 67)

Etenemisvapaa elossaoloaika, kk*

 

 

Mediaani (95 % lv)

6,6 (4,1; 8,3)

4,1 (2,8; 5,4)

Riskisuhde (95 % lv)

0,672 (0,442; 1,021)

 

p-arvo

0,0615**

 

Kokonaiselossaoloaika, kk

 

 

Mediaani (95 % lv)

26,5 (20,9; 31,7)

14,7 (9,2; 17,1)

Riskisuhde (95 % lv)

0,463 (0,301; 0,710)

 

p-arvo

0,0003

 

Lyhenteet: lv = luottamusväli

 

 

*Tutkijan arvion mukaan

**Täytti vaiheen 2 tutkimussuunnitelmassa määritellyn merkitsevyystason 0,19

Kuva 1. Kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrät Lartruvo- ja doksorubisiinihoitoa saaneilla verrattuna pelkkää doksorubisiinia saaneisiin

Kuva 2. Kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysien metsikkökuvio (ITT-populaatio)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset olaratumabin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa pehmytkudossarkoomassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Olaratumabi annetaan aina infuusiona laskimoon.

Jakautuminen

Populaatiofarmakokineettisen (PopPK) mallin perusteella olaratumabin vakaan tilan jakautumis- tilavuuden (Vss) keskiarvo (CV %) oli 7,7 l (16 %).

Eliminaatio

Populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella olaratumabin puhdistuman keskiarvo (CV %) oli 0,56 l/vrk (33 %). Tämä vastaa keskimäärin noin 11 päivän terminaalista puoliintumisaikaa.

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä, sukupuoli ja etninen tausta eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi olaratumabin farmakokinetiikkaan. Puhdistuma ja jakautumistilavuus korreloivat positiivisesti painoon.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta olaratumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella olaratumabin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun lievää (laskennallinen kreatiniinipuhdistuma 60–89 ml/min,

n = 43) ja keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30–59 ml/min, n = 15) munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma ≥ 90 ml/min, n = 85). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/min) sairastavista ei ole tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta olaratumabin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella olaratumabin puhdistumassa ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja, kun lievää (kokonaisbilirubiini viitealueen ylärajaa [ULN] pienempi ja ASAT > ULN, tai kokonaisbilirubiini > 1,0–1,5 x ULN ja ASAT mikä tahansa, n = 16) tai keskivaikeaa (kokonaisbilirubiini > 1,5–3,0 x ULN, n = 1) maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti (kokonaisbilirubiini ja ASAT ≤ ULN, n = 126). Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (kokonaisbilirubiini > 3,0 x ULN ja ASAT mikä tahansa) sairastavista ei ole tietoja.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien apinatutkimusten ei-kliiniset tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Olaratumabin karsinogeenisuutta, geenitoksisuutta tai mahdollista hedelmällisyyttä heikentävää vaikutusta ei ole tutkittu eläinkokeissa. Kun tiineille hiirille annettiin organogeneesin aikana hiiren PDGFR-α:n surrogaattivasta-ainetta 50 mg/kg ja 150 mg/kg annoksina, tämä johti epämuodostumien lisääntymiseen (poikkeava silmäluomien kehitys) ja luustomuutosten lisääntymiseen (ylimääräinen frontaalinen/parietaalinen luutumiskohta). Surrogaattivasta-ainetta saaneilla hiirillä todetut sikiövaikutukset ilmenivät altistuksilla, jotka alittavat ihmisen AUC-altistuksen suurimpia suositeltavia olaratumabiannoksia (15 mg/kg) käytettäessä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mannitoli (E421)

Glysiini (E640)

Natriumkloridi

L-histidiinimonohydrokloridimonohydraatti

L-histidiini

Polysorbaatti 20 (E432)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa antaa eikä sekoittaa glukoosia sisältävien liuosten kanssa.

6.3Kestoaika

Avaamaton injektiopullo 2 vuotta.

Laimennuksen jälkeen

Valmiste on säilöntäaineeton, joten käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä välittömästi. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä heti, sitä tulee säilyttää jääkaapissa enintään 24 tunnin ajan 2 °C – 8 °C lämpötilassa ja vielä enintään 8 tunnin ajan huoneenlämmössä (enintään 25 °C), mikäli laimennuksessa on käytetty hyväksyttävää aseptista tekniikkaa. Infuusion kesto on laskettu mukaan säilytysaikoihin.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2° C – 8° C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

19 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on klorobutyylielastomeeritulppa, alumiinisinetti ja polypropeenikorkki.

50 ml liuosta injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on klorobutyylielastomeeritulppa, alumiinisinetti ja polypropeenikorkki.

.

Pakkaus, jossa yksi 19 ml:n injektiopullo. Pakkaus, jossa kaksi 19 ml:n injektiopulloa. Pakkaus, jossa yksi 50 ml:n injektiopullo.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Infuusioliuos valmistellaan aseptista tekniikkaa käyttäen, jotta käyttökuntoon saatettu liuos on varmasti steriiliä.

Injektiopullot on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Injektiopulloa ei saa ravistaa. Injektiopullon sisältö tarkastetaan hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa (infuusiokonsentraatin pitäisi olla kirkasta tai hiukan opalisoivaa, väritöntä tai hiukan kellertävää, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia). Jos valmisteessa havaitaan hiukkasia tai värivirheitä, injektiopullo tulee hävittää. Infuusioliuoksen valmistamista varten tarvittava olaratumabiannos ja sen tilavuus lasketaan. Injektiopulloissa on 190 mg tai 500 mg olaratumabia 10 mg/ml liuoksena. Laimennukseen saa käyttää vain 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä.

Jos käytössä on esitäytetty laskimoinfuusiopakkaus

Olaratumabin lasketun tilavuuden perusteella poistetaan vastaava tilavuus 9 mg/ml (0,9 %) NaCl- injektionestettä esitäytetystä 250 ml laskimoinfuusiopakkauksesta. Laskettu tilavuus olaratumabia siirretään aseptisesti laskimoinfuusiopakkaukseen. Pakkauksen lopullisen kokonaistilavuuden on oltava 250 ml. Kääntele pakkausta varovasti, jotta liuos sekoittuu riittävästi. Infuusioliuos EI SAA JÄÄTYÄ, ja sitä EI SAA RAVISTAA.

Jos käytössä on tyhjä laskimoinfuusiopakkaus

Laskettu tilavuus olaratumabia siirretään aseptisesti tyhjään laskimoinfuusiopakkaukseen. Riittävä tilavuus 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä lisätään pakkaukseen, jotta kokonaistilavuudeksi tulee 250 ml. Pakkausta käännellään varovasti, jotta liuos sekoittuu riittävästi. Infuusioliuos EI SAA JÄÄTYÄ, ja sitä EI SAA RAVISTAA.

Olaratumabi-infuusioliuos annostellaan laskimoyhteyden kautta omalla infuusioletkullaan 60 minuutin kuluessa. Infuusion lopuksi letku huuhdellaan 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteellä.

Injektiopulloon mahdollisesti jäänyt käyttämätön olaratumabi hävitetään, sillä valmiste ei sisällä antimikrobisia säilöntäaineita.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1143/001-003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 9. marraskuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä