Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Latuda (lurasidone) – Valmisteyhteenveto - N05AE05

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiLatuda
ATC-koodiN05AE05
Lääkeainelurasidone
ValmistajaSunovion Pharmaceuticals Europe Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Latuda 18,5 mg, kalvopäällysteinen tabletti

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lurasidonihydrokloridia määrän, joka vastaa 18,6 mg:aa lurasidonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Latuda 18,5 mg, kalvopäällysteiset tabletit: valkoinen tai melkein valkoinen, kalvopäällysteinen 6 mm:n kokoinen pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu 'LA'.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Latuda on tarkoitettu aikuisten (≥ 18-vuotiaiden) skitsofrenian hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu lurasidonin aloitusannos on 37 mg kerran vuorokaudessa. Aloitusannoksen titraus ei ole tarpeen. Valmiste on tehokas 37–148 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa otettuna. Annoksen suurentamisen pitää perustua lääkärin arvioon ja havaittuun kliiniseen vasteeseen. Suurin vuorokausiannos ei saa ylittää 148 mg:aa.

Jos potilaan kerran vuorokaudessa käyttämä annos on ollut suurempi kuin 111 mg ja hän keskeyttää hoidon yli 3 päiväksi, käyttöä jatketaan 111 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa. Annos titrataan siitä suuremmaksi, kunnes se on optimaalinen. Jos potilas käyttää muuta annosta, hän voi jatkaa käyttöä tauon jälkeen aiemmalla annoksella, eikä annoksen säätämistä tarvita.

Iäkkäät henkilöt

Annossuositukset iäkkäille potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaalia (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml / min), ovat samat kuin aikuisille, joiden munuaisten toiminta on normaalia. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta voi olla heikentynyt, annos säädetään munuaisten toiminnan tilan mukaan (ks. "Munuaisten vajaatoiminta" alla).

Suurempien lurasidoniannosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa on vain vähän tietoja. 148 mg:n annosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, kun ≥ 65-vuotiaita potilaita hoidetaan suuremmilla Latuda-annoksilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Jos potilaalla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ja < 50 ml / min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 15 ja < 30 ml / min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD, End Stage Renal Disease) (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml / min), suositeltu aloitusannos on 18,5 mg, eikä suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa. Latuda-valmistetta saa käyttää ESRD-potilaiden hoitoon vain siinä tapauksessa, että mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. Jos lääkettä käytetään ESRD-potilaiden hoidossa, kliininen seuranta on suositeltavaa.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta.

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta. Suositeltu aloitusannos on 18,5 mg. Suurin vuorokausiannos keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei saa ylittää 74 mg:aa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa 37 mg:aa.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä käytettävissä olevat tiedot kerrotaan kohdassa 5.2, mutta annostussuosituksia ei voida antaa.

Annoksen muuttaminen yhteisvaikutusten takia

Suositeltava aloitusannos on 18,5 mg, eikä lurasidonin suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa, kun valmistetta käytetään yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa. Lurasidoniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen, kun valmistetta käytetään yhdessä heikkojen ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa (ks. kohta 4.5). Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja -induktorien käyttö, ks. kohta 4.3.

Psykoosilääkkeestä toiseen vaihtaminen

Eri psykoosilääkkeillä on erilaiset farmakodynaamiset ja farmakokineettiset profiilit. Kun psykoosilääkitys vaihdetaan toiseen, lääketieteellinen seuranta on tarpeen.

Antotapa

Kalvopäällysteiset Latuda-tabletit otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä. Jos valmiste otetaan ilman ruokaa, on odotettavissa, että lurasidonipitoisuus on huomattavasti pienempi verrattuna siihen, että valmiste otetaan ruoan kanssa (ks. kohta 5.2).

Latuda-tabletit niellään kokonaisina kitkerän maun peittämiseksi. Latuda-tabletit on hyvä ottaa samaan aikaan joka päivä, hoitomyöntyvyyden parantamiseksi.

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) ja voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum)) käyttö (ks. kohta 4.5)

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psykoosilääkityksen aikana potilaan kliinisen tilan parantuminen voi kestää muutamasta päivästä muutamaan viikkoon. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti tänä aikana.

Suisidaalisuus

Suisidaalinen käyttäytyminen liittyy usein psykoottisiin sairauksiin, ja joissakin tapauksissa siitä on raportoitu psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen. Psykoosilääkehoidon lisäksi riskipotilaiden vointia pitää seurata tarkasti.

Parkinsonin tauti

Jos Parkinsonin tautia sairastaville potilaille määrätään psykoosilääkkeitä, ne saattavat pahentaa Parkinsonin taudin oireita. Lääkärin pitää siis punnita riskit ja hyödyt määrätessään Latuda-valmistetta potilaille, joilla on Parkinsonin tauti.

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, kuten jäykkyyttä, vapinaa, kasvojen (naamiomaista) ilmeettömyyttä, dystoniaa, kuolaamista, kyyryasentoa ja kävelyn poikkeavuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla skitsofreniaan sairastuneilla potilailla ekstrapyramidaalioireita ilmeni useammin lurasidonihoidon aikana kuin lumeryhmässä.

Tardiivi dyskinesia

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt tardiivin dyskinesian ilmenemistä. Tardiiville dyskinesialle ovat ominaisia rytmiset, pääasiassa kielen tai kasvojen, pakkoliikkeet. Jos tardiivin dyskinesian oireita ja merkkejä ilmenee, on harkittava kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käytön lopettamista.

Kardiovaskulaariset häiriöt/QT-ajan piteneminen

Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lurasidonia määrätään potilaille, joilla tiedetään olevan kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden lähisuvussa on esiintynyt QT-ajan pitenemistä, hypokalemiaa, ja jotka käyttävät samanaikaisesti lääkevalmisteita, joiden ajatellaan pidentävän QT-aikaa.

Kouristuskohtaukset

Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut kouristuskohtauksia tai jokin muu kohtauskynnystä alentava tila.

Maligni neuroleptioireyhtymä (NMS)

Malignia neuroleptioireyhtymää, jolle ovat ominaisia kuume, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston häiriöt, tajunnan tason muutokset ja seerumin kreatiinikinaasin pitoisuuden suureneminen, on raportoitu psykoosilääkkeiden, mukaan lukien lurasidonin, käytön yhteydessä. Muita merkkejä voivat olla myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Jos näin tapahtuu, kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käyttö on lopetettava.

Iäkkäät, dementiaa sairastavat potilaat

Lurasidonin käyttöä iäkkäiden, dementiaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tutkittu.

Kokonaiskuolleisuus

17 kontrolloidun kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä iäkkäillä dementiapotilailla, joita hoidettiin muilla epätyypillisillä psykoosilääkkeillä, kuten risperidonilla, aripipratsolilla, olantsapiinilla ja ketiapiinilla, oli suurentunut kuolemanriski verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Aivoverenkiertohäiriöt

Satunnaistetuissa lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui dementiapotilaita, havaittiin noin 3-kertaisesti suurentunut aivoverenkiertoon liittyvien haittavaikutusten riski, kun käytettiin eräitä epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, kuten risperidonia, aripipratsolia ja olantsapiinia. Tämän suurentuneen riskin mekanismi ei ole tiedossa. Riskin suurenemista ei voida sulkea pois muiden psykoosilääkkeiden tai muiden potilasryhmien osalta. Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä dementiapotilaita, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Laskimotromboembolia

Laskimotromboemboliaa (VTE) on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla usein on hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, on kaikki mahdolliset laskimotromboembolian riskitekijät tunnistettava ennen lurasidonihoidon aloittamista ja hoidon aikana, ja niitä ehkäiseviin toimiin on ryhdyttävä.

Hyperprolaktinemia

Lurasidoni suurentaa prolaktiinipitoisuuksia dopamiinin D2-reseptoriantagonismin takia.

Painonnousu

Painonnousua on havaittu atyyppisten psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Painon seuranta on suositeltavaa.

Hyperglykemia

Sokeritasapainoon liittyviä haittatapahtumia, esim. verensokeripitoisuuden suurenemista, on harvoissa tapauksissa raportoitu lurasidonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Asianmukainen kliininen seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on diabetes tai diabeteksen puhkeamisen riskitekijöitä.

Ortostaattinen hypotensio / pyörtyminen

Lurasidoni saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotensiota, mahdollisesti sen α1-adrenergisten reseptorien antagonismista johtuen. Ortostaattisten elintoimintojen seurantaa pitää harkita, jos potilas on altis hypotensiolle.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Käyttöä ei ole tutkittu ESRD-potilaiden hoidossa, ja sen vuoksi lurasidonia ei pitäisi määrätä ESRD-potilaille, elleivät mahdolliset hyödyt ole suurempia kuin mahdolliset riskit. Jos ESRD-potilaat käyttävät lurasidonia, kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen on suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat B ja C) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Yhteisvaikutus greippimehun kanssa

Greippimehun juomista pitää välttää lurasidonihoidon aikana (ks. kohta 4.5).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset vaikutukset

Koska lurasidoni vaikuttaa ensisijaisesti keskushermostoon, sitä pitää käyttää varoen yhdessä muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja alkoholin kanssa.

Varovaisuutta on syytä noudattaa, jos luradisonia määrätään samanaikaiseen käyttöön sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Näitä ovat esimerkiksi luokan IA rytmihäiriölääkkeet (kuten kinidiini, disopyramidi) ja ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (kuten amiodaroni, sotaloli), jotkut antihistamiinit, jotkut muut psykoosilääkkeet ja jotkut malarialääkkeet (esim. meflokiini).

Farmakokineettiset vaikutukset

Lurasidonin käyttöä samanaikaisesti greippimehun kanssa ei ole tutkittu. Greippimehu estää CYP 3A4 -entsyymiä ja saattaa suurentaa lurasidonin pitoisuutta seerumissa. Greippimehua pitäisi välttää lurasidonihoidon aikana.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset lurasidoniin

Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 metaboloituvat pääasiallisesti CYP3A4:n vaikutuksesta.

CYP3A4:n estäjät

Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) käyttö samanaikaisesti lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Luradisonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa lisäsi altistumista lurasidonille 9-kertaisesti ja altistumista aktiiviselle metaboliitille ID-14283:lle 6-kertaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät kohtalaisesti CYP3A4-entsyymiä (esim. diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili) saattaa lisätä altistumista lurasidonille. Kohtalaisten CYP3A4:n estäjien arvioidaan johtavan 2–5-kertaiseen altistumiseen CYP3A4:n substraateille.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti diltiatseemin (hitaasti vapautuva lääkemuoto) kanssa, joka on kohtalainen CYP3A4:n estäjä, johti 2,2-kertaiseen lurasidonille altistumiseen ja 2,4-kertaiseen ID-14283:lle altistumiseen (ks. kohta 4.2). Jos käytetään nopeasti vapautuvaa diltiatseemia, altistuminen lurasidonille saattaa olla vielä suurempi.

CYP3A4:n induktorit

Lurasidonin käyttö voimakkaiden CYP3A4:n induktoreiden (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa vähensi lurasidonille altistumista kuudesosaan.

Jos lurasidonia käytetään samanaikaisesti heikkojen (esim. armodafiniili, amprenaviiri, aprepitantti, prednisoni, rufinamidi) tai kohtalaisten (esim. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) CYP3A4:n induktorien kanssa, on odotettavissa, että altistus lurasidonille vähenee alle puoleen. Tämän vaikutuksen odotetaan jatkuvan 2 viikkoa heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien käytön lopettamisen jälkeen.

Kun lurasidonia käytetään heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktoreiden kanssa, lurasidonin tehoa pitää seurata huolellisesti, ja annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Kuljettajaproteiinit

Lurasidoni on P-gp:n ja BCRP:n substraatti in vitro, ja tämän merkitys in vivo on epävarma. Lurasidonin käyttö samanaikaisesti P-gp:n ja BCRP:n estäjien kanssa saattaa lisätä altistumista lurasidonille.

Lurasidonin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A4:n-substraatti, lisäsi < 1,5-kertaisesti midatsolaamille altistumista. Seurantaa suositellaan, kun lurasidonia ja CYP3A4:n substraatteja, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen alue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai torajyväalkaloidit [ergotamiini, dihydroergotamiini]) käytetään samanaikaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti digoksiinin (P-gp:n substraatti) kanssa ei lisännyt altistusta digoksiinille ja suurensi Cmax-arvoa vain vähän (1,3-kertaisesti), ja siksi katsotaan, että lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti digoksiinin kanssa. Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini P-gp:n estäjä in vitro, eikä suoliston P-gp:n eston kliinistä merkitystä voida sulkea pois. Lurasidonin ja P-gp:n substraatti dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö voi suurentaa dabigatraanin pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini BCRP:n estäjä in vitro, eikä suoliston BCRP:n eston kliinistä vaikutusta voida sulkea pois. BCRP:n substraattien samanaikainen käyttö voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti litiumin kanssa viittasi siihen, että litiumilla oli kliinisesti merkityksetön vaikutus lurasidonin farmakokinetiikkaan. Siksi lurasidoniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun lurasidonia käytetään litiumin kanssa samanaikaisesti. Lurasidoni ei vaikuta litiumpitoisuuksiin.

Kliininen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus, jossa tutkittiin lurasidonin käyttöä samanaikaisesti yhdistelmäehkäisytablettien (kuten norgestimaatin ja etinyyliestradiolin) kanssa viittasi siihen, että lurasidonilla ei ole kliinisesti tai tilastollisesti merkittäviä vaikutuksia ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan tai SHBG-pitoisuuksiin (sukupuolihormoneja sitova globuliini). Siksi lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Lurasidonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai siitä on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta). Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita ajatellen vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Mahdollinen riski ihmisille on tuntematon. Lurasidonia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Psykoosilääkkeille (myös lurasidoni) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyvätkö lurasidoni tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Latuda-valmistetta käyttävien naisten pitää harkita lapsensa imettämistä vain, jos mahdollinen hoidon hyöty oikeuttaa lapselle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu useita vaikutuksia hedelmällisyyteen, pääasiassa prolaktiinipitoisuuden suurenemiseen liittyen. Näillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lurasidonilla on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita pitää varoittaa vaarallisten koneiden, mukaan lukien moottoriajoneuvojen, käytöstä siihen asti, että he ovat varmoja siitä, että lurasidoni ei vaikuta heihin haitallisesti (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lurasidonin turvallisuutta on arvioitu 18,5–148 mg:n annoksilla kliinisissä tutkimuksissa skitsofreniapotilailla, joita on hoidettu enintään 52 viikon ajan, sekä markkinoille tulon jälkeen. Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 10 %) olivat akatisia ja uneliaisuus, joiden esiintyminen oli annosriippuvaista 111 mg:n vuorokausiannoksiin asti.

Haittavaikutustaulukko

Yhdistettyihin tietoihin perustuvat haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmäluokituksen ja -terminologian mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on taulukoitu esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10),

yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), esiintymistiheys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1:

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

 

 

harvinainen

 

tuntematon

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Nasofaryngiitti

 

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Eosinofilia

Leukopenia****

 

 

 

 

 

Neutropenia****

 

 

 

 

 

Anemia****

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys#

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Painonnousu

Ruokahalun

 

 

ravitsemus

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

 

Veren

 

 

 

 

 

sokeriarvojen

 

 

 

 

 

suureneminen

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Painajaiset

 

Suisidaalinen

 

 

Agitaatio

Katatonia

 

käyttäytyminen****

 

 

Ahdistuneisuus

 

 

Paniikkikohtaus****

 

 

Rauhattomuus

 

 

Unihäiriöt****

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Akatisia

Parkinsonismi**

Letargia

Maligni

Kouristus****

 

Uneliaisuus*

Heitehuimaus

Dysartria

neurolepti-

 

 

 

Dystonia***

Tardiivi

oireyhtymä

 

 

 

Dyskinesia

dyskinesia

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Silmät

 

 

Näön

 

 

 

 

 

hämärtyminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

Kiertohuimaus****

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Takykardia

 

Angina****

 

 

 

 

 

Ensimmäisen asteen

 

 

 

 

 

eteis-kammiokatkos****

 

 

 

 

 

Bradykardia****

Verisuonisto

 

 

Hypertensio

 

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

 

 

 

Ortostaattinen

 

 

 

 

 

hypotensio

 

 

 

 

 

Kuumat aallot

 

 

 

 

 

Kohonnut

 

 

 

 

 

verenpaine

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmäluokka Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen Esiintymistiheys

 

 

harvinainen

tuntematon

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ilmavaivat

Ripuli****

 

Oksentelu

 

Nielemisvaikeudet****

 

Ruoansulatushäiriö

 

Mahakatarri****

 

Lisääntynyt

 

 

 

syljeneritys

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Ylävatsakipu

 

 

 

Vatsavaivat

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

ALAT-arvojen

 

 

 

suureneminen

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Liikahikoilu

Ihottuma****

 

 

 

Kutina****

 

 

 

Angioedeema****

 

 

 

Stevens–Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä

Luusto, lihakset ja

Tuki- ja

Nivelten

Rabdomyo-ly

sidekudos

liikuntaelimistön

jäykkyys

ysi

 

jäykkyys

Lihaskipu

 

 

Veren

Niskakipu

 

 

kreatiinifosfokinaasip Selkäkipu

 

 

itoisuuden

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Seerumin

Dysuria

Munuaisten

 

kreatiniinipitoisuude

 

vajaatoiminta****

 

n suureneminen

 

 

 

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen

 

 

Vastasyntyneen

ja perinataalikauteen

 

 

lääkeainevieroitusoireyhty

liittyvät haitat

 

 

mä(katso 4.6)

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Veren

Rintojen kasvu****

 

 

prolaktiinipitoi-su

Rintojen kipu****

 

 

uden

Maidonvuoto****

 

 

suureneminen

Erektiohäiriö****

 

 

 

Kuukautisten

 

 

 

puuttuminen****

 

 

 

Kivuliaat kuukautiset****

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

Kävelyhäiriö

Kliinisen kehitysohjelman

todettavat haitat

 

 

aikana havaitusta

 

 

 

sydän- tai

 

 

 

verisuonisairaudesta

 

 

 

johtuva äkkikuolema****

*Uneliaisuus kattaa seuraavat haittavaikutukset: liikaunisuus, liiallinen unen tarve, sedaatio ja uneliaisuus **Parkinsonismi kattaa seuraavat haittavaikutukset: bradykinesia, hammasratasilmiö, kuolaaminen, ekstrapyramidaalioireet, hypokinesia, lihasjäykkyys, parkinsonismi, psykomotorinen hidastuminen ja vapina

***Dystonia kattaa seuraavat haittavaikutukset: dystonia, okulogyyrinen kriisi, oromandibulaarinen dystonia, kielen kouristus, kierokaula, leukalukko.

****Haittavaikutukset todettu faasin 2 ja 3 kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa tutkimuksissa; näiden ilmiöiden esiintyminen on kuitenkin liian vähäistä, jotta esiintymistiheyksiä voitaisiin arvioida.

# Yliherkkyyteen voi liittyä seuraavia oireita: turvotus, kielen turvotus, urtikaria tai angioedeeman oireet, ihottuma tai kutina (luokiteltu kohtaan Iho ja ihonalainen kudos taulukossa 1).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lurasidonihoidon yhteydessä on markkinoille tulon jälkeen ilmoitettu kliinisesti vakavia ihoreaktioita ja muita yliherkkyysreaktioita, mm. muutamia Stevens–Johnsonin oireyhtymätapauksia.

Luokan kannalta kiinnostavia haittatapahtumia

Ekstrapyramidaalioireet (EPS): Lyhytkestoisissa kontrolloiduissa tutkimuksissa raportoitujen ekstrapyramidaalioireisiin kuuluvia haittatapahtumia esiintyi (lukuun ottamatta akatisiaa ja rauhattomuutta) 13,5 % lurasidonilla hoidetuilla potilailla verrattuna 5,8 %:iin potilailla, jotka saivat lumelääkettä. Akatisian esiintymistiheys lurasidonilla hoidetuilla potilailla oli 12,9 % verrattuna 3,0 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla.

Dystonia: Dystonian oireita, pitkittynyttä epänormaalia lihasten supistelua, saattaa ilmetä sille alttiilla potilailla hoidon ensimmäisinä päivinä. Dystonisia oireita ovat mm. niskalihasten kouristukset, jotka joskus etenevät puristavaksi tunteeksi kurkussa, nielemisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja kielen ulostyöntyminen. Vaikka näitä oireita voi esiintyä myös pieniä annoksia käytettäessä, niitä ilmenee useammin ja vakavampina, voimakkaampina ja suuremmilla annoksilla ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeitä käytettäessä. Akuutin dystonian riskin suurenemista havaitaan miehillä ja nuoremmissa ikäryhmissä.

Laskimotukokset: Psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen laskimotukoksia, keuhkoveritulppia ja syviä laskimotukoksia – näiden yleisyys on tuntematon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksen hoito

Lurasidonille ei ole spesifistä vastalääkettä, joten asianmukaiset elintoimintoja tukevat toimet on aloitettava ja lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa pitää jatkaa, kunnes potilas toipuu.

Sydämen ja verenkierron toiminnan seuraaminen, kuten jatkuva EKG-seuranta, aloitetaan välittömästi mahdollisten rytmihäiriöiden varalta. Jos rytmihäiriölääkitystä annetaan, disopyramidin, prokaiiniamidin ja kinidiinin käyttöön liittyy teoreettinen QT-aikaa pidentävän vaikutuksen riski, kun lääkitystä annetaan potilaille, joilla on akuutti lurasidonin yliannostus. Samoin bretyliumin alfasalpaavat ominaisuudet saattavat voimistaa lurasidonin aiheuttamaa alfasalpausta, jolloin voi aiheutua ongelmallista hypotensiota.

Verenpaineen alenemista ja verenkierron romahtamista on hoidettava asianmukaisin toimenpitein. Adrenaliinia, dopamiinia tai muita beeta-agonistisesti vaikuttavia sympatomimeettejä ei pidä käyttää, koska beetastimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota lurasidonin aiheuttamassa alfasalpauksessa. Jos potilaalla on vaikeita ekstrapyramidaalioireita, hänelle pitää antaa antikolinergisia lääkevalmisteita.

Vatsahuuhtelua (intubaation jälkeen, jos potilas on tajuton) ja lääkehiilen antamista yhdessä laksatiivin kanssa pitää harkita.

Voimakas tajunnan tason aleneminen, kouristuskohtaukset tai pään ja niskan dystoninen reaktio yliannostuksen jälkeen saattaa aiheuttaa aspiraatioriskin oksentelun yhteydessä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, psykoosilääkkeet. ATC-koodi: N05AE05

Vaikutusmekanismi

Lurasidoni on selektiivinen dopamiinin ja monoamiinin vaikutusten salpaaja. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti dopaminergisiin D2- ja serotonergisiin 5-HT2A- ja 5-HT7-reseptoreihin. Sitoutumisaffiniteetti D2-reseptoreihin on 0,994 nM, 5-HT2A-reseptoreihin 0,47 nM ja 5-HT7-reseptoreihin 0,495 nM. Se salpaa myös α2c-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 10,8 nM) ja α2a-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 40,7 nM). Lurasidoni on myös 5HT-1A-reseptorin (sitoutumisaffiniteetti 6,38 nM) osittainen agonisti. Lurasidoni ei sitoudu histaminergisiin tai muskariinireseptoreihin.

Lurasidonin vähemmän merkittävän aktiivisen metaboliitin (ID-14283) vaikutusmekanismi on samanlainen kuin lurasidonin.

Terveille koehenkilöille annetut 9–74 mg:n lurasidoniannokset (10–80 mg lurasidonihydrokloridia) saivat aikaan positroniemissiotomografialla havaitun annoksesta riippuvaisen vähenemän 11C-raklopridin (D2/D3-reseptorin ligandi) sitoutumisessa caudatumiin, putameniin ja striatumin alaosaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tärkeimmissä kliinisissä tehotutkimuksissa lurasidonia käytettiin 37–148 mg:n annoksina (vastaa 40-160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Kliininen teho

Lurasidonin teho skitsofrenian hoidossa osoitettiin viidessä 6-viikkoisessa lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistuneet potilaat täyttivät skitsofrenian kriteerit yhdysvaltalaisen mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden diagnoosijärjestelmän DSM:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. painos, DSM-IV) mukaan. Lurasidoniannokset vaihtelivat viidessä tutkimuksessa välillä 37–148 mg (vastaa 40–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kerran vuorokaudessa. Lyhyissä tutkimuksissa ensisijainen tehon päätetapahtuma määriteltiin keskimääräiseksi muutokseksi lähtötilanteesta viikolle 6 positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kokonaispisteissä. Tämä validoitu moniosioinen kartoitus koostuu viidestä tekijästä, joilla arvioidaan positiivisia oireita, negatiivisia oireita, ajatusten pirstaleisuutta, hallitsematonta vihamielisyyttä/jännittyneisyyttä ja ahdistusta/masennusta. Lurasidonin teho oli parempi kuin lumelääkkeen faasin 3 tutkimuksissa (ks. Taulukko 2). Lurasidonin ero lumelääkkeeseen verrattuna oli merkittävä jo 4. päivänä. Lisäksi lurasidoni oli tehokkaampi kuin lumelääke ennalta määritetyssä toissijaisessa päätetapahtumassa Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) -asteikolla. Teho vahvistettiin myös toissijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin hoitovastetta (määritelty ≥ 30 %:n vähenemänä lähtötilanteesta PANSS-kokonaispistemäärässä).

Taulukko 2:

Skitsofreniatutkimukset: Positiivisten ja negatiivisten skitsofrenian oireiden asteikko (PANSS) kokonaispistemäärä – muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 –Tutkimusten D1050229, D1050231 ja D1050233 MMRM: Intent-to-treat-analyysi

Tutkimus

Lumelääke

 

Lurasidoniannos (b) (c)

 

Vaikuttavaa

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

ainetta

 

 

 

 

 

 

sisältävä

 

 

 

 

 

 

verrokki (a)

Tutkimus D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Lähtötilanteen

96.8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-arvo

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tutkimus D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Lähtötilanteen

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-arvo

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Tutkimus D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Lähtötilanteen

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-arvo

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olantsapiini 15 mg tutkimuksessa D1050231, pitkävaikutteinen ketiapiini (XR) 600 mg tutkimuksessa D1050233 N on koehenkilöiden määrä malliarviota kohden.

(b)Lurasidonin monivertailukorjatut p-arvot lumelääkkeeseen verrattuna. Olantsapiinin ja pitkävaikutteisen ketiapiinin p-arvoja lumelääkkeeseen verrattuna ei monivertailukorjattu.

(c)Lurasidoniannokset 37, 74, 111 ja 148 mg vastaavat 40, 80, 120 ja 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia.

Lyhytkestoisissa tutkimuksissa ei havaittu johdonmukaista annosvastesuhdetta.

Lurasidonin teho pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa (37–148 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 40– 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia)) osoitettiin 12-kuukautisessa yhdenvertaisuustutkimuksessa, jossa sitä verrattiin pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (200–800 mg kerran vuorokaudessa). Lurasidoni oli vertailukelpoinen pitkävaikutteisen ketiapiinin kanssa, kun mitattiin skitsofrenian uusiutumiseen kulunutta aikaa. Lurasidoni aiheutti vähäistä painonnousua ja painoindeksin suurenemista lähtötilanteesta 12. kuukauteen (keskiarvo (SD): 0,73 (3,36) kg ja 0,28 (1,17) kg/m2) verrattuna pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (1,23 (4,56) kg ja 0,45 (1,63) kg/m2). Kaiken kaikkiaan lurasidonilla oli häviävän pieni vaikutus painoon ja muihin metabolisiin muuttujiin, kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- ja verensokeriarvoihin.

Pitkäkestoisessa turvallisuustutkimuksessa kliinisesti vakaassa vaiheessa olevia potilaita hoidettiin 37-111 mg:n lurasidoniannoksilla (vastaavat 40–120 mg:aa lurasidonihydrokloridia) tai 2–6 mg:n risperidoniannoksilla. Tutkimuksessa relapsin 12 kuukauden aikana saaneiden osuus oli 20 % lurasidonia ja 16 % risperidonia saaneilla potilailla. Tämä ero oli lähellä tilastollista merkitsevyyttä mutta ei saavuttanut sitä.

Pitkäkestoisessa tutkimuksessa, jolla pyrittiin arvioimaan tehon säilymistä, lurasidoni piti oireet hallinnassa ja viivytti skitsofrenian uusiutumista tehokkaammin kuin lumelääke. Kun potilaiden akuutti vaihe oli hoidettu ja tilanne stabiloitu vähintään 12 viikon lurasidonihoidolla, heidät satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko jatkamaan lurasidonihoitoa tai saamaan lumelääkettä siihen asti, että skitsofreniaoireet uusiutuivat. Ensisijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin aikaa, joka kului skitsofreniaoireiden uusiutumiseen, potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen ilman että heidän oireensa uusiutuivat, jätettiin pois analyysistä keskeytyshetkellä. Havaittiin, että lurasidonia saaneilla potilailla kului merkitsevästi pidempi aika uusiutumiseen kuin lumelääkettä saaneilla (p = 0,039). Kaplan- Meier-menetelmällä arviot siitä, kuinka todennäköistä oireiden uusiutuminen on viikolla 28, olivat 42,2 % lurasidoniryhmässä ja 51,2 % lumeryhmässä. Mistä tahansa syystä tapahtuvan tutkimuksen keskeyttämisen todennäköisyys viikolla 28 oli 58,2 % lurasidoniryhmässä ja 69,9 % lumeryhmässä (p = 0,072).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset lurasidonin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lurasidoni saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa noin 1-3 tunnissa.

Ruoan vaikutusta tarkastelleessa tutkimuksessa lurasidonin Cmax-arvo suureni noin 2-3-kertaiseksi ja AUC-arvo noin 1,5–2-kertaiseksi, kun lääke otettiin ruoan kanssa verrattuna paasto-olosuhteissa havaittuihin arvoihin.

Jakautuminen

37 mg:n lurasidoniannoksen (vastaa 40 mg:aa lurasidonihydrokloridia) jälkeen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus oli arviolta 6 000 l. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti (~ 99 %) seerumin proteiineihin.

Biotransformaatio

Lurasidoni metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Pääasialliset biotransformaatioreitit ovat oksidatiivinen N-dealkylaatio, norbornaanirenkaan hydroksylaatio ja S-oksidaatio.

Lurasidoni metaboloituu kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-14283 ja ID-14326) ja kahdeksi ei-aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-20219 ja ID-20220). Lurasidoni vastaa noin 11,4 %:a seerumin radioaktiivisuudesta ja sen metaboliitti ID-14283 noin 4,1 %:a, ID-14326 noin 0,4 %:a, ID-20219 noin 24 %:a ja ID-20220 noin 11 %:a.

CYP3A4 on entsyymi, joka pääasiallisesti vastaa aktiivisen metaboliitin ID-14283:n metaboliasta. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa.

In vitro -tutkimusten perusteella lurasidoni ei ole CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- eikä CYP2E1-entsyymien substraatti.

Lurasidoni ei estänyt in vitro sytokromi P450:n (CYP) entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 suoraan tai heikosti (suoraan tai aikasidonnaisesti) (IC50 > 5,9 μM). Näiden tietojen perusteella lurasidonin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP2E1-entsyymien substraatteja. Katso kohdasta 4.5 lisätietoja

sellaisten lääkevalmisteiden annostuksesta, jotka ovat CYP3A4-enstyymin substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen alue.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiinien P-gp ja BCRP substraatti in vitro. Kuljettajaproteiinit OATP1B1 tai OATP1B3 eivät vaikuta lurasidonin soluunottoon.

Lurasidoni on P-gp:n, BCRP:n ja OCT1:n estäjä in vitro (ks. kohta 4.5). Lurasidonin ei odoteta estävän OATP1B1-, OATP1B3-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1-, MATE2K- tai BSEP-kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävästi in vitro -tietojen perusteella.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika lurasidonin annon jälkeen on 20–40 tuntia. Suun kautta otetusta, radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 67 % erittyi ulosteeseen ja 19 % virtsaan. Virtsa sisälsi useita metaboliitteja. Kanta-aineen erittyminen munuaisten kautta oli minimaalista.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lurasidonin farmakokinetiikka on lineaarista, kun käytetään 18,5–148 mg:n (vastaa 20–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kokonaisvuorokausiannosta. Lurasidonin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 7 vuorokauden kuluessa lurasidonin käytön aloituksesta.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät henkilöt

65-vuotiaista, terveistä koehenkilöistä on saatu vain vähän tietoa. Kerättyjen tietojen perusteella altistus oli samanlainen kuin < 65-vuotiailla koehenkilöillä. Altistuksen voidaan kuitenkin odottaa olevan suurempaa iäkkäillä potilailla, jos heillä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat henkilöillä, joilla on Child–Pugh-luokan A, B tai C maksan vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,7- ja 3-kertaisiksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat koehenkilöillä, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,9- ja 2,0-kertaisiksi. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min) ei ole tutkittu.

Sukupuoli

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla.

Etninen alkuperä:

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla. Todettiin, että aasialaisilla koehenkilöillä oli 1,5-kertaisesti suurempi altistus lurasidonille verrattuna valkoihoisiin.

Tupakointi

Lurasidoni ei ole CYP1A2:n substraatti in vitro -tutkimusten perusteella, jossa käytettiin ihmisen maksaentsyymejä; tupakoinnilla ei pitäisi olla sen vuoksi vaikutusta lurasidonin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla tutkittiin 49 lapsella (ikä 6–12 vuotta) ja

56 nuorella (ikä 13–17 vuotta). Lurasidonia annettiin lurasidonihydrokloridimuodossa 7 vuorokauden ajan, ja vuorokausiannos oli joko 20, 40, 80 tai 120 mg (6–17-vuotiaat) tai 160 mg (10–17-vuotiaat). Saavutetun plasman lurasidonialtistuksen ja iän tai painon välillä ei ollut selvää korrelaatiota.

Lurasidonin farmakokinetiikka 6–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla oli yleisesti ottaen samanlaista kuin farmakokinetiikka aikuisilla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tärkeimmät havainnot lurasidonin toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa olivat keskushermostovälitteiset endokriiniset muutokset, jotka johtuivat seerumin prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta rotilla, koirilla ja apinoilla. Suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin pitkäkestoisissa toistuvien annosten tutkimuksissa naarasrotilla liittyi luihin, lisämunuaisiin ja lisääntymiskudoksiin kohdistuvia vaikutuksia. Koirilla tehdyssä pitkäaikaisessa toistuvien annosten tutkimuksessa suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin liittyi urosten ja naaraiden lisääntymiskudoksiin kohdistuvia muutoksia.

Lurasidonilla ei ollut vaikutusta urosrottien lisääntymiseen, kun käytettiin suun kautta otettavia

150 mg:n lurasidonihydrokloridin vuorokausiannoksia eikä naarasrottien lisääntymiseen, kun käytetty annos oli 0,1 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa suun kautta, eikä alkion varhaiskehitykseen, kun käytetty vuorokausiannos oli 15 mg/kg suun kautta.

Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa kiimakierto piteni ja parittelu viivästyi, kun käytettiin vuorokausiannosta ≥ 1,5 mg/kg lurasidonihydrokloridia, kun taas parittelu- ja hedelmällisyysindeksit sekä keltarauhasten, implantaatioiden ja elävien sikiöiden määrät vähenivät käytettäessä vuorokausiannosta 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia. Nämä vaikutukset johtuivat lurasidonihoidon aiheuttamasta hyperprolaktinemiasta, ja ne vaikuttivat sekä kiimakiertoon ja parittelukäyttäytymiseen että naarasrottien keltarauhasten säilymiseen. Näiden vaikutusten seurauksena implantaatiot ja elävien sikiöiden määrä vähenivät. Näillä prolaktiiniin liittyvillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen.

Kerta-annos (10 mg/kg) lurasidonihydrokloridia tiineille rotille johti sikiön altistumiseen. Tiineillä rotilla tehdyssä annoksen määritystutkimuksessa 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa hidasti sikiön kasvua, mutta teratogeenisuutta ei havaittu. Lurasidoni ei ollut teratogeeninen rotilla tai kaneilla, kun altistus oli sama tai vähäisempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos (148 mg lurasidonia, mikä vastaa 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana.

Lurasidoni ei ollut genotoksinen testeissä. Rintarauhasen ja/tai aivolisäkkeen kasvaimia havaittiin hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, ja ne johtuvat todennäköisesti veren prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta. Nämä havainnot ovat yleisiä jyrsijöillä, joita on hoidettu psykoosilääkkeillä, jotka salpaavat dopamiini D2:ta ja joita pidetään jyrsijä-spesifisinä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Ydin

Mannitoli (E 421)

Tärkkelys, esigelatinoitu

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Magnesiumstearaatti (E 470b)

Tabletin päällyste

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Titaanioksidi (E 171)

Makrogoli 8000

Karnaubavaha (E 903)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3Kestoaika

5 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Pakkaukset sisältävät 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 tai 98 x 1 tablettia alumiini/alumiiniläpipainopakkauksessa (kerta-annospakkaukset).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/913/001-007

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 maaliskuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Latuda 37 mg, kalvopäällysteinen tabletti

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lurasidonihydrokloridia määrän, joka vastaa 37,2 mg:aa lurasidonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Latuda 37 mg, kalvopäällysteiset tabletit: valkoinen tai melkein valkoinen, kalvopäällysteinen 8 mm:n kokoinen pyöreä tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu 'LB'.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Latuda on tarkoitettu aikuisten (≥ 18-vuotiaiden) skitsofrenian hoitoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu lurasidonin aloitusannos on 37 mg kerran vuorokaudessa. Aloitusannoksen titraus ei ole tarpeen. Valmiste on tehokas 37–148 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa otettuna. Annoksen suurentamisen pitää perustua lääkärin arvioon ja havaittuun kliiniseen vasteeseen. Suurin vuorokausiannos ei saa ylittää 148 mg:aa.

Jos potilaan kerran vuorokaudessa käyttämä annos on ollut suurempi kuin 111 mg ja hän keskeyttää hoidon yli 3 päiväksi, käyttöä jatketaan 111 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa. Annos titrataan siitä suuremmaksi, kunnes se on optimaalinen. Jos potilas käyttää muuta annosta, hän voi jatkaa käyttöä tauon jälkeen aiemmalla annoksella, eikä annoksen säätämistä tarvita.

Iäkkäät henkilöt

Annossuositukset iäkkäille potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaalia (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml / min), ovat samat kuin aikuisille, joiden munuaisten toiminta on normaalia. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta voi olla heikentynyt, annos säädetään munuaisten toiminnan tilan mukaan (ks. "Munuaisten vajaatoiminta" alla).

Suurempien lurasidoniannosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa on vain vähän tietoja. 148 mg:n annosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, kun ≥ 65-vuotiaita potilaita hoidetaan suuremmilla Latuda-annoksilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Jos potilaalla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ja < 50 ml / min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 15 ja < 30 ml / min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD, End Stage Renal Disease) (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml / min), suositeltu aloitusannos on 18,5 mg, eikä suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa. Latuda-valmistetta saa käyttää ESRD-potilaiden hoitoon vain siinä tapauksessa, että mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. Jos lääkettä käytetään ESRD-potilaiden hoidossa, kliininen seuranta on suositeltavaa.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta.

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta. Suositeltu aloitusannos on 18,5 mg. Suurin vuorokausiannos keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei saa ylittää 74 mg:aa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa 37 mg:aa.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä käytettävissä olevat tiedot kerrotaan kohdassa 5.2, mutta annostussuosituksia ei voida antaa.

Annoksen muuttaminen yhteisvaikutusten takia

Suositeltava aloitusannos on 18,5 mg, eikä lurasidonin suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa, kun valmistetta käytetään yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa. Lurasidoniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen, kun valmistetta käytetään yhdessä heikkojen ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa (ks. kohta 4.5). Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja -induktorien käyttö, ks. kohta 4.3.

Psykoosilääkkeestä toiseen vaihtaminen

Eri psykoosilääkkeillä on erilaiset farmakodynaamiset ja farmakokineettiset profiilit. Kun psykoosilääkitys vaihdetaan toiseen, lääketieteellinen seuranta on tarpeen.

Antotapa

Kalvopäällysteiset Latuda-tabletit otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä. Jos valmiste otetaan ilman ruokaa, on odotettavissa, että lurasidonipitoisuus on huomattavasti pienempi verrattuna siihen, että valmiste otetaan ruoan kanssa (ks. kohta 5.2).

Latuda-tabletit niellään kokonaisina kitkerän maun peittämiseksi. Latuda-tabletit on hyvä ottaa samaan aikaan joka päivä, hoitomyöntyvyyden parantamiseksi.

4.3 Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n-estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) ja voimakkaiden CYP3A4:n-induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum)) käyttö (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psykoosilääkityksen aikana potilaan kliinisen tilan parantuminen voi kestää muutamasta päivästä muutamaan viikkoon. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti tänä aikana.

Suisidaalisuus

Suisidaalinen käyttäytyminen liittyy usein psykoottisiin sairauksiin, ja joissakin tapauksissa siitä on raportoitu psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen. Psykoosilääkehoidon lisäksi riskipotilaiden vointia pitää seurata tarkasti.

Parkinsonin tauti

Jos Parkinsonin tautia sairastaville potilaille määrätään psykoosilääkkeitä, ne saattavat pahentaa Parkinsonin taudin oireita. Lääkärin pitää siis punnita riskit ja hyödyt määrätessään Latuda- valmistetta potilaille, joilla on Parkinsonin tauti.

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, kuten jäykkyyttä, vapinaa, kasvojen (naamiomaista) ilmeettömyyttä, dystoniaa, kuolaamista, kyyryasentoa ja kävelyn poikkeavuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla skitsofreniaan sairastuneilla potilailla ekstrapyramidaalioireita ilmeni useammin lurasidonihoidon aikana kuin lumeryhmässä.

Tardiivi dyskinesia

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt tardiivin dyskinesian ilmenemistä. Tardiiville dyskinesialle ovat ominaisia rytmiset, pääasiassa kielen tai kasvojen, pakkoliikkeet. Jos tardiivin dyskinesian oireita ja merkkejä ilmenee, on harkittava kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käytön lopettamista.

Kardiovaskulaariset häiriöt/QT-ajan piteneminen

Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lurasidonia määrätään potilaille, joilla tiedetään olevan kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden lähisuvussa on esiintynyt QT-ajan pitenemistä, hypokalemiaa, ja jotka käyttävät samanaikaisesti lääkevalmisteita, joiden ajatellaan pidentävän QT-aikaa.

Kouristuskohtaukset

Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut kouristuskohtauksia tai jokin muu kohtauskynnystä alentava tila.

Maligni neuroleptioireyhtymä (NMS)

Malignia neuroleptioireyhtymää, jolle ovat ominaisia kuume, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston häiriöt, tajunnan tason muutokset ja seerumin kreatiinikinaasin pitoisuuden suureneminen, on raportoitu psykoosilääkkeiden, mukaan lukien lurasidonin, käytön yhteydessä. Muita merkkejä voivat olla myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Jos näin tapahtuu, kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käyttö on lopetettava.

Iäkkäät, dementiaa sairastavat potilaat

Lurasidonin käyttöä iäkkäiden, dementiaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tutkittu.

Kokonaiskuolleisuus

17 kontrolloidun kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä iäkkäillä dementiapotilailla, joita hoidettiin muilla epätyypillisillä psykoosilääkkeillä, kuten risperidonilla, aripipratsolilla, olantsapiinilla ja ketiapiinilla, oli suurentunut kuolemanriski verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Aivoverenkiertohäiriöt

Satunnaistetuissa lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui dementiapotilaita, havaittiin noin 3-kertaisesti suurentunut aivoverenkiertoon liittyvien haittavaikutusten riski, kun käytettiin eräitä epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, kuten risperidonia, aripipratsolia ja olantsapiinia. Tämän suurentuneen riskin mekanismi ei ole tiedossa. Riskin suurenemista ei voida sulkea pois muiden psykoosilääkkeiden tai muiden potilasryhmien osalta. Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä dementiapotilaita, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Laskimotromboembolia

Laskimotromboemboliaa (VTE) on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla usein on hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, on kaikki mahdolliset laskimotromboembolian riskitekijät tunnistettava ennen lurasidonihoidon aloittamista ja hoidon aikana, ja niitä ehkäiseviin toimiin on ryhdyttävä.

Hyperprolaktinemia

Lurasidoni suurentaa prolaktiinipitoisuuksia dopamiinin D2-reseptoriantagonismin takia.

Painonnousu

Painonnousua on havaittu atyyppisten psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Painon seuranta on suositeltavaa.

Hyperglykemia

Sokeritasapainoon liittyviä haittatapahtumia, esim. verensokeripitoisuuden suurenemista, on harvoissa tapauksissa raportoitu lurasidonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Asianmukainen kliininen seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on diabetes tai diabeteksen puhkeamisen riskitekijöitä.

Ortostaattinen hypotensio / pyörtyminen

Lurasidoni saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotensiota, mahdollisesti sen α1-adrenergisten reseptorien antagonismista johtuen. Ortostaattisten elintoimintojen seurantaa pitää harkita, jos potilas on altis hypotensiolle.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Käyttöä ei ole tutkittu ESRD-potilaiden hoidossa, ja sen vuoksi lurasidonia ei pitäisi määrätä ESRD-potilaille, elleivät mahdolliset hyödyt ole suurempia kuin mahdolliset riskit. Jos ESRD-potilaat käyttävät lurasidonia, kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen on suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat B ja C) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Yhteisvaikutus greippimehun kanssa

Greippimehun juomista pitää välttää lurasidonihoidon aikana (ks. kohta 4.5).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset vaikutukset

Koska lurasidoni vaikuttaa ensisijaisesti keskushermostoon, sitä pitää käyttää varoen yhdessä muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja alkoholin kanssa.

Varovaisuutta on syytä noudattaa, jos luradisonia määrätään samanaikaiseen käyttöön sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Näitä ovat esimerkiksi luokan IA rytmihäiriölääkkeet (kuten kinidiini, disopyramidi) ja ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (kuten amiodaroni, sotaloli), jotkut antihistamiinit, jotkut muut psykoosilääkkeet ja jotkut malarialääkkeet (esim. meflokiini).

Farmakokineettiset vaikutukset

Lurasidonin käyttöä samanaikaisesti greippimehun kanssa ei ole tutkittu. Greippimehu estää CYP 3A4 -entsyymiä ja saattaa suurentaa lurasidonin pitoisuutta seerumissa. Greippimehua pitäisi välttää lurasidonihoidon aikana.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset lurasidoniin

Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 metaboloituvat pääasiallisesti CYP3A4:n vaikutuksesta.

CYP3A4:n estäjät

Voimakkaiden CYP3A4:n-estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) käyttö samanaikaisesti lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Luradisonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa lisäsi altistumista lurasidonille 9-kertaisesti ja altistumista aktiiviselle metaboliitille ID-14283:lle 6-kertaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät kohtalaisesti CYP3A4-entsyymiä (esim. diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili) saattaa lisätä altistumista lurasidonille. Kohtalaisten CYP3A4:n estäjien arvioidaan johtavan 2–5-kertaiseen altistumiseen CYP3A4:n substraateille.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti diltiatseemin (hitaasti vapautuva lääkemuoto) kanssa, joka on kohtalainen CYP3A4:n estäjä, johti 2,2-kertaiseen lurasidonille altistumiseen ja 2,4-kertaiseen ID-14283:lle altistumiseen (ks. kohta 4.2). Jos käytetään nopeasti vapautuvaa diltiatseemia, altistuminen lurasidonille saattaa olla vielä suurempi.

CYP3A4:n induktorit

Lurasidonin käyttö voimakkaiden CYP3A4:n.induktoreiden (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa vähensi lurasidonille altistumista kuudesosaan.

Jos lurasidonia käytetään samanaikaisesti heikkojen (esim. armodafiniili, amprenaviiri, aprepitantti, prednisoni, rufinamidi) tai kohtalaisten (esim. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) CYP3A4:n induktorien kanssa, on odotettavissa, että altistus lurasidonille vähenee alle puoleen. Tämän vaikutuksen odotetaan jatkuvan 2 viikkoa heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien käytön lopettamisen jälkeen.

Kun lurasidonia käytetään heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktoreiden kanssa, lurasidonin tehoa pitää seurata huolellisesti, ja annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Kuljettajaproteiinit

Lurasidoni on P-gp:n ja BCRP:n substraatti in vitro, ja tämän merkitys in vivo on epävarma. Lurasidonin käyttö samanaikaisesti P-gp:n ja BCRP:n estäjien kanssa saattaa lisätä altistumista lurasidonille.

Lurasidonin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A4:n-substraatti, lisäsi < 1,5-kertaisesti midatsolaamille altistumista. Seurantaa suositellaan, kun lurasidonia ja CYP3A4:n-substraatteja, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen alue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai torajyväalkaloidit [ergotamiini, dihydroergotamiini]) käytetään samanaikaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti digoksiinin (P-gp:n substraatti) kanssa ei lisännyt altistusta digoksiinille ja suurensi Cmax-arvoa vain vähän (1,3-kertaisesti), ja siksi katsotaan, että lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti digoksiinin kanssa. Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini P-gp:n estäjä in vitro, eikä suoliston P-gp:n eston kliinistä merkitystä voida sulkea pois. Lurasidonin ja P-gp:n substraatti dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö voi suurentaa dabigatraanin pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini BCRP:n estäjä in vitro, eikä suoliston BCRP:n eston kliinistä vaikutusta voida sulkea pois. BCRP:n substraattien samanaikainen käyttö voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti litiumin kanssa viittasi siihen, että litiumilla oli kliinisesti merkityksetön vaikutus lurasidonin farmakokinetiikkaan. Siksi lurasidoniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun lurasidonia käytetään litiumin kanssa samanaikaisesti. Lurasidoni ei vaikuta litiumpitoisuuksiin.

Kliininen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus, jossa tutkittiin lurasidonin käyttöä samanaikaisesti yhdistelmäehkäisytablettien (kuten norgestimaatin ja etinyyliestradiolin) kanssa viittasi siihen, että lurasidonilla ei ole kliinisesti tai tilastollisesti merkittäviä vaikutuksia ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan tai SHBG-pitoisuuksiin (sukupuolihormoneja sitova globuliini). Siksi lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Lurasidonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai siitä on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta). Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita ajatellen vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Mahdollinen riski ihmisille on tuntematon. Lurasidonia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Psykoosilääkkeille (myös lurasidoni) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyvätkö lurasidoni tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Latuda-valmistetta käyttävien naisten pitää harkita lapsensa imettämistä vain, jos mahdollinen hoidon hyöty oikeuttaa lapselle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu useita vaikutuksia hedelmällisyyteen, pääasiassa prolaktiinipitoisuuden suurenemiseen liittyen. Näillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lurasidonilla on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita pitää varoittaa vaarallisten koneiden, mukaan lukien moottoriajoneuvojen, käytöstä siihen asti, että he ovat varmoja siitä, että lurasidoni ei vaikuta heihin haitallisesti (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lurasidonin turvallisuutta on arvioitu 18,5–148 mg:n annoksilla kliinisissä tutkimuksissa skitsofreniapotilailla, joita on hoidettu enintään 52 viikon ajan, sekä markkinoille tulon jälkeen. Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 10 %) olivat akatisia ja uneliaisuus, joiden esiintyminen oli annosriippuvaista 111 mg:n vuorokausiannoksiin asti.

Haittavaikutustaulukko

Yhdistettyihin tietoihin perustuvat haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmäluokituksen ja -terminologian mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on taulukoitu esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10),

yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), esiintymistiheys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1:

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

 

 

harvinainen

 

tuntematon

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Nasofaryngiitti

 

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Eosinofilia

Leukopenia****

 

 

 

 

 

Neutropenia****

 

 

 

 

 

Anemia****

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys#

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Painonnousu

Ruokahalun

 

 

ravitsemus

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

 

Veren

 

 

 

 

 

sokeriarvojen

 

 

 

 

 

suureneminen

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Painajaiset

 

Suisidaalinen

 

 

Agitaatio

Katatonia

 

käyttäytyminen****

 

 

Ahdistuneisuus

 

 

Paniikkikohtaus****

 

 

Rauhattomuus

 

 

Unihäiriöt****

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Akatisia

Parkinsonismi**

Letargia

Maligni

Kouristus****

 

Uneliaisuus*

Heitehuimaus

Dysartria

neurolepti-

 

 

 

Dystonia***

Tardiivi

oireyhtymä

 

 

 

Dyskinesia

dyskinesia

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Silmät

 

 

Näön

 

 

 

 

 

hämärtyminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

Kiertohuimaus****

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Takykardia

 

Angina****

 

 

 

 

 

Ensimmäisen asteen

 

 

 

 

 

eteis-kammiokatkos****

 

 

 

 

 

Bradykardia****

Verisuonisto

 

 

Hypertensio

 

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

 

 

 

Ortostaattinen

 

 

 

 

 

hypotensio

 

 

 

 

 

Kuumat aallot

 

 

 

 

 

Kohonnut

 

 

 

 

 

verenpaine

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmäluokka Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen Esiintymistiheys

 

 

harvinainen

tuntematon

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ilmavaivat

Ripuli****

 

Oksentelu

 

Nielemisvaikeudet****

 

Ruoansulatushäiriö

 

Mahakatarri****

 

Lisääntynyt

 

 

 

syljeneritys

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Ylävatsakipu

 

 

 

Vatsavaivat

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

ALAT-arvojen

 

 

 

suureneminen

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Liikahikoilu

Ihottuma****

 

 

 

Kutina****

 

 

 

Angioedeema****

 

 

 

Stevens–Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä

Luusto, lihakset ja

Tuki- ja

Nivelten

Rabdomyo-ly

sidekudos

liikuntaelimistön

jäykkyys

ysi

 

jäykkyys

Lihaskipu

 

 

Veren

Niskakipu

 

 

kreatiinifosfokinaasip Selkäkipu

 

 

itoisuuden

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Seerumin

Dysuria

Munuaisten

 

kreatiniini-pitoisuude

 

vajaatoiminta****

 

n suureneminen

 

 

 

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen

 

 

Vastasyntyneen

ja perinataalikauteen

 

 

lääkeainevieroitusoireyhty

liittyvät haitat

 

 

mä (katso 4.6)

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Veren

Rintojen kasvu****

 

 

prolaktiinipitoi-su

Rintojen kipu****

 

 

uden

Maidonvuoto****

 

 

suureneminen

Erektiohäiriö****

 

 

 

Kuukautisten

 

 

 

puuttuminen****

 

 

 

Kivuliaat kuukautiset****

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

Kävelyhäiriö

Kliinisen kehitysohjelman

todettavat haitat

 

 

aikana havaitusta

 

 

 

sydän- tai

 

 

 

verisuonisairaudesta

 

 

 

johtuva äkkikuolema****

*Uneliaisuus kattaa seuraavat haittavaikutukset: liikaunisuus, liiallinen unen tarve, sedaatio ja uneliaisuus **Parkinsonismi kattaa seuraavat haittavaikutukset: bradykinesia, hammasratasilmiö, kuolaaminen, ekstrapyramidaalioireet, hypokinesia, lihasjäykkyys, parkinsonismi, psykomotorinen hidastuminen ja vapina

***Dystonia kattaa seuraavat haittavaikutukset: dystonia, okulogyyrinen kriisi, oromandibulaarinen dystonia, kielen kouristus, kierokaula, leukalukko.

****Haittavaikutukset todettu faasin 2 ja 3 kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa tutkimuksissa; näiden ilmiöiden esiintyminen on kuitenkin liian vähäistä, jotta esiintymistiheyksiä voitaisiin arvioida.

# Yliherkkyyteen voi liittyä seuraavia oireita: turvotus, kielen turvotus, urtikaria tai angioedeeman oireet, ihottuma tai kutina (luokiteltu kohtaan Iho ja ihonalainen kudos taulukossa 1).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lurasidonihoidon yhteydessä on markkinoille tulon jälkeen ilmoitettu kliinisesti vakavia ihoreaktioita ja muita yliherkkyysreaktioita, mm. muutamia Stevens–Johnsonin oireyhtymätapauksia.

Luokan kannalta kiinnostavia haittatapahtumia

Ekstrapyramidaalioireet (EPS): Lyhytkestoisissa kontrolloiduissa tutkimuksissa raportoitujen ekstrapyramidaalioireisiin kuuluvia haittatapahtumia esiintyi (lukuun ottamatta akatisiaa ja rauhattomuutta) 13,5 % lurasidonilla hoidetuilla potilailla verrattuna 5,8 %:iin potilailla, jotka saivat lumelääkettä. Akatisian esiintymistiheys lurasidonilla hoidetuilla potilailla oli 12,9 % verrattuna 3,0 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla.

Dystonia: Dystonian oireita, pitkittynyttä epänormaalia lihasten supistelua, saattaa ilmetä sille alttiilla potilailla hoidon ensimmäisinä päivinä. Dystonisia oireita ovat mm. niskalihasten kouristukset, jotka joskus etenevät puristavaksi tunteeksi kurkussa, nielemisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja kielen ulostyöntyminen. Vaikka näitä oireita voi esiintyä myös pieniä annoksia käytettäessä, niitä ilmenee useammin ja vakavampina, voimakkaampina ja suuremmilla annoksilla ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeitä käytettäessä. Akuutin dystonian riskin suurenemista havaitaan miehillä ja nuoremmissa ikäryhmissä.

Laskimotukokset: Psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen laskimotukoksia, keuhkoveritulppia ja syviä laskimotukoksia – näiden yleisyys on tuntematon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksen hoito

Lurasidonille ei ole spesifistä vastalääkettä, joten asianmukaiset elintoimintoja tukevat toimet on aloitettava ja lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa pitää jatkaa, kunnes potilas toipuu.

Sydämen ja verenkierron toiminnan seuraaminen, kuten jatkuva EKG-seuranta, aloitetaan välittömästi mahdollisten rytmihäiriöiden varalta. Jos rytmihäiriölääkitystä annetaan, disopyramidin, prokaiiniamidin ja kinidiinin käyttöön liittyy teoreettinen QT-aikaa pidentävän vaikutuksen riski, kun lääkitystä annetaan potilaille, joilla on akuutti lurasidonin yliannostus. Samoin bretyliumin alfasalpaavat ominaisuudet saattavat voimistaa lurasidonin aiheuttamaa alfasalpausta, jolloin voi aiheutua ongelmallista hypotensiota.

Verenpaineen alenemista ja verenkierron romahtamista on hoidettava asianmukaisin toimenpitein. Adrenaliinia, dopamiinia tai muita beeta-agonistisesti vaikuttavia sympatomimeettejä ei pidä käyttää, koska beetastimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota lurasidonin aiheuttamassa alfasalpauksessa. Jos potilaalla on vaikeita ekstrapyramidaalioireita, hänelle pitää antaa antikolinergisia lääkevalmisteita.

Vatsahuuhtelua (intubaation jälkeen, jos potilas on tajuton) ja lääkehiilen antamista yhdessä laksatiivin kanssa pitää harkita.

Voimakas tajunnan tason aleneminen, kouristuskohtaukset tai pään ja niskan dystoninen reaktio yliannostuksen jälkeen saattaa aiheuttaa aspiraatioriskin oksentelun yhteydessä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, psykoosilääkkeet. ATC-koodi: N05AE05

Vaikutusmekanismi

Lurasidoni on selektiivinen dopamiinin ja monoamiinin vaikutusten salpaaja. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti dopaminergisiin D2- ja serotonergisiin 5-HT2A- ja 5-HT7-reseptoreihin. Sitoutumisaffiniteetti D2-reseptoreihin on 0,994 nM, 5-HT2A-reseptoreihin 0,47 nM ja 5-HT7-reseptoreihin 0,495 nM Se salpaa myös α2c-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 10,8 nM) ja α2a-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 40,7 nM). Lurasidoni on myös 5HT-1A-reseptorin (sitoutumisaffiniteetti 6,38 nM) osittainen agonisti. Lurasidoni ei sitoudu histaminergisiin tai muskariinireseptoreihin.

Lurasidonin vähemmän merkittävän aktiivisen metaboliitin (ID-14283) vaikutusmekanismi on samanlainen kuin lurasidonin.

Terveille koehenkilöille annetut 9–74 mg:n lurasidoniannokset (10–80 mg lurasidonihydrokloridia) saivat aikaan positroniemissiotomografialla havaitun annoksesta riippuvaisen vähenemän 11C-raklopridin (D2/D3-reseptorin ligandi) sitoutumisessa caudatumiin, putameniin ja striatumin alaosaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tärkeimmissä kliinisissä tehotutkimuksissa lurasidonia käytettiin 37–148 mg:n annoksina (vastaa 40-160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Kliininen teho

Lurasidonin teho skitsofrenian hoidossa osoitettiin viidessä 6-viikkoisessa lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistuneet potilaat täyttivät skitsofrenian kriteerit yhdysvaltalaisen mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden diagnoosijärjestelmän DSM:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. painos, DSM-IV) mukaan. Lurasidoniannokset vaihtelivat viidessä tutkimuksessa välillä 37–148 mg (vastaa 40–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kerran vuorokaudessa. Lyhyissä tutkimuksissa ensisijainen tehon päätetapahtuma määriteltiin keskimääräiseksi muutokseksi lähtötilanteesta viikolle 6 positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kokonaispisteissä. Tämä validoitu moniosioinen kartoitus koostuu viidestä tekijästä, joilla arvioidaan positiivisia oireita, negatiivisia oireita, ajatusten pirstaleisuutta, hallitsematonta vihamielisyyttä/jännittyneisyyttä ja ahdistusta/masennusta. Lurasidonin teho oli parempi kuin lumelääkkeen faasin 3 tutkimuksissa (ks. Taulukko 2). Lurasidonin ero lumelääkkeeseen verrattuna oli merkittävä jo 4. päivänä. Lisäksi lurasidoni oli tehokkaampi kuin lumelääke ennalta määritetyssä toissijaisessa päätetapahtumassa Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) -asteikolla. Teho vahvistettiin myös toissijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin hoitovastetta (määritelty ≥ 30 %:n vähenemänä lähtötilanteesta PANSS-kokonaispistemäärässä).

Taulukko 2:

Skitsofreniatutkimukset: Positiivisten ja negatiivisten skitsofrenian oireiden asteikko (PANSS) kokonaispistemäärä – muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 –Tutkimusten D1050229, D1050231 ja D1050233 MMRM: Intent-to-treat-analyysi

Tutkimus

Lumelääke

 

Lurasidoniannos (b) (c)

 

Vaikuttavaa

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

ainetta

 

 

 

 

 

 

sisältävä

 

 

 

 

 

 

verrokki (a)

Tutkimus D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Lähtötilanteen

96.8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-arvo

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tutkimus D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Lähtötilanteen

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-arvo

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Tutkimus D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Lähtötilanteen

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-arvo

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olantsapiini 15 mg tutkimuksessa D1050231, pitkävaikutteinen ketiapiini (XR) 600 mg tutkimuksessa D1050233 N on koehenkilöiden määrä malliarviota kohden.

(b)Lurasidonin monivertailukorjatut p-arvot lumelääkkeeseen verrattuna. Olantsapiinin ja pitkävaikutteisen ketiapiinin p-arvoja lumelääkkeeseen verrattuna ei monivertailukorjattu.

(c)Lurasidoniannokset 37, 74, 111 ja 148 mg vastaavat 40, 80, 120 ja 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia.

Lyhytkestoisissa tutkimuksissa ei havaittu johdonmukaista annosvastesuhdetta.

Lurasidonin teho pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa (37–148 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 40– 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia)) osoitettiin 12-kuukautisessa yhdenvertaisuustutkimuksessa, jossa sitä verrattiin pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (200–800 mg kerran vuorokaudessa). Lurasidoni oli vertailukelpoinen pitkävaikutteisen ketiapiinin kanssa, kun mitattiin skitsofrenian uusiutumiseen kulunutta aikaa. Lurasidoni aiheutti vähäistä painonnousua ja painoindeksin suurenemista lähtötilanteesta 12. kuukauteen (keskiarvo (SD): 0,73 (3,36) kg ja 0,28 (1,17) kg/m2) verrattuna pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (1,23 (4,56) kg ja 0,45 (1,63) kg/m2). Kaiken kaikkiaan lurasidonilla oli häviävän pieni vaikutus painoon ja muihin metabolisiin muuttujiin, kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- ja verensokeriarvoihin.

Pitkäkestoisessa turvallisuustutkimuksessa kliinisesti vakaassa vaiheessa olevia potilaita hoidettiin 37-111 mg:n lurasidoniannoksilla (vastaavat 40–120 mg:aa lurasidonihydrokloridia) tai 2–6 mg:n risperidoniannoksilla. Tutkimuksessa relapsin 12 kuukauden aikana saaneiden osuus oli 20 % lurasidonia ja 16 % risperidonia saaneilla potilailla. Tämä ero oli lähellä tilastollista merkitsevyyttä mutta ei saavuttanut sitä.

Pitkäkestoisessa tutkimuksessa, jolla pyrittiin arvioimaan tehon säilymistä, lurasidoni piti oireet hallinnassa ja viivytti skitsofrenian uusiutumista tehokkaammin kuin lumelääke. Kun potilaiden akuutti vaihe oli hoidettu ja tilanne stabiloitu vähintään 12 viikon lurasidonihoidolla, heidät satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko jatkamaan lurasidonihoitoa tai saamaan lumelääkettä siihen asti, että skitsofreniaoireet uusiutuivat. Ensisijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin aikaa, joka kului skitsofreniaoireiden uusiutumiseen, potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen ilman että heidän oireensa uusiutuivat, jätettiin pois analyysistä keskeytyshetkellä. Havaittiin, että lurasidonia saaneilla potilailla kului merkitsevästi pidempi aika uusiutumiseen kuin lumelääkettä saaneilla (p = 0,039). Kaplan- Meier-menetelmällä arviot siitä, kuinka todennäköistä oireiden uusiutuminen on viikolla 28, olivat 42,2 % lurasidoniryhmässä ja 51,2 % lumeryhmässä. Mistä tahansa syystä tapahtuvan tutkimuksen keskeyttämisen todennäköisyys viikolla 28 oli 58,2 % lurasidoniryhmässä ja 69,9 % lumeryhmässä (p = 0,072).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset lurasidonin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lurasidoni saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa noin 1-3 tunnissa.

Ruoan vaikutusta tarkastelleessa tutkimuksessa lurasidonin Cmax-arvo suureni noin 2-3-kertaiseksi ja AUC-arvo noin 1,5–2-kertaiseksi, kun lääke otettiin ruoan kanssa verrattuna paasto-olosuhteissa havaittuihin arvoihin.

Jakautuminen

37 mg:n lurasidoniannoksen (vastaa 40 mg:aa lurasidonihydrokloridia) jälkeen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus oli arviolta 6 000 l. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti (~ 99 %) seerumin proteiineihin.

Biotransformaatio

Lurasidoni metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Pääasialliset biotransformaatioreitit ovat oksidatiivinen N-dealkylaatio, norbornaanirenkaan hydroksylaatio ja S-oksidaatio.

Lurasidoni metaboloituu kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-14283 ja ID-14326) ja kahdeksi ei-aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-20219 ja ID-20220). Lurasidoni vastaa noin 11,4 %:a seerumin radioaktiivisuudesta ja sen metaboliitti ID-14283 noin 4,1 %:a, ID-14326 noin 0,4 %:a, ID-20219 noin 24 %:a ja ID-20220 noin 11 %:a.

CYP3A4 on entsyymi, joka pääasiallisesti vastaa aktiivisen metaboliitin ID-14283:n metaboliasta. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa.

In vitro -tutkimusten perusteella lurasidoni ei ole CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- eikä CYP2E1-entsyymien substraatti.

Lurasidoni ei estänyt in vitro sytokromi P450:n (CYP) entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 suoraan tai heikosti (suoraan tai aikasidonnaisesti) (IC50 > 5,9 μM). Näiden tietojen perusteella lurasidonin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP2E1-entsyymien substraatteja. Katso kohdasta 4.5 lisätietoja

sellaisten lääkevalmisteiden annostuksesta, jotka ovat CYP3A4-enstyymin substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen alue.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiinien P-gp ja BCRP substraatti in vitro. Kuljettajaproteiinit OATP1B1 tai OATP1B3 eivät vaikuta lurasidonin soluunottoon.

Lurasidoni on P-gp:n, BCRP:n ja OCT1:n estäjä in vitro (ks. kohta 4.5). Lurasidonin ei odoteta estävän OATP1B1-, OATP1B3-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1-, MATE2K- tai BSEP-kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävästi in vitro -tietojen perusteella.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika lurasidonin annon jälkeen on 20–40 tuntia. Suun kautta otetusta, radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 67 % erittyi ulosteeseen ja 19 % virtsaan. Virtsa sisälsi useita metaboliitteja. Kanta-aineen erittyminen munuaisten kautta oli minimaalista.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lurasidonin farmakokinetiikka on lineaarista, kun käytetään 18,5–148 mg:n (vastaa 20–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kokonaisvuorokausiannosta. Lurasidonin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 7 vuorokauden kuluessa lurasidonin käytön aloituksesta.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät henkilöt

65-vuotiaista, terveistä koehenkilöistä on saatu vain vähän tietoa. Kerättyjen tietojen perusteella altistus oli samanlainen kuin < 65-vuotiailla koehenkilöillä. Altistuksen voidaan kuitenkin odottaa olevan suurempaa iäkkäillä potilailla, jos heillä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat henkilöillä, joilla on Child–Pugh-luokan A, B tai C maksan vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,7- ja 3-kertaisiksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat koehenkilöillä, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,9- ja 2,0-kertaisiksi. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min) ei ole tutkittu.

Sukupuoli

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla.

Etninen alkuperä:

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla. Todettiin, että aasialaisilla koehenkilöillä oli 1,5-kertaisesti suurempi altistus lurasidonille verrattuna valkoihoisiin.

Tupakointi

Lurasidoni ei ole CYP1A2:n: substraatti in vitro -tutkimusten perusteella, jossa käytettiin ihmisen maksaentsyymejä; tupakoinnilla ei pitäisi olla sen vuoksi vaikutusta lurasidonin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla tutkittiin 49 lapsella (ikä 6–12 vuotta) ja

56 nuorella (ikä 13–17 vuotta). Lurasidonia annettiin lurasidonihydrokloridimuodossa 7 vuorokauden ajan, ja vuorokausiannos oli joko 20, 40, 80 tai 120 mg (6–17-vuotiaat) tai 160 mg (10–17-vuotiaat). Saavutetun plasman lurasidonialtistuksen ja iän tai painon välillä ei ollut selvää korrelaatiota.

Lurasidonin farmakokinetiikka 6–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla oli yleisesti ottaen samanlaista kuin farmakokinetiikka aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tärkeimmät havainnot lurasidonin toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa olivat keskushermostovälitteiset endokriiniset muutokset, jotka johtuivat seerumin prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta rotilla, koirilla ja apinoilla. Suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin pitkäkestoisissa toistuvien annosten tutkimuksissa naarasrotilla liittyi luihin, lisämunuaisiin ja lisääntymiskudoksiin kohdistuvia vaikutuksia. Koirilla tehdyssä pitkäaikaisessa toistuvien annosten tutkimuksessa suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin liittyi urosten ja naaraiden lisääntymiskudoksiin kohdistuvia muutoksia.

Lurasidonilla ei ollut vaikutusta urosrottien lisääntymiseen, kun käytettiin suun kautta otettavia

150 mg:n lurasidonihydrokloridin vuorokausiannoksia eikä naarasrottien lisääntymiseen, kun käytetty annos oli 0,1 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa suun kautta, eikä alkion varhaiskehitykseen, kun käytetty vuorokausiannos oli 15 mg/kg suun kautta.

Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa kiimakierto piteni ja parittelu viivästyi, kun käytettiin vuorokausiannosta ≥ 1,5 mg/kg lurasidonihydrokloridia, kun taas parittelu- ja hedelmällisyysindeksit sekä keltarauhasten, implantaatioiden ja elävien sikiöiden määrät vähenivät käytettäessä vuorokausiannosta 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia. Nämä vaikutukset johtuivat lurasidonihoidon aiheuttamasta hyperprolaktinemiasta, ja ne vaikuttivat sekä kiimakiertoon ja parittelukäyttäytymiseen että naarasrottien keltarauhasten säilymiseen. Näiden vaikutusten seurauksena implantaatiot ja elävien sikiöiden määrä vähenivät. Näillä prolaktiiniin liittyvillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen.

Kerta-annos (10 mg/kg) lurasidonihydrokloridia tiineille rotille johti sikiön altistumiseen. Tiineillä rotilla tehdyssä annoksen määritystutkimuksessa 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa hidasti sikiön kasvua, mutta teratogeenisuutta ei havaittu. Lurasidoni ei ollut teratogeeninen rotilla tai kaneilla, kun altistus oli sama tai vähäisempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos (148 mg lurasidonia, mikä vastaa 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana.

Lurasidoni ei ollut genotoksinen testeissä. Rintarauhasen ja/tai aivolisäkkeen kasvaimia havaittiin hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, ja ne johtuvat todennäköisesti veren prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta. Nämä havainnot ovat yleisiä jyrsijöillä, joita on hoidettu psykoosilääkkeillä, jotka salpaavat dopamiini D2:ta ja joita pidetään jyrsijä-spesifisinä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Ydin

Mannitoli (E 421)

Tärkkelys, esigelatinoitu

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Magnesiumstearaatti (E 470b)

Tabletin päällyste

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Titaanioksidi (E 171)

Makrogoli 8000

Karnaubavaha (E 903)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3 Kestoaika

5 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Pakkaukset sisältävät 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 tai 98 x 1 tablettia alumiini/alumiiniläpipainopakkauksessa (kerta-annospakkaukset).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/913/008-014

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 maaliskuuta 2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Latuda 74 mg, kalvopäällysteinen tabletti

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää lurasidonihydrokloridia määrän, joka vastaa 74,5 mg:aa lurasidonia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Latuda 74 mg, kalvopäällysteinen tabletti: vaaleanvihreä, kalvopäällysteinen 12 x 7 mm:n kokoinen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu 'LD’.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Latuda on tarkoitettu aikuisten (≥ 18-vuotiaiden) skitsofrenian hoitoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu lurasidonin aloitusannos on 37 mg kerran vuorokaudessa. Aloitusannoksen titraus ei ole tarpeen. Valmiste on tehokas 37–148 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa otettuna. Annoksen suurentamisen pitää perustua lääkärin arvioon ja havaittuun kliiniseen vasteeseen. Suurin vuorokausiannos ei saa ylittää 148 mg:aa.

Jos potilaan kerran vuorokaudessa käyttämä annos on ollut suurempi kuin 111 mg ja hän keskeyttää hoidon yli 3 päiväksi, käyttöä jatketaan 111 mg:n annoksella kerran vuorokaudessa. Annos titrataan siitä suuremmaksi, kunnes se on optimaalinen. Jos potilas käyttää muuta annosta, hän voi jatkaa käyttöä tauon jälkeen aiemmalla annoksella, eikä annoksen säätämistä tarvita.

Iäkkäät henkilöt

Annossuositukset iäkkäille potilaille, joiden munuaisten toiminta on normaalia (kreatiniinipuhdistuma ≥ 80 ml / min), ovat samat kuin aikuisille, joiden munuaisten toiminta on normaalia. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta voi olla heikentynyt, annos säädetään munuaisten toiminnan tilan mukaan (ks. "Munuaisten vajaatoiminta" alla).

Suurempien lurasidoniannosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa on vain vähän tietoja. 148 mg:n annosten käytöstä iäkkäiden henkilöiden hoidossa ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, kun ≥ 65-vuotiaita potilaita hoidetaan suuremmilla Latuda-annoksilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Jos potilaalla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ja < 50 ml / min) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 15 ja < 30 ml / min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD, End Stage Renal Disease) (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml / min), suositeltu aloitusannos on 18,5 mg, eikä suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa. Latuda-valmistetta saa käyttää ESRD-potilaiden hoitoon vain siinä tapauksessa, että mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit. Jos lääkettä käytetään ESRD-potilaiden hoidossa, kliininen seuranta on suositeltavaa.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidoniannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta.

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) tai vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta. Suositeltu aloitusannos on 18,5 mg. Suurin vuorokausiannos keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei saa ylittää 74 mg:aa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa 37 mg:aa.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä käytettävissä olevat tiedot kerrotaan kohdassa 5.2, mutta annostussuosituksia ei voida antaa.

Annoksen muuttaminen yhteisvaikutusten takia

Suositeltava aloitusannos on 18,5 mg, eikä lurasidonin suurin vuorokausiannos saa ylittää 74 mg:aa, kun valmistetta käytetään yhdessä kohtalaisten CYP3A4:n estäjien kanssa. Lurasidoniannoksen muuttaminen voi olla tarpeen, kun valmistetta käytetään yhdessä heikkojen ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien kanssa (ks. kohta 4.5). Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja -induktorien käyttö, ks. kohta 4.3.

Psykoosilääkkeestä toiseen vaihtaminen

Eri psykoosilääkkeillä on erilaiset farmakodynaamiset ja farmakokineettiset profiilit. Kun psykoosilääkitys vaihdetaan toiseen, lääketieteellinen seuranta on tarpeen.

Antotapa

Kalvopäällysteiset Latuda-tabletit otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä. Jos valmiste otetaan ilman ruokaa, on odotettavissa, että lurasidonipitoisuus on huomattavasti pienempi verrattuna siihen, että valmiste otetaan ruoan kanssa (ks. kohta 5.2).

Latuda-tabletit niellään kokonaisina kitkerän maun peittämiseksi. Latuda-tabletit on hyvä ottaa samaan aikaan joka päivä, hoitomyöntyvyyden parantamiseksi.

4.3 Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-Samanaikainen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) ja voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum)) käyttö (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psykoosilääkityksen aikana potilaan kliinisen tilan parantuminen voi kestää muutamasta päivästä muutamaan viikkoon. Potilaiden tilaa on seurattava huolellisesti tänä aikana.

Suisidaalisuus

Suisidaalinen käyttäytyminen liittyy usein psykoottisiin sairauksiin, ja joissakin tapauksissa siitä on raportoitu psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen. Psykoosilääkehoidon lisäksi riskipotilaiden vointia pitää seurata tarkasti.

Parkinsonin tauti

Jos Parkinsonin tautia sairastaville potilaille määrätään psykoosilääkkeitä, ne saattavat pahentaa Parkinsonin taudin oireita. Lääkärin pitää siis punnita riskit ja hyödyt määrätessään Latuda- valmistetta potilaille, joilla on Parkinsonin tauti.

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, kuten jäykkyyttä, vapinaa, kasvojen (naamiomaista) ilmeettömyyttä, dystoniaa, kuolaamista, kyyryasentoa ja kävelyn poikkeavuutta. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla skitsofreniaan sairastuneilla potilailla ekstrapyramidaalioireita ilmeni useammin lurasidonihoidon aikana kuin lumeryhmässä.

Tardiivi dyskinesia

Lääkevalmisteisiin, joilla on dopamiinireseptoreiden toimintaa estäviä ominaisuuksia, on liittynyt tardiivin dyskinesian ilmenemistä. Tardiiville dyskinesialle ovat ominaista rytmiset, pääasiassa kielen tai kasvojen, pakkoliikkeet. Jos tardiivin dyskinesian oireita ja merkkejä ilmenee, on harkittava kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käytön lopettamista.

Kardiovaskulaariset häiriöt/QT-ajan piteneminen

Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun lurasidonia määrätään potilaille, joilla tiedetään olevan kardiovaskulaarinen sairaus tai joiden lähisuvussa on esiintynyt QT-ajan pitenemistä, hypokalemiaa, ja jotka käyttävät samanaikaisesti lääkevalmisteita, joiden ajatellaan pidentävän QT-aikaa.

Kouristuskohtaukset

Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut kouristuskohtauksia tai jokin muu kohtauskynnystä alentava tila.

Maligni neuroleptioireyhtymä (NMS)

Malignia neuroleptioireyhtymää, jolle ovat ominaisia kuume, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston häiriöt, tajunnan tason muutokset ja seerumin kreatiinikinaasin pitoisuuden suureneminen, on raportoitu psykoosilääkkeiden, mukaan lukien lurasidonin, käytön yhteydessä. Muita merkkejä voivat olla myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Jos näin tapahtuu, kaikkien psykoosilääkkeiden, myös lurasidonin, käyttö on lopetettava.

Iäkkäät, dementiaa sairastavat potilaat

Lurasidonin käyttöä iäkkäiden, dementiaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tutkittu.

Kokonaiskuolleisuus

17 kontrolloidun kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä iäkkäillä dementiapotilailla, joita hoidettiin muilla epätyypillisillä psykoosilääkkeillä, kuten risperidonilla, aripipratsolilla, olantsapiinilla ja ketiapiinilla, oli suurentunut kuolemanriski verrattuna lumelääkettä saaneisiin.

Aivoverenkiertohäiriöt

Satunnaistetuissa lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui dementiapotilaita, havaittiin noin 3-kertaisesti suurentunut aivoverenkiertoon liittyvien haittavaikutusten riski, kun käytettiin eräitä epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, kuten risperidonia, aripipratsolia ja olantsapiinia. Tämän suurentuneen riskin mekanismi ei ole tiedossa. Riskin suurenemista ei voida sulkea pois muiden psykoosilääkkeiden tai muiden potilasryhmien osalta. Lurasidonin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä dementiapotilaita, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Laskimotromboembolia

Laskimotromboemboliaa (VTE) on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla usein on hankittuja laskimotukoksille altistavia riskitekijöitä, on kaikki mahdolliset laskimotromboembolian riskitekijät tunnistettava ennen lurasidonihoidon aloittamista ja hoidon aikana, ja niitä ehkäiseviin toimiin on ryhdyttävä.

Hyperprolaktinemia

Lurasidoni suurentaa prolaktiinipitoisuuksia dopamiinin D2-reseptoriantagonismin takia.

Painonnousu

Painonnousua on havaittu atyyppisten psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Painon seuranta on suositeltavaa.

Hyperglykemia

Sokeritasapainoon liittyviä haittatapahtumia, esim. verensokeripitoisuuden suurenemista, on harvoissa tapauksissa raportoitu lurasidonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Asianmukainen kliininen seuranta on suositeltavaa, jos potilaalla on diabetes tai diabeteksen puhkeamisen riskitekijöitä.

Ortostaattinen hypotensio / pyörtyminen

Lurasidoni saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotensiota, mahdollisesti sen α1-adrenergisten reseptorien antagonismista johtuen. Ortostaattisten elintoimintojen seurantaa pitää harkita, jos potilas on altis hypotensiolle.

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttamista suositellaan, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Käyttöä ei ole tutkittu ESRD-potilaiden hoidossa, ja sen vuoksi lurasidonia ei pitäisi määrätä ESRD-potilaille, elleivät mahdolliset hyödyt ole suurempia kuin mahdolliset riskit. Jos ESRD-potilaat käyttävät lurasidonia, kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen on suositeltavaa, jos potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokat B ja C) (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Varovaisuutta suositellaan, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Yhteisvaikutus greippimehun kanssa

Greippimehun juomista pitää välttää lurasidonihoidon aikana (ks. kohta 4.5).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset vaikutukset

Koska lurasidoni vaikuttaa ensisijaisesti keskushermostoon, sitä pitää käyttää varoen yhdessä muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja alkoholin kanssa.

Varovaisuutta on syytä noudattaa, jos luradisonia määrätään samanaikaiseen käyttöön sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Näitä ovat esimerkiksi luokan IA rytmihäiriölääkkeet (kuten kinidiini, disopyramidi) ja ryhmän III rytmihäiriölääkkeet (kuten amiodaroni, sotaloli), jotkut antihistamiinit, jotkut muut psykoosilääkkeet ja jotkut malarialääkkeet (esim. meflokiini).

Farmakokineettiset vaikutukset

Lurasidonin käyttöä samanaikaisesti greippimehun kanssa ei ole tutkittu. Greippimehu estää CYP 3A4 -entsyymiä ja saattaa suurentaa lurasidonin pitoisuutta seerumissa. Greippimehua pitäisi välttää lurasidonihoidon aikana.

Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset lurasidoniin

Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 metaboloituvat pääasiallisesti CYP3A4:n vaikutuksesta.

CYP3A4:n estäjät

Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) käyttö samanaikaisesti lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Luradisonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa lisäsi altistumista lurasidonille 9-kertaisesti ja altistumista aktiiviselle metaboliitille ID-14283:lle6-kertaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät kohtalaisesti CYP3A4-entsyymiä (esim. diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili) saattaa lisätä altistumista lurasidonille. Kohtalaisten CYP3A4:n estäjien arvioidaan johtavan 2–5-kertaiseen altistumiseen CYP3A4:n substraateille.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti diltiatseemin (hitaasti vapautuva lääkemuoto) kanssa, joka on kohtalainen CYP3A4:n estäjä, johti 2,2-kertaiseen lurasidonille altistumiseen ja 2,4-kertaiseen ID-14283:lle altistumiseen (ks. kohta 4.2). Jos käytetään nopeasti vapautuvaa diltiatseemia, altistuminen lurasidonille saattaa olla vielä suurempi.

CYP3A4:n induktorit

Lurasidonin käyttö voimakkaiden CYP3A4:n induktoreiden (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma (Hypericum perforatum) kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa vähensi lurasidonille altistumista kuudesosaan.

Jos lurasidonia käytetään samanaikaisesti heikkojen (esim. armodafiniili, amprenaviiri, aprepitantti, prednisoni, rufinamidi) tai kohtalaisten (esim. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) CYP3A4:n induktorien kanssa, on odotettavissa, että altistus lurasidonille vähenee alle puoleen. Tämän vaikutuksen odotetaan jatkuvan 2 viikkoa heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktorien käytön lopettamisen jälkeen.

Kun lurasidonia käytetään heikkojen tai kohtalaisten CYP3A4:n induktoreiden kanssa, lurasidonin tehoa pitää seurata huolellisesti, ja annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Kuljettajaproteiinit

Lurasidoni on P-gp:n ja BCRP:n substraatti in vitro, ja tämän merkitys in vivo on epävarma. Lurasidonin käyttö samanaikaisesti P-gp:n ja BCRP:n estäjien kanssa saattaa lisätä altistumista lurasidonille.

Lurasidonin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti midatsolaamin kanssa, joka on herkkä CYP3A4-substraatti, lisäsi < 1,5-kertaisesti midatsolaamille altistumista. Seurantaa suositellaan, kun lurasidonia ja CYP3A4:n substraatteja, joilla tiedetään olevan kapea terapeuttinen alue (esim. astemitsoli, terfenadiini, sisapridi, pimotsidi, kinidiini, bepridiili tai torajyväalkaloidit [ergotamiini, dihydroergotamiini]) käytetään samanaikaisesti.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti digoksiinin (P-gp:n substraatti) kanssa ei lisännyt altistusta digoksiinille ja suurensi Cmax-arvoa vain vähän (1,3-kertaisesti), ja siksi katsotaan, että lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti digoksiinin kanssa. Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini P-gp:n estäjä in vitro, eikä suoliston P-gp:n eston kliinistä merkitystä voida sulkea pois. Lurasidonin ja P-gp:n substraatti dabigatraanieteksilaatin samanaikainen käyttö voi suurentaa dabigatraanin pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiini BCRP:n estäjä in vitro, eikä suoliston BCRP:n eston kliinistä vaikutusta voida sulkea pois. BCRP:n substraattien samanaikainen käyttö voi suurentaa näiden substraattien pitoisuuksia plasmassa.

Lurasidonin käyttö samanaikaisesti litiumin kanssa viittasi siihen, että litiumilla oli kliinisesti merkityksetön vaikutus lurasidonin farmakokinetiikkaan. Siksi lurasidoniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun lurasidonia käytetään litiumin kanssa samanaikaisesti. Lurasidoni ei vaikuta litiumpitoisuuksiin.

Kliininen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus, jossa tutkittiin lurasidonin käyttöä samanaikaisesti yhdistelmäehkäisytablettien (kuten norgestimaatin ja etinyyliestradiolin) kanssa viittasi siihen, että lurasidonilla ei ole kliinisesti tai tilastollisesti merkittäviä vaikutuksia ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan tai SHBG-pitoisuuksiin (sukupuolihormoneja sitova globuliini). Siksi lurasidonia voidaan käyttää samanaikaisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Lurasidonin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai siitä on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta). Ei ole tehty riittäviä eläinkokeita ajatellen vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Mahdollinen riski ihmisille on tuntematon. Lurasidonia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

Psykoosilääkkeille (myös lurasidoni) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyvätkö lurasidoni tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Latuda-valmistetta käyttävien naisten pitää harkita lapsensa imettämistä vain, jos mahdollinen hoidon hyöty oikeuttaa lapselle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu useita vaikutuksia hedelmällisyyteen, pääasiassa prolaktiinipitoisuuden suurenemiseen liittyen. Näillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lurasidonilla on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita pitää varoittaa vaarallisten koneiden, mukaan lukien moottoriajoneuvojen, käytöstä siihen asti, että he ovat varmoja siitä, että lurasidoni ei vaikuta heihin haitallisesti (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Lurasidonin turvallisuutta on arvioitu 18,5–148 mg:n annoksilla kliinisissä tutkimuksissa skitsofreniapotilailla, joita on hoidettu enintään 52 viikon ajan, sekä markkinoille tulon jälkeen. Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 10 %) olivat akatisia ja uneliaisuus, joiden esiintyminen oli annosriippuvaista 111 mg:n vuorokausiannoksiin asti.

Haittavaikutustaulukko

Yhdistettyihin tietoihin perustuvat haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmäluokituksen ja -terminologian mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on taulukoitu esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10),

yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), esiintymistiheys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1:

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Esiintymistiheys

 

 

 

harvinainen

 

tuntematon

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Nasofaryngiitti

 

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Eosinofilia

Leukopenia****

 

 

 

 

 

Neutropenia****

 

 

 

 

 

Anemia****

Immuunijärjestelmä

 

 

 

 

Yliherkkyys#

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

 

Painonnousu

Ruokahalun

 

 

ravitsemus

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

 

Veren

 

 

 

 

 

sokeriarvojen

 

 

 

 

 

suureneminen

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Painajaiset

 

Suisidaalinen

 

 

Agitaatio

Katatonia

 

käyttäytyminen****

 

 

Ahdistuneisuus

 

 

Paniikkikohtaus****

 

 

Rauhattomuus

 

 

Unihäiriöt****

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Akatisia

Parkinsonismi**

Letargia

Maligni

Kouristus****

 

Uneliaisuus*

Heitehuimaus

Dysartria

neurolepti-

 

 

 

Dystonia***

Tardiivi

oireyhtymä

 

 

 

Dyskinesia

dyskinesia

(NMS)

 

 

 

 

 

 

 

Silmät

 

 

Näön

 

 

 

 

 

hämärtyminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

Kiertohuimaus****

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Takykardia

 

Angina****

 

 

 

 

 

Ensimmäisen asteen

 

 

 

 

 

eteis-kammiokatkos****

 

 

 

 

 

Bradykardia****

Verisuonisto

 

 

Hypertensio

 

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

 

 

 

Ortostaattinen

 

 

 

 

 

hypotensio

 

 

 

 

 

Kuumat aallot

 

 

 

 

 

Kohonnut

 

 

 

 

 

verenpaine

 

 

 

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmäluokka Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen Esiintymistiheys

 

 

harvinainen

tuntematon

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ilmavaivat

Ripuli****

 

Oksentelu

 

Nielemisvaikeudet****

 

Ruoansulatushäiriö

 

Mahakatarri****

 

Lisääntynyt

 

 

 

syljeneritys

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Ylävatsakipu

 

 

 

Vatsavaivat

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

ALAT-arvojen

 

 

 

suureneminen

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Liikahikoilu

Ihottuma****

 

 

 

Kutina****

 

 

 

Angioedeema****

 

 

 

Stevens–Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä

Luusto, lihakset ja

Tuki- ja

Nivelten

Rabdomyo-ly

sidekudos

liikuntaelimistön

jäykkyys

ysi

 

jäykkyys

Lihaskipu

 

 

Veren

Niskakipu

 

 

kreatiinifosfokinaasip Selkäkipu

 

 

itoisuuden

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Seerumin

Dysuria

Munuaisten

 

kreatiniini-pitoisuude

 

vajaatoiminta****

 

n suureneminen

 

 

 

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen

 

 

Vastasyntyneen

ja perinataalikauteen

 

 

lääkeainevieroitusoireyhty

liittyvät haitat

 

 

mä (katso 4.6)

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Veren

Rintojen kasvu****

 

 

prolaktiinipitoi-su

Rintojen kipu****

 

 

uden

Maidonvuoto****

 

 

suureneminen

Erektiohäiriö****

 

 

 

Kuukautisten

 

 

 

puuttuminen****

 

 

 

Kivuliaat kuukautiset****

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

Kävelyhäiriö

Kliinisen kehitysohjelman

todettavat haitat

 

 

aikana havaitusta

 

 

 

sydän- tai

 

 

 

verisuonisairaudesta

 

 

 

johtuva äkkikuolema****

*Uneliaisuus kattaa seuraavat haittavaikutukset: liikaunisuus, liiallinen unen tarve, sedaatio ja uneliaisuus **Parkinsonismi kattaa seuraavat haittavaikutukset: bradykinesia, hammasratasilmiö, kuolaaminen, ekstrapyramidaalioireet, hypokinesia, lihasjäykkyys, parkinsonismi, psykomotorinen hidastuminen ja vapina

***Dystonia kattaa seuraavat haittavaikutukset: dystonia, okulogyyrinen kriisi, oromandibulaarinen dystonia, kielen kouristus, kierokaula, leukalukko.

****Haittavaikutukset todettu faasin 2 ja 3 kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa tutkimuksissa; näiden ilmiöiden esiintyminen on kuitenkin liian vähäistä, jotta esiintymistiheyksiä voitaisiin arvioida.

# Yliherkkyyteen voi liittyä seuraavia oireita: turvotus, kielen turvotus, urtikaria tai angioedeeman oireet, ihottuma tai kutina (luokiteltu kohtaan Iho ja ihonalainen kudos taulukossa 1).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lurasidonihoidon yhteydessä on markkinoille tulon jälkeen ilmoitettu kliinisesti vakavia ihoreaktioita ja muita yliherkkyysreaktioita, mm. muutamia Stevens–Johnsonin oireyhtymätapauksia.

Luokan kannalta kiinnostavia haittatapahtumia

Ekstrapyramidaalioireet (EPS): Lyhytkestoisissa kontrolloiduissa tutkimuksissa raportoitujen ekstrapyramidaalioireisiin kuuluvia haittatapahtumia esiintyi (lukuun ottamatta akatisiaa ja rauhattomuutta) 13,5 % lurasidonilla hoidetuilla potilailla verrattuna 5,8 %:iin potilailla, jotka saivat lumelääkettä. Akatisian esiintymistiheys lurasidonilla hoidetuilla potilailla oli 12,9 % verrattuna 3,0 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla.

Dystonia: Dystonian oireita, pitkittynyttä epänormaalia lihasten supistelua, saattaa ilmetä sille alttiilla potilailla hoidon ensimmäisinä päivinä. Dystonisia oireita ovat mm. niskalihasten kouristukset, jotka joskus etenevät puristavaksi tunteeksi kurkussa, nielemisvaikeudet, hengitysvaikeudet ja kielen ulostyöntyminen. Vaikka näitä oireita voi esiintyä myös pieniä annoksia käytettäessä, niitä ilmenee useammin ja vakavampina, voimakkaampina ja suuremmilla annoksilla ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeitä käytettäessä. Akuutin dystonian riskin suurenemista havaitaan miehillä ja nuoremmissa ikäryhmissä.

Laskimotukokset: Psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu esiintyneen laskimotukoksia, keuhkoveritulppia ja syviä laskimotukoksia – näiden yleisyys on tuntematon.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksen hoito

Lurasidonille ei ole spesifistä vastalääkettä, joten asianmukaiset elintoimintoja tukevat toimet on aloitettava ja lääketieteellistä valvontaa ja seurantaa pitää jatkaa, kunnes potilas toipuu.

Sydämen ja verenkierron toiminnan seuraaminen, kuten jatkuva EKG-seuranta, aloitetaan välittömästi mahdollisten rytmihäiriöiden varalta. Jos rytmihäiriölääkitystä annetaan, disopyramidin, prokaiiniamidin ja kinidiinin käyttöön liittyy teoreettinen QT-aikaa pidentävän vaikutuksen riski, kun lääkitystä annetaan potilaille, joilla on akuutti lurasidonin yliannostus. Samoin bretyliumin alfasalpaavat ominaisuudet saattavat voimistaa lurasidonin aiheuttamaa alfasalpausta, jolloin voi aiheutua ongelmallista hypotensiota.

Verenpaineen alenemista ja verenkierron romahtamista on hoidettava asianmukaisin toimenpitein. Adrenaliinia, dopamiinia tai muita beeta-agonistisesti vaikuttavia sympatomimeettejä ei pidä käyttää, koska beetastimulaatio saattaa pahentaa hypotensiota lurasidonin aiheuttamassa alfasalpauksessa. Jos potilaalla on vaikeita ekstrapyramidaalioireita, hänelle pitää antaa antikolinergisia lääkevalmisteita.

Vatsahuuhtelua (intubaation jälkeen, jos potilas on tajuton) ja lääkehiilen antamista yhdessä laksatiivin kanssa pitää harkita.

Voimakas tajunnan tason aleneminen, kouristuskohtaukset tai pään ja niskan dystoninen reaktio yliannostuksen jälkeen saattaa aiheuttaa aspiraatioriskin oksentelun yhteydessä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, psykoosilääkkeet. ATC-koodi: N05AE05

Vaikutusmekanismi

Lurasidoni on selektiivinen dopamiinin ja monoamiinin vaikutusten salpaaja. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti dopaminergisiin D2- ja serotonergisiin 5-HT2A- ja 5-HT7-reseptoreihin. Sitoutumisaffiniteetti D2-reseptoreihin on 0,994 nM, 5-HT2A-reseptoreihin 0,47 nM ja 5-HT7-reseptoreihin 0,495 nM. Se salpaa myös α2c-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 10,8 nM) ja α2a-adrenergisiä reseptoreita (sitoutumisaffiniteetti 40,7 nM). Lurasidoni on myös 5HT-1A-reseptorin (sitoutumisaffiniteetti 6,38 nM) osittainen agonisti. Lurasidoni ei sitoudu histaminergisiin tai muskariinireseptoreihin.

Lurasidonin vähemmän merkittävän aktiivisen metaboliitin (ID-14283) vaikutusmekanismi on samanlainen kuin lurasidonin.

Terveille koehenkilöille annetut 9–74 mg:n lurasidoniannokset (10–80 mg lurasidonihydrokloridia) saivat aikaan positroniemissiotomografialla havaitun annoksesta riippuvaisen vähenemän 11C-raklopridin (D2/D3-reseptorin ligandi) sitoutumisessa caudatumiin, putameniin ja striatumin alaosaan.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Tärkeimmissä kliinisissä tehotutkimuksissa lurasidonia käytettiin 37–148 mg:n annoksina (vastaa 40-160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Kliininen teho

Lurasidonin teho skitsofrenian hoidossa osoitettiin viidessä 6-viikkoisessa lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, joihin osallistuneet potilaat täyttivät skitsofrenian kriteerit yhdysvaltalaisen mielenterveyden ja käyttäytymisen häiriöiden diagnoosijärjestelmän DSM:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. painos, DSM-IV) mukaan. Lurasidoniannokset vaihtelivat viidessä tutkimuksessa välillä 37–148 mg (vastaa 40–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kerran vuorokaudessa. Lyhyissä tutkimuksissa ensisijainen tehon päätetapahtuma määriteltiin keskimääräiseksi muutokseksi lähtötilanteesta viikolle 6 positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kokonaispisteissä. Tämä validoitu moniosioinen kartoitus koostuu viidestä tekijästä, joilla arvioidaan positiivisia oireita, negatiivisia oireita, ajatusten pirstaleisuutta, hallitsematonta vihamielisyyttä/jännittyneisyyttä ja ahdistusta/masennusta. Lurasidonin teho oli parempi kuin lumelääkkeen faasin 3 tutkimuksissa (ks. Taulukko 2). Lurasidonin ero lumelääkkeeseen verrattuna oli merkittävä jo 4. päivänä. Lisäksi lurasidoni oli tehokkaampi kuin lumelääke ennalta määritetyssä toissijaisessa päätetapahtumassa Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) -asteikolla. Teho vahvistettiin myös toissijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin hoitovastetta (määritelty ≥ 30 %:n vähenemänä lähtötilanteesta PANSS-kokonaispistemäärässä).

Taulukko 2:

Skitsofreniatutkimukset: Positiivisten ja negatiivisten skitsofrenian oireiden asteikko (PANSS) kokonaispistemäärä – muutos lähtötilanteesta viikkoon 6 –Tutkimusten D1050229, D1050231 ja D1050233 MMRM: Intent-to-treat-analyysi

Tutkimus

Lumelääke

 

Lurasidoniannos (b) (c)

 

Vaikuttavaa

 

 

37 mg

74 mg

111 mg

148 mg

ainetta

 

 

 

 

 

 

sisältävä

 

 

 

 

 

 

verrokki (a)

Tutkimus D1050229

N = 124

N = 121

N = 118

N = 123

--

--

Lähtötilanteen

96.8 (11,1)

96,5 (11,6)

96,0 (10,8)

96,0 (9,7)

--

--

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-17,0 (1,8)

-19,2 (1,7)

-23,4 (1,8)

-20,5 (1,8)

--

--

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-2,1 (2,5)

-6,4 (2,5)

-3,5 (2,5)

--

--

p-arvo

--

0,591

0,034

0,391

--

--

Tutkimus D1050231

N = 114

N = 118

--

N = 118

--

N = 121

Lähtötilanteen

95,8 (10,8)

96,6 (10,7)

--

97,9 (11,3)

--

96,3 (12,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-16,0 (2,1)

-25,7 (2,0)

--

-23,6 (2,1)

--

-28,7 (1,9)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

-9,7 (2,9)

--

-7,5 (3,0)

--

-12,6 (2,8)

p-arvo

--

0,002

--

0,022

--

< 0,001

Tutkimus D1050233

N = 120

--

N = 125

--

N = 121

N = 116

Lähtötilanteen

96,6 (10,2)

--

97,7 (9,7)

--

97,9 (11,8)

97,7 (10,2)

keskiarvo (SD)

 

 

 

 

 

 

LS, keskimääräinen

-10,3 (1,8)

--

-22,2 (1,8)

--

-26,5 (1,8)

-27,8 (1,8)

muutos (SE)

 

 

 

 

 

 

Ero hoidossa

 

 

 

 

 

 

lumelääkkeeseen

 

 

 

 

 

 

verrattuna

 

 

 

 

 

 

Arvio (SE)

--

--

-11,9 (2,6)

--

-16,2 (2,5)

-17,5 (2,6)

p-arvo

--

--

< 0,001

--

< 0,001

< 0,001

(a)Olantsapiini 15 mg tutkimuksessa D1050231, pitkävaikutteinen ketiapiini (XR) 600 mg tutkimuksessa D1050233 N on koehenkilöiden määrä malliarviota kohden.

(b)Lurasidonin monivertailukorjatut p-arvot lumelääkkeeseen verrattuna. Olantsapiinin ja pitkävaikutteisen ketiapiinin p-arvoja lumelääkkeeseen verrattuna ei monivertailukorjattu.

(c)Lurasidoniannokset 37, 74, 111 ja 148 mg vastaavat 40, 80, 120 ja 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia.

Lyhytkestoisissa tutkimuksissa ei havaittu johdonmukaista annosvastesuhdetta.

Lurasidonin teho pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa (37–148 mg kerran vuorokaudessa (vastaa 40– 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia)) osoitettiin 12-kuukautisessa yhdenvertaisuustutkimuksessa, jossa sitä verrattiin pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (200–800 mg kerran vuorokaudessa). Lurasidoni oli vertailukelpoinen pitkävaikutteisen ketiapiinin kanssa, kun mitattiin skitsofrenian uusiutumiseen kulunutta aikaa. Lurasidoni aiheutti vähäistä painonnousua ja painoindeksin suurenemista lähtötilanteesta 12. kuukauteen (keskiarvo (SD): 0,73 (3,36) kg ja 0,28 (1,17) kg/m2) verrattuna pitkävaikutteiseen ketiapiiniin (1,23 (4,56) kg ja 0,45 (1,63) kg/m2). Kaiken kaikkiaan lurasidonilla oli häviävän pieni vaikutus painoon ja muihin metabolisiin muuttujiin, kuten kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- ja verensokeriarvoihin.

Pitkäkestoisessa turvallisuustutkimuksessa kliinisesti vakaassa vaiheessa olevia potilaita hoidettiin 37– 111 mg:n lurasidoniannoksilla (vastaavat 40–120 mg:aa lurasidonihydrokloridia) tai 2–6 mg:n risperidoniannoksilla. Tutkimuksessa relapsin 12 kuukauden aikana saaneiden osuus oli 20 % lurasidonia ja 16 % risperidonia saaneilla potilailla. Tämä ero oli lähellä tilastollista merkitsevyyttä mutta ei saavuttanut sitä.

Pitkäkestoisessa tutkimuksessa, jolla pyrittiin arvioimaan tehon säilymistä, lurasidoni piti oireet hallinnassa ja viivytti skitsofrenian uusiutumista tehokkaammin kuin lumelääke. Kun potilaiden akuutti vaihe oli hoidettu ja tilanne stabiloitu vähintään 12 viikon lurasidonihoidolla, heidät satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko jatkamaan lurasidonihoitoa tai saamaan lumelääkettä siihen asti, että skitsofreniaoireet uusiutuivat. Ensisijaisessa analyysissä, jossa tarkasteltiin aikaa, joka kului skitsofreniaoireiden uusiutumiseen, potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen ilman että heidän oireensa uusiutuivat, jätettiin pois analyysistä keskeytyshetkellä. Havaittiin, että lurasidonia saaneilla potilailla kului merkitsevästi pidempi aika uusiutumiseen kuin lumelääkettä saaneilla (p = 0,039). Kaplan- Meier- menetelmällä arviot siitä, kuinka todennäköistä oireiden uusiutuminen on viikolla 28, olivat 42,2 % lurasidoniryhmässä ja 51,2 % lumeryhmässä. Mistä tahansa syystä tapahtuvan tutkimuksen keskeyttämisen todennäköisyys viikolla 28 oli 58,2 % lurasidoniryhmässä ja 69,9 % lumeryhmässä (p = 0,072).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset lurasidonin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa skitsofrenian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lurasidoni saavuttaa huippupitoisuuden seerumissa noin 1-3 tunnissa.

Ruoan vaikutusta tarkastelleessa tutkimuksessa lurasidonin Cmax-arvo suureni noin 2-3-kertaiseksi ja AUC-arvo noin 1,5–2-kertaiseksi, kun lääke otettiin ruoan kanssa verrattuna paasto-olosuhteissa havaittuihin arvoihin.

Jakautuminen

37 mg:n lurasidoniannoksen (vastaa 40 mg:aa lurasidonihydrokloridia) jälkeen keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus oli arviolta 6 000 l. Lurasidoni sitoutuu voimakkaasti (~ 99 %) seerumin proteiineihin.

Biotransformaatio

Lurasidoni metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Pääasialliset biotransformaatioreitit ovat oksidatiivinen N-dealkylaatio, norbornaanirenkaan hydroksylaatio ja S-oksidaatio.

Lurasidoni metaboloituu kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-14283 ja ID-14326) ja kahdeksi ei-aktiiviseksi metaboliitiksi (ID-20219 ja ID-20220). Lurasidoni vastaa noin 11,4 %:a seerumin radioaktiivisuudesta ja sen metaboliitti ID-14283 noin 4,1 %:a, ID-14326 noin 0,4 %:a, ID-20219 noin 24 %:a ja ID-20220 noin 11 %:a.

CYP3A4 on entsyymi, joka pääasiallisesti vastaa aktiivisen metaboliitin ID-14283:n metaboliasta. Lurasidoni ja sen aktiivinen metaboliitti ID-14283 osallistuvat molemmat farmakodynaamisen vaikutuksen syntymiseen dopaminergisissä ja serotonergisissä reseptoreissa.

In vitro -tutkimusten perusteella lurasidoni ei ole CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- eikä CYP2E1-entsyymien substraatti.

Lurasidoni ei estänyt in vitro sytokromi P450:n (CYP) entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 suoraan tai heikosti (suoraan tai aikasidonnaisesti) (IC50 > 5,9 μM). Näiden tietojen perusteella lurasidonin ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP2E1-entsyymien substraatteja. Katso kohdasta 4.5 lisätietoja

sellaisten lääkevalmisteiden annostuksesta, jotka ovat CYP3A4-enstyymin substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen alue.

Lurasidoni on effluksi-kuljettajaproteiinien P-gp ja BCRP substraatti in vitro. Kuljettajaproteiinit OATP1B1 tai OATP1B3 eivät vaikuta lurasidonin soluunottoon.

Lurasidoni on P-gp:n, BCRP:n ja OCT1:n estäjä in vitro (ks. kohta 4.5). Lurasidonin ei odoteta estävän OATP1B1-, OATP1B3-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1-, MATE2K- tai BSEP-kuljettajaproteiineja kliinisesti merkittävästi in vitro -tietojen perusteella.

Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika lurasidonin annon jälkeen on 20–40 tuntia. Suun kautta otetusta, radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 67 % erittyi ulosteeseen ja 19 % virtsaan. Virtsa sisälsi useita metaboliitteja. Kanta-aineen erittyminen munuaisten kautta oli minimaalista.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lurasidonin farmakokinetiikka on lineaarista, kun käytetään 18,5–148 mg:n (vastaa 20–160 mg:aa lurasidonihydrokloridia) kokonaisvuorokausiannosta. Lurasidonin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 7 vuorokauden kuluessa lurasidonin käytön aloituksesta.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Iäkkäät henkilöt

65-vuotiaista, terveistä koehenkilöistä on saatu vain vähän tietoa. Kerättyjen tietojen perusteella altistus oli samanlainen kuin < 65-vuotiailla koehenkilöillä. Altistuksen voidaan kuitenkin odottaa olevan suurempaa iäkkäillä potilailla, jos heillä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat henkilöillä, joilla on Child–Pugh-luokan A, B tai C maksan vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,7- ja 3-kertaisiksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Lurasidonin pitoisuudet seerumissa suurenevat koehenkilöillä, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Heillä altistus suurenee 1,5-, 1,9- ja 2,0-kertaisiksi. Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia potilaita (kreatiniinipuhdistuma < 15 ml/min) ei ole tutkittu.

Sukupuoli

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla.

Etninen alkuperä:

Lurasidonin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja populaatiofarmakokineettisessa analyysissa skitsofreniapotilailla. Todettiin, että aasialaisilla koehenkilöillä oli 1,5-kertaisesti suurempi altistus lurasidonille verrattuna valkoihoisiin.

Tupakointi

Lurasidoni ei ole CYP1A2:n substraatti in vitro -tutkimusten perusteella, jossa käytettiin ihmisen maksaentsyymejä; tupakoinnilla ei pitäisi olla sen vuoksi vaikutusta lurasidonin farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Lurasidonin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla tutkittiin 49 lapsella (ikä 6–12 vuotta) ja

56 nuorella (ikä 13–17 vuotta). Lurasidonia annettiin lurasidonihydrokloridimuodossa 7 vuorokauden ajan, ja vuorokausiannos oli joko 20, 40, 80 tai 120 mg (6–17-vuotiaat) tai 160 mg (10–17-vuotiaat). Saavutetun plasman lurasidonialtistuksen ja iän tai painon välillä ei ollut selvää korrelaatiota.

Lurasidonin farmakokinetiikka 6–17-vuotiailla pediatrisilla potilailla oli yleisesti ottaen samanlaista kuin farmakokinetiikka aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Tärkeimmät havainnot lurasidonin toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa olivat keskushermostovälitteiset endokriiniset muutokset, jotka johtuivat seerumin prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta rotilla, koirilla ja apinoilla. Suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin pitkäkestoisissa toistuvien annosten tutkimuksissa naarasrotilla liittyi luihin, lisämunuaisiin ja lisääntymiskudoksiin kohdistuvia vaikutuksia. Koirilla tehdyssä pitkäaikaisessa toistuvien annosten tutkimuksessa suuriin seerumin prolaktiinipitoisuuksiin liittyi urosten ja naaraiden lisääntymiskudoksiin kohdistuvia muutoksia.

Lurasidonilla ei ollut vaikutusta urosrottien lisääntymiseen, kun käytettiin suun kautta otettavia

150 mg:n lurasidonihydrokloridin vuorokausiannoksia eikä naarasrottien lisääntymiseen, kun käytetty annos oli 0,1 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa suun kautta, eikä alkion varhaiskehitykseen, kun käytetty vuorokausiannos oli 15 mg/kg suun kautta.

Naarasrotilla tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa kiimakierto piteni ja parittelu viivästyi, kun käytettiin vuorokausiannosta ≥ 1,5 mg/kg lurasidonihydrokloridia, kun taas parittelu- ja hedelmällisyysindeksit sekä keltarauhasten, implantaatioiden ja elävien sikiöiden määrät vähenivät käytettäessä vuorokausiannosta 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia. Nämä vaikutukset johtuivat lurasidonihoidon aiheuttamasta hyperprolaktinemiasta, ja ne vaikuttivat sekä kiimakiertoon ja parittelukäyttäytymiseen että naarasrottien keltarauhasten säilymiseen. Näiden vaikutusten seurauksena implantaatiot ja elävien sikiöiden määrä vähenivät. Näillä prolaktiiniin liittyvillä vaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä ihmisen lisääntymiseen.

Kerta-annos (10 mg/kg) lurasidonihydrokloridia tiineille rotille johti sikiön altistumiseen. Tiineillä rotilla tehdyssä annoksen määritystutkimuksessa 150 mg/kg lurasidonihydrokloridia vuorokaudessa hidasti sikiön kasvua, mutta teratogeenisuutta ei havaittu. Lurasidoni ei ollut teratogeeninen rotilla tai kaneilla, kun altistus oli sama tai vähäisempi kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos (148 mg lurasidonia, mikä vastaa 160 mg:aa lurasidonihydrokloridia).

Lurasidonia erittyi rottien maitoon imetyksen aikana.

Lurasidoni ei ollut genotoksinen testeissä. Rintarauhasen ja/tai aivolisäkkeen kasvaimia havaittiin hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, ja ne johtuvat todennäköisesti veren prolaktiinipitoisuuden suurenemisesta. Nämä havainnot ovat yleisiä jyrsijöillä, joita on hoidettu psykoosilääkkeillä, jotka salpaavat dopamiini D2:ta ja joita pidetään jyrsijä-spesifisinä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Ydin

Mannitoli (E 421)

Tärkkelys, esigelatinoitu

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Magnesiumstearaatti (E 470b)

Tabletin päällyste

Hypromelloosi 2910 (E 464)

Titaanioksidi (E 171)

Makrogoli 8000

Rautaoksidi, keltainen (E 172)

Indigotiini (E 132)

Karnaubavaha (E 903)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3 Kestoaika

5 vuotta

6.4 Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Pakkaukset sisältävät 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 tai 98 x 1 tablettia alumiini/alumiiniläpipainopakkauksessa (kerta-annospakkaukset).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

First Floor

Southside

97-105 Victoria Street

London

SW1E 6QT

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/913/015-021

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 maaliskuuta 2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä