Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Lifmior (etanercept) – Valmisteyhteenveto - L04AB01

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiLifmior
ATC-koodiL04AB01
Lääkeaineetanercept
ValmistajaPfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ United Kingdom

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

LIFMIOR 25 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen injektiopullo sisältää 25 mg etanerseptiä.

Etanersepti on ihmisen tuumorinekroositekijän reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen (CHO) nisäkäsekspressiojärjestelmässä. Etanersepti on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1-immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3- osat, mutta ei IgG1:n CH1-osaa. Etanersepti käsittää 934 aminohappoa, ja sen molekyylipaino on noin 150 kilodaltonia. Etanerseptin spesifinen aktiivisuus on 1,7 x 106 yks./mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aine on valkoinen. Liuotin on kirkas, väritön neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Nivelreuma

LIFMIOR yhdistettynä metotreksaatin kanssa on tarkoitettu keskivaikean ja vaikean, aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste anti-reumaattisiin lääkkeisiin, mukaan lukien metotreksaatti (ellei vasta-aiheinen), on ollut riittämätön.

LIFMIORia voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaatin jatkuva käyttö ei muutoin sovellu.

Vaikean, aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joita ei aiemmin ole hoidettu metotreksaatilla.

LIFMIORin käytön yksinään tai yhdistettynä metotreksaatin kanssa on röntgenologisesti osoitettu hidastavan nivelvaurioiden kehittymistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Polyartriitin (reumatekijä positiivinen tai negatiivinen) ja laajenevan oligoartriitin hoito vähintään 2- vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Psoriaasiartriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Entesiittiin liittyvän artriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste konventionaaliselle hoidolle on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet sitä.

LIFMIORia ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla lapsilla.

Psoriaasiartriitti

Aktiivisen ja progressiivisen psoriaasiartriitin hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste aiempiin anti- reumaattisiin lääkkeisiin on ollut riittämätön. LIFMIORin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä psoriaasiartriittia sairastavilla potilailla sekä röntgenkuvauksilla mitattuna rajoittavan perifeerisen nivelvaurion etenemistä potilailla, joilla on taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

Aksiaalinen spondylartriitti

Selkärankareuma (AS)

Vaikean aktiivisen ankyloivan spondyliitin (selkärankareuman) hoitoon aikuisilla, joilla vaste tavanomaiseen hoitoon on ollut riittämätön.

Aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

Vaikean aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta, mutta selvät merkit tulehduksesta magneettikuvissa ja/tai kohonnut CRP) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta tulehduskipulääkkeille (NSAID).

Läiskäpsoriaasi

Keskivaikean ja vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisilla, kun muille systeemisille hoidoille, mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleeni ja UVA-valo-hoidolle (PUVA), ei ole saatu hoitovastetta tai nämä hoidot ovat vasta-aiheisia tai potilas ei ole niitä sietänyt. (Katso kohta 5.1)

Läiskäpsoriaasi lapsilla

Kroonisen vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-vuotiaasta ylöspäin), joilla hoitovaste on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet muita systeemisiä hoitoja tai valohoitoja.

4.2Annostus ja antotapa

LIFMIOR-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman, juveniilin idiopaattisen artriitin, psoriaasiartriitin, selkärankareuman, aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta), läiskäpsoriaasin tai lapsilla esiintyvän läiskäpsoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaan turvallisuuskortti.

LIFMIORista on olemassa vahvuudet 10 mg, 25 mg ja 50 mg.

Annostus

Nivelreuma

Suositeltu annos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa. Vaihtoehtoisesti 50 mg LIFMIORia annosteltuna kerran viikossa on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas (katso kohta 5.1).

Psoriaasiartriitti, selkärankareuma ja aksiaalinen spondylartriitti (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta)

Suositeltu annos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg annosteltuna kerran viikossa.

Kaikissa edellä mainituissa käyttöaiheissa saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 viikon hoidon aikana. Hoidon jatkamista on harkittava huolellisesti, jos potilaalla ei tänä aikana esiinny vastetta.

Läiskäpsoriaasi

Suositeltu annos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. Vaihtoehtoisesti, voidaan käyttää 50 mg kahdesti viikossa 12 viikkoon asti ja tarvittaessa tämän jälkeen jatkaa annostuksella 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. LIFMIOR-hoitoa tulee jatkaa, kunnes remissio saavutetaan aina 24 viikkoon asti. Yli 24 viikkoa kestävä hoito saattaa olla tarpeen joillekin aikuisille (ks. kohta 5.1). Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua. Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee samaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Annostus ja antotapa ovat samat kuin 18–64-vuotiailla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Juveniili idiopaattinen artriitti

Suositusannos on 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) annosteltuna kahdesti viikossa ihonalaisesti 3– 4 päivän välein tai 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla ei ilmene vastetta 4 kuukauden kuluttua.

10 mg:n injektiopullon vahvuus saattaa sopia paremmin alle 25-kiloisille lapsille, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia.

Varsinaisia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty 2–3 vuoden ikäisillä lapsilla. Potilasrekisterissä on kuitenkin jonkin verran turvallisuutta koskevia tietoja, joiden mukaan turvallisuusprofiili 2–3- vuotiailla on samanlainen kuin aikuisilla ja yli 4 vuoden ikäisillä lapsilla annettaessa valmistetta 0,8 mg/kg ihon alle kerran viikossa (ks. kohta 5.1).

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 2-vuotiaiden lasten juveniilin idiopaattisen artriitin hoidossa.

Läiskäpsoriaasi lapsilla (6 -vuotiaasta ylöspäin)

Suositusannos on 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 24 viikkoon asti. Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua.

Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee yllä olevaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa.

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 6-vuotiaiden lasten läiskäpsoriaasin hoidossa.

Antotapa

LIFMIOR annetaan ihonalaisena injektiona. LIFMIOR-kuiva-aine liuotetaan 1 ml:aan liuotinta ennen käyttöä (ks. kohta 6.6).

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin valmistuksesta ja käyttövalmiin LIFMIOR-liuoksen antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Sepsis tai sepsisriski.

LIFMIOR-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio, mukaan lukien krooninen infektio tai paikallisia infektioita.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi potilasasiakirjoihin.

Infektiot

Potilaiden infektiostatus tulee arvioida ennen LIFMIOR-hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, pitäen mielessä, että LIFMIORin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 70 tuntia (vaihteluväli 7–300 h).

LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavia infektiotapauksia, sepsistä, tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-infektioita, listerioosia ja legionelloosia (ks. kohta 4.8). Infektiot olivat bakteerien, mykobakteerien, sienien, virusten tai parasiittien (kuten alkueläimen) aiheuttamia. Joissakin tapauksissa, tiettyjä sieni- tai opportunisti-infektioita ei tunnistettu. Tämä johti hoidon aloituksen viivästymiseen ja joissakin tapauksissa kuolemaan. Kun potilaan infektioriskiä arvioidaan, lääkärin tulee ottaa huomioon myös mahdolliset opportunisti- infektiot (esim. altistus endeemisille mykooseille).

Potilaita, jotka saavat uuden infektion LIFMIOR-hoidon aikana, tulee seurata tarkasti. LIFMIORin anto tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on krooninen infektio. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan LIFMIORin käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia tai kroonisia infektioita tai infektioille altistava perussairaus, kuten pitkälle edennyt tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes.

Tuberkuloosi

LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu aktiivista tuberkuloosia, myös miliaarituberkuloosia ja ekstrapulmonaalista tuberkuloosia.

Ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava sekä aktiivisen että oireettoman (l. latentin) tuberkuloosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on otettava yksityiskohtainen potilasanamneesi, jonka yhteydessä selvitetään potilaan oma tuberkuloosianamneesi, mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus sekä aiempi ja/tai tämänhetkinen immunosuppressiivinen hoito. Kaikille potilaille tulee tehdä asianmukaisia seulontatutkimuksia, esim. ihon tuberkuliinitesti ja rintakehän röntgenkuvaus (mahdollisten paikallisten suositusten mukaisesti). On suositeltavaa merkitä näiden tutkimusten tiedot potilaan turvallisuuskorttiin. Väärien negatiivisten tulosten mahdollisuus ihon tuberkuliinitestissä on otettava huomioon, etenkin, jos potilaalla on vaikea sairaus tai hän on immuunipuutteinen.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, LIFMIOR-hoitoa ei saa aloittaa. Jos potilaalla todetaan oireeton (l. latentti) tuberkuloosi, sen hoito tuberkuloosilääkkeillä on aloitettava ennen LIFMIOR- hoidon aloittamista ja paikallisten suositusten mukaisesti. Tällaisissa tapauksissa LIFMIOR-hoidon hyöty-riskisuhdetta on arvioitava hyvin huolellisesti.

Kaikkia potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee tuberkuloosiin viittaavia merkkejä tai oireita (esim. pitkittynyt yskä, painon lasku / kuihtuminen, vähäinen lämmön nousu) LIFMIOR-hoidon aikana tai sen jälkeen.

B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen

B-hepatiitin uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet B- hepatiittivirustartunnan ja samanaikaista TNF-salpaajahoitoa, kuten LIFMIOR-hoitoa. Raporttien joukossa oli myös ilmoituksia B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisesta potilailla, jotka olivat positiivisia hepatiitti B -viruksen ydinantigeenille (HBcAg), mutta negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg). Potilaat täytyy tutkia B-hepatiitti-infektion varalta ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista. Jos potilas todetaan positiiviseksi B-hepatiitti-infektiolle, on suositeltavaa kysyä neuvoa lääkäriltä, jolla on B-hepatiitin hoitoa koskevaa asiantuntemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos LIFMIOR-hoitoa annetaan aiemmin B-hepatiittivirustartunnan saaneille potilaille. Näitä potilaita tulee seurata B- hepatiitin aktivoitumisen varalta koko hoidon ajan sekä monen viikon ajan hoidon loppumisen jälkeen. Ei ole olemassa riittävästi tietoja B-hepatiittivirustartunnan saaneiden potilaiden hoidosta samanaikaisella antiviraalisella ja TNF-salpaajahoidolla. B-hepatiitti-infektion kehittävien potilaiden täytyy lopettaa LIFMIOR-hoito ja aloittaa tehokas antiviraalinen hoito sekä asianmukainen tukihoito.

C-hepatiitin paheneminen

C-hepatiitin on ilmoitettu pahentuneen LIFMIOR-hoidon aikana. LIFMIORia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut C-hepatiittia.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORin samanaikainen käyttö anakinran kanssa on yhdistetty vakavien infektioiden ja neutropenian lisääntyneeseen riskiin, verrattuna pelkän LIFMIORin käyttöön. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua. Siten LIFMIORin käyttö yhdessä anakinran kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5).

Allergiset reaktiot

LIFMIORin käyttöön liittyvistä allergisista reaktioista on raportoitu yleisesti. Allergisina reaktioina on tavattu angioedeemaa ja urtikariaa; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, LIFMIOR-hoito on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava.

Immunosuppressio

TNF-salpaajahoito, kuten LIFMIOR-hoito, voi vaikuttaa isännän infektioita ja maligniteetteja vastaan suojaaviin puolustusmekanismeihin, koska TNF välittää tulehdusprosesseja ja säätelee soluvälitteistä immuunivastetta. Tutkimuksessa, jossa LIFMIOR-hoitoa annettiin 49 aikuiselle nivelreumapotilaalle, ei havaittu merkkejä viivästyneen yliherkkyyden vähenemisestä, immunoglobuliinipitoisuuksien laskusta eikä efektorisolumäärien muutoksista.

Kahdelle juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalle potilaalle kehittyi vesirokkoinfektio ja aseptisen meningiitin merkkejä ja oireita, jotka lievittyivät ilman seurauksia. Jos potilas altistuu merkitsevässä määrin vesirokkovirukselle, LIFMIOR-hoito tulee keskeyttää ja zoster-immunoglobuliiniestohoitoa tulee harkita.

LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu immuunipuutteisilla potilailla.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Kiinteät kasvaimet ja hematopoieettiset maligniteetit (paitsi ihosyövät)

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu erilaisista maligniteeteista (mm. rinta- ja keuhkosyöpä ja lymfooma, ks. kohta 4.8).

TNF-antagonisteilla tehtyjen kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa osissa on havaittu TNF- antagonistia saaneilla potilailla useampia lymfoomatapauksia kuin kontrollipotilailla. Esiintyvyys oli kuitenkin harvinaista, ja plaseboa saaneiden potilaiden seuranta-aika lyhyempi kuin TNF- antagonistihoitoa saaneilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteja käyttävillä potilailla on raportoitu leukemiaa. Nivelreumapotilailla, joilla on pitkään kestänyt, hyvin aktiivinen tulehduksellinen sairaus, on suurentunut lymfooma- ja leukemiariski taustansa vuoksi, mikä vaikeuttaa riskiarviointia.

Tämän hetkisen tiedon perusteella ei TNF-antagonisteilla hoidettavilla potilailla voida poissulkea mahdollista riskiä saada lymfooma, leukemia tai muu hematopoieettinen maligniteetti tai kiinteä kasvain. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan TNF-antagonistihoidon aloittamista potilaalle, jolla on ollut aikaisemmin jokin maligniteetti tai hoidon jatkamista potilaalle, jolle on kehittynyt jokin maligniteetti.

Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteilla, kuten LIFMIORilla, hoidetuilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (korkeintaan 22-vuotiaita) on raportoitu maligniteetteja, joista osa oli kuolemaan johtavia. TNF-hoito oli näillä potilailla aloitettu viimeistään 18-vuotiaana. Noin puolet tapauksista oli lymfoomaa. Muut tapaukset koostuivat monista erityyppisistä maligniteeteista, joista osa oli harvinaisia immunosuppressioon liitettyjä maligniteetteja. Maligniteetin kehittymisen riskiä TNF- antagonisteilla hoidetuille lapsille ja nuorille ei voida poissulkea.

Ihosyövät

Melanoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu TNF-antagonisteilla (kuten LIFMIOR) hoidetuilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla hyvin harvoin raportoitu merkelinsolukarsinoomaa. Määräaikaisia ihotarkastuksia suositellaan kaikille potilaille, joilla on lisääntynyt riski sairastua ihosyöpään.

Yhdistelemällä kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia todettiin ei-melanoottisten ihosyöpätapausten lisääntyneen LIFMIORilla hoidetuilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin. Tämä näkyi varsinkin psoriaasia sairastavien potilaiden ryhmässä.

Rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa samanaikaisesti LIFMIORin kanssa. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista LIFMIORia saavilla potilailla ei ole. Psoriaasiartriittipotilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 184 aikuispotilasta sai myös multivalentti pneumokokkipolysakkaridirokotteen viikolla 4. Tässä tutkimuksessa useimmat LIFMIORia saaneet psoriaasiartriittipotilaat pystyivät muodostamaan tehokkaan B-soluvasteen pneumokokkipolysakkaridirokotteelle, mutta kokonaisuudessaan tiitterit olivat lievästi alhaisemmat ja harvoilla potilailla tiitterit kohosivat kaksinkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet LIFMIORia. Tämän tuloksen kliininen merkitsevyys on tuntematon.

Autovasta-ainemuodostus

LIFMIOR-hoito voi aiheuttaa autoimmuunivasta-aineiden muodostusta (ks. kohta 4.8).

Hematologiset reaktiot

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin pansytopeniaa sekä hyvin harvoin aplastista anemiaa, näistä jotkut kuolemaan johtaneita. Varovaisuutta tulee noudattaa niillä LIFMIORilla hoidettavilla potilailla, joilla on aiemmin todettu verenkuvan muutoksia. Kaikkia potilaita ja potilaiden vanhempia/huoltajia tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos potilaalle kehittyy

LIFMIORin käytön aikana verenkuvan muutoksia tai infektioita muistuttavia merkkejä ja oireita (esimerkiksi toistuvaa kuumeilua, kurkkukipua, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Kyseiset potilaat tulee tutkia kiireellisesti, mukaan lukien täydellinen verenkuva; jos verenkuvan muutokset vahvistuvat todeksi, LIFMIORin käyttö tulee lopettaa.

Neurologiset häiriöt

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin keskushermoston myeliinikatoa aiheuttavia häiriöitä (katso kohta 4.8). Lisäksi hyvin harvoin on raportoitu perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita (mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia). Vaikka LIFMIORilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia multippeliskleroosia sairastavilla potilailla, muilla TNF-antagonisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa multippeliskleroosipotilailla on havaittu taudin aktivoitumista. Huolellista riski/hyöty-, mukaan lukien neurologista, arviota suositellaan määrättäessä LIFMIORia potilaille, joilla on jo aiemmin kehittynyt tai tuore myeliinikatoa aiheuttava sairaus tai potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Yhdistelmähoito

Kaksi vuotta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoidossa ei ilmennyt odottamattomia turvallisuuslöydöksiä. LIFMIORin turvallisuusprofiili annettaessa yhdessä metotreksaatin kanssa oli samankaltainen kuin annettaessa LIFMIORia ja metotreksaattia yksinään. Pitkäaikaistutkimukset yhdistelmähoidon turvallisuudesta ovat meneillään. LIFMIORin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä muiden sairautta muuntavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa ei ole selvitetty.

LIFMIORin käyttöä psoriaasin hoitoon yhdessä muiden systeemisten hoitojen tai valohoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella (ks. kohta 5.2) annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisen tai maksan vajaatoiminta. Kliiniset kokemukset näillä potilailla ovat rajalliset.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Tarkkaavaisuutta tulee noudattaa käytettäessä LIFMIORia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla raportoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kaikilla potilailla ei ollut tunnistettavissa olevia taudin etenemistä jouduttavia tekijöitä. Myös harvinaisia (< 0,1 %) raportteja uuden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan alkamisesta on ollut, mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut aiemmin todettua sydän- ja verisuonitautia. Jotkut näistä potilaista ovat olleet alle 50-vuotiaita. Kaksi suurta kliinistä tutkimusta, jotka arvioivat LIFMIORin käyttöä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, keskeytettiin tutkimusten alussa tehottomuuden takia. Toisesta näistä tutkimuksista saatu tieto viittaa LIFMIORia saaneilla potilailla mahdolliseen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemistaipumukseen.

Alkoholisteilla esiintyvä hepatiitti

Faasin II randomisoidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa hoidettiin joko LIFMIORilla tai plasebolla 48 sairaalahoitoa vaativaa keskivaikeaa tai vaikeaa hepatiittia sairastavaa alkoholistipotilasta. LIFMIOR ei tehonnut näillä potilailla, ja kuolleisuus oli 6 kuukautta myöhemmin merkittävästi korkeampi LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Tästä johtuen LIFMIORia ei tule käyttää alkoholisteilla esiintyvän hepatiitin hoitoon. Lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta käyttäessään LIFMIORia alkoholistipotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hepatiitti.

Wegenerin granulomatoosi

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 89 aikuispotilasta sai LIFMIORia standardihoidon lisänä (mukaan lukien syklofosfamidi tai metotreksaatti ja glukokortikoidit) keskimäärin 25 kuukauden ajan, LIFMIORia ei todettu tehokkaaksi Wegenerin granulomatoosin hoidossa. Erityyppisten

pahanlaatuisten muiden kuin ihokasvainten insidenssi oli merkitsevästi suurempi LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä. LIFMIORia ei suositella Wegenerin granulomatoosin hoitoon.

Hypoglykemia potilailla, jotka sairastavat diabetesta

Diabeteslääkitystä saaneilla potilailla on LIFMIOR-hoidon aloittamisen jälkeen todettu hypoglykemiaa, joka on muutamilla potilailla vaatinut diabeteslääkityksen pienentämistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

LIFMIORilla tehdyissä faasi 3 tutkimuksissa nivelreuma-, psoriaasiartriitti- ja selkärankareumapotilailla ei todettu eroja haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten tai vakavien infektioiden esiintyvyydessä yli 65-vuotiailla LIFMIORia saaneilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä infektioiden esiintyvyyteen.

Pediatriset potilaat

Rokotteet

Lapsipotilaiden rokotukset tulisi mahdollisuuksien mukaan saattaa rokotussuositusten mukaisesti ajan tasalle ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista (ks. Rokotteet, yllä).

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) ja uveiitti potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia (JIA)

LIFMIORilla hoidetuilla, juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla on raportoitu tulehduksellista suolistosairautta sekä uveiittia (ks. kohta 4.8).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORilla ja anakinralla hoidetuilla aikuispotilailla havaittiin korkeampi vakavien infektioiden esiintyvyys, kun lukuja verrattiin pelkkää LIFMIORia tai anakinraa saaneisiin potilaisiin (historiallista tietoa).

Lisäksi metotreksaattilääkityillä aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa havaittiin LIFMIORia ja anakinraa saaneilla potilailla useammin vakavia infektioita (7 %) ja neutropeniaa kuin pelkällä LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). LIFMIORin ja anakinran yhdistelmällä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten tämän yhdistelmän käyttöä ei suositella.

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sulfasalatsiinin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka saivat ohjeen mukaisen määrän sulfasalatsiinia, johon lisättiin myös LIFMIOR, vertailuryhmässä olevilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku valkoisten verisolujen keskiarvomäärässä verrattuna ryhmiin, jotka saivat pelkkää LIFMIORia tai sulfasalatsiinia. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitsevyyttä ei tunneta. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan yhdistelmähoitoa sulfasalatsiinin kanssa.

Yhteensopivuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia annettaessa LIFMIORia glukokortikoidien, salisylaattien (paitsi sulfasalatsiini), ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), analgeettien tai metotreksaatin kanssa. Ks. rokotusohjeet kohdasta 4.4.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu ihmisillä, joita on hoidettu metotreksaatilla, digoksiinilla tai varfariinilla.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä estääkseen raskaaksi tulo LIFMIOR-hoidon aikana ja kolme viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu mitään merkkejä etanerseptin sikiölle tai vastasyntyneelle rotalle aiheuttamista haitoista. Havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien määrä oli suurempi raskauksissa, joissa äiti oli altistunut etanerseptille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna raskauksiin, joissa äiti ei ollut altistunut etanerseptille tai muille TNF-antagonisteille (korjattu vetosuhde 2,4, 95 %:n luottamusväli: 1,0–5,5). Nämä merkittävät synnynnäiset poikkeavuudet olivat samanlaisia kuin yleisimmin normaaliväestössä raportoidut. Mitään säännönmukaisuutta poikkeavuuksissa ei havaittu. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu muutoksia spontaanien keskenmenojen, kuolleena syntymisen, ennenaikaisten synnytyksien tai vähäisempien synnynnäisten poikkeavuuksien määrissä. LIFMIORin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Etanersepti läpäisee istukan, ja sitä on havaittu sellaisten vauvojen seerumissa, joiden äitejä on hoidettu LIFMIORilla raskauden aikana. Tämän kliinistä vaikutusta ei tunneta. Vauvoilla saattaa kuitenkin olla suurentunut infektioriski. Elävien rokotteiden antoa vauvoille ei tavallisesti suositella 16 viikkoon äidin viimeisen LIFMIOR-annoksen jälkeen.

Imetys

Ihonalaisesti annettuna etanerseptin on raportoitu erittyvän äidinmaitoon. Imettäville rotille ihonalaisesti annettu etanersepti erittyi maitoon ja oli havaittavissa poikasten seerumissa. Koska immunoglobuliinit monien lääkkeiden tavoin voivat erittyä äidinmaitoon, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LIFMIOR-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisiä tietoja etanerseptin peri- ja postnataalitoksisuudesta ja etanerseptin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ei ole.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kuten kipu, turvotus, kutina, punoitus ja verenvuoto pistoskohdassa), infektiot (kuten ylähengitystieinfektiot, keuhkoputkien tulehdukset, rakkoinfektiot ja ihoinfektiot), allergiset reaktiot, autovasta-aineiden muodostuminen, kutina ja kuume.

LIFMIORilla on raportoitu myös vakavia haittavaikutuksia. TNF-antagonistit, kuten LIFMIOR, vaikuttavat immuunijärjestelmään ja niiden käyttö saattaa vaikuttaa kehon kykyyn puolustautua

infektioita ja syöpää vastaan. Vakavia infektioita on todettu harvemmalla kuin yhdellä LIFMIORilla hoidetulla potilaalla 100:sta. Raportteihin on sisältynyt kuolemaan johtaneita ja henkeä uhkaavia infektioita ja sepsistä. LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu myös erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko-, iho- ja imusolmukesyöpää (lymfoomaa).

Vakavia hematologisia, neurologisia ja autoimmuunireaktioita on myös ilmoitettu. Ilmoituksiin on sisältynyt harvinaisina tapauksina pansytopeniaa ja hyvin harvinaisina tapauksina aplastista anemiaa. LIFMIORin käytön yhteydessä on havaittu harvinaisina ja hyvin harvinaisina tapauksina sentraalisia ja periferaalisia demyelinoivia tapahtumia. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu lupusta, lupukseen liittyviä tiloja ja vaskuliittia.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut sekä markkinoille tulon jälkeen ilmaantuneet haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on listattu elinsysteemikohtaisesti esiintymistiheyden mukaan (oletettavasti reaktion saavien potilaiden määrä) seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,

< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska kliinisten tutkimusten tiedot eivät riitä arviointiin).

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektiot (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektiot, bronkiitti,

 

kystiitti, ihoinfektiot)*

Melko harvinainen:

Vakavat infektiot (mukaan lukien pneumonia, selluliitti, septinen artriitti,

 

sepsis ja parasiitti-infektiot)*

Harvinainen:

Tuberkuloosi, opportunistiset infektiot (mukaan lukien invasiiviset sieni-,

 

prototsooi-, bakteeri-, atyyppiset mykobakteeri- ja virusperäiset infektiot ja

 

Legionella)*

Tuntematon:

Listeria, B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko harvinainen:

Ei-melanoottinen ihosyöpä* (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Lymfooma, melanooma (ks. kohta 4.4.)

Tuntematon:

Leukemia, merkelinsolukarsinooma (ks. kohta 4.4)

Veri ja imukudos

 

Melko harvinainen:

Trombosytopenia

Harvinainen:

Anemia, leukopenia, neutropenia, pansytopenia*

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia*

Immuunijärjestelmä

 

Yleinen:

Allergiset reaktiot (katso Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt), autovasta-

 

aineiden muodostus*

Melko harvinainen:

Systeeminen vaskuliitti (mukaan lukien ANCA-positiivinen vaskuliitti)

Harvinainen:

Vakavat allergiset/anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien angioedeema,

 

bronkospasmi), sarkoidoosi

Tuntematon:

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä*, dermatomyosiitin oireiden paheneminen

Hermosto

 

Harvinainen:

Kouristukset

 

Multippeliskleroosia muistuttava keskushermostoon liittyvä myeliinikato tai

 

paikalliseen myeliinikatoon liittyvät tilat, kuten näköhermon tulehdus sekä

 

transversaalinen myeliitti (ks. kohta 4.4.)

Hyvin harvinainen:

Perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita mukaan lukien Guillain-Barrén

 

oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia,

 

demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia (ks.

 

kohta 4.4)

Silmät

 

Melko harvinainen:

Uveiitti, skleriitti

Sydän

 

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4.)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Interstitiaali keuhkosairaus (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi)*

Maksa ja sappi

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot, autoimmuunihepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Kutina

Melko harvinainen:

Angioedeema, urtikaria, ihottuma, psoriaasin kaltainen ihottuma, psoriaasi

 

(myös psoriaasin puhkeaminen tai paheneminen ja pustulaarinen psoriaasi

 

lähinnä kämmenissä ja jalkapohjissa)

Harvinainen:

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien leukosytoklastinen vaskuliitti),

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Harvinainen:

Subakuutti kutaaninen lupus erythematosus, diskoidi lupus erythematosus,

 

lupuksen kaltainen oireisto

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien verenvuoto, mustelma, punoitus,

 

kutina, kipu, turvotus)*

Yleinen:

Kuume

*katso valikoitujen haittavaikutusten kuvaus alla

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Satakaksikymmentäyhdeksän (129) uutta maligniteettia todettiin 4114 nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa LIFMIORilla enimmillään noin 6 vuotta, mukaan lukien

231 potilasta, joita hoidettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä kahden vuoden ajan

kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa. Näissä kliinisissä tutkimuksissa havaitut tiheydet ja ilmaantuvuudet olivat tutkitussa potilasaineistossa odotetun kaltaiset. Yhteensä kaksi maligniteettia raportoitiin noin kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 240 LIFMIORilla hoidettua psoriaasiartriittipotilasta. Yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 351 selkärankareumapotilasta, raportoitiin

6 maligniteettia LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Enimmillään 2,5 vuotta kestäneissä avoimissa ja kaksoissokkotutkimuksissa, joissa 2711 läiskäpsoriaasipotilasta hoidettiin LIFMIORilla, todettiin 30 maligniteettia ja 43 ei-melanoottista ihosyöpätapausta.

Kliinisissä tutkimuksissa 7 416 LIFMIORia saaneella nivelreuma-, psoriaasiartriitti-, selkärankareuma- ja psoriaasipotilaalla raportoitiin 18 lymfoomaa.

Markkinoille tulon jälkeen on myös raportoitu erilaisista maligniteeteista (mukaan lukien rinta- ja keuhkokarsinooma sekä lymfooma, ks. kohta 4.4).

Pistoskohdan reaktiot

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoitoa saaneilla reumaa sairastavilla potilailla oli merkitsevästi enemmän pistoskohdan reaktioita (36 % vs. 9 %). Pistoskohdan reaktioita esiintyi tavallisesti ensimmäisen kuukauden aikana. Niiden keskimääräinen kesto oli noin 3–5 päivää. Suurinta osaa pistoskohdan reaktioista ei LIFMIOR-ryhmissä hoidettu, ja suurin osa hoidetuista potilaista sai paikallishoitoa, kuten kortikosteroideja tai antihistamiinia suun kautta. Lisäksi joillekin potilaille kehittyi aiempien pistoskohtien reaktio samanaikaisesti viimeisen pistoskohdan reaktion kanssa. Nämä reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä uusiutuneet hoidon kuluessa.

Läiskäpsoriaasipotilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana noin 13,6 %:lle potilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla, kehittyi pistoskohdan reaktioita, vastaavan luvun ollessa 3,4 % plasebolla hoidetuilla potilailla.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden (kuolemaan johtavia, henkeä uhkaavia, sairaalahoitoa tai suonensisäisiä antibiootteja vaativia infektioita) ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyvän plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. Vakavia infektioita havaittiin 6,3 %:lla nivelreumapotilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla enimmillään 48 kuukautta. Näihin kuuluivat absessi (eri puolilla vartaloa), bakteremia, bronkiitti, bursiitti, selluliitti, kolekystiitti, ripuli, divertikuliitti, endokardiitti (suspekti), gastroenteriitti, hepatiitti B, herpes zoster, säärihaavauma, suutulehdus, osteomyeliitti, otiitti, peritoniitti, keuhkokuume, pyelonefriitti, sepsis, septinen artriitti, sinuiitti, ihotulehdus, ihon haavauma, virtsatieinfektio, vaskuliitti ja haavainfektio. Kaksi vuotta kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko LIFMIORilla tai metotreksaatilla tai LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä, vakavia infektioita esiintyi yhtä usein kaikissa hoitoryhmissä. Kuitenkaan ei voida poissulkea sitä mahdollisuutta, että LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoito voisi liittyä infektioiden lisääntyneeseen määrään.

Infektioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa LIFMIORilla hoidettujen ja plaseboa saaneiden läiskäpsoriaasipotilaiden välillä enimmillään 24 viikkoa kestäneissä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia infektioita olivat selluliitti, gastroenteriitti, pneumonia, kolekystiitti, osteomyeliitti, gastriitti, appendisiitti, streptokokkifaskiitti, myosiitti, septinen sokki, divertikuliitti ja absessi. Avoimissa ja kaksoissokkoutetuissa psoriaasiartriittitutkimuksissa yhdellä potilaalla raportoitiin vakava infektio (keuhkokuume).

Vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita on ilmoitettu LIFMIORin käytön aikana; raportoituihin patogeeneihin kuuluvat bakteerit, mykobakteerit (mukaan lukien tuberkuloosi), virukset sekä sienet. Osa on ilmaantunut muutaman viikon sisällä LIFMIOR-hoidon aloittamisesta potilaille, joilla on nivelreuman lisäksi jokin muu perussairaus (esim. diabetes, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aiempi aktiivinen tai krooninen infektio) (ks. kohta 4.4). LIFMIOR-hoito voi lisätä kuolleisuutta potilailla, joilla on varmennettu sepsis.

LIFMIORin käytön aikana on ilmoitettu opportunistisia infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-, parasiitti- (kuten prototsooi-), virusperäisiä (kuten herpes zoster), bakteeri- (myös Listeria ja Legionella) ja atyyppisiä mykobakteeri-infektioita. Useammasta kliinisestä tutkimuksesta yhdistettyjen tulosten mukaan opportunisti-infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 0,09 %

15 402 tutkimuspotilaan joukossa, jotka saivat LIFMIORia. Altistuksen mukaan mukautettu esiintymistiheys oli 0,06 opportunisti-infektiota 100 potilasvuotta kohden. LIFMIORin myyntiluvallisen käytön aikana maailmanlaajuisesti ilmenneistä opportunisti-infektioista suunnilleen puolet on ollut invasiivisia sieni-infektioita. Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma ovat olleet yleisimmin raportoitujen invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttajia. Kuolemaan johtaneista opportunisti-infektioista yli puolet johtui invasiivisista sieni-infektioista. Kuolemaan johtaneissa tapauksissa, suurimmalla osalla potilaista oli joko Pneumocystis pneumonia, epäspesifi systeeminen sieni-infektio tai aspergilloosi (ks. kohta 4.4).

Autovasta-aineet

Aikuispotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Tumavasta- aineiden (ANA) suhteen testatuista nivelreumapotilaista uudet positiiviset tumavasta-ainetapaukset ( 1:40) olivat yleisempiä LIFMIOR-hoitoa saavilla potilailla (11 %) kuin plaseboa saavilla potilailla (5 %). Uudet positiiviset DNA-vasta-ainetapaukset olivat myös yleisempiä radioimmunoanalyysissä (15 % LIFMIOR-ryhmässä ja 4 % plaseboryhmässä) ja Crithidia luciliae -määrityksessä (3 % LIFMIOR-ryhmässä eikä yhtään plaseboryhmässä). Niiden LIFMIOR-ryhmän potilaiden osuus, joille kehittyi kardiolipiinivasta-aineita, oli niin ikään suurempi kuin plaseboryhmässä. Pitkäaikaisen LIFMIOR-hoidon vaikutusta autoimmuunitautien kehittymiseen ei tiedetä.

Yksittäisiä raportteja on potilaista, joille kehittyi muita autovasta-aineita sellaisen lupuksen kaltaisen oireiston tai ihottumien yhteydessä, joiden kliininen kuva ja biopsia vastasivat subakuuttia kutaanista lupusta tai diskoidia lupusta. Näihin potilaisiin kuului reumafaktoripositiivisia potilaita.

Pansytopenia ja aplastinen anemia

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pansytopeniaa ja aplastista anemiaa, joista osa kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.4).

Interstitiaali keuhkosairaus

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu interstitiaalia keuhkosairautta (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi), joista osa kuolemaan johtaneita.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Tutkimuksissa, joissa aikuispotilaita hoidettiin samanaikaisesti LIFMIORilla ja anakinralla, havaittiin vakavien infektioiden suurempi esiintyvyys kuin pelkällä LIFMIOR-hoidolla, ja 2 %:lle potilaista (3/139) kehittyi neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1000 / mm3). Yhdelle potilaalle kehittyi neutropenian yhteydessä selluliitti, joka parantui sairaalahoidon jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla

Yleensä haittavaikutukset olivat juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla sekä esiintyvyydeltään että tyypiltään samanlaisia kuin aikuisilla. Seuraavassa käsitellään eroavuuksia aikuisiin nähden sekä muita erityispiirteitä.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet infektiot juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla (2–18-vuotiaat) olivat yleensä lieviä ja samantyyppisiä kuin avohoidossa olevilla lapsipotilailla yleensä. Vakavina haittavaikutuksina todettiin mm. vesirokkoa, johon liittyi aseptisen meningiitin oireita, jotka hävisivät ilman jälkitauteja (ks. myös kohta 4.4), appendisiittia, gastroenteriittiä, masennusta/persoonallisuushäiriöitä, ihohaavaumia, esofagiittia/gastriittia, A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa septistä sokkia, tyypin I diabetes mellitusta, pehmytkudosinfektioita sekä postoperatiivisia haavainfektioita.

Eräässä tutkimuksessa 43:lla 69:stä (62 %) juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella (4–17- vuotiaat) esiintyi infektio kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana (osa 1, avoin tutkimus). Infektioiden esiintymistiheys ja vakavuusaste oli samanlainen 58:lla potilaalla, jotka olivat mukana

12 kuukautta kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Muut esiintyneet haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla olivat tyypiltään ja esiintyvyydeltään samankaltaiset kuin LIFMIOR-tutkimuksissa olleilla nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla. Useimmat niistä olivat lieviä. Kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana 69:llä juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella esiintyi yleisemmin useita haittavaikutuksia kuin 349:llä nivelreumaa sairastavalla aikuispotilaalla. Näitä haittavaikutuksia olivat mm. päänsärky (19 % potilaista,

1,7 tapahtumaa potilasvuotta kohti), pahoinvointi (9 %, 1,0 tapahtuma potilasvuotta kohti), mahakipu (19 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja oksentelu (13 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Juveniilia idiopaattista artriittia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin neljä makrofagiaktivaatio-oireyhtymätapausta.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tulehduksellista suolistosairautta ja uveiittia potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia, mukaan lukien hyvin pieni joukko tapauksia, joissa oireet palasivat, kun lääkkeen anto aloitettiin uudelleen (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutukset läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla

Haittavaikutukset ovat samantyyppisiä läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla kuin aikaisemmissa tutkimuksissa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuisilla. Tämä todettiin 48 viikon tutkimuksessa, jossa oli 211 läiskäpsoriaasia sairastavaa 4–17-vuotiasta lasta ja nuorta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei todettu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin arvioitu annostaso on ollut laskimoon annettu kyllästysannos 32 mg/m2 ja sitä seuraava ihonalaisesti annettu 16 mg/m2 kahdesti viikossa. Yksi nivelreumapotilas annosteli vahingossa itse virheellisesti 62 mg LIFMIORia ihonalaisesti kahdesti viikossa 3 viikon ajan ilman, että haittavaikutuksia ilmeni. LIFMIORille ei tunneta vastalääkettä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit: Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät. ATC-koodi: L04AB01

Tuumorinekroositekijä (TNF) on dominoiva sytokiini nivelreuman tulehdusprosessissa. Kohonneita TNF-tasoja esiintyy myös psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden nivelkalvoilla ja psoriaasiläiskissä sekä selkärankareumapotilaiden seerumissa ja synoviaalikudoksessa. Läiskäpsoriaasissa, tulehdusta aiheuttavien solujen, mukaan lukien T-solut, aiheuttama infiltraatio johtaa suurentuneisiin TNF- tasoihin psoriaasialueilla. Etanersepti estää kilpailevasti TNF:n sitoutumista solun pintareseptoreihin ja siten estää TNF:n biologista aktiivisuutta. TNF ja lymfotoksiini ovat proinflammatorisia sytokiineja, jotka sitoutuvat kahteen erilliseen solun pintareseptoriin: 55 kilodaltonin (p55) ja 75 kilodaltonin (p75) tuumorinekroositekijäreseptoreihin (TNFR). Molemmat TNF-reseptorit esiintyvät luontaisesti solukalvoon sitoutuneina ja liukoisina muotoina. Liukoisten TNF-reseptorien oletetaan säätelevän TNF:n biologista aktiivisuutta.

TNF ja lymfotoksiini esiintyvät lähinnä homotrimeereinä, ja niiden biologinen aktiivisuus riippuu solun pinta-TNFR-risteämisestä. Dimeeriset liukoiset reseptorit, kuten etanersepti, hakeutuvat voimakkaammin TNF:ään kuin monomeeriset reseptorit ja ovat huomattavasti potentimpia kilpailevia TNF:n solureseptoreihin sitoutumisen estäjiä. Lisäksi immunoglobuliinin Fc-osan käyttö fuusioelementtinä dimeerisen reseptorin rakentamisessa merkitsee pitempää puoliintumisaikaa.

Vaikutusmekanismi

Nivelreumassa, selkärankareumassa ja läiskäpsoriaasin ihopatologiassa nivelissä tapahtuvat muutokset välittyvät paljolti TNF:n säätelemän proinflammatoristen molekyylien verkoston kautta. Etanerseptin vaikutusmekanismin ajatellaan perustuvan siihen, että se estää kilpailevasti TNF:n sitoutumisen solun pinnan TNF-reseptoriin, mikä puolestaan estää TNF-välitteisiä soluvasteita tekemällä TNF:n biologisesti inaktiiviseksi. Etanersepti voi myös moduloida TNF:n indusoimien tai säätelemien muiden “downstream”-molekyylien (esim. sytokiinit, adheesiomolekyylit tai proteinaasit) säätelemiä biologisia vasteita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tämä osa esittää tuloksia neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta aikuispotilailla tehdystä nivelreumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä psoriaasiartriittitutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä selkärankareumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta) tutkimuksesta, neljästä aikuispotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta, kolmesta juveniili idiopaattinen artriittitutkimuksesta ja yhdestä lapsipotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta.

Aikuiset nivelreumapotilaat

LIFMIORin tehokkuutta arvioitiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin 234 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja joilla vähintään yksi mutta enintään neljä antireumaattista lääkettä (DMARD) eivät olleet tehonneet. Potilaat saivat 10 mg tai 25 mg LIFMIORia tai plaseboa ihonalaisesti kahdesti viikossa 6 kuukauden ajan. Tämän kontrolloidun tutkimuksen tulokset ilmaistiin prosentuaalisena nivelreuman lievittymisenä käyttäen ACR-vastekriteerejä (American College of Rheumatology).

ACR 20- ja 50 -vasteet olivat suuremmat LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla 3 ja 6 kuukauden kohdalla (ACR 20: LIFMIOR 62 % ja 59 %, plasebo 23 % ja 11 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; ACR 50: LIFMIOR 41 % ja 40 %, plasebo 8 % ja 5 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; p < 0,01 LIFMIOR vs. plasebo kaikissa ajankohdissa sekä ACR 20- että ACR 50 -vasteiden osalta).

Noin 15 % LIFMIORia saavista koehenkilöistä saavutti ACR 70 vasteen 3 ja 6 kuukauden kohdalla kun vastaava luku plaseboryhmässä oli alle 5 %. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille kliininen vaste ilmaantui yleensä 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja se tapahtui lähes aina kolmen kuukauden sisällä. Annosvaste todettiin: 10 mg:n tulos sijoittui plasebon ja 25 mg:n annoksen välille. LIFMIOR oli merkitsevästi parempi kuin plasebo kaikkien ACR-kriteerien perusteella, samoin muiden kuin ACR-kriteereihin kuulumattomien nivelreuman aktiivisuuden mittareiden, kuten aamujäykkyyden, perusteella. Toimintakykyarviokysely (HAQ), johon kuului toimintakyvyn heikkeneminen, vitaalisuus, psyykkinen terveys, yleinen terveydentila, nivelreumaan liittyvät terveydentilan alakohdat, tehtiin kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana. Kontrolleihin verrattuna kaikki toimintakykyarviokyselyn alakohdat paranivat 3 ja 6 kuukauden kohdalla potilailla, joita hoidettiin LIFMIORilla.

LIFMIOR-hoidon lopettamisen jälkeen nivelreuman oireet palautuivat yleensä kuukaudessa. Avoimista tutkimuksista saatujen tulosten mukaan LIFMIOR-hoidon uudelleenaloittaminen korkeintaan 24 kuukauden tauon jälkeen tuotti potilaille yhtä vahvan vasteen kuin ilman taukoja annettu LIFMIOR-hoito. Pitkäkestoisesti pysyviä vasteita on havaittu aina 10 vuoteen asti kestäneissä avoimissa jatkohoitotutkimuksissa, kun potilaita hoidettiin LIFMIORilla ilman taukoja.

LIFMIORin tehoa verrattiin metotreksaattiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa käyttämällä ensisijaisena seurattavan lopputuloksen vasteena sokkoutettua röntgenologista arviointia. Tutkimuksessa arvioitiin 632 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma (< 3 vuotta kestänyt) ja joita ei oltu aiemmin hoidettu metotreksaatilla. LIFMIORia annosteltiin joko 10 mg tai 25 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa 24 kuukauden ajan. Metotreksaatin viikkoannoksia nostettiin kahdeksan ensimmäisen tutkimusviikon aikana asteittain 7,5 mg:sta korkeintaan 20 mg:aan, ja annostusta jatkettiin 24 kuukautta. Kliininen paraneminen, mukaan lukien vaikutuksen alkaminen 2 viikon sisällä, oli 25 mg LIFMIORia saaneiden potilaiden osalta samankaltaista kuin edellä selvitetyissä tutkimuksissa ja säilyi 24 kuukauden ajan. Alun perin potilailla oli kohtalainen toimintakyvyn heikentymisaste, HAQ-arvojen keskiarvo 1,4–1,5. LIFMIOR 25 mg annoksella annettu hoito sai aikaan merkittävää paranemista 12 kuukauden kohdalla, jolloin 44 % potilaista saavutti normaalin HAQ-arvon (< 0,5). Tämä saavutettu hyöty säilyi edelleen tutkimuksen toisena vuotena.

Tässä tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin radiografisesti ja ilmaistiin Sharpin luokittelun (Total Sharp Score, TSS) sekä sen osien muutoksina (eroosioaste ja nivelraon madaltuma, JSN). Käsien/ranteiden ja jalkojen röntgenkuvat katsottiin tutkimuksen alussa ja 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. LIFMIOR 10 mg annoksella oli säännöllisesti heikompi vaikutus rakenteellisiin vaurioihin kuin LIFMIOR 25 mg annoksella. 12 ja 24 kuukauden kohdalla LIFMIOR 25 mg oli merkitsevästi metotreksaattia tehokkaampi eroosioasteella. Erot TSS:ssa ja JSN:ssa eivät olleet tilastollisesti merkitseviä metotreksaatin ja LIFMIOR 25 mg:n välillä. Tutkimuksen tulokset näkyvät alla olevassa kuvaajassa.

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN VERTAILU POTILAILLA, JOILLA NIVELREUMA KESTÄNYT < 3 VUOTTA

Muutos lähtötasosta

2.5

12 kuukautta

 

2.5

2.2

24 kuukautta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

 

0.9

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Eroosiot

JSN

 

TSS

 

Eroosiot

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

 

Toisessa aktiivikontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin kliinistä tehoa, turvallisuutta ja radiografista progressiota 682 aikuisella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin LIFMIORilla (25 mg kahdesti viikossa) tai metotreksaatilla (7,5–20 mg viikoittain, mediaaniannos 20 mg) tai samanaikaisesti aloitettujen LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä. Näiden potilaiden aktiivinen nivelreuma oli kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (mediaani 5 vuotta), ja heillä oli vähintään yhden antireumaattisen lääkkeen (DMARD), muun kuin metotreksaatin, tyydyttävää heikompi vaste.

LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli merkittävästi korkeammat ACR 20-, ACR 50- ja ACR 70 -vasteet sekä DAS- että HAQ-arvojen parantuminen 24 ja 52 viikon kohdalla verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat jompaankumpaan yhtä hoitoa käyttävään ryhmään (tulokset näkyvät alla olevassa taulukossa). LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä saavutettiin

24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään.

KLIINISEN TEHON TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA: LIFMIOR VS METOTREKSAATTI VS. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN

Seurattava vaste

 

 

LIFMIOR +

Ajankohta

Metotreksaatti

LIFMIOR

Metotreksaatti

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-vasteeta

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Lähtötasoarvob

5,5

5,7

5,5

Viikko 52 arvob

3,0

3,0

2,3†,

Remissioc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Lähtötaso

1,7

1,7

1,8

Viikko 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Niiden potilaiden, jotka eivät olleet tutkimuksessa mukana 12 kuukautta kestäneen seurannan loppuun asti, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta.

b:DAS-arvot ovat keskiarvoja

c:remissio määritelty DAS<1.6

Parittainen vertailu p-arvot: † = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Röntgenologinen progressio 12 kuukauden kohdalla oli merkitsevästi vähäisempää LIFMIOR- ryhmässä kuin metotreksaattiryhmässä, kun taas yhdistelmähoito oli merkitsevästi parempi kuin jompaakumpaa yksittäishoitoa saaneilla röntgenologisen progression hidastamisessa (katso alla oleva kuva).

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIOR vs. METOTREKSAATTI vs. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN (TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA)

Metotreksaatti

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksaatti

Muutos lähtötasosta

─ TSS ─ ─ Eroosiot─ ─ JSN─

Parittainen vertailu p-arvot: * = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR vs. metotreksaatti,

† = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Myös 24 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen saavutettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään. Edelleen LIFMIOR- monoterapialla saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna metotreksaatin käyttöön yksinään.

Potilailla, jotka putosivat tutkimuksesta mistä tahansa syystä, katsottiin tapahtuneen taudin progressiota. 24 kuukauden hoidon jälkeen oli niiden potilaiden osuus, joilla ei tapahtunut taudin etenemistä (TSS-muutos ≤ 0,5), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla korkeampi (62 %) kuin LIFMIORilla yksinään (50 %) tai metotreksaatilla yksinään hoidetuilla (36 %; p<0,05). Ero pelkällä LIFMIORilla tai pelkällä metotreksaatilla hoidettujen välillä oli myös merkittävä (p < 0,05). Koko 24 kuukauden ajan tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli niiden potilaiden osuudet, joilla tauti ei edennyt, vastaavasti 78 %, 70 % ja 61 %.

LIFMIORin annostusta 50 mg (kaksi 25 mg ihonalaista injektiota) kerran viikossa arvioitiin plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 420 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Tässä tutkimuksessa 53 potilaalle annettiin plaseboa, 214 potilaalle 50 mg LIFMIORia kerran viikossa ja 153 potilaalle 25 mg kahdesti viikossa. 8 viikon kohdalla molemmissa LIFMIOR-hoito-ohjelmissa nivelreumaoireisiin LIFMIORin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit olivat keskenään vertailukelpoisia. Tutkimusaineisto 16 viikon kohdalla ei osoittanut vertailukelpoisuutta (ei-inferiorinen) näiden kahden hoito-ohjelman välillä.

Aikuiset psoriaasiartriittipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 205 psoriaasiartriitti-potilasta. Potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja heillä oli aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä) vähintään yhtenä

seuraavista muodoista: (1) DIP-artriitti; (2) polyartriitti (ei reumakyhmyjä, psoriaasi mukana); (3) mutiloiva artriitti; (4) epäsymmetrinen psoriaasiartriitti; tai (5) spondylartropatia. Potilailla oli lisäksi läiskäpsoriaasi, läiskät läpimitaltaan ≥ 2 cm. Potilaita oli aiemmin hoidettu tulehduskipulääkkeillä (86 %), anti-reumaattisilla lääkkeillä (80 %) ja kortikosteroideilla (24 %). Samanaikaista metotreksaattilääkitystä (stabiili 2 kuukautta) voitiin jatkaa vakiintuneella annoksella ≤ 25 mg metotreksaattia/viikko. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos- vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä potilaalla oli mahdollisuus siirtyä avoimeen, pitkäaikaiseen,

2 vuotta kestävään jatkotutkimukseen.

Kliiniset vasteet ilmaistiin niiden potilaiden prosentuaalisena osuutena, jotka saavuttivat ACR 20-, 50- ja 70 -vasteen sekä prosentuaalisena psoriaasiartriitin lievittymisenä käyttäen PsARC-vastekriteerejä (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Tulokset on kerätty alla olevaan taulukkoon.

PSORIAASIARTRIITTIPOTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

 

Plasebo

LIFMIORa

Psoriaasiartriitti-vaste

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

50b

ACR 50

 

38b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

37b

ACR 70

 

11b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

9c

PsARC

 

72b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

70b

a:25 mg LIFMIOR ihonalaisesti kahdesti viikossa

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. plasebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneilla psoriaasiartriittipotilailla oli kliininen vaste ilmeinen ensimmäisen käynnin (4 viikkoa) yhteydessä ja se säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. LIFMIOR oli merkittävästi plaseboa parempi kaikilla taudin aktiivisuutta määrittävillä mittareilla mitattuna (p<0,001). Vasteet

olivat samanlaiset samanaikaisen metotreksaattihoidon kanssa ja ilman sitä. Psoriaasiartriittipotilaiden elämänlaatua arvioitiin jokaisena ajankohtana toimintakykyarviokyselyn (HAQ) toimintakykyindeksiä käyttäen. Toimintakykyindeksin arvo parantui kaikkina ajankohtina merkittävästi LIFMIORilla hoidetuilla psoriaasiartriittipotilailla suhteessa plaseboryhmään (p<0,001).

Psoriaasiartriittitutkimuksessa arvioitiin röntgenologisia muutoksia käsissä ja ranteissa tutkimuksen alussa sekä 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Modifioitu TSS 12 kuukauden kohdalla on esitetty alla olevassa taulukossa. Analyysissä, jossa katsottiin kaikkien tutkimuksessa mistä tahansa syystä keskeyttäneiden potilaiden taudin edenneen, niiden potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt (TSS- muutos ≤ 0,5) 12 kuukauden kohdalla, oli suurempi LIFMIOR ryhmässä verrattuna plaseboryhmään (73 % vs 47 % vastaavasti, p ≤ 0,001). Potilailla, joiden hoitoa jatkettiin 2 vuoden ajan, LIFMIORin teho säilyi röntgenologisesti arvioituna. Perifeeristen nivelien vaurioitumisen hidastuminen todettiin potilailla, joilla oli taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

VUOSITTAINEN MUUTOS (SE) LÄHTÖTILANTEESTA ILMAISTUNA ”TOTAL SHARP

SCORE” -LUKUNA

 

Plasebo

Etanersepti

Aika

(N = 104)

(N = 101)

12 kuukautta

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a: p = 0,0001

Kaksoissokkoperiodin aikana LIFMIOR-hoito paransi fyysistä toimintakykyä ja tämä hyöty jatkui vielä pidemmän altistumisen aikana, jota kesti yhteensä 2 vuotta.

LIFMIORin tehosta ei ole tarpeeksi näyttöä potilailla, jotka sairastivat selkärankareumatyyppistä tai arthritis mutilans -tyyppistä psoriaattista artropatiaa, tutkittujen potilaiden vähäisen määrän takia.

Psoriaasiartriittipotilailla ei ole tehty tutkimusta, jossa olisi käytetty 50 mg LIFMIORin kerran viikossa annostelua. Näytöt kerran viikossa annostelun tehosta tässä potilasryhmässä ovat perustuneet selkärankareumapotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuun tietoon.

Aikuiset selkärankareumapotilaat

LIFMIORin tehoa selkärankareumassa tutkittiin kolmessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa verrattiin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelua plaseboon. Tutkimuksiin osallistui 401 potilasta. Näistä potilaista 203 hoidettiin LIFMIORilla. Näistä kolmesta tutkimuksesta laajimpaan (n = 277) osallistuneet potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja he sairastivat aktiivista selkärankareumaa, joka oli määritelty VAS-kipumittarilla asteikolla 30 (mm) mitattaessa keskimääräistä aamujäykkyyden kestoa ja voimakkuutta. Tämän lisäksi potilaalla piti olla 30 VAS- asteikon pistettä vähintään kahdessa seuraavista kolmesta parametrista: potilaan kokonaisarvio omasta tilastaan; yöllinen selkäkipu ja selkäkipu kokonaisuudessaan; keskiarvo kymmenestä Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) -toimintakykyindeksin kysymyksestä. Potilaiden antireumaattista lääkitystä, tulehduskipu- ja kortikosteroidilääkitystä voitiin jatkaa muuttumattomilla annoksilla. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joiden selkäranka oli täysin jäykistynyt. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos-vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin 138 potilaalle ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan.

Tehon primaarimittarina (ASAS 20) pidettiin 20 %:n parantumista vähintään kolmessa neljästä Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) -kriteeristä (potilaan kokonaisarvio, selkäkipu, BASFI ja tulehdus) ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. ASAS 50- ja 70 -vasteissa käytettiin samoja kriteereitä 50 % parantumisessa tai 70 % parantumisessa.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin merkitsevästi enemmän parantumisia ASAS 20-, ASAS 50- ja ASAS 70 vasteissa niinkin varhaisessa vaiheessa kuin 2 viikkoa hoidon aloituksesta.

SELKÄRANKAREUMAA SAIRASTAVIEN

POTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

Selkärankareumavaste

Plasebo

LIFMIOR

 

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 viikkoa

46a

3 kuukautta

60a

6 kuukautta

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 viikkoa

24a

3 kuukautta

45a

6 kuukautta

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 viikkoa

12b

3 kuukautta

29b

6 kuukautta

28b

 

 

 

a:p < 0.001, LIFMIOR vs. plasebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneiden selkärankareumapotilaiden osalta kliininen vaste oli todettavissa ensimmäisen käynnin aikana (2 viikkoa) ja vaste säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. Vasteet olivat potilailla samanlaiset riippumatta siitä, käytettiinkö muuta samanaikaista lääkitystä.

Samanlaiset tulokset saatiin kahdesta pienemmästä selkärankareumatutkimuksesta.

Neljännessä tutkimuksessa verrattiin kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg (annettiin kahtena 25 mg ihonalaisena injektiona) turvallisuutta ja tehoa kahdesti viikossa annosteltuun LIFMIOR 25 mg. Tähän kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui

356 selkärankareumapotilasta. Kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samanlaiset kuin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelulla.

Aikuispotilaat, joilla on aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

LIFMIORin tehoa arvioitiin satunnaistetussa 12 viikon plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa seurattiin 215 aikuispotilasta (modifioitu intent-to-treat- populaatio), jotka sairastivat aktiivista aksiaalista spondylartriittia ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta (ja jotka olivat iältään 18–49-vuotiaita). Heidät määriteltiin potilaiksi, jotka täyttivät ASAS:n aksiaalista spondylartriittia koskevat luokittelukriteerit, mutteivät selkärankareumaa koskevia modifioituja New Yorkin kriteerejä. Potilailla tuli myös olla riittämätön vaste tai huono sietokyky ≥ 2 tulehduskipulääkkeelle (NSAID). Kaksoissokkojakson aikana potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa tai plaseboa 12 viikon ajan. Tehon primaarimittarina (ASAS 40) pidettiin 40 %:n paranemista vähintään kolmessa neljästä ASAS-kriteeristä ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. Kaksoissokkojaksoa seurasi avoin jakso, jonka aikana kaikki potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa jopa 92 lisäviikon ajan. Risti-suoliluunivelen ja selkärangan magneettikuvaus suoritettiin, jotta voitaisiin arvioida tulehdus lähtötilanteessa sekä viikolla 12.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat ASAS 40- , ASAS 20- ja ASAS 5/6-vasteet. Myös ASAS-remission ja BASDAI 50 arvon saavutti merkittävästi suurempi osa potilaista. Viikon 12 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tehovaste plasebokontrolloidussa tutkimuksessa: päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus

Kaksoissokkoutetut kliiniset

Plasebo

LIFMIOR

vasteet viikolla 12

N = 106–109*

N = 103–105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS osittainen remissio

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Jotkut potilaat eivät antaneet täydellisiä tietoja kaikista päätetapahtumista. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b:< 0,01 ja c:< 0,05; p-arvot LIFMIORia ja plaseboa verrattaessa.

LIFMIORia saavilla potilailla havaittiin viikolla 12 tilastollisesti merkitsevää paranemista magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä (SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 3,8 LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (n=95) ja 0,8 plasebolla hoidetuilla potilailla (n=105) (p<0,001). Viikolla 104 kaikilla LIFMIORilla hoidetuilla potilailla keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä 4,64 (n =153) ja selkärangan SPARCC-pistemäärässä 1,40 (n = 154).

Muutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli tilastollisesti merkitsevästi parempi LIFMIORilla kuin plasebolla suurimmassa osassa terveyteen liittyvistä elämänlaatuarvioinneista ja fyysisen toimintakyvyn arvioinneista mukaan lukien BASFI (BASFI eli Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D kokonaisindeksi ja SF-36 mittarin fyysisen toimintakyvyn komponentti.

LIFMIORIA saavien potilaiden kliininen vaste oli havaittavissa ensimmäisen käynnin aikana (viikon 2 kohdalla), ja vaste säilyi 2 hoitovuoden ajan. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen säilyivät myös koko kahden hoitovuoden ajan. Mitään uusia turvallisuuslöydöksiä ei ilmennyt 2 vuoden aikana. Viikolla 104 selkärangan röntgentutkimuksessa

8 potilasta olivat edenneet mukaillun New Yorkin radiologisen luokittelun mukaan pistemäärissä bilateraaliseen luokkaan 2, mikä viittaa aksiaaliseen spondylartriittiin.

Aikuiset läiskäpsoriaasipotilaat

LIFMIORia suositellaan käytettäväksi kohdan 4.1 käyttöaiheiden mukaisesti. Kohderyhmän potilaat, joille vastetta ei saatu, määritellään riittämättömänä vasteena (PASI <50 tai PGA vähemmän kuin ”hyvä”) tai hoidon aikaisena taudin pahenemisena. Näille potilaille annettiin systeemihoitoa riittävällä annoksella tarpeeksi pitkän ajan, jotta vaste vähintään kullekin kolmelle mainitulle systeemihoidolle voitiin arvioida.

LIFMIORin tehokkuutta muihin systeemihoitoihin potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (saaneet vasteen muille systeemihoidoille) ei ole arvioitu tutkimuksissa, jotka vertaavat LIFMIORia muihin systeemisesti annettaviin hoitoihin. Sen sijaan LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Ensisijaisena tarkoituksena kaikissa neljässä tutkimuksessa oli selvittää kustakin ryhmästä niiden potilaiden määrä, jotka saavuttivat 12 viikossa PASI-indeksin 75 (vähintään 75 % parannus psoriaasialueen ja vaikeusaste–indeksi-pisteytyksen lähtötasosta).

Ensimmäinen tutkimus oli faasi II -tutkimus potilailla, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita ja joilla oli aktiivinen mutta kliinisesti vakaa läiskäpsoriaasi ( 10 % vartalon pinta-alasta). Satakaksitoista (112) potilasta hajautettiin saamaan LIFMIORia 25 mg (n = 57) tai plaseboa (n =55) kahdesti viikossa

24 viikon ajan.

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 652 kroonista läiskäpsoriaasipotilasta samoilla kriteereillä kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Tämän lisäksi potilailla piti olla PASI (Psoriaasialue ja vaikeusasteindeksi) indeksi vähintään 10 mittausajankohtana. LIFMIORia annettiin seuraavanlaisin annostuksin: 25 mg kerran viikossa, 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kahdesti viikossa kuutena peräkkäisenä kuukautena. 12 ensimmäisen kaksoissokkotutkimusviikon aikana potilaat saivat plaseboa tai yhtä edellä mainituista kolmesta LIFMIOR-annostuksista. 12 hoitoviikon jälkeen, potilaat, jotka olivat plasebo-ryhmässä, aloittivat sokkoutetun LIFMIOR-hoidon (25 mg kahdesti viikossa). Potilaat, jotka olivat aktiivihoitoryhmissä, jatkoivat alkuperäisellä satunnaistetulla annostuksella 24 viikkoon asti.

Kolmannessa tutkimuksessa seurattiin 583 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat joko 25 mg tai 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kahdesti viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa toiset 24 viikkoa.

Neljännessä tutkimuksessa seurattiin 142 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa ja kolmannessa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 50 mg LIFMIORia kerran viikossa toiset 12 viikkoa.

Ensimmäisessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti merkitsevästi korkeamman PASI 75 vasteen viikolla 12 (30 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Viikolla 24 LIFMIORilla hoidetusta ryhmästä 56 % potilaista saavutti PASI 75, kun taas plaseboryhmässä vastaava määrä oli 5 %. Tutkimusten 2, 3 ja 4 avaintulokset näkyvät alla.

PSORIAASIPOTILAIDEN VASTEET TUTKIMUKSISSA 2, 3 JA 4

 

 

Tutkimus 2

 

 

 

Tutkimus 3

 

 

Tutkimus 4

 

 

 

-------LIFMIOR------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

 

 

kaksi

kaksi

 

 

50 mg

50 mg

 

 

kaksi

kaksi

 

 

kertaa

kertaa

 

 

kerran

kerran

 

 

kertaa

kertaa

 

 

viikoss

viikoss

 

 

viikoss

viikoss

 

Plasebo

viikossa

viikossa

Plasebo

 

a

a

Plasebo

 

a

a

Vaste

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

(%)

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 24a

----------

 

vk

vk

vk

vk

 

 

 

 

 

 

 

 

---

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melkein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p 0,0001 plaseboon verrattuna

a.Viikolla 24 tutkimuksissa 2 ja 4 ei tehty tilastollista vertailua plaseboon, koska alkuperäinen plaseboryhmä sai LIFMIOR-hoitoa 25 mg kaksi kertaa viikossa tai 50 mg kerran viikossa viikosta 13 viikkoon 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Puhdas tai melkein puhdas määritelmä 0 tai 1 skaalalla 0–5.

LIFMIORia saavilla läiskäpsoriaasipotilailla todettiin merkittävä vaste ensikäynnillä (2 viikkoa) plaseboon verrattuna ja se säilyi koko 24 hoitoviikon ajan.

Tutkimuksessa 2 suoritettiin myös lääkevieroitusajanjakso, jossa potilailta, jotka saavuttivat vähintään 50 % PASI-indeksiparannuksen viikolla 24, lopetettiin hoito. Potilaita seurattiin tänä aikana

mahdollisen rebound-ilmiön (PASI 150 % lähtötasosta) ja relapsin (vähintään puolet lähtötason ja viikon 24 välillä saavutetusta parantumisesta menetetty) vuoksi. Vieroitusajanjakson aikana psoriaasin oireet palasivat vähitellen (keskiarvoaika taudin relapsiin 3 kuukautta). Taudin rebound- aktivoitumista tai psoriaasikseen viittaavia vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt. Tutkimustulokset tukivat LIFMIOR-hoidon uudelleen aloittamista potilailla, jotka alun perin saavuttivat vasteen hoidolle.

Tutkimuksessa 3 suurimmalla osalla potilaista, jotka oli alun perin hajautettu saamaan LIFMIORia 50 mg kahdesti viikossa ja joiden annostusta vähennettiin viikolla 12 annostukseen 25 mg kahdesti viikossa, säilyi PASI 75 vaste viikon 36 loppuun asti. Niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 25 mg kahdesti viikossa koko tutkimuksen ajan, PASI 75 vaste parani koko ajan viikolta 12 viikon 36 loppuun saakka.

Neljännessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti korkeamman PASI 75 vasteen viikolla 12 (38 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Vaste parani koko ajan niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 50 mg kerran viikossa koko tutkimuksen ajan, ja viikolla 24 PASI 75 vasteen saavutti 71 %.

Enimmillään 34 kuukautta kestäneissä pitkäaikaisissa avoimissa tutkimuksissa, joissa LIFMIORia annettiin ilman taukoja, kliiniset vasteet pysyivät samoina ja turvallisuus samanarvoisena kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.

Kliinisen tutkimustiedon analysoinnissa ei ilmennyt sellaisia perussairauden piirteitä, joiden perusteella voidaan valita sopiva annostusvaihtoehto (jaksottainen tai säännöllinen). Tästä johtuen jaksottaisen tai säännöllisen hoitovaihtoehdon valinta tulee perustua lääkärin harkintaan ja potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

LIFMIOR-vasta-aineet

Etanerseptin vasta-aineita on löydetty joidenkin etanerseptilla hoidettujen henkilöiden seerumista. Nämä vasta-aineet ovat olleet ei-neutralisoivia ja yleensä ohimeneviä. Vasta-aineiden muodostuksen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei näytä olevan korrelaatiota.

12 kuukautta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hyväksyttyä etanerseptiannosta, kumulatiivinen anti-etanerseptin vasta-aineiden määrä oli noin 6 % nivelreumaa sairastaneilla, ja vastaavasti 7,5 % psoriaasiartriittia, 2 % selkärankareumaa, 7 % läiskäpsoriaasia, 9,7 % läiskäpsoriaasia sairastaneilla lapsilla sekä 4,8 % juveniilia idiopaattista artriittia sairastaneilla.

Pisimmillään 3,5 vuotta kestäneissä pitkäaikaistutkimuksissa lisääntyi niiden potilaiden osuus, joille kehittyi vasta-aineita etanerseptille, ajan kuluessa odotetusti. Vasta-aineiden muodostuminen oli kuitenkin luonteeltaan ohimenevää ja niitä havaittiin tyypillisesti alle 7 %:lla nivelreumaa ja psoriaasia sairastavista.

Psoriaasipotilailla tehdyssä pitkäaikaistutkimuksessa, jossa annettiin 50 mg etanerseptia kahdesti viikossa 96 viikon ajan, vasta-aineita todettiin kunakin arviointiajankohtana korkeintaan noin 9 %:lla.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu kaksiosaisessa tutkimuksessa 69:llä taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella, joilla oli monentyyppistä taudin puhkeamisvaiheen juveniilia idiopaattista artriittia (polyartriittia, oligoartriittia, yleisoireista artriittia). Tutkimukseen otettiin 4–17-vuotiaita potilaita, joilla oli kohtalainen tai erittäin aktiivinen taudinkulultaan polyartikulaarinen juveniili idiopaattinen artriitti, johon metotreksaatti ei tehonnut tai jotka eivät sietäneet sitä. Potilaille annosteltiin vakioannos yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä ja/tai prednisonia (<0,2 mg/kg päivässä tai enintään 10 mg). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa kaikki potilaat saivat kahdesti viikossa ihonalaisesti 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) LIFMIORia.

Tutkimuksen toisessa osassa potilaat, joilla todettiin kliininen vaste 90 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, satunnaistettiin jatkamaan LIFMIOR-hoitoa tai saamaan plaseboa neljä kuukautta ja arvioitiin taudin pahenemista. Vaste mitattiin ACR Pedi 30:llä, jossa vasteeksi katsotaan 30 % paraneminen vähintään kolmessa kuudesta ja 30 % paheneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä, joita ovat mm. aktiivisten nivelten määrä, liikuntarajoitteisuus, lääkärin ja potilaan/vanhempien yleisarviot (PGA), toimintakyvyn arvio sekä lasko. Taudin pahenemiskriteerejä olivat 30 % paheneminen kolmessa kuudesta JRA:n pääkriteeristä ja 30 % paraneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä sekä vähintään kaksi aktiivista niveltä.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 51:llä 69:stä (74 %) potilaasta todettiin kliininen vaste ja nämä siirtyivät tutkimuksen toiseen osaan. Tutkimuksen toisessa osassa tauti paheni 6 potilaalla 25:stä (24 %) kun taas plaseboa saaneilla potilailla tauti paheni 20:lla 26:sta (77 %) (p = 0,007). Mediaaniaika tutkimuksen toisen osan alusta taudin pahenemiseen oli 116 päivää LIFMIORia

saaneilla potilailla ja 28 päivää plaseboa saaneilla potilailla. Osa tutkimuksen toiseen osaan siirtyneistä LIFMIORia saaneista potilaista, joilla kliininen vaste oli todettu 90 päivän kuluttua tutkimuksen alkamisesta, parani edelleen kolmannen ja seitsemännen kuukauden välisenä aikana, mutta plaseboa saaneet potilaat eivät osoittaneet paranemista.

Mainitun tutkimuksen pediatrisista potilaista 58 osallistui avoimeen, turvallisuutta selvittäneeseen jatkotutkimukseen, jossa he käyttivät LIFMIOR-valmistetta jopa 10 vuotta. Potilaat olivat mainitun tutkimuksen aloittaessaan vähintään 4-vuotiaita. Vakavien haittatapahtumien ja vakavien infektioiden määrät eivät lisääntyneet pitkän altistuksen seurauksena.

LIFMIOR-monoterapian (n = 103), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmän (n = 294) ja metotreksaatti-monoterapian (n = 197) pitkäaikaista turvallisuutta arvioitiin enintään 3 vuoden ajan aineistosta, johon kuului 594 juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa lasta (iältään 2–18 vuotta), joista 39 oli 2–3-vuotiaita. Infektioita raportoitiin kaiken kaikkiaan yleisemmin potilailla, jotka saivat etanerseptiä, kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (3,8 versus 2 %), ja etanerseptin käyttöön liittyvät infektiot olivat vaikea-asteisempia.

Toisessa avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli joko laajeneva oligoartriitti (yhteensä 60 potilasta: 15 potilasta iältään 2–4-vuotiaita, 23 potilasta 5–11-vuotiaita ja 22 potilasta 12– 17-vuotiaita), entesiittiin liittyvä artriitti (38 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita) tai psoriaasiartriitti

(29 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita), saivat 0,8 mg/kg LIFMIOR-valmistetta (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 12 viikon ajan. Suurin osa juveniilin idiopaattisen artriitin jokaisen alatyypin potilaista saavutti ACR Pedi 30 -vasteen sekä kliinistä paranemista toissijaisten päätemuuttujien, kuten aristavien nivelten määrän sekä lääkärin tekemän yleisarvion, suhteen. Turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden juveniilia idiopaattista artriittia koskeneiden tutkimusten kanssa.

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, miten edelleen jatkettu LIFMIOR- hoito vaikuttaa niillä potilailla, joilla vastetta ei todettu kolmen kuukauden kuluessa LIFMIOR-hoidon alkamisesta. Tutkimuksia ei myöskään ole tehty LIFMIORin suositusannoksen käytön lopettamisen tai pienentämisen vaikutuksista pitkäaikaisen käytön jälkeen juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 211 keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta (4–17-vuotiaat). Keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia määriteltiin sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10 % vartalon pinta-alasta ja PASI ≥ 12. Tutkimukseen mukaan otetuille potilaille oli aikaisemmin annettu valohoitoa tai systeemistä hoitoa tai vaste paikallishoidoilla oli ollut riittämätön.

Potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg) tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Viikolla 12 useammalla potilaalla, joka oli satunnaistettu LIFMIORille, oli parempi vaste (PASI 75) kuin niillä potilailla, jotka oli satunnaistettu plasebolle.

Läiskäpsoriaasia sairastavien lasten lopputulos 12 viikon kohdalla

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kerran

 

 

viikossa

Plasebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”clear” tai ”minimal”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Lyhenne: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 verrattuna plaseboon

12 viikon kaksoissokkoutetun jakson jälkeen kaikille potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa seuraavat 24 viikkoa. Avoimen jakson aikana todetut vasteet olivat samankaltaiset kuin kaksoissokkojakson aikana todetut.

Satunnaistetun lopetusvaiheen aikana merkitsevästi useampi potilas, joka oli uudelleen satunnaistettu plasebolle, sai relapsin (PASI 75 -vasteen menetys) verrattuna potilaisiin, jotka oli uudelleen satunnaistettu LIFMIORille. Jatkohoidolla vasteet säilyivät 48 viikkoon asti.

Kerran viikossa annettavan 0,8 mg/kg LIFMIORin (enintään 50 mg/annos) pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa oli mukana 181 läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta, enintään kahden vuoden ajan yllä mainitun 48 viikon lisäksi. Pitkäaikainen kokemus LIFMIORista oli yleisesti verrattavissa alkuperäisestä 48 viikon mittaisesta tutkimuksesta saatuun kokemukseen, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä ilmaantunut.

5.2Farmakokinetiikka

Etanerseptin seerumiarvoja on tutkittu ELISA-menetelmällä (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), joka saattaa tunnistaa ELISA:lle herkkiä hajoamistuotteita sekä kantayhdisteen.

Imeytyminen

Etanersepti imeytyy hitaasti ihonalaisesta injektiokohdasta ja huippupitoisuus saavutetaan noin

48 tuntia kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on 76 %. Kahdesti viikossa tapahtuvan annon yhteydessä vakaan tilan pitoisuuksien odotetaan olevan noin kaksinkertaiset kerta-annoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin verrattuna. Annettaessa kerta-annoksena 25 mg LIFMIORia ihon alle, keskimääräiset huippupitoisuudet seerumissa terveillä vapaaehtoisilla olivat 1,65 ± 0,66 g/ml ja pitoisuuskäyrän alainen alue oli 235 ± 96,6 g h/ml.

Annostuksella 50 mg kerran viikossa nivelreumapotilaiden (n=21) keskiarvoiset seerumipitoisuusprofiilit vakaassa tilassa olivat Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l ja osittainen AUC

297 mgh/l. Annostuksella 25 mg kahdesti viikossa (n=16) luvut olivat vastaavasti 2,6 mg/l, 1,4 mg/l ja 316 mgh/l. Avoimessa kahden hoidon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (crossover study), etanerseptiä annettiin kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille. 50 mg injektio todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa kaksi 25 mg:n injektiota samanaikaisesti.

Selkärankareumapotilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli etanerseptin vakaan tilan AUC 466 g h/ml kerran viikossa annostellulla 50 mg LIFMIORilla (n=154) ja 474 g h/ml kahdesti viikossa annostellulla 25 mg LIFMIORilla (n=148).

Jakautuminen

Etanerseptin pitoisuus-aikakäyrää kuvaamaan tarvitaan bieksponentiaalinen käyrä. Etanerseptin keskeinen jakautumistilavuus on 7,6 l, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 10,4 l.

Eliminaatio

Etanersepti poistuu hitaasti elimistöstä. Puoliintumisaika on pitkä, noin 70 tuntia. Puhdistuma on nivelreumapotilailla noin 0,066 l/h, jonkin verran alhaisempi kuin mikä on terveillä vapaaehtoisilla todettu 0,11 l/h. Lisäksi, LIFMIORin farmakokinetiikka on samanlainen nivelreuma-, selkärankareuma- ja läiskäpsoriaasipotilailla.

Miesten ja naisten välillä ei näytä olevan farmakokineettistä eroa.

Lineaarisuus

Suhdetta annokseen ei ole tutkittu muodollisesti mutta puhdistuman saturaatiota ei näytä tapahtuvan tällä annosalueella.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka radioaktiivisuutta todetaan virtsassa annettaessa radioaktiivisesti merkittyä etanerseptiä potilaille ja vapaaehtoisille, etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta

Etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Iäkkäät

Vanhuuden merkitystä tutkittiin etanerseptin seerumipitoisuuksien väestöfarmakokineettisessä analyysissa. Puhdistuman ja jakautumistilavuuden arviot 65–87-vuotiailla potilailla olivat samanlaiset kuin alle 65-vuotiaiden arviot.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 69 taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa potilasta (4–17-vuotiaita), jotka saivat 0,4 mg/kg LIFMIORia kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Seerumipitoisuusprofiilit olivat samanlaiset kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nuorimmilla (4-vuotiailla) lapsilla puhdistuma oli pienempi (suurempi puhdistuma suhteutettuna painoon) kuin vanhemmilla (12-vuotiailla) lapsilla ja aikuisilla. Annosta suhteutettaessa vanhemmilla (10–17-vuotiailla) lapsilla seerumitasot ovat lähes samat kuin aikuisilla. Nuoremmilla lapsilla tasot ovat huomattavasti alhaisemmat.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille (4–17-vuotiaat) annettiin 0,8 mg/kg (korkeintaan

50 mg/annos) etanerseptiä kerran viikossa 48 viikkoon asti. Vakaan tilan keskipitoisuudet seerumissa olivat 1,6–2,1 mikrog/ml viikolla 12, 24 ja 48. Nämä keskipitoisuudet läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsipotilailla olivat samanlaiset kuin juveniilia idiopaattista artriittia sairastavien lapsipotilaiden, joita oli hoidettu 0,4 mg/kg etanerseptillä kahdesti viikossa, enintään 50 mg:n viikkoannoksella. Nämä keskipitoisuudet olivat samanlaisia kuin aikuisilla läiskäpsoriaasipotilailla, joita oli hoidettu 25 mg etanerseptillä kahdesti viikossa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

LIFMIORin toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu annosta rajoittavaa eikä kohde-elintoksisuutta. LIFMIOR katsottiin ei-genotoksiseksi in vitro ja in vivo tehdyissä tutkimussarjoissa. Karsinogeenisuustutkimuksia sekä fertiliteettiä ja postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja ei LIFMIORilla tehty, koska sille kehittyy neutraloivia vasta-aineita jyrsijöillä.

LIFMIOR ei aiheuttanut kuolleisuutta tai huomattavaa toksisuutta hiirillä ja rotilla kun 2000 mg/kg oli annettu ihonalaisesti tai 1000 mg/kg suonensisäisesti. LIFMIOR ei aiheuttanut annosta rajoittavaa tai kohde-elintoksisuutta apinoilla, kun niille oli annettu kahdesti viikossa 4 tai 26 viikon ajan ihonalaisesti annos (15 mg/kg). Tällä annostuksella systeeminen altistus AUC:n perusteella oli vähintään 27-kertainen ihmisen suositeltuun terapeuttiseen annokseen (25 mg) nähden.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Mannitoli (E421)

Sakkaroosi

Trometamoli

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

Käyttövalmiin tuotteen kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 6 tuntia alle 25 °C lämpötilassa. Käyttövalmiiksi tehty tuote tulee käyttää välittömästi mikrobiologisista syistä. Mikäli valmistetta ei käytetä välittömästi liuottamisen jälkeen, säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytysaika saisi ylittää 6 tuntia alle 25 °C lämpötilassa, ellei tuotetta ole tehty käyttövalmiiksi kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa 2 °C – 8 °C. Ei saa jäätyä.

LIFMIOR voidaan säilyttää alle 25 °C lämpötilassa yhden enintään neljän viikon jakson ajan, minkä jälkeen sitä ei enää voi laittaa jääkaappiin. LIFMIOR on hävitettävä, jos sitä ei käytetä neljän viikon kuluessa siitä, kun se on otettu jääkaapista.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Kirkas lasinen injektiopullo (4 ml, tyypin I lasia), jossa kumitulppa, alumiinikapseli ja muovinen repäisykorkki. LIFMIOR toimitetaan varustettuna esitäytetyillä ruiskuilla, joissa on injektionesteisiin käytettävää vettä. Ruiskut ovat tyypin I lasia. Pakkauksessa on 4, 8 tai 24 LIFMIOR-injektiopulloa sekä 4, 8 tai 24 esitäytettyä liuotinruiskua, 4, 8 tai 24 neulaa, 4, 8 tai 24 injektiopullon liitinosaa (adapteria) ja 8, 16 tai 48 alkoholipyyhettä. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käyttö- ja käsittelyohjeet

LIFMIOR valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ennen lääkkeen antoa. LIFMIOR annetaan ihonalaisena injektiona. LIFMIOR ei sisällä antibakteerista säilöntäainetta, ja siksi injektionesteisiin käytettävällä vedellä valmistetut liuokset tulee käyttää ensi tilassa ja 6 tunnin sisällä valmistamisesta. Liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä tai haalean keltaista eikä siinä saa olla paakkuja, hiutaleita eikä hiukkasia. Valkoista vaahtoa voi jäädä hiukan injektiopulloon - tämä on normaalia. LIFMIORia ei pidä käyttää, jos kaikki injektiopullossa oleva jauhe ei ole liuennut 10 minuutissa. Jos näin on, aloita alusta käyttäen uutta LIFMIOR injektiopulloa.

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin valmistuksesta ja käyttövalmiin LIFMIOR-liuoksen antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan ensimmäinen myöntämispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

Viimeisin uudistamispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

LIFMIOR 25 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa.

LIFMIOR 50 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

25 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 25 mg etanerseptiä.

50 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa Jokainen esitäytetty ruisku sisältää 50 mg etanerseptiä.

Etanersepti on ihmisen tuumorinekroositekijän reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen (CHO) nisäkäsekspressiojärjestelmässä. Etanersepti on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1-immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3- osat, mutta ei IgG1:n CH1-osaa. Etanersepti käsittää 934 aminohappoa, ja sen molekyylipaino on noin 150 kilodaltonia. Etanerseptin spesifinen aktiivisuus on 1,7 x 106 yks./mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Nivelreuma

LIFMIOR yhdistettynä metotreksaatin kanssa on tarkoitettu keskivaikean ja vaikean, aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste anti-reumaattisiin lääkkeisiin, mukaan lukien metotreksaatti (ellei vasta-aiheinen), on ollut riittämätön.

LIFMIORia voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaatin jatkuva käyttö ei muutoin sovellu.

Vaikean, aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joita ei aiemmin ole hoidettu metotreksaatilla.

LIFMIORin käytön yksinään tai yhdistettynä metotreksaatin kanssa on röntgenologisesti osoitettu hidastavan nivelvaurioiden kehittymistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Polyartriitin (reumatekijä positiivinen tai negatiivinen) ja laajenevan oligoartriitin hoito vähintään 2- vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Psoriaasiartriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Entesiittiin liittyvän artriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste konventionaaliselle hoidolle on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet sitä.

LIFMIORia ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla lapsilla.

Psoriaasiartriitti

Aktiivisen ja progressiivisen psoriaasiartriitin hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste aiempiin antireumaattisiin lääkkeisiin on ollut riittämätön. LIFMIORin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä psoriaasiartriittia sairastavilla potilailla sekä röntgenkuvauksilla mitattuna rajoittavan perifeerisen nivelvaurion etenemistä potilailla, joilla on taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

Aksiaalinen spondylartriitti

Selkärankareuma (AS)

Vaikean aktiivisen ankyloivan spondyliitin (selkärankareuman) hoitoon aikuisilla, joilla vaste tavanomaiseen hoitoon on ollut riittämätön.

Aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

Vaikean aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta, mutta selvät merkit tulehduksesta magneettikuvissa ja/tai kohonnut CRP) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta tulehduskipulääkkeille (NSAID).

Läiskäpsoriaasi

Keskivaikean ja vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisilla, kun muille systeemisille hoidoille, mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleeni ja UVA-valo -hoidolle (PUVA), ei ole saatu hoitovastetta tai nämä hoidot ovat vasta-aiheisia tai potilas ei ole niitä sietänyt. (Katso kohta 5.1)

Läiskäpsoriaasi lapsilla

Kroonisen vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-vuotiaasta ylöspäin), joilla hoitovaste on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet muita systeemisiä hoitoja tai valohoitoja.

4.2 Annostus ja antotapa

LIFMIOR-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman, juveniilin idiopaattisen artriitin, psoriaasiartriitin, selkärankareuman, aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta), läiskäpsoriaasin tai lapsilla esiintyvän läiskäpsoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaan turvallisuuskortti.

LIFMIORista on olemassa vahvuudet 10 mg, 25 mg ja 50 mg.

Annostus

Nivelreuma

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa. Vaihtoehtoisesti 50 mg LIFMIORia annosteltuna kerran viikossa on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas (katso kohta 5.1)

Psoriaasiartriitti, selkärankareuma ja aksiaalinen spondylartriitti (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta)

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg annosteltuna kerran viikossa.

Kaikissa edellä mainituissa käyttöaiheissa saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 viikon hoidon aikana. Hoidon jatkamista on harkittava huolellisesti, jos potilaalla ei tänä aikana esiinny vastetta.

Läiskäpsoriaasi

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. Vaihtoehtoisesti, voidaan käyttää 50 mg kahdesti viikossa 12 viikkoon asti ja tarvittaessa tämän jälkeen jatkaa annostuksella 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. LIFMIOR- hoitoa tulee jatkaa, kunnes remissio saavutetaan aina 24 viikkoon asti. Yli 24 viikkoa kestävä hoito saattaa olla tarpeen joillekin aikuisille (ks. kohta 5.1). Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua. Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee samaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Annostus ja antotapa ovat samat kuin 18–64-vuotiailla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Lapsipotilaiden LIFMIOR-annos määräytyy potilaan painon mukaan. Alle 62,5 kg painaville potilaille annos määritellään tarkasti milligrammoina kiloa kohti, ja antoon käytetään injektiokuiva-ainetta ja liuotinta liuosta varten tai injektiokuiva-ainetta liuosta varten (katso kutakin käyttöaihetta koskevat annostusohjeet seuraavassa). Kiinteäannoksista esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää voidaan käyttää potilaille, jotka painavat 62,5 kg tai enemmän.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Suositusannos on 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) annosteltuna kahdesti viikossa ihonalaisesti 3– 4 päivän välein tai 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla ei ilmene vastetta 4 kuukauden kuluttua.

10 mg:n injektiopullon vahvuus saattaa sopia paremmin alle 25-kiloisille lapsille, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia.

Varsinaisia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty 2–3 vuoden ikäisillä lapsilla. Potilasrekisterissä on kuitenkin jonkin verran turvallisuutta koskevia tietoja, joiden mukaan turvallisuusprofiili 2–3- vuotiailla on samanlainen kuin aikuisilla ja yli 4 vuoden ikäisillä lapsilla annettaessa valmistetta 0,8 mg/kg ihon alle kerran viikossa (ks. kohta 5.1).

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 2-vuotiaiden lasten juveniilin idiopaattisen artriitin hoidossa.

Läiskäpsoriaasi lapsilla (6-vuotiaasta ylöspäin)

Suositusannos on 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 24 viikkoon asti. Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua.

Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee yllä olevaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa.

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 6-vuotiaiden lasten läiskäpsoriaasin hoidossa.

Antotapa

LIFMIOR annetaan ihonalaisena injektiona (ks. kohta 6.6).

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Sepsis tai sepsisriski.

LIFMIOR-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio, mukaan lukien krooninen infektio tai paikallisia infektioita.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi potilasasiakirjoihin.

Infektiot

Potilaiden infektiostatus tulee arvioida ennen LIFMIOR-hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, pitäen mielessä, että LIFMIORin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 70 tuntia (vaihteluväli 7–300 h).

LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavia infektiotapauksia, sepsistä, tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-infektioita, listerioosia ja legionelloosia (ks. kohta 4.8). Infektiot olivat bakteerien, mykobakteerien, sienien, virusten tai parasiittien (kuten alkueläimen) aiheuttamia. Joissakin tapauksissa, tiettyjä sieni- tai opportunisti-infektioita ei tunnistettu. Tämä johti hoidon aloituksen viivästymiseen ja joissakin tapauksissa kuolemaan. Kun potilaan infektioriskiä arvioidaan, lääkärin tulee ottaa huomioon myös mahdolliset opportunisti- infektiot (esim. altistus endeemisille mykooseille).

Potilaita, jotka saavat uuden infektion LIFMIOR-hoidon aikana, tulee seurata tarkasti. LIFMIORin anto tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on krooninen infektio. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan LIFMIORin käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia tai kroonisia infektioita tai infektioille altistava perussairaus, kuten pitkälle edennyt tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes.

Tuberkuloosi

LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu aktiivista tuberkuloosia, myös miliaarituberkuloosia ja ekstrapulmonaalista tuberkuloosia.

Ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava sekä aktiivisen että oireettoman (l. latentin) tuberkuloosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on otettava yksityiskohtainen potilasanamneesi, jonka yhteydessä selvitetään potilaan oma tuberkuloosianamneesi, mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus sekä aiempi ja/tai tämänhetkinen immunosuppressiivinen hoito. Kaikille potilaille tulee tehdä asianmukaisia seulontatutkimuksia, esim. ihon tuberkuliinitesti ja rintakehän röntgenkuvaus (mahdollisten paikallisten suositusten mukaisesti). On suositeltavaa merkitä näiden tutkimusten tiedot potilaan turvallisuuskorttiin. Väärien negatiivisten tulosten mahdollisuus ihon tuberkuliinitestissä on otettava huomioon, etenkin, jos potilaalla on vaikea sairaus tai hän on immuunipuutteinen.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, LIFMIOR-hoitoa ei saa aloittaa. Jos potilaalla todetaan oireeton (l. latentti) tuberkuloosi, sen hoito tuberkuloosilääkkeillä on aloitettava ennen LIFMIOR- hoidon aloittamista ja paikallisten suositusten mukaisesti. Tällaisissa tapauksissa LIFMIOR-hoidon hyöty-riskisuhdetta on arvioitava hyvin huolellisesti.

Kaikkia potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee tuberkuloosiin viittaavia merkkejä tai oireita (esim. pitkittynyt yskä, painon lasku / kuihtuminen, vähäinen lämmön nousu) LIFMIOR-hoidon aikana tai sen jälkeen.

B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen

B-hepatiitin uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet B- hepatiittivirustartunnan ja samanaikaista TNF-salpaajahoitoa, kuten LIFMIOR-hoitoa. Raporttien joukossa oli myös ilmoituksia B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisesta potilailla, jotka olivat positiivisia hepatiitti B -viruksen ydinantigeenille (HBcAg), mutta negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg). Potilaat täytyy tutkia B-hepatiitti-infektion varalta ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista. Jos potilas todetaan positiiviseksi B-hepatiitti-infektiolle, on suositeltavaa kysyä neuvoa lääkäriltä, jolla on B-hepatiitin hoitoa koskevaa asiantuntemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos LIFMIOR-hoitoa annetaan aiemmin B-hepatiittivirustartunnan saaneille potilaille. Näitä potilaita tulee seurata B- hepatiitin aktivoitumisen varalta koko hoidon ajan sekä monen viikon ajan hoidon loppumisen jälkeen. Ei ole olemassa riittävästi tietoja B-hepatiittivirustartunnan saaneiden potilaiden hoidosta samanaikaisella antiviraalisella ja TNF-salpaajahoidolla. B-hepatiitti-infektion kehittävien potilaiden täytyy lopettaa LIFMIOR-hoito ja aloittaa tehokas antiviraalinen hoito sekä asianmukainen tukihoito.

C-hepatiitin paheneminen

C-hepatiitin on ilmoitettu pahentuneen LIFMIOR-hoidon aikana. LIFMIORia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut C-hepatiittia.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORin samanaikainen käyttö anakinran kanssa on yhdistetty vakavien infektioiden ja neutropenian lisääntyneeseen riskiin, verrattuna pelkän LIFMIORin käyttöön. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua. Siten LIFMIORin käyttö yhdessä anakinran kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5).

Allergiset reaktiot

Esitäytetyn ruiskun neulansuojus sisältää lateksia (kuivatettua luonnonkumia), joka voi aiheuttaa yliherkkyysoireita, jos henkilö, joka käsittelee LIFMIORia tai jolle sitä annetaan, on tai saattaa olla allerginen lateksille.

LIFMIORin käyttöön liittyvistä allergisista reaktioista on raportoitu yleisesti. Allergisina reaktioina on tavattu angioedeemaa ja urtikariaa; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, LIFMIOR-hoito on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava.

Immunosuppressio

TNF-salpaajahoito, kuten LIFMIOR-hoito, voi vaikuttaa isännän infektioita ja maligniteetteja vastaan suojaaviin puolustusmekanismeihin, koska TNF välittää tulehdusprosesseja ja säätelee soluvälitteistä immuunivastetta. Tutkimuksessa, jossa LIFMIOR-hoitoa annettiin 49 aikuiselle nivelreumapotilaalle, ei havaittu merkkejä viivästyneen yliherkkyyden vähenemisestä, immunoglobuliinipitoisuuksien laskusta eikä efektorisolumäärien muutoksista.

Kahdelle juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalle potilaalle kehittyi vesirokkoinfektio ja aseptisen meningiitin merkkejä ja oireita, jotka lievittyivät ilman seurauksia. Jos potilas altistuu merkitsevässä määrin vesirokkovirukselle, LIFMIOR-hoito tulee keskeyttää ja zoster-immunoglobuliiniestohoitoa tulee harkita.

LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu immuunipuutteisilla potilailla.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Kiinteät kasvaimet ja hematopoieettiset maligniteetit (paitsi ihosyövät)

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu erilaisista maligniteeteista (mm. rinta- ja keuhkosyöpä ja lymfooma, ks. kohta 4.8).

TNF-antagonisteilla tehtyjen kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa osissa on havaittu TNF- antagonistia saaneilla potilailla useampia lymfoomatapauksia kuin kontrollipotilailla. Esiintyvyys oli kuitenkin harvinaista, ja plaseboa saaneiden potilaiden seuranta-aika lyhyempi kuin TNF- antagonistihoitoa saaneilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteja käyttävillä potilailla on raportoitu leukemiaa. Nivelreumapotilailla, joilla on pitkään kestänyt, hyvin aktiivinen tulehduksellinen sairaus, on suurentunut lymfooma- ja leukemiariski taustansa vuoksi, mikä vaikeuttaa riskiarviointia.

Tämän hetkisen tiedon perusteella ei TNF-antagonisteilla hoidettavilla potilailla voida poissulkea mahdollista riskiä saada lymfooma, leukemia tai muu hematopoieettinen maligniteetti tai kiinteä kasvain. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan TNF-antagonistihoidon aloittamista potilaalle, jolla on ollut aikaisemmin jokin maligniteetti tai hoidon jatkamista potilaalle, jolle on kehittynyt jokin maligniteetti.

Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteilla, kuten LIFMIORilla, hoidetuilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (korkeintaan 22-vuotiaita) on raportoitu maligniteetteja, joista osa oli kuolemaan johtavia. TNF-hoito oli näillä potilailla aloitettu viimeistään 18-vuotiaana. Noin puolet tapauksista oli lymfoomaa. Muut tapaukset koostuivat monista erityyppisistä maligniteeteista, joista osa oli harvinaisia immunosuppressioon liitettyjä maligniteetteja. Maligniteetin kehittymisen riskiä TNF- antagonisteilla hoidetuille lapsille ja nuorille ei voida poissulkea.

Ihosyövät

Melanoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu TNF-antagonisteilla (kuten LIFMIOR) hoidetuilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla hyvin harvoin raportoitu merkelinsolukarsinoomaa. Määräaikaisia ihotarkastuksia suositellaan kaikille potilaille, joilla on lisääntynyt riski sairastua ihosyöpään.

Yhdistelemällä kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia todettiin ei-melanoottisten ihosyöpätapausten lisääntyneen LIFMIORilla hoidetuilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin. Tämä näkyi varsinkin psoriaasia sairastavien potilaiden ryhmässä.

Rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa samanaikaisesti LIFMIORin kanssa. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista LIFMIORia saavilla potilailla ei ole. Psoriaasiartriittipotilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 184 aikuispotilasta sai myös multivalentti pneumokokkipolysakkaridirokotteen viikolla 4. Tässä tutkimuksessa useimmat LIFMIORia saaneet psoriaasiartriittipotilaat pystyivät muodostamaan tehokkaan B-soluvasteen pneumokokkipolysakkaridirokotteelle, mutta kokonaisuudessaan tiitterit olivat lievästi alhaisemmat ja harvoilla potilailla tiitterit kohosivat kaksinkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet LIFMIORia. Tämän tuloksen kliininen merkitsevyys on tuntematon.

Autovasta-ainemuodostus

LIFMIOR-hoito voi aiheuttaa autoimmuunivasta-aineiden muodostusta (ks. kohta 4.8).

Hematologiset reaktiot

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin pansytopeniaa sekä hyvin harvoin aplastista anemiaa, näistä jotkut kuolemaan johtaneita. Varovaisuutta tulee noudattaa niillä LIFMIORilla hoidettavilla potilailla, joilla on aiemmin todettu verenkuvan muutoksia. Kaikkia potilaita ja potilaiden vanhempia/huoltajia tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos potilaalle kehittyy LIFMIORin käytön aikana verenkuvan muutoksia tai infektioita muistuttavia merkkejä ja oireita (esimerkiksi toistuvaa kuumeilua, kurkkukipua, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Kyseiset potilaat tulee tutkia kiireellisesti, mukaan lukien täydellinen verenkuva; jos verenkuvan muutokset vahvistuvat todeksi, LIFMIORin käyttö tulee lopettaa.

Neurologiset häiriöt

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin keskushermoston myeliinikatoa aiheuttavia häiriöitä (katso kohta 4.8). Lisäksi hyvin harvoin on raportoitu perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita (mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia). Vaikka LIFMIORilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia multippeliskleroosia sairastavilla potilailla, muilla TNF-antagonisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa multippeliskleroosipotilailla on havaittu taudin aktivoitumista. Huolellista riski/hyöty-, mukaan lukien neurologista, arviota suositellaan määrättäessä LIFMIORia potilaille, joilla on jo aiemmin kehittynyt tai tuore myeliinikatoa aiheuttava sairaus tai potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Yhdistelmähoito

Kaksi vuotta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla, LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoidossa ei ilmennyt odottamattomia turvallisuuslöydöksiä. LIFMIORin turvallisuusprofiili annettaessa yhdessä metotreksaatin kanssa oli samankaltainen kuin annettaessa LIFMIORia ja metotreksaattia yksinään. Pitkäaikaistutkimukset yhdistelmähoidon turvallisuudesta ovat meneillään. LIFMIORin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä muiden sairautta muuntavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa ei ole selvitetty.

LIFMIORin käyttöä psoriaasin hoitoon yhdessä muiden systeemisten hoitojen tai valohoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella (ks. kohta 5.2) annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisen tai maksan vajaatoiminta. Kliiniset kokemukset näillä potilailla ovat rajalliset.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Tarkkaavaisuutta tulee noudattaa käytettäessä LIFMIORia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla raportoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kaikilla potilailla ei ollut tunnistettavissa olevia taudin etenemistä jouduttavia tekijöitä. Myös harvinaisia (< 0,1 %) raportteja uuden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan alkamisesta on ollut, mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut aiemmin todettua sydän- ja verisuonitautia. Jotkut näistä potilaista ovat olleet alle 50-vuotiaita. Kaksi suurta kliinistä tutkimusta, jotka arvioivat LIFMIORin käyttöä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, keskeytettiin tutkimusten alussa tehottomuuden takia. Toisesta näistä tutkimuksista saatu tieto viittaa LIFMIORia saaneilla potilailla mahdolliseen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemistaipumukseen.

Alkoholisteilla esiintyvä hepatiitti

Faasin II randomisoidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa hoidettiin joko LIFMIORilla tai plasebolla 48 sairaalahoitoa vaativaa keskivaikeaa tai vaikeaa hepatiittia sairastavaa alkoholistipotilasta. LIFMIOR ei tehonnut näillä potilailla ja kuolleisuus oli 6 kuukautta myöhemmin

merkittävästi korkeampi LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Tästä johtuen LIFMIORia ei tule käyttää alkoholisteilla esiintyvän hepatiitin hoitoon. Lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta käyttäessään LIFMIORia alkoholistipotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hepatiitti.

Wegenerin granulomatoosi

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 89 aikuispotilasta sai LIFMIORia standardihoidon lisänä (mukaan lukien syklofosfamidi tai metotreksaatti ja glukokortikoidit) keskimäärin 25 kuukauden ajan, LIFMIORia ei todettu tehokkaaksi Wegenerin granulomatoosin hoidossa. Erityyppisten pahanlaatuisten muiden kuin ihokasvainten insidenssi oli merkitsevästi suurempi LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä. LIFMIORia ei suositella Wegenerin granulomatoosin hoitoon.

Hypoglykemia potilailla, jotka sairastavat diabetesta

Diabeteslääkitystä saaneilla potilailla on LIFMIOR-hoidon aloittamisen jälkeen todettu hypoglykemiaa, joka on muutamilla potilailla vaatinut diabeteslääkityksen pienentämistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

LIFMIORilla tehdyissä faasi 3 tutkimuksissa nivelreuma-, psoriaasiartriitti- ja selkärankareumapotilailla ei todettu eroja haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten tai vakavien infektioiden esiintyvyydessä yli 65-vuotiailla LIFMIORia saaneilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä infektioiden esiintyvyyteen.

Pediatriset potilaat

Rokotteet

Lapsipotilaiden rokotukset tulisi mahdollisuuksien mukaan saattaa rokotussuositusten mukaisesti ajan tasalle ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista (ks. Rokotteet, yllä).

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) ja uveiitti potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia (JIA)

LIFMIORilla hoidetuilla, juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla on raportoitu tulehduksellista suolistosairautta sekä uveiittia (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORilla ja anakinralla hoidetuilla aikuispotilailla havaittiin korkeampi vakavien infektioiden esiintyvyys, kun lukuja verrattiin pelkkää LIFMIORia tai anakinraa saaneisiin potilaisiin (historiallista tietoa).

Lisäksi, metotreksaattilääkityillä aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa havaittiin LIFMIORia ja anakinraa saaneilla potilailla useammin vakavia infektioita (7 %) ja neutropeniaa kuin pelkällä LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). LIFMIORin ja anakinran yhdistelmällä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten tämän yhdistelmän käyttöä ei suositella.

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sulfasalatsiinin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka saivat ohjeen mukaisen määrän sulfasalatsiinia, johon lisättiin myös LIFMIOR, vertailuryhmässä olevilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku

valkoisten verisolujen keskiarvomäärässä verrattuna ryhmiin, jotka saivat pelkkää LIFMIORia tai sulfasalatsiinia. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitsevyyttä ei tunneta. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan yhdistelmähoitoa sulfasalatsiinin kanssa.

Yhteensopivuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia annettaessa LIFMIORia glukokortikoidien, salisylaattien (paitsi sulfasalatsiini), ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), analgeettien tai metotreksaatin kanssa. Ks. rokotusohjeet kohdasta 4.4.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu ihmisillä, joita on hoidettu metotreksaatilla, digoksiinilla tai varfariinilla.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä estääkseen raskaaksi tulo LIFMIOR-hoidon aikana ja kolme viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu mitään merkkejä etanerseptin sikiölle tai vastasyntyneelle rotalle aiheuttamista haitoista. Havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien määrä oli suurempi raskauksissa, joissa äiti oli altistunut etanerseptille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna raskauksiin, joissa äiti ei ollut altistunut etanerseptille tai muille TNF-antagonisteille (korjattu vetosuhde 2,4, 95 %:n luottamusväli: 1,0–5,5). Nämä merkittävät synnynnäiset poikkeavuudet olivat samanlaisia kuin yleisimmin normaaliväestössä raportoidut. Mitään säännönmukaisuutta poikkeavuuksissa ei havaittu. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu muutoksia spontaanien keskenmenojen, kuolleena syntymisen, ennenaikaisten synnytyksien tai vähäisempien synnynnäisten poikkeavuuksien määrissä. LIFMIORin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Etanersepti läpäisee istukan, ja sitä on havaittu sellaisten vauvojen seerumissa, joiden äitejä on hoidettu LIFMIORilla raskauden aikana. Tämän kliinistä vaikutusta ei tunneta. Vauvoilla saattaa kuitenkin olla suurentunut infektioriski. Elävien rokotteiden antoa vauvoille ei tavallisesti suositella 16 viikkoon äidin viimeisen LIFMIOR-annoksen jälkeen.

Imetys

Ihonalaisesti annettuna etanerseptin on raportoitu erittyvän äidinmaitoon. Imettäville rotille ihonalaisesti annettu etanersepti erittyi maitoon ja oli havaittavissa poikasten seerumissa. Koska immunoglobuliinit monien lääkkeiden tavoin voivat erittyä äidinmaitoon, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LIFMIOR-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisiä tietoja etanerseptin peri- ja postnataalitoksisuudesta ja etanerseptin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ei ole.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kuten kipu, turvotus, kutina, punoitus ja verenvuoto pistoskohdassa), infektiot (kuten ylähengitystieinfektiot, keuhkoputkien

tulehdukset, rakkoinfektiot ja ihoinfektiot), allergiset reaktiot, autovasta-aineiden muodostuminen, kutina ja kuume.

LIFMIORilla on raportoitu myös vakavia haittavaikutuksia. TNF-antagonistit, kuten LIFMIOR, vaikuttavat immuunijärjestelmään ja niiden käyttö saattaa vaikuttaa kehon kykyyn puolustautua infektioita ja syöpää vastaan. Vakavia infektioita on todettu harvemmalla kuin yhdellä LIFMIORilla hoidetulla potilaalla 100:sta. Raportteihin on sisältynyt kuolemaan johtaneita ja henkeä uhkaavia infektioita ja sepsistä. LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu myös erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko-, iho- ja imusolmukesyöpää (lymfoomaa).

Vakavia hematologisia, neurologisia ja autoimmuunireaktioita on myös ilmoitettu. Ilmoituksiin on sisältynyt harvinaisina tapauksina pansytopeniaa ja hyvin harvinaisina tapauksina aplastista anemiaa. LIFMIORin käytön yhteydessä on havaittu harvinaisina ja hyvin harvinaisina tapauksina sentraalisia ja periferaalisia demyelinoivia tapahtumia. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu lupusta, lupukseen liittyviä tiloja ja vaskuliittia.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut sekä markkinoille tulon jälkeen ilmaantuneet haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on listattu elinsysteemikohtaisesti esiintymistiheyden mukaan (oletettavasti reaktion saavien potilaiden määrä) seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,

< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska kliinisten tutkimusten tiedot eivät riitä arviointiin).

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektiot (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektiot, bronkiitti,

 

kystiitti, ihoinfektiot)*

Melko harvinainen:

Vakavat infektiot (mukaan lukien pneumonia, selluliitti, septinen artriitti,

 

sepsis ja parasiitti-infektiot)*

Harvinainen:

Tuberkuloosi, opportunistiset infektiot (mukaan lukien invasiiviset sieni-,

 

prototsooi-, bakteeri-, atyyppiset mykobakteeri- ja virusperäiset infektiot ja

 

Legionella)*

Tuntematon:

Listeria, B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko harvinainen:

Ei-melanoottinen ihosyöpä* (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Lymfooma, melanooma (ks. kohta 4.4.)

Tuntematon:

Leukemia, merkelinsolukarsinooma (ks. kohta 4.4)

Veri ja imukudos

 

Melko harvinainen:

Trombosytopenia

Harvinainen:

Anemia, leukopenia, neutropenia, pansytopenia*

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia*

Immuunijärjestelmä

 

Yleinen:

Allergiset reaktiot (katso Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt), autovasta-

 

aineiden muodostus*

Melko harvinainen:

Systeeminen vaskuliitti (mukaan lukien ANCA-positiivinen vaskuliitti)

Harvinainen:

Vakavat allergiset/anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien angioedeema,

 

bronkospasmi), sarkoidoosi

Tuntematon:

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä*, dermatomyosiitin oireiden paheneminen

Hermosto

 

Harvinainen:

Kouristukset

 

Multippeliskleroosia muistuttava keskushermostoon liittyvä myeliinikato tai

 

paikalliseen myeliinikatoon liittyvät tilat, kuten näköhermon tulehdus sekä

 

transversaalinen myeliitti (ks. kohta 4.4.)

Hyvin harvinainen:

Perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita, mukaan lukien Guillain-Barrén

 

oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia,

 

demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia (ks.

 

kohta 4.4)

Silmät

 

Melko harvinainen:

Uveiitti, skleriitti

Sydän

 

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4.)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Interstitiaali keuhkosairaus (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi)*

Maksa ja sappi

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot, autoimmuunihepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Kutina

Melko harvinainen:

Angioedeema, urtikaria, ihottuma, psoriaasin kaltainen ihottuma, psoriaasi

 

(myös psoriaasin puhkeaminen tai paheneminen ja pustulaarinen psoriaasi

 

lähinnä kämmenissä ja jalkapohjissa)

Harvinainen:

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien leukosytoklastinen vaskuliitti),

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Harvinainen:

Subakuutti kutaaninen lupus erythematosus, diskoidi lupus erythematosus,

 

lupuksen kaltainen oireisto

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien verenvuoto, mustelma, punoitus,

 

kutina, kipu, turvotus)*

Yleinen:

Kuume

*katso valikoitujen haittavaikutusten kuvaus alla

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Satakaksikymmentäyhdeksän (129) uutta maligniteettia todettiin 4 114 nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa LIFMIORilla enimmillään noin 6 vuotta, mukaan lukien

231 potilasta, joita hoidettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä kahden vuoden ajan kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa. Näissä kliinisissä tutkimuksissa havaitut tiheydet ja ilmaantuvuudet olivat tutkitussa potilasaineistossa odotetun kaltaiset. Yhteensä kaksi maligniteettia raportoitiin noin kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 240 LIFMIORilla hoidettua psoriaasiartriittipotilasta. Yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 351 selkärankareumapotilasta, raportoitiin

6 maligniteettia LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Enimmillään 2,5 vuotta kestäneissä avoimissa ja kaksoissokkotutkimuksissa, joissa 2 711 läiskäpsoriaasipotilasta hoidettiin LIFMIORilla, todettiin 30 maligniteettia ja 43 ei-melanoottista ihosyöpätapausta.

Kliinisissä tutkimuksissa 7 416 LIFMIORia saaneilla nivelreuma-, psoriaasiartriitti-, selkärankareuma- ja psoriaasipotilaalla raportoitiin 18 lymfoomaa.

Markkinoille tulon jälkeen on myös raportoitu erilaisista maligniteeteista (mukaan lukien rinta- ja keuhkokarsinooma sekä lymfooma, ks. kohta 4.4).

Pistoskohdan reaktiot

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoitoa saaneilla reumaa sairastavilla potilailla oli merkitsevästi enemmän pistoskohdan reaktioita (36 % vs. 9 %). Pistoskohdan reaktioita esiintyi tavallisesti ensimmäisen kuukauden aikana. Niiden keskimääräinen kesto oli noin 3–5 päivää. Suurinta osaa pistoskohdan reaktioista ei LIFMIOR-ryhmissä hoidettu, ja suurin osa hoidetuista potilaista sai paikallishoitoa, kuten kortikosteroideja tai antihistamiinia suun kautta. Lisäksi joillekin potilaille kehittyi aiempien pistoskohtien reaktio samanaikaisesti viimeisen pistoskohdan reaktion kanssa. Nämä reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä uusiutuneet hoidon kuluessa.

Läiskäpsoriaasipotilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana noin 13,6 %:lle potilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla, kehittyi pistoskohdan reaktioita, vastaavan luvun ollessa 3,4 % plasebolla hoidetuilla potilailla.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden (kuolemaan johtavia, henkeä uhkaavia, sairaalahoitoa tai suonensisäisiä antibiootteja vaativia infektioita) ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyvän plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. Vakavia infektioita havaittiin 6,3 %:lla nivelreumapotilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla enimmillään 48 kuukautta. Näihin kuuluivat absessi (eri puolilla vartaloa), bakteremia, bronkiitti, bursiitti, selluliitti, kolekystiitti, ripuli, divertikuliitti, endokardiitti (suspekti), gastroenteriitti, hepatiitti B, herpes zoster, säärihaavauma, suutulehdus, osteomyeliitti, otiitti, peritoniitti, keuhkokuume, pyelonefriitti, sepsis, septinen artriitti, sinuiitti, ihotulehdus, ihon haavauma, virtsatieinfektio, vaskuliitti ja haavainfektio. Kaksi vuotta kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko LIFMIORilla tai metotreksaatilla tai LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä, vakavia infektioita esiintyi yhtä usein kaikissa hoitoryhmissä. Kuitenkaan ei voida poissulkea sitä mahdollisuutta, että LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoito voisi liittyä infektioiden lisääntyneeseen määrään.

Infektioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa LIFMIORilla hoidettujen ja plaseboa saaneiden läiskäpsoriaasipotilaiden välillä enimmillään 24 viikkoa kestäneissä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia infektioita olivat selluliitti, gastroenteriitti, pneumonia, kolekystiitti, osteomyeliitti, gastriitti, appendisiitti, streptokokkifaskiitti, myosiitti, septinen sokki, divertikuliitti ja absessi. Avoimissa ja kaksoissokkoutetuissa psoriaasiartriittitutkimuksissa yhdellä potilaalla raportoitiin vakava infektio (keuhkokuume).

Vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita on ilmoitettu LIFMIORin käytön aikana; raportoituihin patogeeneihin kuuluvat bakteerit, mykobakteerit (mukaan lukien tuberkuloosi), virukset sekä sienet. Osa on ilmaantunut muutaman viikon sisällä LIFMIOR-hoidon aloittamisesta potilaille, joilla on nivelreuman lisäksi jokin muu perussairaus (esim. diabetes, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aiempi aktiivinen tai krooninen infektio) (ks. kohta 4.4). LIFMIOR-hoito voi lisätä kuolleisuutta potilailla, joilla on varmennettu sepsis.

LIFMIORin käytön aikana on ilmoitettu opportunistisia infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-, parasiitti- (kuten prototsooi-), virusperäisiä (kuten herpes zoster), bakteeri- (myös Listeria ja Legionella) ja atyyppisiä mykobakteeri-infektioita. Useammasta kliinisestä tutkimuksesta yhdistettyjen tulosten mukaan opportunisti-infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 0,09 %

15 402 tutkimuspotilaan joukossa, jotka saivat LIFMIORia. Altistuksen mukaan mukautettu esiintymistiheys oli 0,06 opportunisti-infektiota 100 potilasvuotta kohden. LIFMIORin myyntiluvallisen käytön aikana maailmanlaajuisesti ilmenneistä opportunisti-infektioista suunnilleen puolet on ollut invasiivisia sieni-infektioita. Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma ovat olleet yleisimmin raportoitujen invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttajia. Kuolemaan johtaneista opportunisti-infektioista yli puolet johtui invasiivisista sieni-infektioista. Kuolemaan johtaneissa tapauksissa, suurimmalla osalla potilaista oli joko Pneumocystis pneumonia, epäspesifi systeeminen sieni-infektio tai aspergilloosi (ks. kohta 4.4).

Autovasta-aineet

Aikuispotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Tumavasta- aineiden (ANA) suhteen testatuista nivelreumapotilaista uudet positiiviset tumavasta-ainetapaukset ( 1:40) olivat yleisempiä LIFMIOR-hoitoa saavilla potilailla (11 %) kuin plaseboa saavilla potilailla (5 %). Uudet positiiviset DNA-vasta-ainetapaukset olivat myös yleisempiä radioimmunoanalyysissä (15 % LIFMIOR-ryhmässä ja 4 % plaseboryhmässä) ja Crithidia luciliae -määrityksessä (3 % LIFMIOR-ryhmässä eikä yhtään plaseboryhmässä). Niiden LIFMIOR-ryhmän potilaiden osuus, joille kehittyi kardiolipiinivasta-aineita, oli niin ikään suurempi kuin plaseboryhmässä. Pitkäaikaisen LIFMIOR-hoidon vaikutusta autoimmuunitautien kehittymiseen ei tiedetä.

Yksittäisiä raportteja on potilaista, joille kehittyi muita autovasta-aineita sellaisen lupuksen kaltaisen oireiston tai ihottumien yhteydessä, joiden kliininen kuva ja biopsia vastasivat subakuuttia kutaanista lupusta tai diskoidia lupusta. Näihin potilaisiin kuului reumafaktori positiivisia potilaita.

Pansytopenia ja aplastinen anemia

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pansytopeniaa ja aplastista anemiaa, joista osa kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.4).

Interstitiaali keuhkosairaus

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu interstitiaalia keuhkosairautta (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi), joista osa kuolemaan johtaneita.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Tutkimuksissa, joissa aikuispotilaita hoidettiin samanaikaisesti LIFMIORilla ja anakinralla, havaittiin vakavien infektioiden suurempi esiintyvyys kuin pelkällä LIFMIOR-hoidolla, ja 2 %:lle potilaista (3/139) kehittyi neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1000 / mm3). Yhdelle potilaalle kehittyi neutropenian yhteydessä selluliitti, joka parantui sairaalahoidon jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla

Yleensä haittavaikutukset olivat juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla sekä esiintyvyydeltään että tyypiltään samanlaisia kuin aikuisilla. Seuraavassa käsitellään eroavuuksia aikuisiin nähden sekä muita erityispiirteitä.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet infektiot juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla (2–18-vuotiaat) olivat yleensä lieviä ja samantyyppisiä kuin avohoidossa olevilla lapsipotilailla yleensä. Vakavina haittavaikutuksina todettiin mm. vesirokkoa, johon liittyi aseptisen meningiitin oireita, jotka hävisivät ilman jälkitauteja (ks. myös kohta 4.4), appendisiittia, gastroenteriittiä, masennusta/persoonallisuushäiriöitä, ihohaavaumia, esofagiittia/gastriittia, A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa septistä sokkia, tyypin I diabetes mellitusta, pehmytkudosinfektioita sekä postoperatiivisia haavainfektioita.

Eräässä tutkimuksessa 43:lla 69:stä (62 %) juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella (4–17- vuotiaat) esiintyi infektio kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana (osa 1, avoin tutkimus). Infektioiden esiintymistiheys ja vakavuusaste oli samanlainen 58:lla potilaalla, jotka olivat mukana

12 kuukautta kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Muut esiintyneet haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla olivat tyypiltään ja esiintyvyydeltään samankaltaiset kuin LIFMIOR-tutkimuksissa olleilla nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla. Useimmat niistä olivat lieviä. Kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana 69:llä juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella esiintyi yleisemmin useita haittavaikutuksia kuin 349:llä nivelreumaa sairastavalla aikuispotilaalla. Näitä haittavaikutuksia olivat mm. päänsärky (19 % potilaista,

1,7 tapahtumaa potilasvuotta kohti), pahoinvointi (9 %, 1,0 tapahtuma potilasvuotta kohti), mahakipu (19 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja oksentelu (13 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Juveniilia idiopaattista artriittia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin neljä makrofagiaktivaatio-oireyhtymätapausta.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tulehduksellista suolistosairautta ja uveiittia potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia, mukaan lukien hyvin pieni joukko tapauksia, joissa oireet palasivat, kun lääkkeen anto aloitettiin uudelleen (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutukset läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla

Haittavaikutukset ovat samantyyppisiä läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla kuin aikaisemmissa tutkimuksissa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuisilla. Tämä todettiin 48 viikon tutkimuksessa, jossa oli 211 läiskäpsoriaasia sairastavaa 4–17 vuotiaita lasta ja nuorta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei todettu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin arvioitu annostaso on ollut laskimoon annettu kyllästysannos 32 mg/m2 ja sitä seuraava ihonalaisesti annettu 16 mg/m2 kahdesti viikossa. Yksi nivelreumapotilas annosteli vahingossa itse virheellisesti 62 mg LIFMIORia ihonalaisesti kahdesti viikossa 3 viikon ajan ilman, että haittavaikutuksia ilmeni. LIFMIORille ei tunneta vastalääkettä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit: Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät. ATC-koodi: L04AB01

Tuumorinekroositekijä (TNF) on dominoiva sytokiini nivelreuman tulehdusprosessissa. Kohonneita TNF-tasoja esiintyy myös psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden nivelkalvoilla ja psoriaasiläiskissä sekä selkärankareumapotilaiden seerumissa ja synoviaalikudoksessa. Läiskäpsoriaasissa, tulehdusta aiheuttavien solujen, mukaan lukien T-solut, aiheuttama infiltraatio johtaa suurentuneisiin TNF- tasoihin psoriaasialueilla. Etanersepti estää kilpailevasti TNF:n sitoutumista solun pintareseptoreihin ja siten estää TNF:n biologista aktiivisuutta. TNF ja lymfotoksiini ovat proinflammatorisia sytokiineja, jotka sitoutuvat kahteen erilliseen solun pintareseptoriin: 55 kilodaltonin (p55) ja 75 kilodaltonin (p75) tuumorinekroositekijäreseptoreihin (TNFR). Molemmat TNF-reseptorit esiintyvät luontaisesti

solukalvoon sitoutuneina ja liukoisina muotoina. Liukoisten TNF-reseptorien oletetaan säätelevän TNF:n biologista aktiivisuutta.

TNF ja lymfotoksiini esiintyvät lähinnä homotrimeereinä, ja niiden biologinen aktiivisuus riippuu solun pinta-TNFR-risteämisestä. Dimeeriset liukoiset reseptorit, kuten etanersepti, hakeutuvat voimakkaammin TNF:ään kuin monomeeriset reseptorit ja ovat huomattavasti potentimpia kilpailevia TNF:n solureseptoreihin sitoutumisen estäjiä. Lisäksi immunoglobuliinin Fc-osan käyttö fuusioelementtinä dimeerisen reseptorin rakentamisessa merkitsee pitempää puoliintumisaikaa.

Vaikutusmekanismi

Nivelreumassa, selkärankareumassa ja läiskäpsoriaasin ihopatologiassa nivelissä tapahtuvat muutokset välittyvät paljolti TNF:n säätelemän proinflammatoristen molekyylien verkoston kautta. Etanerseptin vaikutusmekanismin ajatellaan perustuvan siihen, että se estää kilpailevasti TNF:n sitoutumisen solun pinnan TNF-reseptoriin, mikä puolestaan estää TNF-välitteisiä soluvasteita tekemällä TNF:n biologisesti inaktiiviseksi. Etanersepti voi myös moduloida TNF:n indusoimien tai säätelemien muiden “downstream”-molekyylien (esim. sytokiinit, adheesiomolekyylit tai proteinaasit) säätelemiä biologisia vasteita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tämä osa esittää tuloksia neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta aikuispotilailla tehdystä nivelreumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä psoriaasiartriittitutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä selkärankareumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta) tutkimuksesta, neljästä aikuispotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta, kolmesta juveniili idiopaattinen artriittitutkimuksesta ja yhdestä lapsipotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta.

Aikuiset nivelreumapotilaat

LIFMIORin tehokkuutta arvioitiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin 234 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja joilla vähintään yksi mutta enintään neljä antireumaattista lääkettä (DMARD) eivät olleet tehonneet. Potilaat saivat 10 mg tai 25 mg LIFMIORia tai plaseboa ihonalaisesti kahdesti viikossa 6 kuukauden ajan. Tämän kontrolloidun tutkimuksen tulokset ilmaistiin prosentuaalisena nivelreuman lievittymisenä käyttäen ACR-vastekriteerejä (American College of Rheumatology).

ACR 20- ja 50 -vasteet olivat suuremmat LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla 3 ja 6 kuukauden kohdalla (ACR 20: LIFMIOR 62 % ja 59 %, plasebo 23 % ja 11 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; ACR 50: LIFMIOR 41 % ja 40 %, plasebo 8 % ja 5 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; p < 0,01 LIFMIOR vs. plasebo kaikissa ajankohdissa sekä ACR 20- että ACR 50 -vasteiden osalta).

Noin 15 % LIFMIORia saavista koehenkilöistä saavutti ACR 70 vasteen 3 ja 6 kuukauden kohdalla kun vastaava luku plaseboryhmässä oli alle 5 %. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille kliininen vaste ilmaantui yleensä 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja se tapahtui lähes aina kolmen kuukauden sisällä. Annosvaste todettiin: 10 mg:n tulos sijoittui plasebon ja 25 mg:n annoksen välille. LIFMIOR oli merkitsevästi parempi kuin plasebo kaikkien ACR-kriteerien perusteella, samoin muiden kuin ACR-kriteereihin kuulumattomien nivelreuman aktiivisuuden mittareiden, kuten aamujäykkyyden, perusteella. Toimintakykyarviokysely (HAQ), johon kuului toimintakyvyn heikkeneminen, vitaalisuus, psyykkinen terveys, yleinen terveydentila, nivelreumaan liittyvät terveydentilan alakohdat, tehtiin kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana. Kontrolleihin verrattuna kaikki toimintakykyarviokyselyn alakohdat paranivat 3 ja 6 kuukauden kohdalla potilailla, joita hoidettiin LIFMIORilla.

LIFMIOR-hoidon lopettamisen jälkeen nivelreuman oireet palautuivat yleensä kuukaudessa. Avoimista tutkimuksista saatujen tulosten mukaan LIFMIOR-hoidon uudelleenaloittaminen korkeintaan 24 kuukauden tauon jälkeen tuotti potilaille yhtä vahvan vasteen kuin ilman taukoja annettu LIFMIOR-hoito. Pitkäkestoisesti pysyviä vasteita on havaittu aina 10 vuoteen asti kestäneissä avoimissa jatkohoitotutkimuksissa, kun potilaita hoidettiin LIFMIORilla ilman taukoja.

LIFMIORin tehoa verrattiin metotreksaattiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa käyttämällä ensisijaisena seurattavan lopputuloksen vasteena sokkoutettua röntgenologista arviointia. Tutkimuksessa arvioitiin 632 aikuispotilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma (< 3 vuotta kestänyt) ja joita ei oltu aiemmin hoidettu metotreksaatilla. LIFMIORia annosteltiin joko 10 mg tai 25 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa 24 kuukauden ajan. Metotreksaatin viikkoannoksia nostettiin kahdeksan ensimmäisen tutkimusviikon aikana asteittain 7,5 mg:sta korkeintaan 20 mg:aan, ja annostusta jatkettiin 24 kuukautta. Kliininen paraneminen, mukaan lukien vaikutuksen alkaminen 2 viikon sisällä, oli 25 mg LIFMIORia saaneiden potilaiden osalta samankaltaista kuin edellä selvitetyissä tutkimuksissa ja säilyi 24 kuukauden ajan. Alun perin potilailla oli kohtalainen toimintakyvyn heikentymisaste, HAQ-arvojen keskiarvo 1,4–1,5. LIFMIOR 25 mg annoksella annettu hoito sai aikaan merkittävää paranemista 12 kuukauden kohdalla, jolloin 44 % potilaista saavutti normaalin HAQ-arvon (< 0,5). Tämä saavutettu hyöty säilyi edelleen tutkimuksen toisena vuotena.

Tässä tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin röntgenologisesti ja ilmaistiin Sharpin luokittelun (Total Sharp Score, TSS) sekä sen osien muutoksina (eroosioaste ja nivelraon madaltuma, JSN). Käsien/ranteiden ja jalkojen röntgenkuvat katsottiin tutkimuksen alussa ja 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. LIFMIOR 10 mg annoksella oli säännöllisesti heikompi vaikutus rakenteellisiin vaurioihin kuin LIFMIOR 25 mg annoksella. 12 ja 24 kuukauden kohdalla LIFMIOR 25 mg oli merkitsevästi metotreksaattia tehokkaampi eroosioasteella. Erot TSS:ssa ja JSN:ssa eivät olleet tilastollisesti merkitseviä metotreksaatin ja LIFMIOR 25 mg:n välillä. Tutkimuksen tulokset näkyvät alla olevassa kuvaajassa.

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN VERTAILU POTILAILLA, JOILLA NIVELREUMA KESTÄNYT < 3 VUOTTA

Muutos lähtötasosta

2.5

12 kuukautta

 

2.5

2.2

24 kuukautta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

 

0.9

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

TSS

Eroosiot

JSN

 

TSS

 

Eroosiot

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

 

Toisessa aktiivikontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin kliinistä tehoa, turvallisuutta ja radiografista progressiota 682 aikuisella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin LIFMIORilla (25 mg kahdesti viikossa) tai metotreksaatilla (7,5–20 mg viikoittain, mediaaniannos 20 mg) tai samanaikaisesti aloitettujen LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä. Näiden potilaiden aktiivinen nivelreuma oli kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (mediaani 5 vuotta), ja heillä oli vähintään yhden antireumaattisen lääkkeen (DMARD), muun kuin metotreksaatin, tyydyttävää heikompi vaste.

LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli merkittävästi korkeammat ACR 20-, ACR 50- ja ACR 70 -vasteet sekä DAS- että HAQ-arvojen parantuminen 24 ja 52 viikon kohdalla verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat jompaankumpaan yhtä hoitoa käyttävään ryhmään (tulokset näkyvät alla olevassa taulukossa). LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä saavutettiin

24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään.

KLIINISEN TEHON TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA: LIFMIOR VS. METOTREKSAATTI VS. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN

Seurattava vaste

 

 

LIFMIOR +

Ajankohta

Metotreksaatti

LIFMIOR

Metotreksaatti

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-vasteeta

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Lähtötasoarvob

5,5

5,7

5,5

Viikko 52 arvob

3,0

3,0

2,3†,

Remissioc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Lähtötaso

1,7

1,7

1,8

Viikko 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Niiden potilaiden, jotka eivät olleet tutkimuksessa mukana 12 kuukautta kestäneen seurannan loppuun asti, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta.

b:DAS-arvot ovat keskiarvoja

c:remissio määritelty DAS<1.6

Parittainen vertailu p-arvot: † = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Röntgenologinen progressio 12 kuukauden kohdalla oli merkitsevästi vähäisempää LIFMIOR- ryhmässä kuin metotreksaattiryhmässä, kun taas yhdistelmähoito oli merkitsevästi parempi kuin jompaakumpaa yksittäishoitoa saaneilla röntgenologisen progression hidastamisessa (katso alla oleva kuva).

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIOR vs. METOTREKSAATTI vs. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN (TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA)

Metotreksaatti

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksaatti

Muutos lähtötasosta

─ TSS ─ ─ Eroosiot─ ─ JSN─

Parittainen vertailu p-arvot: * = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR vs. metotreksaatti,

† = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Myös 24 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen saavutettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään. Edelleen LIFMIOR- monoterapialla saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna metotreksaatin käyttöön yksinään.

Potilailla, jotka putosivat tutkimuksesta mistä tahansa syystä, katsottiin tapahtuneen taudin progressiota. 24 kuukauden hoidon jälkeen oli niiden potilaiden osuus, joilla ei tapahtunut taudin etenemistä (TSS-muutos ≤ 0,5), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla korkeampi (62 %) kuin LIFMIORilla yksinään (50 %) tai metotreksaatilla yksinään hoidetuilla (36 %; p<0,05). Ero pelkällä LIFMIORilla tai pelkällä metotreksaatilla hoidettujen välillä oli myös merkittävä (p < 0,05). Koko 24 kuukauden ajan tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli niiden potilaiden osuudet, joilla tauti ei edennyt, vastaavasti 78 %, 70 % ja 61 %.

LIFMIORin annostusta 50 mg (kaksi 25 mg ihonalaista injektiota) kerran viikossa arvioitiin plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 420 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Tässä tutkimuksessa 53 potilaalle annettiin plaseboa, 214 potilaalle 50 mg LIFMIORia kerran viikossa ja 153 potilaalle 25 mg kahdesti viikossa. 8 viikon kohdalla molemmissa LIFMIOR-hoito-ohjelmissa nivelreumaoireisiin LIFMIORin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit olivat keskenään vertailukelpoisia. Tutkimusaineisto 16 viikon kohdalla ei osoittanut vertailukelpoisuutta (ei-inferiorinen) näiden kahden hoito-ohjelman välillä. Yhden 50 mg/ml etanersepti-injektion todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa samanaikaisesti kaksi 25 mg/ml injektiota.

Aikuiset psoriaasiartriittipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 205 psoriaasiartriitti-potilasta. Potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja heillä oli

aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä) vähintään yhtenä seuraavista muodoista: (1) DIP-artriitti; (2) polyartriitti (ei reumakyhmyjä, psoriaasi mukana); (3) mutiloiva artriitti; (4) epäsymmetrinen psoriaasiartriitti; tai (5) spondylartropatia. Potilailla oli lisäksi läiskäpsoriaasi, läiskät läpimitaltaan ≥ 2 cm. Potilaita oli aiemmin hoidettu tulehduskipulääkkeillä (86 %), anti-reumaattisilla lääkkeillä (80 %) ja kortikosteroideilla (24 %). Samanaikaista metotreksaattilääkitystä (stabiili 2 kuukautta) voitiin jatkaa vakiintuneella annoksella ≤ 25 mg metotreksaattia/viikko. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos- vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä potilaalla oli mahdollisuus siirtyä avoimeen, pitkäaikaiseen,

2 vuotta kestävään jatkotutkimukseen.

Kliiniset vasteet ilmaistiin niiden potilaiden prosentuaalisena osuutena, jotka saavuttivat ACR 20-, 50- ja 70 -vasteen sekä prosentuaalisena psoriaasiartriitin lievittymisenä käyttäen PsARC-vastekriteerejä (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Tulokset on kerätty alla olevaan taulukkoon.

PSORIAASIARTRIITTIPOTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

 

Plasebo

LIFMIORa

Psoriaasiartriittivaste

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

50b

ACR 50

 

38b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

37b

ACR 70

 

11b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

9c

PsARC

 

72b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

70b

a:25 mg LIFMIOR ihonalaisesti kahdesti viikossa

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. plasebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneilla psoriaasiartriittipotilailla oli kliininen vaste ilmeinen ensimmäisen käynnin (4 viikkoa) yhteydessä ja se säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. LIFMIOR oli merkittävästi

plaseboa parempi kaikilla taudin aktiivisuutta määrittävillä mittareilla mitattuna (p < 0,001). Vasteet olivat samanlaiset samanaikaisen metotreksaattihoidon kanssa ja ilman sitä. Psoriaasiartriittipotilaiden elämänlaatua arvioitiin jokaisena ajankohtana toimintakykyarviokyselyn (HAQ) toimintakykyindeksiä käyttäen. Toimintakykyindeksin arvo parantui kaikkina ajankohtina merkittävästi LIFMIORilla hoidetuilla psoriaasiartriittipotilailla suhteessa plaseboryhmään (p < 0,001).

Psoriaasiartriittitutkimuksessa arvioitiin röntgenologisia muutoksia käsissä ja ranteissa tutkimuksen alussa sekä 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Modifioitu TSS 12 kuukauden kohdalla on esitetty alla olevassa taulukossa. Analyysissä, jossa katsottiin kaikkien tutkimuksessa mistä tahansa syystä keskeyttäneiden potilaiden taudin edenneen, niiden potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt (TSS- muutos ≤ 0,5) 12 kuukauden kohdalla, oli suurempi LIFMIOR-ryhmässä verrattuna plaseboryhmään (73 % vs 47 % vastaavasti, p ≤ 0,001). Potilailla, joiden hoitoa jatkettiin 2 vuoden ajan, LIFMIORin teho säilyi röntgenologisesti arvioituna. Perifeeristen nivelien vaurioitumisen hidastuminen todettiin potilailla, joilla oli taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

VUOSITTAINEN MUUTOS (SE) LÄHTÖTILANTEESTA ILMAISTUNA ”TOTAL SHARP

SCORE” -LUKUNA

 

Plasebo

Etanersepti

Aika

(N = 104)

(N = 101)

12 kuukautta

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a: p = 0,0001

Kaksoissokkoperiodin aikana LIFMIOR-hoito paransi fyysistä toimintakykyä ja tämä hyöty jatkui vielä pidemmän altistumisen aikana, jota kesti yhteensä 2 vuotta.

LIFMIORin tehosta ei ole tarpeeksi näyttöä potilailla, jotka sairastivat selkärankareumatyyppistä tai arthritis mutilans -tyyppistä psoriaattista artropatiaa, tutkittujen potilaiden vähäisen määrän takia.

Psoriaasiartriittipotilailla ei ole tehty tutkimusta, jossa olisi käytetty 50 mg LIFMIORin kerran viikossa annostelua. Näytöt kerran viikossa annostelun tehosta tässä potilasryhmässä ovat perustuneet selkärankareumapotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuun tietoon.

Aikuiset selkärankareumapotilaat

LIFMIORin tehoa selkärankareumassa tutkittiin kolmessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa verrattiin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelua plaseboon. Tutkimuksiin osallistui 401 potilasta. Näistä potilaista 203 hoidettiin LIFMIORilla. Näistä kolmesta tutkimuksesta laajimpaan (n = 277) osallistuneet potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja he sairastivat aktiivista selkärankareumaa, joka oli määritelty VAS-kipumittarilla asteikolla 30 (mm) mitattaessa keskimääräistä aamujäykkyyden kestoa ja voimakkuutta. Tämän lisäksi potilaalla piti olla 30 VAS- asteikon pistettä vähintään kahdessa seuraavista kolmesta parametrista: potilaan kokonaisarvio omasta tilastaan; yöllinen selkäkipu ja selkäkipu kokonaisuudessaan; keskiarvo kymmenestä Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) -toimintakykyindeksin kysymyksestä. Potilaiden antireumaattista lääkitystä, tulehduskipu- ja kortikosteroidilääkitystä voitiin jatkaa muuttumattomilla annoksilla. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joiden selkäranka oli täysin jäykistynyt. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos-vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin 138 potilaalle ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan.

Tehon primaarimittarina (ASAS 20) pidettiin 20 %:n parantumista vähintään kolmessa neljästä Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) -kriteeristä (potilaan kokonaisarvio, selkäkipu, BASFI ja tulehdus) ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. ASAS 50- ja 70 vasteissa käytettiin samoja kriteereitä 50 % parantumisessa tai 70 % parantumisessa.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin merkitsevästi enemmän parantumisia ASAS 20-, ASAS 50- ja ASAS 70 -vasteissa niinkin varhaisessa vaiheessa kuin 2 viikkoa hoidon aloituksesta.

SELKÄRANKAREUMAA SAIRASTAVIEN

POTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

Selkärankareumavaste

Plasebo

LIFMIOR

 

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 viikkoa

46a

3 kuukautta

60a

6 kuukautta

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 viikkoa

24a

3 kuukautta

45a

6 kuukautta

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 viikkoa

12b

3 kuukautta

29b

6 kuukautta

28b

 

 

 

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. plasebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneiden selkärankareumapotilaiden osalta kliininen vaste oli todettavissa ensimmäisen käynnin aikana (2 viikkoa), ja vaste säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. Vasteet olivat potilailla samanlaiset riippumatta siitä, käytettiinkö muuta samanaikaista lääkitystä.

Samanlaiset tulokset saatiin kahdesta pienemmästä selkärankareumatutkimuksesta.

Neljännessä tutkimuksessa verrattiin kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg (annettiin kahtena 25 mg ihonalaisena injektiona) turvallisuutta ja tehoa kahdesti viikossa annosteltuun LIFMIOR 25 mg. Tähän kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui

356 selkärankareumapotilasta. Kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samanlaiset kuin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelulla.

Aikuispotilaat, joilla on aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

LIFMIORin tehoa arvioitiin satunnaistetussa 12 viikon plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa- - - . Tutkimuksessa seurattiin 215 aikuispotilasta (modifioitu

intent to treat populaatio), jotka sairastivat aktiivista aksiaalista spondylartriittia ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta (ja jotka olivat iältään 18–49-vuotiaita). Heidät määriteltiin potilaiksi, jotka täyttivät ASAS:n aksiaalista spondylartriittia koskevat luokittelukriteerit, mutteivät selkärankareumaa koskevia modifioituja New Yorkin kriteerejä. Potilailla tuli myös olla riittämätön vaste tai huono sietokyky ≥ 2 tulehduskipulääkkeelle (NSAID). Kaksoissokkojakson aikana potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa tai plaseboa 12 viikon ajan. Tehon primaarimittarina (ASAS 40) pidettiin 40 %:n paranemista vähintään kolmessa neljästä ASAS-kriteeristä ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. Kaksoissokkojaksoa seurasi avoin jakso, jonka aikana kaikki potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa jopa 92 lisäviikon ajan. Risti-suoliluunivelen ja selkärangan magneettikuvaus suoritettiin, jotta voitaisiin arvioida tulehdus lähtötilanteessa sekä viikolla 12.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat ASAS 40- , ASAS 20- ja ASAS 5/6-vasteet. Myös ASAS-remission ja BASDAI 50 -arvon saavutti merkittävästi suurempi osa potilaista. Viikon 12 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tehovaste plasebokontrolloidussa tutkimuksessa: päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus

Kaksoissokkoutetut kliiniset

Plasebo

LIFMIOR

vasteet viikolla 12

N = 106–109*

N = 103–105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS osittainen remissio

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Jotkut potilaat eivät antaneet täydellisiä tietoja kaikista päätetapahtumista. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b:< 0,01 ja c:< 0,05; p-arvot LIFMIORia ja plaseboa verrattaessa.

LIFMIORia saavilla potilailla havaittiin viikolla 12 tilastollisesti merkitsevää paranemista magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä (SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 3,8 LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (n = 95) ja 0,8 plasebolla hoidetuilla potilailla (n = 105)

(p < 0,001). Viikolla 104 kaikilla LIFMIORilla hoidetuilla potilailla keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä 4,64 (n = 153) ja selkärangan SPARCC-pistemäärässä 1,40 (n = 154).

Muutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli tilastollisesti merkitsevästi parempi LIFMIORilla kuin plasebolla suurimmassa osassa terveyteen liittyvistä elämänlaatuarvioinneista ja fyysisen toimintakyvyn arvioinneista mukaan lukien BASFI (BASFI eli Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D kokonaisindeksi ja SF-36 mittarin fyysisen toimintakyvyn komponentti.

LIFMIORia saavien potilaiden kliininen vaste oli havaittavissa ensimmäisen käynnin aikana (viikon 2 kohdalla), ja vaste säilyi 2 hoitovuoden ajan. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen säilyivät myös koko kahden hoitovuoden ajan. Mitään uusia turvallisuuslöydöksiä ei ilmennyt 2 vuoden aikana. Viikolla 104 selkärangan röntgentutkimuksessa

8 potilasta olivat edenneet mukaillun New Yorkin radiologisen luokittelun mukaan pistemäärissä bilateraaliseen luokkaan 2, mikä viittaa aksiaaliseen spondylartriittiin.

Aikuiset läiskäpsoriaasipotilaat

LIFMIORia suositellaan käytettäväksi kohdan 4.1 käyttöaiheiden mukaisesti. Kohderyhmän potilaat, joille vastetta ei saatu, määritellään riittämättömänä vasteena (PASI < 50 tai PGA vähemmän kuin ”hyvä”) tai hoidon aikaisena taudin pahenemisena. Näille potilaille annettiin systeemihoitoa riittävällä annoksella tarpeeksi pitkän ajan, jotta vaste vähintään kullekin kolmelle mainitulle systeemihoidolle voitiin arvioida.

LIFMIORin tehokkuutta muihin systeemihoitoihin potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (saaneet vasteen muille systeemihoidoille) ei ole arvioitu tutkimuksissa, jotka vertaavat LIFMIORia muihin systeemisesti annettaviin hoitoihin. Sen sijaan, LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Ensisijaisena tarkoituksena kaikissa neljässä tutkimuksessa oli selvittää kustakin ryhmästä niiden potilaiden määrä, jotka saavuttivat 12 viikossa PASI-indeksin 75 (vähintään 75 % parannus psoriaasialueen ja vaikeusaste–indeksi-pisteytyksen lähtötasosta).

Ensimmäinen tutkimus oli faasi II -tutkimus potilailla, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita ja joilla oli aktiivinen mutta kliinisesti vakaa läiskäpsoriaasi ( 10 % vartalon pinta-alasta). Satakaksitoista (112) potilasta hajautettiin saamaan LIFMIORia 25 mg (n = 57) tai plaseboa (n = 55) kahdesti viikossa

24 viikon ajan.

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 652 kroonista läiskäpsoriaasipotilasta samoilla kriteereillä kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Tämän lisäksi potilailla piti olla PASI (Psoriaasialue ja vaikeusaste- indeksi) indeksi vähintään 10 mittausajankohtana. LIFMIORia annettiin seuraavanlaisin annostuksin: 25 mg kerran viikossa, 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kahdesti viikossa kuutena peräkkäisenä kuukautena. 12 ensimmäisen kaksoissokkotutkimusviikon aikana potilaat saivat plaseboa tai yhtä edellä mainituista kolmesta LIFMIOR-annostuksista. 12 hoitoviikon jälkeen, potilaat, jotka olivat plasebo-ryhmässä, aloittivat sokkoutetun LIFMIOR-hoidon (25 mg kahdesti viikossa). Potilaat, jotka olivat aktiivihoitoryhmissä, jatkoivat alkuperäisellä satunnaistetulla annostuksella 24 viikkoon asti.

Kolmannessa tutkimuksessa seurattiin 583 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat joko 25 mg tai 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kahdesti viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 2 mg LIFMIORia kahdesti viikossa toiset 24 viikkoa.

Neljännessä tutkimuksessa seurattiin 142 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa ja kolmannessa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 50 mg LIFMIORia kerran viikossa toiset 12 viikkoa.

Ensimmäisessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti merkitsevästi korkeamman PASI 75 vasteen viikolla 12 (30 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Viikolla 24 LIFMIORilla hoidetusta ryhmästä 56 % potilaista saavutti PASI 75, kun taas plasebo-ryhmässä vastaava määrä oli 5 %. Tutkimusten 2, 3 ja 4 avaintulokset näkyvät alla.

PSORIAASIPOTILAIDEN VASTEET TUTKIMUKSISSA 2, 3 JA 4

 

 

Tutkimus 2

 

 

 

Tutkimus 3

 

 

Tutkimus 4

 

 

 

--------LIFMIOR-------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

kaksi

kaksi

 

 

kaksi

kaksi

 

 

50 mg

50 mg

 

 

kertaa

kertaa

 

 

kertaa

kertaa

 

 

kerran

kerran

 

Plasebo

viikossa

viikossa

Plasebo

 

viikossa

viikossa

Plasebo

 

viikossa

viikossa

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

 

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 24a

Vaste

 

vk

vk

vk

vk

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melkein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p 0,0001 plaseboon verrattuna

a.Viikolla 24 tutkimuksissa 2 ja 4 ei tehty tilastollista vertailua plaseboon, koska alkuperäinen plaseboryhmä sai LIFMIOR-hoitoa 25 mg kaksi kertaa viikossa tai 50 mg kerran viikossa viikosta 13 viikkoon 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Puhdas tai melkein puhdas määritelmä 0 tai 1 skaalalla 0–5.

LIFMIORia saavilla läiskäpsoriaasipotilailla todettiin merkittävä vaste ensikäynnillä (2 viikkoa) plaseboon verrattuna ja se säilyi koko 24 hoitoviikon ajan.

Tutkimuksessa 2 suoritettiin myös ajanjakso, jossa potilailta, jotka saavuttivat vähintään 50 % PASI- indeksiparannuksen viikolla 24, lopetettiin hoito. Potilaita seurattiin tänä aikana mahdollisen rebound- ilmiön (PASI 150 % lähtötasosta) ja relapsin (vähintään puolet lähtötason ja viikon 24 välillä saavutetusta parantumisesta menetetty) vuoksi. Vieroitusajanjakson aikana psoriaasin oireet palasivat

vähitellen (keskiarvoaika taudin relapsiin 3 kuukautta). Taudin rebound- aktivoitumista tai psoriaasikseen viittaavia vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt. Tutkimustulokset tukivat LIFMIOR- hoidon uudelleen aloittamista potilailla, jotka alun perin saavuttivat vasteen hoidolle.

Tutkimuksessa 3 suurimmalla osalla potilaista, jotka oli alun perin hajautettu saamaan LIFMIORia 50 mg kahdesti viikossa ja joiden annostusta vähennettiin viikolla 12 annostukseen 25 mg kahdesti viikossa, säilyi PASI 75 vaste viikon 36 loppuun asti. Niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 25 mg kahdesti viikossa koko tutkimuksen ajan, PASI 75 vaste parani koko ajan viikolta 12 viikon 36 loppuun saakka.

Neljännessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti korkeamman PASI 75 vasteen viikolla 12 (38 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Vaste parani koko ajan niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 50 mg kerran viikossa koko tutkimuksen ajan, ja viikolla 24 PASI 75 vasteen saavutti 71 %.

Enimmillään 34 kuukautta kestäneissä pitkäaikaisissa avoimissa tutkimuksissa, joissa LIFMIORia annettiin ilman taukoja, kliiniset vasteet pysyivät samoina ja turvallisuus samanarvoisena kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.

Kliinisen tutkimustiedon analysoinnissa ei ilmennyt sellaisia perussairauden piirteitä, joiden perusteella voidaan valita sopiva annostusvaihtoehto (jaksottainen tai säännöllinen). Tästä johtuen jaksottaisen tai säännöllisen hoitovaihtoehdon valinta tulee perustua lääkärin harkintaan ja potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

LIFMIOR-vasta-aineet

Etanerseptin vasta-aineita on löydetty joidenkin etanerseptilla hoidettujen henkilöiden seerumista. Nämä vasta-aineet ovat olleet ei-neutralisoivia ja yleensä ohimeneviä. Vasta-aineiden muodostuksen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei näytä olevan korrelaatiota.

12 kuukautta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hyväksyttyä etanerseptiannosta, kumulatiivinen anti-etanerseptin vasta-aineiden määrä oli noin 6 % nivelreumaa sairastaneilla, ja vastaavasti 7,5 % psoriaasiartriittia, 2 % selkärankareumaa, 7 % läiskäpsoriaasia, 9,7 % läiskäpsoriaasia sairastaneilla lapsilla sekä 4,8 % juveniilia idiopaattista artriittia sairastaneilla.

Pisimmillään 3,5 vuotta kestäneissä pitkäaikaistutkimuksissa lisääntyi niiden potilaiden osuus, joille kehittyi vasta-aineita etanerseptille, ajan kuluessa odotetusti. Vasta-aineiden muodostuminen oli kuitenkin luonteeltaan ohimenevää ja niitä havaittiin tyypillisesti alle 7 %:lla nivelreumaa ja psoriaasia sairastavista.

Psoriaasipotilailla tehdyssä pitkäaikaistutkimuksessa, jossa annettiin 50 mg etanerseptia kahdesti viikossa 96 viikon ajan, vasta-aineita todettiin kunakin arviointiajankohtana korkeintaan noin 9 %:lla.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu kaksiosaisessa tutkimuksessa 69:llä taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella, joilla oli monentyyppistä taudin puhkeamisvaiheen juveniilia idiopaattista artriittia (polyartriittia, oligoartriittia, yleisoireista artriittia). Tutkimukseen otettiin 4–17-vuotiaita potilaita, joilla oli kohtalainen tai erittäin aktiivinen taudinkulultaan polyartikulaarinen juveniili idiopaattinen artriitti, johon metotreksaatti ei tehonnut tai jotka eivät sietäneet sitä. Potilaille annosteltiin vakioannos yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä ja/tai prednisonia (< 0,2 mg/kg päivässä tai enintään 10 mg). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa kaikki potilaat saivat kahdesti viikossa ihonalaisesti 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) LIFMIORia. Tutkimuksen toisessa osassa potilaat, joilla todettiin kliininen vaste 90 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, satunnaistettiin jatkamaan LIFMIOR-hoitoa tai saamaan plaseboa neljä kuukautta ja arvioitiin taudin pahenemista. Vaste mitattiin ACR Pedi 30:llä, jossa vasteeksi katsotaan 30 % paraneminen vähintään kolmessa kuudesta ja 30 % paheneminen korkeintaan yhdessä kuudesta

JRA:n pääkriteeristä, joita ovat mm. aktiivisten nivelten määrä, liikuntarajoitteisuus, lääkärin ja potilaan/vanhempien yleisarviot (PGA), toimintakyvyn arvio sekä lasko. Taudin pahenemiskriteerejä olivat 30 % paheneminen kolmessa kuudesta JRA:n pääkriteeristä ja 30 % paraneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä sekä vähintään kaksi aktiivista niveltä.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 51:llä 69:stä (74 %) potilaasta todettiin kliininen vaste ja nämä siirtyivät tutkimuksen toiseen osaan. Tutkimuksen toisessa osassa tauti paheni 6 potilaalla 25:stä (24 %) kun taas plaseboa saaneilla potilailla tauti paheni 20:lla 26:sta (77 %) (p = 0,007). Mediaaniaika tutkimuksen toisen osan alusta taudin pahenemiseen oli 116 päivää LIFMIORia

saaneilla potilailla ja 28 päivää plaseboa saaneilla potilailla. Osa tutkimuksen toiseen osaan siirtyneistä LIFMIORia saaneista potilaista, joilla kliininen vaste oli todettu 90 päivän kuluttua tutkimuksen alkamisesta, parani edelleen kolmannen ja seitsemännen kuukauden välisenä aikana, mutta plaseboa saaneet potilaat eivät osoittaneet paranemista.

Mainitun tutkimuksen pediatrisista potilaista 58 osallistui avoimeen, turvallisuutta selvittäneeseen jatkotutkimukseen, jossa he käyttivät LIFMIOR-valmistetta jopa 10 vuotta. Potilaat olivat mainitun tutkimuksen aloittaessaan vähintään 4-vuotiaita. Vakavien haittatapahtumien ja vakavien infektioiden määrät eivät lisääntyneet pitkän altistuksen seurauksena.

LIFMIOR-monoterapian (n = 103), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmän (n = 294) ja metotreksaattimonoterapian (n = 197) pitkäaikaista turvallisuutta arvioitiin enintään 3 vuoden ajan aineistosta, johon kuului 594 juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa lasta (iältään 2–18 vuotta), joista 39 oli 2–3-vuotiaita. Infektioita raportoitiin kaiken kaikkiaan yleisemmin potilailla, jotka saivat etanerseptiä, kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (3,8 versus 2 %), ja etanerseptin käyttöön liittyvät infektiot olivat vaikea-asteisempia.

Toisessa avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli joko laajeneva oligoartriitti (yhteensä 60 potilasta: 15 potilasta iältään 2–4-vuotiaita, 23 potilasta 5–11-vuotiaita ja 22 potilasta 12– 17-vuotiaita), entesiittiin liittyvä artriitti (38 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita) tai psoriaasiartriitti

(29 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita), saivat 0,8 mg/kg LIFMIOR-valmistetta (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 12 viikon ajan. Suurin osa juveniilin idiopaattisen artriitin jokaisen alatyypin potilaista saavutti ACR Pedi 30 -vasteen sekä kliinistä paranemista toissijaisten päätemuuttujien, kuten aristavien nivelten määrän sekä lääkärin tekemän yleisarvion, suhteen. Turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden juveniilia idiopaattista artriittia koskeneiden tutkimusten kanssa.

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, miten edelleen jatkettu LIFMIOR- hoito vaikuttaa niillä potilailla, joilla vastetta ei todettu kolmen kuukauden kuluessa LIFMIOR-hoidon alkamisesta. Tutkimuksia ei myöskään ole tehty LIFMIORin suositusannoksen käytön lopettamisen tai pienentämisen vaikutuksista pitkäaikaisen käytön jälkeen juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 211 keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta (4–17-vuotiaat). Keskivaikeaksi tai vaikeaksi läiskäpsoriaasiksi määriteltiin sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10 % vartalon pinta-alasta ja PASI ≥ 12. Tutkimukseen mukaan otetuille potilaille oli aikaisemmin annettu valohoitoa tai systeemistä hoitoa tai vaste paikallishoidoilla oli ollut riittämätön.

Potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg) tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Viikolla 12 useammalla potilaalla, joka oli satunnaistettu LIFMIORille, oli parempi vaste (PASI 75) kuin niillä potilailla, jotka oli satunnaistettu plasebolle.

Läiskäpsoriaasia sairastavien lasten lopputulos 12 viikon kohdalla

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kerran

 

 

viikossa

Plasebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”clear” tai ”minimal”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Lyhenne: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 verrattuna plaseboon

12 viikon kaksoissokkoutetun jakson jälkeen kaikille potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa seuraavat 24 viikkoa. Avoimen jakson aikana todetut vasteet olivat samankaltaiset kuin kaksoissokkojakson aikana todetut.

Satunnaistetun lopetusvaiheen aikana merkitsevästi useampi potilas, joka oli uudelleen satunnaistettu plasebolle, sai relapsin (PASI 75 -vasteen menetys) verrattuna potilaisiin, jotka oli uudelleen satunnaistettu LIFMIORille. Jatkohoidolla vasteet säilyivät 48 viikkoon asti.

Kerran viikossa annettavan 0,8 mg/kg LIFMIORin (enintään 50 mg/annos) pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa oli mukana 181 läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta, enintään kahden vuoden ajan yllä mainitun 48 viikon lisäksi. Pitkäaikainen kokemus LIFMIORista oli yleisesti verrattavissa alkuperäisestä 48 viikon mittaisesta tutkimuksesta saatuun kokemukseen, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä ilmaantunut.

5.2 Farmakokinetiikka

Etanerseptin seerumiarvoja on tutkittu ELISA-menetelmällä (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), joka saattaa tunnistaa ELISA:lle herkkiä hajoamistuotteita sekä kantayhdisteen.

Imeytyminen

Etanersepti imeytyy hitaasti ihonalaisesta injektiokohdasta ja huippupitoisuus saavutetaan noin

48 tuntia kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on 76 %. Kahdesti viikossa tapahtuvan annon yhteydessä vakaan tilan pitoisuuksien odotetaan olevan noin kaksinkertaiset kerta-annoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin verrattuna. Annettaessa kerta-annoksena 25 mg LIFMIORia ihon alle, keskimääräiset huippupitoisuudet seerumissa terveillä vapaaehtoisilla olivat 1,65 ± 0,66 g/ml ja pitoisuuskäyrän alainen alue oli 235 ± 96,6 g h/ml.

Annostuksella 50 mg kerran viikossa nivelreumapotilaiden (n = 21) keskiarvoiset seerumipitoisuusprofiilit vakaassa tilassa olivat Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l ja osittainen AUC

297 mgh/l. Annostuksella 25 mg kahdesti viikossa (n=16) luvut olivat vastaavasti 2,6 mg/l, 1,4 mg/l ja 316 mgh/l. Avoimessa kahden hoidon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (crossover study), etanerseptiä annettiin kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille. 50 mg injektio todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa kaksi 25 mg:n injektiota samanaikaisesti.

Selkärankareumapotilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli etanerseptin vakaan tilan AUC 466 g h/ml kerran viikossa annostellulla 50 mg LIFMIORilla (n = 154) ja 474 g h/ml kahdesti viikossa annostellulla 25 mg LIFMIORilla (n=148).

Jakautuminen

Etanerseptin pitoisuus-aikakäyrää kuvaamaan tarvitaan bieksponentiaalinen käyrä. Etanerseptin keskeinen jakautumistilavuus on 7,6 l, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 10,4 l.

Eliminaatio

Etanersepti poistuu hitaasti elimistöstä. Puoliintumisaika on pitkä, noin 70 tuntia. Puhdistuma on nivelreumapotilailla noin 0,066 l/h, jonkin verran alhaisempi kuin mikä on terveillä vapaaehtoisilla todettu 0,11 l/h. Lisäksi, LIFMIORin farmakokinetiikka on samanlainen nivelreuma-, selkärankareuma- ja läiskäpsoriaasipotilailla.

Miesten ja naisten välillä ei näytä olevan farmakokineettistä eroa.

Lineaarisuus

Suhdetta annokseen ei ole tutkittu muodollisesti, mutta puhdistuman saturaatiota ei näytä tapahtuvan tällä annosalueella.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka radioaktiivisuutta todetaan virtsassa annettaessa radioaktiivisesti merkittyä etanerseptiä potilaille ja vapaaehtoisille, etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta

Etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Iäkkäät

Vanhuuden merkitystä tutkittiin etanerseptin seerumipitoisuuksien väestöfarmakokineettisessä analyysissa. Puhdistuman ja jakautumistilavuuden arviot 65–87-vuotiailla potilailla olivat samanlaiset kuin alle 65-vuotiaiden arviot.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 69 taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa potilasta (4–17-vuotiaita), jotka saivat 0,4 mg/kg LIFMIORia kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Seerumipitoisuusprofiilit olivat samanlaiset kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nuorimmilla (4-vuotiailla) lapsilla puhdistuma oli pienempi (suurempi puhdistuma suhteutettuna painoon) kuin vanhemmilla (12-vuotiailla) lapsilla ja aikuisilla. Annosta suhteutettaessa vanhemmilla (10–17-vuotiailla) lapsilla seerumitasot ovat lähes samat kuin aikuisilla. Nuoremmilla lapsilla tasot ovat huomattavasti alhaisemmat.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille (4–17-vuotiaat) annettiin 0,8 mg/kg (korkeintaan

50 mg/annos) etanerseptiä kerran viikossa 48 viikkoon asti. Vakaan tilan keskipitoisuudet seerumissa olivat 1,6–2,1 mikrog/ml viikolla 12, 24 ja 48. Nämä keskipitoisuudet läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsipotilailla olivat samanlaiset kuin juveniilia idiopaattista artriittia sairastavien lapsipotilaiden, joita oli hoidettu 0,4 mg/kg etanerseptillä kahdesti viikossa, enintään 50 mg:n viikkoannoksella. Nämä keskipitoisuudet olivat samanlaisia kuin aikuisilla läiskäpsoriaasipotilailla, joita oli hoidettu 25 mg etanerseptillä kahdesti viikossa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

LIFMIORin toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu annosta rajoittavaa eikä kohde-elintoksisuutta. LIFMIOR katsottiin ei-genotoksiseksi in vitro ja in vivo tehdyissä tutkimussarjoissa. Karsinogeenisuustutkimuksia sekä fertiliteettiä ja postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja ei LIFMIORilla tehty, koska sille kehittyy neutraloivia vasta-aineita jyrsijöillä.

LIFMIOR ei aiheuttanut kuolleisuutta tai huomattavaa toksisuutta hiirillä ja rotilla kun 2000 mg/kg oli annettu ihonalaisesti tai 1000 mg/kg suonensisäisesti. LIFMIOR ei aiheuttanut annosta rajoittavaa tai kohde-elintoksisuutta apinoilla kun niille oli annettu kahdesti viikossa 4 tai 26 viikon ajan ihonalaisesti annos (15 mg/kg). Tällä annostuksella systeeminen altistus AUC:n perusteella oli vähintään 27-kertainen ihmisen suositeltuun terapeuttiseen annokseen (25 mg) nähden.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sakkaroosi

Natriumkloridi

L-arginiinihydrokloridi

Natriumdivetyfosfaattidihydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

30 kuukautta

6.4 Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa 2 °C – 8 °C.

Ei saa jäätyä.

LIFMIOR voidaan säilyttää alle 25 °C lämpötilassa yhden enintään neljän viikon jakson ajan, minkä jälkeen sitä ei enää voi laittaa jääkaappiin. LIFMIOR on hävitettävä, jos sitä ei käytetä neljän viikon kuluessa siitä, kun se on otettu jääkaapista.

Pidä esitäytetyt ruiskut ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

25 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

Kirkas lasinen ruisku (tyypin I lasia), jossa neula ruostumattomasta teräksestä, kuminen neulansuojus ja muovinen mäntä Pakkauksessa on 4, 8 tai 24 LIFMIOR-esitäytettyä ruiskua sekä 4, 8 tai

24 alkoholipyyhettä. Neulansuojus sisältää kuivatettua luonnonkumia (lateksia) (ks. kohta 4.4). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

50 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa

Kirkas lasinen ruisku (tyypin I lasia), jossa neula ruostumattomasta teräksestä, kuminen neulansuojus ja muovinen mäntä

Pakkauksessa on 2, 4 tai 12 LIFMIOR-esitäytettyä ruiskua sekä 2, 4 tai 12 alkoholipyyhettä. Neulansuojus sisältää kuivatettua luonnonkumia (lateksia) (ks. kohta 4.4). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

LIFMIOR kertakäyttöinen esitäytetty ruisku tulee olla huoneenlämpöinen pistettäessä (pidä huoneenlämmössä 15–30 minuuttia). Neulansuojusta ei saa poistaa esitäytetyn ruiskun lämmetessä huoneenlämpöiseksi. Liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai vaaleankeltainen, ja se voi sisältää pieniä läpikuultavia tai valkoisia proteiinihiukkasia.

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

25 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa EU/1/16/1165/005

EU/1/16/1165/006

EU/1/16/1165/007

50 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa EU/1/16/1165/008

EU/1/16/1165/009

EU/1/16/1165/010

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan ensimmäinen myöntämispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

Viimeisin uudistamispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

LIFMIOR 50 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen esitäytetty kynä sisältää 50 mg etanerseptiä.

Etanersepti on ihmisen tuumorinekroositekijän reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen (CHO) nisäkäsekspressiojärjestelmässä. Etanersepti on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1-immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3- osat, mutta ei IgG1:n CH1-osaa. Etanersepti käsittää 934 aminohappoa, ja sen molekyylipaino on noin 150 kilodaltonia. Etanerseptin spesifinen aktiivisuus on 1,7 x 106 yks./mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön tai vaaleankeltainen.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Nivelreuma

LIFMIOR yhdistettynä metotreksaatin kanssa on tarkoitettu keskivaikean ja vaikean, aktiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste anti-reumaattisiin lääkkeisiin, mukaan lukien metotreksaatti (ellei vasta-aiheinen), on ollut riittämätön.

LIFMIORia voidaan antaa monoterapiana potilaille, jotka eivät siedä metotreksaattia tai joille metotreksaatin jatkuva käyttö ei muutoin sovellu.

Vaikean, aktiivisen ja progressiivisen nivelreuman hoitoon aikuisilla, joita ei aiemmin ole hoidettu metotreksaatilla.

LIFMIORin käytön yksinään tai yhdistettynä metotreksaatin kanssa on röntgenologisesti osoitettu hidastavan nivelvaurioiden kehittymistä ja parantavan fyysistä toimintakykyä.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Polyartriitin (reumatekijä positiivinen tai negatiivinen) ja laajenevan oligoartriitin hoito vähintään 2- vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Psoriaasiartriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Entesiittiin liittyvän artriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste konventionaaliselle hoidolle on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet sitä.

LIFMIORia ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla lapsilla.

Psoriaasiartriitti

Aktiivisen ja progressiivisen psoriaasiartriitin hoitoon aikuisilla silloin, kun vaste aiempiin anti- reumaattisiin lääkkeisiin on ollut riittämätön. LIFMIORin on osoitettu parantavan fyysistä toimintakykyä psoriaasiartriittia sairastavilla potilailla sekä röntgenkuvauksilla mitattuna rajoittavan perifeerisen nivelvaurion etenemistä potilailla, joilla on taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

Aksiaalinen spondylartriitti

Selkärankareuma (AS)

Vaikean aktiivisen ankyloivan spondyliitin (selkärankareuman) hoitoon aikuisilla, joilla vaste tavanomaiseen hoitoon on ollut riittämätön.

Aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

Vaikean aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta, mutta selvät merkit tulehduksesta magneettikuvissa ja/tai kohonnut CRP) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta tulehduskipulääkkeille (NSAID).

Läiskäpsoriaasi

Keskivaikean ja vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuisilla, kun muille systeemisille hoidoille, mukaan lukien siklosporiini, metotreksaatti tai psoraleeni ja UVA-valohoidolle (PUVA), ei ole saatu hoitovastetta tai nämä hoidot ovat vasta-aiheisia tai potilas ei ole niitä sietänyt. (Katso kohta 5.1)

Läiskäpsoriaasi lapsilla

Kroonisen vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-vuotiaasta ylöspäin), joilla hoitovaste on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet muita systeemisiä hoitoja tai valohoitoja.

4.2 Annostus ja antotapa

LIFMIOR-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata nivelreuman, juveniilin idiopaattisen artriitin, psoriaasiartriitin, selkärankareuman, aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta), läiskäpsoriaasin tai lapsilla esiintyvän läiskäpsoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaan turvallisuuskortti.

LIFMIOR esitäytetystä kynästä on olemassa 50 mg:n vahvuus. LIFMIORin muista lääkemuodoista on olemassa vahvuudet 10 mg, 25 mg ja 50 mg.

Annostus

Nivelreuma

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa. Vaihtoehtoisesti 50 mg LIFMIORia kerran viikossa on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas (katso kohta 5.1).

Psoriaasiartriitti, selkärankareuma ja aksiaalinen spondylartriitti (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta)

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Kaikissa edellä mainituissa käyttöaiheissa saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 viikon hoidon aikana. Hoidon jatkamista on harkittava huolellisesti, jos potilaalla ei tänä aikana esiinny vastetta.

Läiskäpsoriaasi

Suositusannos on 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 50 mg kahdesti viikossa 12 viikkoon asti ja tarvittaessa tämän jälkeen jatkaa annostuksella 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa. LIFMIOR- hoitoa tulee jatkaa, kunnes remissio saavutetaan aina 24 viikkoon asti. Yli 24 viikkoa kestävä hoito saattaa olla tarpeen joillekin aikuisille (ks. kohta 5.1). Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua. Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee samaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kerran viikossa.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Annostus ja antotapa ovat samat kuin 18–64-vuotiailla aikuisilla.

Pediatriset potilaat

Lapsipotilaiden LIFMIOR-annos määräytyy potilaan painon mukaan. Alle 62,5 kg painaville potilaille annos määritellään tarkasti milligrammoina kiloa kohti, ja antoon käytetään injektiokuiva-ainetta ja liuotinta liuosta varten tai injektiokuiva-ainetta liuosta varten (katso kutakin käyttöaihetta koskevat annostusohjeet seuraavassa). Kiinteäannoksista esitäytettyä ruiskua tai esitäytettyä kynää voidaan käyttää potilaille, jotka painavat 62,5 kg tai enemmän.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Suositusannos on 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) annosteltuna kahdesti viikossa ihonalaisesti 3– 4 päivän välein tai 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla ei ilmene vastetta 4 kuukauden kuluttua.

10 mg:n injektiopullon vahvuus saattaa sopia paremmin alle 25-kiloisille lapsille, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia.

Varsinaisia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty 2–3 vuoden ikäisillä lapsilla. Potilasrekisterissä on kuitenkin jonkin verran turvallisuutta koskevia tietoja, joiden mukaan turvallisuusprofiili 2–3- vuotiailla on samanlainen kuin aikuisilla ja yli 4 vuoden ikäisillä lapsilla annettaessa valmistetta 0,8 mg/kg ihon alle kerran viikossa (ks. kohta 5.1).

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 2-vuotiaiden lasten juveniilin idiopaattisen artriitin hoidossa.

Läiskäpsoriaasi lapsilla (6-vuotiaasta ylöspäin)

Suositusannos on 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 24 viikkoon asti. Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua.

Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee yllä olevaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa.

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 6-vuotiaiden lasten läiskäpsoriaasin hoidossa.

Antotapa

LIFMIOR annetaan ihonalaisena injektiona (ks. kohta 6.6).

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”LIFMIORin pistäminen esitäytetyllä Myclic-kynällä”.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Sepsis tai sepsisriski.

LIFMIOR-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio, mukaan lukien krooninen infektio tai paikallisia infektioita.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi potilasasiakirjoihin.

Infektiot

Potilaiden infektiostatus tulee arvioida ennen LIFMIOR-hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, pitäen mielessä, että LIFMIORin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 70 tuntia (vaihteluväli 7–300 h).

LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavia infektiotapauksia, sepsistä, tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-infektioita, listerioosia ja legionelloosia (ks. kohta 4.8). Infektiot olivat bakteerien, mykobakteerien, sienien, virusten tai parasiittien (kuten alkueläimen) aiheuttamia. Joissakin tapauksissa, tiettyjä sieni- tai opportunisti-infektioita ei tunnistettu. Tämä johti hoidon aloituksen viivästymiseen ja joissakin tapauksissa kuolemaan. Kun potilaan infektioriskiä arvioidaan, lääkärin tulee ottaa huomioon myös mahdolliset opportunisti- infektiot (esim. altistus endeemisille mykooseille).

Potilaita, jotka saavat uuden infektion LIFMIOR-hoidon aikana, tulee seurata tarkasti. LIFMIORin anto tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on krooninen infektio. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan LIFMIORin käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia tai kroonisia infektioita tai infektioille altistava perussairaus, kuten pitkälle edennyt tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes.

Tuberkuloosi

LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu aktiivista tuberkuloosia, myös miliaarituberkuloosia ja ekstrapulmonaalista tuberkuloosia.

Ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava sekä aktiivisen että oireettoman (l. latentin) tuberkuloosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on otettava yksityiskohtainen potilasanamneesi, jonka yhteydessä selvitetään potilaan oma tuberkuloosianamneesi, mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus sekä aiempi ja/tai tämänhetkinen immunosuppressiivinen hoito. Kaikille potilaille tulee tehdä asianmukaisia seulontatutkimuksia, esim. ihon tuberkuliinitesti ja rintakehän röntgenkuvaus (mahdollisten paikallisten suositusten mukaisesti). On suositeltavaa merkitä näiden tutkimusten tiedot potilaan turvallisuuskorttiin. Väärien negatiivisten tulosten mahdollisuus ihon tuberkuliinitestissä on otettava huomioon, etenkin, jos potilaalla on vaikea sairaus tai hän on immuunipuutteinen.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, LIFMIOR-hoitoa ei saa aloittaa. Jos potilaalla todetaan oireeton (l. latentti) tuberkuloosi, sen hoito tuberkuloosilääkkeillä on aloitettava ennen LIFMIOR- hoidon aloittamista ja paikallisten suositusten mukaisesti. Tällaisissa tapauksissa LIFMIOR-hoidon hyöty-riskisuhdetta on arvioitava hyvin huolellisesti.

Kaikkia potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee tuberkuloosiin viittaavia merkkejä tai oireita (esim. pitkittynyt yskä, painon lasku / kuihtuminen, vähäinen lämmön nousu) LIFMIOR-hoidon aikana tai sen jälkeen.

B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen

B-hepatiitin uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet B- hepatiittivirustartunnan ja samanaikaista TNF-salpaajahoitoa, kuten LIFMIOR-hoitoa. Raporttien joukossa oli myös ilmoituksia B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisesta potilailla, jotka olivat positiivisia hepatiitti B -viruksen ydinantigeenille (HBcAg), mutta negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg). Potilaat täytyy tutkia B-hepatiitti-infektion varalta ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista. Jos potilas todetaan positiiviseksi B-hepatiitti-infektiolle, on suositeltavaa kysyä neuvoa lääkäriltä, jolla on B-hepatiitin hoitoa koskevaa asiantuntemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos LIFMIOR-hoitoa annetaan aiemmin B-hepatiittivirustartunnan saaneille potilaille. Näitä potilaita tulee seurata B- hepatiitin aktivoitumisen varalta koko hoidon ajan sekä monen viikon ajan hoidon loppumisen jälkeen. Ei ole olemassa riittävästi tietoja B-hepatiittivirustartunnan saaneiden potilaiden hoidosta samanaikaisella antiviraalisella ja TNF-salpaajahoidolla. B-hepatiitti-infektion kehittävien potilaiden täytyy lopettaa LIFMIOR-hoito ja aloittaa tehokas antiviraalinen hoito sekä asianmukainen tukihoito.

C-hepatiitin paheneminen

C-hepatiitin on ilmoitettu pahentuneen LIFMIOR-hoidon aikana. LIFMIORia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut C-hepatiittia.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORin samanaikainen käyttö anakinran kanssa on yhdistetty vakavien infektioiden ja neutropenian lisääntyneeseen riskiin, verrattuna pelkän LIFMIORin käyttöön. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua. Siten LIFMIORin käyttö yhdessä anakinran kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5).

Allergiset reaktiot

LIFMIORin käyttöön liittyvistä allergisista reaktioista on raportoitu yleisesti. Allergisina reaktioina on tavattu angioedeemaa ja urtikariaa; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, LIFMIOR-hoito on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava.

Esitäytetyn kynän neulansuojus sisältää lateksia (kuivatettua luonnonkumia), joka voi aiheuttaa yliherkkyysoireita, jos henkilö, joka käsittelee LIFMIORia tai jolle sitä annetaan, on tai saattaa olla allerginen lateksille.

Immunosuppressio

TNF-salpaajahoito, kuten LIFMIOR-hoito, voi vaikuttaa isännän infektioita ja maligniteetteja vastaan suojaaviin puolustusmekanismeihin, koska TNF välittää tulehdusprosesseja ja säätelee soluvälitteistä immuunivastetta. Tutkimuksessa, jossa LIFMIOR-hoitoa annettiin 49 aikuiselle nivelreumapotilaalle, ei havaittu merkkejä viivästyneen yliherkkyyden vähenemisestä, immunoglobuliinipitoisuuksien laskusta eikä efektorisolumäärien muutoksista.

Kahdelle juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalle potilaalle kehittyi vesirokkoinfektio ja aseptisen meningiitin merkkejä ja oireita, jotka lievittyivät ilman seurauksia. Jos potilas altistuu merkitsevässä määrin vesirokkovirukselle, LIFMIOR-hoito tulee keskeyttää ja zoster-immunoglobuliiniestohoitoa tulee harkita.

LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu immuunipuutteisilla potilailla.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Kiinteät kasvaimet ja hematopoieettiset maligniteetit (paitsi ihosyövät)

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu erilaisista maligniteeteista (mm. rinta- ja keuhkosyöpä ja lymfooma, ks. kohta 4.8).

TNF-antagonisteilla tehtyjen kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa osissa on havaittu TNF- antagonistia saaneilla potilailla useampia lymfoomatapauksia kuin kontrollipotilailla. Esiintyvyys oli kuitenkin harvinaista, ja plaseboa saaneiden potilaiden seuranta-aika lyhyempi kuin TNF- antagonistihoitoa saaneilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteja käyttävillä potilailla on raportoitu leukemiaa. Nivelreumapotilailla, joilla on pitkään kestänyt, hyvin aktiivinen tulehduksellinen sairaus, on suurentunut lymfooma- ja leukemiariski taustansa vuoksi, mikä vaikeuttaa riskiarviointia.

Tämän hetkisen tiedon perusteella ei TNF-antagonisteilla hoidettavilla potilailla voida poissulkea mahdollista riskiä saada lymfooma, leukemia tai muu hematopoieettinen maligniteetti tai kiinteä kasvain. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan TNF-antagonistihoidon aloittamista potilaalle, jolla on ollut aikaisemmin jokin maligniteetti tai hoidon jatkamista potilaalle, jolle on kehittynyt jokin maligniteetti.

Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteilla, kuten LIFMIORilla, hoidetuilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (korkeintaan 22-vuotiaita) on raportoitu maligniteetteja, joista osa oli kuolemaan johtavia. TNF-hoito oli näillä potilailla aloitettu viimeistään 18-vuotiaana. Noin puolet tapauksista oli lymfoomaa. Muut tapaukset koostuivat monista erityyppisistä maligniteeteista, joista osa oli harvinaisia immunosuppressioon liitettyjä maligniteetteja. Maligniteetin kehittymisen riskiä TNF- antagonisteilla hoidetuille lapsille ja nuorille ei voida poissulkea.

Ihosyövät

Melanoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu TNF-antagonisteilla (kuten LIFMIOR) hoidetuilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla hyvin harvoin raportoitu merkelinsolukarsinoomaa. Määräaikaisia ihotarkastuksia suositellaan kaikille potilaille, joilla on lisääntynyt riski sairastua ihosyöpään.

Yhdistelemällä kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia todettiin ei-melanoottisten ihosyöpätapausten lisääntyneen LIFMIORilla hoidetuilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin. Tämä näkyi varsinkin psoriaasia sairastavien potilaiden ryhmässä.

Rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa samanaikaisesti LIFMIORin kanssa. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista LIFMIORia saavilla potilailla ei ole. Psoriaasiartriittipotilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 184 aikuispotilasta sai myös multivalentti pneumokokkipolysakkaridirokotteen viikolla 4. Tässä tutkimuksessa useimmat LIFMIORia saaneet psoriaasiartriittipotilaat pystyivät muodostamaan tehokkaan B-soluvasteen pneumokokkipolysakkaridirokotteelle, mutta kokonaisuudessaan tiitterit olivat lievästi alhaisemmat ja harvoilla potilailla tiitterit kohosivat kaksinkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet LIFMIORia. Tämän tuloksen kliininen merkitsevyys on tuntematon.

Autovasta-ainemuodostus

LIFMIOR-hoito voi aiheuttaa autoimmuunivasta-aineiden muodostusta (ks. kohta 4.8).

Hematologiset reaktiot

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin pansytopeniaa sekä hyvin harvoin aplastista anemiaa, näistä jotkut kuolemaan johtaneita. Varovaisuutta tulee noudattaa niillä LIFMIORilla hoidettavilla potilailla, joilla on aiemmin todettu verenkuvan muutoksia. Kaikkia potilaita ja heidän vanhempia/huoltajia tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos potilaalle kehittyy LIFMIORin käytön aikana verenkuvan muutoksia tai infektioita muistuttavia merkkejä ja oireita (esimerkiksi toistuvaa kuumeilua, kurkkukipua, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Kyseiset potilaat tulee tutkia kiireellisesti, mukaan lukien täydellinen verenkuva; jos verenkuvan muutokset vahvistuvat todeksi, LIFMIORin käyttö tulee lopettaa.

Neurologiset häiriöt

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin keskushermoston myeliinikatoa aiheuttavia häiriöitä (katso kohta 4.8). Lisäksi hyvin harvoin on raportoitu perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita (mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia). Vaikka LIFMIORilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia multippeliskleroosia sairastavilla potilailla, muilla TNF-antagonisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa multippeliskleroosipotilailla on havaittu taudin aktivoitumista. Huolellista riski/hyöty-, mukaan lukien neurologista, arviota suositellaan määrättäessä LIFMIORia potilaille, joilla on jo aiemmin kehittynyt tai tuore myeliinikatoa aiheuttava sairaus tai potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Yhdistelmähoito

Kaksi vuotta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla, LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoidossa ei ilmennyt odottamattomia turvallisuuslöydöksiä. LIFMIORin turvallisuusprofiili annettaessa yhdessä metotreksaatin kanssa oli samankaltainen kuin annettaessa LIFMIORia ja metotreksaattia yksinään. Pitkäaikaistutkimukset yhdistelmähoidon turvallisuudesta ovat meneillään. LIFMIORin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä muiden sairautta muuntavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa ei ole selvitetty.

LIFMIORin käyttöä psoriaasin hoitoon yhdessä muiden systeemisten hoitojen tai valohoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella (ks. kohta 5.2) annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisen tai maksan vajaatoiminta. Kliiniset kokemukset näillä potilailla ovat rajalliset.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Tarkkaavaisuutta tulee noudattaa käytettäessä LIFMIORia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla raportoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kaikilla potilailla ei ollut tunnistettavissa olevia taudin etenemistä jouduttavia tekijöitä. Myös harvinaisia (< 0,1 %) raportteja uuden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan alkamisesta on ollut, mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut aiemmin todettua sydän- ja verisuonitautia. Jotkut näistä potilaista ovat olleet alle 50-vuotiaita. Kaksi suurta kliinistä tutkimusta, jotka arvioivat LIFMIORin käyttöä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, keskeytettiin tutkimusten alussa tehottomuuden takia. Toisesta näistä tutkimuksista saatu tieto viittaa LIFMIORia saaneilla potilailla mahdolliseen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemistaipumukseen.

Alkoholisteilla esiintyvä hepatiitti

Faasin II randomisoidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa hoidettiin joko LIFMIORilla tai plasebolla 48 sairaalahoitoa vaativaa keskivaikeaa tai vaikeaa hepatiittia sairastavaa alkoholistipotilasta. LIFMIOR ei tehonnut näillä potilailla ja kuolleisuus oli 6 kuukautta myöhemmin

merkittävästi korkeampi LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Tästä johtuen LIFMIORia ei tule käyttää alkoholisteilla esiintyvän hepatiitin hoitoon. Lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta käyttäessään LIFMIORia alkoholistipotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hepatiitti.

Wegenerin granulomatoosi

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 89 aikuispotilasta sai LIFMIORia standardihoidon lisänä (mukaan lukien syklofosfamidi tai metotreksaatti ja glukokortikoidit) keskimäärin 25 kuukauden ajan, LIFMIORia ei todettu tehokkaaksi Wegenerin granulomatoosin hoidossa. Erityyppisten pahanlaatuisten muiden kuin ihokasvainten insidenssi oli merkitsevästi suurempi LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä. LIFMIORia ei suositella Wegenerin granulomatoosin hoitoon.

Hypoglykemia potilailla, jotka sairastavat diabetesta

Diabeteslääkitystä saaneilla potilailla on LIFMIOR-hoidon aloittamisen jälkeen todettu hypoglykemiaa, joka on muutamilla potilailla vaatinut diabeteslääkityksen pienentämistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

LIFMIORilla tehdyissä faasi 3 tutkimuksissa nivelreuma-, psoriaasiartriitti- ja selkärankareumapotilailla ei todettu eroja haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten tai vakavien infektioiden esiintyvyydessä yli 65-vuotiailla LIFMIORia saaneilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä infektioiden esiintyvyyteen.

Pediatriset potilaat

Rokotteet

Lapsipotilaiden rokotukset tulisi mahdollisuuksien mukaan saattaa rokotussuositusten mukaisesti ajan tasalle ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista (ks. Rokotteet, yllä).

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) ja uveiitti potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia (JIA)

LIFMIORilla hoidetuilla, juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla on raportoitu tulehduksellista suolistosairautta sekä uveiittia (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORilla ja anakinralla hoidetuilla aikuispotilailla havaittiin korkeampi vakavien infektioiden esiintyvyys, kun lukuja verrattiin pelkkää LIFMIORia tai anakinraa saaneisiin potilaisiin (historiallista tietoa).

Lisäksi, metotreksaattilääkityillä aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa havaittiin LIFMIORia ja anakinraa saaneilla potilailla useammin vakavia infektioita (7 %) ja neutropeniaa kuin pelkällä LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). LIFMIORin ja anakinran yhdistelmällä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten tämän yhdistelmän käyttöä ei suositella.

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sulfasalatsiinin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka saivat ohjeen mukaisen määrän sulfasalatsiinia, johon lisättiin myös LIFMIOR, vertailuryhmässä olevilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku valkoisten verisolujen keskiarvomäärässä verrattuna ryhmiin, jotka saivat pelkkää LIFMIORia tai sulfasalatsiinia. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitsevyyttä ei tunneta. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan yhdistelmähoitoa sulfasalatsiinin kanssa.

Yhteensopivuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia annettaessa LIFMIORia glukokortikoidien, salisylaattien (paitsi sulfasalatsiini), ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), analgeettien tai metotreksaatin kanssa. Ks. rokotusohjeet kohdasta 4.4.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu ihmisillä, joita on hoidettu metotreksaatilla, digoksiinilla tai varfariinilla.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä estääkseen raskaaksi tulo LIFMIOR-hoidon aikana ja kolme viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu mitään merkkejä etanerseptin sikiölle tai vastasyntyneelle rotalle aiheuttamista haitoista. Havainnoivassa tutkimuksessa merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien määrä oli suurempi raskauksissa, joissa äiti oli altistunut etanerseptille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna raskauksiin, joissa äiti ei ollut altistunut etanerseptille tai muille TNF-antagonisteille (korjattu vetosuhde 2,4, 95 %:n luottamusväli: 1,0–5,5). Nämä merkittävät synnynnäiset poikkeavuudet olivat samanlaisia kuin yleisimmin normaaliväestössä raportoidut. Mitään säännönmukaisuutta poikkeavuuksissa ei havaittu. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu muutoksia spontaanien keskenmenojen, kuolleena syntymisen, ennenaikaisten synnytyksien tai vähäisempien synnynnäisten poikkeavuuksien määrissä. LIFMIORin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Etanersepti läpäisee istukan, ja sitä on havaittu sellaisten vauvojen seerumissa, joiden äitejä on hoidettu LIFMIORilla raskauden aikana. Tämän kliinistä vaikutusta ei tunneta. Vauvoilla saattaa kuitenkin olla suurentunut infektioriski. Elävien rokotteiden antoa vauvoille ei tavallisesti suositella 16 viikkoon äidin viimeisen LIFMIOR-annoksen jälkeen.

Imetys

Ihonalaisesti annettuna etanerseptin on raportoitu erittyvän äidinmaitoon. Imettäville rotille ihonalaisesti annettu etanersepti erittyi maitoon ja oli havaittavissa poikasten seerumissa. Koska immunoglobuliinit monien lääkkeiden tavoin voivat erittyä äidinmaitoon, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LIFMIOR-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisiä tietoja etanerseptin peri- ja postnataalitoksisuudesta ja etanerseptin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ei ole.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kuten kipu, turvotus, kutina, punoitus ja verenvuoto pistoskohdassa), infektiot (kuten ylähengitystieinfektiot, keuhkoputkien tulehdukset, rakkoinfektiot ja ihoinfektiot), allergiset reaktiot, autovasta-aineiden muodostuminen, kutina ja kuume.

LIFMIORilla on raportoitu myös vakavia haittavaikutuksia. TNF-antagonistit, kuten LIFMIOR, vaikuttavat immuunijärjestelmään ja niiden käyttö saattaa vaikuttaa kehon kykyyn puolustautua infektioita ja syöpää vastaan. Vakavia infektioita on todettu harvemmalla kuin yhdellä LIFMIORilla hoidetulla potilaalla 100:sta. Raportteihin on sisältynyt kuolemaan johtaneita ja henkeä uhkaavia infektioita ja sepsistä. LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu myös erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko-, iho- ja imusolmukesyöpää (lymfoomaa).

Vakavia hematologisia, neurologisia ja autoimmuunireaktioita on myös ilmoitettu. Ilmoituksiin on sisältynyt harvinaisina tapauksina pansytopeniaa ja hyvin harvinaisina tapauksina aplastista anemiaa. LIFMIORin käytön yhteydessä on havaittu harvinaisina ja hyvin harvinaisina tapauksina sentraalisia ja periferaalisia demyelinoivia tapahtumia. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu lupusta, lupukseen liittyviä tiloja ja vaskuliittia.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut sekä markkinoille tulon jälkeen ilmaantuneet haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on listattu elinsysteemikohtaisesti esiintymistiheyden mukaan (oletettavasti reaktion saavien potilaiden määrä) seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,

< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska kliinisten tutkimusten tiedot eivät riitä arviointiin).

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektiot (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektiot, bronkiitti,

 

kystiitti, ihoinfektiot)*

Melko harvinainen:

Vakavat infektiot (mukaan lukien pneumonia, selluliitti, septinen artriitti,

 

sepsis ja parasiitti-infektiot)*

Harvinainen:

Tuberkuloosi, opportunistiset infektiot (mukaan lukien invasiiviset sieni-,

 

prototsooi-, bakteeri-, atyyppiset mykobakteeri- ja virusperäiset infektiot ja

 

Legionella)*

Tuntematon:

Listeria, B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko harvinainen:

Ei-melanoottinen ihosyöpä* (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

 

Lymfooma, melanooma (ks. kohta 4.4.)

Tuntematon:

Leukemia, merkelinsolukarsinooma (ks. kohta 4.4)

Veri ja imukudos

 

 

Melko harvinainen:

Trombosytopenia

Harvinainen:

 

Anemia, leukopenia, neutropenia, pansytopenia*

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia*

Immuunijärjestelmä

 

Yleinen:

Allergiset reaktiot (katso Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt), autovasta-

 

aineiden muodostus*

Melko harvinainen:

Systeeminen vaskuliitti (mukaan lukien ANCA-positiivinen vaskuliitti)

Harvinainen:

Vakavat allergiset/anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien angioedeema,

 

bronkospasmi), sarkoidoosi

Tuntematon:

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä*, dermatomyosiitin oireiden paheneminen

Hermosto

 

Harvinainen:

Kouristukset

 

Multippeliskleroosia muistuttava keskushermostoon liittyvä myeliinikato tai

 

paikalliseen myeliinikatoon liittyvät tilat, kuten näköhermon tulehdus sekä

 

transversaalinen myeliitti (ks. kohta 4.4)

Hyvin harvinainen:

Perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita mukaan lukien Guillain-Barrén

 

oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia,

 

demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia (ks.

 

kohta 4.4)

Silmät

 

Melko harvinainen:

Uveiitti, skleriitti

Sydän

 

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4.)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Interstitiaali keuhkosairaus (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi)*

Maksa ja sappi

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot, autoimmuunihepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Kutina

Melko harvinainen:

Angioedeema, urtikaria, ihottuma, psoriaasin kaltainen ihottuma, psoriaasi

 

(myös psoriaasin puhkeaminen tai paheneminen ja pustulaarinen psoriaasi

 

lähinnä kämmenissä ja jalkapohjissa)

Harvinainen:

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien leukosytoklastinen vaskuliitti),

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Harvinainen:

Subakuutti kutaaninen lupus erythematosus, diskoidi lupus erythematosus,

 

lupuksen kaltainen oireisto

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien verenvuoto, mustelma, punoitus,

 

kutina, kipu, turvotus)*

Yleinen:

Kuume

*katso valikoitujen haittavaikutusten kuvaus alla

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Satakaksikymmentäyhdeksän (129) uutta maligniteettia todettiin 4 114 nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa LIFMIORilla enimmillään noin 6 vuotta, mukaan lukien

231 potilasta, joita hoidettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä kahden vuoden ajan kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa. Näissä kliinisissä tutkimuksissa havaitut tiheydet ja ilmaantuvuudet olivat tutkitussa potilasaineistossa odotetun kaltaiset. Yhteensä kaksi maligniteettia raportoitiin noin kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 240 LIFMIORilla hoidettua psoriaasiartriittipotilasta. Yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 351 selkärankareumapotilasta, raportoitiin

6 maligniteettia LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Enimmillään 2,5 vuotta kestäneissä avoimissa ja kaksoissokkotutkimuksissa, joissa 2 711 läiskäpsoriaasipotilasta hoidettiin LIFMIORilla, todettiin 30 maligniteettia ja 43 ei-melanoottista ihosyöpätapausta.

Kliinisissä tutkimuksissa 7 416 LIFMIORia saaneilla nivelreuma-, psoriaasiartriitti-, selkärankareuma- ja psoriaasipotilaalla raportoitiin 18 lymfoomaa.

Markkinoille tulon jälkeen on myös raportoitu erilaisista maligniteeteista (mukaan lukien rinta- ja keuhkokarsinooma sekä lymfooma, ks. kohta 4.4).

Pistoskohdan reaktiot

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoitoa saaneilla reumaa sairastavilla potilailla oli merkitsevästi enemmän pistoskohdan reaktioita (36 % vs. 9 %). Pistoskohdan reaktioita esiintyi tavallisesti ensimmäisen kuukauden aikana. Niiden keskimääräinen kesto oli noin 3–5 päivää. Suurinta osaa pistoskohdan reaktioista ei LIFMIOR-ryhmissä hoidettu, ja suurin osa hoidetuista potilaista sai paikallishoitoa, kuten kortikosteroideja tai antihistamiinia suun kautta. Lisäksi joillekin potilaille kehittyi aiempien pistoskohtien reaktio samanaikaisesti viimeisen pistoskohdan reaktion kanssa. Nämä reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä uusiutuneet hoidon kuluessa.

Läiskäpsoriaasipotilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana noin 13,6 %:lle potilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla, kehittyi pistoskohdan reaktioita, vastaavan luvun ollessa 3,4 % plasebolla hoidetuilla potilailla.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden (kuolemaan johtavia, henkeä uhkaavia, sairaalahoitoa tai suonensisäisiä antibiootteja vaativia infektioita) ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyvän plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. Vakavia infektioita havaittiin 6,3 %:lla nivelreumapotilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla enimmillään 48 kuukautta. Näihin kuuluivat absessi (eri puolilla vartaloa), bakteremia, bronkiitti, bursiitti, selluliitti, kolekystiitti, ripuli, divertikuliitti, endokardiitti (suspekti), gastroenteriitti, hepatiitti B, herpes zoster, säärihaavauma, suutulehdus, osteomyeliitti, otiitti, peritoniitti, keuhkokuume, pyelonefriitti, sepsis, septinen artriitti, sinuiitti, ihotulehdus, ihon haavauma, virtsatieinfektio, vaskuliitti ja haavainfektio. Kaksi vuotta kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko LIFMIORilla tai metotreksaatilla tai LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä, vakavia infektioita esiintyi yhtä usein kaikissa hoitoryhmissä. Kuitenkaan ei voida poissulkea sitä mahdollisuutta, että LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoito voisi liittyä infektioiden lisääntyneeseen määrään.

Infektioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa LIFMIORilla hoidettujen ja plaseboa saaneiden läiskäpsoriaasipotilaiden välillä enimmillään 24 viikkoa kestäneissä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia infektioita olivat selluliitti, gastroenteriitti, pneumonia, kolekystiitti, osteomyeliitti, gastriitti, appendisiitti, streptokokkifaskiitti,

myosiitti, septinen sokki, divertikuliitti ja absessi. Avoimissa ja kaksoissokkoutetuissa psoriaasiartriittitutkimuksissa yhdellä potilaalla raportoitiin vakava infektio (keuhkokuume).

Vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita on ilmoitettu LIFMIORin käytön aikana; raportoituihin patogeeneihin kuuluvat bakteerit, mykobakteerit (mukaan lukien tuberkuloosi), virukset sekä sienet. Osa on ilmaantunut muutaman viikon sisällä LIFMIOR-hoidon aloittamisesta potilaille, joilla on nivelreuman lisäksi jokin muu perussairaus (esim. diabetes, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aiempi aktiivinen tai krooninen infektio) (ks. kohta 4.4). LIFMIOR-hoito voi lisätä kuolleisuutta potilailla, joilla on varmennettu sepsis.

LIFMIORin käytön aikana on ilmoitettu opportunistisia infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-, parasiitti- (kuten prototsooi-), virusperäisiä (kuten herpes zoster), bakteeri- (myös Listeria ja Legionella) ja atyyppisiä mykobakteeri-infektioita. Useammasta kliinisestä tutkimuksesta yhdistettyjen tulosten mukaan opportunisti-infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 0,09 %

15 402 tutkimuspotilaan joukossa, jotka saivat LIFMIORia. Altistuksen mukaan mukautettu esiintymistiheys oli 0,06 opportunisti-infektiota 100 potilasvuotta kohden. LIFMIORin myyntiluvallisen käytön aikana maailmanlaajuisesti ilmenneistä opportunisti-infektioista suunnilleen puolet on ollut invasiivisia sieni-infektioita. Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma ovat olleet yleisimmin raportoitujen invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttajia. Kuolemaan johtaneista opportunisti-infektioista yli puolet johtui invasiivisista sieni-infektioista. Kuolemaan johtaneissa tapauksissa, suurimmalla osalla potilaista oli joko Pneumocystis pneumonia, epäspesifi systeeminen sieni-infektio tai aspergilloosi (ks. kohta 4.4).

Autovasta-aineet

Aikuispotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Tumavasta- aineiden (ANA) suhteen testatuista nivelreumapotilaista uudet positiiviset tumavasta-ainetapaukset ( 1:40) olivat yleisempiä LIFMIOR-hoitoa saavilla potilailla (11 %) kuin plaseboa saavilla potilailla (5 %). Uudet positiiviset DNA-vasta-ainetapaukset olivat myös yleisempiä radioimmunoanalyysissä (15 % LIFMIOR-ryhmässä ja 4 % plaseboryhmässä) ja Crithidia luciliae -määrityksessä (3 % LIFMIOR-ryhmässä eikä yhtään plaseboryhmässä). Niiden LIFMIOR-ryhmän potilaiden osuus, joille kehittyi kardiolipiinivasta-aineita, oli niin ikään suurempi kuin plaseboryhmässä. Pitkäaikaisen LIFMIOR-hoidon vaikutusta autoimmuunitautien kehittymiseen ei tiedetä.

Yksittäisiä raportteja on potilaista, joille kehittyi muita autovasta-aineita sellaisen lupuksen kaltaisen oireiston tai ihottumien yhteydessä, joiden kliininen kuva ja biopsia vastasivat subakuuttia kutaanista lupusta tai diskoidia lupusta. Näihin potilaisiin kuului reumafaktori positiivisia potilaita.

Pansytopenia ja aplastinen anemia

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pansytopeniaa ja aplastista anemiaa, joista osa kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.4).

Interstitiaali keuhkosairaus

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu interstitiaalia keuhkosairautta (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi), joista osa kuolemaan johtaneita.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Tutkimuksissa, joissa aikuispotilaita hoidettiin samanaikaisesti LIFMIORilla ja anakinralla, havaittiin vakavien infektioiden suurempi esiintyvyys kuin pelkällä LIFMIOR-hoidolla, ja 2 %:lle potilaista (3/139) kehittyi neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1000 / mm3). Yhdelle potilaalle kehittyi neutropenian yhteydessä selluliitti, joka parantui sairaalahoidon jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla

Yleensä haittatapahtumat olivat juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla sekä esiintyvyydeltään että tyypiltään samanlaisia kuin aikuisilla. Seuraavassa käsitellään eroavuuksia aikuisiin nähden sekä muita erityispiirteitä.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet infektiot juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla (2–18-vuotiaat) olivat yleensä lieviä ja samantyyppisiä kuin avohoidossa olevilla lapsipotilailla yleensä. Vakavina haittavaikutuksina todettiin mm. vesirokkoa, johon liittyi aseptisen meningiitin oireita, jotka hävisivät ilman jälkitauteja (ks. myös kohta 4.4), appendisiittia, gastroenteriittiä, masennusta/persoonallisuushäiriöitä, ihohaavaumia, esofagiittia/gastriittia, A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa septistä sokkia, tyypin I diabetes mellitusta, pehmytkudosinfektioita sekä postoperatiivisia haavainfektioita.

Eräässä tutkimuksessa 43:lla 69:stä (62 %) juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella (4–17- vuotiaat) esiintyi infektio kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana (osa 1, avoin tutkimus). Infektioiden esiintymistiheys ja vakavuusaste oli samanlainen 58:lla potilaalla, jotka olivat mukana

12 kuukautta kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Muut esiintyneet haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla olivat tyypiltään ja esiintyvyydeltään samankaltaiset kuin LIFMIOR-tutkimuksissa olleilla nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla. Useimmat niistä olivat lieviä. Kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana 69:llä juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella esiintyi yleisemmin useita haittavaikutuksia kuin 349:llä nivelreumaa sairastavalla aikuispotilaalla. Näitä haittavaikutuksia olivat mm. päänsärky (19 % potilaista,

1,7 tapahtumaa potilasvuotta kohti), pahoinvointi (9 %, 1,0 tapahtuma potilasvuotta kohti), mahakipu (19 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja oksentelu (13 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Juveniilia idiopaattista artriittia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin neljä makrofagiaktivaatio-oireyhtymätapausta.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tulehduksellista suolistosairautta ja uveiittia potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia, mukaan lukien hyvin pieni joukko tapauksia, joissa oireet palasivat, kun lääkkeen anto aloitettiin uudelleen (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutukset läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla

Haittavaikutukset ovat samantyyppisiä läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla kuin aikaisemmissa tutkimuksissa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuisilla. Tämä todettiin 48 viikon tutkimuksessa, jossa oli 211 läiskäpsoriaasia sairastavaa 4–17 vuotiasta lasta ja nuorta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei todettu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin arvioitu annostaso on ollut laskimoon annettu kyllästysannos 32 mg/m2 ja sitä seuraava ihonalaisesti annettu 16 mg/m2 kahdesti viikossa. Yksi nivelreumapotilas annosteli vahingossa itse virheellisesti 62 mg LIFMIORia ihonalaisesti kahdesti viikossa 3 viikon ajan ilman, että haittavaikutuksia ilmeni. LIFMIORille ei tunneta vastalääkettä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit: Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät. ATC-koodi: L04AB01

Tuumorinekroositekijä (TNF) on dominoiva sytokiini nivelreuman tulehdusprosessissa. Kohonneita TNF-tasoja esiintyy myös psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden nivelkalvoilla ja psoriaasiläiskissä sekä selkärankareumapotilaiden seerumissa ja synoviaalikudoksessa. Läiskäpsoriaasissa, tulehdusta aiheuttavien solujen, mukaan lukien T-solut, aiheuttama infiltraatio johtaa suurentuneisiin TNF- tasoihin psoriaasialueilla. Etanersepti estää kilpailevasti TNF:n sitoutumista solun pintareseptoreihin ja siten estää TNF:n biologista aktiivisuutta. TNF ja lymfotoksiini ovat proinflammatorisia sytokiineja, jotka sitoutuvat kahteen erilliseen solun pintareseptoriin: 55 kilodaltonin (p55) ja 75 kilodaltonin (p75) tuumorinekroositekijäreseptoreihin (TNFR). Molemmat TNF-reseptorit esiintyvät luontaisesti solukalvoon sitoutuneina ja liukoisina muotoina. Liukoisten TNF-reseptorien oletetaan säätelevän TNF:n biologista aktiivisuutta.

TNF ja lymfotoksiini esiintyvät lähinnä homotrimeereinä, ja niiden biologinen aktiivisuus riippuu solun pinta-TNFR-risteämisestä. Dimeeriset liukoiset reseptorit, kuten etanersepti, hakeutuvat voimakkaammin TNF:ään kuin monomeeriset reseptorit ja ovat huomattavasti potentimpia kilpailevia TNF:n solureseptoreihin sitoutumisen estäjiä. Lisäksi immunoglobuliinin Fc-osan käyttö fuusioelementtinä dimeerisen reseptorin rakentamisessa merkitsee pitempää puoliintumisaikaa.

Vaikutusmekanismi

Nivelreumassa, selkärankareumassa ja läiskäpsoriaasin ihopatologiassa, nivelissä tapahtuvat muutokset välittyvät paljolti TNF:n säätelemän proinflammatoristen molekyylien verkoston kautta. Etanerseptin vaikutusmekanismin ajatellaan perustuvan siihen, että se estää kilpailevasti TNF:n sitoutumisen solun pinnan TNF-reseptoriin, mikä puolestaan estää TNF-välitteisiä soluvasteita tekemällä TNF:n biologisesti inaktiiviseksi. Etanersepti voi myös moduloida TNF:n indusoimien tai säätelemien muiden “downstream”-molekyylien (esim. sytokiinit, adheesiomolekyylit tai proteinaasit) säätelemiä biologisia vasteita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tämä osa esittää tuloksia neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta aikuispotilailla tehdystä nivelreumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä psoriaasiartriittitutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä selkärankareumatutkimuksesta, yhdestä aikuispotilailla tehdystä aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta) tutkimuksesta, neljästä aikuispotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta, kolmesta juveniili idiopaattinen artriittitutkimuksesta ja yhdestä lapsipotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta.

Aikuiset nivelreumapotilaat

LIFMIORin tehokkuutta arvioitiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin 234 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma ja joilla vähintään yksi mutta enintään neljä antireumaattista lääkettä (DMARD) eivät olleet tehonneet. Potilaat saivat 10 mg tai 25 mg LIFMIORia tai plaseboa ihonalaisesti kahdesti viikossa 6 kuukauden ajan. Tämän kontrolloidun tutkimuksen tulokset ilmaistiin prosentuaalisena nivelreuman lievittymisenä käyttäen ACR-vastekriteerejä (American College of Rheumatology).

ACR 20- ja 50 -vasteet olivat suuremmat LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla 3 ja 6 kuukauden kohdalla (ACR 20: LIFMIOR 62 % ja 59 %, plasebo 23 % ja 11 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; ACR 50: LIFMIOR 41 % ja 40 %, plasebo 8 % ja 5 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; p < 0,01 LIFMIOR vs. plasebo kaikissa ajankohdissa sekä ACR 20- että ACR 50 -vasteiden osalta).

Noin 15 % LIFMIORia saavista koehenkilöistä saavutti ACR 70 vasteen 3 ja 6 kuukauden kohdalla kun vastaava luku plaseboryhmässä oli alle 5 %. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille kliininen vaste

ilmaantui yleensä 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja se tapahtui lähes aina kolmen kuukauden sisällä. Annosvaste todettiin: 10 mg:n tulos sijoittui plasebon ja 25 mg:n annoksen välille. LIFMIOR oli merkitsevästi parempi kuin plasebo kaikkien ACR-kriteerien perusteella, samoin muiden kuin ACR-kriteereihin kuulumattomien nivelreuman aktiivisuuden mittareiden, kuten aamujäykkyyden, perusteella. Toimintakykyarvio-kysely (HAQ), johon kuului toimintakyvyn heikkeneminen, vitaalisuus, psyykkinen terveys, yleinen terveydentila, nivelreumaan liittyvät terveydentilan alakohdat, tehtiin kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana. Kontrolleihin verrattuna kaikki toimintakykyarvio-kyselyn alakohdat paranivat 3 ja 6 kuukauden kohdalla potilailla, joita hoidettiin LIFMIORilla.

LIFMIOR-hoidon lopettamisen jälkeen nivelreuman oireet palautuivat yleensä kuukaudessa. Avoimista tutkimuksista saatujen tulosten mukaan LIFMIOR-hoidon uudelleenaloittaminen korkeintaan 24 kuukauden tauon jälkeen tuotti potilaille yhtä vahvan vasteen kuin ilman taukoja annettu LIFMIOR-hoito. Pitkäkestoisesti pysyviä vasteita on havaittu aina 10 vuoteen asti kestäneissä avoimissa jatkohoitotutkimuksissa, kun potilaita hoidettiin LIFMIORilla ilman taukoja.

LIFMIORin tehoa verrattiin metotreksaattiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa käyttämällä ensisijaisena seurattavan lopputuloksen vasteena sokkoutettua röntgenologista arviointia. Tutkimuksessa arvioitiin 632 aikuispotilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma (< 3 vuotta kestänyt) ja joita ei oltu aiemmin hoidettu metotreksaatilla. LIFMIORia annosteltiin joko 10 mg tai 25 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa 24 kuukauden ajan. Metotreksaatin viikkoannoksia nostettiin kahdeksan ensimmäisen tutkimusviikon aikana asteittain 7,5 mg:sta korkeintaan 20 mg:aan, ja annostusta jatkettiin 24 kuukautta. Kliininen paraneminen, mukaan lukien vaikutuksen alkaminen 2 viikon sisällä, oli 25 mg LIFMIORia saaneiden potilaiden osalta samankaltaista kuin edellä selvitetyissä tutkimuksissa ja säilyi 24 kuukauden ajan. Alun perin potilailla oli kohtalainen toimintakyvyn heikentymisaste, HAQ-arvojen keskiarvo 1,4–1,5. LIFMIOR 25 mg annoksella annettu hoito sai aikaan merkittävää paranemista 12 kuukauden kohdalla, jolloin 44 % potilaista saavutti normaalin HAQ-arvon (< 0,5). Tämä saavutettu hyöty säilyi edelleen tutkimuksen toisena vuotena.

Tässä tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin röntgenologisesti ja ilmaistiin Sharpin luokittelun (Total Sharp Score, TSS) sekä sen osien muutoksina (eroosioaste ja nivelraon madaltuma, JSN). Käsien/ranteiden ja jalkojen röntgenkuvat katsottiin tutkimuksen alussa ja 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. LIFMIOR 10 mg annoksella oli säännöllisesti heikompi vaikutus rakenteellisiin vaurioihin kuin LIFMIOR 25 mg annoksella. 12 ja 24 kuukauden kohdalla LIFMIOR 25 mg oli merkitsevästi metotreksaattia tehokkaampi eroosioasteella. Erot TSS:ssa ja JSN:ssa eivät olleet tilastollisesti merkitseviä metotreksaatin ja LIFMIOR 25 mg:n välillä. Tutkimuksen tulokset näkyvät alla olevassa kuvaajassa.

Muutos lähtötasosta

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN VERTAILU POTILAILLA, JOILLA NIVELREUMA KESTÄNYT < 3 VUOTTA

2.5

12 kuukautta

 

2.5

2.2

24 kuukautta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

 

0.9

 

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

 

0.0

TSS

Eroosiot

JSN

0.0

 

 

 

 

 

 

TSS

 

Eroosiot

JSN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

 

Toisessa aktiivikontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin kliinistä tehoa, turvallisuutta ja radiografista progressiota 682 aikuisella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin LIFMIORilla (25 mg kahdesti viikossa) tai metotreksaatilla (7,5–20 mg viikoittain, mediaaniannos 20 mg) tai samanaikaisesti aloitettujen LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä. Näiden potilaiden aktiivinen nivelreuma oli kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (mediaani 5 vuotta) ja heillä oli vähintään yhden antireumaattisen lääkkeen (DMARD), muun kuin metotreksaatin, tyydyttävää heikompi vaste.

LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli merkittävästi korkeammat ACR 20-, ACR 50- ja ACR 70 -vasteet sekä DAS- että HAQ-arvojen parantuminen 24 ja 52 viikon kohdalla verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat jompaankumpaan yhtä hoitoa käyttävään ryhmään (tulokset näkyvät alla olevassa taulukossa). LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään.

KLIINISEN TEHON TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA: LIFMIOR VS. METOTREKSAATTI VS. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN

Seurattava vaste

 

 

LIFMIOR +

Ajankohta

Metotreksaatti

LIFMIOR

Metotreksaatti

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-vasteeta

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Lähtötasoarvob

5,5

5,7

5,5

Viikko 52 arvob

3,0

3,0

2,3†,

Remissioc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Lähtötaso

1,7

1,7

1,8

Viikko 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Niiden potilaiden, jotka eivät olleet tutkimuksessa mukana 12 kuukautta kestäneen seurannan loppuun asti, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta.

b:DAS-arvot ovat keskiarvoja

c:remissio määritelty DAS<1.6

Parittainen vertailu p-arvot: † = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja= p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Röntgenologinen progressio 12 kuukauden kohdalla oli merkitsevästi vähäisempää LIFMIOR- ryhmässä kuin metotreksaattiryhmässä, kun taas yhdistelmähoito oli merkitsevästi parempi kuin jompaakumpaa yksittäishoitoa saaneilla röntgenologisen progression hidastamisessa (katso alla oleva kuva).

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIOR VS. METOTREKSAATTI VS. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN (TULOKSET

12 KUUKAUDEN KOHDALLA)

Metotreksaatti

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksaatti

Muutos lähtötasosta

─ TSS ─ ─ Eroosiot─ ─ JSN─

Parittainen vertailu p-arvot: * = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR vs. metotreksaatti,

† = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Myös 24 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen saavutettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään. Edelleen LIFMIOR- monoterapialla saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna metotreksaatin käyttöön yksinään.

Potilailla, jotka putosivat tutkimuksesta mistä tahansa syystä, katsottiin tapahtuneen taudin progressiota. 24 kuukauden hoidon jälkeen oli niiden potilaiden osuus, joilla ei tapahtunut taudin etenemistä (TSS-muutos ≤ 0,5), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla korkeampi (62 %) kuin LIFMIORilla yksinään (50 %) tai metotreksaatilla yksinään hoidetuilla (36 %; p < 0,05). Ero pelkällä LIFMIORilla tai pelkällä metotreksaatilla hoidettujen välillä oli myös merkittävä (p < 0,05). Koko 24 kuukauden ajan tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli niiden potilaiden osuudet, joilla tauti ei edennyt, vastaavasti 78 %, 70 % ja 61 %.

LIFMIORin annostusta 50 mg (kaksi 25 mg ihonalaista injektiota) kerran viikossa arvioitiin plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 420 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Tässä tutkimuksessa 53 potilaalle annettiin plaseboa, 214 potilaalle 50 mg LIFMIORia kerran viikossa ja 153 potilaalle 25 mg kahdesti viikossa. 8 viikon kohdalla molemmissa LIFMIOR-hoito-ohjelmissa nivelreumaoireisiin LIFMIORin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit olivat keskenään vertailukelpoisia. Tutkimusaineisto 16 viikon kohdalla ei osoittanut vertailukelpoisuutta (ei-inferiorinen) näiden kahden hoito-ohjelman välillä. Yhden 50 mg/ml etanersepti-injektion todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa samanaikaisesti kaksi 25 mg/ml injektiota.

Aikuiset psoriaasiartriittipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokko tutkimuksessa, johon osallistui 205 psoriaasiartriitti-potilasta. Potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja heillä oli

aktiivinen psoriaasiartriitti (≥ 3 turvonnutta niveltä ja ≥ 3 aristavaa niveltä) vähintään yhtenä seuraavista muodoista: (1) DIP-artriitti; (2) polyartriitti (ei reumakyhmyjä, psoriaasi mukana); (3) mutiloiva artriitti; (4) epäsymmetrinen psoriaasiartriitti; tai (5) spondylartropatia. Potilailla oli lisäksi läiskäpsoriaasi, läiskät läpimitaltaan ≥ 2 cm. Potilaita oli aiemmin hoidettu tulehduskipulääkkeillä (86 %), anti-reumaattisilla lääkkeillä (80 %) ja kortikosteroideilla (24 %). Samanaikaista metotreksaattilääkitystä (stabiili 2 kuukautta) voitiin jatkaa vakiintuneella annoksella ≤ 25 mg metotreksaattia/viikko. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos- vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan. Kaksoissokkotutkimuksen päätyttyä potilaalla oli mahdollisuus siirtyä avoimeen, pitkäaikaiseen,

2 vuotta kestävään jatkotutkimukseen.

Kliiniset vasteet ilmaistiin niiden potilaiden prosentuaalisena osuutena, jotka saavuttivat ACR 20-, 50- ja 70 -vasteen sekä prosentuaalisena psoriaasiartriitin lievittymisenä käyttäen PsARC-vastekriteerejä (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Tulokset on kerätty alla olevaan taulukkoon.

PSORIAASIARTRIITTIPOTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

 

Plasebo

LIFMIORa

Psoriaasiartriittivaste

n = 104

n = 101

ACR 20

 

59b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

50b

ACR 50

 

38b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

37b

ACR 70

 

11b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

9c

PsARC

 

72b

Kuukausi 3

Kuukausi 6

70b

a:25 mg LIFMIOR ihonalaisesti kahdesti viikossa

b:p < 0,001, LIFMIOR vs. plasebo

c:p < 0,01, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneilla psoriaasiartriittipotilailla oli kliininen vaste ilmeinen ensimmäisen käynnin (4 viikkoa) yhteydessä ja se säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. LIFMIOR oli merkittävästi

plaseboa parempi kaikilla taudin aktiivisuutta määrittävillä mittareilla mitattuna (p < 0,001). Vasteet olivat samanlaiset samanaikaisen metotreksaattihoidon kanssa ja ilman sitä. Psoriaasiartriitti- potilaiden elämänlaatua arvioitiin jokaisena ajankohtana toimintakykyarviokyselyn (HAQ) toimintakykyindeksiä käyttäen. Toimintakykyindeksin arvo parantui kaikkina ajankohtina merkittävästi LIFMIORilla hoidetuilla psoriaasiartriittipotilailla suhteessa plaseboryhmään

(p < 0,001).

Psoriaasiartriittitutkimuksessa arvioitiin röntgenologisia muutoksia käsissä ja ranteissa tutkimuksen alussa sekä 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua. Modifioitu TSS 12 kuukauden kohdalla on esitetty alla olevassa taulukossa. Analyysissä, jossa katsottiin kaikkien tutkimuksessa mistä tahansa syystä keskeyttäneiden potilaiden taudin edenneen, niiden potilaiden osuus joilla tauti ei ollut edennyt (TSS muutos ≤ 0,5) 12 kuukauden kohdalla oli suurempi LIFMIOR ryhmässä verrattuna plaseboryhmään (73 % vs 47 % vastaavasti, p ≤ 0,001). Potilailla, joiden hoitoa jatkettiin 2 vuoden ajan, LIFMIORin

teho säilyi röntgenologisesti arvioituna. Perifeeristen nivelien vaurioitumisen hidastuminen todettiin potilailla, joilla oli taudin symmetrinen useita niveliä sairastuttava muoto.

VUOSITTAINEN MUUTOS (SE) LÄHTÖTILANTEESTA ILMAISTUNA ”TOTAL SHARP

SCORE” -LUKUNA

 

Plasebo

Etanersepti

Aika

(N = 104)

(N = 101)

12 kuukautta

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard error a: p = 0,0001

Kaksoissokkoperiodin aikana LIFMIOR-hoito paransi fyysistä toimintakykyä ja tämä hyöty jatkui vielä pidemmän altistumisen aikana, jota kesti yhteensä 2 vuotta.

LIFMIORin tehosta ei ole tarpeeksi näyttöä potilailla, jotka sairastivat selkärankareumatyyppistä tai arthritis mutilans -tyyppistä psoriaattista artropatiaa, tutkittujen potilaiden vähäisen määrän takia. Psoriaasiartriittipotilailla ei ole tehty tutkimusta, jossa olisi käytetty LIFMIOR 50 mg kerran viikossa annostelua. Näytöt kerran viikossa annostelun tehosta tässä potilasryhmässä ovat perustuneet selkärankareumapotilailla tehdyistä tutkimuksista saatuun tietoon.

Aikuiset selkärankareumapotilaat

LIFMIORin tehoa selkärankareumassa tutkittiin kolmessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa, joissa verrattiin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelua plaseboon. Tutkimuksiin osallistui 401 potilasta. Näistä potilaista 203 hoidettiin LIFMIORilla. Näistä kolmesta tutkimuksesta laajimpaan (n = 277) osallistuneet potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita ja he sairastivat aktiivista selkärankareumaa, joka oli määritelty VAS-kipumittarilla asteikolla 30 (mm) mitattaessa keskimääräistä aamujäykkyyden kestoa ja voimakkuutta. Tämän lisäksi potilaalla piti olla 30 VAS- asteikon pistettä vähintään kahdessa seuraavista kolmesta parametrista: potilaan kokonaisarvio omasta tilastaan; yöllinen selkäkipu ja selkäkipu kokonaisuudessaan; keskiarvo kymmenestä Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) -toimintakykyindeksin kysymyksestä. Potilaiden antireumaattista lääkitystä, tulehduskipu- ja kortikosteroidilääkitystä voitiin jatkaa muuttumattomilla annoksilla. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joiden selkäranka oli täysin jäykistynyt. LIFMIOR 25 mg (annos perustuu nivelreumapotilailla tehtyihin annos-vastetutkimuksiin) tai plasebo annosteltiin 138 potilaalle ihonalaisesti kahdesti viikossa kuuden kuukauden ajan.

Tehon primaarimittarina (ASAS 20) pidettiin 20 %:n parantumista vähintään kolmessa neljästä Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) -kriteeristä (potilaan kokonaisarvio, selkäkipu, BASFI ja tulehdus) ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. ASAS 50- ja 70 vasteissa käytettiin samoja kriteereitä 50 % parantumisessa tai 70 % parantumisessa.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin merkitsevästi enemmän parantumisia ASAS 20-, ASAS 50- ja ASAS 70 -vasteissa niinkin varhaisessa vaiheessa kuin 2 viikkoa hoidon aloituksesta.

SELKÄRANKAREUMAA SAIRASTAVIEN

POTILAIDEN VASTEET

PLASEBOKONTROLLOIDUSSA TUTKIMUKSESSA

 

Prosenttia potilaista

 

Plasebo

LIFMIOR

Selkärankareumavaste

N = 139

N = 138

ASAS 20

 

 

2 viikkoa

46a

3 kuukautta

60a

6 kuukautta

58a

 

 

 

ASAS 50

 

 

2 viikkoa

24a

3 kuukautta

45a

6 kuukautta

42a

 

 

 

ASAS 70

 

 

2 viikkoa

12b

3 kuukautta

29b

6 kuukautta

28b

 

 

 

a:p < 0,001, LIFMIOR vs. plasebo

b:p = 0,002, LIFMIOR vs. plasebo

LIFMIORia saaneiden selkärankareumapotilaiden osalta kliininen vaste oli todettavissa ensimmäisen käynnin aikana (2 viikkoa) ja vaste säilyi koko 6 kuukauden hoidon ajan. Vasteet olivat potilailla samanlaiset riippumatta siitä, käytettiinkö muuta samanaikaista lääkitystä.

Samanlaiset tulokset saatiin kahdesta pienemmästä selkärankareumatutkimuksesta.

Neljännessä tutkimuksessa arvioitiin kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg (annettiin kahtena 25 mg ihonalaisena injektiona) turvallisuutta ja tehoa verrattuna kahdesti viikossa annosteltuun LIFMIOR 25 mg. Tähän kaksoissokkoutettuun, plasebokontrolloituun tutkimukseen osallistui

356 selkärankareumapotilasta. Kerran viikossa annostellun LIFMIOR 50 mg turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samanlaiset kuin LIFMIOR 25 mg kahdesti viikossa annostelulla.

Aikuispotilaat, joilla on aksiaalinen spondylartriitti ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta

LIFMIORin tehoa arvioitiin satunnaistetussa 12 viikon plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa- - - . Tutkimuksessa seurattiin 215 aikuispotilasta (modifioitu

intent to treat populaatio), jotka sairastivat aktiivista aksiaalista spondylartriittia ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta (ja jotka olivat iältään 18–49-vuotiaita). Heidät määriteltiin potilaiksi, jotka täyttivät ASAS:n aksiaalista spondylartriittia koskevat luokittelukriteerit, mutteivät selkärankareumaa koskevia modifioituja New Yorkin kriteerejä. Potilailla tuli myös olla riittämätön vaste tai huono sietokyky ≥ 2 tulehduskipulääkkeelle (NSAID). Kaksoissokkojakson aikana potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa tai plaseboa 12 viikon ajan. Tehon primaarimittarina (ASAS 40) pidettiin 40 %:n paranemista vähintään kolmessa neljästä ASAS-kriteeristä ja sitä, että puuttuvassa kriteerissä ei tapahtunut huononemista. Kaksoissokkojaksoa seurasi avoin jakso, jonka aikana kaikki potilaat saivat LIFMIORia 50 mg viikossa jopa 92 lisäviikon ajan. Risti-suoliluunivelen ja selkärangan magneettikuvaus suoritettiin, jotta voitaisiin arvioida tulehdus lähtötilanteessa sekä viikolla 12.

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoidolla saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi suuremmat ASAS 40- , ASAS 20- ja ASAS 5/6 vasteet. Myös ASAS-remission ja BASDAI 50 -arvon saavutti merkittävästi suurempi osa potilaista. Viikon 12 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Tehovaste plasebokontrolloidussa tutkimuksessa: päätetapahtuman saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus

Kaksoissokkoutetut kliiniset

Plasebo

LIFMIOR

vasteet viikolla 12

N = 106–109*

N = 103–105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS osittainen remissio

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Jotkut potilaat eivät antaneet täydellisiä tietoja kaikista päätetapahtumista. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 ja c: < 0,05; p-arvot LIFMIORia ja plaseboa verrattaessa.

LIFMIORia saavilla potilailla havaittiin viikolla 12 tilastollisesti merkitsevää paranemista magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä (SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada). Vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli 3,8 LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (n = 95) ja 0,8 plasebolla hoidetuilla potilailla (n = 105)

(p < 0,001). Viikolla 104 kaikilla LIFMIORilla hoidetuilla potilailla keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli magneettikuvauksella mitatussa risti-suoliluunivelen SPARCC-pistemäärässä 4,64 (n = 153) ja selkärangan SPARCC-pistemäärässä 1,40 (n = 154).

Muutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli tilastollisesti merkitsevästi parempi LIFMIORilla kuin plasebolla suurimmassa osassa terveyteen liittyvistä elämänlaatuarvioinneista ja fyysisen toimintakyvyn arvioinneista mukaan lukien BASFI (BASFI eli Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D kokonaisindeksi ja SF-36 mittarin fyysisen toimintakyvyn komponentti.

LIFMIORia saavien potilaiden kliininen vaste oli havaittavissa ensimmäisen käynnin aikana (viikon 2 kohdalla), ja vaste säilyi 2 hoitovuoden ajan. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja fyysisen toimintakyvyn paraneminen säilyivät myös koko kahden hoitovuoden ajan. Mitään uusia turvallisuuslöydöksiä ei ilmennyt 2 vuoden aikana. Viikolla 104 selkärangan röntgentutkimuksessa

8 potilasta olivat edenneet mukaillun New Yorkin radiologisen luokittelun mukaan pistemäärissä bilateraaliseen luokkaan 2, mikä viittaa aksiaaliseen spondylartriittiin.

Aikuiset läiskäpsoriaasipotilaat

LIFMIORia suositellaan käytettäväksi kohdan 4.1 käyttöaiheiden mukaisesti. Kohderyhmän potilaat, joille vastetta ei saatu, määritellään riittämättömänä vasteena (PASI < 50 tai PGA vähemmän kuin ”hyvä”) tai hoidon aikaisena taudin pahenemisena. Näille potilaille annettiin systeemihoitoa riittävällä annoksella tarpeeksi pitkän ajan, jotta vaste vähintään kullekin kolmelle mainitulle systeemihoidolle voitiin arvioida.

LIFMIORin tehokkuutta muihin systeemihoitoihin potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (saaneet vasteen muille systeemihoidoille) ei ole arvioitu tutkimuksissa, jotka vertaavat LIFMIORia muihin systeemisesti annettaviin hoitoihin. Sen sijaan LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Ensisijaisena tarkoituksena kaikissa neljässä tutkimuksessa oli selvittää kustakin ryhmästä niiden potilaiden määrä, jotka saavuttivat 12 viikossa PASI-indeksin 75 (vähintään 75 % parannus psoriaasialueen ja vaikeusaste–indeksi-pisteytyksen lähtötasosta).

Ensimmäinen tutkimus oli faasi II -tutkimus potilailla, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita ja joilla oli aktiivinen mutta kliinisesti vakaa läiskäpsoriaasi ( 10 % vartalon pinta-alasta). Satakaksitoista (112) potilasta hajautettiin saamaan LIFMIORia 25 mg (n = 57) tai plaseboa (n = 55) kahdesti viikossa

24 viikon ajan.

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 652 kroonista läiskäpsoriaasipotilasta samoilla kriteereillä kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Tämän lisäksi potilailla piti olla PASI (Psoriaasialue ja vaikeusasteindeksi) indeksi vähintään 10 mittausajankohtana. LIFMIORia annettiin seuraavanlaisin annostuksin: 25 mg kerran viikossa, 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kahdesti viikossa kuutena peräkkäisenä kuukautena. 12 ensimmäisen kaksoissokkotutkimusviikon aikana potilaat saivat plaseboa tai yhtä edellä mainituista kolmesta LIFMIOR-annostuksista. 12 hoitoviikon jälkeen, potilaat, jotka olivat plaseboryhmässä aloittivat sokkoutetun LIFMIOR-hoidon (25 mg kahdesti viikossa). Potilaat, jotka olivat aktiivihoitoryhmissä, jatkoivat alkuperäisellä satunnaistetulla annostuksella 24 viikkoon asti.

Kolmannessa tutkimuksessa seurattiin 583 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat joko 25 mg tai 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kahdesti viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa toiset 24 viikkoa.

Neljännessä tutkimuksessa seurattiin 142 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa ja kolmannessa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 50 mg LIFMIORia kerran viikossa toiset 12 viikkoa.

Ensimmäisessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti merkitsevästi korkeamman PASI 75 -vasteen viikolla 12 (30 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Viikolla 24 LIFMIORilla hoidetusta ryhmästä 56 % potilaista saavutti PASI 75, kun taas plasebo-ryhmässä vastaava määrä oli 5 %. Tutkimusten 2, 3 ja 4 avaintulokset näkyvät alla.

PSORIAASIPOTILAIDEN VASTEET TUTKIMUKSISSA 2, 3 JA 4

 

----------------

---------Tutkimus 2

 

--------------------Tutkimus 3

--------------------Tutkimus 4

 

 

------

 

 

 

 

------

 

 

------

 

 

 

--------

LIFMIOR-------

 

 

----LIFMIOR---

 

----LIFMIOR---

 

 

25 mg

50 mg

 

25 mg

50 mg

 

 

 

 

 

kaksi

kaksi

 

kaksi

kaksi

 

50 mg

50 mg

 

 

kertaa

kertaa

 

kertaa

kertaa

 

kerran

kerran

 

Plasebo

viikossa

viikossa

Plasebo

viikossa

viikossa

Plasebo

viikossa

viikossa

Vaste

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

(%)

vk 12

vk 12

vk 12

vk 12

vk 12

vk 12

vk 24a

----------

 

vk

vk

vk

vk

 

 

 

 

 

 

---

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melkein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

34*

49*

39*

57*

39*

*p 0,0001 plaseboon verrattuna

a.Viikolla 24 tutkimuksissa 2 ja 4 ei tehty tilastollista vertailua plaseboon, koska alkuperäinen plaseboryhmä sai LIFMIOR-hoitoa 25 mg kaksi kertaa viikossa tai 50 mg kerran viikossa viikosta 13 viikkoon 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Puhdas tai melkein puhdas määritelmä 0 tai 1 skaalalla 0–5.

LIFMIORia saavilla läiskäpsoriaasipotilailla todettiin merkittävä vaste ensikäynnillä (2 viikkoa) plaseboon verrattuna ja se säilyi koko 24 hoitoviikon ajan.

Tutkimuksessa 2 suoritettiin myös ajanjakso, jossa potilailta, jotka saavuttivat vähintään 50 % PASI- indeksiparannuksen viikolla 24, lopetettiin hoito. Potilaita seurattiin tänä aikana mahdollisen rebound- ilmiön (PASI 150 % lähtötasosta) ja relapsin (vähintään puolet lähtötason ja viikon 24 välillä saavutetusta parantumisesta menetetty) vuoksi. Kyseisen ajanjakson aikana psoriaasin oireet palasivat vähitellen (keskiarvoaika taudin relapsiin 3 kuukautta). Taudin rebound-aktivoitumista tai psoriaasikseen viittaavia vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt. Tutkimustulokset tukivat LIFMIOR- hoidon uudelleen aloittamista potilailla, jotka alun perin saavuttivat vasteen hoidolle.

Tutkimuksessa 3 suurimmalla osalla potilaista, jotka oli alun perin hajautettu saamaan LIFMIORia 50 mg kahdesti viikossa ja joiden annostusta vähennettiin viikolla 12 annostukseen 25 mg kahdesti viikossa, säilyi PASI 75 vaste viikon 36 loppuun asti. Niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 25 mg kahdesti viikossa koko tutkimuksen ajan, PASI 75 vaste parani koko ajan viikolta 12 viikon 36 loppuun saakka.

Neljännessä tutkimuksessa LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti korkeamman PASI 75 -vasteen viikolla 12 (38 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Vaste parani koko ajan niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 50 mg kerran viikossa koko tutkimuksen ajan, ja viikolla 24 PASI 75 vasteen saavutti 71 %.

Enimmillään 34 kuukautta kestäneissä pitkäaikaisissa avoimissa tutkimuksissa, joissa LIFMIORia annettiin ilman taukoja, kliiniset vasteet pysyivät samoina ja turvallisuus samanarvoisena kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.

Kliinisen tutkimustiedon analysoinnissa ei ilmennyt sellaisia perussairauden piirteitä, joiden perusteella voidaan valita sopiva annostusvaihtoehto (jaksottainen tai säännöllinen). Tästä johtuen jaksottaisen tai säännöllisen hoitovaihtoehdon valinta tulee perustua lääkärin harkintaan ja potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

LIFMIOR-vasta-aineet

Etanerseptin vasta-aineita on löydetty joidenkin etanerseptilla hoidettujen henkilöiden seerumista. Nämä vasta-aineet ovat olleet ei-neutralisoivia ja yleensä ohimeneviä. Vasta-aineiden muodostuksen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei näytä olevan korrelaatiota.

12 kuukautta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hyväksyttyä etanerseptiannosta, kumulatiivinen anti-etanerseptin vasta-aineiden määrä oli noin 6 % nivelreumaa sairastaneilla, ja vastaavasti 7,5 % psoriaasiartriittia, 2 % selkärankareumaa, 7 % läiskäpsoriaasia, 9,7 % läiskäpsoriaasia sairastaneilla lapsilla sekä 4.8 % juveniilia idiopaattista artriittia sairastaneilla.

Pisimmillään 3,5 vuotta kestäneissä pitkäaikaistutkimuksissa lisääntyi niiden potilaiden osuus, joille kehittyi vasta-aineita etanerseptille, ajan kuluessa odotetusti. Vasta-aineiden muodostuminen oli kuitenkin luonteeltaan ohimenevää ja niitä havaittiin tyypillisesti alle 7 %:lla nivelreumaa ja psoriaasia sairastavista.

Psoriaasipotilailla tehdyssä pitkäaikaistutkimuksessa, jossa annettiin 50 mg etanerseptia kahdesti viikossa 96 viikon ajan, vasta-aineita todettiin kunakin arviointiajankohtana korkeintaan noin 9 %:lla.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu kaksiosaisessa tutkimuksessa 69:llä taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella, joilla oli monentyyppistä taudin puhkeamisvaiheen juveniilia idiopaattista artriittia (polyartriittia, oligoartriittia, yleisoireista artriittia). Tutkimukseen otettiin 4–17-vuotiaita potilaita, joilla oli kohtalainen tai erittäin aktiivinen taudinkulultaan polyartikulaarinen juveniili idiopaattinen artriitti, johon metotreksaatti ei tehonnut tai jotka eivät sietäneet sitä. Potilaille annosteltiin vakioannos yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä ja/tai prednisonia (< 0,2 mg/kg päivässä tai enintään 10 mg). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa

kaikki potilaat saivat kahdesti viikossa ihonalaisesti 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) LIFMIORia. Tutkimuksen toisessa osassa potilaat, joilla todettiin kliininen vaste 90 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, satunnaistettiin jatkamaan LIFMIOR-hoitoa tai saamaan plaseboa neljä kuukautta ja arvioitiin taudin pahenemista. Vaste mitattiin ACR Pedi 30:llä, jossa vasteeksi katsotaan 30 % paraneminen vähintään kolmessa kuudesta ja 30 % paheneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä, joita ovat mm. aktiivisten nivelten määrä, liikuntarajoitteisuus, lääkärin ja potilaan/vanhempien yleisarviot (PGA), toimintakyvyn arvio sekä lasko. Taudin pahenemiskriteerejä olivat 30 % paheneminen kolmessa kuudesta JRA:n pääkriteeristä ja 30 % paraneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä sekä vähintään kaksi aktiivista niveltä.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 51:llä 69:stä (74 %) potilaasta todettiin kliininen vaste ja nämä siirtyivät tutkimuksen toiseen osaan. Tutkimuksen toisessa osassa tauti paheni 6 potilaalla 25:stä (24 %) kun taas plaseboa saaneilla potilailla tauti paheni 20:lla 26:sta (77 %) (p = 0,007). Mediaaniaika tutkimuksen toisen osan alusta, taudin pahenemiseen oli 116 päivää LIFMIORia

saaneilla potilailla ja 28 päivää plaseboa saaneilla potilailla. Osa tutkimuksen toiseen osaan siirtyneistä LIFMIORia saaneista potilaista, joilla kliininen vaste oli todettu 90 päivän kuluttua tutkimuksen alkamisesta, parani edelleen kolmannen ja seitsemännen kuukauden välisenä aikana, mutta plaseboa saaneet potilaat eivät osoittaneet paranemista.

Mainitun tutkimuksen pediatrisista potilaista 58 osallistui avoimeen, turvallisuutta selvittäneeseen jatkotutkimukseen, jossa he käyttivät LIFMIOR-valmistetta jopa 10 vuotta. Potilaat olivat mainitun tutkimuksen aloittaessaan vähintään 4-vuotiaita. Vakavien haittatapahtumien ja vakavien infektioiden määrät eivät lisääntyneet pitkän altistuksen seurauksena.

LIFMIOR-monoterapian (n = 103), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmän (n = 294) ja metotreksaattimonoterapian (n=197) pitkäaikaista turvallisuutta arvioitiin enintään 3 vuoden ajan aineistosta, johon kuului 594 juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa lasta (iältään 2–18 vuotta), joista 39 oli 2–3-vuotiaita. Infektioita raportoitiin kaiken kaikkiaan yleisemmin potilailla, jotka saivat etanerseptiä, kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (3,8 versus 2 %), ja etanerseptin käyttöön liittyvät infektiot olivat vaikea-asteisempia.

Toisessa avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli joko laajeneva oligoartriitti (yhteensä 60 potilasta: 15 potilasta iältään 2–4-vuotiaita, 23 potilasta 5–11-vuotiaita ja 22 potilasta 12– 17-vuotiaita), entesiittiin liittyvä artriitti (38 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita) tai psoriaasiartriitti

(29 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita), saivat 0,8 mg/kg LIFMIOR-valmistetta (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 12 viikon ajan. Suurin osa juveniilin idiopaattisen artriitin jokaisen alatyypin potilaista saavutti ACR Pedi 30 -vasteen sekä kliinistä paranemista toissijaisten päätemuuttujien, kuten aristavien nivelten määrän sekä lääkärin tekemän yleisarvion, suhteen. Turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden juveniilia idiopaattista artriittia koskeneiden tutkimusten kanssa.

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, miten edelleen jatkettu LIFMIOR- hoito vaikuttaa niillä potilailla, joilla vastetta ei todettu kolmen kuukauden kuluessa LIFMIOR-hoidon alkamisesta. Tutkimuksia ei myöskään ole tehty LIFMIORin suositusannoksen käytön lopettamisen tai pienentämisen vaikutuksista pitkäaikaisen käytön jälkeen juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 211 keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta (4–17-vuotiaat). Keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi määriteltiin sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10 % vartalon pinta-alasta ja PASI ≥ 12. Tutkimukseen mukaan otetuille potilaille oli aikaisemmin annettu valohoitoa tai systeemistä hoitoa tai vaste paikallishoidoilla oli ollut riittämätön.

Potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg) tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Viikolla 12 useammalla potilaalla, joka oli satunnaistettu LIFMIORille, oli parempi vaste (PASI 75) kuin niillä potilailla, jotka olivat satunnaistettu plasebolle.

Läiskäpsoriaasia sairastavien lasten lopputulos 12 viikon kohdalla

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kerran

 

 

viikossa

Plasebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”clear” tai ”minimal”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Lyhenne: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 verrattuna plaseboon

12 viikon kaksoissokkoutetun jakson jälkeen kaikille potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa seuraavat 24 viikkoa. Avoimen jakson aikana todetut vasteet olivat samankaltaiset kuin kaksoissokkojakson aikana todetut.

Satunnaistetun lopetusvaiheen aikana merkitsevästi useampi potilas, joka oli uudelleen satunnaistettu plasebolle, sai relapsin (PASI 75 -vasteen menetys) verrattuna potilaisiin, jotka oli uudelleen satunnaistettu LIFMIORille. Jatkohoidolla vasteet säilyivät 48 viikkoon asti.

Kerran viikossa annettavan 0,8 mg/kg LIFMIORin (enintään 50 mg/annos) pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa oli mukana 181 läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta, enintään kahden vuoden ajan yllä mainitun 48 viikon lisäksi. Pitkäaikainen kokemus LIFMIORista oli yleisesti verrattavissa alkuperäisestä 48 viikon mittaisesta tutkimuksesta saatuun kokemukseen, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä ilmaantunut.

5.2 Farmakokinetiikka

Etanerseptin seerumiarvoja on tutkittu ELISA-menetelmällä (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), joka saattaa tunnistaa ELISA:lle herkkiä hajoamistuotteita sekä kantayhdisteen.

Imeytyminen

Etanersepti imeytyy hitaasti ihonalaisesta injektiokohdasta ja huippupitoisuus saavutetaan noin

48 tuntia kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on 76 %. Kahdesti viikossa tapahtuvan annon yhteydessä vakaan tilan pitoisuuksien odotetaan olevan noin kaksinkertaiset kerta-annoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin verrattuna. Annettaessa kerta-annoksena 25 mg LIFMIORia ihon alle,

keskimääräiset huippupitoisuudet seerumissa terveillä vapaaehtoisilla olivat 1,65 ± 0,66 g/ml ja pitoisuuskäyrän alainen alue oli 235 ± 96,6 g h/ml.

Annostuksella 50 mg kerran viikossa nivelreumapotilaiden (n = 21) keskiarvoiset seerumipitoisuusprofiilit vakaassa tilassa olivat Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l ja osittainen AUC 297 mgh/l. Annostuksella 25 mg kahdesti viikossa (n = 16) luvut olivat vastaavasti 2,6 mg/l, 1,4 mg/l ja 316 mgh/l. Avoimessa kahden hoidon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (crossover study), etanerseptiä annettiin kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille. 50 mg injektio todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa kaksi 25 mg:n injektiota samanaikaisesti.

Selkärankareumapotilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli etanerseptin vakaan tilan AUC 466 g h/ml kerran viikossa annostellulla 50 mg LIFMIORilla (n = 154) ja

474 g h/ml kahdesti viikossa annostellulla 25 mg LIFMIORilla (n = 148).

Jakautuminen

Etanerseptin pitoisuus-aikakäyrää kuvaamaan tarvitaan bieksponentiaalinen käyrä. Etanerseptin keskeinen jakautumistilavuus on 7,6 l, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 10,4 l.

Eliminaatio

Etanersepti poistuu hitaasti elimistöstä. Puoliintumisaika on pitkä, noin 70 tuntia. Puhdistuma on nivelreumapotilailla noin 0,066 l/h, jonkin verran alhaisempi kuin mikä on terveillä vapaaehtoisilla todettu 0,11 l/h. Lisäksi, LIFMIORin farmakokinetiikka on samanlainen nivelreuma-, selkärankareuma- ja läiskäpsoriaasipotilailla.

Miesten ja naisten välillä ei näytä olevan farmakokineettistä eroa.

Lineaarisuus

Suhdetta annokseen ei ole tutkittu muodollisesti mutta puhdistuman saturaatiota ei näytä tapahtuvan tällä annosalueella.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka radioaktiivisuutta todetaan virtsassa annettaessa radioaktiivisesti merkittyä etanerseptiä potilaille ja vapaaehtoisille, etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta

Etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Iäkkäät

Vanhuuden merkitystä tutkittiin etanerseptin seerumipitoisuuksien väestöfarmakokineettisessä analyysissa. Puhdistuman ja jakautumistilavuuden arviot 65–87-vuotiailla potilailla olivat samanlaiset kuin alle 65-vuotiaiden arviot.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 69 taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa potilasta (4–17-vuotiaita), jotka saivat 0,4 mg/kg LIFMIORia kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Seerumipitoisuusprofiilit olivat samanlaiset kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nuorimmilla (4-vuotiailla) lapsilla puhdistuma oli pienempi (suurempi puhdistuma suhteutettuna painoon) kuin vanhemmilla (12-vuotiailla) lapsilla ja aikuisilla. Annosta suhteutettaessa vanhemmilla (10–17-vuotiailla) lapsilla seerumitasot ovat lähes samat kuin aikuisilla. Nuoremmilla lapsilla tasot ovat huomattavasti alhaisemmat.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille (4–17-vuotiaat) annettiin 0,8 mg/kg (korkeintaan

50 mg/annos) etanerseptiä kerran viikossa 48 viikkoon asti. Vakaan tilan keskipitoisuudet seerumissa olivat 1,6–2,1 mikrog/ml viikolla 12, 24 ja 48. Nämä keskipitoisuudet läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsipotilailla olivat samanlaiset kuin juveniilia idiopaattista artriittia sairastavien lapsipotilaiden, joita oli hoidettu 0,4 mg/kg etanerseptillä kahdesti viikossa, enintään 50 mg:n viikkoannoksella. Nämä keskipitoisuudet olivat samanlaisia kuin aikuisilla läiskäpsoriaasipotilailla, joita oli hoidettu 25 mg etanerseptillä kahdesti viikossa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

LIFMIORin toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu annosta rajoittavaa eikä kohde-elintoksisuutta. LIFMIOR katsottiin ei-genotoksiseksi in vitro ja in vivo tehdyissä tutkimussarjoissa. Karsinogeenisuustutkimuksia sekä fertiliteettiä ja postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja ei LIFMIORilla tehty, koska sille kehittyy neutraloivia vasta-aineita jyrsijöillä.

LIFMIOR ei aiheuttanut kuolleisuutta tai huomattavaa toksisuutta hiirillä ja rotilla kun 2000 mg/kg oli annettu ihonalaisesti tai 1000 mg/kg suonensisäisesti. LIFMIOR ei aiheuttanut annosta rajoittavaa tai kohde-elintoksisuutta apinoilla kun niille oli annettu kahdesti viikossa 4 tai 26 viikon ajan ihonalaisesti annos (15 mg/kg). Tällä annostuksella systeeminen altistus AUC:n perusteella oli vähintään 27-kertainen ihmisen suositeltuun terapeuttiseen annokseen (25 mg) nähden.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sakkaroosi

Natriumkloridi

L-arginiinihydrokloridi

Natriumdivetyfosfaattidihydraatti

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

30 kuukautta

6.4 Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa 2 C – 8 C.

Ei saa jäätyä.

LIFMIOR voidaan säilyttää alle 25 °C lämpötilassa yhden enintään neljän viikon jakson ajan, minkä jälkeen sitä ei enää voi laittaa jääkaappiin. LIFMIOR on hävitettävä, jos sitä ei käytetä neljän viikon kuluessa siitä, kun se on otettu jääkaapista.

Pidä esitäytetyt kynät ulkopakkauksessa valolta suojattuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Esitäytetty kynä (MYCLIC) sisältää LIFMIOR esitäytetyn ruiskun. Kynässä oleva ruisku on valmistettu kirkkaasta tyypin I lasista, jossa on 27 gaugen ruostumattomasta teräksestä valmistettu neula, kuminen neulansuojus ja muovinen mäntä. Esitäytetyn kynän neulansuojus sisältää kuivatettua luonnonkumia (lateksia). Katso kohta 4.4.

Pakkauksessa on 2, 4 tai 12 LIFMIOR-esitäytettyä kynää sekä 2, 4 tai 12 alkoholipyyhettä. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käyttö- ja käsittelyohjeet

LIFMIOR kertakäyttöinen esitäytetty kynä tulee olla huoneenlämpöinen pistettäessä (pidä huoneenlämmössä 15–30 minuuttia). Neulansuojusta ei saa poistaa esitäytetyn kynän lämmetessä huoneenlämpöiseksi. Tarkastusikkunasta katsoen liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai vaaleankeltainen, ja se voi sisältää pieniä läpikuultavia tai valkoisia proteiinihiukkasia.

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”LIFMIORin pistäminen esitäytetyllä MYCLIC-kynällä”.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1165/011

EU/1/16/1165/012

EU/1/16/1165/013

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan ensimmäinen myöntämispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV} Viimeisin uudistamispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

LIFMIOR 10 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten lasten lääkkeeksi.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen injektiopullo sisältää 10 mg etanerseptiä. Käyttövalmis liuos sisältää 10 mg/ml etanerseptiä.

Etanersepti on ihmisen tuumorinekroositekijän reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjojen (CHO) nisäkäsekspressiojärjestelmässä. Etanersepti on geneettisesti valmistettu kimeerinen kahden proteiinin yhdiste, joka tuotetaan fuusioimalla ihmisen tuumorinekroosifaktorin reseptori-2:n (TNFR2/p75) solunulkoinen ligandia sitova kohta ihmisen IgG1-immunoglobuliinin Fc-osaan. Tässä Fc-osassa on sarana sekä CH2- ja CH3- osat, mutta ei IgG1:n CH1-osaa. Etanersepti käsittää 934 aminohappoa, ja sen molekyylipaino on noin 150 kilodaltonia. Etanerseptin spesifinen aktiivisuus on 1,7 x 106 yks./mg.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aine on valkoinen. Liuotin on kirkas, väritön neste.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Juveniili idiopaattinen artriitti

Polyartriitin (reumatekijä positiivinen tai negatiivinen) ja laajenevan oligoartriitin hoito vähintään 2- vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Psoriaasiartriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste metotreksaatille on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet metotreksaattia.

Entesiittiin liittyvän artriitin hoito vähintään 12-vuotiailla nuorilla, joilla vaste konventionaaliselle hoidolle on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet sitä.

LIFMIORia ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla lapsilla.

Läiskäpsoriaasi lapsilla

Kroonisen vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon lapsilla ja nuorilla (6-vuotiaasta ylöspäin), joilla hoitovaste on ollut riittämätön tai jotka eivät ole sietäneet muita systeemisiä hoitoja tai valohoitoja.

4.2 Annostus ja antotapa

LIFMIOR-hoito tulee aloittaa ja sitä tulee seurata juveniilin idiopaattisen artriitin tai lapsilla esiintyvän läiskäpsoriaasin hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille tulee antaa potilaan turvallisuuskortti.

Annostus

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

10 mg:n vahvuus on tarkoitettu lapsille, joiden annos on 10 mg tai vähemmän. Jokaisesta LIFMIOR 10 mg:n injektiopullosta tulee ottaa annos vain yhdellä kerralla yhdelle potilaalle ja loput tulee hävittää.

Juveniili idiopaattinen artriitti

Suositusannos on 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) annosteltuna kahdesti viikossa ihonalaisesti 3– 4 päivän välein tai 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla ei ilmene vastetta 4 kuukauden kuluttua.

Varsinaisia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty 2–3 vuoden ikäisillä lapsilla. Potilasrekisterissä on kuitenkin jonkin verran turvallisuutta koskevia tietoja, joiden mukaan turvallisuusprofiili 2–3- vuotiailla on samanlainen kuin aikuisilla ja yli 4 vuoden ikäisillä lapsilla annettaessa valmistetta 0,8 mg/kg ihon alle kerran viikossa (ks. kohta 5.1).

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 2-vuotiaiden lasten juveniilin idiopaattisen artriitin hoidossa.

Läiskäpsoriaasi lapsilla (6-vuotiaasta ylöspäin)

Suositusannos on 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 24 viikkoon asti. Hoito tulisi lopettaa potilailla, joille vastetta ei ilmene 12 viikon kuluttua.

Jos LIFMIOR-hoito aloitetaan uudelleen, tulee yllä olevaa ohjetta hoidon kestosta noudattaa. Annos tulee olla 0,8 mg/kg (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa.

LIFMIORille ei ylipäänsä ole soveltuvaa käyttöä alle 6-vuotiaiden lasten läiskäpsoriaasin hoidossa.

Antotapa

LIFMIORia annetaan ihonalaisena injektiona. LIFMIOR-kuiva-aine liuotetaan 1 ml:aan liuotinta ennen käyttöä (ks. kohta 6.6).

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin valmistuksesta ja käyttövalmiin LIFMIOR-liuoksen antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Sepsis tai sepsisriski.

LIFMIOR-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joilla on aktiivinen infektio, mukaan lukien krooninen infektio tai paikallisia infektioita.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on kirjattava selkeästi potilasasiakirjoihin.

Infektiot

Potilaiden infektiostatus tulee arvioida ennen LIFMIOR-hoitoa, hoidon aikana ja sen jälkeen, pitäen mielessä, että LIFMIORin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 70 tuntia (vaihteluväli 7–300 h).

LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu vakavia infektiotapauksia, sepsistä, tuberkuloosia ja opportunisti-infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-infektioita, listerioosia ja legionelloosia (ks. kohta 4.8). Infektiot olivat bakteerien, mykobakteerien, sienien, virusten tai parasiittien (kuten alkueläimen) aiheuttamia. Joissakin tapauksissa, tiettyjä sieni- tai opportunisti-infektioita ei tunnistettu. Tämä johti hoidon aloituksen viivästymiseen ja joissakin tapauksissa kuolemaan. Kun potilaan infektioriskiä arvioidaan, lääkärin tulee ottaa huomioon myös mahdolliset opportunisti- infektiot (esim. altistus endeemisille mykooseille).

Potilaita, jotka saavat uuden infektion LIFMIOR-hoidon aikana, tulee seurata tarkasti. LIFMIORin anto tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vakava infektio. LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on krooninen infektio. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan LIFMIORin käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia tai kroonisia infektioita tai infektioille altistava perussairaus, kuten pitkälle edennyt tai huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes.

Tuberkuloosi

LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu aktiivista tuberkuloosia, myös miliaarituberkuloosia ja ekstrapulmonaalista tuberkuloosia.

Ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava sekä aktiivisen että oireettoman (l. latentin) tuberkuloosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on otettava yksityiskohtainen potilasanamneesi, jonka yhteydessä selvitetään potilaan oma tuberkuloosianamneesi, mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus sekä aiempi ja/tai tämänhetkinen immunosuppressiivinen hoito. Kaikille potilaille tulee tehdä asianmukaisia seulontatutkimuksia, esim. ihon tuberkuliinitesti ja rintakehän röntgenkuvaus (mahdollisten paikallisten suositusten mukaisesti). On suositeltavaa merkitä näiden tutkimusten tiedot potilaan turvallisuuskorttiin. Väärien negatiivisten tulosten mahdollisuus ihon tuberkuliinitestissä on otettava huomioon, etenkin, jos potilaalla on vaikea sairaus tai hän on immuunipuutteinen.

Jos potilaalla todetaan aktiivinen tuberkuloosi, LIFMIOR-hoitoa ei saa aloittaa. Jos potilaalla todetaan oireeton (l. latentti) tuberkuloosi, sen hoito tuberkuloosilääkkeillä on aloitettava ennen LIFMIOR- hoidon aloittamista ja paikallisten suositusten mukaisesti. Tällaisissa tapauksissa LIFMIOR-hoidon hyöty-riskisuhdetta on arvioitava hyvin huolellisesti.

Kaikkia potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee tuberkuloosiin viittaavia merkkejä tai oireita (esim. pitkittynyt yskä, painon lasku / kuihtuminen, vähäinen lämmön nousu) LIFMIOR-hoidon aikana tai sen jälkeen.

B-hepatiitin uudelleenaktivoituminen

B-hepatiitin uudelleenaktivoitumista on ilmoitettu potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet B- hepatiittivirustartunnan ja samanaikaista TNF-salpaajahoitoa, kuten LIFMIOR-hoitoa. Raporttien joukossa oli myös ilmoituksia B-hepatiitin uudelleenaktivoitumisesta potilailla, jotka olivat positiivisia hepatiitti B -viruksen ydinantigeenille (HBcAg), mutta negatiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg). Potilaat täytyy tutkia B-hepatiitti-infektion varalta ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista. Jos potilas todetaan positiiviseksi B-hepatiitti-infektiolle, on suositeltavaa kysyä neuvoa lääkäriltä, jolla on B-hepatiitin hoitoa koskevaa asiantuntemusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos LIFMIOR-hoitoa

annetaan aiemmin B-hepatiittivirustartunnan saaneille potilaille. Näitä potilaita tulee seurata B- hepatiitin aktivoitumisen varalta koko hoidon ajan sekä monen viikon ajan hoidon loppumisen jälkeen. Ei ole olemassa riittävästi tietoja B-hepatiittivirustartunnan saaneiden potilaiden hoidosta samanaikaisella antiviraalisella ja TNF-salpaajahoidolla. B-hepatiitti-infektion kehittävien potilaiden täytyy lopettaa LIFMIOR-hoito ja aloittaa tehokas antiviraalinen hoito sekä asianmukainen tukihoito.

C-hepatiitin paheneminen

C-hepatiitin on ilmoitettu pahentuneen LIFMIOR-hoidon aikana. LIFMIORia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut C-hepatiittia.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORin samanaikainen käyttö anakinran kanssa on yhdistetty vakavien infektioiden ja neutropenian lisääntyneeseen riskiin, verrattuna pelkän LIFMIORin käyttöön. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua. Siten LIFMIORin käyttö yhdessä anakinran kanssa ei ole suositeltavaa (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5).

Allergiset reaktiot

LIFMIORin käyttöön liittyvistä allergisista reaktioista on raportoitu yleisesti. Allergisina reaktioina on tavattu angioedeemaa ja urtikariaa; vakavia reaktioita on esiintynyt. Jos potilaalle kehittyy vakava allerginen tai anafylaktinen reaktio, LIFMIOR-hoito on heti keskeytettävä ja asianmukainen hoito aloitettava.

Immunosuppressio

TNF-salpaajahoito, kuten LIFMIOR-hoito, voi vaikuttaa isännän infektioita ja maligniteetteja vastaan suojaaviin puolustusmekanismeihin, koska TNF välittää tulehdusprosesseja ja säätelee soluvälitteistä immuunivastetta. Tutkimuksessa, jossa LIFMIOR-hoitoa annettiin 49 aikuiselle nivelreumapotilaalle, ei havaittu merkkejä viivästyneen yliherkkyyden vähenemisestä, immunoglobuliinipitoisuuksien laskusta eikä efektorisolumäärien muutoksista.

Kahdelle juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalle potilaalle kehittyi vesirokkoinfektio ja aseptisen meningiitin merkkejä ja oireita, jotka lievittyivät ilman seurauksia. Jos potilas altistuu merkitsevässä määrin vesirokkovirukselle, LIFMIOR-hoito tulee keskeyttää ja zoster-immunoglobuliiniestohoitoa tulee harkita.

LIFMIOR-hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu immuunipuutteisilla potilailla.

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Kiinteät kasvaimet ja hematopoieettiset maligniteetit (paitsi ihosyövät)

Markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu erilaisista maligniteeteista (mm. rinta- ja keuhkosyöpä ja lymfooma, ks. kohta 4.8).

TNF-antagonisteilla tehtyjen kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa osissa on havaittu TNF- antagonistia saaneilla potilailla useampia lymfoomatapauksia kuin kontrollipotilailla. Esiintyvyys oli kuitenkin harvinaista, ja plaseboa saaneiden potilaiden seuranta-aika lyhyempi kuin TNF- antagonistihoitoa saaneilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteja käyttävillä potilailla on raportoitu leukemiaa. Nivelreumapotilailla, joilla on pitkään kestänyt, hyvin aktiivinen tulehduksellinen sairaus, on suurentunut lymfooma- ja leukemiariski taustansa vuoksi, mikä vaikeuttaa riskiarviointia.

Tämän hetkisen tiedon perusteella ei TNF-antagonisteilla hoidettavilla potilailla voida poissulkea mahdollista riskiä saada lymfooma, leukemia tai muu hematopoieettinen maligniteetti tai kiinteä kasvain. Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan TNF-antagonistihoidon aloittamista potilaalle, jolla on ollut aikaisemmin jokin maligniteetti tai hoidon jatkamista potilaalle, jolle on kehittynyt jokin maligniteetti.

Markkinoille tulon jälkeen TNF-antagonisteilla, kuten LIFMIORilla, hoidetuilla lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla (korkeintaan 22-vuotiaita) on raportoitu maligniteetteja, joista osa oli kuolemaan johtavia. TNF-hoito oli näillä potilailla aloitettu viimeistään 18-vuotiaana. Noin puolet tapauksista oli lymfoomaa. Muut tapaukset koostuivat monista erityyppisistä maligniteeteista, joista osa oli harvinaisia immunosuppressioon liitettyjä maligniteetteja. Maligniteetin kehittymisen riskiä TNF- antagonisteilla hoidetuille lapsille ja nuorille ei voida poissulkea.

Ihosyövät

Melanoomaa ja ei-melanoottista ihosyöpää on raportoitu TNF-antagonisteilla (kuten LIFMIOR) hoidetuilla potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla hyvin harvoin raportoitu merkelinsolukarsinoomaa. Määräaikaisia ihotarkastuksia suositellaan kaikille potilaille, joilla on lisääntynyt riski sairastua ihosyöpään.

Yhdistelemällä kliinisistä tutkimuksista saatuja tuloksia todettiin ei-melanoottisten ihosyöpätapausten lisääntyneen LIFMIORilla hoidetuilla potilailla verrattuna vertailuryhmän potilaisiin. Tämä näkyi varsinkin psoriaasia sairastavien potilaiden ryhmässä.

Rokotteet

Eläviä rokotteita ei tule antaa samanaikaisesti LIFMIORin kanssa. Tietoja elävien rokotteiden välityksellä saaduista sekundaarisista infektioista LIFMIORia saavilla potilailla ei ole. Psoriaasiartriittipotilailla tehdyssä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa 184 aikuispotilasta sai myös multivalentti pneumokokkipolysakkaridirokotteen viikolla 4. Tässä tutkimuksessa useimmat LIFMIORia saaneet psoriaasiartriittipotilaat pystyivät muodostamaan tehokkaan B-soluvasteen pneumokokkipolysakkaridirokotteelle, mutta kokonaisuudessaan tiitterit olivat lievästi alhaisemmat ja harvoilla potilailla tiitterit kohosivat kaksinkertaiseksi verrattuna niihin potilaisiin, jotka eivät saaneet LIFMIORia. Tämän tuloksen kliininen merkitsevyys on tuntematon.

Autovasta-ainemuodostus

LIFMIOR-hoito voi aiheuttaa autoimmuunivasta-aineiden muodostusta (ks. kohta 4.8).

Hematologiset reaktiot

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin pansytopeniaa sekä hyvin harvoin aplastista anemiaa, näistä jotkut kuolemaan johtaneita. Varovaisuutta tulee noudattaa niillä LIFMIORilla hoidettavilla potilailla, joilla on aiemmin todettu verenkuvan muutoksia. Kaikkia potilaita ja potilaiden vanhempia/huoltajia tulee neuvoa hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos potilaalle kehittyy LIFMIORin käytön aikana verenkuvan muutoksia tai infektioita muistuttavia merkkejä ja oireita (esimerkiksi toistuvaa kuumeilua, kurkkukipua, mustelmia, verenvuotoa, kalpeutta). Kyseiset potilaat tulee tutkia kiireellisesti, mukaan lukien täydellinen verenkuva; jos verenkuvan muutokset vahvistuvat todeksi, LIFMIORin käyttö tulee lopettaa.

Neurologiset häiriöt

LIFMIORilla hoidetuilla potilailla on raportoitu harvoin keskushermoston myeliinikatoa aiheuttavia häiriöitä (katso kohta 4.8). Lisäksi hyvin harvoin on raportoitu perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita (mukaan lukien Guillain-Barrén oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia, demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia). Vaikka LIFMIORilla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia multippeliskleroosia sairastavilla potilailla, muilla TNF-antagonisteilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa multippeliskleroosipotilailla on havaittu taudin aktivoitumista. Huolellista riski/hyöty-, mukaan lukien neurologista, arviota suositellaan määrättäessä LIFMIORia potilaille, joilla on jo aiemmin kehittynyt tai tuore myeliinikatoa

aiheuttava sairaus tai potilaille, joilla katsotaan olevan suurentunut riski saada myeliinikatoa aiheuttava sairaus.

Yhdistelmähoito

Kaksi vuotta kestäneessä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa nivelreumapotilailla, LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoidossa ei ilmennyt odottamattomia turvallisuuslöydöksiä. LIFMIORin turvallisuusprofiili annettaessa yhdessä metotreksaatin kanssa oli samankaltainen kuin annettaessa LIFMIORia ja metotreksaattia yksinään. Pitkäaikaistutkimukset yhdistelmähoidon turvallisuudesta ovat meneillään. LIFMIORin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä muiden sairautta muuntavien reumalääkkeiden (DMARD) kanssa ei ole selvitetty.

LIFMIORin käyttöä psoriaasin hoitoon yhdessä muiden systeemisten hoitojen tai valohoitojen kanssa ei ole tutkittu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisten tietojen perusteella (ks. kohta 5.2) annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisen tai maksan vajaatoiminta. Kliiniset kokemukset näillä potilailla ovat rajalliset.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

Tarkkaavaisuutta tulee noudattaa käytettäessä LIFMIORia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Markkinoille tulon jälkeen on LIFMIORia käyttävillä potilailla raportoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Kaikilla potilailla ei ollut tunnistettavissa olevia taudin etenemistä jouduttavia tekijöitä. Myös harvinaisia (< 0,1 %) raportteja uuden kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan alkamisesta on ollut, mukaan lukien potilaat, joilla ei ollut aiemmin todettua sydän- ja verisuonitautia. Jotkut näistä potilaista ovat olleet alle 50-vuotiaita. Kaksi suurta kliinistä tutkimusta, jotka arvioivat LIFMIORin käyttöä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa, keskeytettiin tutkimusten alussa tehottomuuden takia. Toisesta näistä tutkimuksista saatu tieto viittaa LIFMIORia saaneilla potilailla mahdolliseen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemistaipumukseen.

Alkoholisteilla esiintyvä hepatiitti

Faasin II randomisoidussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa hoidettiin joko LIFMIORilla tai plasebolla 48 sairaalahoitoa vaativaa keskivaikeaa tai vaikeaa hepatiittia sairastavaa alkoholistipotilasta. LIFMIOR ei tehonnut näillä potilailla ja kuolleisuus oli 6 kuukautta myöhemmin merkittävästi korkeampi LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Tästä johtuen LIFMIORia ei tule käyttää alkoholisteilla esiintyvän hepatiitin hoitoon. Lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta käyttäessään LIFMIORia alkoholistipotilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea hepatiitti.

Wegenerin granulomatoosi

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa 89 aikuispotilasta sai LIFMIORia standardihoidon lisänä (mukaan lukien syklofosfamidi tai metotreksaatti ja glukokortikoidit) keskimäärin 25 kuukauden ajan, LIFMIORia ei todettu tehokkaaksi Wegenerin granulomatoosin hoidossa. Erityyppisten pahanlaatuisten muiden kuin ihokasvainten insidenssi oli merkitsevästi suurempi LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin verrokkiryhmässä. LIFMIORia ei suositella Wegenerin granulomatoosin hoitoon.

Hypoglykemia potilailla, jotka sairastavat diabetesta

Diabeteslääkitystä saaneilla potilailla on LIFMIOR-hoidon aloittamisen jälkeen todettu hypoglykemiaa, joka on muutamilla potilailla vaatinut diabeteslääkityksen pienentämistä.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät

LIFMIORilla tehdyissä faasi 3 tutkimuksissa nivelreuma-, psoriaasiartriitti- ja selkärankareumapotilailla ei todettu eroja haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten tai vakavien infektioiden esiintyvyydessä yli 65-vuotiailla LIFMIORia saaneilla potilailla verrattuna nuorempiin

potilaisiin. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava hoidettaessa iäkkäitä potilaita, ja erityistä huomiota on kiinnitettävä infektioiden esiintyvyyteen.

Pediatriset potilaat

Rokotteet

Lapsipotilaiden rokotukset tulisi mahdollisuuksien mukaan saattaa rokotussuositusten mukaisesti ajan tasalle ennen LIFMIOR-hoidon aloittamista (ks. Rokotteet, yllä).

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) potilailla ja uveiitti, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia (JIA).

LIFMIORilla hoidetuilla, juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla on raportoitu tulehduksellista suolistosairautta sekä uveiittia (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

LIFMIORilla ja anakinralla hoidetuilla aikuispotilailla havaittiin korkeampi vakavien infektioiden esiintyvyys, kun lukuja verrattiin pelkkää LIFMIORia tai anakinraa saaneisiin potilaisiin (historiallista tietoa).

Lisäksi, metotreksaattilääkityillä aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa havaittiin LIFMIORia ja anakinraa saaneilla potilailla useammin vakavia infektioita (7 %) ja neutropeniaa kuin pelkällä LIFMIORilla hoidetuilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). LIFMIORin ja anakinran yhdistelmällä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten tämän yhdistelmän käyttöä ei suositella.

Samanaikainen käyttö abataseptin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin abataseptin ja LIFMIORin samanaikaisen käytön lisäävän vakavien haittavaikutusten ilmaantumista. Tämän yhdistelmän käytöllä ei ole havaittu olevan kliinistä lisäetua, joten sen käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö sulfasalatsiinin kanssa

Kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka saivat ohjeen mukaisen määrän sulfasalatsiinia, johon lisättiin myös LIFMIOR, vertailuryhmässä olevilla potilailla oli tilastollisesti merkitsevä lasku valkoisten verisolujen keskiarvomäärässä verrattuna ryhmiin, jotka saivat pelkkää LIFMIORia tai sulfasalatsiinia. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitsevyyttä ei tunneta. Lääkärin tulee noudattaa erityistä varovaisuutta harkitessaan yhdistelmähoitoa sulfasalatsiinin kanssa.

Yhteensopivuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu yhteisvaikutuksia annettaessa LIFMIORia glukokortikoidien, salisylaattien (paitsi sulfasalatsiini), ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), analgeettien tai metotreksaatin kanssa. Ks. rokotusohjeet kohdasta 4.4.

Kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu ihmisillä, joita on hoidettu metotreksaatilla, digoksiinilla tai varfariinilla.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä estääkseen raskaaksi tulo LIFMIOR-hoidon aikana ja kolme viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Rotilla ja kaniineilla suoritetuissa lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ole todettu mitään merkkejä etanerseptin sikiölle tai vastasyntyneelle rotalle aiheuttamista haitoista. Havainnoivassa tutkimuksessa

merkittävien synnynnäisten poikkeavuuksien määrä oli suurempi raskauksissa, joissa äiti oli altistunut etanerseptille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna raskauksiin, joissa äiti ei ollut altistunut etanerseptille tai muille TNF-antagonisteille (korjattu vetosuhde 2,4, 95 %:n luottamusväli: 1,0–5,5). Nämä merkittävät synnynnäiset poikkeavuudet olivat samanlaisia kuin yleisimmin normaaliväestössä raportoidut. Mitään säännönmukaisuutta poikkeavuuksissa ei havaittu. Tässä tutkimuksessa ei myöskään havaittu muutoksia spontaanien keskenmenojen, kuolleena syntymisen, ennenaikaisten synnytyksien tai vähäisempien synnynnäisten poikkeavuuksien määrissä. LIFMIORin käyttöä raskauden aikana ei suositella.

Etanersepti läpäisee istukan, ja sitä on havaittu sellaisten vauvojen seerumissa, joiden äitejä on hoidettu LIFMIORilla raskauden aikana. Tämän kliinistä vaikutusta ei tunneta. Vauvoilla saattaa kuitenkin olla suurentunut infektioriski. Elävien rokotteiden antoa vauvoille ei tavallisesti suositella 16 viikkoon äidin viimeisen LIFMIOR-annoksen jälkeen.

Imetys

Ihonalaisesti annettuna etanerseptin on raportoitu erittyvän äidinmaitoon. Imettäville rotille ihonalaisesti annettu etanersepti erittyi maitoon ja oli havaittavissa poikasten seerumissa. Koska immunoglobuliinit monien lääkkeiden tavoin voivat erittyä äidinmaitoon, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko LIFMIOR-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisiä tietoja etanerseptin peri- ja postnataalitoksisuudesta ja etanerseptin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn ei ole.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Pediatriset potilaat

Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla

Yleensä haittatapahtumat olivat juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla sekä esiintyvyydeltään että tyypiltään samanlaisia kuin aikuisilla. (ks. alla, Haittavaikutukset aikuisilla). Seuraavassa käsitellään eroavuuksia aikuisiin nähden sekä muita erityispiirteitä.

Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet infektiot juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla (2–18-vuotiaat) olivat yleensä lieviä ja samantyyppisiä kuin avohoidossa olevilla lapsipotilailla yleensä. Vakavina haittavaikutuksina todettiin mm. vesirokkoa, johon liittyi aseptisen meningiitin oireita, jotka hävisivät ilman jälkitauteja (ks. myös kohta 4.4), appendisiittia, gastroenteriittiä, masennusta/persoonallisuushäiriöitä, ihohaavaumia, esofagiittia/gastriittia, A-ryhmän streptokokin aiheuttamaa septistä sokkia, tyypin I diabetes mellitusta, pehmytkudosinfektioita sekä postoperatiivisia haavainfektioita.

Eräässä tutkimuksessa 43:lla 69:stä (62 %) juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella (4–17- vuotiaat) esiintyi infektio kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana (osa 1, avoin tutkimus). Infektioiden esiintymistiheys ja vakavuusaste oli samanlainen 58:lla potilaalla, jotka olivat mukana

12 kuukautta kestäneessä avoimessa jatkotutkimuksessa. Muut esiintyneet haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsipotilailla olivat tyypiltään ja esiintyvyydeltään samankaltaiset kuin LIFMIOR-tutkimuksissa olleilla nivelreumaa sairastavilla aikuispotilailla. Useimmat niistä olivat lieviä. Kolmen kuukauden LIFMIOR-hoidon aikana 69:llä juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella esiintyi yleisemmin useita haittavaikutuksia kuin 349:llä nivelreumaa

sairastavalla aikuispotilaalla. Näitä haittavaikutuksia olivat mm. päänsärky (19 % potilaista,

1,7 tapahtumaa potilasvuotta kohti), pahoinvointi (9 %, 1,0 tapahtuma potilasvuotta kohti), mahakipu (19 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti) ja oksentelu (13 %, 0,74 tapahtumaa potilasvuotta kohti).

Juveniilia idiopaattista artriittia koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin neljä makrofagiaktivaatio-oireyhtymätapausta.

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu tulehduksellista suolistosairautta ja uveiittia potilailla, jotka sairastavat juveniilia idiopaattista artriittia, mukaan lukien hyvin pieni joukko tapauksia, joissa oireet palasivat, kun lääkkeen anto aloitettiin uudelleen (ks. kohta 4.4).

Haittavaikutukset läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla

Haittavaikutukset ovat samantyyppisiä läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsilla kuin aikaisemmissa tutkimuksissa läiskäpsoriaasia sairastavilla aikuisilla. Tämä todettiin 48 viikon tutkimuksessa, jossa oli 211 läiskäpsoriaasia sairastavaa 4–17-vuotiasta lasta ja nuorta.

Aikuiset

Haittavaikutukset aikuisilla

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat injektiokohdan reaktiot (kuten kipu, turvotus, kutina, punoitus ja verenvuoto pistoskohdassa), infektiot (kuten ylähengitystieinfektiot, keuhkoputkien tulehdukset, rakkoinfektiot ja ihoinfektiot), allergiset reaktiot, autovasta-aineiden muodostuminen, kutina ja kuume.

LIFMIORilla on raportoitu myös vakavia haittavaikutuksia. TNF-antagonistit, kuten LIFMIOR, vaikuttavat immuunijärjestelmään ja niiden käyttö saattaa vaikuttaa kehon kykyyn puolustautua infektioita ja syöpää vastaan. Vakavia infektioita on todettu harvemmalla kuin yhdellä LIFMIORilla hoidetulla potilaalla 100:sta. Raportteihin on sisältynyt kuolemaan johtaneita ja henkeä uhkaavia infektioita ja sepsistä. LIFMIORin käytön yhteydessä on ilmoitettu myös erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko-, iho- ja imusolmukesyöpää (lymfoomaa).

Vakavia hematologisia, neurologisia ja autoimmuunireaktioita on myös ilmoitettu. Ilmoituksiin on sisältynyt harvinaisina tapauksina pansytopeniaa ja hyvin harvinaisina tapauksina aplastista anemiaa. LIFMIORin käytön yhteydessä on havaittu harvinaisina ja hyvin harvinaisina tapauksina sentraalisia ja periferaalisia demyelinoivia tapahtumia. Harvinaisina tapauksina on ilmoitettu lupusta, lupukseen liittyviä tiloja ja vaskuliittia.

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Seuraavassa luettelossa on esitetty kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla havaitut sekä markkinoille tulon jälkeen ilmaantuneet haittavaikutukset.

Haittavaikutukset on listattu elinsysteemikohtaisesti esiintymistiheyden mukaan (oletettavasti reaktion saavien potilaiden määrä) seuraavaa luokitusta käyttäen: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,

< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska kliinisten tutkimusten tiedot eivät riitä arviointiin).

Infektiot

 

Hyvin yleinen:

Infektiot (mukaan lukien ylempien hengitysteiden infektiot, bronkiitti,

 

kystiitti, ihoinfektiot)*

Melko harvinainen:

Vakavat infektiot (mukaan lukien pneumonia, selluliitti, septinen artriitti,

 

sepsis ja parasiitti-infektiot)*

Harvinainen:

Tuberkuloosi, opportunistiset infektiot (mukaan lukien invasiiviset sieni-,

 

prototsooi-, bakteeri-, atyyppiset mykobakteeri- ja virusperäiset infektiot ja

 

Legionella)*

Tuntematon:

Listeria, B-hepatiitin uudelleen aktivoituminen

Hyvän ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Melko harvinainen:

Ei-melanoottinen ihosyöpä* (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Lymfooma, melanooma (ks. kohta 4.4.)

Tuntematon:

Leukemia, merkelinsolukarsinooma (ks. kohta 4.4)

Veri ja imukudos

 

Melko harvinainen:

Trombosytopenia

Harvinainen:

Anemia, leukopenia, neutropenia, pansytopenia*

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia*

Immuunijärjestelmä

 

Yleinen:

Allergiset reaktiot (katso Iho ja ihonalaiskerrosten häiriöt), autovasta-

 

aineiden muodostus*

Melko harvinainen:

Systeeminen vaskuliitti (mukaan lukien ANCA-positiivinen vaskuliitti)

Harvinainen:

Vakavat allergiset/anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien angioedeema,

 

bronkospasmi), sarkoidoosi

Tuntematon:

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä*†, dermatomyosiitin oireiden paheneminen

Hermosto

 

Harvinainen:

Kouristukset

 

Multippeliskleroosia muistuttava keskushermostoon liittyvä myeliinikato tai

 

paikalliseen myeliinikatoon liittyvät tilat, kuten näköhermon tulehdus sekä

 

transversaalinen myeliitti (ks. kohta 4.4.)

Hyvin harvinainen:

Perifeerisiä demyelinoivia polyneuropatioita mukaan lukien Guillain-Barrén

 

oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia,

 

demyelinoiva polyneuropatia ja monipesäkkeinen motorinen neuropatia (ks.

 

kohta 4.4)

Silmät

 

Melko harvinainen:

Uveiitti, skleriitti

Sydän

 

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (ks. kohta 4.4.)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen:

Interstitiaali keuhkosairaus (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi)*

Maksa ja sappi

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot, autoimmuunihepatiitti

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

Kutina

Melko harvinainen:

Angioedeema, urtikaria, ihottuma, psoriaasin kaltainen ihottuma, psoriaasi

 

(myös psoriaasin puhkeaminen tai paheneminen ja pustulaarinen psoriaasi

 

lähinnä kämmenissä ja jalkapohjissa)

Harvinainen:

Kutaaninen vaskuliitti (mukaan lukien leukosytoklastinen vaskuliitti),

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi

Luusto, lihakset ja sidekudos

Harvinainen:

Subakuutti kutaaninen lupus erythematosus, diskoidi lupus erythematosus,

 

lupuksen kaltainen oireisto

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistoskohdan reaktiot (mukaan lukien verenvuoto, mustelma, punoitus,

 

kutina, kipu, turvotus)*

Yleinen:

Kuume

*katso valikoitujen haittavaikutusten kuvaus alla

† lisätieto kohdan 4.8 alussa olevan alaotsikon alla; ”Haittavaikutukset juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla lapsilla”.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Maligniteetit ja lymfoproliferatiiviset sairaudet

Satakaksikymmentäyhdeksän (129) uutta maligniteettia todettiin 4 114 nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa LIFMIORilla enimmillään noin 6 vuotta, mukaan lukien

231 potilasta, joita hoidettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä kahden vuoden ajan kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa. Näissä kliinisissä tutkimuksissa havaitut tiheydet ja ilmaantuvuudet olivat tutkitussa potilasaineistossa odotetun kaltaiset. Yhteensä kaksi maligniteettia raportoitiin noin kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 240 LIFMIORilla hoidettua psoriaasiartriittipotilasta. Yli kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 351 selkärankareumapotilasta, raportoitiin

6 maligniteettia LIFMIORilla hoidetuilla potilailla. Enimmillään 2,5 vuotta kestäneissä avoimissa ja kaksoissokkotutkimuksissa, joissa 2 711 läiskäpsoriaasipotilasta hoidettiin LIFMIORilla, todettiin 30 maligniteettia ja 43 ei-melanoottista ihosyöpätapausta.

Kliinisissä tutkimuksissa 7 416 LIFMIORia saaneella nivelreuma-, psoriaasiartriitti-, selkärankareuma- ja psoriaasipotilaalla raportoitiin 18 lymfoomaa.

Markkinoille tulon jälkeen on myös raportoitu erilaisista maligniteeteista (mukaan lukien rinta- ja keuhkokarsinooma sekä lymfooma, ks. kohta 4.4).

Pistoskohdan reaktiot

Plaseboon verrattuna LIFMIOR-hoitoa saaneilla reumaa sairastavilla potilailla oli merkitsevästi enemmän pistoskohdan reaktioita (36 % vs. 9 %). Pistoskohdan reaktioita esiintyi tavallisesti ensimmäisen kuukauden aikana. Niiden keskimääräinen kesto oli noin 3–5 päivää. Suurinta osaa pistoskohdan reaktioista ei LIFMIOR-ryhmissä hoidettu, ja suurin osa hoidetuista potilaista sai paikallishoitoa, kuten kortikosteroideja tai antihistamiinia suun kautta. Lisäksi joillekin potilaille kehittyi aiempien pistoskohtien reaktio samanaikaisesti viimeisen pistoskohdan reaktion kanssa. Nämä reaktiot olivat yleensä ohimeneviä eivätkä uusiutuneet hoidon kuluessa.

Läiskäpsoriaasipotilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana noin 13,6 %:lle potilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla, kehittyi pistoskohdan reaktioita, vastaavan luvun ollessa 3,4 % plasebolla hoidetuilla potilailla.

Vakavat infektiot

Vakavien infektioiden (kuolemaan johtavia, henkeä uhkaavia, sairaalahoitoa tai suonensisäisiä antibiootteja vaativia infektioita) ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyvän plasebokontrolloiduissa

tutkimuksissa. Vakavia infektioita havaittiin 6,3 %:lla nivelreumapotilaista, joita hoidettiin LIFMIORilla enimmillään 48 kuukautta. Näihin kuuluivat absessi (eri puolilla vartaloa), bakteremia, bronkiitti, bursiitti, selluliitti, kolekystiitti, ripuli, divertikuliitti, endokardiitti (suspekti), gastroenteriitti, hepatiitti B, herpes zoster, säärihaavauma, suutulehdus, osteomyeliitti, otiitti, peritoniitti, keuhkokuume, pyelonefriitti, sepsis, septinen artriitti, sinuiitti, ihotulehdus, ihon haavauma, virtsatieinfektio, vaskuliitti ja haavainfektio. Kaksi vuotta kestäneessä aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko LIFMIORilla tai metotreksaatilla tai LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä, vakavia infektioita esiintyi yhtä usein kaikissa hoitoryhmissä. Kuitenkaan ei voida poissulkea sitä mahdollisuutta, että LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmähoito voisi liittyä infektioiden lisääntyneeseen määrään.

Infektioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa LIFMIORilla hoidettujen ja plaseboa saaneiden läiskäpsoriaasipotilaiden välillä enimmillään 24 viikkoa kestäneissä plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa. LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneitä vakavia infektioita olivat selluliitti, gastroenteriitti, pneumonia, kolekystiitti, osteomyeliitti, gastriitti, appendisiitti, streptokokkifaskiitti, myosiitti, septinen sokki, divertikuliitti ja absessi. Avoimissa ja kaksoissokkoutetuissa psoriaasiartriittitutkimuksissa yhdellä potilaalla raportoitiin vakava infektio (keuhkokuume). Vakavia ja kuolemaan johtavia infektioita on ilmoitettu LIFMIORin käytön aikana; raportoituihin patogeeneihin kuuluvat bakteerit, mykobakteerit (mukaan lukien tuberkuloosi), virukset sekä sienet. Osa on ilmaantunut muutaman viikon sisällä LIFMIOR-hoidon aloittamisesta potilaille, joilla on nivelreuman lisäksi jokin muu perussairaus (esim. diabetes, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aiempi aktiivinen tai krooninen infektio) (ks. kohta 4.4). LIFMIOR-hoito voi lisätä kuolleisuutta potilailla, joilla on varmennettu sepsis.

LIFMIORin käytön aikana on ilmoitettu opportunistisia infektioita, mukaan lukien invasiivisia sieni-, parasiitti- (kuten prototsooi-), virusperäisiä (kuten herpes zoster), bakteeri- (myös Listeria ja Legionella) ja atyyppisiä mykobakteeri-infektioita. Useammasta kliinisestä tutkimuksesta yhdistettyjen tulosten mukaan opportunisti-infektioiden kokonaisesiintyvyys oli 0,09 %

15 402 tutkimuspotilaan joukossa, jotka saivat LIFMIORia. Altistuksen mukaan mukautettu esiintymistiheys oli 0,06 opportunisti-infektiota 100 potilasvuotta kohden. LIFMIORin myyntiluvallisen käytön aikana maailmanlaajuisesti ilmenneistä opportunisti-infektioista suunnilleen puolet on ollut invasiivisia sieni-infektioita. Candida, Pneumocystis, Aspergillus ja Histoplasma ovat olleet yleisimmin raportoitujen invasiivisten sieni-infektioiden aiheuttajia. Kuolemaan johtaneista opportunisti-infektioista yli puolet johtui invasiivisista sieni-infektioista. Kuolemaan johtaneissa tapauksissa, suurimmalla osalla potilaista oli joko Pneumocystis pneumonia, epäspesifi systeeminen sieni-infektio tai aspergilloosi (ks. kohta 4.4).

Autovasta-aineet

Aikuispotilaiden seeruminäytteistä määritettiin autovasta-aineet useana ajankohtana. Tumavasta- aineiden (ANA) suhteen testatuista nivelreumapotilaista uudet positiiviset tumavasta-ainetapaukset ( 1:40) olivat yleisempiä LIFMIOR-hoitoa saavilla potilailla (11 %) kuin plaseboa saavilla potilailla (5 %). Uudet positiiviset DNA-vasta-ainetapaukset olivat myös yleisempiä radioimmunoanalyysissä (15 % LIFMIOR-ryhmässä ja 4 % plaseboryhmässä) ja Crithidia luciliae -määrityksessä (3 % LIFMIOR-ryhmässä eikä yhtään plaseboryhmässä). Niiden LIFMIOR-ryhmän potilaiden osuus, joille kehittyi kardiolipiinivasta-aineita, oli niin ikään suurempi kuin plaseboryhmässä. Pitkäaikaisen LIFMIOR-hoidon vaikutusta autoimmuunitautien kehittymiseen ei tiedetä.

Yksittäisiä raportteja on potilaista, joille kehittyi muita autovasta-aineita sellaisen lupuksen kaltaisen oireiston tai ihottumien yhteydessä, joiden kliininen kuva ja biopsia vastasivat subakuuttia kutaanista lupusta tai diskoidia lupusta. Näihin potilaisiin kuului reumafaktori positiivisia potilaita.

Pansytopenia ja aplastinen anemia

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pansytopeniaa ja aplastista anemiaa, joista osa kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.4).

Interstitiaali keuhkosairaus

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu interstitiaalia keuhkosairautta (mukaan lukien pneumoniitti ja keuhkofibroosi), joista osa kuolemaan johtaneita.

Samanaikainen käyttö anakinran kanssa

Tutkimuksissa, joissa aikuispotilaita hoidettiin samanaikaisesti LIFMIORilla ja anakinralla, havaittiin vakavien infektioiden suurempi esiintyvyys kuin pelkällä LIFMIOR-hoidolla, ja 2 %:lle potilaista (3/139) kehittyi neutropenia (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1000 / mm3). Yhdelle potilaalle kehittyi neutropenian yhteydessä selluliitti, joka parantui sairaalahoidon jälkeen (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Katso Turvallisuusprofiilin yhteenveto, yllä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Annosta rajoittavaa toksisuutta ei todettu kliinisissä tutkimuksissa nivelreumapotilailla. Suurin arvioitu annostaso on ollut laskimoon annettu kyllästysannos 32 mg/m2 ja sitä seuraava ihonalaisesti annettu 16 mg/m2 kahdesti viikossa. Yksi nivelreumapotilas annosteli vahingossa itse virheellisesti 62 mg LIFMIORia ihonalaisesti kahdesti viikossa 3 viikon ajan ilman, että haittavaikutuksia ilmeni. LIFMIORille ei tunneta vastalääkettä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit: Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) estäjät. ATC-koodi: L04AB01

Tuumorinekroositekijä (TNF) on dominoiva sytokiini nivelreuman tulehdusprosessissa. Kohonneita TNF-tasoja esiintyy myös psoriaasiartriittia sairastavien potilaiden nivelkalvoilla ja psoriaasiläiskissä sekä selkärankareumapotilaiden seerumissa ja synoviaalikudoksessa. Läiskäpsoriaasissa, tulehdusta aiheuttavien solujen, mukaan lukien T-solut, aiheuttama infiltraatio johtaa suurentuneisiin TNF- tasoihin psoriaasialueilla. Etanersepti estää kilpailevasti TNF:n sitoutumista solun pintareseptoreihin ja siten estää TNF:n biologista aktiivisuutta. TNF ja lymfotoksiini ovat proinflammatorisia sytokiineja, jotka sitoutuvat kahteen erilliseen solun pintareseptoriin: 55 kilodaltonin (p55) ja 75 kilodaltonin (p75) tuumorinekroositekijäreseptoreihin (TNFR). Molemmat TNF-reseptorit esiintyvät luontaisesti solukalvoon sitoutuneina ja liukoisina muotoina. Liukoisten TNF-reseptorien oletetaan säätelevän TNF:n biologista aktiivisuutta.

TNF ja lymfotoksiini esiintyvät lähinnä homotrimeereinä, ja niiden biologinen aktiivisuus riippuu solun pinta-TNFR-risteämisestä. Dimeeriset liukoiset reseptorit, kuten etanersepti, hakeutuvat voimakkaammin TNF:ään kuin monomeeriset reseptorit ja ovat huomattavasti potentimpia kilpailevia TNF:n solureseptoreihin sitoutumisen estäjiä. Lisäksi immunoglobuliinin Fc-osan käyttö fuusioelementtinä dimeerisen reseptorin rakentamisessa merkitsee pitempää puoliintumisaikaa.

Vaikutusmekanismi

Nivelreumassa, selkärankareumassa ja läiskäpsoriaasin ihopatologiassa, nivelissä tapahtuvat muutokset välittyvät paljolti TNF:n säätelemän proinflammatoristen molekyylien verkoston kautta. Etanerseptin vaikutusmekanismin ajatellaan perustuvan siihen, että se estää kilpailevasti TNF:n sitoutumisen solun pinnan TNF-reseptoriin, mikä puolestaan estää TNF-välitteisiä soluvasteita tekemällä TNF:n biologisesti inaktiiviseksi. Etanersepti voi myös moduloida TNF:n indusoimien tai säätelemien muiden “downstream”-molekyylien (esim. sytokiinit, adheesiomolekyylit tai proteinaasit) säätelemiä biologisia vasteita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Tämä osa esittää tuloksia kolmesta juveniili idiopaattinen artriittitutkimuksesta, yhdestä lapsipotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta, neljästä aikuispotilailla tehdystä nivelreumatutkimuksesta, ja neljästä aikuispotilailla tehdystä läiskäpsoriaasitutkimuksesta.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu kaksiosaisessa tutkimuksessa 69:llä taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavalla lapsella, joilla oli monentyyppistä taudin puhkeamisvaiheen juveniilia idiopaattista artriittia (polyartriittia, oligoartriittia, yleisoireista artriittia). Tutkimukseen otettiin 4–17-vuotiaita potilaita, joilla oli kohtalainen tai erittäin aktiivinen taudinkulultaan polyartikulaarinen juveniili idiopaattinen artriitti, johon metotreksaatti ei tehonnut tai jotka eivät sietäneet sitä. Potilaille annosteltiin vakioannos yhtä ei-steroidista tulehduskipulääkettä ja/tai prednisonia (< 0,2 mg/kg päivässä tai enintään 10 mg). Tutkimuksen ensimmäisessä osassa kaikki potilaat saivat kahdesti viikossa ihonalaisesti 0,4 mg/kg (enintään 25 mg/annos) LIFMIORia. Tutkimuksen toisessa osassa potilaat, joilla todettiin kliininen vaste 90 päivän kuluttua hoidon alkamisesta, satunnaistettiin jatkamaan LIFMIOR-hoitoa tai saamaan plaseboa neljä kuukautta ja arvioitiin taudin pahenemista. Vaste mitattiin ACR Pedi 30:llä, jossa vasteeksi katsotaan 30 % paraneminen vähintään kolmessa kuudesta ja 30 % paheneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä, joita ovat mm. aktiivisten nivelten määrä, liikuntarajoitteisuus, lääkärin ja potilaan/vanhempien yleisarviot (PGA), toimintakyvyn arvio sekä lasko. Taudin pahenemiskriteerejä olivat 30 % paheneminen kolmessa kuudesta JRA:n pääkriteeristä ja 30 % paraneminen korkeintaan yhdessä kuudesta JRA:n pääkriteeristä sekä vähintään kaksi aktiivista niveltä.

Tutkimuksen ensimmäisessä osassa 51:llä 69:stä (74 %) potilaasta todettiin kliininen vaste ja nämä siirtyivät tutkimuksen toiseen osaan. Tutkimuksen toisessa osassa tauti paheni 6 potilaalla 25:stä (24 %) kun taas plaseboa saaneilla potilailla tauti paheni 20:lla 26:sta (77 %) (p = 0,007). Mediaaniaika tutkimuksen toisen osan alusta, taudin pahenemiseen oli 116 päivää LIFMIORia

saaneilla potilailla ja 28 päivää plaseboa saaneilla potilailla. Osa tutkimuksen toiseen osaan siirtyneistä LIFMIORia saaneista potilaista, joilla kliininen vaste oli todettu 90 päivän kuluttua tutkimuksen alkamisesta, parani edelleen kolmannen ja seitsemännen kuukauden välisenä aikana, mutta plaseboa saaneet potilaat eivät osoittaneet paranemista.

Mainitun tutkimuksen pediatrisista potilaista 58 osallistui avoimeen, turvallisuutta selvittäneeseen jatkotutkimukseen, jossa he käyttivät LIFMIOR-valmistetta jopa 10 vuotta. Potilaat olivat mainitun tutkimuksen aloittaessaan vähintään 4-vuotiaita. Vakavien haittatapahtumien ja vakavien infektioiden määrät eivät lisääntyneet pitkän altistuksen seurauksena.

LIFMIOR-monoterapian (n = 103), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmän (n = 294) ja metotreksaatti-monoterapian (n = 197) pitkäaikaista turvallisuutta arvioitiin enintään 3 vuoden ajan aineistosta, johon kuului 594 juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa lasta (iältään 2–18 vuotta), joista 39 oli 2–3-vuotiaita. Infektioita raportoitiin kaiken kaikkiaan yleisemmin potilailla, jotka saivat etanerseptiä, kuin pelkkää metotreksaattia saaneilla (3,8 versus 2 %), ja etanerseptin käyttöön liittyvät infektiot olivat vaikea-asteisempia.

Toisessa avoimessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa potilaat, joilla oli joko laajeneva oligoartriitti (yhteensä 60 potilasta: 15 potilasta iältään 2–4-vuotiaita, 23 potilasta 5–11-vuotiaita ja 22 potilasta 12– 17-vuotiaita), entesiittiin liittyvä artriitti (38 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita) tai psoriaasiartriitti

(29 potilasta, iältään 12–17-vuotiaita), saivat 0,8 mg/kg LIFMIOR-valmistetta (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa 12 viikon ajan. Suurin osa juveniilin idiopaattisen artriitin jokaisen alatyypin potilaista saavutti ACR Pedi 30 -vasteen sekä kliinistä paranemista toissijaisten päätemuuttujien, kuten aristavien nivelten määrän sekä lääkärin tekemän yleisarvion, suhteen. Turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen muiden juveniilia idiopaattista artriittia koskeneiden tutkimusten kanssa.

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla ei ole tutkittu, miten edelleen jatkettu LIFMIOR- hoito vaikuttaa niillä potilailla, joilla vastetta ei todettu kolmen kuukauden kuluessa LIFMIOR-hoidon alkamisesta. Tutkimuksia ei myöskään ole tehty LIFMIORin suositusannoksen käytön lopettamisen tai pienentämisen vaikutuksista pitkäaikaisen käytön jälkeen juveniilia idiopaattista artriittia sairastavilla potilailla.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORin tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 211 keskivaikeaa tai vaikeaa läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta (4–17-vuotiaat). Keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi määriteltiin sPGA ≥ 3, BSA ≥ 10 % vartalon pinta-alasta ja PASI ≥ 12. Tutkimukseen mukaan otetuille potilaille oli aikaisemmin annettu valohoitoa tai systeemistä hoitoa tai vaste paikallishoidoilla oli ollut riittämätön.

Potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg) tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Viikolla 12 useammalla potilaalla, joka oli satunnaistettu LIFMIORille, oli parempi vaste (PASI 75) kuin niillä potilailla, jotka oli satunnaistettu plasebolle.

Läiskäpsoriaasia sairastavien lasten lopputulos 12 viikon kohdalla

 

LIFMIOR

 

 

0,8 mg/kg kerran

 

 

viikossa

Plasebo

 

(n = 106)

(n = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57 %)a

12 (11 %)

PASI 50, n (%)

79 (75 %)a

24 (23 %)

sPGA ”clear” tai ”minimal”, n (%)

56 (53 %)a

14 (13 %)

Lyhenne: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 verrattuna plaseboon

12 viikon kaksoissokkoutetun jakson jälkeen kaikille potilaille annettiin 0,8 mg/kg LIFMIORia (enintään 50 mg/annos) kerran viikossa seuraavat 24 viikkoa. Avoimen jakson aikana todetut vasteet olivat samankaltaiset kuin kaksoissokkojakson aikana todetut.

Satunnaistetun lopetusvaiheen aikana merkitsevästi useampi potilas, joka oli uudelleen satunnaistettu plasebolle, sai relapsin (PASI 75 -vasteen menetys) verrattuna potilaisiin, jotka oli uudelleen satunnaistettu LIFMIORille. Jatkohoidolla vasteet säilyivät 48 viikkoon asti.

Kerran viikossa annettavan 0,8 mg/kg LIFMIORin (enintään 50 mg/annos) pitkäaikaista tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa oli mukana 181 läiskäpsoriaasia sairastavaa lapsipotilasta, enintään kahden vuoden ajan yllä mainitun 48 viikon lisäksi. Pitkäaikainen kokemus LIFMIORista oli yleisesti verrattavissa alkuperäisestä 48 viikon mittaisesta tutkimuksesta saatuun kokemukseen, eikä uusia turvallisuuslöydöksiä ilmaantunut.

Aikuiset nivelreumapotilaat

LIFMIORin tehokkuutta arvioitiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Tutkimuksessa arvioitiin 234 aikuista potilasta, joilla oli aktiivinen

nivelreuma ja joilla vähintään yksi mutta enintään neljä antireumaattista lääkettä (DMARD) eivät olleet tehonneet. Potilaat saivat 10 mg tai 25 mg LIFMIORia tai plaseboa ihonalaisesti kahdesti viikossa 6 kuukauden ajan. Tämän kontrolloidun tutkimuksen tulokset ilmaistiin prosentuaalisena nivelreuman lievittymisenä käyttäen ACR-vastekriteerejä (American College of Rheumatology).

ACR 20- ja 50 -vasteet olivat suuremmat LIFMIOR-hoitoa saaneilla potilailla kuin plaseboa saaneilla 3 ja 6 kuukauden kohdalla (ACR 20: LIFMIOR 62 % ja 59 %, plasebo 23 % ja 11 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; ACR 50: LIFMIOR 41 % ja 40 %, plasebo 8 % ja 5 % 3 ja 6 kuukauden kohdalla; p < 0,01 LIFMIOR vs. plasebo kaikissa ajankohdissa sekä ACR 20- että ACR 50 -vasteiden osalta).

Noin 15 % LIFMIORia saavista koehenkilöistä saavutti ACR 70 -vasteen 3 ja 6 kuukauden kohdalla kun vastaava luku plaseboryhmässä oli alle 5 %. LIFMIOR-hoitoa saaville potilaille kliininen vaste ilmaantui yleensä 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta ja se tapahtui lähes aina kolmen kuukauden sisällä. Annosvaste todettiin: 10 mg:n tulos sijoittui plasebon ja 25 mg:n annoksen välille. LIFMIOR oli merkitsevästi parempi kuin plasebo kaikkien ACR-kriteerien perusteella, samoin muiden kuin ACR-kriteereihin kuulumattomien nivelreuman aktiivisuuden mittareiden, kuten aamujäykkyyden, perusteella. Toimintakykyarvio-kysely (HAQ), johon kuului toimintakyvyn heikkeneminen, vitaalisuus, psyykkinen terveys, yleinen terveydentila, nivelreumaan liittyvät terveydentilan alakohdat, tehtiin kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana. Kontrolleihin verrattuna kaikki toimintakykyarvio-kyselyn alakohdat paranivat 3 ja 6 kuukauden kohdalla potilailla, joita hoidettiin LIFMIORilla.

LIFMIOR-hoidon lopettamisen jälkeen nivelreuman oireet palautuivat yleensä kuukaudessa. Avoimista tutkimuksista saatujen tulosten mukaan LIFMIOR-hoidon uudelleenaloittaminen korkeintaan 24 kuukauden tauon jälkeen tuotti potilaille yhtä vahvan vasteen kuin ilman taukoja annettu LIFMIOR-hoito. Pitkäkestoisesti pysyviä vasteita on havaittu aina 10 vuoteen asti kestäneissä avoimissa jatkohoitotutkimuksissa, kun potilaita hoidettiin LIFMIORilla ilman taukoja.

LIFMIORin tehoa verrattiin metotreksaattiin satunnaistetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa käyttämällä ensisijaisena seurattavan lopputuloksen vasteena sokkoutettua röntgenologista arviointia. Tutkimuksessa arvioitiin 632 aikuispotilasta, joilla oli aktiivinen nivelreuma (< 3 vuotta kestänyt) ja joita ei oltu aiemmin hoidettu metotreksaatilla. LIFMIORia annosteltiin joko 10 mg tai 25 mg ihonalaisesti kahdesti viikossa 24 kuukauden ajan. Metotreksaatin viikkoannoksia nostettiin kahdeksan ensimmäisen tutkimusviikon aikana asteittain 7,5 mg:sta korkeintaan 20 mg:aan, ja annostusta jatkettiin 24 kuukautta. Kliininen paraneminen, mukaan lukien vaikutuksen alkaminen 2 viikon sisällä, oli 25 mg LIFMIORia saaneiden potilaiden osalta samankaltaista kuin edellä selvitetyissä tutkimuksissa ja säilyi 24 kuukauden ajan. Alun perin potilailla oli kohtalainen toimintakyvyn heikentymisaste, HAQ-arvojen keskiarvo 1,4–1,5. LIFMIOR 25 mg annoksella annettu hoito sai aikaan merkittävää paranemista 12 kuukauden kohdalla, jolloin 44 % potilaista saavutti normaalin HAQ-arvon (< 0,5). Tämä saavutettu hyöty säilyi edelleen tutkimuksen toisena vuotena.

Tässä tutkimuksessa rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin röntgenologisesti ja ilmaistiin Sharpin luokittelun (Total Sharp Score, TSS) sekä sen osien muutoksina (eroosioaste ja nivelraon madaltuma, JSN). Käsien/ranteiden ja jalkojen röntgenkuvat katsottiin tutkimuksen alussa ja 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla. LIFMIOR 10 mg annoksella oli säännöllisesti heikompi vaikutus rakenteellisiin vaurioihin kuin LIFMIOR 25 mg annoksella. 12 ja 24 kuukauden kohdalla LIFMIOR 25 mg oli merkitsevästi metotreksaattia tehokkaampi eroosioasteella. Erot TSS:ssa ja JSN:ssa eivät olleet tilastollisesti merkitseviä metotreksaatin ja LIFMIOR 25 mg:n välillä. Tutkimuksen tulokset näkyvät alla olevassa kuvaajassa.

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN VERTAILU POTILAILLA, JOILLA NIVELREUMA KESTÄNYT < 3 VUOTTA

Muutos lähtötasosta

2.5

12 kuukautta

 

2.5

24 kuukautta

 

 

 

 

2.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.0

 

 

 

2.0

 

 

 

1.5

1.3

 

 

1.5

1.2

1.3

 

 

 

 

 

 

 

 

1.0

0.8

0.9

 

1.0

 

 

0.9

 

 

 

0.6*

0.6

 

 

0.4*

0.4 0.4

 

 

0.5

 

0.5

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

TSS

Eroosiot

JSN

 

TSS

Eroosiot

JSN

 

 

 

 

MTX

 

 

 

 

 

 

 

LIFMIOR 25 mg

 

 

 

 

 

 

 

*p < 0.05

 

 

 

Toisessa aktiivikontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin kliinistä tehoa, turvallisuutta ja radiografista progressiota 682 aikuisella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin LIFMIORilla (25 mg kahdesti viikossa) tai metotreksaatilla (7,5–20 mg viikoittain, mediaaniannos 20 mg) tai samanaikaisesti aloitettujen LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä. Näiden potilaiden aktiivinen nivelreuma oli kestänyt 6 kuukaudesta 20 vuoteen (mediaani 5 vuotta) ja heillä oli vähintään yhden antireumaattisen lääkkeen (DMARD), muun kuin metotreksaatin, tyydyttävää heikompi vaste.

LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli merkittävästi korkeammat ACR 20-, ACR 50- ja ACR 70 -vasteet sekä DAS- että HAQ-arvojen parantuminen 24 ja 52 viikon kohdalla verrattuna potilaisiin, jotka kuuluivat jompaankumpaan yhtä hoitoa käyttävään ryhmään (tulokset näkyvät alla olevassa taulukossa). LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään.

KLIINISEN TEHON TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA: LIFMIOR VS. METOTREKSAATTI VS. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA

20 VUOTEEN

Seurattava vaste

 

 

LIFMIOR +

Ajankohta

Metotreksaatti

LIFMIOR

Metotreksaatti

 

(n = 228)

(n = 223)

(n = 231)

ACR-vasteeta

 

 

74,5 % †,

ACR 20

58,8 %

65,5 %

ACR 50

36,4 %

43,0 %

63,2 % †,

ACR 70

16,7 %

22,0 %

39,8 % †,

DAS

 

 

 

Lähtötasoarvob

5,5

5,7

5,5

Viikko 52 arvob

3,0

3,0

2,3†,

Remissioc

14 %

18 %

37 %†,

HAQ

 

 

 

Lähtötaso

1,7

1,7

1,8

Viikko 52

1,1

1,0

0,8†,

a:Niiden potilaiden, jotka eivät olleet tutkimuksessa mukana 12 kuukautta kestäneen seurannan loppuun asti, katsottiin jääneen ilman hoitovastetta.

b:DAS-arvot ovat keskiarvoja

c:remissio määritelty DAS<1.6

Parittainen vertailu p-arvot: † = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Röntgenologinen progressio 12 kuukauden kohdalla oli merkitsevästi vähäisempää LIFMIOR- ryhmässä kuin metotreksaattiryhmässä, kun taas yhdistelmähoito oli merkitsevästi parempi kuin jompaakumpaa yksittäishoitoa saaneilla röntgenologisen progression hidastamisessa (katso alla oleva kuva).

RÖNTGENOLOGINEN PROGRESSIO: LIFMIOR vs. METOTREKSAATTI vs. LIFMIORIN JA METOTREKSAATIN YHDISTELMÄ POTILAILLA, JOIDEN NIVELREUMA KESTÄNYT 6 KUUKAUDESTA 20 VUOTEEN (TULOKSET 12 KUUKAUDEN KOHDALLA)

Metotreksaatti

LIFMIOR

LIFMIOR + metotreksaatti

Muutos lähtötasosta

─ TSS ─ ─ Eroosiot─ ─ JSN─

Parittainen vertailu p-arvot: * = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR vs. metotreksaatti,

† = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. metotreksaatti ja = p < 0,05 vertailtaessa LIFMIOR + metotreksaatti vs. LIFMIOR

Myös 24 kuukautta jatkuneen hoidon jälkeen saavutettiin LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä merkittävää hyötyä verrattuna LIFMIORin tai metotreksaatin käyttöön yksinään. Edelleen LIFMIOR- monoterapialla saavutettiin 24 kuukauden jälkeen merkittävää hyötyä verrattuna metotreksaatin käyttöön yksinään.

Potilailla, jotka putosivat tutkimuksesta mistä tahansa syystä, katsottiin tapahtuneen taudin progressiota. 24 kuukauden hoidon jälkeen oli niiden potilaiden osuus, joilla ei tapahtunut taudin etenemistä (TSS-muutos ≤ 0,5), LIFMIORin ja metotreksaatin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla korkeampi (62 %) kuin LIFMIORilla yksinään (50 %) tai metotreksaatilla yksinään hoidetuilla (36 %; p<0,05). Ero pelkällä LIFMIORilla tai pelkällä metotreksaatilla hoidettujen välillä oli myös merkittävä (p < 0,05). Koko 24 kuukauden ajan tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli niiden potilaiden osuudet, joilla tauti ei edennyt, vastaavasti 78 %, 70 % ja 61 %.

LIFMIORin annostusta 50 mg (kaksi 25 mg ihonalaista injektiota) kerran viikossa arvioitiin plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 420 potilaalla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Tässä tutkimuksessa 53 potilaalle annettiin plaseboa, 214 potilaalle 50 mg LIFMIORia kerran viikossa ja 153 potilaalle 25 mg kahdesti viikossa. 8 viikon kohdalla molemmissa LIFMIOR-hoito-ohjelmissa nivelreumaoireisiin LIFMIORin turvallisuus- ja tehokkuusprofiilit olivat keskenään vertailukelpoisia. Tutkimusaineisto 16 viikon kohdalla ei osoittanut vertailukelpoisuutta (ei-inferiorinen) näiden kahden hoito-ohjelman välillä.

Aikuiset läiskäpsoriaasipotilaat

LIFMIORia suositellaan käytettäväksi kohdan 4.1 käyttöaiheiden mukaisesti. Kohderyhmän potilaat, joille vastetta ei saatu, määritellään riittämättömänä vasteena (PASI < 50 tai PGA vähemmän kuin ”hyvä”) tai hoidon aikaisena taudin pahenemisena. Näille potilaille annettiin systeemihoitoa riittävällä annoksella tarpeeksi pitkän ajan, jotta vaste vähintään kullekin kolmelle mainitulle systeemihoidolle voitiin arvioida.

LIFMIORin tehokkuutta muihin systeemihoitoihin potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi (saaneet vasteen muille systeemihoidoille) ei ole arvioitu tutkimuksissa, jotka vertaavat LIFMIORia muihin systeemisesti annettaviin hoitoihin. Sen sijaan, LIFMIORin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Ensisijaisena tarkoituksena kaikissa neljässä tutkimuksessa oli selvittää kustakin ryhmästä niiden potilaiden määrä, jotka saavuttivat 12 viikossa PASI-indeksin 75 (vähintään 75 % parannus psoriaasialueen ja vaikeusaste–indeksi-pisteytyksen lähtötasosta).

Ensimmäinen tutkimus oli faasi II -tutkimus potilailla, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita ja joilla oli aktiivinen mutta kliinisesti vakaa läiskäpsoriaasi ( 10 % vartalon pinta-alasta). Satakaksitoista (112) potilasta hajautettiin saamaan LIFMIORia 25 mg (n = 57) tai plaseboa (n = 55) kahdesti viikossa

24 viikon ajan.

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 652 kroonista läiskäpsoriaasipotilasta samoilla kriteereillä kuin ensimmäisessä tutkimuksessa. Tämän lisäksi potilailla piti olla PASI (Psoriaasialue ja vaikeusaste- indeksi) indeksi vähintään 10 mittausajankohtana. LIFMIORia annettiin seuraavanlaisin annostuksin: 25 mg kerran viikossa, 25 mg kahdesti viikossa tai 50 mg kahdesti viikossa kuutena peräkkäisenä kuukautena. 12 ensimmäisen kaksoissokkotutkimusviikon aikana potilaat saivat plaseboa tai yhtä edellä mainituista kolmesta LIFMIOR-annostuksista. 12 hoitoviikon jälkeen, potilaat, jotka olivat plaseboryhmässä aloittivat sokkoutetun LIFMIOR-hoidon (25 mg kahdesti viikossa). Potilaat, jotka olivat aktiivihoitoryhmissä, jatkoivat alkuperäisellä satunnaistetulla annostuksella 24 viikkoon asti.

Kolmannessa tutkimuksessa seurattiin 583 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat joko 25 mg tai 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kahdesti viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 25 mg LIFMIORia kahdesti viikossa toiset 24 viikkoa.

Neljännessä tutkimuksessa seurattiin 142 potilasta samoilla kriteereillä kuin toisessa ja kolmannessa tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa olevat potilaat saivat 50 mg LIFMIORia tai plaseboa kerran viikossa 12 viikon ajan. Sen jälkeen kaikki potilaat saivat avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 50 mg LIFMIORia kerran viikossa toiset 12 viikkoa.

Ensimmäisessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti merkitsevästi korkeamman PASI 75 -vasteen viikolla 12 (30 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Viikolla 24 LIFMIORilla hoidetusta ryhmästä 56 % potilaista saavutti PASI 75, kun taas plasebo-ryhmässä vastaava määrä oli 5 %. Tutkimusten 2, 3 ja 4 avaintulokset näkyvät alla.

PSORIAASIPOTILAIDEN VASTEET TUTKIMUKSISSA 2, 3 JA 4

 

 

Tutkimus 2

 

 

 

Tutkimus 3

 

 

Tutkimus 4

 

 

 

--------LIFMIOR-------

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

-----LIFMIOR----

 

 

25 mg

50 mg

 

 

25 mg

50 mg

 

 

 

 

 

 

kaksi

kaksi

 

 

kaksi

kaksi

 

 

50 mg

50 mg

 

 

kertaa

kertaa

 

 

kertaa

kertaa

 

 

kerran

kerran

 

Plasebo

viikossa

viikossa

Plasebo

 

viikossa

viikossa

Plasebo

 

viikossa

viikossa

Vaste

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

 

n = 196

n = 196

n = 46

 

n = 96

n = 90

(%)

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 12

vk 12

 

vk 12

vk 24a

----------

 

vk

vk

vk

vk

 

 

 

 

 

 

 

 

---

 

24a

24a

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

 

64*

77*

 

69*

PASI 75

34*

49*

 

34*

49*

 

38*

DSGA b,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melkein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

puhdas

34*

49*

 

39*

57*

 

39*

*p 0,0001 plaseboon verrattuna

a.Viikolla 24 tutkimuksissa 2 ja 4 ei tehty tilastollista vertailua plaseboon, koska alkuperäinen plaseboryhmä sai LIFMIOR-hoitoa 25 mg kaksi kertaa viikossa tai 50 mg kerran viikossa viikosta 13 viikkoon 24.

b.Dermatologist Static Global Assessment. Puhdas tai melkein puhdas määritelmä 0 tai 1 skaalalla 0–5.

LIFMIORia saavilla läiskäpsoriaasipotilailla todettiin merkittävä vaste ensikäynnillä (2 viikkoa) plaseboon verrattuna ja se säilyi koko 24 hoitoviikon ajan.

Tutkimuksessa 2 suoritettiin myös ajanjakso, jossa potilailta, jotka saavuttivat vähintään 50 % PASI- indeksiparannuksen viikolla 24, lopetettiin hoito. Potilaita seurattiin tänä aikana mahdollisen rebound- ilmiön (PASI 150 % lähtötasosta) ja relapsin (vähintään puolet lähtötason ja viikon 24 välillä saavutetusta parantumisesta menetetty) vuoksi. Kyseisen ajanjakson aikana psoriaasin oireet palasivat vähitellen (keskiarvoaika taudin relapsiin 3 kuukautta). Taudin rebound-aktivoitumista tai psoriaasikseen viittaavia vakavia haittavaikutuksia ei ilmennyt. Tutkimustulokset tukivat LIFMIOR- hoidon uudelleen aloittamista potilailla, jotka alun perin saavuttivat vasteen hoidolle.

Tutkimuksessa 3 suurimmalla osalla potilaista, jotka oli alun perin hajautettu saamaan LIFMIORia 50 mg kahdesti viikossa ja joiden annostusta vähennettiin viikolla 12 annostukseen 25 mg kahdesti viikossa, säilyi PASI 75 vaste viikon 36 loppuun asti. Niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 25 mg kahdesti viikossa koko tutkimuksen ajan, PASI 75 vaste parani koko ajan viikolta 12 viikon 36 loppuun saakka.

Neljännessä tutkimuksessa, LIFMIORilla hoidettu ryhmä saavutti korkeamman PASI 75 -vasteen viikolla 12 (38 %) kuin ryhmä, joka sai plaseboa (2 %) (p < 0,0001). Vaste parani koko ajan niillä potilailla, jotka saivat LIFMIORia 50 mg kerran viikossa koko tutkimuksen ajan, ja viikolla 24 PASI 75 vasteen saavutti 71 %.

Enimmillään 34 kuukautta kestäneissä pitkäaikaisissa avoimissa tutkimuksissa, joissa LIFMIORia annettiin ilman taukoja, kliiniset vasteet pysyivät samoina ja turvallisuus samanarvoisena kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.

Kliinisen tutkimustiedon analysoinnissa ei ilmennyt sellaisia perussairauden piirteitä, joiden perusteella voidaan valita sopiva annostusvaihtoehto (jaksottainen tai säännöllinen). Tästä johtuen jaksottaisen tai säännöllisen hoitovaihtoehdon valinta tulee perustua lääkärin harkintaan ja potilaan yksilöllisen tarpeen mukaan.

LIFMIOR-vasta-aineet

Etanerseptin vasta-aineita on löydetty joidenkin etanerseptilla hoidettujen henkilöiden seerumista. Nämä vasta-aineet ovat olleet ei-neutralisoivia ja yleensä ohimeneviä. Vasta-aineiden muodostuksen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei näytä olevan korrelaatiota.

12 kuukautta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hyväksyttyä etanerseptiannosta, kumulatiivinen anti-etanerseptin vasta-aineiden määrä oli noin 6 % nivelreumaa sairastaneilla, ja vastaavasti 7,5 % psoriaasiartriittia, 2 % selkärankareumaa, 7 % läiskäpsoriaasia, 9,7 % läiskäpsoriaasia sairastaneilla lapsilla sekä 4,8 % juveniilia idiopaattista artriittia sairastaneilla.

Pisimmillään 3,5 vuotta kestäneissä pitkäaikaistutkimuksissa lisääntyi niiden potilaiden osuus, joille kehittyi vasta-aineita etanerseptille, ajan kuluessa odotetusti. Vasta-aineiden muodostuminen oli kuitenkin luonteeltaan ohimenevää ja niitä havaittiin tyypillisesti alle 7 %:lla nivelreumaa ja psoriaasia sairastavista.

Psoriaasipotilailla tehdyssä pitkäaikaistutkimuksessa, jossa annettiin 50 mg etanerseptia kahdesti viikossa 96 viikon ajan, vasta-aineita todettiin kunakin arviointiajankohtana korkeintaan noin 9 %:lla.

5.2 Farmakokinetiikka

Etanerseptin seerumiarvoja on tutkittu ELISA-menetelmällä (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), joka saattaa tunnistaa ELISA:lle herkkiä hajoamistuotteita sekä kantayhdisteen.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikka radioaktiivisuutta todetaan virtsassa annettaessa radioaktiivisesti merkittyä etanerseptiä potilaille ja vapaaehtoisille, etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Maksan vajaatoiminta

Etanerseptin pitoisuuksien suurenemista ei todettu potilailla, joilla oli akuutti maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminnassa ei annostuksen muuttamisen pitäisi olla tarpeen.

Pediatriset potilaat

Juveniilia idiopaattista artriittia sairastavat lapsipotilaat

LIFMIORilla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana 69 taudinkulultaan polyartikulaarista juveniilia idiopaattista artriittia sairastavaa potilasta (4–17-vuotiaita), jotka saivat 0,4 mg/kg LIFMIORia kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Seerumipitoisuusprofiilit olivat samanlaiset kuin aikuisilla nivelreumapotilailla. Nuorimmilla (4-vuotiailla) lapsilla puhdistuma oli pienempi (suurempi puhdistuma suhteutettuna painoon) kuin vanhemmilla (12-vuotiailla) lapsilla ja aikuisilla. Annosta suhteutettaessa vanhemmilla (10–17-vuotiailla) lapsilla seerumitasot ovat lähes samat kuin aikuisilla. Nuoremmilla lapsilla tasot ovat huomattavasti alhaisemmat.

Läiskäpsoriaasia sairastavat lapsipotilaat

Läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille (4–17-vuotiaat) annettiin 0,8 mg/kg (korkeintaan

50 mg/annos) etanerseptiä kerran viikossa 48 viikkoon asti. Vakaan tilan keskipitoisuudet seerumissa olivat 1,6–2,1 mikrog/ml viikolla 12, 24 ja 48. Nämä keskipitoisuudet läiskäpsoriaasia sairastavilla lapsipotilailla olivat samanlaiset kuin juveniilia idiopaattista artriittia sairastavien lapsipotilaiden, joita oli hoidettu 0,4 mg/kg etanerseptillä kahdesti viikossa, enintään 50 mg:n viikkoannoksella. Nämä keskipitoisuudet olivat samanlaisia kuin aikuisilla läiskäpsoriaasipotilailla, joita oli hoidettu 25 mg etanerseptillä kahdesti viikossa.

Aikuiset

Imeytyminen

Etanersepti imeytyy hitaasti ihonalaisesta injektiokohdasta ja huippupitoisuus saavutetaan noin

48 tuntia kerta-annoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on 76 %. Kahdesti viikossa tapahtuvan annon yhteydessä vakaan tilan pitoisuuksien odotetaan olevan noin kaksinkertaiset kerta-annoksilla saavutettaviin pitoisuuksiin verrattuna. Annettaessa kerta-annoksena 25 mg LIFMIORia ihon alle, keskimääräiset huippupitoisuudet seerumissa terveillä vapaaehtoisilla olivat 1,65 ± 0,66 g/ml ja pitoisuuskäyrän alainen alue oli 235 ± 96,6 g h/ml. Annostuksella 50 mg kerran viikossa nivelreumapotilaiden (n=21) keskiarvoiset seerumipitoisuusprofiilit vakaassa tilassa olivat Cmax

2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l ja osittainen AUC 297 mgh/l. Annostuksella 25 mg kahdesti viikossa (n=16) luvut olivat vastaavasti 2,6 mg/l, 1,4 mg/l ja 316 mgh/l. Avoimessa kahden hoidon vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (crossover study), etanerseptiä annettiin kerta-annoksena terveille vapaaehtoisille.

50 mg injektio todettiin olevan biologisesti samanarvoinen kuin annettaessa kaksi 25 mg:n injektiota samanaikaisesti.

Selkärankareumapotilailla tehdyissä populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä oli etanerseptin vakaan tilan AUC 466 g h/ml kerran viikossa annostellulla 50 mg LIFMIORilla (n=154) ja

474 g h/ml kahdesti viikossa annostellulla 25 mg LIFMIORilla (n=148).

Jakautuminen

Etanerseptin pitoisuus-aikakäyrää kuvaamaan tarvitaan bieksponentiaalinen käyrä. Etanerseptin keskeinen jakautumistilavuus on 7,6 l, ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 10,4 l.

Eliminaatio

Etanersepti poistuu hitaasti elimistöstä. Puoliintumisaika on pitkä, noin 70 tuntia. Puhdistuma on nivelreumapotilailla noin 0,066 l/h, jonkin verran alhaisempi kuin mikä on terveillä vapaaehtoisilla todettu 0,11 l/h. Lisäksi LIFMIORin farmakokinetiikka on samanlainen nivelreuma-, selkärankareuma- ja läiskäpsoriaasipotilailla.

Miesten ja naisten välillä ei näytä olevan farmakokineettistä eroa.

Lineaarisuus

Suhdetta annokseen ei ole tutkittu muodollisesti mutta puhdistuman saturaatiota ei näytä tapahtuvan tällä annosalueella.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

LIFMIORin toksikologisissa tutkimuksissa ei todettu annosta rajoittavaa eikä kohde-elintoksisuutta. LIFMIOR katsottiin ei-genotoksiseksi in vitro ja in vivo tehdyissä tutkimussarjoissa. Karsinogeenisuustutkimuksia sekä fertiliteettiä ja postnataalitoksisuutta koskevia standardiarviointeja ei LIFMIORilla tehty, koska sille kehittyy neutraloivia vasta-aineita jyrsijöillä.

LIFMIOR ei aiheuttanut kuolleisuutta tai huomattavaa toksisuutta hiirillä ja rotilla kun 2000 mg/kg oli annettu ihonalaisesti tai 1000 mg/kg suonensisäisesti. LIFMIOR ei aiheuttanut annosta rajoittavaa tai kohde-elintoksisuutta apinoilla kun niille oli annettu kahdesti viikossa 4 tai 26 viikon ajan ihonalaisesti annos (15 mg/kg). Tällä annostuksella systeeminen altistus AUC:n perusteella oli vähintään 27-kertainen ihmisen suositeltuun terapeuttiseen annokseen (25 mg) nähden.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Mannitoli (E421)

Sakkaroosi

Trometamoli

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Käyttövalmiiksi tehty tuote tulee käyttää välittömästi mikrobiologisista syistä. Käyttövalmiin tuotteen kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu säilyvän 6 tuntia alle 25 °C lämpötilassa.

6.4 Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa 2 °C – 8 °C. Ei saa jäätyä.

LIFMIOR voidaan säilyttää alle 25 C lämpötilassa yhden enintään neljän viikon jakson ajan, minkä jälkeen sitä ei enää voi laittaa jääkaappiin. LIFMIOR on hävitettävä, jos sitä ei käytetä neljän viikon kuluessa siitä, kun se on otettu jääkaapista.

Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Kirkas lasinen injektiopullo (4 ml, tyypin I lasia), jossa kumitulppa, alumiinikapseli ja muovinen repäisykorkki. LIFMIOR toimitetaan varustettuna esitäytetyillä ruiskuilla, joissa on injektionesteisiin käytettävää vettä. Ruiskut ovat tyypin I lasia.

Pakkauksessa on 4 LIFMIOR-injektiopulloa sekä 4 esitäytettyä liuotinruiskua, 4 neulaa, 4 injektiopullon liitinosaa (adapteria) ja 8 alkoholipyyhettä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käyttö- ja käsittelyohjeet

LIFMIOR valmistetaan käyttöä varten lisäämällä 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ennen lääkkeen antoa. LIFMIOR annetaan ihonalaisena injektiona. Liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä tai haalean keltaista eikä siinä saa olla paakkuja, hiutaleita eikä hiukkasia. Valkoista vaahtoa voi jäädä hiukan injektiopulloon - tämä on normaalia. LIFMIORia ei pidä käyttää, jos kaikki injektiopullossa oleva jauhe ei ole liuennut 10 minuutissa. Jos näin on, aloita alusta käyttäen uutta LIFMIOR injektiopulloa.

Yksityiskohtaiset ohjeet LIFMIORin valmistuksesta ja käyttövalmiin LIFMIOR-liuoksen antamisesta löytyvät pakkausselosteesta kohdasta 7. ”Ohjeet LIFMIOR-injektion valmistamiseksi ja antamiseksi”.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1165/001

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan ensimmäinen myöntämispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV} Viimeisin uudistamispäivämäärä: {PP kuukausi VVVV}

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä