Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Natpar (parathyroid hormone) – Valmisteyhteenveto - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiNatpar
ATC-koodiH05AA03
Lääkeaineparathyroid hormone
ValmistajaShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Natpar 25 mikrogrammaa/annos injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Natpar 50 mikrogrammaa/annos injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Natpar 75 mikrogrammaa/annos injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Natpar 100 mikrogrammaa/annos injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Natpar 25 mikrogrammaa

Yksi annos sisältää 25 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA)* 71,4 mikrolitrassa liuosta käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Yksi sylinteriampulli sisältää 350 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA).

Natpar 50 mikrogrammaa

Yksi annos sisältää 50 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) 71,4 mikrolitrassa liuosta käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Yksi sylinteriampulli sisältää 700 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA).

Natpar 75 mikrogrammaa

Yksi annos sisältää 75 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) 71,4 mikrolitrassa liuosta käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Yksi sylinteriampulli sisältää 1050 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA).

Natpar 100 mikrogrammaa

Yksi annos sisältää 100 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) 71,4 mikrolitrassa liuosta käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen.

Yksi sylinteriampulli sisältää 1400 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA).

*E. coli -bakteerissa yhdistelmä-DNA-tekniikkaa käyttämällä valmistettu lisäkilpirauhashormoni (rDNA), joka on samanlainen kuin ihmisen endogeenisen lisäkilpirauhashormonin 84 aminohapon ketju.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi annos sisältää 0,32 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Jauhe on valkoinen ja liuotin on kirkas, väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Natpar on tarkoitettu liitännäishoitona sellaisille kroonista lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastaville aikuispotilaille, joiden sairaus ei ole riittävässä hallinnassa pelkästään tavanomaisella hoidolla.

4.2Annostus ja antotapa

Yleistä

Lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin tai muun siihen pätevöityneen terveydenhuollon ammattilaisen on valvottava hoitoa.

Natpar-hoidon tavoitteena on saada kalsiumpitoisuus hallintaan ja vähentää oireita (ks. myös kohta 4.4). Kalsium-fosfaatti -aineenvaihdunnan parametrien optimoinnin on oltava nykyisten hypoparatyreoosin hoito-ohjeiden mukaista.

Ennen Natpar-hoidon aloittamista ja hoidon aikana:

Varmista, että 25-OH D-vitamiinivarastot ovat riittävät.

Varmista, että seerumin magnesiumpitoisuus on viiterajojen sisällä.

Annostus

Natpar-valmisteen aloitus

1.Aloita hoito 50 mikrogrammalla kerran vuorokaudessa ihonalaisena injektiona reiteen (vuorottele reittä päivittäin). Jos seerumin kalsiumpitoisuus ennen annosta on suurempi kuin 2,25 mmol/l, voidaan harkita 25 mikrogramman aloitusannosta.

2.Aktiivista D-vitamiinia käyttävillä potilailla vähennetään aktiivisen D-vitamiinin annosta 50 %:lla, jos seerumin kalsiumpitoisuus ennen annosta on yli 1,87 mmol/l.

3.Kalsiumlisää käyttävillä potilailla pidetään kalsiumlisän annos samana.

4.Mittaa annosta edeltävä seerumin kalsiumpitoisuus 2 – 5 vuorokauden kuluessa. Jos annosta edeltävä seerumin kalsiumpitoisuus on alle 1,87 mmol/l tai yli 2,55 mmol/l, toista mittaus seuraavana päivänä.

5.Säädä aktiivisen D-vitamiinin tai kalsiumlisän annos tai molemmat seerumin kalsiumpitoisuuden ja kliinisen arvion perusteella (eli hypokalsemian tai hyperkalsemian merkkien ja oireiden perusteella). Seerumin kalsiumpitoisuuteen perustuvia Natparin, aktiivisen D-vitamiini- ja kalsiumlisän ehdotettuja muutoksia on annettu alla:

 

Muuta ensin

Muuta toiseksi

Muuta

Seerumin

kolmanneksi

 

 

kalsiumpitoisuus ennen

Natpar

Aktiivisen D-

 

annosta

vitamiinin muodot

Kalsiumlisä

 

 

Harkitse Natparin

 

 

 

vähentämistä tai

 

 

Yli normaalin ylärajan

lopettamista ja

 

Vähennä

arvioi uudelleen

Vähennä tai lopeta**

 

(ULN) (2,55 mmol/l)*

 

seerumin

 

 

 

 

 

 

kalsiumpitoisuuden

 

 

 

mittauksen avulla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei muutosta tai

Suurempi kuin 2,25 mmol/l

 

 

vähennä, jos

Harkitse

 

aktiivinen D-

ja alle normaalin ylärajan

Vähennä tai lopeta**

vähentämistä

vitamiini on jo

(2,55 mmol/l)

 

 

 

lopetettu ennen tätä

 

 

 

 

 

 

titrausvaihetta

 

 

 

 

Pienempi tai yhtä suuri kuin

Ei muutosta

Ei muutosta

 

2,25 mmol/l ja yli 2 mmol/l

Ei muutosta

 

 

 

Harkitse lisäämistä

 

 

Pienempi kuin 2 mmol/l

Lisää

Lisää

viikon vakaan

 

 

 

 

 

annoksen jälkeen

 

 

 

 

 

 

* Normaalin ylärajan arvo (ULN) saattaa vaihdella

laboratorion mukaan

 

**Lopeta potilailla, jotka saavat pienimmän mahdollisen annoksen

 

 

 

 

 

6.Toista vaiheita 4 ja 5 kunnes annosta edeltävän seerumin kalsiumpitoisuuden tavoitearvot ovat vaihteluvälillä 2,0 – 2,25 mmol/l, aktiivinen D-vitamiini on lopetettu ja kalsiumlisä on riittävä päivittäisen tarpeen tyydyttämiseksi.

Natparin annostuksen säätäminen aloitusvaiheen jälkeen

Seerumin kalsiumpitoisuutta on tarkkailtava titrauksen aikana (ks. kohta 4.4).

Natparin annosta voidaan lisätä 25 mikrogrammaa kerrallaan noin 2 – 4 viikon välein enintään suurimpaan vuorokausiannokseen, joka on 100 mikrogrammaa. Vähentävä titraus pienimpään 25 mikrogramman annokseen voidaan suorittaa milloin tahansa.

On suositeltavaa mitata albumiinikorjattu seerumin kalsiumpitoisuus 8 – 12 tunnin kuluttua Natparin antamisesta. Jos annoksen jälkeinen seerumin kalsiumpitoisuus on yli normaalin ylärajan (>ULN), vähennä ensin aktiivisia D-vitamiini- ja kalsiumlisiä ja seuraa tilanteen kehittymistä. Seerumin kalsiumpitoisuuden mittaus ennen annosta ja jälkeen annoksen on toistettava ja on vahvistettava, että pitoisuus on hyväksyttävissä rajoissa ennen kuin titraamista Natparin suurempaan annokseen harkitaan. Jos annoksen jälkeinen seerumin kalsiumpitoisuus pysyy normaalin ylärajan yläpuolella (>ULN), suun kautta annettavaa kalsiumlisää on yhä vähennettävä tai sen anto on lopetettava (ks. myös säätämistä koskeva taulukko osassa Natpar-valmisteen aloitus).

Jos annoksen jälkeinen albumiinikorjattu seerumin kalsiumpitoisuus millä Natparin annostasolla tahansa on yli normaalin ylärajan (>ULN) ja kaikki aktiivinen D-vitamiini sekä suun kautta otettava kalsiumlisä on lopetettu tai hyperkalsemiaan viittaavia oireita esiintyy, on Natpar-annosta vähennettävä (ks. kohta 4.4).

Väliin jäänyt annos

Mikäli annos on jäänyt väliin, Natpar on annettava niin pian kuin se on mahdollista, ja eksogeenista kalsiumia ja/tai aktiivista D-vitamiinia on käytettävä hypokalsemian oireisiin perustuen.

Hoidon keskeytys tai lopetus

Natparin äkillinen keskeytys tai lopetus voi aiheuttaa vaikean hypokalsemian. Väliaikaisen tai pysyvän Natpar-hoidon lopetuksen jälkeen on seurattava seerumin kalsiumpitoisuuksia ja säädettävä tarpeen mukaan eksogeenisen kalsiumin ja/tai aktiivisen D-vitamiinin määrää (ks. kohta 4.4).

Erityisväestö

Iäkkäät

Ks. kohta 5.2.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30 – 80 ml/min). Vaikeaa munuaisten vajatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (yhteensä 7

– 9 pistettä Child-Pugh -asteikolla). Vaikeaa maksan vajatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Natparin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Natpar on sopiva potilaan itse annettavaksi. Lääkkeen määrääjän tai sairaanhoitajan on opetettava potilaille oikea pistotapa, erityisesti käytön alkuvaiheessa.

Jokainen annos on annettava ihonalaisena injektiona kerran vuorokaudessa vuorotellen kumpaankin reiteen.

Ks. kohdasta 6.6 ja pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttövalmiiksi ennen lääkkeen antoa ja injektiokynän käytöstä.

Natparia ei saa antaa laskimoon eikä lihakseen.

4.3Vasta-aiheet

Natpar on vasta-aiheista potilaille:

-joilla on yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

-jotka saavat tai ovat aikaisemmin saaneet sädehoitoa luustoon

-joilla on luuston pahanlaatuisia kasvaimia tai etäpesäkkeitä luussa

-joilla on suurentunut lähtötason riski saada osteosarkooma kuten potilailla, joilla on Pagetin tauti luustossa tai perinnöllisiä sairauksia

-joilla on luuspesifisen alkalisen fosfataasin selittämätön suureneminen

-joilla on pseudohypoparatyreoosi.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Joka kerran kun Natparia annetaan potilaalle, on erittäin suositeltavaa merkitä valmisteen nimi ja eränumero potilasasiakirjoihin, jotta yhteys potilaan ja valmiste-erän välillä säilyy.

Natpar-hoidon tavoitteena on saavuttaa annosta edeltävä seerumin kalsiumpitoisuus 2,0 – 2,25 mmol/l ja seerumin kalsiumpitoisuus <2,55 mmol/l, 8 – 12 tuntia annoksen jälkeen.

Potilaiden seuranta hoidon aikana

Seerumin kalsiumpitoisuuksia ennen annosta ja joissakin tapauksissa annoksen jälkeen on monitoroitava Natpar-hoidon aikana (ks. kohta 4.2). Kliinisessä monikeskustutkimuksessa albumiinikorjatut seerumin kalsiumpitoisuudet 6 – 10 tuntia annoksen jälkeen olivat keskimäärin 0,25 mmol/l suurempia kuin pitoisuudet ennen annosta, suurimman havaitun lisäyksen ollessa

0,7 mmol/l. Kalsiumin, D-vitamiinin tai Natpar-valmisteen annoksia saattaa olla tarpeen vähentää, jos havaitaan annoksen jälkeistä hyperkalsemiaa, vaikka ennen annosta vallinneet kalsiumpitoisuudet ovatkin hyväksyttäviä (ks. kohta 4.2).

Hyperkalsemia

Hyperkalsemiaa raportoitiin Natparin kliinisissä tutkimuksissa. Hyperkalsemiaa esiintyi yleisesti titrausjakson aikana, jolloin oraalisen kalsiumin ja aktiivisen D-vitamiinin sekä Natparin annoksia muutettiin. Hyperkalsemian esiintyminen voidaan minimoida noudattamalla suositeltua annostusta, seuraamalla tarkkailutietoja ja kysymällä potilailta mahdollisista hyperkalsemian oireista. Mikäli potilaalle kehittyy vaikea hyperkalsemia (seerumin kalsiumpitoisuus >3.0 mmol/l, tai normaalin ylärajan yläpuolella ja oireita), on harkittava nesteyttämistä ja Natpar-valmisteen, kalsiumin ja aktiivisen D-vitamiinin keskeyttämistä väliaikaisesti, kunnes seerumin kalsiumpitoisuus palautuu normaalille alueelle. Sitten harkitaan Natpar-valmisteen, kalsiumin ja aktiivisen D-vitamiinin jatkamista pienemmillä annoksilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Hypokalsemia

Natpar-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin hypokalsemiaa, joka on lisäkilpirauhasten vajaatoiminnan yleinen kliininen ilmenemismuoto. Useimmat kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet hypokalsemiatapaukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Vaikean hypokalsemian riski oli suurin Natparin keskeytyksen jälkeen. Natparin väliaikaisen tai pysyvän lopetuksen yhteydessä on seurattava seerumin kalsiumpitoisuuksia ja lisättävä tarpeen mukaan eksogeenista kalsiumia ja/tai aktiivista D-vitamiinia. Hypokalsemian esiintyminen voidaan minimoida noudattamalla suositeltua annostusta, seuraamalla tarkkailutietoja ja kysymällä potilailta mahdollisista hypokalsemian oireista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Sydänglykosidien samanaikainen käyttö

Mistä tahansa syystä aiheutunut hyperkalsemia saattaa altistaa digitalismyrkytykselle. Natparia samanaikaisesti sydänglykosidien (kuten digoksiini tai digitoksiini) kanssa käyttävien potilaiden seerumin kalsium- ja sydänglykosidipitoisuuksia sekä potilaiden merkkejä ja oireita on seurattava digitalismyrkytyksen varalta (ks. kohta 4.5).

Vaikea munuais- tai maksasairaus

Natparia on käytettävä varoen vaikeaa munuais- tai maksasairautta sairastaville potilaille, sillä heitä ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Käyttö nuorilla aikuisilla

Natpar-valmistetta tulee käyttää varoen nuorilla aikuispotilailla, joiden epifyysit eivät ole luutuneet, sillä näillä potilailla saattaa olla osteosarkooman lisääntynyt riski (ks. kohta 4.3).

Käyttö iäkkäillä potilailla

Natpar-valmisteen kliiniset tutkimukset eivät sisältäneet riittävää määrää yli 65-vuotiaita koehenkilöitä, jotta olisi voitu määrittää oliko vaste näillä henkilöillä erilainen kuin nuoremmilla koehenkilöillä.

Takyfylaksia

Natparin kalsiumpitoisuutta suurentava vaikutus saattaa vähentyä ajan myötä joillakin potilailla. Natparin annon vaikutusta seerumin kalsiumpitoisuuteen on monitoroitava ajoittain vasteen toteamiseksi ja takyfylaksin diagnoosia on harkittava.

Jos seerumin 25-OH D-vitamiinipitoisuus on pieni, asianmukaiset lisät saattavat palauttaa Natparin vaikutuksen seerumin kalsiumpitoisuuteen (ks. kohta 4.2).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Seerumin kalsiumpitoisuuksilla on vaikutusta sydänglykosidien inotrooppisiin vaikutuksiin. Natparin ja sydänglykosidien (esim. digoksiini tai digitoksiini) yhteiskäyttö saattaa altistaa potilaat digitalismyrkytykselle, jos heille kehittyy hyperkalsemia. Lääkkeiden yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu sydänglykosideilla ja Natparilla (ks. kohta 4.4).

Kun käytetään lääkkeitä, jotka vaikuttavat seerumin kalsiumpitoisuuksiin (esim. litiumi, tiatsidit), potilaiden kalsiumpitoisuuksia on tarkkailtava.

Alendronihapon ja Natparin anto samanaikaisesti saattaa johtaa kalsiumia säästävän vaikutuksen vähenemiseen, mikä voi häiritä seerumin kalsiumpitoisuuden normalisointia. Natpar-valmisteen käyttöä samanaikaisesti bisfosfonaattien kanssa ei suositella.

Natpar on proteiini, joka ei metaboloidu maksan mikrosomaalisten lääkkeitä metaboloivien entsyymien (esim. sytokromi P450-isoentsyymit) kautta eikä estä niiden toimintaa. Natpar ei sitoudu proteiineihin ja sillä on pieni jakautumistilavuus.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Natparin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Raskaana olevaan naiseen tai kehittyvään sikiöön kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä aloitetaanko vai lopetetaanko Natpar-hoito raskauden aikana ottaen huomioon hoidosta aiheutuvat tunnetut riskit ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Natpar ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet Natparin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3).

Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Natpar-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja Natparin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Tiedot eläimistä eivät ole osoittaneet hedelmällisyyden heikkenemistä.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Natpar-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Koska neurologiset oireet saattavat olla merkki siitä, että hypoparatyreoosi ei ole hallinnassa, kognitio- tai tarkkaavaisuushäiriöistä kärsiviä potilaita on neuvottava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita siihen asti, kunnes oireet ovat hävinneet.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät Natpar-hoitoa saaneilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista olivat hyperkalsemia, hypokalsemia ja niihin liittyvät kliiniset esiintymät, mukaan lukien päänsärky, ripuli, oksentelu, parestesia, hypestesia ja hyperkalsiuria. Kliinisissä tutkimuksissa nämä reaktiot olivat yleensä lieviä

tai kohtalaisia voimakkuudeltaan ja ohimeneviä, ja ne hoidettiin muuttamalla Natparin, kalsiumin ja/tai aktiivisen D-vitamiinin annoksia (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Luettelo haittavaikutuksista taulukon muodossa

Natpar-valmisteella hoidetuilla potilailla lumekontrolloidussa tutkimuksessa esiintyneet haittavaikutukset on luetteloitu alla MedDRA-elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintyvyys on määritetty hyvin yleisenä (≥1/10) ja yleisenä (≥1/100, <1/10).

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleinen (≥1/10)

Yleinen (≥1/100, <1/10)

Aineenvaihdunta ja

hyperkalsemia, hypokalsemia

hypomagnesemia, tetania

ravitsemus

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

ahdistuneisuus, insomnia*

Hermosto

päänsärky*,†, hypestesia,

uneliaisuus*

 

parestesia

 

Sydän

 

sydämentykytys*,†

Verisuonisto

 

hypertensio*

Hengityselimet, rintakehä ja

 

yskä

välikarsina

 

 

Ruoansulatuselimistö

ripuli*,†, pahoinvointi*,

ylävatsan kipu*

 

oksentelu*

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

artralgia*, lihasspasmit

lihasten nykiminen, lihas- ja

 

 

luustokipu, myalgia,

 

 

niskakipu, kipu raajoissa

Munuaiset ja virtsatiet

 

hyperkalsiuria, tiheävirtsaisuus

Yleisoireet ja antopaikassa

 

astenia*, rintakipu, uupumus,

todettavat haitat

 

injektiopaikan reaktiot, jano*

 

 

 

Tutkimukset

 

lisäkilpirauhashormonin (PTH)

 

 

vasta-ainepositiivisuus,

 

 

vähentynyt veren 25-

 

 

hydroksikolekalsiferoli,

 

 

vähentynyt D-vitamiini

* Kliinisissä tutkimuksissa havaitut mahdollisesti hyperkalsemiaan liittyvät merkit ja oireet

Kliinisissä tutkimuksissa havaitut mahdollisesti hypokalsemiaan liittyvät merkit ja oireet

Tiettyjen haittavaikutusten tarkempi kuvaus

Hyperkalsemiaa ja hypokalsemiaa esiintyi yleisesti annoksen titrausvaiheen aikana. Vakavan hypokalsemian riski oli suurin, kun Natpar-hoito lopetettiin (ks. kohta 4.4).

Pistokohdan reaktiot

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa 9,5 % (8/84) Natpar-valmisteella hoidetuista potilaista ja 15 % (6/40) lumelääkkeellä hoidetuista potilaista sai pistokohdan reaktion, joista kaikki olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Immunogeenisuus

Yhdenmukaisesti peptidejä sisältävien lääkevalmisteiden mahdollisten immunogeenisten ominaisuuksien kanssa Natparin anto saattaa laukaista vasta-aineiden kehittymisen. Lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastaville aikuisille tehdyssä lumekontrolloidussa tutkimuksessa lisäkilpirauhashormonin (PTH) vasta-aineiden ilmaantuvuus oli 8,8 % (3/34) potilailla, jotka saivat ihonalaisesti 50 – 100 mikrogrammaa Natpar-valmistetta kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan, ja

5,9 % (1/17) potilailla, jotka saivat lumelääkettä.

Lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli kaikissa kliinisissä tutkimuksissa korkeintaan 4 vuoden Natpar-hoidon jälkeen immunogeenisuuden ilmaantuvuus 17/87 (19,5 %) eikä se näyttänyt kasvavan ajan myötä. Näillä 17 potilaalla oli matala titteri PTH-vasta-aineille, ja näistä

3 potilasta muuttui myöhemmin negatiiviseksi vasta-aineiden suhteen. Lisäkilpirauhashormonin vasta- aineiden ilmeinen ohimenevä luonne johtuu todennäköisesti matalasta titteristä. Kolmella näistä

potilaista oli vasta-aineita, joilla oli neutraloiva vaikutus; näillä potilailla kliininen vaste säilyi eikä immuniteettiin liittyvistä haittavaikutuksista esiintynyt todisteita.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostus voi aiheuttaa hyperkalsemiaa, jonka oireita saattavat olla sydämentykytys, EKG:n muutokset, hypotensio, pahoinvointi, oksentelu, huimaus ja päänsärky. Vakava hyperkalsemia saattaa olla hengenvaarallinen tila, joka vaatii kiireellistä hoitoa ja huolellista tarkkailua (ks. kohta 4.4).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Kalsiumhomeostaasi, lisäkilpirauhashormoni ja analogit, ATC-koodi: H05AA03

Vaikutusmekanismi

Endogeeninen lisäkilpirauhashormoni (PTH) on lisäkilpirauhasten erittämä 84 aminohappoa käsittävä polypeptidi. Lisäkilpirauhashormoni vaikuttaa toimimalla solun pinnalla olevien lisäkilpirauhashormonin reseptorien kautta, joita on luu-, munuais- ja hermokudoksissa. Lisäkilpirauhashormonin reseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisten reseptorien perheeseen.

Lisäkilpirauhashormonilla on lukuisia kriittisiä fysiologisia toimintoja, kuten sen keskeinen rooli mukauttaa seerumin kalsium- ja fosfaattipitoisuuksia tiukasti säädeltyjen pitoisuuksien rajoissa, säädellä munuaisten kalsiumin ja fosfaatin eritystä, aktivoida D-vitamiini ja ylläpitää normaalia luun vaihtuvuutta.

Natpar on tuotettu E. coli –viljelmissä käyttämällä rekombinanttia DNA-tekniikkaa ja se on identtinen ihmisen endogeenisen lisäkilpirauhashormonin 84 aminohapon ketjun kanssa.

Farmakodynaamiset vaikutukset

PTH(1-84) on plasman kalsiumhomeostaasin pääasiallinen säätelijä. Munuaisissa PTH(1-84) lisää kalsiumin tubulaarista takaisinimeytymistä ja edistää fosfaatin erittymistä munuaisista.

Lisäkilpirauhashormonin kokonaisvaikutus on lisätä seerumin kalsiumpitoisuutta, vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan ja alentaa seerumin fosfaattipitoisuutta.

Natpar-valmisteella on sama primäärinen aminohappoketju kuin endogeenisella lisäkilpirauhashormonilla, ja sillä voidaan odottaa olevan samat fysiologiset vaikutukset.

Kliininen teho ja turvallisuus

Natpar-valmisteen turvallisuus ja teho lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavilla aikuisilla perustuvat yhteen satunnaistettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen ja avoimeen jatkotutkimukseen. Näissä tutkimuksissa potilaat injisoivat itse Natpar-valmisteen vuorokausiannosten vaihdellessa välillä 25 – 100 mikrogrammaa ihonalaista injektiota kohden.

Tutkimus 1 – REPLACE

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli ylläpitää seerumin kalsiumpitoisuus Natpar-valmisteella samalla, kun oraalista kalsiumia ja aktiivista D-vitamiinia vähennettiin tai ne korvattiin. Tutkimus oli

24 viikon, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Tässä

tutkimuksessa kroonista lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka saivat kalsiumia ja D-vitamiinin aktiivisia muotoja (D-vitamiinin metaboliittia tai analogeja), satunnaistettiin saamaan Natpar-valmistetta (n=84) tai lumelääkettä (n=40). Keskimääräinen ikä oli 47,3 vuotta (ikäjakauma 19 - 74 vuotta), 79 % oli naisia. Potilailla oli ollut lisäkilpirauhasten vajaatoiminta keskimäärin

13,6 vuotta.

Satunnaistamisen yhteydessä D-vitamiinin aktiivisia muotoja vähennettiin 50 %:lla ja potilaat jaettiin saamaan Natpar-valmistetta 50 mikrogrammaa vuorokaudessa tai lumelääkettä. Satunnaistamisen jälkeen seurasi 12 viikon Natpar-valmisteen titrausjakso ja 12 viikon Natpar-annoksen ylläpitojakso.

Satunnaistetuista potilaista 90 % sai hoitoa 24 viikkoa.

Tehon analyysin osalta ne tutkittavat, jotka täyttivät kolme osatekijää kolmiosaisesta vastekriteeristä, katsottiin vastanneiksi hoitoon. Hoitoon vastanneen määrityksessä käytettiin tehokkuuden yhdistettynä ensisijaisena päätetapahtumana vähintään 50 % vähennystä lähtötilanteen aktiivisen D-vitamiinin annoksesta JA vähintään 50 % vähennystä lähtötilanteen oraalisen kalsiumin annoksesta SEKÄ albumiinikorjatun seerumin kalsiumpitoisuuden säilymistä tai normalisoitumista lähtötilanteen arvoon verrattuna (≥ 1,875 mmol/l) eikä se ylittänyt laboratorion normaaliarvojen ylärajaa.

Hoidon päättyessä 46/ 84 (54,8 %) Natpar-valmisteella hoidetusta potilaasta saavutti ensisijaisen päätetapahtuman verrattuna 1 potilaaseen 40:stä (2,5 %) lumelääkepotilaasta (p<0,001).

Viikolla 24 tutkimuksessa loppuun asti mukana olleista potilaista 34/ 79 (43 %) Natpar-valmisteella hoidetusta potilaasta ei ollut riippuvainen aktiivisesta D-vitamiinihoidosta, ja he saivat korkeintaan 500 mg kalsiumsitraattia verrattuna 2/ 33 (6,1 %) lumelääkepotilaasta (p<0,001).

Natpar-valmistetta saamaan satunnaistetuista tutkittavista 69 %:lla (58/84) oli oraalista kalsiumia vähennetty ≥50 % verrattuna 7,5 %:iin (3/40) lumelääkettä saamaan satunnaistetuilla tutkittavilla. Oraalisen kalsiumin keksimääräinen prosenttimuutos lähtötilanteesta oli -51,8 % (keskihajonta 44,6) Natpar-valmistetta saavilla tutkittavilla verrattuna 6,5 %:iin (keskihajonta 38,5) lumelääkettä saaneessa ryhmässä (p<0,001). Lisäksi 87 %:lla (73/84) Natpar-valmistetta saavista potilaista oli oraalista aktiivista D-vitamiinia vähennetty ≥50 % verrattuna 45 %:iin (18/40) lumelääkeryhmässä.

Tutkimus 2 – RACE

Tutkimus 2 on pitkäaikainen, avoin jatkotutkimus Natpar-valmisteen päivittäisestä ihonalaisesta annostelusta lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotka osallistuivat loppuun asti aikaisempiin Natpar-tutkimuksiin.

Yhteensä 49 potilasta otettiin mukaan tutkimukseen. Potilaat saivat 25 mikrogramman,

50 mikrogramman, 75 mikrogramman tai 100 mikrogramman annoksia vuorokaudessa korkeintaan noin 40 kuukauden ajan (keskiarvo 1067 vuorokautta, vaihteluväli 41 - 1287 vuorokautta).

Tulokset osoittivat Natpar-valmisteen fysiologisten vaikutusten kestävän 36 kuukauden aikana, mukaan lukien albumiinikorjatun seerumin kalsiumpitoisuuksien säilymisen ennallaan (n=36, 2,06±0,17 mmol/l), lähtötason virtsan kalsiumerityksen pienenemisen (n=36, −1,21±5,5 mmol/24h), seerumin fosfaattipitoisuuden pienenemisen (n=36, −0,22±0,29 mmol/l) ja normaalin kalsiumfosfaattituotteen säilymisen ennallaan (n=35, <4,4 mmol2/l2).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Natpar- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa lisäkilpirauhasten vajaatoiminnassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa tämä valmisteyhteenveto päivitetään.

5.2Farmakokinetiikka

Natparin farmakokinetiikka lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden reiteen ihon alle annon jälkeen oli yhdenmukainen terveille naisille vaihdevuosien jälkeen reiteen ja vatsan alueelle annetun lisäkilpirauhashormonin farmakokinetiikan kanssa.

Imeytyminen

Ihon alle annetun Natparin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli 53 %.

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen Natparin jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 5,35 l.

Biotransformaatio

In vitro ja in vivo –tutkimukset osoittivat Natparin puhdistuman tapahtuvan pääasiassa maksan kautta ja munuaisten roolin olevan vähäpätöisempi.

Eliminaatio

Maksassa lisäkilpirauhashormoni hajoaa katepsiinien vaikutuksesta. Munuaisissa lisäkilpirauhashormoni ja C-terminaaliset fragmentit puhdistuvat glomerulussuodatuksen ansiosta.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Lisäkilpirauhashormonia (rDNA) arvioitiin avoimessa farmakokineettisessä/farmakodynaamisessa tutkimuksessa, jossa 7 lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta sai ihonalaisia

50 mikrogramman ja 100 mikrogramman kerta-annoksia, joiden välillä oli 7 päivän washout-jakso.

Natpar-valmisteen huippupitoisuus plasmassa (keskimääräinen Tmax) saavutetaan 5 – 30 minuutin kuluessa ja toinen tavallisesti pienempi huippu 1 – 2 tunnin kuluttua. Ilmeinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) oli 3,02 tuntia 50 mikrogramman annoksella ja 2,83 tuntia 100 mikrogramman annoksella. Suurimmat keskimääräiset seerumin kalsiumpitoisuuksien nousut, jotka esiintyivät

12 tuntia annostuksesta, olivat noin 0,125 mmol/l 50 mikrogramman annoksella ja 0,175 mmol/l 100 mikrogramman annoksella.

Vaikutus mineraalimetaboliaan

Natpar-hoito lisää seerumin kalsiumpitoisuutta lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja tämä lisäys tapahtuu annoksesta riippuvalla tavalla. Yhden lisäkilpirauhashormonin (rDNA) kertainjektion jälkeen seerumin keskimääräinen kokonaiskalsiumpitoisuus saavutti huippunsa 10 ja 12 tunnin välillä. Kalsiumpitoisuusvaste säilyi yli 24 tuntia annon jälkeen.

Kalsiumin erittyminen virtsaan

Natpar-hoito saa aikaan virtsaan erittyvän kalsiumin pienenemisen 13 %:lla (50 mikrogramman annos) ja 23 %:lla (100 mikrogramman annos) alimpaan arvoon 3 – 6 tunnissa, ja se palautuu annosta edeltäviin arvoihin 16 – 24 tunnin kuluessa.

Fosfaatti

Natpar-injektion jälkeen seerumin fosfaattipitoisuudet pienenevät suhteessa PTH(1-84)-hormonin pitoisuuksiin ensimmäisen 4 tunnin aikana ja ne pysyvät alhaisina 24 tunnin aikana injektion jälkeen.

Aktiivinen D-vitamiini

Seerumin 1,25(OH)2D-pitoisuus suurenee Natparin kerta-annoksen jälkeen suurimpaan pitoisuuteen noin 12 tunnin kuluttua ja palautuu lähtötason pitoisuuksiin 24 tunnin kuluessa. Seerumin 1,25(OH)2D-pitoisuuksien voimakkaampaa suurenemista havaittiin 50 mikrogramman annoksella verrattuna 100 mikrogramman annokseen, mikä todennäköisesti johtuu seerumin kalsiumin aiheuttamasta munuaisten 25-hydroksi-D-vitamiini-1-hydroksylaasi-entsyymin suorasta estosta.

Erityisväestö

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus potilailla, joilla ei ollut lisäkilpirauhasten vajaatoimintaa, suoritettiin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavalle 6 miehelle ja 6 naiselle (Child-Pugh-luokitus 7-9 [aste B]) ja verrattiin samankaltaiseen 12 tutkittavan ryhmään, jolla oli normaali maksan toiminta. Yhden ihon alle annetun 100 mikrogramman kerta-annoksen jälkeen keskimääräiset Cmax ja lähtötasosta korjatut Cmax -arvot olivat 18 - 20 % suurempia kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla kuin normaalin toiminnan omaavilla tutkittavilla. Kahden maksan toimintaryhmän välillä ei ollut ilmeisiä eroja seerumin kokonaiskalsiumpitoisuus-aikaprofiileissa. Natparin annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikkaa arvioitiin Natparin 100 mikrogramman ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen

16 tutkittavalla, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma (CLcr) > 80 ml/min), ja 16 tutkittavalla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta. Lisäkilpirauhashormonin keskimääräinen suurin pitoisuus (Cmax) lisäkilpirauhashormonin (rDNA) 100 mikrogramman annoksen jälkeen lievästä tai keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä tutkittavilla (CLcr 30 - 80 ml/min) oli noin 23 % suurempi kuin normaalin munuaisten toiminnan omaavilla havaittu pitoisuus. Altistus lisäkilpirauhashormonille mitattuna AUC0-last -käyrällä oli noin 3,9 % suurempi kuin normaalin munuaisten toiminnan omaavilla ja lähtötasosta korjatatulla AUC0-last -käyrällä noin 2,5 % suurempi.

Näiden tulosten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr 30 - 80 ml/min). Tutkimuksia ei ole tehty dialyysia saavilla potilailla. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole saatavilla tietoja.

Pediatriset potilaat

Farmakokineettisiä tietoja pediatrisista potilaista ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Natparin kliinisissä tutkimuksissa ei ollut riittävää määrää yli 65-vuotiaita koehenkilöitä, jotta olisi voitu määrittää onko vaste näillä henkilöillä erilainen kuin nuoremmilla henkilöillä.

Sukupuoli

REPLACE-tutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä sukupuolieroja.

Paino

Annosta ei tarvitse muuttaa painon perusteella.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, mutageenisuutta, hedelmällisyyteen kohdistuvaa toksisuutta ja yleistä lisääntymistä sekä paikallista siedettävyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Natparin päivittäisillä injektioilla 2 vuoden ajan hoidetuilla rotilla oli annoksesta riippuvaista liiallista luun muodostusta, ja luukasvainten, myös osteosarkooman, esiintyminen lisääntyi, todennäköisesti ei- geenitoksisen mekanismin vuoksi. Koska rottien ja ihmisten luun fysiologiat eroavat toisistaan, näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Osteosarkoomia ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Natpar ei vaikuttanut haitallisesti hedelmällisyyteen tai aikaiseen alkion kehitykseen rotilla, alkion- sikiön kehitykseen rotilla ja kaneilla tai prenataaliin/postnataaliin kehitykseen rotilla. Hyvin vähäinen määrä Natparia erittyy imettävien rottien maitoon.

Kun apinoille annettiin päivittäin annoksia ihon alle 6 kuukauden ajan, munuaisten tubulaarinen mineralisaatio lisääntyi altistustasojen ollessa 2,7-kertaiset verrattuna suurimmalla annoksella tapahtuvaan kliiniseen altistumiseen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Natriumkloridi

Mannitoli

Sitruunahappomonohydraatti

Natriumhydroksidi (pH:n säätämistä varten)

Liuotin

Metakresoli

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen liuoksen kemiallisen ja fyysisen käytönaikaisen vakauden on osoitettu säilyvän enintään 14 vuorokauden ajan, kun liuos säilytetään jääkaapissa (2°C – 8°C) ja enintään 3 vuorokauden ajan, kun liuos säilytetään muualla kuin jääkaapissa korkeintaan 25°C:n lämpötiloissa 14 vuorokautta kestävän käytön aikana.

Pidä käyttökuntoon saatetun sylinteriampullin sisältävä kynä tiiviisti suljettuna. Herkkä valolle.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).

Ei saa jäätyä.

Pidä sylinteriampulli sen omassa kotelossa ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sylinteriampullikotelon sisällä oleva lasinen kaksikammioinen sylinteriampulli on valmistettu tyypin I lasista, jossa on 2 bromobutyylikumista valmistettua tulppaa ja poimullinen korkki (alumiinia) bromobutyylikumisen sinetin kanssa.

Natpar 25 mikrogrammaa

Violetti sylinteriampullikotelon sisältämässä yhdessä sylinteriampullissa on 350 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) kuiva-aineena ensimmäisessä kammiossa ja 1000 mikrolitraa liuotinta toisessa kammiossa (vastaten 14 annosta).

Natpar 50 mikrogrammaa

Punaisen sylinteriampullikotelon sisältämässä yhdessä sylinteriampullissa on 700 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) kuiva-aineena ensimmäisessä kammiossa ja 1000 mikrolitraa liuotinta toisessa kammiossa (vastaten 14 annosta).

Natpar 75 mikrogrammaa

Harmaan sylinteriampullikotelon sisältämässä yhdessä sylinteriampullissa on 1050 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) kuiva-aineena ensimmäisessä kammiossa ja 1000 mikrolitraa liuotinta toisessa kammiossa (vastaten 14 annosta).

Natpar 100 mikrogrammaa

Sinisen sylinteriampullikotelon sisältämässä yhdessä sylinteriampullissa on 1400 mikrogrammaa lisäkilpirauhashormonia (rDNA) kuiva-aineena ensimmäisessä kammiossa ja 1000 mikrolitraa liuotinta toisessa kammiossa (vastaten 14 annosta).

Pakkauskoko: 2 sylinteriampullia sisältävä rasia.

Rasian/sylinteriampullin värejä on käytetty eri vahvuuksien osoittamiseen:

25 mikrogrammaa –Violetti

50 mikrogrammaa –Punainen

75 mikrogrammaa –Harmaa

100 mikrogrammaa –Sininen

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Lisäkilpirauhashormonia (rDNA) injektoidaan käyttämällä sylinteriampullia, joka on varustettu uudelleen käytettävällä kynällä. Yhtä kynää saa käyttää vain yksi potilas. Jokaiseen injektioon on käytettävä uutta steriloitua neulaa. Käytä 31 G x 8 mm kynäneuloja. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pitää olla väritön eikä siinä saa olla käytännöllisesti katsoen lainkaan hiukkasia; lisäkilpirauhashormonia (rDNA) ei pidä käyttää, jos käyttövalmiiksi saatettu liuos on sameaa tai värillistä tai jos se sisältää näkyviä hiukkasia.

ÄLÄ RAVISTA käyttövalmiiksi saattamisen aikana tai sen jälkeen; ravistaminen saattaa aiheuttaa aktiivisen aineen luonnollisten ominaisuuksien muuttumista.

Lue pakkausselosteessa annetut käyttöohjeet ennen kuin käytät uudelleenkäytettävää kynää.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanti

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 24. huhtikuuta 2017

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä