Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Norvir (ritonavir) – Valmisteyhteenveto - J05AE03

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiNorvir
ATC-koodiJ05AE03
Lääkeaineritonavir
ValmistajaAbbVie Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Norvir 80 mg/ml oraaliliuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml oraaliliuosta sisältää 80 mg ritonaviiria.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Alkoholi (43,2 % v/v)

Propyleeniglykoli (26,0 % v/v)

Polyoksyyli-35-risiiniöljy

Paraoranssi (E110)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Oraaliliuos

Valmiste on käytännössä kirkas, oranssi liuos, joka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Ritonaviiri on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa HIV-1 - infektion hoitoon (aikuiset ja vähintään 2 vuoden ikäiset lapset).

4.2Annostus ja antotapa

Ritonaviiria saavat määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit.

Norvir-oraaliliuos otetaan suun kautta ja mieluiten ruoan kanssa.

Annostus

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana muiden proteaasinestäjien kanssa, pitää tutustua kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiria saa käyttää seuraavien HIV-1-proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana alla kuvattuina annoksina.

Aikuiset

Amprenaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa Fosamprenaviiri 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmiste (lopinaviiri/ritonaviiri) 400 mg/100 mg tai 800 mg/200 mg.

Sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Aloitusannos potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa: sakinaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 päivän ajan. Sen jälkeen sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Tipranaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tipranaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa käyttää potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu). Darunaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa. Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa voidaan käyttää joillekin potilaille, jotka ovat saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa aiemmin. Katso tarkemmat tiedot darunaviirin valmisteyhteenvedosta kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Lapset ja nuoret

Ritonaviiria suositellaan 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille. Tarkemmat annossuositukset, ks. muiden sellaisten proteaasinestäjien valmisteyhteenvedot, jotka on hyväksytty yhteiskäyttöön ritonaviirin kanssa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu pääosin maksassa, joten sen varovainen käyttö farmakokinetiikan tehostajana saattaa olla mahdollista munuaisten vajaatoimintapotilailla riippuen siitä, minkä spesifisen proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Tarkemmat annostusohjeet munuaisten vajaatoimintapotilailla, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on stabiili vaikea maksasairaus (Child– Pugh-luokka C) mutta ei vajaatoimintaa, joten varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä ritonaviiria farmakokinetiikan tehostajana, sillä samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän pitoisuudet voivat nousta. Tarkat suositukset ritonaviirin käytöstä farmakokinetiikan tehostajana maksan vajaatoimintapotilailla riippuvat siitä, minkä proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Tarkat annostusohjeet tässä potilasryhmässä, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Aikuiset

Suositeltava annos Norvir-oraaliliuosta on 600 mg (7,5 ml) kahdesti vuorokaudessa suun kautta.

Ritonaviiriannoksen asteittainen nostaminen hoidon alkuvaiheessa saattaa parantaa sietokykyä. Aloitusannoksen tulee olla 300 mg (3,75 ml) kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, ja annosta tulee nostaa korkeintaan 14 päivän ajan kuluessa 100 mg (1,25 ml) kahdesti päivässä kunnes annos on 600 mg kahdesti päivässä. Annostelun 300 mg kahdesti päivässä ei tule kestää 3 päivää kauempaa.

Lapset ja nuoret (2-vuotiaat ja vanhemmat)

Norvir-oraaliliuoksen annossuositus lapsilla on 350 mg/m2 suun kautta kahdesti päivässä, eikä yli 600 mg kahdesti päivässä saa antaa. Aloitusannos on 250 mg/m2 ja sitä nostetaan 2-3 päivän välein 50 mg/m2 kahdesti päivässä. Annos tulee antaa kalibroidulla mittaruiskulla.

Norvir oraaliliuoksen annostusohjeet lapsilla

Kehon pinta-ala * (m2)

Kahdesti päivässä

Kahdesti päivässä

Kahdesti päivässä

 

250 mg/m2

300 mg/m2

350 mg/m2

0,25

0,8 ml (62,5 mg)

0,9 ml (75 mg)

1,1 ml (87,5 mg)

0,50

1,6 ml (125 mg)

1,9 ml (150 mg)

2,2 ml (175 mg)

1,00

3,1 ml (250 mg)

3,8 ml (300 mg)

4,4 ml (350 mg)

1,25

3,9 ml (312,5 mg)

4,7 ml (375 mg)

5,5 ml (437,5 mg)

1,50

4,7 ml (375 mg)

5,6 ml (450 mg)

6,6 ml (525 mg)

*Kehon pinta-ala (BSA) voidaan laskea seuraavalla kaavalla: BSA (m2) =√(pituus (cm) x paino (kg)/3600)

Taulukossa annettujen kehon pinta-ala-arvojen väliin jääville arvoille tulee annostus laskea seuraavan yhtälön mukaisesti:

Kehon pinta-ala tulee kertoa 3,1:llä laskettaessa annosta (ml) 250 mg/m2 annokselle, 3,8:lla laskettaessa annosta (ml) 300 mg/m2 annokselle ja 4,4:llä laskettaessa annosta (ml) 350 mg/m2 annokselle.

Ritonaviiri-oraaliliuos sisältää myös propyleeniglykolia (26,0 % v/v). Alkoholin ja propyleeniglykolin kokonaismäärä kaikissa imeväisikäiselle annosteltavissa lääkkeissä, mukaan lukien ritonaviiri- oraaliliuos, tulee huomioida, jotta vältetään näiden apuaineiden toksiset vaikutukset (ks. kohta 4.4).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäille potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Tällä hetkellä erityisesti tätä potilasryhmää koskevia tietoja ei ole, eikä spesifisiä annossuosituksia voida antaa. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Koska ritonaviiri sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiiniin, on epätodennäköistä, että ritonaviiri poistuisi merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääosin maksan kautta. Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on esitetty kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Norvir-oraaliliuoksen karvas maku lievittyy, jos se sekoitetaan maitokaakaoon.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Jos ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, tarkista vasta- aiheet samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana eikä antiretroviraalisena aineena, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta..

In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että ritonaviiri estää voimakkaasti CYP3A- ja CYP2D6-välitteistä metaboliaa.. Seuraavat lääkeaineet ovat vasta-aiheisia ritonaviirihoidon yhteydessä, ja ellei toisin mainita, vasta-aihe perustuu ritonaviirin kykyyn estää kyseisen lääkeaineen metaboliaa, jolloin kyseisen lääkeaineen pitoisuus nousee ja kliinisesti merkitsevien haittavaikutusten riski suurenee.

Ritonaviirin vaikutus metaboliaan saattaa riippua annoksesta. Joidenkin valmisteiden kohdalla vasta- aiheet saattavat olla aiheellisempia jos ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena eikä farmakokinetiikan tehostajana (esim. rifabutiini ja vorikonatsoli):

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotoniaa (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Kipulääkkeet

Petidiini, piroksikaami,

Plasman norpetidiini-, piroksikaami- ja

 

propoksifeeni

propoksifeenipitoisuuksien nousu lisää vaikean

 

 

hengityslaman, hematologisten poikkeavuuksien

 

 

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni, bepridiili,

Plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-

 

dronedaroni, enkainidi,

enkainidi-, flekainidi-, propafenoni- ja

 

flekainidi, propafenoni,

kinidiinipitoisuuksien nousu lisää rytmihäiriöiden

 

kinidiini

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuudet

 

 

nousevat.

 

 

 

Sienilääkkeet

Vorikonatsoli

Ritonaviirin (400 mg kahdesti päivässä tai yli) ja

 

 

vorikonatsolin yhteiskäyttö on vasta-aiheista

 

 

siksi, että plasman vorikonatsolipitoisuudet

 

 

laskevat, ja lääke saattaa menettää tehonsa (ks.

 

 

kohta 4.5)

 

 

 

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Potentiaalinen vakava ja/tai henkeä uhkaava

 

 

reaktio potilailla, joilla on munuaisten ja/tai

 

 

maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 ja 4.5).

 

 

 

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

 

ritonaviirin (500 mg kahdesti päivässä) ja

 

 

rifabutiinin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, koska

 

 

seerumin rifabutiinipitoisuuksien nousu lisää

 

 

haittatapahtumien kuten uveiitin riskiä (ks. kohta

 

 

4.4). Suositukset ritonaviirin käytöstä

 

 

farmakokinetiikan tehostajana yhdessä

 

 

rifabutiinin kanssa on annettu kohdassa 4.5.

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Klotsapiini, pimotsidi

Plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksien

 

 

nousu lisää vakavien hematologisten

 

 

poikkeavuuksien ja muiden näille lääkeaineille

 

 

tyypillisten vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergotalkaloidien pitoisuudet plasmassa nousevat.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

(esim. vasospasmi ja iskemia).

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

PDE5-inhibiittori

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

Rauhoittavat lääkkeet/

Kloratsepaatti,

Plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-,

unilääkkeet

diatsepaami,

estatsolaami-, fluratsepaami-, suun kautta otettava

 

estatsolaami,

midatsolaami- ja triatsolaamipitoisuuksien nousu

 

fluratsepaami, suun

lisää voimakkaan sedaation ja hengityslaman

 

kautta otettava

riskiä. (Varovaisuutta noudatettava

 

midatsolaami ja

parenteraalisesti annostellun midatsolaamin

 

triatsolaami

kanssa ks. kohta 4.5)

Ritonaviiripitoisuus pienenee

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää ritonaviirin

 

 

kanssa, koska samanaikainen käyttö voi laskea

 

 

ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa ja heikentää

 

 

sen kliinistä tehoa. (ks. kohta 4.5)

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ritonaviiri ei paranna HIV-1-infektiota eikä AIDSia. Ritonaviiria tai mitä tahansa muuta antiretroviraalista hoitoa saaville potilaille voi edelleen kehittyä opportunisti-infektioita ja muita HIV- 1-infektioon liittyviä komplikaatioita.

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Kun ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, on kaikki kyseiseen proteaasinestäjään liittyvät varoitukset ja varotoimenpiteet otettava huomioon. Siksi kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon on tutustuttava.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

Potilaat, joilla on krooninen ripuli tai imeytymishäiriö

Potilasta on tarkkailtava erityisen huolellisesti mikäli ripulia esiintyy. Ritonaviirihoidon aikana esiintyy melko usein ripulia, mikä saattaa heikentää ritonaviirin ja muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden imeytymistä ja tehokkuutta (heikentyneen hoitomyöntyvyyden vuoksi). Ritonaviirin käyttöön liittyvä vakava ja itsepintainen oksentelu ja/tai ripuli saattaa myös heikentää munuaistoimintaa. Munuaistoimintaa suositellaan seurattavaksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saavilla A- tai B-hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja mustelmia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin lisäksi annos hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjähoidon jatkaminen tai keskeytetyn hoidon uudelleen aloittaminen oli mahdollista. Syy-yhteys on osoitettu, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Haimatulehdus

Haimatulehduksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla esiintyy haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia (esim. kohonneet seerumin lipaasi- tai amylaasiarvot). Jos potilaalla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, hänen tilansa tulee arvioida. Jos potilaalla todetaan haimatulehdus, Norvir-hoito tulee lopettaa (ks. kohta 4.8).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi laukaista tulehdusreaktion vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi johtaen vakavaan tilanteeseen tai oireet voivat pahentua. Tällaisia oireita on

havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Olennaisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Maksasairaus

Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavilla potilailla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Poikkeavuudet maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Munuaissairaus

Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. myös kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikentymistä, kohonnutta kreatiniinia, hypofosfatemiaa ja proksimaalisen munuaistiehyen häiriöitä (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kliinisessä työssä (ks. kohta 4.8).

Ritonaviiri-oraaliliuos sisältää polyoksyyli-35-risiiniöljyä, joka saattaa aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia. Oraaliliuos sisältää myös paraoranssia (E110). Se on atsoväriaine, joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

Ritonaviiri-oraaliliuos sisältää alkoholia (43 % v/v), jota on 600 mg:n maksimiannoksessa enintään 2572,5 mg. Tämä annos vastaa 81 ml:aa olutta (4 %) tai 23 ml:aa viiniä (14 %). Yksi 100 mg annos sisältää enintään 428,8 mg alkoholia ja yksi 200 mg annos enintään 857,5 mg alkoholia. Siksi Norvir- oraaliliuosta ei pitäisi antaa yhdessä disulfiraamin kanssa eikä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka vaikuttavat disulfiraamin tavoin (esim. metronidatsoli). Tämä on otettava huomioon myös hoidettaessa raskaana olevia tai imettäviä naisia, lapsia tai suuren riskin potilaita (esim. potilaita, joilla on jokin maksasairaus tai epilepsia).

Erityinen toksisuuden riski liittyen Norvir-oraaliliuoksen sisältämään määrään alkoholia ja propyleeniglykolia

Terveydenhuollon ammattilaisten tulee huomata, että Norvir oraaliliuos on erittäin väkevää ja sisältää apuaineena alkoholia (43,2 % v/v) ja propyleeniglykolia (26,0 % v/v). 5 ml Norvir-oraaliliuosta (antiviraalisena aineena) sisältää 1,7 g alkoholia ja 1,3 g propyleeniglykolia. 1 ml Norvir-oraaliliuosta (farmakokinetiikan tehostajana) sisältää 344,0 mg alkoholia ja 265,7 mg propyleeniglykolia.

Lääkitysvirhe

Erityistä huomiota tulee kiinnittää Norvir-annoksen täsmälliseen laskemiseen, reseptin toimittamiseen, annosteluohjeeseen ja annostusohjeeseen lääkitysvirheiden ja yliannostuksen riskin minimoimiseksi. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun kyseessä on imeväisikäiset tai pikkulapset.

Alkoholin ja propyleeniglykolin kokonaismäärä kaikissa imeväisikäiselle annosteltavissa lääkkeissä tulee huomioida, jotta vältetään näiden apuaineiden toksiset vaikutukset. Imeväisikäisiä tulee seurata

tarkasti Norviriin liittyvän toksisuuden varalta, mukaan lukien: hyperosmolaliteetti maitohappoasidoosilla tai ilman, munuaistoksisuus, keskushermostolama (mukaan lukien sulkutila, kooma ja hengityskatkos), epileptistyyppiset kohtaukset, hypotonia, sydämen rytmihäiriöt ja EKG- muutokset ja hemolyysi. Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu henkeä uhkaavia tapauksia sydäntoksisuutta (mukaan lukien täydellinen atrioventrikulaarinen (AV) katkos, bradykardia ja kardiomyopatia), maitohappoasidoosia, akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, keskushermostolamaa ja kuolemaan johtaneita hengitysvaikeuksia, erityisesti vastasyntyneillä keskosilla, jotka ovat saaneet Norvir-oraaliliuosta (ks. kohdat 4.3 ja 4.9).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli taustalla rakenteellinen sydänvika ja johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Norviria tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon, kun ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena. Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet eivät välttämättä päde, jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana annostasolla 100 mg tai 200 mg. Jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, kaikki kyseistä proteaasinestäjää koskevat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon. Kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedon kohdan 4.4 tietojen perusteella on pääteltävä, pätevätkö seuraavassa annetut tiedot vai eivät.

PDE5:n estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa ritonaviirihoitoa. Ritonaviirin ja näiden lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan näiden lääkeaineiden pitoisuuksia huomattavasti, ja tämä voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hypotensiota tai erektion pitkittymistä (ks. kohta 4.5). Avanafiilin tai vardenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Sildenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista potilailla, joilla on kohonnut keuhkovaltimopaine (ks. kohta 4.3).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia riippuu paljolti CYP3A- entsyymistä. Ritonaviirin samanaikaista käyttöä simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei siksi suositella myopatiariskin (esim. rabdomyolyysiriskin) suurenemisen vuoksi. Varovaisuutta on noudatettava ja annoksen pienentämistä harkittava myös, jos ritonaviiria käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka metaboloituu vähäisemmässä määrin CYP3A:n kautta. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiinipitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia

ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

Kolkisiini

Potilaita, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A4:n estäjillä kuten ritonaviirilla on raportoitu henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Digoksiini

Määrättäessä digoksiinihoitoa saavalle potilaalle ritonaviiria, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta, koska ritonaviirin ja digoksiinin samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan digoksiinipitoisuuksia. Suurentuneet digoksiinipitoisuudet voivat ajan mittaan laskea (ks. kohta 4.5).

Jos potilas ritonaviirihoitoa aloitettaessa saa jo digoksiinia, digoksiiniannos tulee pienentää puoleen potilaan normaaliannoksesta ja potilasta on seurattava tavallista tarkemmin useiden viikkojen ajan ritonaviirin ja digoksiinin yhteiskäytön aloittamisen jälkeen.

Jos potilas digoksiinihoitoa aloitettaessa saa jo ritonaviiria, digoksiinihoito on aloitettava tavallista hitaammin. Digoksiinipitoisuuksia tulee seurata tavallista tiheämmin tänä aikana, ja annosta tulee tarpeen mukaan muuttaa kliinisten ja EKG-löydösten ja digoksiinipitoisuuksien perusteella.

Etinyyliestradioli

Estemenetelmiä tai muita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä tulee harkita, kun ritonaviiria käytetään terapeuttisina tai pieninä annoksina, sillä ritonaviiri todennäköisesti heikentää samanaikaisesti käytettävien estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa ja muuttaa vuotoprofiilia.

Glukokortikoidit

Ritonaviirin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4-reitin kautta metaboloituvien glukokortikoidien yhteiskäyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) haitat (ks. kohta 4.5).

Tratsodoni

Määrättäessä ritonaviiria potilaalle, joka saa tratsodonihoitoa, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta. Tratsodoni on CYP3A4:n substraatti, ja samanaikaisen ritonaviirihoidon odotetaan suurentavan tratsodonipitoisuuksia. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin kerta-annoksia, on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: pahoinvointi, huimaus, hypotensio ja synkopee (ks. kohta 4.5).

Rivaroksabaani

Ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka saavat rivaroksabaania, ei suositella johtuen kohonneesta verenvuodon riskistä (ks. kohta 4.5).

Riosiguaatti

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä riosiguaattialtistusta (ks. kohta 4.5).

Vorapaksaari

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä vorapaksaarialtistusta (ks. kohta 4.5).

Bedakiliini

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-

seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidi

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (ritonaviiri) kanssa voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Pieniannoksisen ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettävien HIV-proteaasinestäjien interaktioprofiilit riippuvat siitä, mitä nimenomaista proteaasinestäjää käytetään.

Kuvaus mekanismeista, jotka vaikuttavat tai saattavat vaikuttaa proteaasinestäjien interaktioprofiileihin, ks. kohta 4.5. Ks. myös sen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto, jonka farmakokinetiikkaa ritonaviirilla on tarkoitus tehostaa.

Sakinaviiri

Suurin sallittu ritonaviiriannos on 100 mg kahdesti päivässä. Suurempien ritonaviiriannosten on osoitettu aiheuttavan enemmän haittavaikutuksia. Sakinaviirin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on aiheuttanut vaikeita haittavaikutuksia, pääasiassa diabeettista ketoasidoosia ja maksahäiriöitä etenkin potilailla, joilla on jo jokin maksasairaus.

Sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa, sillä mikäli näitä kolmea lääkettä käytetään yhdessä, on olemassa vaikean maksatoksisuuden riski (ilmenee maksan transaminaasi- arvojen nousuna) (ks. kohta 4.5).

Tipranaviiri

Kun tipranaviirin kanssa käytettiin samanaikaisesti ritonaviiria annoksena 200 mg, seurauksena ilmoitettiin kliinistä hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa, myös joitakin kuolemantapauksia. Erityinen tarkkaavaisuus on välttämätöntä, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, sillä näillä potilailla on suurentunut maksatoksisuuden riski.

Ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehokkuuteen..

Fosamprenaviiri

Yli 100 mg kahdesti päivässä annetun ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia lääkeyhdistelmän turvallisuudessa, eikä sitä siksi suositella.

Atatsanaviiri

Yli 100 mg kerran päivässä annetun ritonaviirin ja atatsanaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia atatsanaviirin turvallisuudessa (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), eikä sitä siksi suositella. Ainoastaan kun atatsanaviiria ja ritonaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa, ritonaviiri annoksen nostoa 200 mg kerran päivässä voidaan harkita. Tässä tapauksessa tarkka kliininen seuranta on taattava. Katso lisätietoja atazanaviirin valmisteyhteenvedosta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti useisiin sytokromi-P450(CYP)-isoentsyymeihin, ja se voi estää hapettumista seuraavassa järjestyksessä: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonaviirin ja pääasiassa CYP3A- isoentsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden yhteiskäyttö voi suurentaa näiden muiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja siten voimistaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Tiettyjen lääkeaineiden (esim. alpratsolaamin) kohdalla ritonaviirin CYP3A4- entsyymiin kohdistuva estovaikutus saattaa heikentyä ajan myötä. Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti myös P-glykoproteiiniin, ja se saattaa estää tämän kuljettajaproteiinin toimintaa. Ritonaviirin P-glykoproteiiniin kohdistuva estovaikutus (riippumatta siitä, käytetäänkö sitä yhdessä muiden proteaasinestäjien kanssa vai ei) saattaa heikentyä ajan myötä (esim. digoksiini ja feksofenadiini – ks taulukko ”Ritonaviirin vaikutukset ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin). Ritonaviiri saattaa indusoida CYP1A2- , CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-isoentsyymejä ja voi siten lisätä näiden reittien kautta metaboloituvien lääkeaineiden biotransformaatiota, pienentää niiden aikaansaamaa systeemistä altistusta ja heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Tärkeitä tietoja lääkkeiden yhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Lääkkeet, jotka vaikuttavat ritonaviiripitoisuuksiin

Seerumin ritonaviiripitoisuudet voivat pienentyä, jos samanaikaisesti käytetään jotakin mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävää rohdosvalmistetta. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkeainetta metaboloivia entsyymejä. Siksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, on mäkikuisman käyttö lopetettava ja mahdollisuuksien mukaan virusten määrä veressä tarkistettava. Ritonaviirin pitoisuus veressä voi suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Ritonaviiriannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Induktiovaikutus saattaa kestää vähintään kaksi viikkoa mäkikuisman käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.3).

Seerumin ritonaviiripitoisuudet saattavat muuttua tiettyjen samanaikaisesti käytettävien lääkeaineiden vaikutuksesta (esim. delavirdiini, efavirentsi, fenytoiini ja rifampisiini). Nämä yhteisvaikutukset on mainittu alla olevassa yhteisvaikutustaulukossa.

Ritonaviirin käytön vaikutukset muihin lääkkeisiin

Yhteisvaikutukset ritonaviirin ja proteaasiestäjien, antiretroviraalien, jotka ovat muita kuin proteaasinestäjiä ja muiden ei-antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa on listattu alla olevaan taulukkoon.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja proteaasinestäjät

Samanaikaisest

Samanaikaisesti

NORVIR-

Arvioitu

AUC

Cmin

i annettu

annetun lääkeaineen

annos (mg)

lääke

 

 

lääkeaine

annos (mg)

 

 

 

 

Amprenaviiri

600 12h

100 12h

Amprenaviiri2

↑ 64%

↑ 5-

 

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Norvir-oraaliliuosta ei tule antaa lapsille samanaikaisesti amprenaviiri-oraaliliuoksen kanssa, koska näiden lääkkeiden sisältämät apuaineet aiheuttavat toksisuusriskin. Lisätietoa, ks. amprenaviirin valmisteyhteenveto.

Atatsanaviiri

300 24h

100 24h

Atatsanaviiri

↑ 86%

↑ 11-

 

 

 

Atatsanaviiri 1

 

kertainen

 

 

 

↑ 2 –

3-7-

 

 

 

 

kertai-

kertainen

 

 

 

 

nen

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin atatsanaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 300 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä aiemmin hoidetuilla potilailla. Lisätietoa, ks. atatsanaviirin valmisteyhteenveto.

Darunaviiri

600, kerta-annos

100 12h

Darunaviiri

↑ 14 -

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin darunaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia.

Darunaviiri tulee antaa ritonaviirin kanssa, jotta varmistutaan darunaviirin terapeuttisesta vaikutuksesta. Korkeampia ritonaviiri annoksia kuin 100 mg kahdesti päivässä ei ole tutkittu darunaviirin kanssa. Lisätietoja, ks. darunaviirin valmisteyhteenveto.

Fosamprenaviiri 700 12h

100 12h

Amprenaviiri

↑ 2,4-

↑ 11-

 

 

 

kertainen

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta (peräisin fosamprenaviirista) CYP3A4-eston takia. Fosamprenaviiria on käytettävä yhdessä ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole tutkittu ritonaviiriannoksilla, jotka ovat olleet yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Lisätietoa, ks. fosamprenaviirin valmisteyhteenveto.

Indinaviiri

800 12h

100 12h

Indinaviiri3

↑ 178%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 72%

ND

 

400 12h

400 12h

Indinaviiri3

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertainen

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin indinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Varovaisuutta on noudatettava, mikäli ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja indinaviiria (800 mg kahdesti vuorokaudessa) käytetään samanaikaisesti, sillä munuaiskivien muodostumisriski saattaa suurentua.

Nelfinaviiri

1250 12h

100 12h

Nelfinaviiri

20-39%

ND

 

750, kerta-annos

500 12h

Nelfinaviiri

↑ 152%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin nelfinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Sakinaviiri

1000 12h

100 12h

Sakinaviiri4

↑ 15-

↑ 5-

 

 

 

 

kertainen

kertainen

 

 

 

Ritonaviiri

 

400 12h

400 12h

Sakinaviiri4

↑ 17-

ND

 

 

 

 

kertainen

 

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin sakinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Sakinaviiria tulee aina käyttää yhdessä ritonaviirin kanssa. Kun sakinaviiria annoksena 1000 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, 24 tunnin systeeminen sakinaviirialtistus on samaa luokkaa tai suurempi, kuin jos sakinaviiria käytettäisiin annoksena 1200 mg kolmesti vuorokaudessa ilman ritonaviiria.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) ja sakinaviirin (1000 mg) yhteisvaikutuksia ritonaviirin (100 mg kahdesti päivässä) kanssa terveillä vapaaehtoisilla, todettiin vaikeaa maksasolutoksisuutta ja transaminaasiarvojen kohoamista jopa yli 20 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi, kun valmisteita oli käytetty yhdessä 1–5 päivän ajan. Vaikean maksatoksisuusriskin vuoksi sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa.

Lisätietoa, ks. sakinaviirin valmisteyhteenveto.

Tipranaviiri

500 12h

200 12h

Tipranaviiri

↑ 11-

↑ 29-

 

 

 

 

kertaine

kertainen

 

 

 

 

n

 

 

 

 

Ritonaviiri

↓ 40%

ND

Ritonaviiri suurentaa seerumin tipranaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia.

Tipranaviiria on annettava yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Tipranaviirihoidon yhteydessä ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehoon. Lisätietoa, ks. tipranaviirin valmisteyhteenveto.

ND: Ei määritetty.

1.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää atatsanaviiria annoksena 400 mg kerran vuorokaudessa.

2.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää amprenaviiria annoksena 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.

3.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää indinaviiria annoksena 800 mg kolmesti vuorokaudessa.

4.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää sakinaviiria annoksena 600 mg kolmesti vuorokaudessa.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja muut antiretroviraaliset aineet proteaasinestäjiä lukuun ottamatta

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti

NORVIR-

Arvioitu

AUC

Cmin

annettu

annetun lääkeaineen

annos (mg)

lääke

 

 

lääkeaine

annos (mg)

 

 

 

 

Didanosiini

200 12h

600 12h 2 h

Didanosiini

↓ 13%

 

 

myöhemmin

 

 

 

 

Ritonaviiri tulisi ottaa aterian yhteydessä ja didanosiini tyhjään mahaan, joten

 

annosten välillä tulee pitää 2,5 tunnin tauko. Annoksen muuttaminen ei

 

 

todennäköisesti ole tarpeen.

 

 

 

Delavirdiini

400 8h

600 12h

Delavirdiini1

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 50%

↑ 75%

 

Aiemmista tiedoista tehtyjen vertailujen perusteella ritonaviiri ei ilmeisesti

 

vaikuta delavirdiinin farmakokinetiikkaan. Jos ritonaviiria käytetään

 

 

samanaikaisesti delavirdiinin kanssa, ritonaviiriannoksen pienentämistä voidaan

 

harkita.

 

 

 

 

Efavirentsi

600 24h

500 12h

Efavirentsi

↑ 21%

 

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 17%

 

 

Efavirentsin ja antiretroviraalisena aineena käytetyn ritonaviirin samanaikaisen

 

käytön yhteydessä on todettu enemmän haittavaikutuksia (esim. huimausta,

 

pahoinvointia, parestesiaa) ja laboratoriotulosten poikkeavuuksia

 

 

(maksaentsyymien nousua).

 

 

 

Maraviroki

100 12h

100 12h

Maraviroki

↑ 161%

↑ 28%

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin maravirokipitoisuuksia CYP3A- eston takia.

 

Maravirokia voidaan antaa yhdessä ritonaviirin kanssa suurentamaan

 

 

maravirokin altistusta. Lisätietoja, ks. maravirokin valmisteyhteenveto.

 

Nevirapiini

200 12h

600 12h

Nevirapiini

 

 

 

Ritonaviiri

 

Ritonaviirin ja nevirapiinin yhteiskäyttö ei aiheuta kliinisesti relevantteja

 

muutoksia kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikassa.

 

Raltegraviiri

400 kerta-annos

100 12 h

Raltegraviiri

↓ 16%

↓ 1%

 

Ritonaviirin ja raltegraviirin yhteiskäyttö johtaa vähäiseen

 

 

raltegraviiripitoisuuden laskuun.

 

 

 

Tsidovudiini

200 8h

300 6h

Tsidovudiini

↓ 25%

ND

Ritonaviiri saattaa indusoida tsidovudiinin glukuronidaatiota ja siten pienentää tsidovudiinipitoisuuksia hieman. Annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen.

ND: Ei määritetty

1. Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

α1-adrenergisten

 

 

 

 

reseptorien salpaajat

 

 

 

 

 

 

Alfutsosiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

 

alfutsosiinipitoisuutta, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks.

 

kohta 4.3).

 

 

 

Amfetamiinijohdokset

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Amfetamiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää

 

CYP2D6:n toimintaa ja suurentaa siten amfetamiinin ja sen johdosten

 

pitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti

 

 

antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Kipulääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfiini

16 24 h

100 12 h

↑ 57%

↑ 77%

 

Norbuprenorfiini

 

 

↑ 33%

↑ 108%

 

Glukuronidi metaboliitit

 

 

 

 

Buprenorfiinin ja sen aktiivisten metaboliittien plasmapitoisuuksien

 

nousu ei johtanut kliinisesti merkittäviin farmakodynaamisiin muutoksiin

 

opioiditoleranteilla potilailla. Buprenorfiinin tai ritonaviirin annoksen

 

muuttamista ei tämän vuoksi tarvita annettaessa näitä kahta yhdessä. Kun

 

ritonaviiria käytetään yhdessä toisen proteaasi-inhibiittorin ja

 

 

buprenorfiinin kanssa tulee erikoisannostus tarkastaa samanaikaisesti

 

annetun proteaasi-inhibiittorin valmisteyhteenvedosta.

 

 

 

 

Petidiini, piroksikaami,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

propoksifeeni

petidiini-, piroksikaami- ja propoksifeenipitoisuuksia, joten tämä

 

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Fentanyyli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

plasman fentanyylipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista (mukaan lukien hengityslama) seurantaa suositellaan, jos

 

fentanyyliä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

Metadoni1

5, kerta-annos

500 12h,

↓ 36%

↓ 38%

 

Glukuronidaation induktion takia metadoniannoksen suurentaminen voi

 

olla tarpeen, jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria antiretroviraalisena

 

aineena tai farmakokinetiikan tehostajana. Annoksen muuttamisessa tulee

 

ottaa huomioon potilaan kliininen vaste metadonihoidolle.

 

 

Morfiini

Samanaikaisesti annettu, antiretroviraalisena aineena tai

 

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri saattaa pienentää

 

morfiinipitoisuuksia glukuronidaation induktion takia.

 

 

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris -

 

 

 

 

 

lääkkeet

 

 

 

 

 

Ranolatsiini

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia ranolatsiinin

 

pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen käyttö ranolatsiinin kanssa

 

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

 

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaroni, bepridiili,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

dronedaroni, enkainidi,

amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-, enkainidi-, flekainidi- propafenoni-

flekainidi, propafenoni,

ja kinidiinipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks.

kinidiini

kohta 4.3).

 

 

 

 

Digoksiini

0,5 kerta-annos laskimoon

300 12h, 3 päivää

↑ 86%

ND

 

0,4 kerta-annos suun kautta

200 12h, 13 päivää

↑ 22%

 

Tämä yhteisvaikutus saattaa johtua siitä, että antiretroviraalisena aineena

 

tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri aiheuttaa

 

muutoksia P-glykoproteiinivälitteisessä digoksiinin pumppaamisessa ulos

 

solusta. Ritonaviirihoitoa saaneilla potilailla todettu

 

 

 

digoksiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan myötä induktion

 

kehittyessä (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Astmalääkkeet

 

 

 

 

 

Teofylliini1

3 mg/kg 8h

500 12h

 

↓ 43%

↓ 32%

 

Samanaikainen ritonaviirihoito voi vaatia teofylliiniannoksen

 

suurentamista CYP1A2:n indusoinnin takia.

 

 

Sytostaatit

 

 

 

 

 

Afatinibi

20 mg kerta-annos

200 12 h /

↑ 48 %

 

↑ 39 %

 

 

1 h ennen

 

 

 

 

40 mg kerta-annos

200 12 h /

↑ 19 %

 

↑ 4 %

 

 

samanaikaisesti

 

 

 

40 mg kerta-annos

200 12 h /

↑ 11 %

 

↑ 5 %

 

 

6 h jälkeen

 

 

 

Seerumin afatinibipitoisuus saattaa nousta ritonaviirin aiheuttaman rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) sekä akuutin P-gp:n eston seurauksena. AUC- ja Cmax -arvojen nousu riippuu ritonaviiriannoksen ajoituksesta. Varovaisuutta on noudatettava, jos afatinibia käytetään yhdessä Norvirin kanssa (ks. afatinibin valmisteyhteenveto). Tarkkaile afatinibin käyttöön liittyviä haittavaikuksia.

Seritinibi

Seerumin seritinibipitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman

 

CYP3A:n ja P-gp:n eston seurauksena. Varovaisuutta on noudatettava, jos

 

seritinibia annostellaan yhdessä Norvirin kanssa. Sovita annos seritinibin

 

valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tarkkaile seritinibin käyttöön liittyviä

 

haittavaikutuksia.

 

 

 

Dasatinibi, nilotinibi,

Seerumin vinkristiini- tai vinblastiinipitoisuudet saattavat nousta kun niitä

vinkristiini, vinblastiini

annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Tämä saattaa johtaa suurentuneisiin

 

haittavaikutusten esiintymistiheyksiin.

 

 

Antikoagulantit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksabaani

10, kerta-annos

600 12 h

↑ 153 %

↑ 55 %

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

 

CYP3A-entsyymin ja p-glykoproteiinin estyminen johtaa rivaroksabaanin

 

plasmapitoisuuden nousuun ja farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka

 

voivat johtaa kohonneeseen verenvuodon riskiin. Tämän vuoksi

 

ritonaviirin käyttöä ei suositella potilailla, jotka saavat rivaroksabaania.

Vorapaksaari

Seerumin vorapaksaaripitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman

 

CYP3A:n eston seurauksena. Vorapaksaarin ja Norvirin yhteiskäyttöä ei

 

suositella (ks. kohta 4.4 sekä vorapaksaarin valmisteyhteenveto).

Varfariini

5, kerta-annos

400 12h

 

 

S-varfariini

 

 

↑ 9%

↓ 9%

R-varfariini

 

 

↓ 33%

 

CYP1A2:n ja CYP2C9:n indusointi pienentää R-varfariinin pitoisuuksia,

 

mutta S-varfariiniin kohdistuvat farmakokineettiset vaikutukset jäävät

 

vähäisiksi samanaikaisen ritonaviirihoidon aikana. R-

 

 

varfariinipitoisuuksien lasku voi heikentää antikoagulanttivaikutusta,

 

joten antikoagulaatioparametreja tulisi seurata, mikäli varfariinia

 

annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

Antikonvulsantit

 

 

 

 

 

 

Karbamatsepiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

plasman karbamatsepiinipitoisuutta. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos karbamatsepiinia käytetään

 

samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

Natriumvalproaatti,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

lamotrigiini, fenytoiini

ritonaviiri indusoi CYP2C9:n vaikutuksesta tapahtuvaa hapettumista sekä

 

glukuronidaatiota, joten se todennäköisesti pienentää antikonvulsanttien

 

pitoisuuksia plasmassa. Seerumin lääkeainepitoisuuksien ja

 

 

hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Fenytoiini voi alentaa

 

ritonaviirin seerumipitoisuuksia.

 

 

 

 

 

 

 

Masennuslääkkeet

 

 

 

 

 

 

Amitriptyliini,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää

fluoksetiini, imipramiini,

CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan odottaa suurentavan imipramiini-,

nortriptyliini,

amitriptyliini-, nortriptyliini-, fluoksetiini-, paroksetiini- ja

 

paroksetiini, sertraliini

sertraliinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista

 

seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti

 

antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

Desipramiini

100 kerta-annos suun kautta

500 12h

↑ 145%

↑ 22%

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

 

2-hydroksimetaboliitin AUC-arvo pieneni 15% ja Cmax-arvo 67%.

 

Desipramiiniannoksen pienentämistä suositellaan, jos desipramiinia

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

 

Tratsodoni

50, kerta-annos

200 12h

↑ 2,4-

↑ 34%

 

 

 

kertainen

 

 

Tratsodonihoitoon liittyvien haittatapahtumien todettiin lisääntyvän, kun

 

tratsodonia annettiin samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa.

 

Varovaisuutta on noudatettava, jos tratsodonia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa. Tratsodonihoito on aloitettava pienimmällä

 

mahdollisella annoksella, ja kliinistä vastetta ja siedettävyyttä on

 

seurattava.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kihtilääkkeet

 

 

 

 

 

 

Kolkisiini

Kolkisiinipitoisuuden voidaan olettaa suurentuvan kun sitä käytetään

yhdessä ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

 

 

 

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joita on

 

hoidettu kolkisiinilla ja ritonaviirilla (CYP3A4 ja P-

 

 

glykoproteiinivälitteinen estäjä) on raportoitu henkeäuhkaavia ja

 

kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja 4.4). Lisätietoja

 

ks. kolkisiinin valmisteyhteenveto.

 

 

 

 

 

 

 

Antihistamiinit

 

 

 

 

 

 

Astemitsoli, terfenadiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

 

astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-

 

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

Feksofenadiini

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävä

 

ritonaviiri saattaa aiheuttaa muutoksia P-glykoproteiinivälitteisessä

 

feksofenadiinin pumppaamisessa ulos solusta ja suurentaa

 

 

feksofenadiinipitoisuuksia. Feksofenadiinipitoisuuksien nousu saattaa

 

vähentyä ajan myötä induktion kehittyessä.

 

 

Loratadiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

plasman loratadiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

huolellista seurantaa suositellaan, jos loratadiinia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Infektiolääkkeet

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Fusidiinihappo

Jos ritonaviiria ja fusidiinihappoa käytetään samanaikaisesti, seurauksena

 

on todennäköisesti plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuuden

Rifabutiini1

nousu, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

150 päivässä

500 12h,

4-kertainen

↑ 2,5-

25-O-

 

 

38-kertainen

kertainen

 

 

 

desasetyylirifabutiinimet

 

 

 

↑ 16-

aboliitti

 

 

 

kertainen

 

Rifabutiinin AUC-arvo nousee huomattavasti, joten rifabutiinin ja

 

antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin yhdistelmä on vasta-

 

aiheinen (ks. kohta 4.3). Rifabutiiniannoksen pienentäminen tasolle

 

150 mg kolmesti viikossa saattaa olla aiheellista tiettyjen

 

 

proteaasinestäjien kohdalla, jos proteaasinestäjän farmakokinetiikan

 

tehostajana käytetään samanaikaisesti ritonaviiria. Spesifiset suositukset

 

tulee tarkistaa kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

 

Viralliset ohjeet HIV-infektoituneiden potilaiden tuberkuloosi-infektion

 

asianmukaisesta hoidosta tulee ottaa huomioon.

 

Rifampisiini

Vaikka rifampisiini voi kiihdyttää ritonaviirin metaboliaa rajattu tieto

 

osoittaa, että korkeita ritonaviiriannoksia (600 mg kahdesti päivässä)

 

annettaessa samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, sen lisääntynyt

 

kiihdyttävä vaikutus on vähäistä (verrattavissa ritonaviirin omaan

 

metaboliaan). Korkea-annoksisessa ritonaviirihoidossa rifampisiinin

 

annolla ei välttämättä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta

 

 

ritonaviiripitoisuuksiin. Ritonaviirin vaikutus rifampisiiniin ei ole

 

tiedossa.

 

 

 

Vorikonatsoli

200 12h

400 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 12h

100 12h

↓ 39%

↓ 24%

 

Antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin ja vorikonatsolin

 

samanaikainen anto on vasta-aiheista vorikonatsolipitoisuuksien

 

pienenemisen vuoksi (ks. kohta 4.3). Vorikonatsolin ja farmakokinetiikan

 

tehostajana käytettävän ritonaviirin samanaikaista antoa tulee välttää, ellei

 

hyöty/riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä.

 

Atovakoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota, joten se todennäköisesti pienentää

 

plasman atovakonipitoisuuksia. Seerumin lääkeainepitoisuuksien tai

 

hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos atovakonia

 

käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Bedakiliini

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

 

Yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa annettiin kerta-annos bedakiliinia ja

 

toistuvia annoksia lopinaviiria/ritonaviiria, bedakiliinin AUC-arvo suureni

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

22 %. Arvon suureneminen johtuu todennäköisesti ritonaviirista, ja vaikutus saattaa korostua, jos valmisteiden samanaikainen käyttö on pitkäaikaista. Bedakiliiniin liittyvien haittatapahtumien riskin vuoksi samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyödyt ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Klaritromysiini

500 12h,

200 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH-

 

 

↓ 100%

↓ 99%

klaritromysiinimetaboliitt

 

 

 

 

i

 

 

 

 

Klaritromysiinin terapeuttinen ikkuna on suuri, joten annoksen pienentäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan munuaiset toimivat normaalisti. Jos klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa, ei klaritromysiiniannos saa olla yli 1 g/vrk. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, klaritromysiiniannoksen pienentämistä tulee harkita: jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30-

60 ml/min, annosta pienennetään 50%, ja jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, annosta pienennetään 75%.

Delamanidi

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

 

Terveillä koehenkilöillä toteutetussa yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa

 

koehenkilöt saivat 100 mg delamanidia kahdesti vuorokaudessa ja

 

lopinaviiria/ritonaviiria 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vrk ajan,

 

altistus delamanidin metaboliitille DM-6705 suureni 30 %. Jos

 

delamanidin samanaikaista käyttöä ritonaviirin kanssa pidetään

 

tarpeellisena, DM-6705-metaboliittiin liittyvän QTc-ajan pidentymisriskin

 

vuoksi suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko

 

 

delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.4 sekä delamanidin

 

 

valmisteyhteenveto).

 

 

 

 

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

Erytromysiini,

ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

itrakonatsoli

plasman erytromysiini- ja itrakonatsolipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja

 

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos erytromysiiniä tai

 

itrakonatsolia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Ketokonatsoli

200 päivässä

500 12h

↑ 3,4-

↑ 55%

 

 

 

kertainen

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Ritonaviiri estää CYP3A-välitteistä ketokonatsolin metaboliaa.

Ruoansulatuskanavaan ja maksaan kohdistuvat haittavaikutukset lisääntyvät, joten ketokonatsoliannoksen pienentämistä tulee harkita, jos samanaikaisesti annetaan antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria.

Sulfametoksatsoli/Trimet

800/160, kerta-annos

500 12h

↓ 20% / ↑ 20% ↔

opriimi2

 

 

 

 

Sulfametoksatsolin/trimetopriimin annoksen muuttaminen ei

 

todennäköisesti ole tarpeen samanaikaisen ritonaviirihoidon yhteydessä.

 

 

 

 

Psykoosilääkkeet/neuro

 

 

 

leptit

 

 

 

 

 

Klotsapiini, pimotsidi

Samanaikainen ritonaviirihoito todennäköisesti suurentaa plasman

 

klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-

 

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Haloperidoli, risperidoni,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri todennäköisesti estää

tioridatsiini

CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan odottaa suurentavan haloperidoli-

 

, risperidoni- ja tioridatsiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja

 

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten ritonaviiriannosten kanssa.

Lurasidoni

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia lurasidonin

 

pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen käyttö lurasidonin kanssa

 

on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

Ketiapiini

Ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, minkä seurauksena ketiapiinin

 

konsentraatio voi nousta. Norvirin ja ketiapiinin samanaikainen käyttö on

vasta-aiheista, koska ketiapiiniin liittyvä toksisuus voi lisääntyä (ks. kohta 4.3).

β2-salpaajat (pitkävaikutteiset)

Salmeteroli

Ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten voimakasta nousua

salmeterolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa. Tämän vuoksi

 

 

yhteiskäyttöä ei suositella.

Kalsiumkanavan

 

salpaajat

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Amlodipiini, diltiatseemi,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

nifedipiini

ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa. Hoitovaikutusten ja

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Endoteliiniantagonistit

Bosentaani

Riosiguaatti

Bosentaanin Cmax ja AUC saattavat suurentua kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

Seerumin riosiguaattipitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman

CYP3A:n sekä P-gp:n eston seurauksena. Riosiguaatin sekä Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4 sekä riosiguaatin valmisteyhteenveto).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa

ergonoviini, ergotamiini,

ergotalkaloidien pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on vasta-

metyyliergonoviini

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

Suolen liikkuvuutta

 

 

 

lisäävät lääkkeet

 

 

 

 

 

Sisapridi

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa sisapridin

 

pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks.

 

kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

 

 

 

 

 

Simepreviiri

200 kerran päivässä

100 12h

7,2-kertainen4,7-kertainen

 

Ritonaviiri nostaa simepreviirin plasmapitoisuutta CYP3A4:n eston

 

välityksellä. Ritonaviirin ja simepreviirin yhteiskäyttöä ei suositella.

HMG CoA-reduktaasin estäjät

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Atorvastatiini,

Suurelta osin CYP3A-metaboliasta riippuvaisten HMG-CoA-reduktaasin

fluvastatiini, lovastatiini,

estäjien, kuten lovastatiinin ja simvastatiinin, pitoisuuden plasmassa

pravastatiini,

odotetaan suurenevan voimakkaasti, kun näitä aineita annetaan

rosuvastatiini,

samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan

simvastatiini

tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa. Koska suuret lovastatiini- ja

 

simvastatiinipitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, esim.

 

 

rabdomyolyysia, näiden lääkevalmisteiden ja ritonaviirin samanaikainen

 

käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Atorvastatiinin metabolia riippuu

 

vähemmän CYP3A-entsyymistä. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole

 

riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiini-pitoisuuksista on

 

raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua

 

kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia

 

annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai

 

 

antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä

 

mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia

 

ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia

 

ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on

 

aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia.

 

 

 

 

 

Hormonaaliset

 

 

 

 

ehkäisyvalmisteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinyyliestradioli

50 µg kerta-annos

500 12h

↓ 40%

↓ 32%

 

Etinyyliestradiolin pitoisuudet pienenevät, joten estemenetelmien tai

 

muiden ei-hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä tulee harkita, jos

 

samanaikaisesti käytetään antiretroviraalisena aineena tai

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria. Ritonaviiri

 

todennäköisesti muuttaa vuotoprofiilia ja heikentää estradiolia sisältävien

 

ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

Immunosuppressantit

 

 

 

 

 

 

Siklosporiini,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

takrolimuusi,

ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

everolimuusi

siklosporiinin, takrolimuusin ja everolimuusin pitoisuuksia plasmassa.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan,

 

jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

Fosfodiesteraasin

 

 

 

 

(PDE5) estäjät

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Avanafiili

50, kerta-annos

600 12h

13-kertainen

↑ 2,4-

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

 

Avanafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks.

 

kohta 4.3).

 

 

 

Sildenafiili

100, kerta-annos

500 12h

11-kertainen

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertainen

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän

 

ritonaviirin ja erektiohäiriön hoitoon käytettävän sildenafiilin

 

yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta, eikä 48 tunnin sisällä

 

otettava sildenafiiliannos saa missään tilanteessa olla yli 25 mg (ks. myös

 

kohta 4.4). Sildenafiilin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, jos

 

potilaan keuhkovaltimopaine on koholla (katso kohta 4.3).

 

Tadalafiili

20, kerta-annos

200 12h

↑ 124%

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän

 

ritonaviirin ja tadalafiilin (erektiohäiriön hoitoon) yhteiskäytössä tulee

 

noudattaa varovaisuutta. Tadalafiiliannos tulee pienentää tasolle max.

 

10 mg tadalafiilia 72 tunnin välein, ja haittavaikutuksia on seurattava

 

huolellisesti (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

Kun tadalafiilia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa potilailla,

 

joilla on keuhkoverenpainetauti, tulee tadalafiilin valmisteyhteenvetoon

 

tutustua.

 

 

 

Vardenafiili

5, kerta-annos

600 12h

49-kertainen

↑ 13-

 

 

 

 

kertainen

Vardenafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Rauhoittavat

 

 

 

 

lääkkeet/unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

Kloratsepaatti,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

diatsepaami,

kloratsepaatti-, diatsepaami-, estatsolaami ja fluratsepaamipitoisuuksia,

estatsolaami,

joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

fluratsepaami, suun

Midatsolaami metaboloituu suuressa määrin CYP3A4:n kautta. Sen

kautta ja parenteraalisesti

käyttäminen samanaikaisesti Norvirin kanssa saattaa suurentaa tämän

annettu midatsolaami

bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti. Norvirin ja

 

 

bentsodiatsepiinien samanaikaisesta käytöstä ei ole tehty

 

 

yhteisvaikutustutkimuksia. Muita CYP3A4-estäjiä koskevien tietojen

 

pohjalta voidaan olettaa, että suun kautta otetun midatsolaamin

 

pitoisuudet suurenevat merkitsevästi. Tästä syystä Norviria ei tule käyttää

 

samanaikaisesti suun kautta annetun midatsolaamin kanssa (ks. kohta

 

4.3). Norvirin ja parenteraalisen midatsolaamin samanaikaisessa käytössä

 

tulee noudattaa varovaisuutta. Parenteraalisen midatsolaamin ja muiden

 

proteaasinestäjien samanaikaisesta käytöstä saadut tiedot viittaavat siihen,

 

että plasman midatsolaamipitoisuudet saattavat suurentua 3–4-kertaisiksi.

 

Norviria saadaan antaa samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin

 

kanssa vain teho-osastolla tai muissa vastaavanlaisissa olosuhteissa, joissa

 

tarkka kliininen seuranta ja mahdollisen hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

sedaation asianmukainen lääketieteellinen hoito on mahdollista.

 

Midatsolaamiannostuksen muuttamista tulee harkita etenkin, jos potilas

 

saa useampia kuin yhden midatsolaamiannoksen.

 

Triatsolaami

0,125 kerta-annos

200, 4

↑ >20-

↑ 87%

 

 

annosta

kertainen

 

 

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa plasman

 

triatsolaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks.

 

kohta 4.3).

 

 

 

Petidiini

50 kerta-annos suun kautta

500 12h

↓ 62%

↓ 59%

Norpetidiinimetaboliitti

 

 

↑ 47%

↑ 87%

 

Petidiinin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, sillä

 

 

norpetidiinimetaboliitin pitoisuudet nousevat. Norpetidiinillä on sekä

 

analgeettista että keskushermostoa stimuloivaa vaikutusta.

 

Norpetidiinipitoisuuksien nousu saattaa suurentaa keskushermostoon kohdistuvien haittavaikutusten (esim. kouristusten) riskiä, ks. kohta 4.3.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Alpratsolaami

1, kerta-annos

200 12h, 2 vrk

↑2,5-kertainen

 

 

 

500 12h, 10 vrk

↓ 12%

↓ 16%

 

Ritonaviirin käytön aloittaminen esti alpratsolaamin metaboliaa. Kun

 

ritonaviiria oli käytetty 10 vuorokauden ajan, ei estovaikutuksia todettu.

 

Varovaisuutta on noudatettava alpratsolaamin ja antiretroviraalisena

 

aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin

 

yhteiskäytön ensimmäisinä päivinä ennen kuin alpratsolaamin metabolian

 

induktiovaikutus kehittyy.

 

 

 

 

Buspironi

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

plasman buspironipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos buspironia käytetään

 

 

 

samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsolpideemi

 

200, 4

↑ 28%

↑ 22%

 

 

 

annosta

 

 

 

Tsolpideemia ja ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti, mutta potilasta on seurattava huolellisesti liiallisen sedaation varalta.

Nikotiiniriippuvuuden hoitoon käytettävät lääkkeet

Bupropioni

100 12h

↓ 22%

↓ 21%

 

600 12h

↓ 66%

↓ 62%

Bupropioni metabolisoituu ensisijaisesti CYP2B6:n kautta. Vähentyneet bupropionitasot ovat odotettavissa, kun sitä käytetään yhdessä toistuvien ritonaviiriannosten kanssa. Tämän vaikutuksen on ajateltu johtuvan bupropionin metabolian induktiosta. Koska ritonaviirin on osoitettu myös estävän CYP2B6:ta in vitro, bupropionin suositeltuja annoksia ei tulisi suurentaa. Päinvastoin kuin pitkäkestoisesti annetun ritonaviirin, bupropionin ja lyhytkestoisesti annetun pienten ritonaviiriannosten

(200 mg kaksi kertaa päivässä kahden päivän ajan) välillä ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta. Tämä antaa viitteitä siitä, että bupropionin pitoisuuden aleneminen alkaa vasta useita päiviä yhtäaikaisesti annetun ritonaviirin aloituksen jälkeen.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti annetun

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

annettu lääkeaine

lääkeaineen annos (mg)

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Steroidit

 

 

 

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava

Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien Cushingin

tai intranasaalinen

oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa (edellä mainitussa

flutikasonipropionaatti,

tutkimuksessa plasman kortisolipitoisuuksien todettiin pienentyneen

budesonidi, triamsinoloni

86%), on raportoitu potilailla, jotka saivat ritonaviiria samanaikaisesti

 

hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa.

 

Samankaltaiset vaikutukset ovat mahdollisia myös muiden CYP3A:n

 

vaikutuksesta metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budesonidin ja

 

triamsinolonin, käytön yhteydessä. Siksi antiretroviraalisena aineena tai

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja näiden

 

glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta

 

odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava

 

glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa

 

paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava

 

glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim.

 

 

beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta

 

voi olla tarpeen pienentää vähitellen pidemmän ajan kuluessa.

Deksametasoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävä

 

ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se todennäköisesti suurentaa

 

plasman deksametasonipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos deksametasonia käytetään

 

samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

Prednisoloni

200 12h

↑ 28%

↑ 9%

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos prednisolonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Prednisoloni metaboliitin AUC-arvo suureni 37% 4 päivän ja 28% 14 päivän ritonaviiri annon aikana.

ND: Ei määritetty

1.Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

2.Sulfametoksatsolia annettiin samanaikaisesti trimetopriimin kanssa.

Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia ja neurologisia vaikutuksia on ilmoitettu silloin, kun ritonaviiria on käytetty samanaikaisesti disopyramidin, meksiletiinin tai nefatsodonin kanssa. Lääkeyhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Yllä lueteltujen yhteisvaikutusten lisäksi on syytä muistaa, että koska ritonaviiri sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, samanaikaisesti käytettävien muiden lääkeaineiden syrjäyttäminen proteiiniinsitoutumiskohdasta saattaa voimistaa terapeuttisia ja toksisia vaikutuksia.

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Tärkeitä tietoja lääkeyhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat

protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat (esim. omepratsoli ja ranitidiini) voivat pienentää samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien pitoisuuksia elimistössä. Tarkemmat tiedot haponeritystä vähentävien lääkkeiden vaikutuksista löytyvät samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta. Ritonaviirilla tehostettavilla proteaasinestäjillä (lopinaviiri/ritonaviiri, atatsanaviiri) tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa omepratsolin ja ranitidiinin ei todettu vaikuttavan merkitsevässä määrin ritonaviirin tehoon näiden lääkkeiden farmakokinetiikan tehostajana, vaikka altistus muuttuikin hieman (noin 6–18 %).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Suuri määrä naisia on altistunut ritonaviirille raskauden aikana (6100 elävänä syntynyttä lasta). Näistä lapsista 2800 altistui ritonaviirille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Tiedot on saatu pääasiassa tapauksista, joissa ritonaviiria käytettiin yhdistelmähoidon osana eli terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostamiseen. Näiden tietojen perusteella ritonaviiri ei lisää synnynnäisten vaurioiden määrää verrattuna väestöseurannassa todettuihin lukuihin. Eläinkokeissa on osoitettu reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Norviria voi käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Ritonaviiri vaikuttaa haitallisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. Sen vuoksi pitäisi käyttää vaihtoehtoista, tehokasta ja turvallista ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Imetys

Vähäisten julkaistujen tietojen perusteella ritonaviiri erittyy äidinmaitoon.

Ritonaviirin vaikutuksista rintaruokitulle lapselle tai vaikutuksesta maidontuotantoon ei ole olemassa tietoja. 1) HIV:n tartuntariskin (HIV-negatiivisilla imeväisillä), 2) virusresistenssin kehittymisen mahdollisuuden (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja 3) imeväiseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuksien takia HIV-positiivisten äitien ei tule missään tapauksessa imettää lapsiaan, jos he käyttävät Norviria.

Hedelmällisyys

Ritonaviirin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ritonaviiria käytettäessä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska huimaus on tiedossa oleva haittavaikutus, se on otettava huomioon liikenteessä ja koneiden käytössä.

Norvir oraalisuspensio sisältää alkoholia (43%).

4.8.Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, hoitoon liittyvät haittavaikutukset riippuvat siitä, mitä proteaasinestäjää käytetään. Tietoja haittavaikutuksista, ks. kyseisen proteaasinestäjän

valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Kliinisissä tutkimuksissa esiin tulleet haittavaikutukset ja myyntiluvan myöntämisen jälkeinen kokemus aikuisilla potilailla

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ritonaviiria yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, olivat maha-suolikanavaan liittyviä (mukaan lukien ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu (ylä- ja alavatsa)), neurologisia häiriötä (mukaan lukien parestesia ja suun parestesia) sekä väsymys tai heikkous.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia keskivaikeita tai vaikeita haittavaikutuksia, joilla on mahdollinen tai todennäköinen yhteys ritonaviiriin, on ilmoitettu. Kunkin luokan haittavaikutukset esitetään vakavuuden suhteen alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen (> 1/10); yleinen (> 1/100, < 1/10); melko harvinainen (> 1/1000,

< 1/100); harvinainen (> 1/10000, < 1/1000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Tapahtumat, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu tuntematon, havaittiin markkinoilletulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veren ja

Yleiset

Valkosolumäärän pieneneminen, hemoglobiinipitoisuuden

imunestejärjestelmän

 

pieneneminen, neutrofiilimäärän pieneneminen,

häiriöt

 

eosinofiilimäärän suureneminen, trombosytopenia

 

Melko

Neutrofiilimäärän suureneminen

 

harvinaiset

 

Immuunijärjestelmän

Yleiset

Yliherkkyys, mukaan lukien nokkosihottuma ja kasvojen

häiriöt

 

turvotus

 

Harvinaiset

Anafylaksia

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, kihti, turvotus ja

ravitsemushäiriöt

 

perifeerinen turvotus, nestehukka (yleensä maha-suolikanavan

 

 

oireiden yhteydessä)

 

Melko

Diabetes mellitus

 

harvinaiset

 

 

Harvinaiset

Hyperglykemia

Hermoston häiriöt

Hyvin

Dysgeusia, suun ja ääreisosien parestesia, päänsärky,

 

yleiset

heitehuimaus, perifeerinen neuropatia

 

 

Unettomuus, ahdistuneisuus, sekavuustila, tarkkaavaisuuden

 

Yleiset

häiriö, synkopee, kouristuskohtaus

Silmät

Yleiset

Näön hämärtyminen

Sydän

Melko

Sydäninfarkti

 

harvinaiset

 

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Kohonnut verenpaine, hypotensio mukaan lukien ortostaattinen

 

 

hypotensio, perifeerinen kylmyys

Hengityselin-,

Hyvin

Nielutulehdus, suunielun kipu, yskä

rintakehä- ja

yleiset

 

välikarsinahäiriöt

 

 

Ruoansulatuskanavan

Hyvin

Vatsakipu (ylä- ja alavatsa), pahoinvointi, ripuli (mukaan

häiriöt

yleiset

lukien vaikea ripuli, johon liittyy elektrolyyttitasapainon

 

 

häiriö), oksentelu, dyspepsia

 

 

Ruokahaluttomuus, ilmavaivat, suun haavaumat,

 

Yleiset

ruoansulatuskanavan verenvuoto, ruokatorven refluksitauti,

 

 

pankreatiitti

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mukaan lukien kohonnut ASAT, ALAT, GT),

 

 

kohonnut veren bilirubiinipitoisuus (mukaan lukien keltaisuus)

Ihon ja

Hyvin

Kutina, ihottuma (mukaan lukien erytematoottinen ja

ihonalaiskerrosten

yleiset

makulopapulaarinen)

häiriöt

 

Akne

 

Yleiset

 

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen

 

 

 

Harvinaiset

nekrolyysi (TEN)

Tuki- ja

Hyvin

Nivelkipu ja selkäkipu

liikuntaelimistön ja

yleiset

 

sidekudoksen häiriöt

 

Lihastulehdus, rabdomyolyysi, lihaskipu, myopatia/kohonnut

 

Yleiset

kreatiinifosfokinaasi (CPK)

Munuais- ja

Yleiset

Lisääntynyt virtsaaminen, munuaisten toimintahäiriö (esim.

virtsatiehäiriöt

 

oliguria, kohonnut kreatiniini)

 

Melko

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

 

harvinaiset

 

Sukuelinten ja rintojen

Yleiset

Menorragia

häiriöt

 

 

Yleisluontoiset ja

Hyvin

Väsymys, mukaan lukien astenia, punastuminen, kuumuuden

antopaikan häiriöt

yleiset

tunne

 

Yleiset

Kuume, painonlasku

 

 

Tutkimukset

Yleiset

Kohonnut amylaasi, vapaan ja kokonaistyroksiinin (T4) lasku

 

 

Kohonnut glukoosi, kohonnut magnesium, kohonnut alkalinen

 

Melko

fosfataasi

 

harvinaiset

 

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

 

Normaaliarvon ylärajaan verrattuna yli viisinkertaisia maksan transaminaasiarvoja, kliinistä hepatiittia ja keltaisuutta on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet ritonaviiria yksinään tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu immuunireaktivaatiossa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Pankreatiittia on havaittu ritonaviirihoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien myös potilaat, joille oli kehittynyt hypertriglyseridemia. Myös joitakin kuolemantapauksia on havaittu. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV, on riski veren kohonneeseen triglyseridipitoisuuteen sekä pankreatiittiin (ks. kohta 4.4).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Kokemukset ritonaviirin akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat vähäiset. Kliinisessä tutkimuksessa yksi potilas otti ritonaviiria 1500 mg/vrk kahden päivän ajan ja ilmoitti tuntohäiriöstä, joka hävisi, kun annosta pienennettiin. Yksi munuaisten vajaatoimintatapaus ja siihen liittyvä eosinofilia on ilmoitettu.

Muiden ritonaviiri-oraaliliuosten yliannostuksia on raportoitu (myös kuolemaan johtaneita). Seuraavia tapahtumia on raportoitu liittyen tahattomaan yliannostukseen vastasyntyneille keskosille: täydellinen atrioventrikulaarinen katkos, kardiomyopatia, maitohappoasidoosi ja akuutti munuaisten vajaatoiminta.

Eläimillä (hiiri ja rotta) havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, dyspnea ja vapina.

Hoito

Ritonaviirin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Ritonaviirin yliannostuksen hoidon tulee muodostua yleisistä tukitoimenpiteistä mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Lääkkeen liukoisuuden ja mahdollisen suolen seinämän läpi tapahtuvan eliminaation vuoksi voidaan yliannostuksen hoitoon mahdollisesti käyttää vatsahuuhtelua ja aktiivihiiltä. Koska ritonaviiri metaboloituu suureksi osaksi maksassa ja sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä lääkemääriä. Dialyysillä voidaan kuitenkin poistaa sekä alkoholia että propyleeniglykolia ritonaviiri-oraaliliuoksen yliannostustapauksissa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiseen käyttöön tarkoitettu viruslääke, proteaasinestäjät ATC- koodi: J05AE03

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Ritonaviirin teho farmakokinetiikan tehostajana johtuu siitä, että se on voimakas CYP3A-välitteisen metabolian estäjä. Tehostusvaikutuksen voimakkuus riippuu samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliareiteistä ja vaikutuksista ritonaviirin metaboliaan. Samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metabolian maksimaalinen estovaikutus saavutetaan yleensä ritonaviiriannoksilla, jotka vaihtelevat tasolta 100 mg vuorokaudessa tasolle 200 mg kahdesti vuorokaudessa, ja se riippuu samanaikaisesti käytettävästä proteaasinestäjästä. Lisätietoa ritonaviirin vaikutuksista samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliaan, ks. kohta 4.5 sekä kyseisen

proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Ritonaviiri on oraalisesti vaikuttava HIV-1- ja HIV-2-aspartyyliproteaasin peptidomimeettinen estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu sellaisia morfologialtaan epäkypsiä viruksia, jotka eivät pysty infektoimaan uusia soluja. Ritonaviirilla on selektiivinen affiniteetti HIV-proteaasiin ja sillä on vain vähäinen ihmisen aspartyyliproteaasia estävä vaikutus.

Ritonaviiri oli ensimmäinen proteaasinestäjä (myyntilupa myönnettiin vuonna 1996), jonka teho todistettiin kliinisiä lopputapahtumia hyödyntäneessä tutkimuksessa. Kliinisessä työssä ritonaviiria käytetään kuitenkin lähinnä muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, koska sillä on muiden lääkeaineiden metaboliaa estäviä vaikutuksia (ks. kohta 4.2).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivilääkekontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 45 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurin keskimääräinen (95% ylempään luottamusväliin sidottu) ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5,5 (7,6) annoksella 400 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Päivänä 3 mitattu ritonaviirialtistus oli noin 1,5-kertainen verrattuna annostuksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa saavutettavaan vakaan tilan altistukseen. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt ≥ 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,0–24,0 ms 12 tunnin aikana lääkkeenannon jälkeen. Suurin todettu PR-väli oli 252 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Resistenssi

Ritonaviiriresistenttejä HIV-1-kantoja on muodostunut in vitro, ja niitä on eristetty terapeuttisia ritonaviiriannoksia saaneilta potilailta.

Ritonaviirin antiretroviraalisen vaikutuksen heikkeneminen liittyy pääosin proteaasimutaatioihin V82A/F/T/S ja I84V. Myös muiden proteaasigeenin mutaatioiden kertyminen (myös kohdissa 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) voi vaikuttaa ritonaviiriresistenssin kehittymiseen. Yleensä ritonaviiriresistenssiin liittyvien mutaatioiden kertyminen voi ristiresistenssin takia johtaa myös tiettyjen muiden proteaasinestäjien tehon heikkenemiseen. Spesifisiä tietoja proteaasimutaatioista, jotka heikentävät näiden lääkeaineiden aikaansaamaa vastetta, löytyy muiden proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista sekä virallisista päivityksistä.

Kliiniset farmakodynaamiset tiedot

Ritonaviirin vaikutukset (yksinään tai muihin antiretroviraalisiin aineisiin kombinoituna) taudin biologisiin markkereihin, esim. CD4-soluarvoon ja virus-RNA:han, analysoitiin useissa tutkimuksissa HIV-1-positiivisilla potilailla. Seuraavat tutkimukset ovat niistä tärkeimmät.

Käyttö aikuisilla

Vuonna 1996 loppuun viety kontrolloitu tutkimus ritonaviirilla add-on-hoitona HIV-1-positiivisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet perusteellista nukleosidianalogihoitoa ja joilla lähtötason CD4-soluarvo oli ≤ 100 solua/µl, osoitti, että kuolleisuus ja AIDSiin liittyvät tapahtumat vähenivät. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 16 viikon aikana HIV-RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -

0,79 log10 (maksimaalinen keskimääräinen lasku oli 1,29 log10) ja kontrolliryhmässä -0,01 log10. Tässä tutkimuksessa yleisimmin käytetyt nukleosidit olivat tsidovudiini, stavudiini, didanosiini ja tsalsitabiini.

Vuonna 1996 loppuun viedyssä tutkimuksessa, johon kuului HIV-1-infektion varhaisemmassa vaiheessa olevia potilaita (CD4 200-500 solua/µl), jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ritonaviiri tsidovudiiniin kombinoituna tai yksinään vähensi viruskuormaa plasmassa ja suurensi CD4-arvoa. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 48 viikon aikana HIV- RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -0,88 log10, ritonaviiri + tsidovudiiniryhmässä -0,66 log10 ja tsidovudiiniryhmässä -0,42 log10.

Ritonaviirihoidon jatkamista tulee punnita viruskuorman perusteella resistenssimahdollisuuden vuoksi, kuten on kuvattu kohdassa 4.1.

Käyttö lapsilla

Vuonna 1998 loppuun viedyssä avoimessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin HIV-positiivisia, kliinisesti stabiileja lapsia, saatiin merkitsevä ero (p=0.03) määritettävissä RNA-tasoissa kolmoishoidon (ritonaviiri, tsidovudiini ja lamivudiini) eduksi 48 viikon hoidon jälkeen.

Vuonna 2003 loppuun viedyssä tutkimuksessa 50 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 4 viikkoa – 2 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä tai lamivudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein, tsidovudiinia annoksena 160 mg/m2 aina 8 tunnin välein ja lamivudiinia annoksena 4 mg/kg aina 12 tunnin välein. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT), 72%:lla potilaista plasman HIV-1 RNA-arvo oli vähentynyt ≤ 400 kopiolla/ml viikon 16 kohdalla ja 36%:lla potilaista viikon 104 kohdalla. Vaste oli samankaltainen molemmissa ritonaviiriryhmissä, eikä potilaan iällä ollut siihen vaikutusta.

Vuonna 2000 loppuun viedyssä tutkimuksessa 76 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 6 kuukautta – 12 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä eikä lamivudiinia ja/tai stavudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein yhdessä lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT) plasman HIV-1 RNA-arvo laski viikkoon 48 mennessä tasolle ≤ 400 kopiota/ml 50 %:lla 350 mg/m2 saaneista ja 57 %:lla 450 mg/m2 saaneista potilaista.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Koska ritonaviirista ei ole olemassa parenteraalista valmistemuotoa, imeytymisastetta ja absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole voitu määritellä. Ritonaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin toistoannoksilla ei-paastoavilla, vapaaehtoisilla HIV-positiivisilla aikuisilla. Toistettuina annoksina ritonaviirin kumuloituminen on hieman vähäisempää kuin mitä kerta-annoksen perusteella voisi päätellä, mikä johtuu aikaan ja annokseen liittyvästä puhdistuman lisääntymisestä (Cl/F). Ritonaviirin minimipitoisuuden havaittiin pienenevän ajan kuluessa johtuen mahdollisesti entsyymi-induktiosta, mutta se näytti vakiintuvan kahden viikon kuluessa. Huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (Tmax) oli noin neljä tuntia annoksen suurentamisesta huolimatta. Keskimääräinen munuaispuhdistuma oli alle 0,1 l/h ja pysyi lähes vakiona eri annoksilla.

Eri ritonaviiriannostuksilla todetut farmakokineettiset parametrit on esitetty seuraavassa taulukossa.

Ritonaviiriannostus

 

100 mg

100 mg

200 mg

200 mg

600 mg

 

kerran

 

kahdesti

kerran

 

kahdesti

kahdesti

 

päivässä

päivässä1

päivässä

päivässä

päivässä

Cmax (µg/ml)

0,84

±

0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cmin (µg /ml)

0,08

±

0,04

0,22

0,16

±

0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12 tai 24

6,6 ± 2,4

6,2

20,0

±

5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

(µgh/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

~5

 

 

~5

~4

 

 

~8

~3 – 5

Cl/F (l/h)

17,2

±

6,6

16,1

10,8

±

3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Arvot matemaattisina keskiarvoina. Huom: ritonaviiri annettiin kaikissa taulukon vaihtoehdoissa aterian jälkeen.

Ruoan vaikutukset suun kautta otettavan valmisteen imeytymiseen

Aterian yhteydessä otettu ritonaviiri imeytyy heikommin kuin tyhjään mahaan otettu ritonaviiri.

Jakautuminen

Ritonaviirin näennäinen jakautumistilavuus (VB/F) on noin 20 – 40 l yhden 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Noin 98 – 99% ritonaviirista sitoutuu ihmisellä plasman proteiineihin. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vakio pitoisuusalueella 1,0 – 100 g/ml. Ritonaviiri sitoutuu ihmisen alfa-1-hapan glykoproteiiniin (AAG) ja seerumin albumiiniin (HSA) vastaavalla affiniteetillä.

Rotilla suoritetuissa tutkimuksissa 14C-merkityn ritonaviirin jakautumisesta kudoksiin suurimmat ritonaviiripitoisuudet todettiin maksassa, lisämunuaisissa, haimassa, munuaisissa ja kilpirauhasessa. Rotan imusolmukkeista mitattiin kudos/plasma-suhteeksi noin 1, mikä tarkoittaa, että ritonaviiri jakautuu imukudoksiin. Ritonaviirin kulkeutuminen aivoihin on vähäistä.

Metabolia

Ritonaviirin todettiin metaboloituvan suureksi osaksi maksan sytokromi-P450-järjestelmässä, pääasiassa CYP3A-isoentsyymiryhmän ja vähemmässä määrin myös CYP2D6-isoformin vaikutuksesta. Sekä eläinkokeet että in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että ritonaviiri metaboloituu pääasiassa oksidatiivisesti. Ihmisestä on löydetty neljä ritonaviirin metaboliittia. Tärkein metaboliitti on isopropyylitiatsolin oksidatiivinen metaboliitti (M-2), jolla on samantyyppinen antiviraalinen vaikutus kuin kanta-aineella. M-2:n AUC-arvo oli kuitenkin noin 3% kanta-aineen AUC-arvosta.

Pienillä ritonaviiriannoksilla on osoitettu olevan huomattavia vaikutuksia muiden proteaasinestäjien (sekä muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkkeiden) farmakokinetiikkaan, ja muut proteaasinestäjät saattavat vaikuttaa ritonaviirin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5).

Eliminaatio

Ihmisellä tehdyt tutkimukset radioaktiivisesti merkityllä ritonaviirilla osoittivat, että ritonaviiri eliminoitui pääasiassa hepatobiliaarisesti; noin 86% radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteesta. Osa tästä lienee imeytymätöntä ritonaviiria. Näissä tutkimuksissa munuaisten ei todettu olevan merkittävä ritonaviirin eliminaatiotie. Tämä tulos on yhtäpitävä eläinkokeiden tulosten kanssa.

Erityisryhmät

Naisten ja miesten AUC- ja Cmax -arvojen välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja. Ritonaviirin farmakokineettisillä parametreillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ruumiinpainoon eikä kehon rasvattomaan massaan. Ritonaviirin plasmapitoisuudet 50-70 vuotiailla potilailla, kun annoksena oli 100 mg yhdistettynä lopinaviiriin tai suuremmilla annoksilla ilman toista proteaasinestäjää, olivat samanlaiset kuin nuorilla aikuisilla.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Kun ritonaviiria annettiin toistuvina annoksina terveille vapaaehtoisille (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh Class A ja B, 400 mg kahdesti vuorokaudessa), ei ritonaviirialtistuksessa annoksen normalisoimisen jälkeen havaittu merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviirin farmakokineettisiä parametreja ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman muutoksia.

Pediatriset potilaat

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla yli 2- vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 250 – 400 mg/m2 kahdesti päivässä. Lapsipotilailla, jotka saivat 350 – 400 mg/m2 ritonaviiria kahdesti päivässä, oli vastaavat ritonaviiripitoisuudet kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) oli yli 2-vuotiailla lapsipotilailla 1,5–1,7 kertaa nopeampi kuin aikuisilla.

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla alle 2- vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 350 – 450 mg/m2 kahdesti päivässä. Tässä tutkimuksessa ritonaviiripitoisuudet vaihtelivat huomattavasti ja olivat hieman pienempiä kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) pieneni iän myötä siten, että mediaaniarvot olivat alle 3 kuukauden ikäisillä lapsilla 9,0 l/h/m2, 3–6 kuukauden ikäisillä lapsilla 7,8 l/h/m2 ja 6–24 kuukauden ikäisillä lapsilla

4,4 l/h/m2.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä kroonisissa toksisuuskokeissa tärkeimmiksi kohde-elimiksi todettiin maksa, verkkokalvo, kilpirauhanen ja munuainen. Maksamuutoksissa nähtiin hepatosellulaarisia, biliaarisia ja fagosyyttisiä elementtejä ja niihin liittyi maksa-arvojen nousua. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE) hyperplasiaa ja verkkokalvon degeneraatiota on havaittu kaikissa jyrsijöillä ritonaviirilla tehdyissä kokeissa, mutta koirilla tätä ei ole havaittu. Mikroskooppitutkimus osoitti, että nämä verkkokalvomuutokset ovat sekundaarisia fosfolipidoosille. Kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut viitteitä lääkkeen aiheuttamista silmämuutoksista ihmisillä. Kaikki kilpirauhasen muutokset korjaantuivat lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kliiniset humaanitutkimukset eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä muutoksia kilpirauhasen toimintakokeissa. Munuaismuutoksia mukaan lukien tubulaarinen degeneraatio, krooninen tulehdus ja proteinuria havaittiin rotilla ja niiden uskotaan johtuvan lajille ominaisesta spontaanista sairaudesta. Kliinisissä tutkimuksissa ei myöskään havaittu kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia munuaisissa.

Rotilla sikiönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia (alkiokuolemat, sikiöiden pienikokoisuus, luutumisen viivästyminen ja sisäelinmuutokset, mm. kivesten laskeutumisen viivästyminen) todettiin pääasiassa emolle toksisella annostuksella. Kaneilla sikiönkehitykseen kohdistuvat toksiset vaikutukset (alkiokuolemat, poikuekoon pieneneminen ja sikiöiden pienikokoisuus) ilmenivät emolle toksisella annostuksella.

Ritonaviirilla ei todettu mutageenisuutta eikä klastogeenisuutta in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului Amesin takaisinmutaatiotutkimus S. typhimurium ja E. coli -bakteereilla, hiiren lymfoomatutkimus, hiiren mikrotumatesti ja kromosomiaberraatiotestit ihmisen lymfosyyteillä.

Ritonaviirilla suoritetuissa pitkäaikaisissa karsinogeenisissa tutkimuksissa hiirillä ja rotilla on havaittu tuumorisoluja, jotka ovat mahdollisesti ominaisia näille lajeille, mutta tällä ei näytä olevan vaikutusta ihmisiin.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Alkoholi, puhdistettu vesi,

polyoksyyli-35-risiiniöljy, propyleeniglykoli, vedetön sitruunahappo, sakkariininatrium, piparminttuöljy, karamelliaromi, paraoranssi E110.

6.2Yhteensopimattomuudet

Ritonaviiria ei saa laimentaa veteen.

6.3Kestoaika

6 kuukautta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25°C. Älä käytä pullossa olevan viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen.

Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. Suojattava kovalta kuumuudelta. Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Norvir-oraaliliuos toimitetaan ruskeassa 90 ml:n polyetyleenitereftalaatti (PET) -pullossa.

Norvir-oraaliliuosta on saatavana kahdessa eri pakkauskoossa:

-Yksi 90 ml pullo (90 ml) sekä yksi 7,5 ml annosruisku.

-Monipakkaus sisältää 450 ml (viisi 90 ml pulloa) oraaliliuosta sekä viisi 7,5 ml annosruiskua.

7,5 ml annosruiskussa on mitta-asteikko 0,8 millilitrasta 7,5 millilitraan.

Kaikki pakkauskoot eivät välttämättä ole markkinoilla.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ravistettava huolellisesti ennen jokaista käyttökertaa. Jos liuoksessa on ravistamisen jälkeen hiukkasia tai sakkaa, potilaan tulee ottaa seuraava annos ja käydä lääkärissä saadakseen uuden lääkepakkauksen.

Mittaruisku on pestävä kuumalla vedellä ja astianpesuaineella välittömästi käytön jälkeen. Kun puhdistus tapahtuu heti, lääkejäämät poistuvat. Mitta on kuivattava ennen käyttöä.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 26.8.1996

Myyntiluvan viimeisin uudistamispäivämäärä: 26.8.2006

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Norvir 100 mg jauhe oraalisuspensiota varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 annospussi jauhetta oraalisuspensiota varten sisältää 100 mg ritonaviiria.

Apuaineet:

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Jauhe oraalisuspensiota varten

Jauhe on väriltään beigen/vaalean keltaisesta keltaiseen

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Ritonaviiri on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa HIV-1 - infektion hoitoon (aikuiset ja vähintään 2 vuoden ikäiset lapset).

4.2 Annostus ja antotapa

Ritonaviiria saavat määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana muiden proteaasinestäjien kanssa, pitää tutustua kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiria saa käyttää seuraavien HIV-1-proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana alla kuvattuina annoksina.

Aikuiset

Amprenaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa Fosamprenaviiri 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmiste (lopinaviiri/ritonaviiri) 400 mg/100 mg tai 800 mg/200 mg.

Sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Aloitusannos potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa: sakinaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 päivän ajan. Sen jälkeen sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Tipranaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tipranaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa käyttää potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu).

Darunaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa. Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa voidaan käyttää joillekin potilaille, jotka ovat saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa aiemmin. Katso tarkemmat tiedot darunaviirin valmisteyhteenvedosta kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Lapset ja nuoret

Ritonaviiria suositellaan 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille. Tarkemmat annossuositukset, ks. muiden sellaisten proteaasinestäjien valmisteyhteenvedot, jotka on hyväksytty yhteiskäyttöön ritonaviirin kanssa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu pääosin maksassa, joten sen varovainen käyttö farmakokinetiikan tehostajana saattaa olla mahdollista munuaisten vajaatoimintapotilailla riippuen siitä, minkä spesifisen proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Tarkemmat annostusohjeet munuaisten vajaatoimintapotilailla, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on stabiili vaikea maksasairaus (Child– Pugh-luokka C) mutta ei vajaatoimintaa, joten varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä ritonaviiria farmakokinetiikan tehostajana, sillä samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän pitoisuudet voivat nousta. Tarkat suositukset ritonaviirin käytöstä farmakokinetiikan tehostajana maksan vajaatoimintapotilailla riippuvat siitä, minkä proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Tarkat annostusohjeet tässä potilasryhmässä, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Aikuiset

Suositeltava annos Norvir jauhetta oraalisuspensiota varten on 600 mg (6 annospussia) kahdesti vuorokaudessa suun kautta ruoan kanssa.

Ritonaviiriannoksen asteittainen nostaminen hoidon alkuvaiheessa saattaa parantaa sietokykyä. Aloitusannoksen tulee olla 300 mg (3,75 ml) kahdesti päivässä kolmen päivän ajan, ja annosta tulee nostaa korkeintaan 14 päivän ajan kuluessa 100 mg (1,25 ml) kahdesti päivässä kunnes annos on 600 mg kahdesti päivässä. Annostelun 300 mg kahdesti päivässä ei tule kestää 3 päivää kauempaa.

Katso tarkemmat tiedot kohdasta annostelu ja kohdasta 6.6.

Lapset ja nuoret (2-vuotiaat ja vanhemmat)

Norvir jauheen oraalisuspensiota varten annossuositus lapsilla on 350 mg/m2 suun kautta kahdesti päivässä, eikä yli 600 mg kahdesti päivässä saa antaa. Aloitusannos on 250 mg/m2 ja sitä nostetaan 2- 3 päivän välein 50 mg/m2 kahdesti päivässä. Annos tulee antaa kalibroidulla mittaruiskulla.

Norvir jauhe oraalisuspensiota varten annostusohjeet lapsilla (valmistettuna 100 mg /10 ml) *†

Kehon pinta-ala * (m2)

Kahdesti päivässä

Kahdesti päivässä

Kahdesti päivässä

 

250 mg/m2

300 mg/m2

350 mg/m2

0,25

6,4 ml (62,5 mg)

7,6 ml (76 mg)

8,8 ml (88 mg)

0,50

12,6 ml (126 mg)

15,0 ml (150 mg)

17,6 ml (176 mg)

0,75

18,8 ml (188 mg)

22,6 ml (226 mg)

26,4 ml (262,5 mg)

1,00

25,0 ml (250 mg)

30,0 ml (300 mg)

35,0 ml (350 mg)

1,25

31,4 ml (312,5 mg)

37,6 ml (376 mg)

43,8 ml (438 mg)

1,50

37,6 ml (376 mg)

45,0 ml (450 mg)

52,6 ml (526 mg)

* Kun jauhe sekoitetaan 9,4 ml:aan nestettä, suspension pitoisuus on 10 mg/ml.

† Joissain tapauksissa määriä ja/tai annoksia on muutettu suositellun lopullisen annoksen ja antomäärän varmistamiseksi.

*Kehon pinta-ala (BSA) voidaan laskea seuraavalla kaavalla: BSA (m2) =√(pituus (cm) x paino (kg)/3600)

Annettavan määrän (ml) laskeminen edeltävässä taulukossa annettujen kehon pinta-ala-arvojen väliin jääville arvoille: kehon pinta-ala on kerrottava 25:llä annokselle 250 mg/m², 30:llä annokselle 300 mg/m² ja 35:llä annokselle 350 mg/m².

Katso tarkemmat tiedot kohdasta annostelu ja kohdasta 6.6.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Farmakokinetiikkatiedot osoittavat ettei annoksen muuttaminen ole tarpeellista iäkkäille potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Tällä hetkellä erityisesti tätä potilasryhmää koskevia tietoja ei ole, eikä spesifisiä annossuosituksia voida antaa. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Koska ritonaviiri sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiiniin, on epätodennäköistä, että ritonaviiri poistuisi merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääosin maksan kautta. Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Ritonaviiria ei pidä antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3).

Pediatriset potilaat

Norvirin tehoa ja turvallisuutta alle 2-vuotiailla lapsilla ei ole voitu varmistaa. Tämän hetkinen tutkimustieto on kerrottu kohdissa 5.1 ja 5.2, mutta suositus annoksia ei voida antaa.

Antotapa

Norvir-oraalisuspensio annetaan suun kautta, pehmeän ruoan seassa (omenasose tai vaniljavanukas) tai nesteeseen sekoitettuna (vesi, maitokaakao tai äidinmaidonkorvike). Tarkemmat tiedot Norvir- oraalisuspension valmistelusta ja annosta, ks. kohta 6.6. Valmisteen sekoittaminen muiden kuin suositeltujen aineiden kanssa on terveydenhuoltohenkilöstön tai käyttäjän vastuulla.

Norvir-oraalisuspensio otetaan ruokailun yhteydessä. Norvir-oraalisuspension karvasta jälkimakua voidaan lieventää ottamalla maapähkinävoita, hasselpähkinä-suklaalevitettä tai mustaherukkahyytelöä välittömästi annoksen jälkeen.

Määrätty Norvir-oraalisuspensioannos voidaan antaa veteen sekoitettuna syöttöletkulla kohdassa 6.6 kuvatulla tavalla. Noudata lääkkeenannossa syöttöletkua koskevia ohjeita

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Jos ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, tarkista vasta- aiheet samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana eikä antiretroviraalisena aineena, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta..

In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että ritonaviiri estää voimakkaasti CYP3A- ja CYP2D6-välitteistä metaboliaa.. Seuraavat lääkeaineet ovat vasta-aiheisia ritonaviirihoidon yhteydessä, ja ellei toisin mainita, vasta-aihe perustuu ritonaviirin kykyyn estää kyseisen lääkeaineen metaboliaa, jolloin kyseisen lääkeaineen pitoisuus nousee ja kliinisesti merkitsevien haittavaikutusten riski suurenee.

Ritonaviirin vaikutus metaboliaan saattaa riippua annoksesta. Joidenkin valmisteiden kohdalla vasta- aiheet saattavat olla aiheellisempia jos ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena eikä farmakokinetiikan tehostajana (esim. rifabutiini ja vorikonatsoli):

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotoniaa (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Kipulääkkeet

Petidiini, piroksikaami,

Plasman norpetidiini-, piroksikaami- ja

 

propoksifeeni

propoksifeenipitoisuuksien nousu lisää vaikean

 

 

hengityslaman, hematologisten poikkeavuuksien

 

 

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni, bepridiili,

Plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-,

 

dronedaroni, enkainidi,

enkainidi-, flekainidi-, propafenoni- ja

 

flekainidi, propafenoni,

kinidiinipitoisuuksien nousu lisää rytmihäiriöiden

 

kinidiini

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuudet

 

 

nousevat.

 

 

 

Sienilääkkeet

Vorikonatsoli

Ritonaviirin (400 mg kahdesti päivässä tai yli) ja

 

 

vorikonatsolin yhteiskäyttö on vasta-aiheista

 

 

siksi, että plasman vorikonatsolipitoisuudet

 

 

laskevat, ja lääke saattaa menettää tehonsa (ks.

 

 

kohta 4.5)

 

 

 

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Potentiaalinen vakava ja/tai henkeä uhkaava

 

 

reaktio potilailla, joilla on munuaisten ja/tai

 

 

maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 ja 4.5).

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

 

ritonaviirin (500 mg kahdesti päivässä) ja

 

 

rifabutiinin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, koska

 

 

seerumin rifabutiinipitoisuuksien nousu lisää

 

 

haittatapahtumien kuten uveiitin riskiä (ks. kohta

 

 

4.4). Suositukset ritonaviirin käytöstä

 

 

farmakokinetiikan tehostajana yhdessä

 

 

rifabutiinin kanssa on annettu kohdassa 4.5.

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Klotsapiini, pimotsidi

Plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksien

 

 

nousu lisää vakavien hematologisten

 

 

poikkeavuuksien ja muiden näille lääkeaineille

 

 

tyypillisten vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergotalkaloidien pitoisuudet plasmassa nousevat.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

(esim. vasospasmi ja iskemia).

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

PDE5-inhibiittori

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

Rauhoittavat lääkkeet/

Kloratsepaatti,

Plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-,

unilääkkeet

diatsepaami,

estatsolaami-, fluratsepaami-, suun kautta otettava

 

estatsolaami,

midatsolaami- ja triatsolaamipitoisuuksien nousu

 

fluratsepaami, suun

lisää voimakkaan sedaation ja hengityslaman

 

kautta otettava

riskiä. (Varovaisuutta noudatettava

 

midatsolaami ja

parenteraalisesti annostellun midatsolaamin

 

triatsolaami

kanssa ks. kohta 4.5)

Ritonaviiripitoisuus pienenee

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää ritonaviirin

 

 

kanssa, koska samanaikainen käyttö voi laskea

 

 

ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa ja heikentää

 

 

sen kliinistä tehoa. (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ritonaviiri ei paranna HIV-1-infektiota eikä AIDSia. Ritonaviiria tai mitä tahansa muuta antiretroviraalista hoitoa saaville potilaille voi edelleen kehittyä opportunisti-infektioita ja muita HIV- 1-infektioon liittyviä komplikaatioita.

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Kun ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, on kaikki kyseiseen proteaasinestäjään liittyvät varoitukset ja varotoimenpiteet otettava huomioon. Siksi kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon on tutustuttava.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

Potilaat, joilla on krooninen ripuli tai imeytymishäiriö

Potilasta on tarkkailtava erityisen huolellisesti mikäli ripulia esiintyy. Ritonaviirihoidon aikana esiintyy melko usein ripulia, mikä saattaa heikentää ritonaviirin ja muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden imeytymistä ja tehokkuutta (heikentyneen hoitomyöntyvyyden vuoksi). Ritonaviirin käyttöön liittyvä vakava ja itsepintainen oksentelu ja/tai ripuli saattaa myös heikentää munuaistoimintaa. Munuaistoimintaa suositellaan seurattavaksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saavilla A- tai B-hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja mustelmia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin lisäksi annos hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjähoidon jatkaminen tai keskeytetyn hoidon uudelleen aloittaminen oli mahdollista. Syy-yhteys on osoitettu, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Haimatulehdus

Haimatulehduksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla esiintyy haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia (esim. kohonneet seerumin lipaasi- tai amylaasiarvot). Jos potilaalla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, hänen tilansa tulee arvioida. Jos potilaalla todetaan haimatulehdus, Norvir-hoito tulee lopettaa (ks. kohta 4.8).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi laukaista tulehdusreaktion vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi johtaen vakavaan tilanteeseen tai oireet voivat pahentua. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Olennaisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Maksasairaus

Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Jos potilaalla on stabiili vaikea maksasairaus (Child–Pugh-luokka C) mutta ei vajaatoimintaa, ks. kohta 4.2. Kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavilla potilailla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Poikkeavuudet maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Munuaissairaus

Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Spesifiset annossuositukset munuaisten vajaatoiminnassa, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto. Ks. myös kohta 4.2.

Munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikentymistä, kohonnutta kreatiniinia, hypofosfatemiaa ja proksimaalisen munuaistiehyen häiriöitä (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kliinisessä työssä (ks. kohta 4.8).

Lääkitysvirhe

Erityistä huomiota tulee kiinnittää Norvir-annoksen täsmälliseen laskemiseen, reseptin toimittamiseen, annosteluohjeeseen ja annostusohjeeseen lääkitysvirheiden ja aliannostuksen riskin minimoimiseksi. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun kyseessä on imeväisikäiset tai pikkulapset.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli taustalla rakenteellinen sydänvika ja johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Norviria tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon, kun ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena. Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet eivät välttämättä päde, jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana annostasolla 100 mg tai 200 mg. Jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, kaikki kyseistä proteaasinestäjää koskevat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon. Kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedon kohdan 4.4 tietojen perusteella on pääteltävä, pätevätkö seuraavassa annetut tiedot vai eivät.

PDE5:n estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa ritonaviirihoitoa. Ritonaviirin ja näiden lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan näiden lääkeaineiden pitoisuuksia huomattavasti, ja tämä voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hypotensiota tai erektion pitkittymistä (ks. kohta 4.5). Avanafiilin tai vardenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta. 4.3). Sildenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista potilailla, joilla on kohonnut keuhkovaltimopaine (ks. kohta 4.3).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia riippuu paljolti CYP3A- entsyymistä. Ritonaviirin samanaikaista käyttöä simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei siksi suositella myopatiariskin (esim. rabdomyolyysiriskin) suurenemisen vuoksi. Varovaisuutta on noudatettava ja annoksen pienentämistä harkittava myös, jos ritonaviiria käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka metaboloituu vähäisemmässä määrin CYP3A:n kautta. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiinipitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

Kolkisiini

Potilaita, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A4:n estäjillä kuten ritonaviirilla on raportoitu henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5)..

Digoksiini

Määrättäessä digoksiinihoitoa saavalle potilaalle ritonaviiria, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta, koska ritonaviirin ja digoksiinin samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan digoksiinipitoisuuksia. Suurentuneet digoksiinipitoisuudet voivat ajan mittaan laskea (ks. kohta 4.5).

Jos potilas ritonaviirihoitoa aloitettaessa saa jo digoksiinia, digoksiiniannos tulee pienentää puoleen potilaan normaaliannoksesta ja potilasta on seurattava tavallista tarkemmin useiden viikkojen ajan ritonaviirin ja digoksiinin yhteiskäytön aloittamisen jälkeen.

Jos potilas digoksiinihoitoa aloitettaessa saa jo ritonaviiria, digoksiinihoito on aloitettava tavallista hitaammin. Digoksiinipitoisuuksia tulee seurata tavallista tiheämmin tänä aikana, ja annosta tulee tarpeen mukaan muuttaa kliinisten ja EKG-löydösten ja digoksiinipitoisuuksien perusteella.

Etinyyliestradioli

Estemenetelmiä tai muita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä tulee harkita, kun ritonaviiria käytetään terapeuttisina tai pieninä annoksina, sillä ritonaviiri todennäköisesti heikentää samanaikaisesti käytettävien estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa ja muuttaa

vuotoprofiilia.

Glukokortikoidit

Ritonaviirin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4-reitin kautta metaboloituvien glukokortikoidien yhteiskäyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) haitat (ks. kohta 4.5).

Tratsodoni

Määrättäessä ritonaviiria potilaalle, joka saa tratsodonihoitoa, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta. Tratsodoni on CYP3A4:n substraatti, ja samanaikaisen ritonaviirihoidon odotetaan suurentavan tratsodonipitoisuuksia. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin kerta-annoksia, on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: pahoinvointi, huimaus, hypotensio ja synkopee (ks. kohta 4.5).

Rivaroksabaani

Ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka saavat rivaroksabaania, ei suositella johtuen kohonneesta verenvuodon riskistä (ks. kohta 4.5).

Riosiguaatti

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä riosiguaattialtistusta (ks. kohta 4.5).

Vorapaksaari

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä vorapaksaarialtistusta (ks. kohta 4.5).

Bedakiliini

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG- seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidi

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (ritonaviiri) kanssa voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Pieniannoksisen ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettävien HIV-proteaasinestäjien interaktioprofiilit riippuvat siitä, mitä nimenomaista proteaasinestäjää käytetään.

Kuvaus mekanismeista, jotka vaikuttavat tai saattavat vaikuttaa proteaasinestäjien interaktioprofiileihin, ks. kohta 4.5. Ks. myös sen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto, jonka farmakokinetiikkaa ritonaviirilla on tarkoitus tehostaa.

Sakinaviiri

Suurin sallittu ritonaviiriannos on 100 mg kahdesti päivässä. Suurempien ritonaviiriannosten on osoitettu aiheuttavan enemmän haittavaikutuksia. Sakinaviirin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on aiheuttanut vaikeita haittavaikutuksia, pääasiassa diabeettista ketoasidoosia ja maksahäiriöitä etenkin potilailla, joilla on jo jokin maksasairaus.

Sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa, sillä mikäli näitä kolmea lääkettä käytetään yhdessä, on olemassa vaikean maksatoksisuuden riski (ilmenee maksan transaminaasi- arvojen nousuna) (ks. kohta 4.5).

Tipranaviiri

Kun tipranaviirin kanssa käytetään samanaikaisesti ritonaviiria annoksena 200 mg, seurauksena ilmoitettiin kliinistä hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa, myös joitakin kuolemantapauksia. Erityinen tarkkaavaisuus on välttämätöntä, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, sillä näillä potilailla on suurentunut maksatoksisuuden riski.

Ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehokkuuteen..

Fosamprenaviiri

Yli 100 mg kahdesti päivässä annetun ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia lääkeyhdistelmän turvallisuudessa, eikä sitä siksi suositella.

Atatsanaviiri

Yli 100 mg kerran päivässä annetun ritonaviirin ja atatsanaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia atatsanaviirin turvallisuudessa (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), eikä sitä siksi suositella. Ainoastaan kun atatsanaviiria ja ritonaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa, ritonaviiri annoksen nostoa 200 mg kerran päivässä voidaan harkita. Tässä tapauksessa tarkka kliininen seuranta on taattava. Katso lisätietoja atatsanaviirin valmisteyhteenvedosta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti useisiin sytokromi-P450(CYP)-isoentsyymeihin, ja se voi estää hapettumista seuraavassa järjestyksessä: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonaviirin ja pääasiassa CYP3A- isoentsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden yhteiskäyttö voi suurentaa näiden muiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja siten voimistaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Tiettyjen lääkeaineiden (esim. alpratsolaamin) kohdalla ritonaviirin CYP3A4- entsyymiin kohdistuva estovaikutus saattaa heikentyä ajan myötä. Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti myös P-glykoproteiiniin, ja se saattaa estää tämän kuljettajaproteiinin toimintaa. Ritonaviirin P-glykoproteiiniin kohdistuva estovaikutus (riippumatta siitä, käytetäänkö sitä yhdessä muiden proteaasinestäjien kanssa vai ei) saattaa heikentyä ajan myötä (esim. digoksiini ja feksofenadiini – ks taulukko ”Ritonaviirin vaikutukset ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin). Ritonaviiri saattaa indusoida CYP1A2- , CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19-isoentsyymejä ja voi siten lisätä näiden reittien kautta metaboloituvien lääkeaineiden biotransformaatiota, pienentää niiden aikaansaamaa systeemistä altistusta ja heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Tärkeitä tietoja lääkkeiden yhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Lääkkeet jotka vaikuttavat ritonaviiripitoisuuksiin

Seerumin ritonaviiripitoisuudet voivat pienentyä, jos samanaikaisesti käytetään jotakin mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävää rohdosvalmistetta. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkeainetta metaboloivia entsyymejä. Siksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, on mäkikuisman käyttö lopetettava ja mahdollisuuksien mukaan virusten määrä veressä tarkistettava. Ritonaviirin pitoisuus veressä voi suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Ritonaviiriannoksen

muuttaminen saattaa olla tarpeen. Induktiovaikutus saattaa kestää vähintään kaksi viikkoa mäkikuisman käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.3).

Seerumin ritonaviiripitoisuudet saattavat muuttua tiettyjen samanaikaisesti käytettävien lääkeaineiden vaikutuksesta (esim. delavirdiini, efavirentsi, fenytoiini ja rifampisiini). Nämä yhteisvaikutukset on mainittu alla olevassa yhteisvaikutustaulukossa.

Ritonaviirin käytön vaikutukset muihin lääkkeisiin

Yhteisvaikutukset ritonaviirin ja proteaasiestäjien, antiretroviraalien, jotka ovat muita kuin proteaasinestäjiä ja muiden ei-antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa on listattu alla olevaan taulukkoon.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja proteaasinestäjät

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti

NORVIR-

Arvioitu

AUC

Cmin

annettu

annetun lääkeaineen

annos (mg)

lääke

 

 

lääkeaine

annos (mg)

 

 

 

 

Amprenaviiri

600 12h

100 12h

Amprenaviiri

↑ 64%

↑ 5-

 

 

 

 

kertaine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Norvir-oraaliliuosta ei tule antaa lapsille samanaikaisesti amprenaviiri-oraaliliuoksen kanssa, koska näiden lääkkeiden sisältämät apuaineet aiheuttavat toksisuusriskin. Lisätietoa, ks. amprenaviirin valmisteyhteenveto.

Atatsanaviiri

300 24h

100 24h

Atatsanaviiri

↑ 86%

↑ 11-

 

 

 

 

 

kertaine

 

 

 

Atatsanaviiri 1

 

n

 

 

 

↑ 2 -

3-7-

 

 

 

 

kertaine

kertaine

 

 

 

 

n

n

Ritonaviiri suurentaa seerumin atatsanaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 300 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä aiemmin hoidetuilla potilailla. Lisätietoa, ks. atatsanaviirin valmisteyhteenveto.

Darunaviiri

600, kerta-annos

100 12h

Darunaviiri

↑ 14 -

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin darunaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia.

Darunaviiri tulee antaa ritonaviirin kanssa, jotta varmistutaan darunaviirin terapeuttisesta vaikutuksesta. Korkeampia ritonaviiri annoksia kuin 100 mg kahdesti päivässä ei ole tutkittu darunaviirin kanssa. Lisätietoja, ks. darunaviirin valmisteyhteenveto.

Fosamprenaviiri 700 12h

100 12h

Amprenaviiri ↑ 2,4-

↑ 11-

 

 

kertaine

kertaine

 

 

n

n

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta (peräisin fosamprenaviirista) CYP3A4-eston takia. Fosamprenaviiria on käytettävä yhdessä ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja

tehokas yhdistelmä. Ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole tutkittu ritonaviiriannoksilla, jotka ovat olleet yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Lisätietoa, ks. fosamprenaviirin valmisteyhteenveto.

Indinaviiri

800 12h

100 12h

Indinaviiri3

↑ 178%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 72%

ND

 

400 12h

400 12h

Indinaviiri3

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertaine

 

 

 

 

 

n

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin indinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Varovaisuutta on noudatettava, mikäli ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja indinaviiria (800 mg kahdesti vuorokaudessa) käytetään samanaikaisesti, sillä munuaiskivien muodostumisriski saattaa suurentua.

Nelfinaviiri

1250 12h

100 12h

Nelfinaviiri

↑ 20-

ND

 

 

 

 

39%

 

 

750, kerta-annos

500 12h

Nelfinaviiri

↑ 152%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin nelfinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Sakinaviiri

1000 12h

100 12h

Sakinaviiri4

↑ 15-

↑ 5-

 

 

 

 

kertaine

kertaine

 

 

 

 

n

n

 

 

 

Ritonaviiri

 

400 12h

400 12h

Sakinaviiri4

↑ 17-

ND

 

 

 

 

kertaine

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin sakinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Sakinaviiria tulee aina käyttää yhdessä ritonaviirin kanssa. Kun sakinaviiria annoksena 1000 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, 24 tunnin systeeminen sakinaviirialtistus on samaa luokkaa tai suurempi, kuin jos sakinaviiria käytettäisiin annoksena 1200 mg kolmesti vuorokaudessa ilman ritonaviiria.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) ja sakinaviirin (1000 mg) yhteisvaikutuksia ritonaviirin (100 mg kahdesti päivässä) kanssa terveillä vapaaehtoisilla, todettiin vaikeaa maksasolutoksisuutta ja transaminaasiarvojen kohoamista jopa yli 20 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi, kun valmisteita oli käytetty yhdessä 1–5 päivän ajan. Vaikean maksatoksisuusriskin vuoksi sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa.

Lisätietoa, ks. sakinaviirin valmisteyhteenveto.

Tipranaviiri

500 12h

200 12h

Tipranaviiri

↑ 11-

↑ 29-

 

 

 

 

kertaine

kertaine

 

 

 

 

n

n

 

 

 

Ritonaviiri

↓ 40%

ND

Ritonaviiri suurentaa seerumin tipranaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia.

Tipranaviiria on annettava yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Tipranaviirihoidon yhteydessä ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehoon. Lisätietoa, ks. tipranaviirin valmisteyhteenveto.

ND: Ei määritetty.

5.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää atatsanaviiria annoksena 400 mg kerran vuorokaudessa.

6.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää amprenaviiria annoksena 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.

7.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää indinaviiria annoksena 800 mg kolmesti vuorokaudessa.

8.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää sakinaviiria annoksena 600 mg kolmesti vuorokaudessa.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja muut antiretroviraaliset aineet proteaasinestäjiä lukuun ottamatta

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti

NORVIR-

Arvioitu

AUC

Cmin

annettu

annetun lääkeaineen

annos (mg)

lääke

 

 

lääkeaine

annos (mg)

 

 

 

 

Didanosiini

200 12h

600 12h 2 h

Didanosiini

↓ 13%

 

 

myöhemmin

 

 

 

 

Ritonaviiri tulisi ottaa aterian yhteydessä ja didanosiini tyhjään mahaan, joten

 

annosten välillä tulee pitää 2,5 tunnin tauko. Annoksen muuttaminen ei

 

 

todennäköisesti ole tarpeen.

 

 

 

Delavirdiini

400 8h

600 12h

Delavirdiini1

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 50%

↑ 75%

 

Aiemmista tiedoista tehtyjen vertailujen perusteella ritonaviiri ei ilmeisesti

 

vaikuta delavirdiinin farmakokinetiikkaan. Jos ritonaviiria käytetään

 

 

samanaikaisesti delavirdiinin kanssa, ritonaviiriannoksen pienentämistä voidaan

 

harkita.

 

 

 

 

Efavirentsi

600 24h

500 12h

Efavirentsi

↑ 21%

 

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 17%

 

 

Efavirentsin ja antiretroviraalisena aineena käytetyn ritonaviirin samanaikaisen

 

käytön yhteydessä on todettu enemmän haittavaikutuksia (esim. huimausta,

 

pahoinvointia, parestesiaa) ja laboratoriotulosten poikkeavuuksia

 

 

(maksaentsyymien nousua).

 

 

 

Maraviroki

100 12h

100 12h

Maraviroki

↑ 161%

↑ 28%

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin maravirokipitoisuuksia CYP3A- eston takia.

 

Maravirokia voidaan antaa yhdessä ritonaviirin kanssa suurentamaan

 

 

maravirokin altistusta. Lisätietoja, ks. maravirokin valmisteyhteenveto.

 

Nevirapiini

200 12h

600 12h

Nevirapiini

 

 

 

Ritonaviiri

 

Ritonaviirin ja nevirapiinin yhteiskäyttö ei aiheuta kliinisesti relevantteja

 

muutoksia kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikassa.

 

Raltegraviiri

400 kerta-annos

12 h

Raltegraviiri

↓ 16%

↓ 1%

 

Ritonaviirin ja raltegraviirin yhteiskäyttö johtaa vähäiseen

 

 

raltegraviiripitoisuuden laskuun.

 

 

 

Tsidovudiini

200 8h

6h

Tsidovudiini

↓ 25%

ND

Ritonaviiri saattaa indusoida tsidovudiinin glukuronidaatiota ja siten pienentää tsidovudiinipitoisuuksia hieman. Annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen.

ND: Ei määritetty

1. Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

α1-adrenergisten reseptorien

 

 

 

 

salpaajat

 

 

 

 

 

 

Alfutsosiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman alfutsosiinipitoisuutta, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

Amfetamiinijohdokset

 

 

 

 

 

 

Amfetamiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa ja suurentaa siten

 

amfetamiinin ja sen johdosten pitoisuuksia. Hoitovaikutusten

 

ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

Kipulääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfiini

16 24 h

100 12 h

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorfiini

 

 

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidi metaboliitit

 

 

 

Buprenorfiinin ja sen aktiivisten metaboliittien

 

 

plasmapitoisuuksien nousu ei johtanut kliinisesti merkittäviin

 

farmakodynaamisiin muutoksiin opioiditoleranteilla potilailla.

 

Buprenorfiinin tai ritonaviirin annoksen muuttamista ei tämän

 

vuoksi tarvita annettaessa näitä kahta yhdessä. Kun ritonaviiria

 

käytetään yhdessä toisen proteaasi-inhibiittorin ja

 

buprenorfiinin kanssa tulee erikoisannostus tarkastaa

 

samanaikaisesti annetun proteaasi-inhibiittorin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

 

 

 

 

Petidiini, piroksikaami,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

propoksifeeni

plasman petidiini-, piroksikaami- ja propoksifeenipitoisuuksia,

 

joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

 

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Fentanyyli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman fentanyylipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista (mukaan

 

lukien hengityslama) seurantaa suositellaan, jos fentanyyliä

 

käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Metadoni1

5, kerta-annos

500 12h,

 

↓ 36%

↓ 38%

 

Glukuronidaation induktion takia metadoniannoksen

 

suurentaminen voi olla tarpeen, jos samanaikaisesti käytetään

 

ritonaviiria antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan

 

tehostajana. Annoksen muuttamisessa tulee ottaa huomioon

 

potilaan kliininen vaste metadonihoidolle.

 

 

Morfiini

Samanaikaisesti annettu, antiretroviraalisena aineena tai

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri saattaa

 

pienentää morfiinipitoisuuksia glukuronidaation induktion

 

takia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angina pectoris -lääkkeet

 

 

 

 

 

Ranolatsiini

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia

 

ranolatsiinin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen

 

käyttö ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaroni, bepridiili, dronedaroni,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

enkainidi, flekainidi, propafenoni,

plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-, enkainidi-,

kinidiini

flekainidi- propafenoni- ja kinidiinipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

Digoksiini

0,5 kerta-annos

300 12h, 3 päivää

↑ 86%

ND

 

laskimoon

 

 

 

 

 

0,4 kerta-annos

200 12h, 13 päivää

↑ 22%

 

suun kautta

 

 

 

 

 

Tämä yhteisvaikutus saattaa johtua siitä, että

 

 

antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävä ritonaviiri aiheuttaa muutoksia P-

 

 

glykoproteiinivälitteisessä digoksiinin pumppaamisessa ulos

 

solusta. Ritonaviirihoitoa saaneilla potilailla todettu

 

digoksiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan myötä

 

induktion kehittyessä (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

Astmalääkkeet

 

 

 

 

 

Teofylliini1

3 mg/kg 8h

500 12h

 

↓ 43%

↓ 32%

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

 

Samanaikainen ritonaviirihoito voi vaatia teofylliiniannoksen

 

suurentamista CYP1A2:n indusoinnin takia.

 

Sytostaatit

 

 

 

 

Afatinibi

20 mg kerta-

200 12 h /

↑ 48 %

↑ 39 %

 

annos

1 h ennen

 

 

 

40 mg kerta-

200 12 h /

↑ 19 %

↑ 4 %

 

annos

samanaikaisesti

 

 

40 mg kerta-

200 12 h /

↑ 11 %

↑ 5 %

 

annos

6 h jälkeen

 

 

Seerumin afatinibipitoisuus saattaa nousta ritonaviirin aiheuttaman rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) sekä akuutin P-gp:n eston seurauksena. AUC- ja Cmax -arvojen nousu riippuu ritonaviiriannoksen ajoituksesta. Varovaisuutta on noudatettava, jos afatinibia käytetään yhdessä Norvirin kanssa (ks. afatinibin valmisteyhteenveto). Tarkkaile afatinibin käyttöön liittyviä haittavaikuksia.

Seritinibi

Seerumin seritinibipitoisuus voi nousta ritonaviirin

 

aiheuttaman CYP3A:n ja P-gp:n eston seurauksena.

 

Varovaisuutta on noudatettava, jos seritinibia annostellaan

 

yhdessä Norvirin kanssa. Sovita annos seritinibin

 

 

valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tarkkaile seritinibin

 

käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

 

Dasatinibi, nilotinibi, vinkristiini,

Seerumin vinkristiini- tai vinblastiinipitoisuudet saattavat

vinblastiini

nousta kun niitä annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Tämä

 

saattaa johtaa suurentuneisiin haittavaikutusten

 

 

esiintymistiheyksiin.

 

 

Antikoagulantit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksabaani

10, kerta-annos

600 12 h

↑ 153 %

↑ 55 %

 

CYP3A-entsyymin ja p-glykoproteiinin estyminen johtaa

 

rivaroksabaanin plasmapitoisuuden nousuun ja

 

 

farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka voivat johtaa

 

kohonneeseen verenvuodon riskiin. Tämän vuoksi ritonaviirin

 

käyttöä ei suositella potilailla, jotka saavat rivaroksabaania.

Vorapaksaari

Seerumin vorapaksaaripitoisuus voi nousta ritonaviirin

 

aiheuttaman CYP3A:n eston seurauksena. Vorapaksaarin ja

 

Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4 sekä

 

vorapaksaarin valmisteyhteenveto).

 

Varfariini

5, kerta-annos

400 12h

↑ 9%

 

S-varfariini

 

 

↓ 33%

↓ 9%

R-varfariini

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

Cmax -

 

 

 

arvoon

CYP1A2:n ja CYP2C9:n indusointi pienentää R-varfariinin pitoisuuksia, mutta S-varfariiniin kohdistuvat farmakokineettiset vaikutukset jäävät vähäisiksi samanaikaisen ritonaviirihoidon aikana. R-varfariinipitoisuuksien lasku voi heikentää antikoagulanttivaikutusta, joten antikoagulaatioparametreja tulisi seurata, mikäli varfariinia annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa.

Antikonvulsantit

Karbamatsepiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman karbamatsepiinipitoisuutta.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos karbamatsepiinia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

 

Natriumvalproaatti, lamotrigiini,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

fenytoiini

käytettävä ritonaviiri indusoi CYP2C9:n vaikutuksesta

 

tapahtuvaa hapettumista sekä glukuronidaatiota, joten se

 

todennäköisesti pienentää antikonvulsanttien pitoisuuksia

 

plasmassa. Seerumin lääkeainepitoisuuksien ja

 

 

hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Fenytoiini voi alentaa ritonaviirin seerumipitoisuuksia.

 

 

 

 

 

Masennuslääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Amitriptyliini, fluoksetiini,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

imipramiini, nortriptyliini,

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan

paroksetiini, sertraliini

odottaa suurentavan imipramiini-, amitriptyliini-,

 

 

nortriptyliini-, fluoksetiini-, paroksetiini- ja

 

 

sertraliinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

 

ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

 

Desipramiini

100 kerta-annos

500 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

suun kautta

 

 

 

2-hydroksimetaboliitin AUC-arvo pieneni 15% ja Cmax-arvo

67%. Desipramiiniannoksen pienentämistä suositellaan, jos desipramiinia käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Tratsodoni

50, kerta-annos

200 12h

↑ 2,4-

↑ 34%

 

 

 

kertainen

 

Tratsodonihoitoon liittyvien haittatapahtumien todettiin lisääntyvän, kun tratsodonia annettiin samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, jos tratsodonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Tratsodonihoito on aloitettava pienimmällä mahdollisella annoksella, ja kliinistä vastetta ja siedettävyyttä on seurattava.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Kolkisiinipitoisuuden voidaan olettaa suurentuvan kun sitä

käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

 

 

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla,

 

joita on hoidettu kolkisiinilla ja ritonaviirilla (CYP3A4 ja P-

 

glykoproteiinivälitteinen estäjä) on raportoitu henkeäuhkaavia

 

ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja

 

4.4). Lisätietoja ks. kolkisiinin valmisteyhteenveto.

 

 

Antihistamiinit

 

 

 

Astemitsoli, terfenadiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

Feksofenadiini

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävä ritonaviiri saattaa aiheuttaa muutoksia P-

 

glykoproteiinivälitteisessä feksofenadiinin pumppaamisessa

 

ulos solusta ja suurentaa feksofenadiinipitoisuuksia.

 

Feksofenadiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan

 

myötä induktion kehittyessä.

Loratadiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman loratadiinipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos loratadiinia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Infektiolääkkeet

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Fusidiinihappo

Jos ritonaviiria ja fusidiinihappoa käytetään samanaikaisesti,

 

seurauksena on todennäköisesti plasman fusidiinihappo- ja

 

ritonaviiripitoisuuden nousu, joten tämä yhdistelmä on vasta-

 

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Rifabutiini1

150 päivässä

500 12h,

4-kertainen

↑ 2,5-

25-O-

 

 

38-kertainen

kertainen

 

 

 

desasetyylirifabutiinimetaboliitti

 

 

 

↑ 16-

 

 

 

 

kertainen

 

Rifabutiinin AUC-arvo nousee huomattavasti, joten

 

rifabutiinin ja antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

ritonaviirin yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

Rifabutiiniannoksen pienentäminen tasolle 150 mg kolmesti

 

viikossa saattaa olla aiheellista tiettyjen proteaasinestäjien

 

kohdalla, jos proteaasinestäjän farmakokinetiikan tehostajana

 

käytetään samanaikaisesti ritonaviiria. Spesifiset suositukset

 

tulee tarkistaa kyseisen proteaasinestäjän

 

 

valmisteyhteenvedosta. Viralliset ohjeet HIV-infektoituneiden

 

potilaiden tuberkuloosi-infektion asianmukaisesta hoidosta

 

tulee ottaa huomioon.

 

 

Rifampisiini

Vaikka rifampisiini voi kiihdyttää ritonaviirin metaboliaa

 

rajattu tieto osoittaa, että korkeita ritonaviiriannoksia (600 mg

 

kahdesti päivässä) annettaessa samanaikaisesti rifampisiinin

 

kanssa, sen lisääntynyt kiihdyttävä vaikutus on vähäistä

 

(verrattavissa ritonaviirin omaan metaboliaan). Korkea-

 

annoksisessa ritonaviirihoidossa rifampisiinin annolla ei

 

välttämättä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta

 

 

ritonaviiripitoisuuksiin. Ritonaviirin vaikutus rifampisiiniin ei

 

ole tiedossa.

 

 

 

Vorikonatsoli

200 12h

400 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 12h

100 12h

↓ 39%

↓ 24%

Antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin ja vorikonatsolin samanaikainen anto on vasta-aiheista vorikonatsolipitoisuuksien pienenemisen vuoksi (ks. kohta 4.3). Vorikonatsolin ja farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin samanaikaista antoa tulee välttää, ellei hyöty/riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Atovakoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota, joten se

 

todennäköisesti pienentää plasman atovakonipitoisuuksia.

 

Seerumin lääkeainepitoisuuksien tai hoitovaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos atovakonia käytetään

 

samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Bedakiliini

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole

 

tehty. Yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa annettiin kerta-

annos bedakiliinia ja toistuvia annoksia lopinaviiria/ritonaviiria, bedakiliinin AUC-arvo suureni 22 %. Arvon suureneminen johtuu todennäköisesti ritonaviirista, ja vaikutus saattaa korostua, jos valmisteiden samanaikainen käyttö on pitkäaikaista. Bedakiliiniin liittyvien haittatapahtumien riskin vuoksi samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyödyt ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Klaritromysiini

500 12h,

200 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH-klaritromysiinimetaboliitti

 

 

↓ 100%

↓ 99%

Klaritromysiinin terapeuttinen ikkuna on suuri, joten annoksen pienentäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan munuaiset toimivat normaalisti. Jos klaritromysiiniä annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa, ei klaritromysiiniannos saa olla yli 1 g/vrk. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, klaritromysiiniannoksen pienentämistä tulee harkita: jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30-60 ml/min, annosta pienennetään 50%, ja jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, annosta pienennetään 75%.

Delamanidi

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole

 

tehty. Terveillä koehenkilöillä toteutetussa

 

 

yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa koehenkilöt saivat 100 mg

 

delamanidia kahdesti vuorokaudessa ja lopinaviiria/ritonaviiria

 

400/100 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vrk ajan, altistus

 

delamanidin metaboliitille DM-6705 suureni 30 %. Jos

 

delamanidin samanaikaista käyttöä ritonaviirin kanssa pidetään

 

tarpeellisena, DM 6705-metaboliittiin liittyvän QTc-ajan

 

pidentymisriskin vuoksi suositellaan hyvin tiheää EKG-

 

seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.4 sekä

 

delamanidin valmisteyhteenveto).

 

Erytromysiini, itrakonatsoli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman erytromysiini- ja

 

itrakonatsolipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja

 

 

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos

 

erytromysiiniä tai itrakonatsolia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Ketokonatsoli

200 päivässä

500 12h

↑ 3,4-

↑ 55%

 

 

 

kertainen

 

Ritonaviiri estää CYP3A-välitteistä ketokonatsolin metaboliaa.

Ruoansulatuskanavaan ja maksaan kohdistuvat haittavaikutukset lisääntyvät, joten ketokonatsoliannoksen pienentämistä tulee harkita, jos samanaikaisesti annetaan antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Sulfametoksatsoli/Trimetopriimi2

800/160, kerta-

500 12h

↓ 20% / ↑ 20%

 

annos

 

 

 

 

Sulfametoksatsolin/trimetopriimin annoksen muuttaminen ei

 

todennäköisesti ole tarpeen samanaikaisen ritonaviirihoidon

 

yhteydessä.

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykoosilääkkeet/neuroleptit

 

 

 

 

 

 

Klotsapiini, pimotsidi

Samanaikainen ritonaviirihoito todennäköisesti suurentaa

 

plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

Haloperidoli, risperidoni,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

tioridatsiini

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan

 

odottaa suurentavan haloperidoli-, risperidoni- ja

 

 

tioridatsiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

 

ritonaviiriannosten kanssa.

 

 

Lurasidoni

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia

 

lurasidonin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen

 

käyttö lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Ketiapiini

Ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, jonka seurauksena

 

ketiapiinin konsentraatio voi nousta. Norvirin ja ketiapiinin

 

samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska ketiapiiniin

 

liittyvä toksisuus voi lisääntyä (ks. kohta 4.3).

 

β2-salpaajat (pitkävaikutteiset)

 

 

 

 

 

 

Salmeteroli

Ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten voimakasta

nousua salmeterolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa.

 

 

Tämän vuoksi yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Kalsiumkanavan salpaajat

 

 

 

 

 

 

Amlodipiini, diltiatseemi, nifedipiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa kalsiuminestäjien pitoisuuksia

plasmassa. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Endoteliiniantagonistit

Bosentaani

Bosentaanin Cmax ja AUC saattavat suurentua kun sitä

käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Riosiguaatti

Seerumin riosiguaattipitoisuus voi nousta ritonaviirin

aiheuttaman CYP3A:n sekä P-gp:n eston seurauksena.

 

 

Riosiguaatin sekä Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks.

 

kohta 4.4 sekä riosiguaatin valmisteyhteenveto).

 

Ergotalkaloidit

 

 

 

 

Dihydroergotamiini, ergonoviini,

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa

ergotamiini, metyyliergonoviini

ergotalkaloidien pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä

 

on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

Suolen liikkuvuutta lisäävät

 

 

 

 

lääkkeet

 

 

 

 

Sisapridi

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa

 

sisapridin pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

 

 

Simepreviiri

200 kerran

100 12h

7,2-kertainen

4,7-kertainen

 

päivässä

 

 

 

Ritonaviiri nostaa simepreviirin plasmapitoisuutta CYP3A4:n eston välityksellä. Ritonaviirin ja simepreviirin yhteiskäyttöä ei suositella.

HMG CoA-reduktaasin estäjät

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Atorvastatiini, fluvastatiini,

Suurelta osin CYP3A-metaboliasta riippuvaisten HMG-CoA-

lovastatiini, pravastatiini,

reduktaasin estäjien, kuten lovastatiinin ja simvastatiinin,

rosuvastatiini, simvastatiini

pitoisuuden plasmassa odotetaan suurenevan voimakkaasti,

 

kun näitä aineita annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena

 

aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän

 

ritonaviirin kanssa. Koska suuret lovastatiini- ja

 

 

simvastatiinipitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, esim.

 

rabdomyolyysia, näiden lääkevalmisteiden ja ritonaviirin

 

samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

Atorvastatiinin metabolia riippuu vähemmän CYP3A-

 

entsyymistä. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole

 

riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiini-

 

pitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole

 

selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin

 

inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan

 

samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai

 

 

antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa,

 

pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja

 

fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä

 

niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos

 

hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista,

 

suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia.

 

 

 

 

 

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinyyliestradioli

50 µg kerta-

500 12h

↓ 40%

↓ 32%

 

annos

 

 

 

 

Etinyyliestradiolin pitoisuudet pienenevät, joten

 

 

estemenetelmien tai muiden ei-hormonaalisten

 

 

ehkäisymenetelmien käyttöä tulee harkita, jos samanaikaisesti

 

käytetään antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan

 

tehostajana käytettävää ritonaviiria. Ritonaviiri

 

 

todennäköisesti muuttaa vuotoprofiilia ja heikentää estradiolia

 

sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

Immunosuppressantit

 

 

 

 

 

 

Siklosporiini, takrolimuusi,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

everolimuusi

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa siklosporiinin, takrolimuusin ja

 

everolimuusin pitoisuuksia plasmassa. Hoitovaikutusten ja

 

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Avanafiili

50, kerta-annos

600 12h

13-kertainen

↑ 2,4-

 

 

 

 

kertainen

 

Avanafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-

 

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

Sildenafiili

100, kerta-annos

500 12h

11-kertainen

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertainen

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävän ritonaviirin ja erektiohäiriön hoitoon käytettävän

 

sildenafiilin yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta, eikä

 

48 tunnin sisällä otettava sildenafiiliannos saa missään

 

tilanteessa olla yli 25 mg (ks. myös kohta 4.4). Sildenafiilin ja

 

ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, jos potilaan

 

keuhkovaltimopaine on koholla (katso kohta 4.3).

 

Tadalafiili

20, kerta-annos

200 12h

↑ 124%

 

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävän ritonaviirin ja tadalafiilin (erektiohäiriön hoitoon)

 

yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Tadalafiiliannos

 

tulee pienentää tasolle max. 10 mg tadalafiilia 72 tunnin

 

välein, ja haittavaikutuksia on seurattava huolellisesti (ks.

 

kohta 4.4).

 

 

 

 

Kun tadalafiilia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa

 

potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, tulee tadalafiilin

 

valmisteyhteenvetoon tutustua.

 

 

Vardenafiili

5, kerta-annos

600 12h

49-kertainen

↑ 13-

 

 

 

 

kertainen

Vardenafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta- aiheista (ks. kohta 4.3).

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Rauhoittavat lääkkeet/unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

Kloratsepaatti, diatsepaami,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

estatsolaami, fluratsepaami, suun

plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-, estatsolaami ja

kautta ja parenteraalisesti annettu

fluratsepaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-

midatsolaami

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

Midatsolaami metaboloituu suuressa määrin CYP3A4:n

 

kautta. Sen käyttäminen samanaikaisesti Norvirin kanssa

 

saattaa suurentaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia

 

huomattavasti. Norvirin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta

 

käytöstä ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Muita

 

CYP3A4-estäjiä koskevien tietojen pohjalta voidaan olettaa,

 

että suun kautta otetun midatsolaamin pitoisuudet suurenevat

 

merkitsevästi. Tästä syystä Norviria ei tule käyttää

 

samanaikaisesti suun kautta annetun midatsolaamin kanssa (ks.

 

kohta 4.3). Norvirin ja parenteraalisen midatsolaamin

 

samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta.

 

Parenteraalisen midatsolaamin ja muiden proteaasinestäjien

 

samanaikaisesta käytöstä saadut tiedot viittaavat siihen, että

 

plasman midatsolaamipitoisuudet saattavat suurentua 3–4-

 

kertaisiksi. Norviria saadaan antaa samanaikaisesti

 

parenteraalisen midatsolaamin kanssa vain teho-osastolla tai

 

muissa vastaavanlaisissa olosuhteissa, joissa tarkka kliininen

 

seuranta ja mahdollisen hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

sedaation asianmukainen lääketieteellinen hoito on

 

mahdollista. Midatsolaamiannostuksen muuttamista tulee

 

harkita etenkin, jos potilas saa useampia kuin yhden

 

midatsolaamiannoksen.

 

 

Triatsolaami

0,125 kerta-

200, 4

↑ >20-

↑ 87%

 

annos

annosta

kertainen

 

 

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman triatsolaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Petidiini

50 kerta-annos

500 12h

↓ 62%

↓ 59%

Norpetidiinimetaboliitti

suun kautta

 

↑ 47%

↑ 87%

 

 

Petidiinin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, sillä norpetidiinimetaboliitin pitoisuudet nousevat. Norpetidiinillä on sekä analgeettista että keskushermostoa stimuloivaa vaikutusta. Norpetidiinipitoisuuksien nousu saattaa suurentaa keskushermostoon kohdistuvien haittavaikutusten (esim. kouristusten) riskiä, ks. kohta 4.3.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Alpratsolaami

1, kerta-annos

200 12h, 2

↑2,5-kertainen

 

 

vrk

 

 

 

 

500 12h, 10

↓ 12%

↓ 16%

 

 

vrk

 

 

 

Ritonaviirin käytön aloittaminen esti alpratsolaamin

 

metaboliaa. Kun ritonaviiria oli käytetty 10 vuorokauden ajan,

 

ei estovaikutuksia todettu. Varovaisuutta on noudatettava

 

alpratsolaamin ja antiretroviraalisena aineena tai

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin

 

yhteiskäytön ensimmäisinä päivinä ennen kuin alpratsolaamin

 

metabolian induktiovaikutus kehittyy.

 

Buspironi

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman buspironipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos buspironia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

 

 

Unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsolpideemi

200, 4

↑ 28%

↑ 22%

 

 

annosta

 

 

Tsolpideemia ja ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti, mutta potilasta on seurattava huolellisesti liiallisen sedaation varalta.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Nikotiiniriippuvuuden hoitoon

 

 

 

 

käytettävät lääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bupropioni

100 12h

↓ 22%

↓ 21%

 

 

 

 

 

600 12h

↓ 66%

↓ 62%

 

Bupropioni metabolisoituu ensisijaisesti CYP2B6:n kautta.

 

Vähentyneet bupropionitasot ovat odotettavissa, kun sitä

 

käytetään yhdessä toistuvien ritonaviiriannosten kanssa.

 

Tämän vaikutuksen on ajateltu johtuvan bupropionin

 

metabolian induktiosta. Koska ritonaviirin on osoitettu myös

 

estävän CYP2B6:ta in vitro, bupropionin suositeltuja annoksia

 

ei tulisi suurentaa. Päinvastoin kuin pitkäkestoisesti annetun

 

ritonaviirin, bupropionin ja lyhytkestoisesti annetun pienten

 

ritonaviiriannosten (200 mg kaksi kertaa päivässä kahden

 

päivän ajan) välillä ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta.

 

Tämä antaa viitteitä siitä, että bupropionin pitoisuuden

 

aleneminen alkaa vasta useita päiviä yhtäaikaisesti annetun

 

ritonaviirin aloituksen jälkeen.

 

 

Steroidit

 

 

 

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava tai

Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien

intranasaalinen

Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa

flutikasonipropionaatti, budesonidi,

(edellä mainitussa tutkimuksessa plasman

 

triamsinoloni

kortisolipitoisuuksien todettiin pienentyneen 86%), on

 

raportoitu potilailla, jotka saivat ritonaviiria samanaikaisesti

hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Samankaltaiset vaikutukset ovat mahdollisia myös muiden CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budesonidin ja triamsinolonin, käytön yhteydessä. Siksi antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen pienentää vähitellen pidemmän ajan kuluessa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineen

(mg)

sti annetun

sesti

 

annos (mg)

 

lääkeaineen

annetun

 

 

 

AUC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Deksametasoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman deksametasonipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos deksametasonia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Prednisoloni

200 12h

↑ 28%

↑ 9%

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos prednisolonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Prednisoloni metaboliitin AUC-arvo suureni 37% 4 päivän ja 28% 14 päivän ritonaviiri annon aikana.

ND: Ei määritetty

3.Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

4.Sulfametoksatsolia annettiin samanaikaisesti trimetopriimin kanssa.

Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia ja neurologisia vaikutuksia on ilmoitettu silloin, kun ritonaviiria on käytetty samanaikaisesti disopyramidin, meksiletiinin tai nefatsodonin kanssa. Lääkeyhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Yllä lueteltujen yhteisvaikutusten lisäksi on syytä muistaa, että koska ritonaviiri sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, samanaikaisesti käytettävien muiden lääkeaineiden syrjäyttäminen proteiiniinsitoutumiskohdasta saattaa voimistaa terapeuttisia ja toksisia vaikutuksia.

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Tärkeitä tietoja lääkeyhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat (esim. omepratsoli ja ranitidiini) voivat pienentää samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien pitoisuuksia elimistössä. Tarkemmat tiedot haponeritystä vähentävien lääkkeiden vaikutuksista löytyvät samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta. Ritonaviirilla tehostettavilla proteaasinestäjillä (lopinaviiri/ritonaviiri, atatsanaviiri) tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa omepratsolin ja ranitidiinin ei todettu vaikuttavan merkitsevässä määrin ritonaviirin tehoon näiden lääkkeiden farmakokinetiikan tehostajana, vaikka altistus muuttuikin hieman (noin 6–18 %).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Suuri määrä naisia on altistunut ritonaviirille raskauden aikana (6100 elävänä syntynyttä lasta). Näistä lapsista 2800 altistui ritonaviirille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Tiedot on saatu pääasiassa tapauksista, joissa ritonaviiria käytettiin yhdistelmähoidon osana eli terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostamiseen. Näiden tietojen perusteella ritonaviiri ei lisää synnynnäisten vaurioiden määrää verrattuna väestöseurannassa todettuihin lukuihin. Eläinkokeissa on osoitettu reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Norviria voi käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Ritonaviiri vaikuttaa haitallisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. Sen vuoksi pitäisi käyttää vaihtoehtoista, tehokasta ja turvallista ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Imetys

Vähäisten julkaistujen tietojen perusteella ritonaviiri erittyy äidinmaitoon.

Ritonaviirin vaikutuksista rintaruokitulle lapselle tai vaikutuksesta maidontuotantoon ei ole olemassa tietoja. 1) HIV:n tartuntariskin (HIV-negatiivisilla imeväisillä), 2) virusresistenssin kehittymisen mahdollisuuden (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja 3) imeväiseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuksien takia HIV-positiivisten äitien ei tule missään tapauksessa imettää lapsiaan, jos he käyttävät Norviria.

Hedelmällisyys

Ritonaviirin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ritonaviiria käytettäessä (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska huimaus on tiedossa oleva haittavaikutus, tämä on otettava huomioon liikenteessä ja koneiden käytössä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, hoitoon liittyvät haittavaikutukset riippuvat siitä, mitä proteaasinestäjää käytetään. Tietoja haittavaikutuksista, ks. kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Kliinisissä tutkimuksissa esiin tulleet haittavaikutukset ja myyntiluvan myöntämisen jälkeinen kokemus aikuisilla potilailla

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ritonaviiria yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, olivat maha-suolikanavaan liittyviä (mukaan lukien ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu (ylä- ja alavatsa)), neurologisia häiriötä (mukaan lukien parestesia ja suun parestesia) sekä väsymys tai heikkous.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia keskivaikeita tai vaikeita haittavaikutuksia, joilla on mahdollinen tai todennäköinen yhteys ritonaviiriin, on ilmoitettu. Kunkin luokan haittavaikutukset esitetään vakavuuden suhteen alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen (> 1/10); yleinen (> 1/100, < 1/10); melko harvinainen (> 1/1000,

< 1/100); harvinainen (> 1/10000, < 1/1000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Tapahtumat, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu tuntematon, havaittiin markkinoilletulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veren ja

Yleiset

Valkosolumäärän pieneneminen, hemoglobiinipitoisuuden

imunestejärjestelmän

 

pieneneminen, neutrofiilimäärän pieneneminen,

häiriöt

 

eosinofiilimäärän suureneminen, trombosytopenia

 

Melko

Neutrofiilimäärän suureneminen

 

harvinaiset

 

Immuunijärjestelmän

Yleiset

Yliherkkyys, mukaan lukien nokkosihottuma ja kasvojen

häiriöt

 

turvotus

 

Harvinaiset

Anafylaksia

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, kihti, turvotus ja

ravitsemushäiriöt

 

perifeerinen turvotus, nestehukka (yleensä maha-suolikanavan

 

 

oireiden yhteydessä)

 

Melko

Diabetes mellitus

 

harvinaiset

 

 

Harvinaiset

Hyperglykemia

Hermoston häiriöt

Hyvin yleiset

Dysgeusia, suun ja ääreisosien parestesia, päänsärky,

 

 

heitehuimaus, perifeerinen neuropatia

 

Yleiset

Unettomuus, ahdistuneisuus, sekavuustila, tarkkaavaisuuden

 

 

häiriö, synkopee, kouristuskohtaus

Silmät

Yleiset

Näön hämärtyminen

Sydän

Melko

Sydäninfarkti

 

harvinaiset

 

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Kohonnut verenpaine, hypotensio mukaan lukien

 

 

ortostaattinen hypotensio, perifeerinen kylmyys

Hengityselin-,

Hyvin yleiset

Nielutulehdus, suunielun kipu, yskä

rintakehä- ja

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

Ruoansulatuskanavan

Hyvin yleiset

Vatsakipu (ylä- ja alavatsa), pahoinvointi, ripuli (mukaan

häiriöt

 

lukien vaikea ripuli, johon liittyy elektrolyyttitasapainon

 

 

häiriö), oksentelu, dyspepsia

 

Yleiset

Ruokahaluttomuus, ilmavaivat, suun haavaumat,

 

 

ruoansulatuskanavan verenvuoto, ruokatorven refluksitauti,

 

 

pankreatiitti

Maksa- ja

Yleiset

Hepatiitti (mukaan lukien kohonnut ASAT, ALAT, GT),

sappihäiriöt

 

kohonnut veren bilirubiinipitoisuus (mukaan lukien keltaisuus)

Ihon ja

Hyvin yleiset

Kutina, ihottuma (mukaan lukien erytematoottinen ja

ihonalaiskerrosten

 

makulopapulaarinen)

häiriöt

Yleiset

Akne

 

 

Harvinaiset

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi (TEN)

Tuki- ja

Hyvin yleiset

Nivelkipu ja selkäkipu

liikuntaelimistön ja

 

 

sidekudoksen häiriöt

Yleiset

Lihastulehdus, rabdomyolyysi, lihaskipu, myopatia/kohonnut

 

 

kreatiinifosfokinaasi (CPK)

Munuais- ja

Yleiset

Lisääntynyt virtsaaminen, munuaisten toimintahäiriö (esim.

virtsatiehäiriöt

 

oliguria, kohonnut kreatiniini)

 

Melko

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

 

harvinaiset

 

Sukuelinten ja

Yleiset

Menorragia

rintojen häiriöt

 

 

Yleisluontoiset ja

Hyvin yleiset

Väsymys, mukaan lukien astenia, punastuminen, kuumuuden

antopaikan häiriöt

 

tunne

 

Yleiset

Kuume, painonlasku

Tutkimukset

Yleiset

Kohonnut amylaasi, vapaan ja kokonaistyroksiinin (T4) lasku

 

Melko

Kohonnut glukoosi, kohonnut magnesium, kohonnut alkalinen

 

harvinaiset

fosfataasi

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Normaaliarvon ylärajaan verrattuna yli viisinkertaisia maksan transaminaasiarvoja, kliinistä hepatiittia ja keltaisuutta on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet ritonaviiria yksinään tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu immuunireaktivaatiossa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Pankreatiittia on havaittu ritonaviirihoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien myös potilaat, joille oli kehittynyt hypertriglyseridemia. Myös joitakin kuolemantapauksia on havaittu. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV, on riski veren kohonneeseen triglyseridipitoisuuteen sekä pankreatiittiin (ks. kohta 4.4).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuusprofiili alle 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille on samanlainen kuin aikuisille.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Kokemukset ritonaviirin akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat vähäiset. Kliinisessä tutkimuksessa yksi potilas otti ritonaviiria 1500 mg/vrk kahden päivän ajan ja ilmoitti tuntohäiriöstä, joka hävisi, kun annosta pienennettiin. Yksi munuaisten vajaatoimintatapaus ja siihen liittyvä eosinofilia on ilmoitettu.

Eläimillä (hiiri ja rotta) havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, dyspnea ja vapina.

Hoito

Ritonaviirin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Ritonaviirin yliannostuksen hoidon tulee muodostua yleisistä tukitoimenpiteistä mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Lääkkeen liukoisuuden ja mahdollisen suolen seinämän läpi tapahtuvan eliminaation vuoksi voidaan yliannostuksen hoitoon mahdollisesti käyttää vatsahuuhtelua ja aktiivihiiltä. Koska ritonaviiri metaboloituu suureksi osaksi maksassa ja sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä lääkemääriä. Dialyysillä voidaan kuitenkin poistaa sekä alkoholia että propyleeniglykolia ritonaviiri-oraaliliuoksen yliannostustapauksissa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiseen käyttöön tarkoitettu viruslääke, proteaasinestäjät ATC- koodi: J05AE03

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Ritonaviirin teho farmakokinetiikan tehostajana johtuu siitä, että se on voimakas CYP3A-välitteisen metabolian estäjä. Tehostusvaikutuksen voimakkuus riippuu samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliareiteistä ja vaikutuksista ritonaviirin metaboliaan. Samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metabolian maksimaalinen estovaikutus saavutetaan yleensä ritonaviiriannoksilla, jotka vaihtelevat tasolta 100 mg vuorokaudessa tasolle 200 mg kahdesti vuorokaudessa, ja se riippuu samanaikaisesti käytettävästä proteaasinestäjästä. Lisätietoa ritonaviirin vaikutuksista samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliaan, ks. kohta 4.5 sekä kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Ritonaviiri on oraalisesti vaikuttava HIV-1- ja HIV-2-aspartyyliproteaasin peptidomimeettinen estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu sellaisia morfologialtaan epäkypsiä viruksia, jotka eivät pysty infektoimaan uusia soluja. Ritonaviirilla on selektiivinen affiniteetti HIV-proteaasiin ja sillä on vain vähäinen ihmisen aspartyyliproteaasia estävä vaikutus.

Ritonaviiri oli ensimmäinen proteaasinestäjä (myyntilupa myönnettiin vuonna 1996), jonka teho todistettiin kliinisiä lopputapahtumia hyödyntäneessä tutkimuksessa. Kliinisessä työssä ritonaviiria käytetään kuitenkin lähinnä muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, koska sillä on muiden lääkeaineiden metaboliaa estäviä vaikutuksia (ks. kohta 4.2).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivilääkekontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 45 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurin keskimääräinen (95% ylempään luottamusväliin sidottu) ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5,5 (7,6) annoksella 400 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Päivänä 3 mitattu ritonaviirialtistus oli noin 1,5-kertainen verrattuna annostuksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa saavutettavaan vakaan tilan altistukseen. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt ≥ 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,0–24,0 ms 12 tunnin aikana lääkkeenannon jälkeen. Suurin todettu PR-väli oli 252 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Resistenssi

Ritonaviiriresistenttejä HIV-1-kantoja on muodostunut in vitro, ja niitä on eristetty terapeuttisia ritonaviiriannoksia saaneilta potilailta.

Ritonaviirin antiretroviraalisen vaikutuksen heikkeneminen liittyy pääosin proteaasimutaatioihin V82A/F/T/S ja I84V. Myös muiden proteaasigeenin mutaatioiden kertyminen (myös kohdissa 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) voi vaikuttaa ritonaviiriresistenssin kehittymiseen. Yleensä ritonaviiriresistenssiin liittyvien mutaatioiden kertyminen voi ristiresistenssin takia johtaa myös tiettyjen muiden proteaasinestäjien tehon heikkenemiseen. Spesifisiä tietoja proteaasimutaatioista, jotka heikentävät näiden lääkeaineiden aikaansaamaa vastetta, löytyy muiden proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista sekä virallisista päivityksistä.

Kliiniset farmakodynaamiset tiedot

Ritonaviirin vaikutukset (yksinään tai muihin antiretroviraalisiin aineisiin kombinoituna) taudin biologisiin markkereihin, esim. CD4-soluarvoon ja virus-RNA:han, analysoitiin useissa tutkimuksissa HIV-1-positiivisilla potilailla. Seuraavat tutkimukset ovat niistä tärkeimmät.

Käyttö aikuisilla

Vuonna 1996 loppuun viety kontrolloitu tutkimus ritonaviirilla add-on-hoitona HIV-1-positiivisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet perusteellista nukleosidianalogihoitoa ja joilla lähtötason CD4-soluarvo oli ≤ 100 solua/µl, osoitti, että kuolleisuus ja AIDSiin liittyvät tapahtumat vähenivät. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 16 viikon aikana HIV-RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -

0,79 log10 (maksimaalinen keskimääräinen lasku oli 1,29 log10) ja kontrolliryhmässä -0,01 log10. Tässä tutkimuksessa yleisimmin käytetyt nukleosidit olivat tsidovudiini, stavudiini, didanosiini ja tsalsitabiini.

Vuonna 1996 loppuun viedyssä tutkimuksessa, johon kuului HIV-1-infektion varhaisemmassa vaiheessa olevia potilaita (CD4 200-500 solua/µl), jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ritonaviiri tsidovudiiniin kombinoituna tai yksinään vähensi viruskuormaa plasmassa ja suurensi CD4-arvoa. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 48 viikon aikana HIV- RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -0,88 log10, ritonaviiri + tsidovudiiniryhmässä -0,66 log10 ja tsidovudiiniryhmässä -0,42 log10.

Ritonaviirihoidon jatkamista tulee punnita viruskuorman perusteella resistenssimahdollisuuden vuoksi, kuten on kuvattu kohdassa 4.1.

Käyttö lapsilla

Vuonna 1998 loppuun viedyssä avoimessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin HIV-positiivisia, kliinisesti stabiileja lapsia, saatiin merkitsevä ero (p=0.03) määritettävissä RNA-tasoissa kolmoishoidon (ritonaviiri, tsidovudiini ja lamivudiini) eduksi 48 viikon hoidon jälkeen.

Vuonna 2003 loppuun viedyssä tutkimuksessa 50 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 4 viikkoa – 2 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä tai lamivudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein, tsidovudiinia annoksena 160 mg/m2 aina 8 tunnin välein ja lamivudiinia annoksena 4 mg/kg aina 12 tunnin välein. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT), 72%:lla potilaista plasman HIV-1 RNA-arvo oli vähentynyt ≤ 400 kopiolla/ml viikon 16 kohdalla ja 36%:lla potilaista viikon 104 kohdalla. Vaste oli samankaltainen molemmissa ritonaviiriryhmissä, eikä potilaan iällä ollut siihen vaikutusta.

Vuonna 2000 loppuun viedyssä tutkimuksessa 76 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 6 kuukautta – 12 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä eikä lamivudiinia ja/tai stavudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein yhdessä lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT) plasman HIV-1 RNA-arvo laski viikkoon 48 mennessä tasolle ≤ 400 kopiota/ml 50 %:lla 350 mg/m2 saaneista ja 57 %:lla 450 mg/m2 saaneista potilaista.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Koska ritonaviirista ei ole olemassa parenteraalista valmistemuotoa, imeytymisastetta ja absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole voitu määritellä. Ritonaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin toistoannoksilla ei-paastoavilla, vapaaehtoisilla HIV-positiivisilla aikuisilla. Toistettuina annoksina ritonaviirin kumuloituminen on hieman vähäisempää kuin mitä kerta-annoksen perusteella voisi päätellä, mikä johtuu aikaan ja annokseen liittyvästä puhdistuman lisääntymisestä (Cl/F). Ritonaviirin minimipitoisuuden havaittiin pienenevän ajan kuluessa johtuen mahdollisesti entsyymi-induktiosta, mutta se näytti vakiintuvan kahden viikon kuluessa. Huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (Tmax) oli noin neljä tuntia annoksen suurentamisesta huolimatta. Keskimääräinen munuaispuhdistuma oli alle 0,1 l/h ja pysyi lähes vakiona eri annoksilla.

Eri ritonaviiriannostuksilla todetut farmakokineettiset parametrit on esitetty seuraavassa taulukossa.

Ritonaviiriannostus

 

100 mg

100 mg

200 mg

200 mg

600 mg

 

kerran

 

kahdesti

kerran

 

kahdesti

kahdesti

 

päivässä

päivässä1

päivässä

päivässä

päivässä

Cmax (µg/ml)

0,84

±

0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cmin (µg /ml)

0,08

±

0,04

0,22

0,16

±

0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12 tai 24

6,6 ± 2,4

6,2

20,0

±

5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

(µgh/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

~5

 

 

~5

~4

 

 

~8

~3 – 5

Cl/F (l/h)

17,2

±

6,6

16,1

10,8

±

3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Arvot matemaattisina keskiarvoina. Huom: ritonaviiri annettiin kaikissa taulukon vaihtoehdoissa aterian jälkeen.

Ritonaviirin AUC- ja Cmax-arvot 100 mg oraalisuspensiokerta-annoksen jälkeen ovat bioekvivalentteja 100 mg oraaliliuoksen kanssa, kun potilas on aterioinut.

Ruoan vaikutus suun kautta otettavan valmisteen imeytymiseen

Kun 100 mg kerta-annos ritonaviirioraalisuspensiota annettiin kohtalaisesti rasvaa (617 kcal, 29 % kaloreista rasvasta) sisältävän aterian yhteydessä, ritonaviirin AUCinf-arvo pieneni keskimäärin 23 %

ja Cmax-arvo keskimäärin 39 % verrattuna ottoon tyhjään mahaan. Kun valmistetta annettiin runsaasti rasvaa (917 kcal, 60 % kaloreista rasvasta) sisältävän aterian yhteydessä, ritonaviirin AUCinf-arvo pieneni keskimäärin 32 % ja Cmax-arvo keskimäärin 49 % verrattuna ottoon tyhjään mahaan.

Jakautuminen

Ritonaviirin näennäinen jakautumistilavuus (VB/F) on noin 20 – 40 l yhden 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Noin 98 – 99% ritonaviirista sitoutuu ihmisellä plasman proteiineihin. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vakio pitoisuusalueella 1,0 – 100 g/ml. Ritonaviiri sitoutuu ihmisen alfa-1-hapan glykoproteiiniin (AAG) ja seerumin albumiiniin (HSA) vastaavalla affiniteetillä.

Rotilla suoritetuissa tutkimuksissa 14C-merkityn ritonaviirin jakautumisesta kudoksiin suurimmat ritonaviiripitoisuudet todettiin maksassa, lisämunuaisissa, haimassa, munuaisissa ja kilpirauhasessa. Rotan imusolmukkeista mitattiin kudos/plasma-suhteeksi noin 1, mikä tarkoittaa, että ritonaviiri jakautuu imukudoksiin. Ritonaviirin kulkeutuminen aivoihin on vähäistä.

Metabolia

Ritonaviirin todettiin metaboloituvan suureksi osaksi maksan sytokromi-P450-järjestelmässä, pääasiassa CYP3A-isoentsyymiryhmän ja vähemmässä määrin myös CYP2D6-isoformin vaikutuksesta. Sekä eläinkokeet että in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että ritonaviiri metaboloituu pääasiassa oksidatiivisesti. Ihmisestä on löydetty neljä ritonaviirin metaboliittia. Tärkein metaboliitti on isopropyylitiatsolin oksidatiivinen metaboliitti (M-2), jolla on samantyyppinen antiviraalinen vaikutus kuin kanta-aineella. M-2:n AUC-arvo oli kuitenkin noin 3% kanta-aineen AUC-arvosta.

Pienillä ritonaviiriannoksilla on osoitettu olevan huomattavia vaikutuksia muiden proteaasinestäjien (sekä muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkkeiden) farmakokinetiikkaan, ja muut proteaasinestäjät saattavat vaikuttaa ritonaviirin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5).

Eliminaatio

Ihmisellä tehdyt tutkimukset radioaktiivisesti merkityllä ritonaviirilla osoittivat, että ritonaviiri eliminoitui pääasiassa hepatobiliaarisesti; noin 86% radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteesta. Osa tästä lienee imeytymätöntä ritonaviiria. Näissä tutkimuksissa munuaisten ei todettu olevan merkittävä ritonaviirin eliminaatiotie. Tämä tulos on yhtäpitävä eläinkokeiden tulosten kanssa.

Erityisryhmät

Naisten ja miesten AUC- ja Cmax -arvojen välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja. Ritonaviirin farmakokineettisillä parametreillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ruumiinpainoon eikä kehon rasvattomaan massaan. Ritonaviirin plasmapitoisuudet 50-70 vuotiailla potilailla, kun annoksena oli 100 mg yhdistettynä lopinaviiriin tai suuremmilla annoksilla ilman toista proteaasinestäjää, olivat samanlaiset kuin nuorilla aikuisilla.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Kun ritonaviiria annettiin toistuvina annoksina terveille vapaaehtoisille (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh Class A ja B, 400 mg kahdesti vuorokaudessa), ei ritonaviirialtistuksessa annoksen normalisoimisen jälkeen havaittu merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviirin farmakokineettisiä parametreja ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman muutoksia.

Pediatriset potilaat

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla yli 2- vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 250 – 400 mg/m2 kahdesti päivässä. Lapsipotilailla, jotka saivat 350 – 400 mg/m2 ritonaviiria kahdesti päivässä, oli vastaavat ritonaviiripitoisuudet kuin aikuisilla,

jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) oli yli 2-vuotiailla lapsipotilailla 1,5–1,7 kertaa nopeampi kuin aikuisilla.

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla alle 2- vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 350 – 450 mg/m2 kahdesti päivässä. Tässä tutkimuksessa ritonaviiripitoisuudet vaihtelivat huomattavasti ja olivat hieman pienempiä kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) pieneni iän myötä siten, että mediaaniarvot olivat alle 3 kuukauden ikäisillä lapsilla 9,0 l/h/m2, 3–6 kuukauden ikäisillä lapsilla 7,8 l/h/m2 ja 6–24 kuukauden ikäisillä lapsilla

4,4 l/h/m2.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä tehdyissä kroonisissa toksisuuskokeissa tärkeimmiksi kohde-elimiksi todettiin maksa, verkkokalvo, kilpirauhanen ja munuainen. Maksamuutoksissa nähtiin hepatosellulaarisia, biliaarisia ja fagosyyttisiä elementtejä ja niihin liittyi maksa-arvojen nousua. Verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE) hyperplasiaa ja verkkokalvon degeneraatiota on havaittu kaikissa jyrsijöillä ritonaviirilla tehdyissä kokeissa, mutta koirilla tätä ei ole havaittu. Mikroskooppitutkimus osoitti, että nämä verkkokalvomuutokset ovat sekundaarisia fosfolipidoosille. Kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut viitteitä lääkkeen aiheuttamista silmämuutoksista ihmisillä. Kaikki kilpirauhasen muutokset korjaantuivat lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Kliiniset humaanitutkimukset eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä muutoksia kilpirauhasen toimintakokeissa. Munuaismuutoksia mukaan lukien tubulaarinen degeneraatio, krooninen tulehdus ja proteinuria havaittiin rotilla ja niiden uskotaan johtuvan lajille ominaisesta spontaanista sairaudesta. Kliinisissä tutkimuksissa ei myöskään havaittu kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia munuaisissa.

Rotilla sikiönkehitykseen kohdistuvia toksisia vaikutuksia (alkiokuolemat, sikiöiden pienikokoisuus, luutumisen viivästyminen ja sisäelinmuutokset, mm. kivesten laskeutumisen viivästyminen) todettiin pääasiassa emolle toksisella annostuksella. Kaneilla sikiönkehitykseen kohdistuvat toksiset vaikutukset (alkiokuolemat, poikuekoon pieneneminen ja sikiöiden pienikokoisuus) ilmenivät emolle toksisella annostuksella.

Ritonaviirilla ei todettu mutageenisuutta eikä klastogeenisuutta in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului Amesin takaisinmutaatiotutkimus S. typhimurium ja E. coli -bakteereilla, hiiren lymfoomatutkimus, hiiren mikrotumatesti ja kromosomiaberraatiotestit ihmisen lymfosyyteillä.

Ritonaviirilla suoritetuissa pitkäaikaisissa karsinogeenisissa tutkimuksissa hiirillä ja rotilla on havaittu tuumorisoluja, jotka ovat mahdollisesti ominaisia näille lajeille, mutta tällä ei näytä olevan vaikutusta ihmisiin.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

kopovidoni sorbitaanilaureaatti

vedetön kolloidinen piidioksidi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

36 kuukautta.

Seuraa sekoitusohjeita ruokaan ja juomaan kohdan 4.2 mukaisesti ja käytä 2 tunnin kuluessa.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

6.6Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Polyeteeni/alumiini/polyeteenitereftalaattifolioannospussi. Kotelossa 30 annospussia. Pakkauksessa myös sekoituslasi ja kaksi 10 ml kalibroitua mittaruiskua.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Kehota potilasta tai hoitavaa henkilöä katsomaan tarkemmat tiedot Norvir-oraalisuspension valmistelusta ja annosta pakkausselosteen kohdasta 3.

Anto ruoan kanssa:

Kaada annospussin koko sisältö pieneen määrään pehmeää ruokaa (esim. omenasose tai vaniljavanukas). Kaikki pehmeä ruoka on annettava 2 tunnin kuluessa.

Anto nesteen kanssa:

Annospussin koko sisältö on sekoitettava 9,4 ml:aan nestettä (vesi, maitokaakao tai äidinmaidonkorvike), jotta lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 10 mg/ml. Potilasta/hoitavaa henkilöä on kehotettava noudattamaan seuraavia ohjeita:

Mittaruiskun ja sekoituslasin on oltava kuivat ennen käyttöä.

Vedä pakkauksen mittaruiskuun 9,4 ml nestettä, poista kuplat ja ruiskuta neste sekoituslasiin. Kaikki mittaukset on tehtävä ruiskulla ml-asteikkoa käyttäen.

Kaada yhden annospussin (100 mg) koko sisältö sekoituslasiin.

Sulje kansi ja ravista voimakkaasti vähintään 90 sekunnin ajan, kunnes kaikki paakut ovat liuenneet.

Anna nesteen seistä 10 minuutin ajan, jotta valtaosa kuplista häviää.

Mittaa ja anna määrätty millilitramäärä pakkauksen mittaruiskulla (ks. kohta 4.2). Muista poistaa kuplat ennen annoksen antoa.

Kun jauhe on sekoittunut, valmistettu suspensio on käytettävä 2 tunnin kuluessa.

Hävitä kaikki sekoituslasiin jäljelle jäänyt seos.

Mittaruisku ja sekoituslasi on puhdistettava välittömästi lämpimällä vedellä ja astianpesuaineella käytön jälkeen.

Jos ruisku rikkoutuu tai sitä on vaikea käyttää, ruisku on hävitettävä ja käyttöön on otettava uusi.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/96/016/009

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 26.8.1996

Myyntiluvan viimeisin uudistamispäivämäärä: 26.8.2006

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Norvir 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg ritonaviiria.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoinen, soikea, tablettiin on merkitty [Abbott logo] ja ”NK”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Ritonaviiri on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä antiretroviraalisten aineiden kanssa HIV-1 –infektion hoitoon (aikuiset ja vähintään 2 vuoden ikäiset lapset).

4.2 Annostus ja antotapa

Ritonaviiria saavat määrätä vain HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit.

Kalvopäällysteiset ritonaviiritabletit otetaan suun kautta ruoan kanssa (katso kohta 5.2).

Norvir –tabletit pitää niellä kokonaisina, eikä niitä saa pureskella, jakaa tai murskata.

Annostus

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana muiden proteaasinestäjien kanssa, pitää tutustua kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon.

Ritonaviiria saa käyttää seuraavien HIV-1-proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana alla kuvattuina annoksina.

Aikuiset

Amprenaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Atatsanaviiri 300 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa Fosamprenaviiri 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa Lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmävalmiste (lopinaviiri/ritonaviiri) 400 mg/100 mg tai 800 mg/200 mg

Sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Aloitusannos potilaille, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa: sakinaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisten 7 päivän ajan. Sen jälkeen sakinaviiri 1000 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille.

Tipranaviiri 500 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 200 mg kahdesti vuorokaudessa (tipranaviiria yhdessä ritonaviirin kanssa ei saa käyttää potilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu).

Darunaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa. Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa voidaan käyttää joillekin potilaille, jotka ovat saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa aiemmin. Katso tarkemmat tiedot darunaviirin valmisteyhteenvedosta kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa.

Darunaviiri 800 mg kerran vuorokaudessa ja ritonaviiri 100 mg kerran vuorokaudessa potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet antiretroviraalista lääkehoitoa

Lapset ja nuoret

Ritonaviiria suositellaan 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille.Tarkemmat annossuositukset, ks. muiden sellaisten proteaasinestäjien valmisteyhteenvedot, jotka on hyväksytty yhteiskäyttöön ritonaviirin kanssa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu pääosin maksassa, joten sen varovainen käyttö farmakokinetiikan tehostajana saattaa olla mahdollista munuaisten vajaatoimintapotilailla riippuen siitä, minkä spesifisen proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Tarkemmat annostusohjeet munuaisten vajaatoimintapotilailla, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana, jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.3). Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on stabiili vaikea maksasairaus (Child-Pugh luokka C) mutta ei vajaatoimintaa, joten varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä ritonaviiria farmakokinetiikan tehostajana, sillä samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän pitoisuudet voivat nousta. Tarkat suositukset ritonaviirin käytöstä farmakokinetiikan tehostajana maksan vajaatoimintapotilailla riippuvat siitä, minkä proteaasinestäjän kanssa sitä käytetään. Tarkat annostusohjeet tässä potilasryhmässä, ks. samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Aikuiset

Suositeltava annos Norvir kalvopäällysteisiä tabletteja on 600 mg (6 tablettia) kahdesti vuorokaudessa (yhteensä 1200 mg vuorokaudessa) suun kautta.

Ritonaviiriannoksen asteittainen nostaminen hoidon alkuvaiheessa saattaa parantaa sietokykyä. Aloitusannoksen tulee olla 300 mg (3 tablettia) kahdesti päivässä kolmen päivän ajan ja annosta tulee nostaa korkeintaan 14 päivän ajan kuluessa 100 mg (1 tabletti) kahdesti päivässä kunnes annos on 600 mg kahdesti päivässä. Annostelun 300 mg kahdesti päivässä ei tule kestää 3 päivää kauempaa.

Lapset ja nuoret (vähintään 2-vuoden ikäiset)

Norvirin suositusannos lapsilla on 350 mg/m2 suun kautta kahdesti päivässä ja korkeintaan 600 mg kahdesti päivässä. Norvirin aloitusannos on 250 mg/m2 ja annosta lisätään 2-3 päivän välein 50 mg/m2 kahdesti päivässä (ks. Norvir 80 mg/ml oraaliliuoksen valmisteyhteenveto).

Vanhemmilla lapsilla oraaliliuoksen vaihtoa ylläpitovaiheessa tableteiksi tulee harkita.

Oraaliliuoksen annoksen muuntaminen tablettiannokseksi:

Oraaliliuosannos

Tablettiannos

175 mg (2,2 ml) kahdesti päivässä

200 mg aamulla ja 200 mg illalla.

350 mg (4,4 ml) kahdesti päivässä

400 mg aamulla ja 300 mg illalla

437,5 mg (5,5 ml) kahdesti päivässä

500 mg aamulla ja 400 mg illalla

525 mg (6,6 ml) kahdesti päivässä

500 mg aamulla ja 500 mg illalla

Norviria ei suositella alle 2-vuotiaille lapsille, sillä tiedot turvallisuudesta ja tehosta tällä kohderyhmällä puuttuvat.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeellista iäkkäille potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Tällä hetkellä erityisesti tätä potilasryhmää koskevia tietoja ei ole, eikä spesifisiä annossuosituksia voida antaa. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Koska ritonaviiri sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiiniin, on epätodennäköistä, että ritonaviiri poistuisi merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla.

Maksan vajaatoiminta

Ritonaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääosin maksan kautta. Farmakokinetiikkatiedot osoittavat, että annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on esitetty kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Jos ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, tarkista vasta- aiheet samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta.

Ritonaviiria ei tule käyttää farmakokinetiikan tehostajana eikä antiretroviraalisena aineena, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta.

In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että ritonaviiri estää voimakkaasti CYP3A- ja CYP2D6-välitteistä metaboliaa. Seuraavat lääkeaineet ovat vasta-aiheisia ritonaviirihoidon yhteydessä, ja ellei toisin mainita, vasta-aihe perustuu ritonaviirin kykyyn estää kyseisen lääkeaineen metaboliaa, jolloin kyseisen lääkeaineen pitoisuus nousee ja kliinisesti merkitsevien haittavaikutusten riski suurenee.

Ritonaviirin vaikutus metaboliaan saattaa riippua annoksesta. Joidenkin valmisteiden kohdalla vasta- aiheet saattavat olla aiheellisempia jos ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena eikä farmakokinetiikan tehostajana (esim. rifabutiini ja vorikonatsoli):

Lääkeryhmä

Ryhmään kuuluvat

Perustelu

 

lääkeaineet

 

 

Samanaikaisesti käytettävän lääkkeen suurentunut tai pienentynyt pitoisuus

 

 

 

α1-salpaajat

Alfutsosiini

Plasman alfutsosiinipitoisuuden nousu voi

 

 

aiheuttaa vaikeaa hypotoniaa (ks. kohta 4.5).

 

 

 

Kipulääkkeet

Petidiini, piroksikaami,

Plasman norpetidiini-, piroksikaami- ja

 

propoksifeeni

propoksifeenipitoisuuksien nousu lisää vaikean

 

 

hengityslaman, hematologisten poikkeavuuksien

 

 

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Angina pectoris -

Ranolatsiini

Plasman ranolatsiinipitoisuuden nousu voi lisätä

lääkkeet

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

Rytmihäiriölääkkeet

Amiodaroni, bepridiili,

Plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-,

 

enkainidi, dronedaroni,

enkainidi-, flekainidi-, propafenoni- ja

 

flekainidi, propafenoni,

kinidiinipitoisuuksien nousu lisää rytmihäiriöiden

 

kinidiini

ja muiden näille lääkeaineille tyypillisten

 

 

vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

Antibiootit

Fusidiinihappo

Plasman fusidiinihappo- ja ritonaviiripitoisuudet

 

 

nousevat.

 

 

 

Sienilääkkeet

Vorikonatsoli

Ritonaviirin (400 mg kahdesti päivässä tai yli) ja

 

 

vorikonatsolin yhteiskäyttö on vasta-aiheista

 

 

siksi, että plasman vorikonatsolipitoisuudet

 

 

laskevat, ja lääke saattaa menettää tehonsa (ks.

 

 

kohta 4.5)

 

 

 

Antihistamiinit

Astemitsoli,

Plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksien

 

terfenadiini

nousu lisää vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Potentiaalinen vakava ja/tai henkeäuhkaava

 

 

reaktio potilailla, joilla on munuaisten ja/tai

 

 

maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 ja 4.5).

 

 

 

Mykobakteerilääkkeet

Rifabutiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

 

ritonaviirin (500 mg kahdesti päivässä) ja

 

 

rifabutiinin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, koska

 

 

seerumin rifabutiinipitoisuuksien nousu lisää

 

 

haittavaikutusten kuten uveiitin riskiä (ks. kohta

 

 

4.4). Suositukset ritonaviirin käytöstä

 

 

farmakokinetiikan tehostajana yhdessä

 

 

rifabutiinin kanssa on annettu kohdassa 4.5.

 

 

 

Psykoosilääkkeet/

Lurasidoni

Plasman lurasidonipitoisuuden nousu voi lisätä

Neuroleptit

 

vakavien ja/tai henkeä uhkaavien reaktioiden

 

 

mahdollisuutta (ks. kohta 4.5).

 

Klotsapiini, pimotsidi

Plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksien

 

 

lisää suurentaa vakavien hematologisten

 

 

poikkeavuuksien ja muiden näille lääkeaineille

 

 

tyypillisten vakavien haittavaikutusten riskiä.

 

 

 

 

Ketiapiini

Ketiapiinin kohonnut plasmapitoisuus voi johtaa

 

 

koomaan. Samanaikainen käyttö ketiapiinin

 

 

kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini,

Ergotalkaloidien pitoisuudet plasmassa nousevat.

 

ergonoviini,

Tämä johtaa akuuttiin ergotamiinimyrkytykseen

 

ergotamiini,

(esim. vasospasmi ja iskemia).

 

metyyliergonoviini

 

Suolen liikkuvuutta

Sisapridi

Plasman sisapridipitoisuuksien nousu lisää

lisäävät lääkkeet

 

vakavien rytmihäiriöiden riskiä.

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin

Lovastatiini,

Plasman lovastatiini- ja

estäjät

simvastatiini

simvastatiinipitoisuuksien nousu lisää myopatian

 

 

ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).

 

 

 

PDE5-inhibiittori

Avanafiili

Plasman avanafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

 

Sildenafiili

Käyttö on vasta-aiheista silloin, kun sildenafiilia

 

 

käytetään kohonneen keuhkovaltimopaineen

 

 

hoitoon. Sildenafiilin pitoisuus plasmassa nousee.

 

 

Tällöin sildenafiiliin liittyvien haittatapahtumien

 

 

(mukaan lukien hypotensio ja pyörtyminen) riski

 

 

kasvaa. Sildenafiilin yhteiskäyttö

 

 

erektiohäiriöpotilailla, ks. kohdat 4.4. ja 4.5.

 

Vardenafiili

Plasman vardenafiilipitoisuus nousee (ks. kohdat

 

 

4.4 ja 4.5).

Rauhoittavat lääkkeet/

Kloratsepaatti,

Plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-,

unilääkkeet

diatsepaami,

estatsolaami-, fluratsepaami-, suun kautta otettava

 

estatsolaami,

midatsolaami- ja triatsolaamipitoisuuksien nousu

 

fluratsepaami, suun

lisää voimakkaan sedaation ja hengityslaman

 

kautta

riskiä. (Varovaisuutta noudatettava

 

otettavamidatsolaami ja

parenteraalisesti annostellun midatsolaamin

 

triatsolaami

kanssa ks. kohta 4.5)

Ritonaviiripitoisuus pienenee

 

 

 

 

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä

 

 

rohdosvalmisteita ei tule käyttää ritonaviirin

kanssa, koska samanaikainen käyttö voi laskea ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa ja heikentää sen kliinistä tehoa. (ks. kohta 4.5)

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ritonaviiri ei paranna HIV-1-infektiota eikä AIDSia. Ritonaviiria tai mitä tahansa muuta antiretroviraalista hoitoa saaville potilaille voi edelleen kehittyä opportunisti-infektioita ja muita HIV- 1-infektioon liittyviä komplikaatioita.

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Kun ritonaviiria käytetään muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, on kaikki kyseiseen proteaasinestäjään liittyvät varoitukset ja varotoimenpiteet otettava huomioon. Siksi kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvetoon on tutustuttava.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

Potilaat, joilla on krooninen ripuli tai imeytymishäiriö

Potilasta on tarkkailtava erityisen huolellisesti mikäli ripulia esiintyy. Ritonaviirihoidon aikana esiintyy melko usein ripulia, mikä saattaa heikentää ritonaviirin ja muiden samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden imeytymistä ja tehokkuutta (heikentyneen hoitomyöntyvyyden vuoksi). Ritonaviirin käyttöön liittyvä vakava ja itsepintainen oksentelu ja/tai ripuli saattaa myös heikentää munuaistoimintaa. Munuaistoimintaa suositellaan seurattavaksi potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta.

Hemofilia

Proteaasinestäjähoitoa saavilla A- tai B-hemofiliapotilailla on ilmoitettu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja mustelmia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin lisäksi annos hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjähoidon jatkaminen tai keskeytetyn hoidon uudelleen aloittaminen oli mahdollista. Syy-yhteys on osoitettu, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Haimatulehdus

Haimatulehduksen mahdollisuus tulee ottaa huomioon, jos potilaalla esiintyy haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia (esim. kohonneet seerumin lipaasi- tai amylaasiarvot). Jos potilaalla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, hänen tilansa tulee arvioida. Jos potilaalla todetaan haimatulehdus, Norvir-hoito tulee lopettaa (ks. kohta 4.8).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi laukaista tulehdusreaktion vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi johtaen vakavaan tilanteeseen tai oireet voivat pahentua. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Olennaisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.

Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu elpyvässä immuniteetissa. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on ilmoitusten mukaan vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen.

Maksasairaus

Ritonaviiria ei tule antaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavilla potilailla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti hengenvaarallisten maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riskiä. Jos potilas saa B- tai C-hepatiitin hoitoon samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, on syytä tutustua näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin.

Poikkeavuudet maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen aktiivinen hepatiitti, minkä vuoksi heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Munuaissairaus

Ritonaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, joten kokonaispuhdistuman laskua ei ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla (ks. myös kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten toiminnan heikentymistä, kohonnutta kreatiniinia, hypofosfatemiaa ja proksimaalisen munuaistiehyen häiriöitä (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilifumaraattia kliinisessä työssä (ks. kohta 4.8).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

PR-välin piteneminen

Ritonaviirin on osoitettu aiheuttavan lievää ja oireetonta PR-välin pitenemistä joillakin terveillä aikuisilla. Toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta on ilmoitettu harvinaisissa tapauksissa ritonaviiria saaneilla potilailla, joilla oli taustalla rakenteellinen sydänvika ja johtoratajärjestelmän poikkeavuuksia tai jotka saivat PR-väliä tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (kuten verapamiilia tai atatsanaviiria). Norviria tulee antaa varoen tällaisille potilaille (ks. kohta 5.1).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon, kun ritonaviiria käytetään antiretroviraalisena aineena. Seuraavat varoitukset ja varotoimenpiteet eivät välttämättä päde, jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana annostasolla 100 mg tai 200 mg. Jos ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, kaikki kyseistä proteaasinestäjää koskevat varoitukset ja varotoimenpiteet on otettava huomioon. Kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenvedon kohdan 4.4 tietojen perusteella on pääteltävä, pätevätkö seuraavassa annetut tiedot vai eivät.

PDE5:n estäjät

Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia tai tadalafiilia erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa ritonaviirihoitoa. Ritonaviirin ja näiden lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan näiden lääkeaineiden pitoisuuksia huomattavasti, ja tämä voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten hypotensiota tai erektion pitkittymistä (ks. kohta 4.5). Avanafiilin tai vardenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Sildenafiilin yhteiskäyttö ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista potilailla, joilla on kohonnut keuhkovaltimopaine (ks. kohta 4.3).

HMG-CoA-reduktaasin estäjät

HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia riippuu paljolti CYP3A- entsyymistä. Ritonaviirin samanaikaista käyttöä simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei siksi suositella myopatiariskin (esim. rabdomyolyysiriskin) suurenemisen vuoksi. Varovaisuutta on noudatettava ja annoksen pienentämistä harkittava myös, jos ritonaviiria käytetään samanaikaisesti atorvastatiinin kanssa, joka metaboloituu vähäisemmässä määrin CYP3A:n kautta. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiinipitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai

rosuvastatiinia annetaan samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa, pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista, suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5).

Kolkisiini

Potilaita, joita on hoidettu kolkisiinilla ja voimakkailla CYP3A4:n estäjillä kuten ritonaviirilla on raportoitu henkeäuhkaavia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Digoksiini

Määrättäessä digoksiinihoitoa saavalle potilaalle ritonaviiria, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta, koska ritonaviirin ja digoksiinin samanaikaisen käytön odotetaan suurentavan digoksiinipitoisuuksia. Suurentuneet digoksiinipitoisuudet voivat ajan mittaan laskea (ks. kohta 4.5).

Jos potilas ritonaviirihoitoa aloitettaessa saa jo digoksiinia, digoksiiniannos tulee pienentää puoleen potilaan normaaliannoksesta ja potilasta on seurattava tavallista tarkemmin useiden viikkojen ajan ritonaviirin ja digoksiinin yhteiskäytön aloittamisen jälkeen.

Jos potilas digoksiinihoitoa aloitettaessa saa jo ritonaviiria, digoksiinihoito on aloitettava tavallista hitaammin. Digoksiinipitoisuuksia tulee seurata tavallista tiheämmin tänä aikana, ja annosta tulee tarpeen mukaan muuttaa kliinisten ja EKG-löydösten ja digoksiinipitoisuuksien perusteella.

Etinyyliestradioli

Estemenetelmiä tai muita ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä tulee harkita, kun ritonaviiria käytetään terapeuttisina tai pieninä annoksina, sillä ritonaviiri todennäköisesti heikentää samanaikaisesti käytettävien estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa ja muuttaa vuotoprofiilia.

Glukokortikoidit

Ritonaviirin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4-reitin kautta metaboloituvien glukokortikoidien yhteiskäyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) haitat (ks. kohta 4.5).

Tratsodoni

Määrättäessä ritonaviiria potilaalle, joka saa tratsodonihoitoa, tulee noudattaa erityistä varovaisuutta. Tratsodoni on CYP3A4:n substraatti, ja samanaikaisen ritonaviirihoidon odotetaan suurentavan tratsodonipitoisuuksia. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin kerta-annoksia, on havaittu seuraavia haittavaikutuksia: pahoinvointi, huimaus, hypotensio ja synkopee (ks. kohta 4.5).

Rivaroksabaani

Ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka saavat rivaroksabaania, ei suositella johtuen kohonneesta verenvuodon riskistä (ks. kohta 4.5).

Riosiguaatti

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä riosiguaattialtistusta (ks. kohta 4.5).

Vorapaksaari

Yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa ei suositella, koska ritonaviiri saattaa lisätä vorapaksaarialtistusta (ks. kohta 4.5).

Bedakiliini

Voimakkaat CYP3A4:n estäjät kuten proteaasinestäjät voivat suurentaa bedakiliinialtistusta, mikä saattaa suurentaa bedakiliiniin liittyvien haittavaikutusten riskiä. Bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaista käyttöä on näin ollen vältettävä. Jos hyödyt kuitenkin ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista tiheämpi EKG- seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on suositeltavaa (ks. kohta 4.5 ja bedakiliinin valmisteyhteenveto).

Delamanidi

Delamanidin samanaikainen käyttö voimakkaan CYP3A-estäjän (ritonaviiri) kanssa voi suurentaa altistusta delamanidin metaboliitille, mikä on ollut yhteydessä QTc-ajan pidentymiseen. Jos delamanidin samanaikainen käyttö ritonaviirin kanssa katsotaan tarpeelliseksi, suositellaan hyvin tiheää EKG-seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.5 sekä delamanidin valmisteyhteenveto).

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Pieniannoksisen ritonaviirin kanssa samanaikaisesti käytettävien HIV-proteaasinestäjien interaktioprofiilit riippuvat siitä, mitä nimenomaista proteaasinestäjää käytetään.

Kuvaus mekanismeista, jotka vaikuttavat tai saattavat vaikuttaa proteaasinestäjien interaktioprofiileihin, ks. kohta 4.5. Ks. myös sen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto, jonka farmakokinetiikkaa ritonaviirilla on tarkoitus tehostaa.

Sakinaviiri

Suurin sallittu ritonaviiriannos on 100 mg kahdesti päivässä. Suurempien ritonaviiriannosten on osoitettu aiheuttavan enemmän haittavaikutuksia. Sakinaviirin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on aiheuttanut vaikeita haittavaikutuksia, pääasiassa diabeettista ketoasidoosia ja maksahäiriöitä etenkin potilailla, joilla on jo jokin maksasairaus.

Sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa, sillä mikäli näitä kolmea lääkettä käytetään yhdessä, on olemassa vaikean maksatoksisuuden riski (ilmenee maksan transaminaasi- arvojen nousuna) (ks. kohta 4.5).

Tipranaviiri

Kun tipranaviirin kanssa käytettiin samanaikaisesti ritonaviiria annoksena 200 mg, seurauksena ilmoitettiin kliinistä hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa, myös joitakin kuolemantapauksia. Erityinen tarkkaavaisuus on välttämätöntä, jos potilaalla on krooninen B- tai C-hepatiitti-infektio, sillä näillä potilailla on suurentunut maksatoksisuuden riski.

Ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehokkuuteen.

Fosamprenaviiri

Yli 100 mg kahdesti päivässä annetun ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia lääkeyhdistelmän turvallisuudessa, eikä sitä siksi suositella.

Atatsanaviiri

Yli 100 mg kerran päivässä annetun ritonaviirin ja atatsanaviirin yhteiskäyttöä ei ole arvioitu kliinisesti. Suurempien ritonaviiriannosten käyttö saattaa aiheuttaa muutoksia atatsanaviirin turvallisuudessa (sydänvaikutukset, hyperbilirubinemia), eikä sitä siksi suositella. Ainoastaan kun atatsanaviiria ja ritonaviiria käytetään yhdessä efavirentsin kanssa, ritonaviiri annoksen nostoa 200 mg kerran päivässä voidaan harkita. Tässä tapauksessa tarkka kliininen seuranta on taattava. Katso lisätietoja atatsanaviirin valmisteyhteenvedosta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti useisiin sytokromi-P450(CYP)-isoentsyymeihin, ja se voi estää hapettumista seuraavassa järjestyksessä: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonaviirin ja pääasiassa CYP3A- isoentsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkeaineiden yhteiskäyttö voi suurentaa näiden muiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja siten voimistaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia.Tiettyjen lääkeaineiden (esim. alpratsolaamin) kohdalla ritonaviirin CYP3A4- entsyymiin kohdistuva estovaikutus saattaa heikentyä ajan myötä. Ritonaviirilla on voimakas affiniteetti myös P-glykoproteiiniin, ja se saattaa estää tämän kuljettajaproteiinin toimintaa. Ritonaviirin P-glykoproteiiniin kohdistuva estovaikutus (riippumatta siitä, käytetäänkö sitä yhdessä muiden proteaasinestäjien kanssa vai ei) saattaa heikentyä ajan myötä (esim. digoksiini ja feksofenadiini – ks allaoleva taulukko ”Ritonaviirin vaikutukset ei-antiretroviraali lääkkeisiin). Ritonaviiri saattaa indusoida CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9- ja CYP2C19- isoentsyymejä ja voi siten lisätä näiden reittien kautta metaboloituvien lääkeaineiden biotransformaatiota, pienentää niiden aikaansaamaa systeemistä altistusta ja heikentää tai lyhentää niiden terapeuttista vaikutusta.

Tärkeitä tietoja lääkkeiden yhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Lääkkeet jotka vaikuttavat ritonaviiripitoisuuksiin

Seerumin ritonaviiripitoisuudet voivat pienentyä, jos samanaikaisesti käytetään jotakin mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävää rohdosvalmistetta. Tämä johtuu siitä, että mäkikuisma indusoi lääkeainetta metaboloivia entsyymejä. Siksi mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, on mäkikuisman käyttö lopetettava ja mahdollisuuksien mukaan virusten määrä veressä tarkistettava. Ritonaviirin pitoisuus veressä voi suurentua, kun mäkikuisman käyttö lopetetaan. Ritonaviiriannoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen. Induktiovaikutus saattaa kestää vähintään kaksi viikkoa mäkikuisman käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.3).

Seerumin ritonaviiripitoisuudet saattavat muuttua tiettyjen samanaikaisesti käytettävien lääkeaineiden vaikutuksesta (esim. delavirdiini, efavirentsi, fenytoiini ja rifampisiini). Nämä yhteisvaikutukset on mainittu alla olevassa yhteisvaikutustaulukossa.

Ritonaviirin käytön vaikutukset muihin lääkkeisiin

Yhteisvaikutukset ritonaviirin ja proteaasiestäjien, antiretroviraalien, jotka ovat muita kuin proteaasinestäjiä ja muiden ei-antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa on listattu allaolevaan taulukkoon.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja proteaasinestäjät

Samanaikaisesti

Samanaikaisesti

NORVIR-

Arvioitu lääke

AUC

Cmin

annettu

annetun lääkeaineen

annos

 

 

 

lääkeaine

annos (mg)

(mg)

 

 

 

Amprenaviiri

600 12h

100 12h

Amprenaviiri2

↑ 64%

↑ 5-

 

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 600 mg amprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Norvir-oraaliliuosta ei tule antaa lapsille samanaikaisesti amprenaviiri-oraaliliuoksen kanssa, koska näiden lääkkeiden sisältämät apuaineet aiheuttavat toksisuusriskin. Lisätietoa, ks. amprenaviirin valmisteyhteenveto.

Atatsanaviiri

300 24h

100 24h

Atatsanaviiri

↑ 86%

↑ 11-

 

 

 

Atatsanaviiri 1

 

kertainen

 

 

 

↑ 2 -

3-7-

 

 

 

 

kertainen

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin atatsanaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 300 mg atatsanaviiria kerran vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä aiemmin hoidetuilla potilailla. Lisätietoa, ks. atatsanaviirin valmisteyhteenveto.

Darunaviiri

600, kerta-annos

100 12h

Darunaviiri

↑ 14 -

 

 

 

 

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin darunaviiripitoisuuksia CYP3A- eston takia.

Darunaviiri tulee antaa ritonaviirin kanssa, jotta varmistutaan darunaviirin terapeuttisesta vaikutuksesta. Korkeampia ritonaviiri annoksia kuin 100 mg kahdesti päivässä ei ole tutkittu darunaviirin kanssa. Lisätietoja, ks. darunaviirin valmisteyhteenveto.

Fosamprenaviiri 700 12h

100 12h

Amprenaviiri

↑ 2,4-

↑ 11-

 

 

 

kertainen

kertainen

Ritonaviiri suurentaa seerumin amprenaviiripitoisuutta (peräisin fosamprenaviirista) CYP3A4-eston takia. Fosamprenaviiria on käytettävä yhdessä ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Kliinisissä tutkimuksissa on vahvistettu, että 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa on turvallinen ja tehokas yhdistelmä. Ritonaviirin ja fosamprenaviirin yhteiskäyttöä ei ole tutkittu ritonaviiriannoksilla, jotka ovat olleet yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Lisätietoa, ks. fosamprenaviirin valmisteyhteenveto.

Indinaviiri

800 12h

100 12h

Indinaviiri3

↑ 178%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 72%

ND

 

400 12h

400 12h

Indinaviiri3

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertainen

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin indinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Varovaisuutta on noudatettava, mikäli ritonaviiria (100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja indinaviiria (800 mg kahdesti vuorokaudessa) käytetään samanaikaisesti, sillä munuaiskivien muodostumisriski saattaa suurentua.

Nelfinaviiri

1250 12h

100 12h

Nelfinaviiri

20-39%

ND

 

750, kerta-annos

500 12h

Nelfinaviiri

↑ 152%

ND

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin nelfinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen asianmukaisia annoksia ei ole tämän lääkeyhdistelmän kohdalla vahvistettu. Ritonaviirilla saavutettava farmakokinetiikan tehostumisen lisähyöty on minimaalista annoksilla, jotka ovat yli 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Sakinaviiri

1000 12h

100 12h

Sakinaviiri4

↑ 15-

↑ 5-

 

 

 

 

kertainen

kertainen

 

 

 

Ritonaviiri

 

400 12h

400 12h

Sakinaviiri4

↑ 17-

ND

 

 

 

 

kertainen

 

 

 

 

Ritonaviiri

Ritonaviiri suurentaa seerumin sakinaviiripitoisuutta CYP3A4-eston takia.

Sakinaviiria tulee aina käyttää yhdessä ritonaviirin kanssa. Kun sakinaviiria annoksena 1 000 mg kahdesti vuorokaudessa annetaan yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa, 24 tunnin systeeminen sakinaviirialtistus on samaa luokkaa tai suurempi, kuin jos sakinaviiria käytettäisiin annoksena 1 200 mg kolmesti vuorokaudessa ilman ritonaviiria.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin rifampisiinin (600 mg kerran päivässä) ja sakinaviirin (1000 mg) yhteisvaikutuksia ritonaviirin (100 mg kahdesti päivässä) kanssa terveillä vapaaehtoisilla, todettiin vaikeaa maksasolutoksisuutta ja transaminaasiarvojen kohoamista jopa yli 20 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruisiksi, kun valmisteita oli käytetty yhdessä 1–5 päivän ajan. Vaikean maksatoksisuusriskin vuoksi sakinaviiria/ritonaviiria ei tule käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa.

Lisätietoa, ks. sakinaviirin valmisteyhteenveto.

Tipranaviiri

500 12h

200 12h

Tipranaviiri

↑ 11-

↑ 29-

 

 

 

 

kertainen

kertainen

 

 

 

Ritonaviiri

↓ 40%

ND

Ritonaviiri suurentaa seerumin tipranaviiripitoisuuksia CYP3A-eston takia.

Tipranaviiria on annettava yhdessä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa terapeuttisen vaikutuksen varmistamiseksi. Tipranaviirihoidon yhteydessä ritonaviiria ei tule käyttää 200 mg kahdesti vuorokaudessa pienempinä annoksina, sillä tämä saattaa vaikuttaa lääkeyhdistelmän tehoon. Lisätietoa, ks. tipranaviirin valmisteyhteenveto.

ND: Ei määritetty.

1.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää atatsanaviiria annoksena 400 mg kerran vuorokaudessa.

2.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää amprenaviiria annoksena 1200 mg kahdesti vuorokaudessa.

3.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää indinaviiria annoksena 800 mg kolmesti vuorokaudessa.

4.Perustuu tutkimustenväliseen vertailuun, jossa vertailukohtana käytettiin pelkkää sakinaviiria annoksena 600 mg kolmesti vuorokaudessa.

Yhteisvaikutukset – ritonaviiri ja muut antiretroviraaliset aineet proteaasinestäjiä lukuun ottamatta

Samanaikaisest

Samanaikaisest

NORVIR-

Arvioitu

AUC

Cmin

i annettu

i annetun

annos (mg)

lääke

 

 

lääkeaine

lääkeaineen

 

 

 

 

 

annos (mg)

 

 

 

 

Didanosiini

200 12h

600 12h 2 h

Didanosiini

↓ 13%

 

 

myöhemmin

 

 

 

 

Ritonaviiri tulisi ottaa aterian yhteydessä ja didanosiini tyhjään mahaan, joten

 

annosten välillä tulee pitää 2,5 tunnin tauko. Annoksen muuttaminen ei

 

 

todennäköisesti ole tarpeen.

 

 

 

Delavirdiini

400 8h

600 12h

Delavirdiini

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Aiemmista tiedoista tehtyjen vertailujen perusteella ritonaviiri ei ilmeisesti

 

 

vaikuta delavirdiinin farmakokinetiikkaan. Jos ritonaviiria käytetään

 

 

samanaikaisesti delavirdiinin kanssa, ritonaviiriannoksen pienentämistä voidaan

 

harkita.

 

 

 

 

 

Efavirentsi

600 24h

500 12h

Efavirentsi

↑ 21%

 

 

 

 

 

Ritonaviiri

↑ 17%

 

 

 

Efavirentsin ja antiretroviraalisena aineena käytetyn ritonaviirin samanaikaisen

 

käytön yhteydessä on todettu enemmän haittavaikutuksia (esim. huimausta,

 

 

pahoinvointia, parestesiaa) ja laboratoriotulosten poikkeavuuksia

 

 

(maksaentsyymien nousua).

 

 

 

 

Maraviroki

100 12h

100 12h

Maraviroki

↑ 161%

 

↑ 28%

 

Ritonaviiri suurentaa seerumin maravirokipitoisuuksia CYP3A- eston

 

 

takia.Maravirokia voidaan antaa yhdessä ritonaviirin kanssa suurentamaan

 

 

maravirokin altistusta. Lisätietoja, ks. maravirokin valmisteyhteenveto.

 

Nevirapiini

200 12h

600 12h

Nevirapiini

 

 

 

 

Ritonaviiri

 

 

Ritonaviirin ja nevirapiinin yhteiskäyttö ei aiheuta kliinisesti relevantteja

 

 

muutoksia kummankaan lääkeaineen farmakokinetiikassa.

 

 

Raltegraviiri

400 kerta-annos

100 12 h

Raltegraviiri

↓ 16%

 

 

 

 

 

 

1%

 

Ritonaviirin ja raltegraviirin yhteiskäyttö johtaa vähäiseen

 

 

 

raltegraviiripitoisuuden laskuun.

 

 

 

 

Tsidovudiini

200 8h

300 6h

Tsidovudiin

↓ 25%

ND

 

 

 

i

 

 

 

Ritonaviiri saattaa indusoida tsidovudiinin glukuronidaatiota ja siten pienentää tsidovudiinipitoisuuksia hieman. Annoksen muuttaminen ei todennäköisesti ole tarpeen.

ND: Ei määritetty

1.Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

α1-adrenergisten reseptorien

 

 

 

 

salpaajat

 

 

 

 

 

 

Alfutsosiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman alfutsosiinipitoisuutta, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Amfetamiinijohdokset

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Amfetamiini

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

 

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa ja suurentaa siten

 

amfetamiinin ja sen johdosten pitoisuuksia. Hoitovaikutusten

 

ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

Kipulääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfiini

16 24 h

100 12h

↑ 57%

↑ 77%

 

Norbuprenorfiini

 

 

↑ 33%

↑ 108%

 

Glukuronidi metaboliitit

 

 

 

 

Buprenorfiinin ja sen aktiivisten metaboliittien

 

 

 

plasmapitoisuuksien nousu ei johtanut kliinisesti merkittäviin

 

farmakodynaamisiin muutoksiin opioiditoleranteilla potilailla.

 

Buprenorfiinin tai ritonaviirin annoksen muuttamista ei tämän

 

vuoksi tarvita annettaessa näitä kahta yhdessä. Kun ritonaviiria

 

käytetään yhdessä toisen proteaasi-inhibiittorin ja

 

 

buprenorfiinin kanssa tulee erikoisannostus tarkastaa

 

 

samanaikaisesti annetun proteaasi-inhibiittorin

 

 

 

valmisteyhteenvedosta.

 

 

 

Petidiini, piroksikaami,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

propoksifeeni

plasman petidiini-, piroksikaami- ja propoksifeenipitoisuuksia,

 

joten tämä yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

Fentanyyli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman fentanyylipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten (mukaanlukien

 

 

hengityslama) huolellista seurantaa suositellaan, jos

 

 

fentanyyliä käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Metadoni1

5, kerta-annos

500 12h

↓ 36%

↓ 38%

 

Glukuronidaation induktion takia metadoniannoksen

 

 

suurentaminen voi olla tarpeen, jos samanaikaisesti käytetään

 

ritonaviiria antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan

 

tehostajana. Annoksen muuttamisessa tulee ottaa huomioon

 

potilaan kliininen vaste metadonihoidolle.

 

 

Morfiini

Samanaikaisesti annettu, antiretroviraalisena aineena tai

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävä ritonaviiri saattaa

 

pienentää morfiinipitoisuuksia glukuronidaation induktion

 

takia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

 

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Angina pectoris -lääkkeet

 

 

 

 

 

Ranolatsiini

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia

 

ranolatsiinin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen

 

käyttö ranolatsiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Rytmihäiriölääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Amiodaroni, bepridiili, dronedaroni,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

enkainidi, flekainidi, propafenoni,

plasman amiodaroni-, bepridiili-, dronedaroni-, enkainidi-,

kinidiini

flekainidi- propafenoni- ja kinidiinipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

Digoksiini

0,5 kerta-annos

300 12 h, 3 päivää

↑ 86%

ND

 

laskimoon

 

 

 

 

 

0,4 kerta-annos

200 12 h, 13

↑ 22%

 

suun kautta

päivää

 

 

 

 

Tämä yhteisvaikutus saattaa johtua siitä, että

 

 

antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävä ritonaviiri aiheuttaa muutoksia P-

 

 

glykoproteiinivälitteisessä digoksiinin pumppaamisessa ulos

 

solusta. Ritonaviirihoitoa saaneilla potilailla todettu

 

digoksiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan myötä

 

induktion kehittyessä (ks. kohta 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

Astmalääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teofylliini1

3 mg/kg 8h

500 12h

↓ 43%

 

↓ 32%

 

Samanaikainen ritonaviirihoito voi vaatia teofylliiniannoksen

 

suurentamista CYP1A2:n indusoinnin takia.

 

 

 

 

 

 

 

Sytostaatit

 

 

 

 

 

Afatinibi

20 mg kerta-

200 12 h /

↑ 48 %

 

↑ 39 %

 

annos

1 h ennen

 

 

 

 

40 mg kerta-

200 12 h /

↑ 19 %

 

↑ 4 %

 

annos

samanaikaisesti

 

 

 

40 mg kerta-

200 12 h /

↑ 11 %

 

↑ 5 %

 

annos

6 h jälkeen

 

 

 

Seerumin afatinibipitoisuus saattaa nousta ritonaviirin aiheuttaman rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) sekä akuutin P-gp:n eston seurauksena. AUC- ja Cmax -arvojen nousu riippuu ritonaviiriannoksen ajoituksesta. Varovaisuutta on noudatettava, jos afatinibia käytetään yhdessä Norvirin kanssa (ks. afatinibin valmisteyhteenveto). Tarkkaile afatinibin käyttöön liittyviä haittavaikuksia.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Seritinibi

Seerumin seritinibipitoisuus voi nousta ritonaviirin

 

aiheuttaman CYP3A:n ja P-gp:n eston seurauksena.

 

Varovaisuutta on noudatettava, jos seritinibia annostellaan

 

yhdessä Norvirin kanssa. Sovita annos seritinibin

 

 

valmisteyhteenvedon mukaisesti. Tarkkaile seritinibin

 

käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

 

Dasatinibi, nilotinibi, vinkristiini,

Seerumin vinkristiini –tai vinblastiinipitoisuudet saattavat

vinblastiini

nousta kun niitä annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa. Tämä

 

saattaa johtaa suurentuneisiin haittavaikutusten

 

 

esiintymistiheyksiin.

 

 

Antikoagulantit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivaroksabaani

10, kerta-annos

600 12 h

↑ 153 %

↑ 55 %

 

CYP3A-entsyymin ja p-glykoproteiinin estyminen johtaa

 

rivaroksabaanin plasmapitoisuuden nousuun ja

 

 

farmakodynaamisiin vaikutuksiin, jotka voivat johtaa

 

kohonneeseen verenvuodon riskiin. Tämän vuoksi ritonaviirin

 

käyttöä ei suositella potilailla, jotka saavat rivaroksabaania.

Vorapaksaari

Seerumin vorapaksaaripitoisuus voi nousta ritonaviirin

 

aiheuttaman CYP3A:n eston seurauksena. Vorapaksaarin ja

 

Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4 sekä

 

vorapaksaarin valmisteyhteenveto).

 

Varfariini

 

 

 

 

S-varfariini

5, kerta-annos

400 12h

 

 

R-varfariini

 

 

↑ 9%

↓ 9%

 

 

 

↓ 33%

CYP1A2:n ja CYP2C9:n indusointi pienentää R-varfariinin pitoisuuksia, mutta S-varfariiniin kohdistuvat farmakokineettiset vaikutukset jäävät vähäisiksi samanaikaisen ritonaviirihoidon aikana. R-varfariinipitoisuuksien lasku voi heikentää antikoagulanttivaikutusta, joten antikoagulaatioparametreja tulisi seurata, mikäli varfariinia annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Antikonvulsantit

 

 

 

 

 

 

Karbamatsepiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman karbamatsepiinipitoisuutta.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos karbamatsepiinia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Natriumvalproaatti, lamotrigiini,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

fenytoiini

käytettävä ritonaviiri indusoi CYP2C9:n vaikutuksesta

 

tapahtuvaa hapettumista sekä glukuronidaatiota, joten se

 

todennäköisesti pienentää antikonvulsanttien pitoisuuksia

 

plasmassa. Seerumin lääkeainepitoisuuksien ja

 

 

hoitovaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Fenytoiini voi alentaa ritonaviirin seerumipitoisuuksia.

Masennuslääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Amitriptyliini, fluoksetiini,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

imipramiini, nortriptyliini,

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan

paroksetiini, sertraliini

odottaa suurentavan imipramiini-, amitriptyliini-,

 

 

nortriptyliini-, fluoksetiini-, paroksetiini- ja

 

 

sertraliinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

 

ritonaviiriannosten kanssa (ks. kohta 4.4).

 

Desipramiini

100 kerta-annos

500 12h

↑ 145%

↑ 22%

 

suun kautta

 

 

 

2-hydroksimetaboliitin AUC-arvo pieneni 15% ja Cmax-arvo

67%. Desipramiiniannoksen pienentämistä suositellaan, jos desipramiinia käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Tratsodoni

50, kerta-annos

200 12h

↑ 2,4-

↑ 34%

 

 

 

kertainen

 

Tratsodonihoitoon liittyvien haittavaikutusten todettiin lisääntyvän, kun tratsodonia annettiin samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, jos tratsodonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Tratsodonihoito on aloitettava pienimmällä mahdollisella annoksella, ja kliinistä vastetta ja siedettävyyttä on seurattava.

Kihtilääkkeet

Kolkisiini

Kolkisiinipitoisuuden voidaan olettaa suurentuvan kun sitä

käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

 

 

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla,

 

joita on hoidettu kolkisiinilla ja ritonaviirilla (CYP3A4 ja P-

 

glykoproteiinivälitteinen estäjä) on raportoitu henkeäuhkaavia

 

ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta 4.3 ja

 

4.4). Lisätietoja ks. kolkisiinin valmisteyhteenveto.

Antihistamiinit

 

 

 

Astemitsoli, terfenadiini

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman astemitsoli- ja terfenadiinipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

Feksofenadiini

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävä ritonaviiri saattaa aiheuttaa muutoksia P-

 

glykoproteiinivälitteisessä feksofenadiinin pumppaamisessa

 

ulos solusta ja suurentaa feksofenadiinipitoisuuksia.

 

Feksofenadiinipitoisuuksien nousu saattaa vähentyä ajan

 

myötä induktion kehittyessä.

Loratadiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman loratadiinipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos loratadiinia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Infektiolääkkeet

 

 

 

 

 

 

Fusidiinihappo

Jos ritonaviiria ja fusidiinihappoa käytetään samanaikaisesti,

 

seurauksena on todennäköisesti plasman fusidiinihappo- ja

 

ritonaviiripitoisuuden nousu, joten tämä yhdistelmä on vasta-

 

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Rifabutiini1

150 päivässä

500 12h,

4-kertainen

↑ 2,5-

25-O-

 

 

38-kertainen

kertainen

 

 

 

desasetyylirifabutiinimetaboliitti

 

 

 

↑ 16-

 

 

 

 

kertainen

 

Rifabutiinin AUC-arvo nousee huomattavasti, joten

 

rifabutiinin ja antiretroviraalisena aineena käytettävän

 

ritonaviirin yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

Rifabutiiniannoksen pienentäminen tasolle 150 mg kolmesti

 

viikossa saattaa olla aiheellista tiettyjen proteaasinestäjien

 

kohdalla, jos proteaasinestäjän farmakokinetiikan tehostajana

 

käytetään samanaikaisesti ritonaviiria. Spesifiset suositukset

 

tulee tarkistaa kyseisen proteaasinestäjän

 

 

valmisteyhteenvedosta. Viralliset ohjeet HIV-infektoituneiden

 

potilaiden tuberkuloosi-infektion asianmukaisesta hoidosta

 

tulee ottaa huomioon.

 

 

Rifampisiini

Vaikka rifampisiini voi kiihdyttää ritonaviirin metaboliaa

 

rajattu tieto osoittaa, että korkeita ritonaviiriannoksia (600 mg

 

kahdesti päivässä) annettaessa samanaikaisesti rifampisiinin

 

kanssa, sen lisääntynyt kiihdyttävä vaikutus on vähäistä

 

(verrattavissa ritonaviirin omaan metaboliaan). Korkea-

 

annoksisessa ritonaviirihoidossa rifampisiinin annolla ei

 

välttämättä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta

 

 

ritonaviiripitoisuuksiin. Ritonaviirin vaikutus rifampisiiniin ei

 

ole tiedossa.

 

 

 

Vorikonatsoli

200 12h

400 12h

↓ 82%

↓ 66%

 

200 12h

100 12h

↓ 39%

↓ 24%

Antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin ja vorikonatsolin samanaikainen anto on vasta-aiheista vorikonatsolipitoisuuksien pienenemisen vuoksi (ks. kohta 4.3). Vorikonatsolin ja farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin samanaikaista antoa tulee välttää, ellei hyöty/riskiarviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Atovakoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri indusoi glukuronidaatiota, joten se

 

todennäköisesti pienentää plasman atovakonipitoisuuksia.

 

Seerumin lääkeainepitoisuuksien tai hoitovaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos atovakonia käytetään

 

samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

Bedakiliini

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole

 

tehty. Yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa annettiin kerta-annos

 

bedakiliinia ja toistuvia annoksia lopinaviiria/ritonaviiria,

 

bedakiliinin AUC-arvo suureni 22 %. Arvon suureneminen

 

johtuu todennäköisesti ritonaviirista, ja vaikutus saattaa

 

korostua, jos valmisteiden samanaikainen käyttö on

 

pitkäaikaista. Bedakiliiniin liittyvien haittatapahtumien riskin

 

vuoksi samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos hyödyt

 

ylittävät riskit, bedakiliinin ja ritonaviirin samanaikaisessa

 

käytössä on noudatettava varovaisuutta. Tavanomaista

 

tiheämpi EKG-seuranta ja transaminaasiarvojen seuranta on

 

suositeltavaa (ks. kohta 4.4 ja bedakiliinin

 

 

valmisteyhteenveto).

 

 

Klaritromysiini

500 12h,

200 8h

↑ 77%

↑ 31%

14-OH-klaritromysiinimetaboliitti

 

 

↓ 100%

↓ 99%

 

Klaritromysiinin terapeuttinen ikkuna on suuri, joten annoksen

 

pienentäminen ei todennäköisesti ole tarpeen, jos potilaan

 

munuaiset toimivat normaalisti. Jos klaritromysiiniä annetaan

samanaikaisesti antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin kanssa, ei klaritromysiiniannos saa olla yli 1 g/vrk. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, klaritromysiiniannoksen pienentämistä tulee harkita: jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 30-60 ml/min, annosta pienennetään 50%, ja jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, annosta pienennetään 75%.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Delamanidi

Pelkkää ritonaviiria koskevia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole

 

tehty. Terveillä koehenkilöillä toteutetussa

 

 

yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa koehenkilöt saivat 100 mg

 

delamanidia kahdesti vuorokaudessa ja lopinaviiria/ritonaviiria

 

400/100 mg kahdesti vuorokaudessa 14 vrk ajan, altistus

 

delamanidin metaboliitille DM-6705 suureni 30 %. Jos

 

delamanidin samanaikaista käyttöä ritonaviirin kanssa pidetään

 

tarpeellisena, DM 6705-metaboliittiin liittyvän QTc-ajan

 

pidentymisriskin vuoksi suositellaan hyvin tiheää EKG-

 

seurantaa koko delamanidihoitojakson ajan (ks. kohta 4.4 sekä

 

delamanidin valmisteyhteenveto).

 

Erytromysiini, itrakonatsoli

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman erytromysiini- ja

 

itrakonatsolipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos erytromysiiniä tai

 

itrakonatsolia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Ketokonatsoli

200 päivässä

500 12h

↑ 3,4-

↑ 55%

 

 

 

kertainen

 

 

Ritonaviiri estää CYP3A-välitteistä ketokonatsolin metaboliaa.

 

Ruoansulatuskanavaan ja maksaan kohdistuvat

 

 

haittavaikutukset lisääntyvät, joten ketokonatsoliannoksen

 

pienentämistä tulee harkita, jos samanaikaisesti annetaan

 

antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana

 

käytettävää ritonaviiria.

 

 

Sulfametoksatsoli/Trimetopriimi2

800/160, kerta-

500 12h

↓ 20% / ↑ 20%

 

annos

 

 

 

 

Sulfametoksatsolin/trimetopriimin annoksen muuttaminen ei

 

todennäköisesti ole tarpeen samanaikaisen ritonaviirihoidon

 

yhteydessä.

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykoosilääkkeet/neuroleptit

 

 

 

 

 

 

Klotsapiini, pimotsidi

Samanaikainen ritonaviirihoito todennäköisesti suurentaa

 

plasman klotsapiini- ja pimotsidipitoisuuksia, joten tämä

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Haloperidoli, risperidoni,

Antiretroviraalisena aineena käytettävä ritonaviiri

 

tioridatsiini

todennäköisesti estää CYP2D6:n toimintaa, joten sen voidaan

 

odottaa suurentavan haloperidoli-, risperidoni- ja

 

 

tioridatsiinipitoisuuksia. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten

 

huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita

 

käytetään samanaikaisesti antiretroviraalisten

 

 

ritonaviiriannosten kanssa.

 

 

Lurasidoni

Ritonaviirin CYP3A-toimintaa estävän vaikutuksen takia

 

lurasidonin pitoisuuden oletetaan nousevan. Yhtäaikainen

 

käyttö lurasidonin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Ketiapiini

Ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, jonka seurauksena

 

ketiapiinin konsentraatio voi nousta. Norvirin ja ketiapiinin

 

samanaikainen käyttö on vasta-aiheista, koska ketiapiiniin

 

liittyvä toksisuus voi lisääntyä (ks. kohta 4.3).

 

β2-salpaajat (pitkävaikutteiset)

 

 

 

 

 

 

Salmeteroli

Ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten voimakasta

nousua salmeterolin plasmapitoisuudessa on odotettavissa.

 

 

Tämän vuoksi yhteiskäyttöä ei suositella.

 

Kalsiumkanavan salpaajat

 

 

 

 

 

 

Amlodipiini, diltiatseemi, nifedipiini

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa kalsiuminestäjien pitoisuuksia

plasmassa. Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

Endoteeli antagonistit

Bosentaani

Riosiguaatti

Bosentaanin Cmax ja AUC saattavat suurentua kun sitä käytetään yhdessä ritonaviirin kanssa.

Seerumin riosiguaattipitoisuus voi nousta ritonaviirin aiheuttaman CYP3A:n sekä P-gp:n eston seurauksena. Riosiguaatin sekä Norvirin yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4 sekä riosiguaatin valmisteyhteenveto).

Ergotalkaloidit

Dihydroergotamiini, ergonoviini,

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa

ergotamiini, metyyliergonoviini

ergotalkaloiden pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä

 

on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

 

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

 

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

 

arvoon

Suolen liikkuvuutta lisäävät

 

 

 

 

 

lääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

Sisapridi

Ritonaviirin samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa

 

sisapridin pitoisuuksia plasmassa, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-proteaasin estäjät

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simepreviiri

200 kerran

100 12h

7,2-kertainen

4,7-kertainen

 

päivässä

 

 

 

 

 

Ritonaviiri nostaa simepreviirin plasmapitoisuutta CYP3A4:n

 

eston välityksellä. Ritonaviirin ja simepreviirin yhteiskäyttöä

 

ei suositella.

 

 

 

 

HMG CoA-reduktaasin estäjät

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatiini, fluvastatiini,

Suurelta osin CYP3A-metaboliasta riippuvaisten HMG-CoA-

lovastatiini, pravastatiini,

reduktaasin estäjien, kuten lovastatiinin ja simvastatiinin,

rosuvastatiini, simvastatiini

pitoisuuden plasmassa odotetaan suurenevan voimakkaasti,

 

kun näitä aineita annetaan samanaikaisesti antiretroviraalisena

 

aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän

 

ritonaviirin kanssa. Koska suuret lovastatiini- ja

 

 

simvastatiinipitoisuudet voivat aiheuttaa myopatiaa, esim.

 

rabdomyolyysia, näiden lääkevalmisteiden ja ritonaviirin

 

samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

Atorvastatiinin metabolia riippuu vähemmän CYP3A-

 

entsyymistä. Vaikka rosuvastatiinin eliminaatio ei ole

 

riippuvainen CYP3A:sta, suurentuneista rosuvastatiini-

 

pitoisuuksista on raportoitu, kun sitä on käytetty yhtäaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi ei ole

 

selvillä, mutta se saattaa johtua kuljettajaproteiinin

 

inhibitiosta. Kun atorvastatiinia tai rosuvastatiinia annetaan

 

samanaikaisesti farmakokinetiikan tehostajana tai

 

antiretroviraalisena aineena käytettävän ritonaviirin kanssa,

 

pienimpiä mahdollisia annoksia tulee antaa. Pravastatiinin ja

 

fluvastatiinin metabolia ei riipu CYP3A-entsyymistä, eikä

 

niillä odoteta olevan yhteisvaikutuksia ritonaviirin kanssa. Jos

 

hoito HMG-CoA-reduktaasin estäjällä on aiheellista,

 

suositellaan käytettäväksi pravastatiinia tai fluvastatiinia.

 

 

 

 

 

 

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etinyyliestradioli

50 µg kerta-

 

500 12h

↓ 40%

↓ 32%

 

annos

 

 

 

 

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

Cmax -

 

 

 

arvoon

Etinyyliestradiolin pitoisuudet pienenevät, joten estemenetelmien tai muiden ei-hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttöä tulee harkita, jos samanaikaisesti käytetään antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävää ritonaviiria. Ritonaviiri todennäköisesti muuttaa vuotoprofiilia ja heikentää estradiolia sisältävien ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

Immunosuppressantit

Siklosporiini, takrolimuusi,

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

everolimuusi

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A4:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa siklosporiinin, takrolimuusin ja

 

everolimuusin pitoisuuksia plasmassa. Hoitovaikutusten ja

 

haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos näitä

 

lääkeaineita käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

Fosfodiesteraasin (PDE5) estäjät

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Avanafiili

50, kerta-annos

600 12 h

13-kertainen

↑ 2,4-

 

 

 

 

kertainen

 

Avanafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-

 

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

Sildenafiili

100, kerta-annos

500 12h

11-kertainen

↑ 4-

 

 

 

 

 

kertainen

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja erektiohäiriön hoitoon käytettävän sildenafiilin yhteiskäytössätulee noudattaa varovaisuutta, eikä 48 tunnin sisällä otettava sildenafiiliannos saa missään tilanteessa olla yli 25 mg (ks. myös kohta 4.4). Sildenafiilin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, jos potilaan keuhkovaltimopaine on koholla (katso kohta 4.3).

Tadalafiili

20, kerta-annos

200 12h

↑ 124%

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

Cmax -

 

 

 

arvoon

Antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja tadalafiilin (erektiohäiriön hoitoon) yhteiskäytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Tadalafiiliannos tulee pienentää tasolle max. 10 mg tadalafiilia 72 tunnin välein, ja haittavaikutuksia on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.4).

Kun tadalafiilia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, tulee tadalafiilin valmisteyhteenvetoon tutustua.

Vardenafiili

5, kerta-annos

600 12h

49-kertainen

↑ 13-

 

 

 

 

kertainen

 

Vardenafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-

 

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

Rauhoittavat lääkkeet/unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

Kloratsepaatti, diatsepaami,

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

estatsolaami, fluratsepaami, suun

plasman kloratsepaatti-, diatsepaami-, estatsolaami ja

kautta ja parenteraalisesti annettu

fluratsepaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on vasta-

midatsolaami

aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

Midatsolaami metaboloituu suuressa määrin CYP3A4:n kautta.

 

Sen käyttäminen samanaikaisesti Norvirin kanssa saattaa

 

suurentaa tämän bentsodiatsepiinin pitoisuuksia huomattavasti.

 

Norvirin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta käytöstä ei ole

 

tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Muita CYP3A4-estäjiä

 

koskevien tietojen pohjalta voidaan olettaa, että suun kautta

 

otetun midatsolaamin pitoisuudet suurenevat merkitsevästi.

 

Tästä syystä Norviria ei tule käyttää samanaikaisesti suun

 

kautta annetun midatsolaamin kanssa (ks. kohta 4.3). Norvirin

 

ja parenteraalisen midatsolaamin samanaikaisessa käytössä

 

tulee noudattaa varovaisuutta. Parenteraalisen midatsolaamin

 

ja muiden proteaasinestäjien samanaikaisesta käytöstä saadut

 

tiedot viittaavat siihen, että plasman midatsolaamipitoisuudet

 

saattavat suurentua 3–4-kertaisiksi. Norviria saadaan antaa

 

samanaikaisesti parenteraalisen midatsolaamin kanssa vain

 

teho-osastolla tai muissa vastaavanlaisissa olosuhteissa, joissa

 

tarkka kliininen seuranta ja mahdollisen hengityslaman ja/tai

 

pitkittyneen sedaation asianmukainen lääketieteellinen hoito

 

on mahdollista. Midatsolaamiannostuksen muuttamista tulee

 

harkita etenkin, jos potilas saa useampia kuin yhden

 

 

midatsolaamiannoksen.

 

 

Triatsolaami

0,125 kerta-

200, 4

↑ > 20-

↑ 87%

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

 

annos

annosta

kertainen

 

 

Samanaikainen ritonaviirin käyttö todennäköisesti suurentaa

 

plasman triatsolaamipitoisuuksia, joten tämä yhdistelmä on

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

Petidiini

50 kerta-annos

500 12h

↓ 62%

↓ 59%

Norpetidiinimetaboliitti

suun kautta

 

↑ 47%

↑ 87%

 

 

 

Petidiinin ja ritonaviirin yhteiskäyttö on vasta-aiheista, sillä

 

norpetidiinimetaboliitin pitoisuudet nousevat. Norpetidiinillä

 

on sekä analgeettista että keskushermostoa stimuloivaa

 

vaikutusta. Norpetidiinipitoisuuksien nousu saattaa suurentaa

 

keskushermostoon kohdistuvien haittavaikutusten (esim.

 

kouristusten) riskiä, ks. kohta 4.3.

 

Alpratsolaami

1, kerta-annos

200 12h,

↑2,5-kertainen

 

 

2 vrk

 

 

 

 

500 12h,

↓ 12%

↓ 16%

 

 

10 vrk

 

 

 

Ritonaviirin käytön aloittaminen esti alpratsolaamin

 

metaboliaa. Kun ritonaviiria oli käytetty 10 vuorokauden ajan,

 

ei estovaikutuksia todettu. Varovaisuutta on noudatettava

 

alpratsolaamin ja antiretroviraalisena aineena tai

 

 

farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin

 

yhteiskäytön ensimmäisinä päivinä ennen kuin alpratsolaamin

 

metabolian induktiovaikutus kehittyy.

 

Buspironi

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman buspironipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos buspironia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

 

 

 

 

 

Unilääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tsolpideemi

200, 4

↑ 28%

↑ 22%

 

 

annosta

 

 

Tsolpideemia ja ritonaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti, mutta potilasta on seurattava huolellisesti liiallisen sedaation varalta.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Nikotiiniriippuvuuden hoitoon

 

 

 

 

käytettävät lääkkeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bupropioni

100 12h

↓ 22%

↓ 21%

 

 

 

 

 

600 12h

↓ 66%

↓ 62%

 

Bupropioni metabolisoituu ensisijaisesti CYP2B6:n kautta.

 

Vähentyneet bupropionitasot ovat odotettavissa, kun sitä

 

käytetään yhdessä toistuvien ritonaviiriannosten kanssa.

 

Tämän vaikutuksen on ajateltu johtuvan bupropionin

 

metabolian induktiosta. Koska ritonaviirin on osoitettu myös

 

estävän CYP2B6:ta in vitro, bupropionin suositeltuja annoksia

 

ei tulisi suurentaa. Päinvastoin kuin pitkäkestoisesti annetun

 

ritonaviirin, bupropionin ja lyhytkestoisesti annetun pienten

 

ritonaviiriannosten (200 mg kaksi kertaa päivässä kahden

 

päivän ajan) välillä ei havaittu merkittävää yhteisvaikutusta.

 

Tämä antaa viitteitä siitä, että bupropionin pitoisuuden

 

aleneminen alkaa vasta useita päiviä yhtäaikaisesti annetun

 

ritonaviirin aloituksen jälkeen.

 

 

Steroidit

 

 

 

 

 

 

Inhaloitava, injektoitava tai

Systeemisiä kortikosteroidivaikutuksia, mukaan lukien

intranasaalinen

Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaiskuoren vajaatoimintaa

flutikasonipropionaatti, budesonidi,

(edellä mainitussa tutkimuksessa plasman

 

triamsinoloni

kortisolipitoisuuksien todettiin pienentyneen 86%), on

 

raportoitu potilailla, jotka saivat ritonaviiria samanaikaisesti

hengitetyn tai nenän kautta annostellun flutikasonipropionaatin kanssa. Samankaltaiset vaikutukset ovat mahdollisia myös muiden CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien kortikosteroidien, esim. budesonidi ja triamsinolonin, käytön yhteydessä. Siksi antiretroviraalisena aineena tai farmakokinetiikan tehostajana käytettävän ritonaviirin ja näiden glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta odotettava hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten vaara (ks. kohta 4.4). On harkittava glukokortikoidiannoksen pienentämistä ja potilaan tarkkaa seurantaa paikallisten ja systeemisten vaikutusten havaitsemiseksi tai vaihdettava glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Lisäksi, kun glukokortikoidi päätetään lopettaa, annosta voi olla tarpeen pienentää vähitellen pidemmän ajan kuluessa.

Ritonaviirin vaikutukset muihin samanaikaisesti käytettyihin ei-antiretroviraalisiin lääkeaineisiin

Samanaikaisesti annettu lääkeaine

Samanaikaises

NORVIR

Vaikutus

Vaikutus

 

ti annetun

-annos

samanaikaise

samanaikai

 

lääkeaineenan

(mg)

sti annetun

sesti

 

nos (mg)

 

lääkeaineenA

annetun

 

 

 

UC-arvoon

lääkeaineen

 

 

 

 

Cmax -

 

 

 

 

arvoon

Deksametasoni

Farmakokinetiikan tehostajana tai antiretroviraalisena aineena

 

käytettävä ritonaviiri estää CYP3A:n toimintaa, joten se

 

todennäköisesti suurentaa plasman deksametasonipitoisuuksia.

 

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa

 

suositellaan, jos deksametasonia käytetään samanaikaisesti

 

ritonaviirin kanssa.

 

 

Prednisoloni

200 12h

↑ 28%

↑ 9%

Hoitovaikutusten ja haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan, jos prednisolonia käytetään samanaikaisesti ritonaviirin kanssa. Prednisoloni metaboliitin AUC-arvo suureni 37% 4 päivän ja 28% 14 päivän ritonaviiri annon aikana.

ND: Ei määritetty

1.Perustuu rinnakkaisryhmillä tehtyihin vertailuihin.

2.Sulfametoksatsolia annettiin samanaikaisesti trimetopriimin kanssa.

Sydämeen kohdistuvia vaikutuksia ja neurologisia vaikutuksia on ilmoitettu silloin, kun ritonaviiria on käytetty samanaikaisesti disopyramidin, meksiletiinin tai nefatsodonin kanssa. Lääkeyhteisvaikutuksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois.

Yllä lueteltujen yhteisvaikutusten lisäksi on syytä muistaa, että koska ritonaviiri sitoutuu suuressa määrin proteiineihin, samanaikaisesti käytettävien muiden lääkeaineiden syrjäyttäminen proteiiniinsitoutumiskohdasta saattaa voimistaa terapeuttisia ja toksisia vaikutuksia.

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Tärkeitä tietoja lääkeyhteisvaikutuksista, kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, löytyy myös samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista.

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat

Protonipumpun estäjät ja H2-reseptorin salpaajat (esim. omepratsoli ja ranitidiini) voivat pienentää samanaikaisesti käytettävien proteaasinestäjien pitoisuuksia elimistössä. Tarkemmat tiedot haponeritystä vähentävien lääkkeiden vaikutuksista löytyvät samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän valmisteyhteenvedosta. Ritonaviirilla tehostettavilla proteaasinestäjillä (lopinaviiri/ritonaviiri, atatsanaviiri) tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa omepratsolin ja ranitidiinin ei todettu vaikuttavan merkitsevässä määrin ritonaviirin tehoon näiden lääkkeiden farmakokinetiikan tehostajana, vaikka altistus muuttuikin hieman (noin 6–18 %).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Suuri määrä naisia on altistunut ritonaviirille raskauden aikana (6100 elävänä syntynyttä lasta). Näistä lapsista 2800 altistui ritonaviirille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Tiedot on saatu

pääasiassa tapauksista, joissa ritonaviiria käytettiin yhdistelmähoidon osana eli terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostamiseen. Näiden tietojen perusteella ritonaviiri ei lisää synnynnäisten vaurioiden määrää verrattuna väestöseurannassa todettuihin lukuihin. Eläinkokeissa on osoitettu reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Norviria voi käyttää raskauden aikana, jos se on kliinisesti tarpeen.

Ritonaviiri vaikuttaa haitallisesti suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa. Sen vuoksi pitäisi käyttää vaihtoehtoista, tehokasta ja turvallista ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Imetys

Vähäisten julkaistujen tietojen perusteella ritonaviiri erittyy äidinmaitoon.

Ritonaviirin vaikutuksista rintaruokitulle lapselle tai vaikutuksesta maidontuotantoon ei ole olemassa tietoja. 1) HIV:n tartuntariskin (HIV-negatiivisilla imeväisillä), 2) virusresistenssin kehittymisen mahdollisuuden (HIV-positiivisilla imeväisillä) ja 3) imeväiseen kohdistuvien vakavien haittavaikutusten mahdollisuuksien takia HIV-positiivisten äitien ei tule missään tapauksessa imettää lapsiaan, jos he käyttävät Norviria.

Hedelmällisyys

Ritonaviirin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ritonaviiria käytettäessä (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska huimaus on tiedossa oleva haittavaikutus, se on otettava huomioon liikenteessä ja koneiden käytössä.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Kun ritonaviiria käytetään farmakokinetiikan tehostajana, hoitoon liittyvät haittatavaikutukset riippuvat siitä, mitä proteaasinestäjää käytetään. Tietoja haittavaikutuksista, ks. kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Kliinisissä tutkimuksissa esiin tulleet haittavaikutukset ja myyntiluvan myöntämisen jälkeinen kokemus aikuisilla potilailla

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat ritonaviiria yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, olivat maha-suolikanavaan liittyviä (mukaan lukien ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu (ylä-ja alavatsa)), neurologisia häiriötä (mukaan lukien parestesia ja suun parestesia) sekä väsymys tai heikkous.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia keskivaikeita tai vaikeita haittavaikutuksia, joilla on mahdollinen tai todennäköinen yhteys ritonaviiriin, on ilmoitettu. Kunkin luokan haittavaikutukset esitetään vakavuuden suhteen alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen (> 1/10); yleinen (> 1/100, < 1/10); melko harvinainen (> 1/1 000,

< 1/100); harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Tapahtumat, joiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu tuntematon, havaittiin markkinoilletulon jälkeisessä turvallisuusseurannassa.

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen aikuispotilailla todetut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veren ja

Yleiset

Valkosolumäärän pieneneminen, hemoglobiinipitoisuuden

imunestejärjestelmän

 

pieneneminen, neutrofiilimäärän pieneneminen,

häiriöt

 

eosinofiilimäärän suureneminen, trombosytopenia

 

Melko

Neutrofiilimäärän suureneminen

 

harvinaiset

 

Immuunijärjestelmän

Yleiset

Yliherkkyys, mukaan lukien nokkosihottuma ja kasvojen

häiriöt

 

turvotus

 

Harvinaiset

Anafylaksia

Aineenvaihdunta- ja

Yleiset

Hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, kihti, turvotus ja

ravitsemushäiriöt

 

perifeerinen turvotus, nestehukka (yleensä maha-

 

 

suolikanavan oireiden yhteydessä)

 

Melko

Diabetes mellitus

 

harvinaiset

 

 

Harvinaiset

Hyperglykemia

Hermoston häiriöt

Hyvin yleiset

Dysgeusia, suun ja ääreisosien parestesia, päänsärky,

 

 

heitehuimaus, perifeerinen neuropatia

 

Yleiset

Unettomuus, ahdistuneisuus, sekavuustila, tarkkaavaisuuden

 

 

häiriö, synkopee, kouristuskohtaus

Silmät

Yleiset

Näön hämärtyminen

Sydän

Melko

Sydäninfarkti

 

harvinaiset

 

Verisuonistohäiriöt

Yleiset

Kohonnut verenpaine, hypotensio mukaan lukien

 

 

ortostaattinen hypotensio, perifeerinen kylmyys

Hengityselin-, rintakehä-

Hyvin yleiset

Nielutulehdus, suunielun kipu, yskä

ja välikarsinahäiriöt

 

 

Ruoansulatuskanavan

Hyvin yleiset

Vatsakipu (ylä- ja alavatsa), pahoinvointi, ripuli (mukaan

häiriöt

 

lukien vaikea ripuli, johon liittyy elektrolyyttitasapainon

 

 

häiriö), oksentelu, dyspepsia

 

Yleiset

Ruokahaluttomuus, ilmavaivat, suun haavaumat,

 

 

ruoansulatuskanavan verenvuoto, ruokatorven refluksitauti,

 

 

pankreatiitti

Maksa- ja sappihäiriöt

Yleiset

Hepatiitti (mukaan lukien kohonnut ASAT, ALAT, GT),

 

 

kohonnut veren bilirubiinipitoisuus (mukaan lukien

 

 

keltaisuus)

Ihon ja ihonalaiskerrosten

Hyvin yleiset

Kutina, ihottuma (mukaan lukien erytematoottinen ja

häiriöt

 

makulopapulaarinen)

 

Yleiset

Akne

 

Harvinaiset

Stevens–Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi (TEN)

Tuki- ja liikuntaelimistön

Hyvin yleiset

Nivelkipu ja selkäkipu

ja sidekudoksen häiriöt

Yleiset

Lihastulehdus, rabdomyolyysi, lihaskipu,

 

 

 

myopatia/kohonnut kreatiinifosfokinaasi (CPK)

 

 

Munuais- ja

Yleiset

Lisääntynyt virtsaaminen, munuaisten toimintahäiriö (esim.

virtsatiehäiriöt

 

oliguria, kohonnut kreatiniini)

 

Melko

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

 

harvinaiset

 

Sukuelinten ja rintojen

Yleiset

Menorragia

häiriöt

 

 

Yleisluontoiset ja

Hyvin yleiset

Väsymys mukaan lukien astenia, punastuminen, kuumuuden

antopaikan häiriöt

 

tunne

 

Yleiset

Kuume, painon lasku

Tutkimukset

Yleiset

Kohonnut amylaasi, vapaan ja kokonaistyroksiinin (T4)

 

Melko

lasku

 

 

 

harvinaiset

Kohonnut glukoosi, kohonnut magnesium, kohonnut

 

 

alkalinen fosfataasi

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

 

Normaaliarvon ylärajaan verrattuna yli viisinkertaisia maksan transaminaasiarvoja, kliinistä hepatiittia ja keltaisuutta on esiintynyt potilailla, jotka ovat saaneet ritonaviiria yksinään tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus laukaista piilevän opportunisti-infektion. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Niiden ilmaantumiseen kulunut aika on vaihtelevampi ja ne voivat ilmaantua monen kuukauden kuluttua hoidon aloittamisen jälkeen. (ks. kohta 4.4).

Pankreatiittia on havaittu ritonaviirihoitoa saavilla potilailla, mukaan lukien myös potilaat, joille oli kehittynyt hypertriglyseridemia. Myös joitakin kuolemantapauksia on havaittu. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV, on riski veren kohonneeseen triglyseridipitoisuuteen sekä pankreatiittiin (ks. kohta 4.4).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks.kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Norvirin turvallisuusprofiili alle 2-vuotiaille ja sitä vanhemmille lapsille on samanlainen kuin aikuisille.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Kokemukset ritonaviirin akuutista yliannostuksesta ihmisellä ovat vähäiset. Kliinisessä tutkimuksessa yksi potilas otti ritonaviiria 1 500 mg/vrk kahden päivän ajan ja ilmoitti tuntohäiriöstä, jotka hävisivät,

kun annosta pienennettiin. Yksi munuaisten vajaatoimintatapaus ja siihen liittyvä eosinofilia on ilmoitettu.

Eläimillä (hiiri ja rotta) havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, dyspnea ja vapina.

Hoito

Ritonaviirin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Ritonaviirin yliannostuksen hoidon tulee muodostua yleisistä tukitoimenpiteistä mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Lääkkeen liukoisuuden ja mahdollisen suolen seinämän läpi tapahtuvan eliminaation vuoksi voidaan yliannostuksen hoitoon mahdollisesti käyttää vatsahuuhtelua ja aktiivihiiltä. Koska ritonaviiri metaboloituu suureksi osaksi maksassa ja sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysillä todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä lääkemääriä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiseen käyttöön tarkoitettu viruslääke, proteaasin estäjä ATC- koodi: J05A E03

Ritonaviiri farmakokinetiikan tehostajana

Ritonaviirin teho farmakokinetiikan tehostajana johtuu siitä, että se on voimakas CYP3A-välitteisen metabolian estäjä. Tehostusvaikutuksen voimakkuus riippuu samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliareiteistä ja vaikutuksista ritonaviirin metaboliaan. Samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metabolian maksimaalinen estovaikutus saavutetaan yleensä ritonaviiriannoksilla, jotka vaihtelevat tasolta 100 mg vuorokaudessa tasolle 200 mg kahdesti vuorokaudessa, ja se riippuu samanaikaisesti käytettävästä proteaasinestäjästä. Lisätietoa ritonaviirin vaikutuksista samanaikaisesti käytettävän proteaasinestäjän metaboliaan, ks. kohta 4.5 sekä kyseisen proteaasinestäjän valmisteyhteenveto.

Ritonaviiri antiretroviraalisena aineena

Ritonaviiri on oraalisesti vaikuttava HIV-1- ja HIV-2-aspartyyliproteaasin peptidomimeettinen estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu sellaisia morfologialtaan epäkypsiä viruksia, jotka eivät pysty infektoimaan uusia soluja. Ritonaviirilla on selektiivinen affiniteetti HIV-proteaasiin ja sillä on vain vähäinen ihmisen aspartyyliproteaasia estävä vaikutus.

Ritonaviiri oli ensimmäinen proteaasinestäjä (myyntilupa myönnettiin vuonna 1996), jonka teho todistettiin kliinisiä lopputapahtumia hyödyntäneessä tutkimuksessa. Kliinisessä työssä ritonaviiria käytetään kuitenkin lähinnä muiden proteaasinestäjien farmakokinetiikan tehostajana, koska sillä on muiden lääkeaineiden metaboliaa estäviä vaikutuksia (ks. kohta 4.2).

Vaikutukset sydänsähkökäyrään

QTcF-väliä arvioitiin satunnaistetussa lume- ja aktiivilääkekontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg kerran vuorokaudessa) vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 45 terveellä aikuisella. Päivänä 3 tehtiin yhteensä 10 mittausta 12 tunnin aikana. QTcF-välin suurin keskimääräinen (95% ylempään luottamusväliin sidottu) ero lumelääkkeeseen verrattuna oli 5,5 (7,6) annoksella 400 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Päivänä 3 mitattu ritonaviirialtistus oli noin 1,5-kertainen verrattuna annostuksella 600 mg kahdesti vuorokaudessa saavutettavaan vakaan tilan altistukseen. Yhdenkään tutkittavan QTcF-aika ei pidentynyt ≥ 60 ms lähtöarvosta eikä ylittänyt mahdollisesti kliinisesti merkityksellistä raja-arvoa 500 ms.

Samassa tutkimuksessa ritonaviiria saaneilla tutkittavilla havaittiin myös lievää PR-välin pitenemistä päivänä 3. PR-välin keskimääräinen muutos lähtöarvosta oli 11,0–24,0 ms 12 tunnin aikana lääkkeenannon jälkeen. Suurin todettu PR-väli oli 252 ms, eikä yhdelläkään potilaalla todettu toisen eikä kolmannen asteen eteis-kammiokatkosta (ks. kohta 4.4).

Resistenssi

Ritonaviiriresistenttejä HIV-1-kantoja on muodostunut in vitro, ja niitä on eristetty terapeuttisia ritonaviiriannoksia saaneilta potilailta.

Ritonaviirin antiretroviraalisen vaikutuksen heikkeneminen liittyy pääosin proteaasimutaatioihin V82A/F/T/S ja I84V. Myös muiden proteaasigeenin mutaatioiden kertyminen (myös kohdissa 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) voi vaikuttaa ritonaviiriresistenssin kehittymiseen. Yleensä ritonaviiriresistenssiin liittyvien mutaatioiden kertyminen voi ristiresistenssin takia johtaa myös tiettyjen muiden proteaasinestäjien tehon heikkenemiseen. Spesifisiä tietoja proteaasimutaatioista, jotka heikentävät näiden lääkeaineiden aikaansaamaa vastetta, löytyy muiden proteaasinestäjien valmisteyhteenvedoista sekä virallisista päivityksistä.

Kliiniset farmakodynaamiset tiedot

Ritonaviirin vaikutukset (yksinään tai muihin antiretroviraalisiin aineisiin kombinoituna) taudin biologisiin markkereihin, esim. CD4-soluarvoon ja virus-RNA:han, analysoitiin useissa tutkimuksissa HIV-1-positiivisilla potilailla. Seuraavat tutkimukset ovat niistä tärkeimmät.

Käyttö aikuisilla

Vuonna 1996 loppuun viety kontrolloitu tutkimus ritonaviirilla add-on-hoitona HIV-1-positiivisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet perusteellista nukleosidianalogihoitoa ja joilla lähtötason CD4-soluarvo oli ≤ 100 solua/µl, osoitti, että kuolleisuus ja AIDSiin liittyvät tapahtumat vähenivät. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 16 viikon aikana HIV-RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -

0,79 log10 (maksimaalinen keskimääräinen lasku oli 1,29 log10) ja kontrolliryhmässä -0,01 log10. Tässä tutkimuksessa yleisimmin käytetyt nukleosidit olivat tsidovudiini, stavudiini, didanosiini ja tsalsitabiini.

Vuonna 1996 loppuun viedyssä tutkimuksessa, johon kuului HIV-1-infektion varhaisemmassa vaiheessa olevia potilaita (CD4 200-500 solua/µl), jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa, ritonaviiri tsidovudiiniin kombinoituna tai yksinään vähensi viruskuormaa plasmassa ja suurensi CD4-arvoa. Keskimääräinen muutos lähtötasosta 48 viikon aikana HIV- RNA:ssa oli ritonaviiriryhmässä -0,88 log10, ritonaviiri + tsidovudiiniryhmässä -0,66 log10 ja tsidovudiiniryhmässä -0,42 log10.

Ritonaviirihoidon jatkamista tulee punnita viruskuorman perusteella resistenssimahdollisuuden vuoksi, kuten on kuvattu kohdassa 4.1.

Käyttö lapsilla

Vuonna 1998 loppuun viedyssä avoimessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin HIV-positiivisia, kliinisesti stabiileja lapsia, saatiin merkitsevä ero (p=0.03) määritettävissä RNA-tasoissa kolmoishoidon (ritonaviiri, tsidovudiini ja lamivudiini) eduksi 48 viikon hoidon jälkeen.

Vuonna 2003 loppuun viedyssä tutkimuksessa 50 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 4 viikkoa – 2 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä tai lamivudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein, tsidovudiinia annoksena 160 mg/m2 aina 8 tunnin välein ja lamivudiinia annoksena 4 mg/kg aina 12 tunnin välein. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT), 72%:lla potilaista plasman HIV-1 RNA-arvo oli vähentynyt ≤400 kopiolla/ml viikon 16 kohdalla ja 36%:lla potilaista viikon 104 kohdalla. Vaste oli samankaltainen molemmissa ritonaviiriryhmissä, eikä potilaan iällä ollut siihen vaikutusta.

Vuonna 2000 loppuun viedyssä tutkimuksessa 76 HIV-1-infektoitunutta lasta (ikä 6 kuukautta – 12 vuotta), jotka eivät olleet aiemmin saaneet proteaasinestäjiä eikä lamivudiinia ja/tai stavudiinia, saivat ritonaviiria annoksena 350 tai 450 mg/m2 aina 12 tunnin välein yhdessä lamivudiinin ja stavudiinin kanssa. Hoitoaikomusanalyyseissä (ITT) plasman HIV-1 RNA-arvo laski viikkoon 48 mennessä tasolle ≤ 400 kopiota/ml 50 %:lla 350 mg/m2 saaneista ja 57 %:lla 450 mg/m2 saaneista potilaista.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen:

Koska ritonaviirista ei ole olemassa parenteraalista valmistemuotoa, imeytymisastetta ja absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole voitu määritellä. Ritonaviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin toistoannoksilla ei-paastoavilla, vapaaehtoisilla HIV-positiivisilla aikuisilla. Toistettuina annoksina ritonaviirin kumuloituminen on hieman vähäisempää kuin mitä kerta-annoksen perusteella voisi päätellä, mikä johtuu aikaan ja annokseen liittyvästä puhdistuman lisääntymisestä (Cl/F). Ritonaviirin minimipitoisuuden havaittiin pienenevän ajan kuluessa johtuen mahdollisesti entsyymi-induktiosta, mutta se näytti vakiintuvan kahden viikon kuluessa. Huippupitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika (Tmax) oli noin neljä tuntia annoksen suurentamisesta huolimatta. Keskimääräinen munuaispuhdistuma oli alle 0,1 l/h ja pysyi lähes vakiona eri annoksilla.

Eri ritonaviiriannostuksilla todetut farmakokineettiset parametrit on esitetty seuraavassa taulukossa. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa yksittäisen 100 mg tablettiannoksen jälkeen ovat samanlaiset kuin yksittäisen 100 mg kapseliannoksen (pehmeä liivatekapseli) jälkeen, kun lääke otetaan ruokailun jälkeen.

Ritonaviiriannostus

 

100 mg

100 mg

200 mg

200 mg

600 mg

 

kerran

 

kahdesti

kerran

 

kahdesti

kahdesti

 

päivässä

päivässä1

päivässä

päivässä

päivässä

Cmax (µg/ml)

0,84

±

0,39

0,89

3,4 ± 1,3

4,5 ± 1,3

11,2 ± 3,6

Cmin (µg/ml)

0,08

±

0,04

0,22

0,16

±

0,10

0,6 ± 0,2

3,7 ± 2,6

AUC12 tai 24

6,6 ± 2,4

6,2

20,0

±

5,6

21,92 ± 6,48

77,5 ± 31,5

(µg•h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

~5

 

 

~5

~4

 

 

~8

~3–5

Cl/F (l/h)

17,2

±

6,6

16,1

10,8

±

3,1

10,0 ± 3,2

8,8 ± 3,2

1 Arvot matemaattisina keskiarvoina. Huom: ritonaviiri annettiin kaikissa taulukon vaihtoehdoissa aterian jälkeen.

Ruoan vaikutukset suun kautta otettavan valmisteen imeytymiseen

Ruoka alentaa hieman Norvir –tabletin biologista hyötyosuutta. Kun annosteltiin 100 mg Norvir – tabletti kohtuullisen rasvaisen (857 kcal, 31 % energiasta rasvasta) tai rasvaisen (907 kcal, 52 % energiasta rasvasta) aterian kanssa, havaittiin keskimäärin 20-23 % aleneminen ritonaviirin AUC- ja Cmax-arvoissa.

Jakautuminen

Ritonaviirin näennäinen jakautumistilavuus (VB/F) on noin 20 – 40 l yhden 600 mg:n kerta-annoksen jälkeen. Noin 98 – 99% ritonaviirista sitoutuu ihmisellä plasman proteiineihin. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vakio pitoisuusalueella 1,0 – 100 g/ml. Ritonaviiri sitoutuu ihmisen alfa-1-hapan glykoproteiiniin (AAG) ja seerumin albumiiniin (HSA) vastaavalla affiniteetillä.

Rotilla suoritetuissa tutkimuksissa 14C-merkityn ritonaviirin jakautumisesta kudoksiin suurimmat ritonaviiripitoisuudet todettiin maksassa, lisämunuaisissa, haimassa, munuaisissa ja kilpirauhasessa. Rotan imusolmukkeista mitattiin kudos/plasma-suhteeksi noin 1, mikä tarkoittaa, että ritonaviiri jakautuu imukudoksiin. Ritonaviirin kulkeutuminen aivoihin on vähäistä.

Metabolia

Ritonaviirin todettiin metaboloituvan suureksi osaksi maksan sytokromi-P450-järjestelmässä, pääasiassa CYP3A-isoentsyymiryhmän ja vähemmässä määrin myös CYP2D6-isoformin vaikutuksesta. Sekä eläinkokeet että in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että ritonaviiri metaboloituu pääasiassa oksidatiivisesti. Ihmisestä on löydetty neljä ritonaviirin metaboliittia. Tärkein metaboliitti on isopropyylitiatsolin oksidatiivinen metaboliitti (M-2), jolla on samantyyppinen antiviraalinen vaikutus kuin kanta-aineella. M-2:n AUC-arvo oli kuitenkin noin 3% kanta-aineen AUC-arvosta.

Pienillä ritonaviiriannoksilla on osoitettu olevan huomattavia vaikutuksia muiden proteaasinestäjien (sekä muiden CYP3A4:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkkeiden) farmakokinetiikkaan, ja muut proteaasinestäjät saattavat vaikuttaa ritonaviirin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5).

Eliminaatio

Ihmisellä tehdyt tutkimukset radioaktiivisesti merkityllä ritonaviirilla osoittivat, että ritonaviiri eliminoitui pääasiassa hepatobiliaarisesti; noin 86% radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteesta. Osa tästä lienee imeytymätöntä ritonaviiria. Näissä tutkimuksissa munuaisten ei todettu olevan merkittävä ritonaviirin eliminaatiotie. Tämä tulos on yhtäpitävä eläinkokeiden tulosten kanssa.

Erityisryhmät

Naisten ja miesten AUC- ja Cmax -arvojen välillä ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja. Ritonaviirin farmakokineettisillä parametreillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä ruumiinpainoon eikä kehon rasvattomaan massaan. Ritonaviirin plasmapitoisuudet 50-70 vuotiailla potilailla, kun annoksena oli 100 mg yhdistettynä lopinaviiriin tai suuremmilla annoksilla ilman toista proteaasinestäjää, olivat samanlaiset kuin nuorilla aikuisilla.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Kun ritonaviiria annettiin toistuvina annoksina terveille vapaaehtoisille (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja potilaille, joilla oli lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh Class A ja B, 400 mg kahdesti vuorokaudessa), ei ritonaviirialtistuksessa annoksen normalisoimisen jälkeen havaittu merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Ritonaviirin farmakokineettisiä parametreja ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintapotilailla. Ritonaviirin munuaispuhdistuma on kuitenkin häviävän pieni, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman muutoksia.

Pediatriset potilaat

Ritonaviirin vakaan tilan farmakokineettisiä parametreja arvioitiin HIV-tartunnan saaneilla yli 2- vuotiailla lapsilla, joiden annostus oli 250 – 400 mg/m2 kahdesti päivässä. Lapsipotilailla, jotka saivat 350 – 400 mg/m2 ritonaviiria kahdesti päivässä, oli vastaavat ritonaviiripitoisuudet kuin aikuisilla, jotka saivat 600 mg (noin 330 mg/m2) kahdesti päivässä. Kaikissa annosryhmissä ritonaviirin oraalinen puhdistuma (CL/F/m2) oli yli 2-vuotiailla lapsipotilailla 1,5–1,7 kertaa nopeampi kuin aikuisilla.