Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Noxafil (posaconazole) – Valmisteyhteenveto - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiNoxafil
ATC-koodiJ02AC04
Lääkeaineposaconazole
ValmistajaMerck Sharp

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Noxafil 40 mg/ml oraalisuspensio

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml oraalisuspensiota sisältää 40 mg posakonatsolia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Valmiste sisältää noin 1,75 g glukoosia 5 millilitrassa suspensiota.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Oraalisuspensio

Valkoinen suspensio

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Noxafil-oraalisuspensio on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavien sieni-infektioiden hoitoon (ks. kohta 5.1):

-Invasiivinen aspergilloosi potilailla, joiden sairauteen amfoterisiini B tai itrakonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

-Fusarioosi potilailla, joilla amfoterisiini B ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä amfoterisiini B:tä.

-Kromoblastomykoosi ja mysetooma potilailla, joilla itrakonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä itrakonatsolia.

-Koksidioidomykoosi potilailla, joilla amfoterisiini B, itrakonatsoli tai flukonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

-Suunielun kandidiaasi: ensilinjan lääkkeenä potilaille, joiden sairaus on vakava tai joiden immuunipuolustus on heikentynyt, ja joilla paikalliseen hoitoon odotetaan olevan heikon vasteen.

Aikaisempi hoito katsotaan tehottomaksi, jos infektio etenee tai ei lievity, kun tehokasta sienilääkitystä on jatkettu terapeuttisilla hoitoannoksilla vähintään 7 vuorokautta.

Noxafil-oraalisuspensio on tarkoitettu myös syvien sieni-infektioiden estoon seuraaville potilaille:

-Potilaat, jotka saavat remissioon tähtäävää kemoterapiaa akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) tai myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS), ja hoitojen odotetaan johtavan pitkittyneeseen neutropeniaan ja joilla on suuri riski kehittää syvä sieni-infektio.

-Potilaat, joille on tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (HSCT) ja jotka saavat suurina annoksina käänteishyljinnän estoon immunosuppressiivista lääkehoitoa, jolloin hoitoon liittyy suuri syvän sieni-infektion riski.

4.2Annostus ja antotapa

Noxafil-tablettien ja Noxafil-oraalisuspension ei-vaihdettavuus

Tablettia ja oraalisuspensiota ei pidä käyttää vaihdellen, sillä näillä kahdella lääkemuodolla on eroja annostelutiheydessä, ruoan kanssa ottamisessa ja saavutettavassa plasman lääkeainepitoisuudessa. Siksi on noudatettava kullekin lääkemuodolle annettuja erityisiä annostusohjeita.

Hoito tulisi aloittaa sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta tai valvonnassa korkean sairastumisriskin potilaille, joille posakonatsoli on tarkoitettu ennaltaehkäisevään käyttöön.

Annostus

Noxafil on saatavana myös 100 mg enterotablettina ja 300 mg infuusiokonsentraattina, liuosta varten. Noxafil-tabletit on suositeltava lääkemuoto plasman lääkeainepitoisuuksien optimoimiseksi, ja niillä saavutetaan yleensä suurempi lääkeainealtistus plasmassa kuin Noxafil-oraalisuspensiolla.

Suositeltu annos on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Suositeltu annos käyttöaiheen mukaan

Käyttöaihe

Annos ja hoidon kesto

 

(katso kohta 5.2)

Hoitoon huonosti reagoiva syvä

200 mg (5 ml) neljästi vuorokaudessa. Potilaat, jotka sietävät

sieni-infektio (IFI) / Ensilinjan

ruokaa tai ravintovalmisteita, voivat ottaa vaihtoehtoisesti 400 mg

hoitoa sietämättömät potilaat,

(10 ml) kahdesti vuorokaudessa aterian tai ravintovalmisteen

joilla on syvä sieni-infektio

yhteydessä tai välittömästi niiden jälkeen. Hoidon kesto riippuu

 

potilaan perussairauden vaikeusasteesta, immunosuppressiosta

 

toipumisesta ja kliinisestä hoitovasteesta.

Suunielun kandidiaasi

Aloitusannos 200 mg (5 ml) kerran vuorokaudessa ensimmäisenä

 

päivänä, sen jälkeen 100 mg (2,5 ml) kerran vuorokaudessa

 

13 päivän ajan. Noxafil-annos annetaan aterian tai

 

ravintovalmisteen (potilaille, jotka eivät voi syödä) yhteydessä tai

 

välittömästi niiden jälkeen, jotta lääkkeen oraalinen imeytyminen

 

paranee ja taataan riittävä annos.

Syvien sieni-infektioiden

200 mg (5 ml) kolme kertaa vuorokaudessa. Noxafil-annos

estolääkitys

annetaan aterian tai ravintovalmisteen (potilaille, jotka eivät voi

 

syödä) yhteydessä tai välittömästi niiden jälkeen, jotta lääkkeen

 

oraalinen imeytyminen paranee ja taataan riittävä annos. Hoidon

 

kesto riippuu potilaan toipumisesta neutropeniasta tai

 

immunosuppressiosta. Akuuttia myelooista leukemiaa tai

 

myelodysplastista oireyhtymää sairastavien potilaiden

 

estolääkityksenä Noxafil tulee aloittaa useita päiviä ennen oletettua

 

neutropenian alkua ja sitä jatketaan 7 päivää sen jälkeen kun

 

neutrofiilien määrä nousee yli 500 solua/mm3.

Erityiset potilasryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan, joten annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Vähäiset tiedot maksan vajaatoiminnan (mukaan lukien kroonisen maksasairauden Child-Pugh- luokka C) vaikutuksista posakonatsolin farmakokinetiikkaan osoittavat lääkeainepitoisuuden suurenevan plasmassa verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, mutta tämä ei viittaa annoksen muuttamisen tarpeellisuuteen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen plasman lääkeainepitoisuuden nousun vuoksi.

Pediatriset potilaat

Noxafil-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta

Oraalisuspensiota on ravistettava hyvin ennen käyttöä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö CYP3A4-substraattien terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa, koska näiden lääkkeiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Yhteiskäyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin, lovastatiinin ja atorvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Ristiyliherkkyydestä posakonatsolin ja muiden atsoliryhmän sienilääkkeiden välillä ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, jos Noxafil-valmistetta määrätään potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoleille.

Maksatoksisuus

Maksareaktioita (esim. lievä tai kohtalainen ALAT-, ASAT-, alkalisen fosfataasi- ja kokonaisbilirubiiniarvon nousu ja/tai kliininen maksatulehdus) on raportoitu posakonatsolihoidon aikana. Maksan toimintakokeiden kohonneet arvot korjautuivat yleensä hoidon lopettamisen jälkeen, ja joissakin tapauksissa arvot normalisoituivat, vaikka hoitoa jatkettiin. Vakavampia kuolemaan johtaneita maksareaktioita raportoitiin harvoin.

Posakonatsolin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt, johtuen vähäisestä kliinisestä käyttökokemuksesta ja mahdollisesta posakonatsolin suuremmasta pitoisuudesta plasmassa näillä potilailla (katso kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan toiminnan seuraaminen

Maksan toimintakokeet on tehtävä posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja hoidon aikana. Jos maksan toimintakokeissa todetaan poikkeavia arvoja Noxafil-hoidon aikana, potilaan tilaa on seurattava säännöllisesti vakavien maksavaurioiden varalta. Potilaan hoitoon tulee kuulua maksan toiminnan seuraaminen laboratoriokokeiden (erityisesti maksan toimintakokeiden ja bilirubiiniarvon) avulla. Noxafil-hoidon lopettamista on harkittava, jos kliiniset löydökset ja oireet viittaavat maksasairauden kehittymiseen.

Pidentynyt QTc-aika

Joidenkin atsolien käyttöön on liittynyt QTc-ajan piteneminen. Noxafil-valmistetta ei pidä antaa yhtaikaa sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja ja joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Noxafil-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, mikäli potilaalla on jokin rytmihäiriöille altistava tila, kuten:

Synnynnäinen tai hankittu pitkä QTc-aika.

Sydänlihassairaus, varsinkin jos siihen liittyy sydämen vajaatoiminta.

Sinusbradykardia

Entuudestaan rytmihäiriöitä

Muita samanaikaisia lääkehoitoja, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (joita ei ole mainittu kohdassa 4.3).

Elektrolyyttihäiriöitä, varsinkin kalium-, magnesium- tai kalsiumtasapainon häiriöitä, on seurattava ja ne on korjattava tarpeen mukaan ennen posakonatsolihoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Yhteisvaikutukset

Posakonatsoli on CYP3A4:n estäjä, ja sitä tulisi käyttää vain erikoistilanteissa samanaikaisesti muiden CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Midatsolaami ja muut bentsodiatsepiinit

Posakonatsolin ja CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien (esim. midatsolaamin, triatsolaamin, alpratsolaamin) yhteiskäyttö voi lisätä pitkittyneen sedaation ja mahdollisen hengityslaman riskiä, joten niiden samanaikaista käyttöä on harkittava vain, jos se on selvästi välttämätöntä. CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien annoksen muuttamista on harkittava (ks. kohta 4.5).

Vinkristiinitoksisuus

Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt neurotoksisuutta ja muita vakavia haittavaikutuksia, kuten kouristuksia, perifeeristä neuropatiaa, antidiureettisen hormonin virheellisen erittymisen oireyhtymää ja suolilamaa. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä (ks. kohta 4.5).

Bakteerilääkkeinä käytettävät rifamysiinijohdokset (rifampisiini, rifabutiini), tietyt antikonvulsantit (fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, primidoni), efavirentsi ja simetidiini

Yhteiskäyttö saattaa pienentää merkittävästi posakonatsolipitoisuuksia, joten samanaikaista käyttöä posakonatsolin kanssa on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin riski (ks. kohta 4.5).

Maha-suolikanavan toimintahäiriö

Farmakokineettiset tiedot vaikeita mahalaukun ja suolen toimintahäiriöitä (kuten vaikeaa ripulia) sairastavista potilaista ovat vähäisiä. Potilaita, joilla on vaikeaa ripulia tai oksentelua, on tarkkailtava huolellisesti sieni-infektion ilmaantumisen varalta.

Apuaineet

Valmiste sisältää noin 1,75 g glukoosia 5 millilitrassa suspensiota. Potilaiden, joilla on glukoosi- galaktoosin imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkkeiden vaikutukset posakonatsoliin

Posakonatsoli metaboloituu UDP-glukuronidaation (2. vaiheen entsyymien) välityksellä, ja se on efflux-proteiinin, p-glykoproteiinin (P-gp), substraatti in vitro. Siksi näiden puhdistumamekanismien estäjät (esim. verapamiili, siklosporiini, kinidiini, klaritromysiini, erytromysiini jne.) voivat suurentaa ja niiden induktorit (esim. rifampisiini, rifabutiini, tietyt antikonvulsantit) voivat pienentää posakonatsolin pitoisuutta plasmassa.

Rifabutiini

Rifabutiini (300 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa (maksimipitoisuutta plasmassa) 57 %:iin ja AUC-arvoa (plasman lääkeainepitoisuus-aika -käyrän alle jäävää pinta-alaa) 51 %:iin. Posakonatsolin ja rifabutiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. rifampisiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Ks. jäljempänä myös posakonatsolin vaikutus rifabutiinin pitoisuuteen plasmassa.

Efavirentsi

Efavirentsi (400 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 45 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja efavirentsin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Fosamprenaviiri

Fosamprenaviirin käyttö yhdessä posakonatsolin kanssa voi johtaa posakonatsolin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa. Jos samanaikainen käyttö on tarpeen, tarkka seuranta sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta on suositeltavaa. Toistuva fosamprenaviirin annostelu (700 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 10 päivän ajan) alensi oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (ensimmäisenä päivänä 200 mg kerran vuorokaudessa, toisena päivänä 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja sen jälkeen 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 8 päivän ajan) Cmax-arvoa 21 % ja AUC-arvoa 23 %. Posakonatsolin vaikutusta fosamprenaviirin pitoisuuksiin, kun fosamprenaviiria annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, ei tiedetä.

Fenytoiini

Fenytoiini (200 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 41 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja fenytoiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, primidonin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

H2-salpaajat ja protonipumpun estäjät

Posakonatsolin pitoisuudet plasmassa (Cmax ja AUC) pienenivät 39 %, kun sitä annettiin yhtaikaa simetidiinin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) kanssa, mikä johtui mahdollisesti vähentyneen mahahaponerityksen aiheuttamasta posakonatsolin heikentyneestä imeytymisestä. Posakonatsolin ja H2-salpaajien samanaikaista käyttöä pitää välttää mahdollisuuksien mukaan. Vastaavasti 400 mg posakonatsolin ja esomepratsolin (40 mg vuorokaudessa) samanaikainen käyttö pienensi keskimääräistä Cmax-arvoa 46 % ja AUC-arvoa 32 % verrattuna 400 mg posakonatsoliin yksinään. Posakonatsolin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä pitää välttää mahdollisuuksien mukaan.

Ruoka

Ruoka lisää posakonatsolin imeytymistä merkittävästi (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Posakonatsolin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Posakonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä. Posakonatsolin ja CYP3A4-substraattien samanaikainen käyttö saattaa selvästi suurentaa CYP3A4-substraateille altistumista, kuten alla on kuvattu takrolimuusin, sirolimuusin, atatsanaviirin ja midatsolaamin yhteydessä. Varovaisuutta on syytä noudattaa laskimoon annettavien CYP3A4-substraattien ja posakonatsolin yhteiskäytössä, ja CYP3A4-substraatin annosta voi olla syytä pienentää. Jos posakonatsolia käytetään yhtaikaa sellaisten CYP3A4-substraattien kanssa, jotka annetaan suun kautta ja joiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa odottamattomiin haittavaikutuksiin, CYP3A4-substraatin pitoisuutta plasmassa ja/tai haittavaikutuksia on seurattava tarkoin ja annostusta on muutettava tarvittaessa. Useat interaktiotutkimukset on tehty terveillä vapaaehtoisilla, jotka altistuvat suuremmalle posakonatsolin pitoisuudelle kuin samalla annoksella hoidetut potilaat. Posakonatsolin vaikutus CYP3A4- substraatteihin saattaa olla hieman vähäisempi potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla. Tämän vaikutuksen oletetaan vaihtelevan potilaiden välillä johtuen erilaisesta altistuksesta posakonatsolille. Posakonatsolin vaikutus CYP3A4-substraattien plasmapitoisuuksiin saattaa myös vaihdella samalla potilaalla, ellei posakonatsolia annostella ehdottoman yhdenmukaisesti ruoan yhteydessä, koska ruoka vaikuttaa selvästi posakonatsolin kokonaispitoisuuteen (ks. kohta 5.2).

Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi, halofantriini ja kinidiini (CYP3A4:n substraatit)

Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa. Yhteiskäyttö saattaa suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia

plasmassa, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohta 4.3).

Torajyväalkaloidit

Posakonatsoli saattaa suurentaa torajyväalkaloidien (ergotamiinin ja dihydroergotamiinin) pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa ergotismiin. Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.3).

CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiini)

Posakonatsoli saattaa suurentaa huomattavasti CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvien HMG- CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuksia plasmassa. Näiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien käyttö on lopetettava posakonatsolihoidon ajaksi, sillä suurentuneet pitoisuudet on liitetty rabdomyolyysiin (ks. kohta 4.3).

Vinka-alkaloidit

Useimmat vinka-alkaloidit (esim. vinkristiini ja vinblastiini) ovat CYP3A4:n substraatteja. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4). Posakonatsoli saattaa suurentaa vinka- alkaloidien pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa neurotoksisuuteen ja muihin vakaviin haittavaikutuksiin. Sen vuoksi atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä.

Rifabutiini

Posakonatsoli suurensi rifabutiinin Cmax-arvoa 31 % ja AUC-arvoa 72 %. Posakonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta (ks. edellä myös rifabutiinin vaikutus posakonatsolin pitoisuuteen plasmassa). Jos näitä valmisteita annetaan samanaikaisesti, täydellisen verenkuvan ja suurentuneisiin rifabutiinipitoisuuksiin liittyvien haittavaikutusten (esim. uveiitin) huolellista seurantaa suositellaan.

Sirolimuusi

Posakonatsolioraalisuspension toistuva annostelu (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 16 päivän ajan) suurensi sirolimuusin (2 mg kerta-annoksena) Cmax-arvoa keskimäärin 6,7-kertaisesti ja AUC-arvoa keskimäärin 8,9-kertaisesti (vaihteluväli 3,1–17,5) terveillä koehenkilöillä. Posakonatsolin vaikutusta sirolimuusiin potilailla ei tiedetä, mutta sen oletetaan vaihtelevan johtuen potilaiden vaihtelevasta altistuksesta posakonatsolille. Posakonatsolin ja sirolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella ja sitä on vältettävä jos mahdollista. Mikäli yhteiskäyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa pienentää sirolimuusin annosta selvästi posakonatsolihoidon aloittamisen yhteydessä ja sirolimuusin minimipitoisuuksia (trough) veressä on seurattava hyvin usein. Sirolimuusin pitoisuus pitää määrittää posakonatsolihoitoa aloitettaessa, yhteiskäytön aikana sekä posakonatsolihoidon päättyessä, ja sirolimuusiannosta on muutettava sen mukaisesti. On huomioitava, että yhteiskäyttö posakonatsolin kanssa muuttaa sirolimuusin minimipitoisuuden ja AUC-arvon keskinäistä suhdetta. Tämän seurauksena posakonatsolihoidon aikana mitatut sirolimuusin minimipitoisuudet, jotka ovat tavallisella hoitoalueella, saattavat johtaa alentuneeseen terapeuttiseen vaikutukseen. Sen vuoksi posakonatsolihoidon aikana pitää pyrkiä sirolimuusin minimipitoisuuksiin, jotka ovat lähellä tavanomaisen hoitoalueen ylärajaa, ja pitää huolellisesti seurata kliinisiä löydöksiä ja oireita, laboratorioarvoja ja kudoskoepaloja.

Siklosporiini

Kun vakiintunutta siklosporiiniannostusta saaneille sydämensiirtopotilaille annettiin posakonatsolia oraalisuspensiona 200 mg kerran vuorokaudessa, siklosporiinin pitoisuus suureni ja sen annostusta jouduttiin pienentämään. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kohonneita siklosporiinipitoisuuksia, jotka johtivat vakaviin haittavaikutuksiin, kuten munuaistoksisuuteen sekä yhteen kuolemaan johtaneeseen leukoenkefalopatia-tapaukseen. Kun posakonatsolihoito aloitetaan siklosporiinia saaville potilaille, siklosporiinin annosta pitää pienentää (esim. noin kolmeen

neljäsosaan nykyisestä annoksesta). Sen jälkeen siklosporiinin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön ajan sekä posakonatsolihoidon päättyessä ja siklosporiiniannosta on muutettava tarpeen mukaan.

Takrolimuusi

Posakonatsoli suurensi takrolimuusin (0,05 mg/kg kerta-annoksena) Cmax-arvoa 121 % ja AUC-arvoa 358 %. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia, jotka vaativat sairaalahoitoa ja/tai posakonatsolihoidon lopettamista. Jos takrolimuusia saavalle potilaalle aloitetaan posakonatsolihoito, takrolimuusiannosta pitää pienentää (esim. noin kolmannekseen nykyisestä annoksesta). Tämän jälkeen takrolimuusin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön aikana, ja posakonatsolihoidon päättyessä, ja takrolimuusiannosta on muutettava tarpeen mukaan.

HIV-proteaasi-inhibiittorit

Koska HIV-proteaasi-inhibiittorit ovat CYP3A4-substraatteja, posakonatsolin voidaan olettaa suurentavan näiden retroviruslääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä koehenkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 2,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 3,7-kertaiseksi (vaihteluväli 1,2–26). Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja ritonaviirin (300/100 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä henkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 2,5-kertaiseksi (vaihteluväli 0,9–4,1). Posakonatsolin lisäämisen atatsanaviirihoitoon tai atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoon on havaittu suurentavan plasman bilirubiinitasoja. Retroviruslääkkeisiin, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, liittyviä haittavaikutuksia ja toksisuuden ilmaantumista on suositeltavaa seurata säännöllisesti samanaikaisen posakonatsolihoidon yhteydessä.

Midatsolaami ja muut CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat bentsodiatsepiinit

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) suurensi altistumista (AUC-arvo) laskimoon annetulle midatsolaamille (0,05 mg/kg) 83 %. Toisessa terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa posakonatsolioraalisuspension toistuva anto suun kautta (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan) suurensi laskimoon annetun midatsolaamin (0,4 mg kerta-annos) Cmax-arvoa keskimäärin 1,3- kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 4,6-kertaiseksi (vaihteluväli 1,7–6,4). Posakonatsoli oraalisuspensiona 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan suurensi laskimoon annetun midatsolaamin Cmax-arvoa keskimäärin 1,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 6,2-kertaisiksi (vaihteluväli 1,6–7,6). Molemmat posakonatsolin annokset suurensivat suun kautta annettavan midatsolaamin (2 mg kerta-annos) Cmax-arvoa 2,2-kertaiseksi ja AUC-arvoa 4,5-kertaiseksi. Lisäksi oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg tai 400 mg) pidensi samanaikaisesti annetun midatsolaamin keskimääräistä terminaalista puoliintumisaikaa noin 3–4 tunnista 8–10 tuntiin. Pidentyneen sedaation vaarasta johtuen on suositeltavaa harkita annosten muuttamista, kun posakonatsolia annetaan samanaikaisesti jonkin CYP3A4-entsyymin avulla metaboloituvan bentsodiatsepiinin (esim. midatsolaami, triatsolaami, alpratsolaami) kanssa (ks. kohta 4.4).

CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvat kalsiuminestäjät (esim. diltiatseemi, verapamiili, nifedipiini, nisoldipiini)

Kalsiuminestäjiin liittyvien haittavaikutusten ja toksisien vaikutusten varalta tiheä seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä annetaan yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Kalsiuminestäjien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Digoksiini

Muiden atsolien käytön yhteydessä on esiintynyt suurentuneita digoksiinipitoisuuksia. Siksi posakonatsoli saattaa suurentaa digoksiinin pitoisuutta plasmassa, ja digoksiinipitoisuuksia on seurattava posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja lopetettaessa.

Sulfonyyliureat

Joidenkin terveiden tutkimushenkilöiden glukoosipitoisuudet pienenivät, kun glipitsidiä annettiin yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Diabetespotilaiden glukoosiarvoja on syytä seurata.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Posakonatsolin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole riittävästi tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Posakonatsolia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos äidin saama hyöty on selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara.

Imetys

Posakonatsoli erittyy imettävien rottien maitoon (ks. kohta 5.3). Posakonatsolin erittymistä ihmisen rintamaitoon ei ole tutkittu. Rintaruokinta on lopetettava, kun posakonatsolihoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Posakonatsolilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen annoksella 180 mg/kg (1,7 kertaa annostus 400 mg kahdesti vuorokaudessa laskettuna vakaan tilan plasmapitoisuuksien perusteella terveillä vapaaehtoisilla) tai naarasrottien hedelmällisyyteen annoksella 45 mg/kg (2,2 kertaa annostus 400 mg kahdesti vuorokaudessa). Ei ole olemassa kliinistä kokemusta, jonka perusteella voitaisiin arvioida posakonatsolin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Koska posakonatsolin käytön yhteydessä on raportoitu tiettyjä haittavaikutuksia (esim. heitehuimaus, uneliaisuus jne.), jotka mahdollisesti voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, varovaisuutta on noudatettava.

4.8Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Posakonatsolioraalisuspension turvallisuutta on arvioitu > 2400 potilaalla ja terveellä vapaaehtoisella kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoillaoloaikana saaduista kokemuksista. Yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät vakavat haittavaikutukset olivat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuume ja kohonnut bilirubiiniarvo.

Posakonatsolitabletin turvallisuutta on arvioitu 336 potilaalla ja terveellä vapaaehtoisella kliinisissä tutkimuksissa. Tablettien turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin oraalisuspension.

Haittavaikutustaulukko

Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon.

Taulukko 2. Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan*

Veri ja imukudos

 

Yleiset:

neutropenia

Melko harvinaiset:

trombosytopenia, leukopenia, anemia, eosinofilia,

 

lymfadenopatia, pernainfarkti

Harvinaiset:

hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, tromboottinen

 

trombosytopeeninen purppura, pansytopenia, koagulopatia,

 

verenvuoto

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinaiset:

allerginen reaktio

Harvinaiset:

yliherkkyysreaktio

Umpieritys

 

Harvinaiset:

lisämunuaisen vajaatoiminta, veren vähentynyt

 

gonadotropiinimäärä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleiset:

elektrolyyttitasapainon häiriö, ruokahaluttomuus, heikentynyt

 

ruokahalu, hypokalemia, hypomagnesemia

Melko harvinaiset:

hyperglykemia, hypoglykemia

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinaiset:

poikkeavat unet, sekavuustila, unihäiriöt

Harvinaiset:

psykoottinen häiriö, depressio

Hermosto

 

Yleiset:

parestesia, heitehuimaus, uneliaisuus, päänsärky, makuhäiriö

Melko harvinaiset:

kouristukset, neuropatia, hypoestesia, vapina, afasia,

 

unettomuus

Harvinaiset:

aivohalvaus, enkefalopatia, perifeerinen neuropatia,

 

pyörtyminen

Silmät

 

Melko harvinaiset:

näön hämärtyminen, valonarkuus, heikentynyt näöntarkkuus

Harvinaiset:

kaksoiskuvat, skotooma

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Harvinaiset:

kuulon heikkeneminen

Sydän

pitkän QT-ajan oireyhtymä§, muutokset

Melko harvinaiset:

 

elektrokardiogrammissa§, sydämentykytys, bradykardia,

 

supraventrikulaariset lisälyönnit, takykardia

Harvinaiset:

torsade de pointes, äkkikuolema, ventrikulaarinen takykardia,

 

sydämen ja hengityksen pysähtyminen, sydämen vajaatoiminta,

 

sydäninfarkti

Verisuonisto

 

Yleiset:

hypertensio

Melko harvinaiset:

hypotensio, vaskuliitti

Harvinaiset:

keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi

Hengityselimet, rintakehä ja

 

välikarsina

 

Melko harvinaiset:

yskä, nenäverenvuoto, nikotus, nenän tukkoisuus, pleurakipu,

 

tiheä hengitys

Harvinaiset:

keuhkoverenpainetauti, interstitiaalinen pneumonia,

 

keuhkotulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

pahoinvointi

Yleiset:

oksentelu, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, suun

 

kuivuminen, ilmavaivat, ummetus, peräaukon ja peräsuolen

 

vaivat

Melko harvinaiset:

haimatulehdus, vatsan pingotus, suolitulehdus, ylävatsavaivat,

 

röyhtäily, ruokatorven refluksitauti, suun turvotus

Harvinaiset:

maha-suolikanavan verenvuoto, ileus

Maksa ja sappi

 

Yleiset:

kohonneet arvot maksan toimintakokeissa (ALAT-arvon nousu,

 

ASAT-arvon nousu, bilirubiinin nousu, alkalisen fosfataasin

 

nousu, GGT-arvon nousu)

Melko harvinaiset:

maksasoluvaurio, maksatulehdus, ikterus, hepatomegalia,

 

kolestaasi, maksatoksisuus, maksan toimintahäiriö

Harvinaiset:

maksan vajaatoiminta, kolestaattinen maksatulehdus,

 

hepatosplenomegalia, maksan aristus, asterixis

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

ihottuma, kutina

Melko harvinaiset:

suun haavaumat, alopesia, ihotulehdus, ihon punoitus, petekiat

Harvinaiset:

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, rakkulaihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Melko Harvinaiset:

selkäkipu, niskakipu, lihas- ja luustokipu, raajakipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

Melko harvinaiset:

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta,

 

veren kreatiniinin kohoaminen

Harvinaiset:

munuaisperäinen asidoosi, interstitiaalinen munuaistulehdus

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinaiset:

kuukautishäiriöt

Harvinaiset:

kipu rinnassa

Yleisoireet ja antopaikassa

 

todettavat haitat

 

Yleiset:

kuume, voimattomuus, uupumus

Melko harvinaiset:

turvotus, kipu, vilunväreet, huonovointisuus, epämiellyttävä

 

tunne rintakehässä, lääkeintoleranssi, hermostuneisuuden

 

tunne, limakalvotulehdus

Harvinaiset:

kielen turvotus, kasvojen turvotus

Tutkimukset

 

Melko harvinaiset:

muuttuneet lääkeainepitoisuudet, pienentynyt veren

 

fosforipitoisuus, thorax-röntgenkuvan muutokset

* Perustuvat haittavaikutuksiin, joita on havaittu oraalisuspension, enterotablettien ja infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytön aikana.

§ Ks. kohta 4.4.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi

Posakonatsolioraalisuspension markkinoillaolon aikaisessa seurannassa on raportoitu vakavia kuolemaan johtaneita maksavaurioita (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oraalisuspensiona annetun posakonatsolin annostus oli enintään 1600 mg/vrk, haittavaikutukset eivät poikenneet pienempään annostukseen liittyneistä haittavaikutuksista. Yhden potilaan havaittiin ottaneen vahingossa posakonatsolioraalisuspensiota 1200 mg kahdesti vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan. Tutkija ei havainnut haittavaikutuksia.

Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä. Posakonatsolin yliannostukseen ei ole olemassa mitään erityistä hoitoa. Toimintoja ylläpitävää hoitoa voidaan harkita.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02A C04.

Vaikutusmekanismi

Posakonatsoli estää lanosteroli-14α-demetylaasientsyymin (CYP51) toimintaa. Tämä entsyymi katalysoi keskeistä vaihetta ergosterolin biosynteesissä.

Mikrobiologia

Posakonatsoli on todettu tehokkaaksi seuraavia mikrobeja vastaan in vitro: Aspergillus-lajit (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida -lajit (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi sekä Fusarium-, Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-lajit. Mikrobiologisen tiedon perusteella posakonatsoli on tehokas Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-sukujen mikrobeja vastaan. Kliininen tutkimustieto on kuitenkin liian vähäistä, jotta voitaisiin arvioida posakonatsolin tehoa näihin kausaalisiin tekijöihin.

Resistenssi

Sellaisia kliinisiä kantoja on eristetty, joiden herkkyys posakonatsolille on ollut heikentynyt. Pääasiallinen resistenssimekanismi on substituutioiden muodostaminen kohdeproteiiniin CYP51.

Epidemiologiset raja-arvot (ECOFF) Aspergillus-lajeille

Posakonatsolin epidemiologiset raja-arvot, jotka erottavat villin tyypin populaation niistä isolaateista, joilla on hankinnainen resistenssi, on määritetty EUCAST-standardia käyttäen.

EUCAST-standardiin perustuvat epidemiologiset raja-arvot:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi Aspergillus-lajeille. Epidemiologiset raja-arvot eivät vastaa kliinisiä raja-arvoja.

Raja-arvot

EUCAST:n MIC-raja-arvot posakonatsolille [herkkä (S); resistentti (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Candida- lajeille.

Yhdistelmähoito muiden sienilääkkeiden kanssa

Sienilääkeyhdistelmien käytön ei pitäisi heikentää posakonatsolin eikä muiden lääkkeiden tehoa. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole voitu osoittaa kliinisesti, että yhdistelmähoidolla saavutetaan lisähyötyä.

Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan väliset yhteydet

Lääkeaineen kokonaisaltistuksen ja pienimmän estävän pitoisuuden välisen suhteen (AUC/MIC) havaittiin korreloivan kliinisen hoitotuloksen kanssa. Aspergillus-infektioissa kriittinen suhdeluku oli ~ 200. Jos potilaalla on Aspergillus-infektio, on erityisen tärkeää pyrkiä varmistamaan, että maksimipitoisuus plasmassa saavutetaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.2, suositeltu annostus ja ruoan vaikutus imeytymiseen).

Kliiniset kokemukset

Tiivistelmä posakonatsolioraalisuspensiolla tehdyistä tutkimuksista

Invasiivinen aspergilloosi

Ei-vertailevassa tutkimuksessa (tutkimus 0041) posakonatsolioraalisuspensiota annettiin 800 mg/vrk jaettuina annoksina varahoitona (salvage therapy) invasiiviseen aspergilloosiin, johon amfoterisiini B (myös liposomaaliset muodot) tai itrakonatsoli eivät tehonneet tai kun potilaat eivät sietäneet näitä lääkkeitä. Kliinisiä hoitotuloksia verrattiin ulkopuolisen vertailuryhmän hoitotuloksiin, jotka saatiin potilaskertomuksista tehdystä retrospektiivisesta katsauksesta. Ulkopuolisessa vertailuryhmässä oli 86 potilasta, jotka saivat käytettävissä olevaa hoitoa (kuten edellä) pääasiassa samanaikaisesti ja samoissa paikoissa kuin posakonatsolilla hoidetut potilaat. Aikaisempi hoito katsottiin tehottomaksi useimmissa aspergilloositapauksissa sekä posakonatsoliryhmässä (88 %) että ulkopuolisessa vertailuryhmässä (79 %).

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, onnistunut hoitovaste (täydellinen tai osittainen paraneminen) todettiin hoidon päättyessä 42 prosentilla posakonatsolia saaneista potilaista ja 26 prosentilla ulkopuolisen vertailuryhmän potilaista. Tämä ei ollut kuitenkaan prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joten kaikkia vertailuja ulkopuoliseen vertailuryhmään on tarkasteltava varauksin.

Taulukko 3. Posakonatsolioraalisuspension kokonaisteho invasiiviseen aspergilloosiin hoidon päättyessä ulkopuoliseen vertailuryhmään verrattuna

 

Posakonatsoli-

Ulkopuolinen vertailuryhmä

 

oraalisuspensio

 

 

Kokonaishoitovaste

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

 

Hoidon onnistuminen

 

 

 

 

lajikohtaisesti

 

 

 

 

Kaikki vahvistettu mykologisesti

 

 

 

 

Aspergillus-lajit1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-lajit

Posakonatsolioraalisuspensiohoito osoittautui tulokselliseksi 11 potilaalla 24:stä, joilla oli varmistettu tai epäilty fusarioosi, kun sitä annettiin 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 124 vuorokautta ja enintään 212 vuorokautta. Hoitoon luokiteltiin vastanneen seitsemän niistä

1 Sisältää muita harvinaisempia lajeja tai tuntemattomia lajeja

18 potilaasta, jotka eivät sietäneet amfoterisiini B:tä tai itrakonatsolia tai joiden infektioihin nämä lääkkeet eivät tehonneet.

Kromoblastomykoosi/mysetooma

Posakonatsolioraalisuspensiohoito osoittautui tulokselliseksi 9 potilaalla 11:stä, kun sitä annettiin 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 268 vuorokautta ja enintään

377 vuorokautta. Potilaista viidellä oli Fonsecaea pedrosoi -mikrobin aiheuttama kromoblastomykoosi ja neljällä oli pääasiassa Madurella-lajien aiheuttama mysetooma.

Koksidioidomykoosi

Posakonatsolioraalisuspensiohoito todettiin tulokselliseksi 11 potilaalla 16:sta (lähtötilanteessa esiintyneet oireet ja löydökset parantuneet täydellisesti tai osittain hoidon päättyessä), kun sitä annettiin 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 296 vuorokautta ja enintään 460 vuorokautta.

Atsoleille herkän suunielun kandidiaasin (OPC) hoito

Satunnaistettu, yksinkertaisesti sokkoutettu (sokko arvioija), kontrolloitu tutkimus tehtiin HIV- potilailla, joilla oli atsoleille herkkä suunielun kandidiaasi (suurimmalla osalla tutkimuspotilaista oli alkutilanteessa eristetty C. albicans). Ensisijainen tehoon liittyvä muuttuja oli kliinisesti onnistunut hoito (määritelty parantumiseksi tai taudin helpottamiseksi) 14 päivän hoidon jälkeen. Potilaat saivat joko posakonatsoli- tai flukonatsoli-oraalisuspensiota (sekä posakonatsolin että flukonatsolin annos oli 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 100 mg kerran vuorokaudessa 13 päivän ajan.)

Kliiniset hoitovasteet yllä mainitussa tutkimuksessa on esitetty alla taulukossa 4. Posakonatsolin kliinisesti onnistunut hoito osoittautui samanarvoiseksi (non-inferior) flukonatsolin kanssa

14. päivänä sekä 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Taulukko 4. Kliinisesti onnistunut hoito suunielun kandidiaasissa

Päätetapahtuma

Posakonatsoli

Flukonatsoli

Kliinisesti onnistunut hoito 14. päivänä

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Kliinisesti onnistunut hoito 4 viikkoa hoidon päättymisen

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

jälkeen

 

 

Kliinisesti onnistuneen hoidon asteeksi määriteltiin niiden potilaiden määrä, joka oli saavuttanut kliinisen vasteen (täydellinen tai osittainen paraneminen) jaettuna kaikkien analysoitujen potilaiden määrällä.

Syvien sieni-infektioiden (IFI) profylaksia (tutkimukset 316 ja 1899)

Kaksi satunnaistettua, kontrolloitua profylaksia-tutkimusta tehtiin potilailla, joilla oli korkea riski saada syvä sieni-infektio.

Tutkimus 316 oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsolikapseleihin (400 mg kerran vuorokaudessa) allogeenisilla luuydinsiirtopotilailla, joilla esiintyi käänteishyljintää. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 16 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Tämän määritti riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen hoitojaksolla (aika ensimmäisestä annoksesta viimeiseen annokseen +7 päivää). Suurimmalla osalla (377/600, [63 %]) tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli tutkimuksen alkaessa akuutti 2. tai 3. asteen tai krooninen laaja-alainen (195/600, [32,5 %]) käänteishyljintä. Keskimääräinen hoidon kesto oli posakonatsolilla 80 päivää ja flukonatsolilla 77 päivää.

Tutkimus 1899 oli satunnaistettu, yksinkertaisesti sokkoutettu (sokko arvioija) tutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsoli- suspensioon (400 mg kerran vuorokaudessa) tai itrakonatsolioraaliliuokseen (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) neutropeenisilla potilailla, jotka saivat sytotoksista kemoterapiaa akuuttiin

myelooiseen leukemiaan tai myelodysplastiseen oireyhtymään. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen, minkä määritti riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati hoitojakson aikana. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 100 päivää satunnaistamisen jälkeen. Useimmilla potilailla oli tuore akuutti myelooinen leukemia (435/602, [72 %]). Keskimääräinen hoidon kesto oli 29 päivää posakonatsolilla ja 25 päivää flukonatsolilla/itrakonatsolilla.

Molemmissa profylaksia-tutkimuksissa aspergilloosi oli yleisin esiin tullut infektio. Taulukoissa 5 ja 6 on tulokset molemmista tutkimuksista. Posakonatsolia estohoitona saavilla potilailla esiintyi vähemmän Aspergillus-infektioita kuin vertailuryhmän potilailla.

Taulukko 5. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa.

Tutkimus

Posakonatsoli-

 

Verrokkia

P-arvo

 

oraalisuspensio

 

 

 

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen IFI

 

Hoitojaksob

 

 

1899d

7/304 (2)

 

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

 

22/288 (8)

0,0038

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

14/304 (5)

 

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

 

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonatsoli; ITZ = itrakonatsoli; POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Taulukko 6. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa.

Tutkimus

 

Posakonatsoli-

 

Verrokkia

 

 

oraalisuspensio

 

 

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen Aspergilloosi

 

 

Hoitojaksob

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonatsoli; ITZ = itrakonatsoli; POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Tutkimuksessa 1899 havaittiin merkittävä lasku kokonaiskuolleisuudessa posakonatsolin eduksi [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Kaplan-Meierin menetelmään perustuen todennäköisyys sille, että potilas on elossa 100 päivää satunnaistamisen jälkeen oli merkitsevästi

korkeampi posakonatsolia saaneilla. Tämä etu eloonjäämisessä osoitettiin, kun analyysissä otettiin huomioon kaikki kuolinsyyt (P= 0,0354) sekä syviin sieni-infektioihin liittyvät kuolemat (P = 0,0209).

Tutkimuksessa 316 kokonaiskuolleisuus oli samanlainen (POS 25 %; FLU 28 %); kuitenkin syviin sieni-infektioihin liittyviä kuolemia oli merkitsevästi vähemmän POS-ryhmässä (4/301) verrattuna FLU-ryhmään (12/299; P= 0,0413).

Pediatriset potilaat

Kuusitoista iältään 8–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolioraalisuspensiota 800 mg/vrk syvien sieni-infektioiden hoitoa koskevassa tutkimuksessa (tutkimus 0041). Näistä 16 pediatrisesta potilaasta saatujen tietojen perusteella turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla.

Tämän lisäksi kaksitoista iältään 13–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolioraalisuspensiota

600 mg/vrk syvien sieni-infektioiden estoon (tutkimukset 316 ja 1899). Turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen näillä alle 18-vuotiailla potilailla kuin aikuisilla. 10 pediatrisesta potilaasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella farmakokineettinen profiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla. Tutkimuksessa (tutkimus 03579), jossa

136 neutropeenista pediatrista potilasta iältään 11 kuukautta–17 vuotta sai posakonatsolioraalisuspensiota enintään 18 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen, noin 50 % saavutti ennalta määritetyn tavoitteen (7. päivänä vakaan tilan keskipitoisuus [Cav] 500 ng/ml– 2500 ng/ml) (ks. kohta 5.2).

Tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa.

EKG-arviointi

Yhteensä 173 terveeltä vapaaehtoiselta 18–85-vuotiaalta mieheltä ja naiselta otettiin useita EKG- rekisteröintejä samoina ajankohtina 12 tunnin jakson aikana ennen posakonatsolioraalisuspension antamista ja posakonatsolihoidon aikana (400 mg kahdesti vuorokaudessa rasvaisten aterioiden yhteydessä). QTc-aikojen (Fridericia-korjaus) keskiarvossa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia lähtötasoon verrattuna.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Posakonatsolin imeytymisen tmax -mediaani on ~ 3 tuntia (ruokailleet potilaat). Posakonatsolin farmakokinetiikka on lineaarinen enintään 800 mg:n kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen, kun se otetaan runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä. Kokonaisaltistuksen ei havaittu enää suurenevan, kun potilaille ja terveille tutkimushenkilöille annettiin yli 800 mg:n vuorokausiannoksia. Kun annokset otettiin tyhjään mahaan, AUC-arvo suureni yli 200 mg:n annoksia käytettäessä vähemmän kuin suorassa suhteessa annokseen. Paastonneilla terveillä tutkimushenkilöillä posakonatsolin kokonaispitoisuus suureni 2,6-kertaiseksi, kun kokonaisvuorokausiannos (800 mg) annettiin 200 mg:n annoksina neljästi vuorokaudessa, verrattuna annostukseen 400 mg kahdesti vuorokaudessa.

Ruoan vaikutus suun kautta annetun annoksen imeytymiseen terveillä tutkimushenkilöillä Posakonatsolin imeytyminen parani merkittävästi, kun 400 mg posakonatsolia (kerran vuorokaudessa) annettiin rasvaisen aterian (~ 50 grammaa rasvaa) yhteydessä tai välittömästi sen jälkeen, Cmax-arvo suureni noin 330 % ja AUC-arvo noin 360 %, verrattuna posakonatsolin antoon ennen ateriaa. Posakonatsolin AUC-arvo on 4 kertaa suurempi, kun se annetaan rasvaisen aterian (~ 50 grammaa rasvaa) kanssa ja noin 2,6 kertaa suurempi, kun se annetaan rasvattoman aterian tai ravintovalmisteen (14 grammaa rasvaa) kanssa, kuin jos se annetaan tyhjään mahaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Jakautuminen

Posakonatsoli imeytyy ja eliminoituu hitaasti, sen laskettu jakautumistilavuus on suuri (1774 litraa) ja se sitoutuu voimakkaasti (> 98 %) proteiiniin, pääasiassa seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Posakonatsolilla ei ole merkittäviä kiertäviä metaboliitteja, eivätkä CYP450-entsyymien estäjät todennäköisesti vaikuta sen pitoisuuksiin. Suurin osa kiertävistä metaboliiteista on posakonatsolin glukuronidikonjugaatteja, ja oksidatiivisia (CYP450-järjestelmän kautta välittyviä) metaboliitteja esiintyy vain vähän. Virtsaan ja ulosteeseen erittyvien metaboliittien osuus on noin 17 % annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta.

Eliminaatio

Posakonatsoli eliminoituu hitaasti, ja puoliintumisajan (t½) keskiarvo on 35 tuntia (20–66 tuntia). 14C-merkityn posakonatsoliannoksen jälkeen radioaktiivisuutta todettiin pääasiassa ulosteessa (77 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta), ja lähtöaineen osuus oli suurin (66 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta). Munuaispuhdistuma on vähäinen eliminoitumistie, ja 14 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy virtsaan (< 0,2 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta on lähtöainetta). Vakaa tila saavutetaan 7–10 vuorokauden toistuvan annostelun jälkeen.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Lapset (< 18-vuotiaat)

Kun 12:lle 8–17-vuotiaalle potilaalle annettiin posakonatsolia 800 mg/vrk jaettuina annoksina syvien sieni-infektioiden hoitoon, alhaisimpien pitoisuuksien keskiarvot plasmassa olivat samalla tasolla (776 ng/ml) kuin 194:llä 18–64-vuotiaalla potilaalla (817 ng/ml). Vastaavasti profylaksia- tutkimuksissa posakonatsolin keskimääräinen vakaan tilan keskipitoisuus (Cav) oli kymmenellä nuorella (13–17-vuotiaalla) verrannollinen vastaavaan aikuisilla (yli 18-vuotiailla). Tutkimuksessa, jossa 136 neutropeenista pediatrista potilasta iältään 11 kuukautta–17 vuotta sai posakonatsolioraalisuspensiota enintään 18 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen, noin 50 % saavutti ennalta määritetyn tavoitteen (7. päivänä vakaan tilan keskipitoisuus 500 ng/ml–2500 ng/ml). Yleensä altistus näytti olevan suurempi vanhemmilla potilailla (7–18-vuotiaat) kuin nuoremmilla (2– 7-vuotiaat).

Sukupuoli

Posakonatsolin farmakokinetiikka on samankaltainen miehillä ja naisilla.

Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat)

Iäkkäillä (24 henkilöä, yli 65-vuotiaita) havaittiin suurentuneita Cmax- (26 %) ja AUC-arvoja (29 %) nuorempiin (24 henkilöä, 18–45-vuotiaita) verrattuna. Kliinisissä tehoa selvittävissä tutkimuksissa posakonatsolin turvallisuusprofiili nuorilla ja iäkkäillä potilailla oli kuitenkin samanlainen.

Etninen tausta

Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin AUC- ja Cmax-arvot olivat hieman pienemmät (16 %) tummaihoisilla kuin valkoihoisilla tutkimushenkilöillä. Posakonatsolin turvallisuusprofiili oli kuitenkin samanlainen tummaihoisilla ja valkoihoisilla.

Paino

Tablettimuodosta tehty farmakokineettinen mallinnus viittaa siihen, että posakonatsolialtistus saattaa olla pienempi yli 120 kg painavilla potilailla. Siksi yli 120 kg painavien potilaiden tilaa on syytä seurata tarkoin uusien sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta. Suurempi plasman posakonatsolipitoisuus on todennäköisempi potilailla, joiden paino on alhainen (< 60 kg), ja heidän tilaansa on seurattava tarkoin haittatapahtumien varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievän ja kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (n = 18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ei havaittu vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan oraalisuspensiona annetun kerta-annoksen jälkeen, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (n = 6, Cl cr

< 20 ml/min/1,73 m2) sairastaneilla potilailla posakonatsolin AUC vaihteli voimakkaasti [> 96 % CV (variaatiokerroin)] muihin munuaispotilaiden ryhmiin [< 40 % CV] verrattuna. Koska posakonatsoli ei kuitenkaan eliminoidu merkittävässä määrin munuaisten kautta, vaikean munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttamista suositella. Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä.

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child-Pugh-luokka A), kohtalaista (Child-Pugh-luokka B) tai vaikeaa (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (6 potilasta per ryhmä) annettiin 400 mg:n kerta-annos posakonatsolia oraalisuspensiona suun kautta, jolloin keskimääräinen AUC-arvo oli 1,3–1,6-kertainen verrattuna vastaaviin verrokkeihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Sitoutumattoman posakonatsolin pitoisuutta ei määritetty, joten ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että sitoutumattoman posakonatsolin pitoisuus suurenee enemmän kuin havaittu 60 %:n suureneminen AUC-arvossa kaiken kaikkiaan. Eliminaation puoliintumisaika (t½) piteni noin 27 tunnista jopa

~43 tuntiin edellä mainituissa ryhmissä. Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen suuremman plasman lääkeainepitoisuuden vuoksi.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kuten muillakin atsoliryhmän sienilääkkeillä, myös posakonatsolilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaittiin vaikutuksia, jotka liittyivät steroidihormonituotannon estymiseen. Rotilla ja koirilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin lisämunuaisen toimintaa lamaavia vaikutuksia, kun lääkeainealtistus oli yhtä suuri tai suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Koirilla havaittiin neuronaalista fosfolipidoosia, kun hoitoa jatkettiin ≥ 3 kuukauden ajan annoksilla, joiden aikaansaama systeeminen altistus oli pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisillä. Samaa löydöstä ei saatu, kun hoitoa annettiin apinoille vuoden ajan. Koirilla ja apinoilla tehdyissä 12 kuukauden neurotoksisuustutkimuksissa ei havaittu keskus- eikä ääreishermoston toimintaan kohdistuneita vaikutuksia, kun systeeminen altistus oli suurempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus.

Rotilla tehdyssä kaksivuotisessa tutkimuksessa havaittiin keuhkojen fosfolipidoosia, joka johti alveolien laajentumiseen ja obstruktioon. Nämä löydökset eivät välttämättä viittaa toiminnallisten muutosten mahdollisuuteen ihmisillä.

Apinoilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa ei havaittu EKG- muutoksia, ei myöskään QT- ja QTc-aikaan kohdistuneita vaikutuksia, kun systeeminen altistus oli 4,6 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaamat pitoisuudet ihmisillä. Rotilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa sydämen kaikukuvauksessa ei havaittu viitteitä sydämen dekompensaatiosta, kun systeeminen altistus oli 1,4 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus. Rotilla ja apinoilla todettiin systolisen verenpaineen ja valtimoverenpaineen kohoamista (enintään 29 mmHg), kun systeeminen altistus oli rotilla 1,4 kertaa ja apinoilla 4,6 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Lisääntymistoimintoja ja peri- ja postnataalista kehitystä tutkittiin rotilla. Posakonatsoli aiheutti luustomuutoksia ja epämuodostumia, synnytyshäiriöitä, tiineysajan pitenemistä ja keskimääräisen poikuekoon pienenemistä ja heikensi postnataalista elinkelpoisuutta altistustasoilla, jotka olivat pienempiä kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisellä. Kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa posakonatsoli oli embryotoksinen altistustasoilla, jotka olivat suurempia kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus. Kuten muidenkin atsoliryhmän sienilääkkeiden yhteydessä, näiden lisääntymistoimintoihin kohdistuvien vaikutusten katsottiin johtuvan hoidon steroidogeneesiin kohdistuvista vaikutuksista.

Posakonatsoli ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo -tutkimuksissa. Karsinogeenisuustutkimuksissa ei tullut esiin erityisiä ihmisiin kohdistuvia vaaroja.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Polysorbaatti 80 Simetikoni Natriumbentsoaatti (E211) Natriumsitraattidihydraatti

Sitruunahappomonohydraatti Glyseroli

Ksantaanikumi Nestemäinen glukoosi Titaanidioksidi (E171)

Keinotekoinen kirsikka-aromi, joka sisältää bentsyylialkoholia ja propyleeniglykolia Puhdistettu vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

Avaamaton pakkaus: 3 vuotta

Pakkauksen avaamisen jälkeen: 4 viikkoa

6.4Säilytys

Ei saa jäätyä.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

105 ml oraalisuspensiota pullossa (kellertävää tyypin IV lasia), jossa on muovinen turvakorkki (polypropeenia) ja mittalusikka (polystyreeniä) 2 annokselle: 2,5 ml ja 5 ml.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/320/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2010

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Noxafil 100 mg enterotabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi enterotabletti sisältää 100 mg posakonatsolia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Enterotabletti (tabletti)

Keltainen, päällystetty, kapselinmuotoinen, 17,5 mm pitkä tabletti, jossa on toisella puolella merkintä ”100”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Noxafil-enterotabletit on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavien sieni-infektioiden hoitoon (ks. kohta 5.1):

-Invasiivinen aspergilloosi potilailla, joiden sairauteen amfoterisiini B tai itrakonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

-Fusarioosi potilailla, joilla amfoterisiini B ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä amfoterisiini B:tä.

-Kromoblastomykoosi ja mysetooma potilailla, joilla itrakonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä itrakonatsolia.

-Koksidioidomykoosi potilailla, joilla amfoterisiini B, itrakonatsoli tai flukonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

Aikaisempi hoito katsotaan tehottomaksi, jos infektio etenee tai ei lievity, kun tehokasta sienilääkitystä on jatkettu terapeuttisilla hoitoannoksilla vähintään 7 vuorokautta.

Noxafil-enterotabletit on tarkoitettu myös syvien sieni-infektioiden estoon seuraaville potilaille:

-Potilaat, jotka saavat remissioon tähtäävää kemoterapiaa akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) tai myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS), ja hoitojen odotetaan johtavan pitkittyneeseen neutropeniaan ja joilla on suuri riski kehittää syvä sieni-infektio.

-Potilaat, joille on tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (HSCT) ja jotka saavat suurina annoksina käänteishyljinnän estoon immunosuppressiivista lääkehoitoa, jolloin hoitoon liittyy suuri syvän sieni-infektion riski.

Ks. Noxafil-oraalisuspension valmisteyhteenvedosta tiedot suunielun kandidiaasin hoidosta.

4.2 Annostus ja antotapa

Noxafil-tablettien ja Noxafil-oraalisuspension ei-vaihdettavuus

Tablettia ja oraalisuspensiota ei pidä käyttää vaihdellen, sillä näillä kahdella lääkemuodolla on eroja annostelutiheydessä, ruoan kanssa ottamisessa ja saavutettavassa plasman lääkeainepitoisuudessa. Siksi on noudatettava kullekin lääkemuodolle annettuja erityisiä annostusohjeita.

Hoito tulisi aloittaa sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta tai valvonnassa korkean sairastumisriskin potilaille, joille posakonatsoli on tarkoitettu ennaltaehkäisevään käyttöön.

Annostus

Noxafil on saatavana myös 40 mg/ml oraalisuspensiona ja 300 mg infuusiokonsentraattina, liuosta varten. Noxafil-tabletti on suositeltava lääkemuoto plasman lääkeainepitoisuuksien optimoimiseksi, ja sillä saavutetaan yleensä suurempi lääkeainealtistus plasmassa kuin Noxafil-oraalisuspensiolla.

Suositeltu annos on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Suositeltu annos käyttöaiheen mukaan

Käyttöaihe

Annos ja hoidon kesto

 

(katso kohta 5.2)

Hoitoon huonosti reagoiva syvä

Kyllästysannos 300 mg (kolme 100 mg:n tablettia) kaksi kertaa

sieni-infektio (IFI) / Ensilinjan

vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 300 mg

hoitoa sietämättömät potilaat,

(kolme 100 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa. Kaikki annokset

joilla on syvä sieni-infektio

voidaan ottaa ateria-ajoista riippumatta. Hoidon kesto riippuu

 

potilaan perussairauden vaikeusasteesta, immunosuppressiosta

 

toipumisesta ja kliinisestä hoitovasteesta.

Syvien sieni-infektioiden

Kyllästysannos 300 mg (kolme 100 mg:n tablettia) kaksi kertaa

estolääkitys

vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 300 mg

 

(kolme 100 mg:n tablettia) kerran vuorokaudessa. Kaikki annokset

 

voidaan ottaa ateria-ajoista riippumatta. Hoidon kesto riippuu

 

potilaan toipumisesta neutropeniasta tai immunosuppressiosta.

 

Akuuttia myelooista leukemiaa tai myelodysplastista oireyhtymää

 

sairastavien potilaiden estolääkityksenä Noxafil pitää aloittaa

 

useita päiviä ennen oletettua neutropenian alkua ja sitä jatketaan

 

7 päivää sen jälkeen kun neutrofiilien määrä nousee yli

 

500 solua/mm3.

Erityiset potilasryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan, joten annoksen muuttamista ei suositella (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Vähäiset tiedot maksan vajaatoiminnan (mukaan lukien kroonisen maksasairauden Child-Pugh- luokka C) vaikutuksista posakonatsolin farmakokinetiikkaan osoittavat lääkeainepitoisuuden suurenevan plasmassa verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, mutta tämä ei viittaa annoksen muuttamisen tarpeellisuuteen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen plasman lääkeainepitoisuuden nousun vuoksi.

Pediatriset potilaat

Noxafil-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Tablettimuotoa koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta

Noxafil-enterotabletit voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2). Tabletit on nieltävä kokonaisina veden kanssa, eikä niitä saa murskata, pureskella eikä rikkoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö CYP3A4-substraattien terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa, koska näiden lääkkeiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Yhteiskäyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin, lovastatiinin ja atorvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Ristiyliherkkyydestä posakonatsolin ja muiden atsoliryhmän sienilääkkeiden välillä ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, jos Noxafil-valmistetta määrätään potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoleille.

Maksatoksisuus

Maksareaktioita (esim. lievä tai kohtalainen ALAT-, ASAT-, alkalisen fosfataasi- ja kokonaisbilirubiiniarvon nousu ja/tai kliininen maksatulehdus) on raportoitu posakonatsolihoidon aikana. Maksan toimintakokeiden kohonneet arvot korjautuivat yleensä hoidon lopettamisen jälkeen, ja joissakin tapauksissa arvot normalisoituivat, vaikka hoitoa jatkettiin. Vakavampia kuolemaan johtaneita maksareaktioita raportoitiin harvoin.

Posakonatsolin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt, johtuen vähäisestä kliinisestä käyttökokemuksesta ja mahdollisesta posakonatsolin suuremmasta pitoisuudesta plasmassa näillä potilailla (katso kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan toiminnan seuraaminen

Maksan toimintakokeet on tehtävä posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja hoidon aikana. Jos maksan toimintakokeissa todetaan poikkeavia arvoja Noxafil-hoidon aikana, potilaan tilaa on seurattava säännöllisesti vakavien maksavaurioiden varalta. Potilaan hoitoon tulee kuulua maksan toiminnan seuraaminen laboratoriokokeiden (erityisesti maksan toimintakokeiden ja bilirubiiniarvon) avulla. Noxafil-hoidon lopettamista on harkittava, jos kliiniset löydökset ja oireet viittaavat maksasairauden kehittymiseen.

Pidentynyt QTc-aika

Joidenkin atsolien käyttöön on liittynyt QTc-ajan piteneminen. Noxafil-valmistetta ei pidä antaa yhtaikaa sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja ja joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Noxafil-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, mikäli potilaalla on jokin rytmihäiriöille altistava tila, kuten:

Synnynnäinen tai hankittu pitkä QTc-aika

Sydänlihassairaus, varsinkin jos siihen liittyy sydämen vajaatoiminta

Sinusbradykardia

Entuudestaan rytmihäiriöitä

Muita samanaikaisia lääkehoitoja, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (joita ei ole mainittu kohdassa 4.3).

Elektrolyyttihäiriöitä, varsinkin kalium-, magnesium- tai kalsiumtasapainon häiriöitä, on seurattava ja ne on korjattava tarpeen mukaan ennen posakonatsolihoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Yhteisvaikutukset

Posakonatsoli on CYP3A4:n estäjä, ja sitä tulisi käyttää vain erikoistilanteissa samanaikaisesti muiden CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Midatsolaami ja muut bentsodiatsepiinit

Posakonatsolin ja CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien (esim. midatsolaamin, triatsolaamin, alpratsolaamin) yhteiskäyttö voi lisätä pitkittyneen sedaation ja mahdollisen hengityslaman riskiä, joten niiden samanaikaista käyttöä on harkittava vain, jos se on selvästi välttämätöntä. CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien annoksen muuttamista on harkittava (ks. kohta 4.5).

Vinkristiinitoksisuus

Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt neurotoksisuutta ja muita vakavia haittavaikutuksia, kuten kouristuksia, perifeeristä neuropatiaa, antidiureettisen hormonin virheellisen erittymisen oireyhtymää ja suolilamaa. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä (ks. kohta 4.5).

Bakteerilääkkeinä käytettävät rifamysiinijohdokset (rifampisiini, rifabutiini), tietyt antikonvulsantit (fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, primidoni) ja efavirentsi

Yhteiskäyttö saattaa pienentää merkittävästi posakonatsolipitoisuuksia, joten samanaikaista käyttöä posakonatsolin kanssa on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin riski (ks. kohta 4.5).

Pitoisuudet plasmassa

Plasman posakonatsolipitoisuudet posakonatsolitablettien annon jälkeen ovat yleensä korkeammat kuin posakonatsolioraalisuspensiolla saavutetut pitoisuudet. Plasman posakonatsolipitoisuudet posakonatsolitablettien annon jälkeen saattavat ajan myötä kohota joillain potilailla (ks. kohta 5.2). Posakonatsolitableteilla saavutettuihin korkeampiin pitoisuuksiin liittyvä turvallisuustieto on vielä vähäistä.

Maha-suolikanavan toimintahäiriö

Farmakokineettiset tiedot vaikeita mahalaukun ja suolen toimintahäiriöitä (kuten vaikeaa ripulia) sairastavista potilaista ovat vähäisiä. Potilaita, joilla on vaikeaa ripulia tai oksentelua, on tarkkailtava huolellisesti sieni-infektion ilmaantumisen varalta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkkeiden vaikutukset posakonatsoliin

Posakonatsoli metaboloituu UDP-glukuronidaation (2. vaiheen entsyymien) välityksellä, ja se on efflux-proteiinin, p-glykoproteiinin (P-gp), substraatti in vitro. Siksi näiden puhdistumamekanismien estäjät (esim. verapamiili, siklosporiini, kinidiini, klaritromysiini, erytromysiini) voivat suurentaa ja niiden induktorit (esim. rifampisiini, rifabutiini, tietyt antikonvulsantit) voivat pienentää posakonatsolin pitoisuutta plasmassa.

Rifabutiini

Rifabutiini (300 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa (maksimipitoisuutta plasmassa) 57 %:iin ja AUC-arvoa (plasman lääkeainepitoisuus-aika -käyrän alle jäävää pinta-alaa) 51 %:iin. Posakonatsolin ja rifabutiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. rifampisiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Ks. jäljempänä myös posakonatsolin vaikutus rifabutiinin pitoisuuteen plasmassa.

Efavirentsi

Efavirentsi (400 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 45 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja efavirentsin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Fosamprenaviiri

Fosamprenaviirin käyttö yhdessä posakonatsolin kanssa voi johtaa posakonatsolin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa. Jos samanaikainen käyttö on tarpeen, tarkka seuranta sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta on suositeltavaa. Toistuva fosamprenaviirin annostelu (700 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 10 päivän ajan) alensi oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (ensimmäisenä päivänä 200 mg kerran vuorokaudessa, toisena päivänä 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja sen jälkeen 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 8 päivän ajan) Cmax-arvoa 21 % ja AUC-arvoa 23 %. Posakonatsolin vaikutusta fosamprenaviirin pitoisuuksiin, kun fosamprenaviiria annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, ei tiedetä.

Fenytoiini

Fenytoiini (200 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 41 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja fenytoiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, primidonin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

H2-salpaajat ja protonipumpun estäjät

Kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ei ole havaittu, kun posakonatsolitabletteja on käytetty yhdessä antasidien, H2-salpaajien ja protonipumpun estäjien kanssa. Posakonatsolitablettien annostusta ei tarvitse muuttaa, kun niitä käytetään samanaikaisesti antasidien, H2-salpaajien ja protonipumpun estäjien kanssa.

Posakonatsolin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Posakonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä. Posakonatsolin ja CYP3A4-substraattien samanaikainen käyttö saattaa selvästi suurentaa CYP3A4-substraateille altistumista, kuten alla on kuvattu takrolimuusin, sirolimuusin, atatsanaviirin ja midatsolaamin yhteydessä. Varovaisuutta on syytä noudattaa laskimoon annettavien CYP3A4-substraattien ja posakonatsolin yhteiskäytössä, ja CYP3A4-substraatin annosta voi olla syytä pienentää. Jos posakonatsolia käytetään yhtaikaa sellaisten CYP3A4-substraattien kanssa, jotka annetaan suun kautta ja joiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa odottamattomiin haittavaikutuksiin, CYP3A4-substraatin pitoisuutta plasmassa ja/tai haittavaikutuksia on seurattava tarkoin ja annostusta on muutettava tarvittaessa. Useat interaktiotutkimukset on tehty terveillä vapaaehtoisilla, jotka altistuvat suuremmalle posakonatsolin pitoisuudelle kuin samalla annoksella hoidetut potilaat. Posakonatsolin vaikutus CYP3A4- substraatteihin saattaa olla hieman vähäisempi potilailla kuin terveillä vapaaehtoisilla. Tämän vaikutuksen oletetaan vaihtelevan potilaiden välillä johtuen erilaisesta altistuksesta posakonatsolille. Posakonatsolin vaikutus CYP3A4-substraattien plasmapitoisuuksiin saattaa myös vaihdella samalla potilaalla.

Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi, halofantriini ja kinidiini (CYP3A4:n substraatit)

Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa. Yhteiskäyttö saattaa suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohta 4.3).

Torajyväalkaloidit

Posakonatsoli saattaa suurentaa torajyväalkaloidien (ergotamiinin ja dihydroergotamiinin) pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa ergotismiin. Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.3).

CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiini)

Posakonatsoli saattaa suurentaa huomattavasti CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvien HMG- CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuksia plasmassa. Näiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien käyttö on lopetettava posakonatsolihoidon ajaksi, sillä suurentuneet pitoisuudet on liitetty rabdomyolyysiin (ks. kohta 4.3).

Vinka-alkaloidit

Useimmat vinka-alkaloidit (esim. vinkristiini ja vinblastiini) ovat CYP3A4:n substraatteja. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4). Posakonatsoli saattaa suurentaa vinka- alkaloidien pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa neurotoksisuuteen ja muihin vakaviin haittavaikutuksiin. Sen vuoksi atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä.

Rifabutiini

Posakonatsoli suurensi rifabutiinin Cmax-arvoa 31 % ja AUC-arvoa 72 %. Posakonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta (ks. edellä myös rifabutiinin vaikutus posakonatsolin pitoisuuteen plasmassa). Jos näitä valmisteita annetaan samanaikaisesti, täydellisen verenkuvan ja suurentuneisiin rifabutiinipitoisuuksiin liittyvien haittavaikutusten (esim. uveiitin) huolellista seurantaa suositellaan.

Sirolimuusi

Posakonatsolioraalisuspension toistuva annostelu (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 16 päivän ajan) suurensi sirolimuusin (2 mg kerta-annoksena) Cmax-arvoa keskimäärin 6,7-kertaisesti ja AUC-arvoa keskimäärin 8,9-kertaisesti (vaihteluväli 3,1–17,5) terveillä koehenkilöillä. Posakonatsolin vaikutusta sirolimuusiin potilailla ei tiedetä, mutta sen oletetaan vaihtelevan johtuen potilaiden vaihtelevasta altistuksesta posakonatsolille. Posakonatsolin ja sirolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella ja sitä on vältettävä jos mahdollista. Mikäli yhteiskäyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa pienentää sirolimuusin annosta selvästi posakonatsolihoidon aloittamisen yhteydessä ja sirolimuusin minimipitoisuuksia (trough) veressä on seurattava hyvin usein. Sirolimuusin pitoisuus pitää määrittää posakonatsolihoitoa aloitettaessa, yhteiskäytön aikana sekä posakonatsolihoidon päättyessä, ja sirolimuusiannosta on muutettava sen mukaisesti. On huomioitava, että yhteiskäyttö posakonatsolin kanssa muuttaa sirolimuusin minimipitoisuuden ja AUC-arvon keskinäistä suhdetta. Tämän seurauksena posakonatsolihoidon aikana mitatut sirolimuusin minimipitoisuudet, jotka ovat tavallisella hoitoalueella, saattavat johtaa alentuneeseen terapeuttiseen vaikutukseen. Sen vuoksi posakonatsolihoidon aikana pitää pyrkiä sirolimuusin minimipitoisuuksiin, jotka ovat lähellä tavanomaisen hoitoalueen ylärajaa, ja pitää huolellisesti seurata kliinisiä löydöksiä ja oireita, laboratorioarvoja ja kudoskoepaloja.

Siklosporiini

Kun vakiintunutta siklosporiiniannostusta saaneille sydämensiirtopotilaille annettiin posakonatsolia oraalisuspensiona 200 mg kerran vuorokaudessa, siklosporiinin pitoisuus suureni ja sen annostusta jouduttiin pienentämään. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kohonneita siklosporiinipitoisuuksia, jotka johtivat vakaviin haittavaikutuksiin, kuten munuaistoksisuuteen sekä yhteen kuolemaan johtaneeseen leukoenkefalopatia-tapaukseen. Kun posakonatsolihoito aloitetaan siklosporiinia saaville potilaille, siklosporiinin annosta pitää pienentää (esim. noin kolmeen neljäsosaan nykyisestä annoksesta). Sen jälkeen siklosporiinin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön ajan sekä posakonatsolihoidon päättyessä ja siklosporiiniannosta on muutettava tarpeen mukaan.

Takrolimuusi

Posakonatsoli suurensi takrolimuusin (0,05 mg/kg kerta-annoksena) Cmax-arvoa 121 % ja AUC-arvoa 358 %. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia, jotka vaativat sairaalahoitoa ja/tai posakonatsolihoidon lopettamista. Jos takrolimuusia saavalle

potilaalle aloitetaan posakonatsolihoito, takrolimuusiannosta pitää pienentää (esim. noin kolmannekseen nykyisestä annoksesta). Tämän jälkeen takrolimuusin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön aikana, ja posakonatsolihoidon päättyessä, ja takrolimuusiannosta on muutettava tarpeen mukaan.

HIV-proteaasi-inhibiittorit

Koska HIV-proteaasi-inhibiittorit ovat CYP3A4-substraatteja, posakonatsolin voidaan olettaa suurentavan näiden retroviruslääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä koehenkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 2,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 3,7-kertaiseksi (vaihteluväli 1,2–26). Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja ritonaviirin (300/100 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä henkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 2,5-kertaiseksi (vaihteluväli 0,9–4,1). Posakonatsolin lisäämisen atatsanaviirihoitoon tai atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoon on havaittu suurentavan plasman bilirubiinitasoja. Retroviruslääkkeisiin, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, liittyviä haittavaikutuksia ja toksisuuden ilmaantumista on suositeltavaa seurata säännöllisesti samanaikaisen posakonatsolihoidon yhteydessä.

Midatsolaami ja muut CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat bentsodiatsepiinit

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) suurensi altistumista (AUC-arvo) laskimoon annetulle midatsolaamille (0,05 mg/kg) 83 %. Toisessa terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa posakonatsolioraalisuspension toistuva anto (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan) suurensi laskimoon annetun midatsolaamin (0,4 mg kerta-annos) Cmax-arvoa keskimäärin 1,3- kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 4,6-kertaiseksi (vaihteluväli 1,7–6,4). Posakonatsoli oraalisuspensiona 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan suurensi laskimoon annetun midatsolaamin Cmax-arvoa keskimäärin 1,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 6,2-kertaisiksi (vaihteluväli 1,6–7,6). Molemmat posakonatsolin annokset suurensivat suun kautta annettavan midatsolaamin (2 mg kerta-annos) Cmax-arvoa 2,2-kertaiseksi ja AUC-arvoa 4,5-kertaiseksi. Lisäksi oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg tai 400 mg) pidensi samanaikaisesti annetun midatsolaamin keskimääräistä terminaalista puoliintumisaikaa noin 3–4 tunnista 8–10 tuntiin. Pidentyneen sedaation vaarasta johtuen on suositeltavaa harkita annosten muuttamista, kun posakonatsolia annetaan samanaikaisesti jonkin CYP3A4-entsyymin avulla metaboloituvan bentsodiatsepiinin (esim. midatsolaami, triatsolaami, alpratsolaami) kanssa (ks. kohta 4.4).

CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvat kalsiuminestäjät (esim. diltiatseemi, verapamiili, nifedipiini, nisoldipiini)

Kalsiuminestäjiin liittyvien haittavaikutusten ja toksisten vaikutusten varalta tiheä seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä annetaan yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Kalsiuminestäjien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Digoksiini

Muiden atsolien käytön yhteydessä on esiintynyt suurentuneita digoksiinipitoisuuksia. Siksi posakonatsoli saattaa suurentaa digoksiinin pitoisuutta plasmassa, ja digoksiinipitoisuuksia on seurattava posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja lopetettaessa.

Sulfonyyliureat

Joidenkin terveiden tutkimushenkilöiden glukoosipitoisuudet pienenivät, kun glipitsidiä annettiin yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Diabetespotilaiden glukoosiarvoja on syytä seurata.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Posakonatsolin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole riittävästi tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Posakonatsolia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos äidin saama hyöty on selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara.

Imetys

Posakonatsoli erittyy imettävien rottien maitoon (ks. kohta 5.3). Posakonatsolin erittymistä ihmisen rintamaitoon ei ole tutkittu. Rintaruokinta on lopetettava, kun posakonatsolihoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Posakonatsolilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen annoksella 180 mg/kg (3,4-kertainen 300 mg:n tablettiannokseen verrattuna potilaiden vakaan tilan plasmapitoisuuksien perusteella) tai naarasrottien hedelmällisyyteen annoksella 45 mg/kg (2,6-kertainen 300 mg:n tablettiannokseen verrattuna potilaiden vakaan tilan plasmapitoisuuksien perusteella). Ei ole olemassa kliinistä kokemusta, jonka perusteella voitaisiin arvioida posakonatsolin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Koska posakonatsolin käytön yhteydessä on raportoitu tiettyjä haittavaikutuksia (esim. heitehuimaus, uneliaisuus jne.), jotka mahdollisesti voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, varovaisuutta on noudatettava.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuustiedot perustuvat pääasiassa oraalisuspensiolla tehtyihin tutkimuksiin.

Tablettimuotoa tutkittiin vain potilailla, joilla oli akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), ja potilailla, joille oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (HSCT) ja joilla oli käänteishyljintäreaktio tai sen riski. Pisin altistus oli tablettimuotoa käytettäessä lyhyempi kuin oraalisuspensiota käytettäessä. Plasman lääkeainealtistus oli suurempi tablettimuotoa kuin oraalisuspensiota käytettäessä. Haittavaikutusten suurempaa ilmaantuvuutta ei voida sulkea pois.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Posakonatsolitabletit

Posakonatsolitablettien turvallisuutta on arvioitu 230 potilaalla, jotka olivat mukana keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa. Tässä ei-vertailevassa tutkimuksessa tarkasteltiin posakonatsolitablettien farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta, kun niitä annettiin sieni-infektion estoon. Potilailla oli immuunivajavuus ja perussairautena pahanlaatuinen verisairaus, solunsalpaajahoitoon liittyvä neutropenia tai käänteishyljintäreaktio tai heille oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto. Posakonatsolihoitoa annettiin keskimäärin 28 vuorokauden (mediaani) ajan. Potilaista 20 sai

200 mg:n vuorokausiannosta ja 210 sai 300 mg:n vuorokausiannosta (1. päivänä annos annettiin kahdesti vuorokaudessa kummassakin kohortissa).

Posakonatsolitabletin ja -oraalisuspension turvallisuus

Posakonatsolioraalisuspension turvallisuutta on arvioitu > 2400 potilaalla ja terveellä vapaaehtoisella kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoillaoloaikana saaduista kokemuksista. Yleisimmin raportoidut hoitoon liittyvät vakavat haittavaikutukset olivat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuume ja kohonnut bilirubiiniarvo.

Posakonatsolitabletin turvallisuutta on arvioitu 336 potilaalla ja terveellä vapaaehtoisella kliinisissä tutkimuksissa. Tablettien turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin oraalisuspension.

Haittavaikutustaulukko

Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon.

Taulukko 2. Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan*

Veri ja imukudos

 

Yleiset:

neutropenia

Melko harvinaiset:

trombosytopenia, leukopenia, anemia, eosinofilia,

 

lymfadenopatia, pernainfarkti

Harvinaiset:

hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, tromboottinen

 

trombosytopeeninen purppura, pansytopenia, koagulopatia,

 

verenvuoto

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinaiset:

allerginen reaktio

Harvinaiset:

yliherkkyysreaktio

Umpieritys

 

Harvinaiset:

lisämunuaisen vajaatoiminta, veren vähentynyt

 

gonadotropiinimäärä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleiset:

elektrolyyttitasapainon häiriö, ruokahaluttomuus, heikentynyt

 

ruokahalu, hypokalemia, hypomagnesemia

Melko harvinaiset:

hyperglykemia, hypoglykemia

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinaiset:

poikkeavat unet, sekavuustila, unihäiriöt

Harvinaiset:

psykoottinen häiriö, depressio

Hermosto

 

Yleiset:

parestesia, heitehuimaus, uneliaisuus, päänsärky, makuhäiriö

Melko harvinaiset:

kouristukset, neuropatia, hypoestesia, vapina, afasia,

 

unettomuus

Harvinaiset:

aivohalvaus, enkefalopatia, perifeerinen neuropatia,

 

pyörtyminen

Silmät

 

Melko harvinaiset:

näön hämärtyminen, valonarkuus, heikentynyt näöntarkkuus

Harvinaiset:

kaksoiskuvat, skotooma

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Harvinaiset:

kuulon heikkeneminen

Sydän

pitkän QT-ajan oireyhtymä§, muutokset

Melko harvinaiset:

 

elektrokardiogrammissa§, sydämentykytys, bradykardia,

 

supraventrikulaariset lisälyönnit, takykardia

Harvinaiset:

torsades de pointes, äkkikuolema, ventrikulaarinen takykardia,

 

sydämen ja hengityksen pysähtyminen, sydämen vajaatoiminta,

 

sydäninfarkti

Verisuonisto

 

Yleiset:

hypertensio

Melko harvinaiset:

hypotensio, vaskuliitti

Harvinaiset:

keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi

Taulukko 2. Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan*

Hengityselimet, rintakehä ja

 

välikarsina

 

Melko harvinaiset:

yskä, nenäverenvuoto, nikotus, nenän tukkoisuus, pleurakipu,

 

tiheä hengitys

Harvinaiset:

keuhkoverenpainetauti, interstitiaalinen pneumonia,

 

keuhkotulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

pahoinvointi

Yleiset:

oksentelu, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, suun

 

kuivuminen, ilmavaivat, ummetus, peräaukon ja peräsuolen

 

vaivat

Melko harvinaiset:

haimatulehdus, vatsan pingotus, suolitulehdus, ylävatsavaivat,

 

röyhtäily, ruokatorven refluksitauti, suun turvotus

Harvinaiset:

maha-suolikanavan verenvuoto, ileus

Maksa ja sappi

 

Yleiset:

kohonneet arvot maksan toimintakokeissa (ALAT-arvon

 

nousu, ASAT-arvon nousu, bilirubiinin nousu, alkalisen

 

fosfataasin nousu, GGT-arvon nousu)

Melko harvinaiset:

maksasoluvaurio, maksatulehdus, ikterus, hepatomegalia,

 

kolestaasi, maksatoksisuus, maksan toimintahäiriö

Harvinaiset:

maksan vajaatoiminta, kolestaattinen maksatulehdus,

 

hepatosplenomegalia, maksan aristus, asterixis

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

ihottuma, kutina

Melko harvinaiset:

suun haavaumat, alopesia, ihotulehdus, ihon punoitus, petekiat

Harvinaiset:

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, rakkulaihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Melko harvinaiset:

selkäkipu, niskakipu, lihas- ja luustokipu, raajakipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

Melko harvinaiset:

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta,

 

veren kreatiniinin kohoaminen

Harvinaiset:

munuaisperäinen asidoosi, interstitiaalinen munuaistulehdus

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinaiset:

kuukautishäiriöt

Harvinaiset:

kipu rinnassa

Yleisoireet ja antopaikassa

 

todettavat haitat

 

Yleiset:

kuume, voimattomuus, uupumus

Melko harvinaiset:

turvotus, kipu, vilunväreet, huonovointisuus, epämiellyttävä

 

tunne rintakehässä, lääkeintoleranssi, hermostuneisuuden

 

tunne, limakalvotulehdus

Harvinaiset:

kielen turvotus, kasvojen turvotus

Tutkimukset

 

Melko harvinaiset:

muuttuneet lääkeainepitoisuudet, pienentynyt veren

 

fosforipitoisuus, thorax-röntgenkuvan muutokset

* Perustuvat haittavaikutuksiin, joita on havaittu oraalisuspension, enterotablettien ja infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytön aikana.

§ Ks. kohta 4.4.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi

Posakonatsolioraalisuspension markkinoillaolon aikaisessa seurannassa on raportoitu vakavia kuolemaan johtaneita maksavaurioita (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Posakonatsolitablettien yliannoksesta ei ole kokemuksia.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oraalisuspensiona annetun posakonatsolin annostus oli enintään 1600 mg/vrk, haittavaikutukset eivät poikenneet pienempään annostukseen liittyneistä haittavaikutuksista. Yhden potilaan havaittiin ottaneen vahingossa posakonatsolioraalisuspensiota 1200 mg kahdesti vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan. Tutkija ei havainnut haittavaikutuksia.

Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä. Posakonatsolin yliannostukseen ei ole olemassa mitään erityistä hoitoa. Toimintoja ylläpitävää hoitoa voidaan harkita.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02A C04.

Vaikutusmekanismi

Posakonatsoli estää lanosteroli-14α-demetylaasientsyymin (CYP51) toimintaa. Tämä entsyymi katalysoi keskeistä vaihetta ergosterolin biosynteesissä.

Mikrobiologia

Posakonatsoli on todettu tehokkaaksi seuraavia mikrobeja vastaan in vitro: Aspergillus-lajit (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida -lajit (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi sekä Fusarium-, Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-lajit. Mikrobiologisen tiedon perusteella posakonatsoli on tehokas Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-sukujen mikrobeja vastaan. Kliininen tutkimustieto on kuitenkin liian vähäistä, jotta voitaisiin arvioida posakonatsolin tehoa näihin kausaalisiin tekijöihin.

Resistenssi

Sellaisia kliinisiä kantoja on eristetty, joiden herkkyys posakonatsolille on ollut heikentynyt. Pääasiallinen resistenssimekanismi on substituutioiden muodostaminen kohdeproteiiniin CYP51.

Epidemiologiset raja-arvot (ECOFF) Aspergillus-lajeille

Posakonatsolin epidemiologiset raja-arvot, jotka erottavat villin tyypin populaation niistä isolaateista, joilla on hankinnainen resistenssi, on määritetty EUCAST-standardia käyttäen.

EUCAST-standardiin perustuvat epidemiologiset raja-arvot:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi Aspergillus-lajeille. Epidemiologiset raja-arvot eivät vastaa kliinisiä raja-arvoja.

Raja-arvot

EUCAST:n MIC-raja-arvot posakonatsolille [herkkä (S); resistentti (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l; R >0,06 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Candida- lajeille.

Yhdistelmähoito muiden sienilääkkeiden kanssa

Sienilääkeyhdistelmien käytön ei pitäisi heikentää posakonatsolin eikä muiden lääkkeiden tehoa. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole voitu osoittaa kliinisesti, että yhdistelmähoidolla saavutetaan lisähyötyä.

Kliiniset kokemukset

Tiivistelmä posakonatsolitableteilla tehdystä täydentävästä tutkimuksesta (bridging study)

Tutkimus 5615 oli ei-vertaileva monikeskustutkimus, jossa arvioitiin posakonatsolitabletin farmakokineettisiä ominaisuuksia, turvallisuutta ja siedettävyyttä. Tutkimuksen 5615 potilasjoukko oli samanlainen kuin posakonatsolioraalisuspension keskeisessä kliinisessä tutkimusohjelmassa aiemmin tutkittu potilasjoukko. Tutkimuksesta 5615 saadut farmakokineettiset tiedot ja turvallisuustiedot yhdistettiin jo olemassa oleviin oraalisuspensiota koskeviin (myös tehoa mittaaviin) tietoihin.

Potilasjoukkoon kuului: 1) potilaita, joilla oli akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä ja jotka olivat saaneet hiljattain solunsalpaajia ja joille oli kehittynyt tai todennäköisesti kehittyisi huomattava neutropenia, tai 2) potilaita, joille oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto ja jotka saivat immunosuppressiivista hoitoa käänteishyljintäreaktion estoon tai hoitoon. Kahta eri annostusryhmää arvioitiin: 200 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 200 mg kerran vuorokaudessa (Osa 1A) ja 300 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 300 mg kerran vuorokaudessa (Osa 1B ja Osa 2).

Peräkkäiset farmakokineettiset näytteet otettiin 1. päivänä ja vakaan tilan aikana 8. päivänä kaikilta osan 1 potilailta ja osan 2 potilaiden alaryhmältä. Lisäksi hajanaisia farmakokineettisiä näytteitä kerättiin laajemmasta potilasjoukosta useina päivinä vakaan tilan aikana ennen seuraavaa annosta (Cmin). Keskimääräisten minimipitoisuuksien (Cmin) perusteella voitiin laskea ennustettu keskimääräinen pitoisuus (Cav) 186 potilaalle, jotka saivat 300 mg:n annosta. Näistä potilaista tehty farmakokineettinen analyysi osoitti, että 300 mg:n annoksia kerran vuorokaudessa saaneista potilaista 81 %:lla ennustettu vakaan tilan keskimääräinen pitoisuus (Cav) oli 500–2500 ng/ml. Yhdellä potilaalla (< 1 %) ennustettu keskimääräinen pitoisuus (Cav) oli alle 500 ng/ml, ja 19 %:lla potilaista se oli yli 2500 ng/ml. Ennustettujen vakaan tilan keskimääräisten pitoisuuksien (Cav) keskiarvo oli 1970 ng/ml.

Taulukossa 3 on esitetty kvartiilianalyysinä vertailu lääkeainealtistuksesta (Cav) tabletteina ja oraalisuspensiona annettujen terapeuttisten posakonatsoliannosten jälkeen. Posakonatsolialtistukset olivat tabletteina annettujen annosten jälkeen yleisesti suurempia kuin oraalisuspensiona annettujen annosten jälkeen mutta osittain päällekkäisiä niiden kanssa.

Taulukko 3. Keskimääräisten pitoisuuksien (Cav) kvartiilianalyysit posakonatsolitableteilla ja -oraalisuspensiolla tehdyistä keskeisistä potilastutkimuksista

 

 

Posakonatsoli-

Posakonatsolioraalisuspensio

 

 

tabletti

 

 

 

 

 

 

Estolääkityksenä

Esto-

Esto-

 

Invasiivisen

 

 

AML- ja HSCT-

lääkityksenä

lääkityksenä

 

aspergilloosin

 

 

potilaille

käänteis-

neutropenia-

 

hoidossa

 

 

Tutkimus 5615

hyljintä-

potilaille

 

Tutkimus 0041

 

 

 

tapauksissa

Tutkimus 1899

 

 

 

 

 

Tutkimus 316

 

 

 

 

 

300 mg kerran

200 mg kolme

200 mg kolme

 

200 mg neljä

 

 

vuorokaudessa

kertaa

kertaa

 

kertaa

 

 

(1. päivänä

vuorokaudess

vuorokaudessa

 

vuorokaudessa

 

 

300 mg kaksi

a

 

 

(sairaalassa) sitten

 

 

kertaa

 

 

 

400 mg kaksi

 

 

vuorokaudessa)*

 

 

 

kertaa

 

 

 

 

 

 

vuorokaudessa

Kvartiili

 

pCav-vaihteluväli

Cav-

Cav-

 

Cav-vaihteluväli

 

 

(ng/ml)

vaihteluväli

vaihteluväli

 

(ng/ml)

 

 

 

(ng/ml)

(ng/ml)

 

 

Q1

 

442–1223

22–557

90–322

 

55–277

Q2

 

1240–1710

557–915

322–490

 

290–544

Q3

 

1719–2291

915–1563

490–734

 

550–861

Q4

 

2304–9523

1563–3650

734–2200

 

877–2010

pCav: ennustettu Cav

 

 

 

 

 

Cav = vakaan tilan aikana mitattu keskimääräinen pitoisuus

 

 

 

*20 potilasta sai 200 mg kerran vuorokaudessa (1. päivänä 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa)

 

Tiivistelmä posakonatsolioraalisuspensiolla tehdyistä tutkimuksista

 

Invasiivinen aspergilloosi

Ei-vertailevassa tutkimuksessa posakonatsolia annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina varahoitona (salvage therapy) invasiiviseen aspergilloosiin, johon amfoterisiini B (myös liposomaaliset muodot) tai itrakonatsoli eivät tehonneet tai kun potilaat eivät sietäneet näitä lääkkeitä (tutkimus 0041). Kliinisiä hoitotuloksia verrattiin ulkopuolisen vertailuryhmän hoitotuloksiin, jotka saatiin potilaskertomuksista tehdystä retrospektiivisesta katsauksesta. Ulkopuolisessa vertailuryhmässä oli 86 potilasta, jotka saivat käytettävissä olevaa hoitoa (kuten edellä) pääasiassa samanaikaisesti ja samoissa paikoissa kuin posakonatsolilla hoidetut potilaat. Aikaisempi hoito katsottiin tehottomaksi useimmissa aspergilloositapauksissa sekä posakonatsoliryhmässä (88 %) että ulkopuolisessa vertailuryhmässä (79 %).

Kuten taulukosta 4 käy ilmi, onnistunut hoitovaste (täydellinen tai osittainen paraneminen) todettiin hoidon päättyessä 42 prosentilla posakonatsolia saaneista potilaista ja 26 prosentilla ulkopuolisen vertailuryhmän potilaista. Tämä ei ollut kuitenkaan prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joten kaikkia vertailuja ulkopuoliseen vertailuryhmään on tarkasteltava varauksin.

Taulukko 4. Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin kokonaisteho invasiiviseen aspergilloosiin hoidon päättyessä ulkopuoliseen vertailuryhmään verrattuna

 

Posakonatsoli

Ulkopuolinen

 

oraalisuspensiona

vertailuryhmä

Kokonaishoitovaste

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Hoidon onnistuminen lajikohtaisesti

 

 

 

 

Kaikki vahvistettu mykologisesti

 

 

 

 

Aspergillus-lajit2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-lajit

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 11 potilaalla 24:stä, joilla oli varmistettu tai epäilty fusarioosi, kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 124 vuorokautta ja enintään 212 vuorokautta. Hoitoon luokiteltiin vastanneen seitsemän niistä 18 potilaasta, jotka eivät sietäneet amfoterisiini B:tä tai itrakonatsolia tai joiden infektioihin nämä lääkkeet eivät tehonneet.

Kromoblastomykoosi/mysetooma

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 9 potilaalla 11:stä, kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 268 vuorokautta ja enintään

377 vuorokautta. Potilaista viidellä oli Fonsecaea pedrosoi -mikrobin aiheuttama kromoblastomykoosi ja neljällä oli pääasiassa Madurella-lajien aiheuttama mysetooma.

Koksidioidomykoosi

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 11 potilaalla 16:sta (lähtötilanteessa esiintyneet oireet ja löydökset parantuneet täydellisesti tai osittain hoidon päättyessä), kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 296 vuorokautta ja enintään

460 vuorokautta.

Syvien sieni-infektioiden (IFI) profylaksia (tutkimukset 316 ja 1899)

Kaksi satunnaistettua, kontrolloitua profylaksia-tutkimusta tehtiin potilailla, joilla oli korkea riski saada syvä sieni-infektio.

Tutkimus 316 oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsolikapseleihin (400 mg kerran vuorokaudessa) allogeenisilla luuydinsiirtopotilailla, joilla esiintyi käänteishyljintää. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 16 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Tämän määritti riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen hoitojaksolla (aika ensimmäisestä annoksesta viimeiseen annokseen +7 päivää). Suurimmalla osalla (377/600, [63 %]) tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli tutkimuksen alkaessa akuutti 2. tai 3. asteen tai krooninen laaja-alainen (195/600, [32,5 %]) käänteishyljintä. Keskimääräinen hoidon kesto oli posakonatsolilla 80 päivää ja flukonatsolilla 77 päivää.

Tutkimus 1899 oli satunnaistettu, yksinkertaisesti sokkoutettu (sokko arvioija) tutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsolisuspensioon (400 mg kerran vuorokaudessa) tai itrakonatsolioraaliliuokseen (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) neutropeenisilla potilailla, jotka saivat sytotoksista kemoterapiaa akuuttiin myelooiseen leukemiaan tai myelodysplastiseen oireyhtymään. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen, minkä määritti

2 Sisältää muita harvinaisempia lajeja tai tuntemattomia lajeja

riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati hoitojakson aikana. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 100 päivää satunnaistamisen jälkeen. Useimmilla potilailla oli tuore akuutti myelooinen leukemia (435/602, [72 %]). Keskimääräinen hoidon kesto oli 29 päivää posakonatsolilla ja 25 päivää flukonatsolilla/itrakonatsolilla.

Molemmissa profylaksia-tutkimuksissa aspergilloosi oli yleisin esiin tullut infektio. Taulukoissa 5 ja 6 on tulokset molemmista tutkimuksista. Posakonatsolia estohoitona saavilla potilailla esiintyi vähemmän Aspergillus-infektioita kuin vertailuryhmän potilailla.

Taulukko 5. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa.

Tutkimus

Posakonatsoli

 

Verrokkia

P-arvo

 

oraalisuspensiona

 

 

 

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen IFI

 

Hoitojaksob

 

 

1899d

7/304 (2)

 

25/298 (8)

0,0009

316e

7/291 (2)

 

22/288 (8)

0,0038

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

14/304 (5)

 

33/298 (11)

0,0031

316 d

16/301 (5)

 

27/299 (9)

0,0740

FLU = flukonatsoli; ITZ = itrakonatsoli; POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Taulukko 6. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa.

Tutkimus

 

Posakonatsoli

 

Verrokkia

 

 

oraalisuspensiona

 

 

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen Aspergilloosi

 

 

Hoitojaksob

 

1899d

 

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

 

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

 

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

 

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = flukonatsoli; ITZ = itrakonatsoli; POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Tutkimuksessa 1899 havaittiin merkittävä lasku kokonaiskuolleisuudessa posakonatsolin eduksi [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Kaplan-Meierin menetelmään perustuen todennäköisyys sille, että potilas on elossa 100 päivää satunnaistamisen jälkeen oli merkitsevästi korkeampi posakonatsolia saaneilla. Tämä etu eloonjäämisessä osoitettiin, kun analyysissä otettiin huomioon kaikki kuolinsyyt (P= 0,0354) sekä syviin sieni-infektioihin liittyvät kuolemat (P = 0,0209).

Tutkimuksessa 316 kokonaiskuolleisuus oli samanlainen (POS 25 %; FLU 28 %); kuitenkin syviin sieni-infektioihin liittyviä kuolemia oli merkitsevästi vähemmän POS-ryhmässä (4/301) verrattuna FLU-ryhmään (12/299; P= 0,0413).

Pediatriset potilaat

Posakonatsolitablettien käytöstä lapsipotilaiden hoidossa ei ole kokemuksia.

Kuusitoista iältään 8–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolia oraalisuspensiona 800 mg/vrk syvien sieni-infektioiden hoitoa koskevassa tutkimuksessa. Näistä 16 pediatrisesta potilaasta saatujen tietojen perusteella turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla.

Tämän lisäksi kaksitoista iältään 13–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolia oraalisuspensiona 600 mg/vrk syvien sieni-infektioiden estoon (tutkimukset 316 ja 1899). Turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen näillä alle 18-vuotiailla potilailla kuin aikuisilla. 10 pediatrisesta potilaasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella farmakokineettinen profiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla.

Tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa.

EKG-arviointi

Yhteensä 173 terveeltä vapaaehtoiselta 18–85-vuotiaalta mieheltä ja naiselta otettiin useita EKG- rekisteröintejä samoina ajankohtina 12 tunnin jakson aikana ennen posakonatsolioraalisuspension antamista ja posakonatsolihoidon aikana (400 mg kahdesti vuorokaudessa rasvaisten aterioiden yhteydessä). QTc-aikojen (Fridericia-korjaus) keskiarvossa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia lähtötasoon verrattuna.

5.2 Farmakokinetiikka

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Kokonaislääkeainealtistuksen ja pienimmän estävän pitoisuuden välisen suhteen (AUC/MIC) havaittiin korreloivan kliiniseen hoitotulokseen. Aspergillus-infektioissa kriittinen suhde oli ~200. Aspergillus-infektioita hoidettaessa on erityisen tärkeää pyrkiä varmistamaan, että maksimaalinen plasman lääkeainepitoisuus saavutetaan (ks. suositellut annostukset kohdista 4.2 ja 5.2).

Imeytyminen

Tabletteina annetun posakonatsolin imeytymisen tmax -mediaani on 4–5 tuntia, ja farmakokinetiikka on suorassa suhteessa annokseen enintään 300 mg:n kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen.

Kun terveille tutkittaville annettiin posakonatsolitabletteja 300 mg:n kerta-annoksena runsaasti rasvaa sisältäneen aterian jälkeen, AUC0-72 h ja Cmax olivat suuremmat kuin tyhjään mahaan annetun annoksen jälkeen (AUC0-72h 51 % ja Cmax 16 %).

Posakonatsolitablettien annon jälkeen plasman posakonatsolipitoisuudet saattavat ajan myötä kohota joillain potilailla. Syy aikariippuvuudelle ei ole vielä täysin selvillä.

Jakautuminen

Terveillä tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa tabletteina annetun posakonatsolin laskettu keskimääräinen jakautumistilavuus oli 394 litraa (42 %), vaihteluväli 294–583 litraa.

Posakonatsoli sitoutuu voimakkaasti (> 98 %) proteiiniin, pääasiassa seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Posakonatsolilla ei ole merkittäviä kiertäviä metaboliitteja, eivätkä CYP450-entsyymien estäjät todennäköisesti vaikuta sen pitoisuuksiin. Suurin osa kiertävistä metaboliiteista on posakonatsolin glukuronidikonjugaatteja, ja oksidatiivisia (CYP450-järjestelmän kautta välittyviä) metaboliitteja

esiintyy vain vähän. Virtsaan ja ulosteeseen erittyvien metaboliittien osuus on noin 17 % annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta.

Eliminaatio

Tabletteina annettu posakonatsoli eliminoituu hitaasti, ja puoliintumisajan (t½) keskiarvo on 29 tuntia (vaihteluväli 26–31 tuntia), ja laskettu puhdistuma on 7,5–11 l/h (keskiarvo). 14C-merkityn posakonatsoliannoksen jälkeen radioaktiivisuutta todettiin pääasiassa ulosteessa (77 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta), ja lähtöaineen osuus oli suurin (66 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta). Munuaispuhdistuma on vähäinen eliminoitumistie, ja 14 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy virtsaan (< 0,2 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta on lähtöainetta). Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan 6. päivään mennessä, kun annos on

300 mg (1. päivänä kaksi kertaa vuorokaudessa kyllästysannoksena, sen jälkeen kerran vuorokaudessa).

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Lapset (< 18-vuotiaat)

Posakonatsolitablettien käytöstä lapsipotilaiden hoidossa ei ole kokemuksia.

Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin farmakokinetiikkaa on arvioitu lapsipotilailla. Kun 12:lle 8–17-vuotiaalle potilaalle annettiin posakonatsolia oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina syvien sieni-infektioiden hoitoon, alhaisimpien pitoisuuksien keskiarvot plasmassa olivat samalla tasolla (776 ng/ml) kuin 194:llä 18–64-vuotiaalla potilaalla (817 ng/ml). Alle 8-vuotiaista lapsipotilaista ei ole farmakokineettisiä tietoja. Vastaavasti profylaksia-tutkimuksissa posakonatsolin keskimääräinen vakaan tilan keskipitoisuus (Cav) oli kymmenellä nuorella (13–17-vuotiaalla) verrannollinen vastaavaan aikuisilla (yli 18-vuotiailla).

Sukupuoli

Posakonatsolin farmakokinetiikka on samankaltainen miehillä ja naisilla.

Iäkkäät potilaat

Posakonatsolitablettien farmakokinetiikka on nuorilla ja iäkkäillä potilailla samankaltainen. Hoidon yleisessä turvallisuudessa ei havaittu eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, joten annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Etninen tausta

Posakonatsolitablettien käytöstä ei ole riittävästi tietoja eri etnisten ryhmien hoidossa.

Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin AUC- ja Cmax-arvot olivat hieman pienemmät (16 %) tummaihoisilla kuin valkoihoisilla tutkimushenkilöillä. Posakonatsolin turvallisuusprofiili oli kuitenkin samanlainen tummaihoisilla ja valkoihoisilla.

Paino

Tablettimuodosta tehty farmakokineettinen mallinnus viittaa siihen, että posakonatsolialtistus saattaa olla pienempi yli 120 kg painavilla potilailla. Siksi yli 120 kg painavien potilaiden tilaa on syytä seurata tarkoin uusien sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta.

Potilailla, erityisesti posakonatsolia veren tai luuytimen kantasolusiirron jälkeen saavilla, joiden paino on alhainen (< 60 kg), saavutetaan todennäköisemmin korkeammat plasman posakonatsolipitoisuudet, ja heidän tilaansa pitää seurata tarkoin haittavaikutusten varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievän ja kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (n = 18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ei havaittu vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan oraalisuspensiona annetun kerta-annoksen jälkeen, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (n = 6, Cl cr

< 20 ml/min/1,73 m2) sairastaneilla potilailla posakonatsolin AUC vaihteli voimakkaasti [> 96 % CV (variaatiokerroin)] muihin munuaispotilaiden ryhmiin [< 40 % CV] verrattuna. Koska posakonatsoli ei kuitenkaan eliminoidu merkittävässä määrin munuaisten kautta, vaikean munuaisten

vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttamista suositella. Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä.

Samanlaiset suositukset koskevat myös posakonatsolitabletteja. Posakonatsolitableteilla ei kuitenkaan ole tehty spesifistä tutkimusta.

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child-Pugh-luokka A), kohtalaista (Child-Pugh-luokka B) tai vaikeaa (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (6 potilasta per ryhmä) annettiin 400 mg:n kerta-annos posakonatsolia oraalisuspensiona suun kautta, jolloin keskimääräinen AUC-arvo oli 1,3–1,6-kertainen verrattuna vastaaviin verrokkeihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Sitoutumattoman posakonatsolin pitoisuutta ei määritetty, joten ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että sitoutumattoman posakonatsolin pitoisuus suurenee enemmän kuin havaittu 60 %:n suureneminen AUC-arvossa kaiken kaikkiaan. Eliminaation puoliintumisaika (t½) piteni noin 27 tunnista jopa

~43 tuntiin edellä mainituissa ryhmissä. Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen suuremman plasman lääkeainepitoisuuden vuoksi.

Samanlaiset suositukset koskevat myös posakonatsolitabletteja. Posakonatsolitableteilla ei kuitenkaan ole tehty spesifistä tutkimusta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kuten muillakin atsoliryhmän sienilääkkeillä, myös posakonatsolilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaittiin vaikutuksia, jotka liittyivät steroidihormonituotannon estymiseen. Rotilla ja koirilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin lisämunuaisen toimintaa lamaavia vaikutuksia, kun lääkeainealtistus oli yhtä suuri tai suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Koirilla havaittiin neuronaalista fosfolipidoosia, kun hoitoa jatkettiin ≥ 3 kuukauden ajan annoksilla, joiden aikaansaama systeeminen altistus oli pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisillä. Samaa löydöstä ei saatu, kun hoitoa annettiin apinoille vuoden ajan. Koirilla ja apinoilla tehdyissä 12 kuukauden neurotoksisuustutkimuksissa ei havaittu keskus- eikä ääreishermoston toimintaan kohdistuneita vaikutuksia, kun systeeminen altistus oli suurempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus.

Rotilla tehdyssä kaksivuotisessa tutkimuksessa havaittiin keuhkojen fosfolipidoosia, joka johti alveolien laajentumiseen ja obstruktioon. Nämä löydökset eivät välttämättä viittaa toiminnallisten muutosten mahdollisuuteen ihmisillä.

Apinoilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa ei havaittu EKG- muutoksia, ei myöskään QT- ja QTc-aikaan kohdistuneita vaikutuksia, kun maksimipitoisuus plasmassa oli 8,5 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaamat pitoisuudet ihmisillä. Rotilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa sydämen kaikukuvauksessa ei havaittu viitteitä sydämen dekompensaatiosta, kun systeeminen altistus oli 2,1 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus. Rotilla ja apinoilla todettiin systolisen verenpaineen ja valtimoverenpaineen kohoamista (enintään 29 mmHg), kun systeeminen altistus oli rotilla 2,1 kertaa ja apinoilla 8,5 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Lisääntymistoimintoja ja peri- ja postnataalista kehitystä tutkittiin rotilla. Posakonatsoli aiheutti luustomuutoksia ja epämuodostumia, synnytyshäiriöitä, tiineysajan pitenemistä ja keskimääräisen poikuekoon pienenemistä ja heikensi postnataalista elinkelpoisuutta altistustasoilla, jotka olivat pienempiä kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisellä. Kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa posakonatsoli oli embryotoksinen altistustasoilla, jotka olivat suurempia kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus. Kuten muidenkin atsoliryhmän sienilääkkeiden

yhteydessä, näiden lisääntymistoimintoihin kohdistuvien vaikutusten katsottiin johtuvan hoidon steroidogeneesiin kohdistuvista vaikutuksista.

Posakonatsoli ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo -tutkimuksissa. Karsinogeenisuustutkimuksissa ei tullut esiin erityisiä ihmisiin kohdistuvia vaaroja.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin

Hypromelloosiasetaattisuksinaatti

Selluloosa, mikrokiteinen

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Piidioksidi, hammaslääkintään

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Tabletin kuori

Polyvinyylialkoholi

Makrogoli 3350

Titaanidioksidi (E171)

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Noxafil 100 mg enterotabletit on pakattu PVC/polyklooritrifluorietyleenillä laminoituun läpipainopakkaukseen, jossa on alumiininen läpipainokansi.

Noxafil-enterotabletit on pakattu läpipainopakkauksiin ja koteloihin, joissa on 24 (2 x 12) tai 96 (8 x 12) tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/320/002

 

 

24 tablettia

EU/1/05/320/003

96 tablettia

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Noxafil 300 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 300 mg posakonatsolia.

Yksi ml sisältää 18 mg posakonatsolia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää 462 mg (20 mmol) natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Kirkas, väritön tai keltainen neste

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Noxafil infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkoitettu aikuispotilaille seuraavien sieni- infektioiden hoitoon (ks. kohta 5.1):

-Invasiivinen aspergilloosi potilailla, joiden sairauteen amfoterisiini B tai itrakonatsoli ei tehoa, tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

-Fusarioosi potilailla, joilla amfoterisiini B ei tehoa, tai potilailla, jotka eivät siedä amfoterisiini B:tä.

-Kromoblastomykoosi ja mysetooma potilailla, joilla itrakonatsoli ei tehoa, tai potilailla, jotka eivät siedä itrakonatsolia.

-Koksidioidomykoosi potilailla, joilla amfoterisiini B, itrakonatsoli tai flukonatsoli ei tehoa tai potilailla, jotka eivät siedä näitä lääkkeitä.

Aikaisempi hoito katsotaan tehottomaksi, jos infektio etenee tai ei lievity, kun tehokasta sienilääkitystä on jatkettu terapeuttisilla hoitoannoksilla vähintään 7 vuorokautta.

Noxafil infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkoitettu myös syvien sieni-infektioiden estoon seuraaville potilaille:

-Potilaat, jotka saavat remissioon tähtäävää kemoterapiaa akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML) tai myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS), ja hoitojen odotetaan johtavan pitkittyneeseen neutropeniaan ja joilla on suuri riski kehittää syvä sieni-infektio.

-Potilaat, joille on tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (HSCT) ja jotka saavat suurina annoksina käänteishyljinnän estoon immunosuppressiivista lääkehoitoa, jolloin hoitoon liittyy suuri syvän sieni-infektion riski.

Ks. Noxafil-oraalisuspension valmisteyhteenvedosta tiedot suunielun kandidiaasin hoidosta.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulisi aloittaa sieni-infektioiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta korkean sairastumisriskin potilaille, joille posakonatsoli on tarkoitettu ennaltaehkäisevään käyttöön.

Annostus

Noxafil on saatavana myös suun kautta otettavina lääkemuotoina (Noxafil 100 mg enterotabletit ja 40 mg/ml oraalisuspensio). Siirtymistä suun kautta otettavaan lääkemuotoon suositellaan heti, kun potilaan tila sallii (ks. kohta 4.4).

Suositeltu annos on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Suositeltu annos käyttöaiheen mukaan

Käyttöaihe

Annos ja hoidon kesto

 

(ks. kohta 5.2)

Hoitoon huonosti reagoiva syvä

Kyllästysannoksena 300 mg Noxafilia kaksi kertaa vuorokaudessa

sieni-infektio (IFI) / Ensilinjan

ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 300 mg kerran

hoitoa sietämättömät potilaat,

vuorokaudessa. Hoidon kesto riippuu potilaan perussairauden

joilla on syvä sieni-infektio

vaikeusasteesta, immunosuppressiosta toipumisesta ja kliinisestä

 

hoitovasteesta.

 

 

Syvien sieni-infektioiden

Kyllästysannoksena 300 mg Noxafilia kaksi kertaa vuorokaudessa

estolääkitys

ensimmäisenä päivänä ja sen jälkeen 300 mg kerran

 

vuorokaudessa. Hoidon kesto riippuu potilaan toipumisesta

 

neutropeniasta tai immunosuppressiosta. Akuuttia myelooista

 

leukemiaa tai myelodysplastista oireyhtymää sairastavien

 

potilaiden estolääkityksenä Noxafil tulee aloittaa useita päiviä

 

ennen oletettua neutropenian alkua ja sitä jatketaan 7 päivää sen

 

jälkeen kun neutrofiilien määrä nousee yli 500 solua/mm3.

 

 

Noxafil annetaan keskuslaskimoreittiä pitkin, joko keskuslaskimokatetrin tai perifeerisen keskuslaskimokatetrin kautta, hitaana infuusiona laskimoon noin 90 minuutin kuluessa. Noxafil infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa antaa bolusannoksena. Ellei keskuslaskimokatetria ole käytettävissä, yksi infuusio voidaan antaa perifeerisen laskimokatetrin kautta. Perifeeristä laskimokatetria käytettäessä infuusio on annettava noin 30 minuutin kuluessa (ks. kohdat 4.8 ja 6.6).

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

< 50 ml/min), apuaine sulfobutyylieetteribeetasyklodekstriininatriumin (SBECD) kumuloituminen on mahdollista. Noxafil on annettava näille potilaille suun kautta otettavina lääkemuotoina, paitsi jos hoidon hyötyjen ja riskien arviointi osoittaa, että on perusteltua käyttää Noxafil- infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Näiden potilaiden seerumin kreatiniinipitoisuuksia on seurattava tarkoin (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Vähäiset tiedot maksan vajaatoiminnan (mukaan lukien kroonisen maksasairauden Child-Pugh- luokka C) vaikutuksista posakonatsolin farmakokinetiikkaan osoittavat lääkeainepitoisuuden suurenevan plasmassa verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, mutta tämä ei viittaa annoksen muuttamisen tarpeellisuuteen (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen plasman lääkeainepitoisuuden nousun vuoksi.

Pediatriset potilaat

Noxafil-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Noxafil-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei pidä käyttää alle 18-vuotiaiden lasten hoitoon sen prekliiniseen turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi (ks. kohta 5.3).

Antotapa

Noxafil-infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on laimennettava (ks. kohta 6.6) ennen käyttöä. Noxafil annetaan keskuslaskimoreittiä pitkin, joko keskuslaskimokatetrin tai perifeerisen keskuslaskimokatetrin kautta, hitaana infuusiona laskimoon noin 90 minuutin kuluessa (ks.

kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).

Noxafil-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa antaa bolusannoksena.

Ellei keskuslaskimokatetria ole käytettävissä, yksi infuusio voidaan antaa perifeerisen laskimokatetrin kautta. Perifeeristä laskimokatetria käytettäessä infuusio on annettava noin 30 minuutin kuluessa infuusiokohdan reaktioiden riskin pienentämiseksi (ks. kohta 4.8).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.5).

Yhteiskäyttö CYP3A4-substraattien terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa, koska näiden lääkkeiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Yhteiskäyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin, lovastatiinin ja atorvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Ristiyliherkkyydestä posakonatsolin ja muiden atsoliryhmän sienilääkkeiden välillä ei ole tietoja. Varovaisuutta on noudatettava, jos Noxafil-valmistetta määrätään potilaille, jotka ovat yliherkkiä muille atsoleille.

Maksatoksisuus

Maksareaktioita (esim. ALAT-, ASAT-, alkalisen fosfataasi- ja kokonaisbilirubiiniarvon nousu ja/tai kliininen maksatulehdus) on raportoitu posakonatsolihoidon aikana. Maksan toimintakokeiden kohonneet arvot korjautuivat yleensä hoidon lopettamisen jälkeen, ja joissakin tapauksissa arvot normalisoituivat, vaikka hoitoa jatkettiin. Vakavampia kuolemaan johtaneita maksareaktioita raportoitiin harvoin.

Posakonatsolin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt, johtuen vähäisestä kliinisestä käyttökokemuksesta ja mahdollisesta posakonatsolin suuremmasta pitoisuudesta plasmassa näillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden seuranta

Lääkeainealtistuksen vaihtelevuuden vuoksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava tarkoin uusien sieni-infektioiden varalta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan toiminnan seuraaminen

Maksan toimintakokeet on tehtävä posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja hoidon aikana. Jos maksan toimintakokeissa todetaan poikkeavia arvoja Noxafil-hoidon aikana, potilaan tilaa on seurattava säännöllisesti vakavien maksavaurioiden varalta. Potilaan hoitoon tulee kuulua maksan toiminnan seuraaminen laboratoriokokeiden (erityisesti maksan toimintakokeiden ja bilirubiiniarvon) avulla.

Noxafil-hoidon lopettamista on harkittava, jos kliiniset löydökset ja oireet viittaavat maksasairauden kehittymiseen.

Pidentynyt QTc-aika

Joidenkin atsolien käyttöön on liittynyt QTc-ajan piteneminen. Noxafil-valmistetta ei pidä antaa yhtaikaa sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja ja joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Noxafil-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, mikäli potilaalla on jokin rytmihäiriöille altistava tila, kuten:

Synnynnäinen tai hankittu pitkä QTc-aika

Sydänlihassairaus, varsinkin jos siihen liittyy sydämen vajaatoiminta

Sinusbradykardia

Entuudestaan rytmihäiriöitä

Muita samanaikaisia lääkehoitoja, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa (joita ei ole mainittu kohdassa 4.3).

Elektrolyyttihäiriöitä, varsinkin kalium-, magnesium- tai kalsiumtasapainon häiriöitä, on seurattava ja ne on korjattava tarpeen mukaan ennen posakonatsolihoidon aloittamista ja hoidon aikana. Posakonatsolin maksimipitoisuuksien (Cmax) keskiarvo plasmassa on infuusiokonsentraattia, liuosta varten, saaneilla potilailla 4 kertaa suurempi kuin oraalisuspensiota saaneilla. QTc-aikaan kohdistuvan vaikutuksen voimistumista ei voida sulkea pois. Erityistä varovaisuutta on noudatettava, jos posakonatsoli annetaan perifeerisesti, sillä suositeltu 30 minuutin infuusioaika voi suurentaa edelleen Cmax-arvoa.

Yhteisvaikutukset

Posakonatsoli on CYP3A4:n estäjä, ja sitä tulisi käyttää vain erikoistilanteissa samanaikaisesti muiden CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Midatsolaami ja muut bentsodiatsepiinit

Posakonatsolin ja CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien (esim. midatsolaamin, triatsolaamin, alpratsolaamin) yhteiskäyttö voi lisätä pitkittyneen sedaation ja mahdollisen hengityslaman riskiä, joten niiden samanaikaista käyttöä on harkittava vain, jos se on selvästi välttämätöntä. CYP3A4:n välityksellä metaboloituvien bentsodiatsepiinien annoksen muuttamista on harkittava (ks. kohta 4.5).

Vinkristiinitoksisuus

Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt neurotoksisuutta ja muita vakavia haittavaikutuksia, kuten kouristuksia, perifeeristä neuropatiaa, antidiureettisen hormonin virheellisen erittymisen oireyhtymää ja suolilamaa. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä (ks. kohta 4.5).

Bakteerilääkkeinä käytettävät rifamysiinijohdokset (rifampisiini, rifabutiini), tietyt antikonvulsantit (fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, primidoni) ja efavirentsi

Yhteiskäyttö saattaa pienentää merkittävästi posakonatsolipitoisuuksia, joten samanaikaista käyttöä posakonatsolin kanssa on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin riski (ks. kohta 4.5).

Pitoisuudet plasmassa

Kun posakonatsoli annetaan laskimoon infuusiokonsentraattina, liuosta varten, plasman lääkeainepitoisuudet ovat yleisesti suurempia kuin jos se annetaan oraalisuspensiona. Joillakin potilailla posakonatsolin pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua ajan myötä posakonatsolin antamisen jälkeen (ks. kohta 5.2). Toistaiseksi posakonatsoli-infuusiokonsentraatilla, liuosta varten, saavutettavan suuremman lääkeainealtistuksen turvallisuudesta on vain vähän tietoja.

Tromboemboliset tapahtumat

Tromboembolisten tapahtumien riskiä on pidetty mahdollisena käytettäessä posakonatsoli- infuusiokonsentraattia, liuosta varten, mutta näitä tapahtumia ei ole havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Tromboflebiittiä on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa. Varovaisuutta on noudatettava, jos havaitaan tromboembolisiin tapahtumiin viittaavia oireita tai löydöksiä (ks. kohdat 4.8 ja 5.3).

Natriumpitoisuus

Yksi Noxafil-injektiopullo sisältää 462 mg (20 mmol) natriumia. Tämä tulee ottaa huomioon niiden potilaiden kohdalla, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Seuraavat tiedot perustuvat posakonatsolioraalisuspensiosta tai varhaisesta tablettimuodosta saatuihin tutkimustuloksiin. Kaikkien posakonatsolioraalisuspensioon liittyvien yhteisvaikutusten katsotaan koskevan myös infuusiokonsentraattina, liuosta varten, annettavaa posakonatsolia, lukuun ottamatta (mahalaukun pH:n ja motiliteetin kautta välittyviä) posakonatsolin imeytymiseen kohdistuvia vaikutuksia.

Muiden lääkkeiden vaikutukset posakonatsoliin

Posakonatsoli metaboloituu UDP-glukuronidaation (2. vaiheen entsyymien) välityksellä, ja se on efflux-proteiinin, p-glykoproteiinin (P-gp), substraatti in vitro. Siksi näiden puhdistumamekanismien estäjät (esim. verapamiili, siklosporiini, kinidiini, klaritromysiini, erytromysiini) voivat suurentaa ja niiden induktorit (esim. rifampisiini, rifabutiini, tietyt antikonvulsantit) voivat pienentää posakonatsolin pitoisuutta plasmassa.

Rifabutiini

Rifabutiini (300 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa (maksimipitoisuutta plasmassa) 57 %:iin ja AUC-arvoa (plasman lääkeainepitoisuus-aika -käyrän alle jäävää pinta-alaa) 51 %:iin. Posakonatsolin ja rifabutiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. rifampisiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta. Ks. jäljempänä myös posakonatsolin vaikutus rifabutiinin pitoisuuteen plasmassa.

Efavirentsi

Efavirentsi (400 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 45 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja efavirentsin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Fosamprenaviiri

Fosamprenaviirin käyttö yhdessä posakonatsolin kanssa voi johtaa posakonatsolin pitoisuuden pienenemiseen plasmassa. Jos samanaikainen käyttö on tarpeen, tarkka seuranta sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta on suositeltavaa. Toistuva fosamprenaviirin annostelu (700 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 10 päivän ajan) alensi oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (ensimmäisenä päivänä 200 mg kerran vuorokaudessa, toisena päivänä 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa ja sen jälkeen 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 8 päivän ajan) Cmax-arvoa 21 % ja AUC-arvoa 23 %. Posakonatsolin vaikutusta fosamprenaviirin pitoisuuksiin, kun fosamprenaviiria annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, ei tiedetä.

Fenytoiini

Fenytoiini (200 mg kerran vuorokaudessa) pienensi posakonatsolin Cmax-arvoa 41 % ja AUC-arvoa 50 %. Posakonatsolin ja fenytoiinin ja muiden vastaavien induktorien (esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, primidonin) samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta.

Posakonatsolin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Posakonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä. Posakonatsolin ja CYP3A4-substraattien samanaikainen käyttö saattaa selvästi suurentaa CYP3A4-substraateille altistumista, kuten alla on

kuvattu takrolimuusin, sirolimuusin, atatsanaviirin ja midatsolaamin yhteydessä. Varovaisuutta on syytä noudattaa laskimoon annettavien CYP3A4-substraattien ja posakonatsolin yhteiskäytössä, ja CYP3A4-substraatin annosta voi olla syytä pienentää. Jos posakonatsolia käytetään yhtaikaa sellaisten CYP3A4-substraattien kanssa, jotka annetaan suun kautta ja joiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, mikä voi johtaa odottamattomiin haittavaikutuksiin, CYP3A4-substraatin pitoisuutta plasmassa ja/tai haittavaikutuksia on seurattava tarkoin ja annostusta on muutettava tarvittaessa.

Terfenadiini, astemitsoli, sisapridi, pimotsidi, halofantriini ja kinidiini (CYP3A4:n substraatit)

Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin, sisapridin, pimotsidin, halofantriinin tai kinidiinin kanssa. Yhteiskäyttö saattaa suurentaa näiden lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, mikä voi johtaa QTc-ajan pitenemiseen ja harvinaisissa tapauksissa kääntyvien kärkien takykardiaan (ks. kohta 4.3).

Torajyväalkaloidit

Posakonatsoli saattaa suurentaa torajyväalkaloidien (ergotamiinin ja dihydroergotamiinin) pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa ergotismiin. Posakonatsolia ei saa antaa samanaikaisesti torajyväalkaloidien kanssa (ks. kohta 4.3).

CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvat HMG-CoA-reduktaasin estäjät (esim. simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiini)

Posakonatsoli saattaa suurentaa huomattavasti CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvien HMG- CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuksia plasmassa. Näiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien käyttö on lopetettava posakonatsolihoidon ajaksi, sillä suurentuneet pitoisuudet on liitetty rabdomyolyysiin (ks. kohta 4.3).

Vinka-alkaloidit

Useimmat vinka-alkaloidit (esim. vinkristiini ja vinblastiini) ovat CYP3A4:n substraatteja. Atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, samanaikaiseen käyttöön vinkristiinin kanssa on liittynyt vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4). Posakonatsoli saattaa suurentaa vinka- alkaloidien (esim. vinkristiinin ja vinblastiinin) pitoisuutta plasmassa, mikä voi johtaa neurotoksisuuteen ja muihin vakaviin haittavaikutuksiin. Sen vuoksi atsoliryhmän sienilääkkeiden, mukaan lukien posakonatsolin, käyttö vinka-alkaloideja, mukaan lukien vinkristiiniä, saaville potilaille pitää rajata sellaisille, joille ei ole olemassa vaihtoehtoista sienilääkettä.

Rifabutiini

Suun kautta annettu posakonatsoli suurensi rifabutiinin Cmax-arvoa 31 % ja AUC-arvoa 72 %. Posakonatsolin ja rifabutiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä, paitsi jos potilaan saama hyöty on suurempi kuin mahdollinen haitta (ks. edellä myös rifabutiinin vaikutus posakonatsolin pitoisuuteen plasmassa). Jos näitä valmisteita annetaan samanaikaisesti, täydellisen verenkuvan ja suurentuneisiin rifabutiinipitoisuuksiin liittyvien haittavaikutusten (esim. uveiitin) huolellista seurantaa suositellaan.

Sirolimuusi

Posakonatsolioraalisuspension toistuva annostelu (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 16 päivän ajan) suurensi sirolimuusin (2 mg kerta-annoksena) Cmax-arvoa keskimäärin 6,7-kertaisesti ja AUC-arvoa keskimäärin 8,9-kertaisesti (vaihteluväli 3,1–17,5) terveillä koehenkilöillä. Posakonatsolin vaikutusta sirolimuusiin potilailla ei tiedetä, mutta sen oletetaan vaihtelevan johtuen potilaiden vaihtelevasta altistuksesta posakonatsolille. Posakonatsolin ja sirolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella ja sitä on vältettävä jos mahdollista. Mikäli yhteiskäyttöä ei voida välttää, on suositeltavaa pienentää sirolimuusin annosta selvästi posakonatsolihoidon aloittamisen yhteydessä ja sirolimuusin minimipitoisuuksia (trough) veressä on seurattava hyvin usein. Sirolimuusin pitoisuus pitää määrittää posakonatsolihoitoa aloitettaessa, yhteiskäytön aikana sekä posakonatsolihoidon päättyessä, ja sirolimuusiannosta on muutettava sen mukaisesti. On huomioitava, että yhteiskäyttö posakonatsolin kanssa muuttaa sirolimuusin minimipitoisuuden ja AUC-arvon keskinäistä suhdetta. Tämän seurauksena posakonatsolihoidon aikana mitatut sirolimuusin minimipitoisuudet, jotka ovat tavallisella hoitoalueella, saattavat johtaa alentuneeseen terapeuttiseen vaikutukseen. Sen vuoksi posakonatsolihoidon aikana pitää pyrkiä sirolimuusin minimipitoisuuksiin, jotka ovat lähellä

tavanomaisen hoitoalueen ylärajaa, ja pitää huolellisesti seurata kliinisiä löydöksiä ja oireita, laboratorioarvoja ja kudoskoepaloja.

Siklosporiini

Kun vakiintunutta siklosporiiniannostusta saaneille sydämensiirtopotilaille annettiin posakonatsolia oraalisuspensiona 200 mg kerran vuorokaudessa, siklosporiinin pitoisuus suureni ja sen annostusta jouduttiin pienentämään. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kohonneita siklosporiinipitoisuuksia, jotka johtivat vakaviin haittavaikutuksiin, kuten munuaistoksisuuteen sekä yhteen kuolemaan johtaneeseen leukoenkefalopatia-tapaukseen. Kun posakonatsolihoito aloitetaan siklosporiinia saaville potilaille, siklosporiinin annosta pitää pienentää (esim. noin kolmeen neljäsosaan nykyisestä annoksesta). Sen jälkeen siklosporiinin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön ajan sekä posakonatsolihoidon päättyessä ja siklosporiiniannosta on muutettava tarpeen mukaan.

Takrolimuusi

Posakonatsoli suurensi takrolimuusin (0,05 mg/kg kerta-annoksena) Cmax-arvoa 121 % ja AUC-arvoa 358 %. Kliinistä tehoa selvittävissä tutkimuksissa todettiin kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia, jotka vaativat sairaalahoitoa ja/tai posakonatsolihoidon lopettamista. Jos takrolimuusia saavalle potilaalle aloitetaan posakonatsolihoito, takrolimuusiannosta pitää pienentää (esim. noin kolmannekseen nykyisestä annoksesta). Tämän jälkeen takrolimuusin pitoisuutta veressä on seurattava tarkoin yhteiskäytön aikana ja posakonatsolihoidon päättyessä, ja takrolimuusiannosta on muutettava tarpeen mukaan.

HIV-proteaasi-inhibiittorit

Koska HIV-proteaasi-inhibiittorit ovat CYP3A4-substraatteja, posakonatsolin voidaan olettaa suurentavan näiden retroviruslääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin (300 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä koehenkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 2,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 3,7-kertaiseksi (vaihteluväli 1,2–26). Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin (400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja ritonaviirin (300/100 mg kerran vuorokaudessa) kanssa 7 päivän ajan terveillä koehenkilöillä suurensi atatsanaviirin Cmax-arvoa keskimäärin 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 2,5-kertaiseksi (vaihteluväli 0,9–4,1). Posakonatsolin lisäämisen atatsanaviirihoitoon tai atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoon on havaittu suurentavan plasman bilirubiinitasoja. Retroviruslääkkeisiin, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, liittyviä haittavaikutuksia ja toksisuuden ilmaantumista on suositeltavaa seurata säännöllisesti samanaikaisen posakonatsolihoidon yhteydessä.

Midatsolaami ja muut CYP3A4-entsyymin kautta metaboloituvat bentsodiatsepiinit

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg kerran vuorokaudessa 10 vuorokauden ajan) suurensi altistumista (AUC-arvo) laskimoon annetulle midatsolaamille (0,05 mg/kg) 83 %. Toisessa terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa posakonatsolioraalisuspension toistuva anto (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan) suurensi laskimoon annetun midatsolaamin (0,4 mg kerta-annos) Cmax-arvoa keskimäärin 1,3- kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 4,6-kertaiseksi (vaihteluväli 1,7–6,4). Posakonatsoli oraalisuspensiona 400 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 7 päivän ajan suurensi laskimoon annetun midatsolaamin Cmax-arvoa keskimäärin 1,6-kertaiseksi ja AUC-arvoa keskimäärin 6,2-kertaisiksi (vaihteluväli 1,6–7,6). Molemmat posakonatsolin annokset suurensivat suun kautta annettavan midatsolaamin (2 mg kerta-annos) Cmax-arvoa 2,2-kertaiseksi ja AUC-arvoa 4,5-kertaiseksi. Lisäksi oraalisuspensiona annettu posakonatsoli (200 mg tai 400 mg) pidensi samanaikaisesti annetun midatsolaamin keskimääräistä terminaalista puoliintumisaikaa noin 3–4 tunnista 8–10 tuntiin.

Pidentyneen sedaation vaarasta johtuen on suositeltavaa harkita annosten muuttamista, kun posakonatsolia annetaan samanaikaisesti jonkin CYP3A4-entsyymin avulla metaboloituvan bentsodiatsepiinin (esim. midatsolaami, triatsolaami, alpratsolaami) kanssa (ks. kohta 4.4).

CYP3A4-järjestelmän kautta metaboloituvat kalsiuminestäjät (esim. diltiatseemi, verapamiili, nifedipiini, nisoldipiini)

Kalsiuminestäjiin liittyvien haittavaikutusten ja toksisten vaikutusten varalta tiheä seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä annetaan yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Kalsiuminestäjien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.

Digoksiini

Muiden atsolien käytön yhteydessä on esiintynyt suurentuneita digoksiinipitoisuuksia. Siksi posakonatsoli saattaa suurentaa digoksiinin pitoisuutta plasmassa, ja digoksiinipitoisuuksia on seurattava posakonatsolihoitoa aloitettaessa ja lopetettaessa.

Sulfonyyliureat

Joidenkin terveiden tutkimushenkilöiden glukoosipitoisuudet pienenivät, kun glipitsidiä annettiin yhtaikaa posakonatsolin kanssa. Diabetespotilaiden glukoosiarvoja on syytä seurata.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Posakonatsolin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole riittävästi tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta.

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Posakonatsolia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos äidin saama hyöty on selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara.

Imetys

Posakonatsoli erittyy imettävien rottien maitoon (ks. kohta 5.3). Posakonatsolin erittymistä ihmisen rintamaitoon ei ole tutkittu. Rintaruokinta on lopetettava, kun posakonatsolihoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Posakonatsolilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen annoksella 180 mg/kg (2,8-kertainen altistus verrattuna ihmisen altistukseen laskimoon annetun 300 mg:n annoksen jälkeen) tai naarasrottien hedelmällisyyteen annoksella 45 mg/kg (3,4-kertainen altistus verrattuna potilaiden altistukseen laskimoon annetun 300 mg:n annoksen jälkeen). Ei ole olemassa kliinistä kokemusta, jonka perusteella voitaisiin arvioida posakonatsolin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Koska posakonatsolin käytön yhteydessä on raportoitu tiettyjä haittavaikutuksia (esim. heitehuimaus, uneliaisuus jne.), jotka mahdollisesti voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, varovaisuutta on noudatettava.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuustiedot perustuvat pääasiassa oraalisuspensiolla tehtyihin tutkimuksiin.

Noxafil-infuusiokonsentraattia, liuosta varten, tutkittiin vain potilailla, joilla oli akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), ja potilailla, joille oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto (HSCT) ja joilla oli käänteishyljintäreaktio tai sen riski. Pisin altistus oli infuusioliuosta käytettäessä lyhyempi kuin oraalisuspensiota käytettäessä. Plasman lääkeainealtistus oli infuusioliuosta käytettäessä suurempi kuin oraalisuspensiota käytettäessä. Haittavaikutusten suurempaa ilmaantuvuutta ei voida sulkea pois.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Terveillä tutkittavilla tehdyissä ensimmäisissä tutkimuksissa, joissa tutkittaville annettiin kerta-annos posakonatsolia 30 minuutin infuusiona perifeerisen laskimokatetrin kautta, infuusiokohdan reaktioiden ilmaantuvuus oli 12 % (tromboflebiitin ilmaantuvuus oli 4 %). Perifeerisen laskimokatetrin kautta annettuihin toistuviin posakonatsoliannoksiin liittyi tromboflebiittiä (ilmaantuvuus 60 %). Siksi posakonatsoli annettiin myöhemmissä tutkimuksissa keskuslaskimokatetrin kautta. Ellei keskuslaskimokatetria ollut helposti saatavilla, potilaille voitiin antaa yksi 30 minuutin infuusio perifeerisen laskimokatetrin kautta. Jos perifeerinen infuusio kestää kauemmin kuin 30 minuuttia, infuusiokohdan reaktioiden ja tromboflebiitin ilmaantuvuus lisääntyy.

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa 268 potilaalla. Potilaat otettiin mukaan ei-vertailevaan farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta selvittelevään tutkimukseen, jossa posakonatsoli-infuusioliuosta annettiin sieni-infektion estoon (tutkimus 5520). Potilaista 11 sai kerta-annoksena 200 mg posakonatsoli-infuusioliuosta, 21 potilasta sai 200 mg:n vuorokausiannosta keskimäärin 14 vuorokauden ajan (mediaani) ja 237 potilasta sai

300 mg:n vuorokausiannosta keskimäärin 9 vuorokauden ajan (mediaani). Yli 28 vuorokauden hoidosta ei ole turvallisuustietoja. Iäkkäitä potilaita koskevat turvallisuustiedot ovat vähäisiä.

Yleisimmin raportoitu haittavaikutus (> 25 %), joka alkoi laskimoon annetun posakonatsolihoidon aikana, kun annostus oli 300 mg kerran vuorokaudessa, oli ripuli (32 %).

Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus (> 1 %), kun posakonatsolia annettiin infuusioliuoksena 300 mg kerran vuorokaudessa, oli AML (1 %).

Haittavaikutustaulukko

Elinjärjestelmissä haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan käyttäen seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (> 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon.

Taulukko 2. Haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan*

Veri ja imukudos

Yleiset:

neutropenia

Melko harvinaiset:

trombosytopenia, leukopenia, anemia, eosinofilia,

 

lymfadenopatia, pernainfarkti

Harvinaiset:

hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, tromboottinen

 

trombosytopeeninen purppura, pansytopenia, koagulopatia,

 

verenvuoto

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinaiset:

allerginen reaktio

Harvinaiset:

yliherkkyysreaktio

 

 

Umpieritys

 

Harvinaiset:

lisämunuaisen vajaatoiminta, veren vähentynyt

 

gonadotropiinimäärä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Yleiset:

elektrolyyttitasapainon häiriö, ruokahaluttomuus, heikentynyt

 

ruokahalu, hypokalemia, hypomagnesemia

Melko harvinaiset:

hyperglykemia, hypoglykemia

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinaiset:

poikkeavat unet, sekavuustila, unihäiriöt

Harvinaiset:

psykoottinen häiriö, depressio

 

 

Hermosto

 

Yleiset:

parestesia, heitehuimaus, uneliaisuus, päänsärky, makuhäiriö

Melko harvinaiset:

kouristukset, neuropatia, hypoestesia, vapina, afasia,

 

unettomuus

Harvinaiset:

aivohalvaus, enkefalopatia, perifeerinen neuropatia,

 

pyörtyminen

Silmät

 

Melko harvinaiset:

näön hämärtyminen, valonarkuus, heikentynyt näöntarkkuus

Harvinaiset:

kaksoiskuvat, skotooma

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Harvinaiset:

kuulon heikkeneminen

Sydän

pitkän QT-ajan oireyhtymä§, muutokset

Melko harvinaiset:

 

elektrokardiogrammissa§, sydämentykytys, bradykardia,

 

supraventrikulaariset lisälyönnit, takykardia

Harvinaiset:

torsade de pointes, äkkikuolema, ventrikulaarinen takykardia,

 

sydämen ja hengityksen pysähtyminen, sydämen

 

vajaatoiminta, sydäninfarkti

Verisuonisto

 

Yleiset:

hypertensio

Melko harvinaiset:

hypotensio, tromboflebiitti, vaskuliitti

Harvinaiset:

keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

 

välikarsina

 

Melko harvinaiset:

yskä, nenäverenvuoto, nikotus, nenän tukkoisuus, pleurakipu,

 

tiheä hengitys

Harvinaiset:

keuhkoverenpainetauti, interstitiaalinen pneumonia,

 

keuhkotulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

pahoinvointi

Yleiset:

oksentelu, vatsakipu, ripuli, ruoansulatushäiriöt, suun

 

kuivuminen, ilmavaivat, ummetus, peräaukon ja peräsuolen

 

vaivat

Melko harvinaiset:

haimatulehdus, vatsan pingotus, suolitulehdus, ylävatsavaivat,

 

röyhtäily, ruokatorven refluksitauti, suun turvotus

Harvinaiset:

maha-suolikanavan verenvuoto, ileus

Maksa ja sappi

 

Yleiset:

kohonneet arvot maksan toimintakokeissa (ALAT-arvon

 

nousu, ASAT-arvon nousu, bilirubiinin nousu, alkalisen

 

fosfataasin nousu, GGT-arvon nousu)

Melko harvinaiset:

maksasoluvaurio, maksatulehdus, ikterus, hepatomegalia,

 

kolestaasi, maksatoksisuus, maksan toimintahäiriö

Harvinaiset:

maksan vajaatoiminta, kolestaattinen maksatulehdus,

 

hepatosplenomegalia, maksan aristus, asterixis

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

ihottuma, kutina

Melko harvinaiset:

suun haavaumat, alopesia, ihotulehdus, ihon punoitus, petekiat

Harvinaiset:

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, rakkulaihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Melko harvinaiset:

selkäkipu, niskakipu, lihas- ja luustokipu, raajakipu

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Melko harvinaiset:

akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta,

 

veren kreatiniinin kohoaminen

Harvinaiset:

munuaisperäinen asidoosi, interstitiaalinen munuaistulehdus

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinaiset:

kuukautishäiriöt

Harvinaiset:

kipu rinnassa

Yleisoireet ja antopaikassa

 

todettavat haitat

 

Yleiset:

kuume, voimattomuus, uupumus

Melko harvinaiset:

turvotus, kipu, vilunväreet, huonovointisuus, epämiellyttävä

 

tunne rintakehässä, lääkeintoleranssi, hermostuneisuuden

 

tunne, infuusiokohdan kipu, infuusiokohdan laskimotulehdus,

 

infuusiokohdan tromboosi, limakalvotulehdus

Harvinaiset:

kielen turvotus, kasvojen turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Melko harvinaiset:

muuttuneet lääkeainepitoisuudet, pienentynyt veren

 

fosforipitoisuus, thorax-röntgenkuvan muutokset

*Perustuvat haittavaikutuksiin, joita on havaittu oraalisuspension, enterotablettien ja infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytön aikana.

§ Ks. kohta 4.4.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Maksa ja sappi

Markkinoillaolon aikaisessa seurannassa on raportoitu vakavia kuolemaan johtaneita maksavaurioita (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, yliannoksesta ei ole kokemuksia.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oraalisuspensiona annetun posakonatsolin annostus oli enintään 1600 mg/vrk, haittavaikutukset eivät poikenneet pienempään annostukseen liittyneistä haittavaikutuksista. Yhden potilaan havaittiin ottaneen vahingossa posakonatsolioraalisuspensiota 1200 mg kahdesti vuorokaudessa 3 vuorokauden ajan. Tutkija ei havainnut haittavaikutuksia.

Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä. Posakonatsolin yliannostukseen ei ole olemassa mitään erityistä hoitoa. Toimintoja ylläpitävää hoitoa voidaan harkita.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset sienilääkkeet, triatsolijohdokset, ATC-koodi: J02A C04.

Vaikutusmekanismi

Posakonatsoli estää lanosteroli-14α-demetylaasientsyymin (CYP51) toimintaa. Tämä entsyymi katalysoi keskeistä vaihetta ergosterolin biosynteesissä.

Mikrobiologia

Posakonatsoli on todettu tehokkaaksi seuraavia mikrobeja vastaan in vitro: Aspergillus-lajit

(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida -lajit (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi sekä Fusarium-, Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-lajit. Mikrobiologisen tiedon perusteella posakonatsoli on tehokas Rhizomucor-, Mucor- ja Rhizopus-sukujen mikrobeja vastaan. Kliininen tutkimustieto on kuitenkin liian vähäistä, jotta voitaisiin arvioida posakonatsolin tehoa näihin kausaalisiin tekijöihin.

Resistenssi

Sellaisia kliinisiä kantoja on eristetty, joiden herkkyys posakonatsolille on ollut heikentynyt. Pääasiallinen resistenssimekanismi on substituutioiden muodostaminen kohdeproteiiniin CYP51.

Epidemiologiset raja-arvot (ECOFF) Aspergillus-lajeille

Posakonatsolin epidemiologiset raja-arvot, jotka erottavat villin tyypin populaation niistä isolaateista, joilla on hankinnainen resistenssi, on määritetty EUCAST-standardia käyttäen.

EUCAST-standardiin perustuvat epidemiologiset raja-arvot:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi Aspergillus-lajeille. Epidemiologiset raja-arvot eivät vastaa kliinisiä raja-arvoja.

Raja-arvot

EUCAST:n MIC-raja-arvot posakonatsolille [herkkä (S); resistentti (R)]:

Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Tällä hetkellä ei ole riittävästi tutkimustietoa kliinisten raja-arvojen asettamiseksi muille Candida- lajeille.

Yhdistelmähoito muiden sienilääkkeiden kanssa

Sienilääkeyhdistelmien käytön ei pitäisi heikentää posakonatsolin eikä muiden lääkkeiden tehoa. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole voitu osoittaa kliinisesti, että yhdistelmähoidolla saavutetaan lisähyötyä.

Kliiniset kokemukset

Tiivistelmä posakonatsoli-infuusiokonsentraatilla tehdystä täydentävästä tutkimuksesta (bridging study)

Tutkimus 5520 oli ei-vertaileva monikeskustutkimus, jossa arvioitiin posakonatsoli- infuusiokonsentraatin, liuosta varten, farmakokineettisiä ominaisuuksia, turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Tutkimukseen 5520 otettiin mukaan yhteensä 279 tutkittavaa, joista 268 sai vähintään yhden annoksen posakonatsoli-infuusiokonsentraattiliuosta. Kohortissa 0 arvioitiin keskuslaskimoreittiä pitkin kerta-annoksena annetun posakonatsoli-infuusion siedettävyyttä.

Kohorttien 1 ja 2 potilasjoukkoon kuului potilaita, joilla oli akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä. Potilaat olivat saaneet hiljattain solunsalpaajia, ja heille oli jo

kehittynyt tai todennäköisesti kehittyisi huomattava neutropenia. Kohorteissa 1 ja 2 arvioitiin kahta ryhmää, jotka saivat erilaista annostusta: 200 mg kahdesti vuorokaudessa 1. päivänä ja sen jälkeen 200 mg kerran vuorokaudessa (kohortti 1) ja 300 mg kahdesti vuorokaudessa 1. päivänä ja sen jälkeen 300 mg kerran vuorokaudessa (kohortti 2).

Kohortin 3 potilasjoukkoon kuului: 1) potilaita, joilla oli akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä ja jotka olivat saaneet hiljattain solunsalpaajia ja joille oli kehittynyt tai todennäköisesti kehittyisi huomattava neutropenia, tai 2) potilaita, joille oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto ja jotka saivat immunosuppressiivista hoitoa käänteishyljintäreaktion estoon tai hoitoon. Tämän tyyppisiä potilaita oli tutkittu aiemmin posakonatsolioraalisuspension keskeisissä vertailututkimuksissa. Kohorttien 1 ja 2 farmakokineettisten ja turvallisuutta koskevien tulosten perusteella kaikille kohortin 3 potilaille annettiin 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 1. päivänä ja sen jälkeen 300 mg kerran vuorokaudessa.

Koko potilasjoukon keski-ikä oli 51 vuotta (ikäjakauma 18–82 vuotta), 95 % oli valkoihoisia, etninen tausta oli suurimmalla osalla potilaista muu kuin latinalaisamerikkalainen (92 %) ja 55 % oli miehiä. Tutkimuksessa hoidetuista potilaista tutkimukseen otettaessa 155 potilaalla (65 %) oli ensisijaisena sairautena akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä ja 82:lle (35 %) oli tehty veren tai luuytimen kantasolusiirto.

Peräkkäiset farmakokineettiset näytteet otettiin 1. päivänä ja vakaan tilan aikana 14. päivänä kaikilta kohorttien 1 ja 2 potilailta ja 10. päivänä kohortin 3 potilaiden alaryhmältä. Nämä peräkkäiset farmakokineettiset analyysit osoittivat, että 94 %:lla potilaista, jotka saivat 300 mg:n annosta kerran vuorokaudessa, vakaan tilan keskimääräinen pitoisuus (Cav) oli 500–2500 ng/ml [posakonatsolin keskimääräinen pitoisuus (Cav) vakaan tilan aikana laskettiin kaavalla AUC/annosväli (24 tuntia)]. Tämä altistus valittiin posakonatsolioraalisuspensiosta saatujen farmakokineettisten/farmakodynaamisten tietojen perusteella. Annostusta 300 mg kerran vuorokaudessa saaneilla potilailla keskimääräinen vakaan tilan keskipitoisuus (Cav) oli 1500 ng/ml.

Tiivistelmä posakonatsolioraalisuspensiolla tehdyistä tutkimuksista

Invasiivinen aspergilloosi

Ei-vertailevassa tutkimuksessa posakonatsolia annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina varahoitona (salvage therapy) invasiiviseen aspergilloosiin, johon amfoterisiini B (myös liposomaaliset muodot) tai itrakonatsoli eivät tehonneet tai kun potilaat eivät sietäneet näitä lääkkeitä. Kliinisiä hoitotuloksia verrattiin ulkopuolisen vertailuryhmän hoitotuloksiin, jotka saatiin potilaskertomuksista tehdystä retrospektiivisesta katsauksesta. Ulkopuolisessa vertailuryhmässä oli 86 potilasta, jotka saivat käytettävissä olevaa hoitoa (kuten edellä) pääasiassa samanaikaisesti ja samoissa paikoissa kuin posakonatsolilla hoidetut potilaat. Aikaisempi hoito katsottiin tehottomaksi useimmissa aspergilloositapauksissa sekä posakonatsoliryhmässä (88 %) että ulkopuolisessa vertailuryhmässä (79 %).

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, onnistunut hoitovaste (täydellinen tai osittainen paraneminen) todettiin hoidon päättyessä 42 prosentilla posakonatsolia saaneista potilaista ja 26 prosentilla ulkopuolisen vertailuryhmän potilaista. Tämä ei ollut kuitenkaan prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, joten kaikkia vertailuja ulkopuoliseen vertailuryhmään on tarkasteltava varauksin.

Taulukko 3. Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin kokonaisteho invasiiviseen aspergilloosiin hoidon päättyessä ulkopuoliseen vertailuryhmään verrattuna

 

 

 

Posakonatsoli

Ulkopuolinen vertailuryhmä

 

 

 

oraalisuspensiona

 

 

 

Kokonaishoitovaste

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

 

 

Hoidon onnistuminen lajikohtaisesti

 

 

 

 

 

Kaikki vahvistettu mykologisesti

 

 

 

 

 

Aspergillus-lajit3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

 

 

 

 

 

 

 

3 Sisältää muita harvinaisempia lajeja tai tuntemattomia lajeja

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-lajit

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 11 potilaalla 24:stä, joilla oli varmistettu tai epäilty fusarioosi, kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 124 vuorokautta ja enintään 212 vuorokautta. Hoitoon luokiteltiin vastanneen seitsemän niistä 18 potilaasta, jotka eivät sietäneet amfoterisiini B:tä tai itrakonatsolia tai joiden infektioihin nämä lääkkeet eivät tehonneet.

Kromoblastomykoosi/mysetooma

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 9 potilaalla 11:stä, kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 268 vuorokautta ja enintään

377 vuorokautta. Potilaista viidellä oli Fonsecaea pedrosoi -mikrobin aiheuttama kromoblastomykoosi ja neljällä oli pääasiassa Madurella-lajien aiheuttama mysetooma.

Koksidioidomykoosi

Posakonatsolihoito osoittautui tulokselliseksi 11 potilaalla 16:sta (lähtötilanteessa esiintyneet oireet ja löydökset parantuneet täydellisesti tai osittain hoidon päättyessä), kun sitä annettiin oraalisuspensiona 800 mg/vrk jaettuina annoksina hoitoajan mediaanin ollessa 296 vuorokautta ja enintään

460 vuorokautta.

Syvien sieni-infektioiden (IFI) profylaksia (tutkimukset 316 ja 1899)

Kaksi satunnaistettua, kontrolloitua profylaksia-tutkimusta tehtiin potilailla, joilla oli korkea riski saada syvä sieni-infektio.

Tutkimus 316 oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsolikapseleihin (400 mg kerran vuorokaudessa) allogeenisilla luuydinsiirtopotilailla, joilla esiintyi käänteishyljintää. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 16 viikkoa satunnaistamisen jälkeen. Tämän määritti riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen hoitojaksolla (aika ensimmäisestä annoksesta viimeiseen annokseen +7 päivää). Suurimmalla osalla (377/600, [63 %]) tutkimuksessa mukana olleista potilaista oli tutkimuksen alkaessa akuutti 2. tai 3. asteen tai krooninen laaja-alainen (195/600, [32,5 %]) käänteishyljintä. Keskimääräinen hoidon kesto oli posakonatsolilla 80 päivää ja flukonatsolilla 77 päivää.

Tutkimus 1899 oli satunnaistettu, yksinkertaisesti sokkoutettu (sokko arvioija) tutkimus posakonatsolioraalisuspensiolla (200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) verrattuna flukonatsolisuspensioon (400 mg kerran vuorokaudessa) tai itrakonatsolioraaliliuokseen (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) neutropeenisilla potilailla, jotka saivat sytotoksista kemoterapiaa akuuttiin myelooiseen leukemiaan tai myelodysplastiseen oireyhtymään. Ensisijainen tehoon liittyvä päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen, minkä määritti riippumaton, sokkoutettu ulkopuolinen asiantuntijaraati hoitojakson aikana. Toissijainen päätetapahtuma oli todettujen/mahdollisten syvien sieni-infektioiden esiintyminen 100 päivää satunnaistamisen jälkeen. Useimmilla potilailla oli tuore akuutti myelooinen leukemia (435/602, [72 %]). Keskimääräinen hoidon kesto oli 29 päivää posakonatsolilla ja 25 päivää flukonatsolilla/itrakonatsolilla.

Molemmissa profylaksia-tutkimuksissa aspergilloosi oli yleisin esiin tullut infektio. Taulukoissa 4 ja 5 on tulokset molemmista tutkimuksista. Posakonatsolia estohoitona saavilla potilailla esiintyi vähemmän Aspergillus-infektioita kuin vertailuryhmän potilailla.

Taulukko 4. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa

Tutkimus

Posakonatsoli

 

Verrokkia

P-arvo

 

oraalisuspensiona

 

 

 

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen syvä sieni-infektio

 

Hoitojaksob

 

 

1899d

7/304 (2)

 

25/298 (8)

0.0009

316e

7/291 (2)

 

22/288 (8)

0.0038

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

14/304 (5)

 

33/298 (11)

0.0031

316 d

16/301 (5)

 

27/299 (9)

0.0740

FLU = flukonatsoli, ITZ = itrakonatsoli, POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Taulukko 5. Tulokset kliinisistä tutkimuksista syvien sieni-infektioiden profylaksiassa

Tutkimus

Posakonatsoli oraalisuspensiona

Verrokkia

Niiden potilaiden osuus (%), joilla on varmistettu/mahdollinen aspergilloosi

 

Hoitojaksob

 

1899d

2/304 (1)

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

17/288 (6)

 

Ajallisesti määritelty jaksoc

 

1899d

4/304 (1)

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = flukonatsoli, ITZ = itrakonatsoli, POS = posakonatsoli.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:1899-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso satunnaistamisesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää, 316-tutkimuksessa tämä oli ajanjakso ensimmäisestä hoitoannoksesta viimeiseen hoitoannokseen plus 7 päivää.

c:1899-tutkimuksessa tämä oli 100 päivän pituinen ajanjakso alkaen satunnaistamisesta, 316-tutkimuksessa tämä oli 111 päivän pituinen ajanjakso alkaen lähtötilanteesta.

d:Kaikki satunnaistetut potilaat

e:Kaikki hoidetut potilaat

Tutkimuksessa 1899 havaittiin merkittävä lasku kokonaiskuolleisuudessa posakonatsolin eduksi [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Kaplan-Meierin menetelmään perustuen todennäköisyys sille, että potilas on elossa 100 päivää satunnaistamisen jälkeen, oli merkitsevästi korkeampi posakonatsolia saaneilla. Tämä etu eloonjäämisessä osoitettiin, kun analyysissä otettiin huomioon kaikki kuolinsyyt (P = 0,0354) sekä syviin sieni-infektioihin liittyvät kuolemat

(P = 0,0209).

Tutkimuksessa 316 kokonaiskuolleisuus oli samanlainen (POS 25 %; FLU 28 %); kuitenkin syviin sieni-infektioihin liittyviä kuolemia oli merkitsevästi vähemmän POS-ryhmässä (4/301) verrattuna FLU-ryhmään (12/299; P = 0,0413).

Pediatriset potilaat

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytöstä ei ole kokemuksia lapsipotilaiden hoidossa.

Kuusitoista iältään 8–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolia oraalisuspensiona 800 mg/vrk syvien sieni-infektioiden hoitoa koskevassa tutkimuksessa. Näistä 16 pediatrisesta potilaasta saatujen tietojen perusteella turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla.

Tämän lisäksi kaksitoista iältään 13–17-vuotiasta potilasta sai posakonatsolia oraalisuspensiona 600 mg/vrk syvien sieni-infektioiden estoon (tutkimukset 316 ja 1899). Turvallisuusprofiili näyttäisi olevan samanlainen näillä alle 18-vuotiailla potilailla kuin aikuisilla. 10 pediatrisesta potilaasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella farmakokineettinen profiili näyttäisi olevan samanlainen kuin yli 18-vuotiailla potilailla.

Tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa.

EKG-arviointi

Yhteensä 173 terveeltä vapaaehtoiselta 18–85-vuotiaalta mieheltä ja naiselta otettiin useita EKG- rekisteröintejä samoina ajankohtina 12 tunnin jakson aikana ennen posakonatsolioraalisuspension antamista ja posakonatsolihoidon aikana (400 mg kahdesti vuorokaudessa rasvaisten aterioiden yhteydessä). QTc-aikojen (Fridericia-korjaus) keskiarvossa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia lähtötasoon verrattuna.

5.2 Farmakokinetiikka

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Kokonaislääkeainealtistuksen ja pienimmän estävän pitoisuuden välisen suhteen (AUC/MIC) havaittiin korreloivan kliiniseen hoitotulokseen. Aspergillus-infektioissa kriittinen suhde oli ~200. Aspergillus-infektioita hoidettaessa on erityisen tärkeää pyrkiä varmistamaan, että maksimaalinen plasman lääkeainepitoisuus saavutetaan (ks. suositellut annostukset kohdista 4.2 ja 5.2).

Jakautuminen

Kun 300 mg:n annos posakonatsoli-infuusiokonsentraattiliuosta annettiin 90 minuutin aikana, posakonatsolin keskipitoisuus plasmassa oli infuusion päättyessä 3280 ng/ml (variaatiokerroin 74 %). Hoitoalueella (200–300 mg) posakonatsolin farmakokinetiikka on suorassa suhteessa annokseen kerta-annoksen ja toistuvien annosten jälkeen. Posakonatsolin jakautumistilavuus on 261 litraa, mikä osoittaa sen jakautuvan ekstravaskulaarisiin kudoksiin.

Posakonatsoli sitoutuu voimakkaasti (> 98 %) proteiiniin, pääasiassa seerumin albumiiniin.

Biotransformaatio

Posakonatsolilla ei ole merkittäviä kiertäviä metaboliitteja. Suurin osa kiertävistä metaboliiteista on posakonatsolin glukuronidikonjugaatteja, ja oksidatiivisia (CYP450-järjestelmän kautta välittyviä) metaboliitteja esiintyy vain vähän. Virtsaan ja ulosteeseen erittyvien metaboliittien osuus on noin 17 % oraalisuspensiona annetusta radioaktiivisesti merkitystä posakonatsoliannoksesta.

Eliminaatio

Infuusiokonsentraattiliuoksena annettu 300 mg:n posakonatsoliannos eliminoituu hitaasti, ja puoliintumisajan (t½) keskiarvo on 27 tuntia ja puhdistuman keskiarvo 7,3 l/h. Oraalisuspensiona annetun 14C-merkityn posakonatsoliannoksen jälkeen radioaktiivisuutta todettiin pääasiassa ulosteessa (77 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta) ja lähtöaineen osuus oli suurin (66 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta). Munuaispuhdistuma on vähäinen eliminoitumistie, ja 14 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy virtsaan (< 0,2 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta on lähtöainetta). Vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutetaan 6. päivään mennessä, kun annos on

300 mg (1. päivänä kaksi kertaa vuorokaudessa kyllästysannoksena, sen jälkeen kerran vuorokaudessa).

Kun posakonatsoli-infuusiokonsentraattiliuosta annettiin kerta-annoksena, posakonatsolin pitoisuus plasmassa suureni enemmän kuin suhteessa annokseen annosalueella 50–200 mg, sen sijaan annosalueella 200–300 mg havaittiin annoksesta riippuva pitoisuuden suureneminen.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Lapset (< 18-vuotiaat)

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytöstä ei ole kokemuksia lapsipotilaiden hoidossa (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

Sukupuoli

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, farmakokinetiikka on samankaltainen miehillä ja naisilla.

Iäkkäät potilaat

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, farmakokinetiikka on nuorilla ja iäkkäillä potilailla samankaltainen. Hoidon yleisessä turvallisuudessa ei havaittu eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, joten annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa.

Etninen tausta

Posakonatsoli-infuusiokonsentraatin, liuosta varten, käytöstä ei ole riittävästi tietoja eri etnisten ryhmien hoidossa.

Oraalisuspensiona annetun posakonatsolin AUC- ja Cmax-arvot olivat hieman pienemmät (16 %) tummaihoisilla kuin valkoihoisilla tutkimushenkilöillä. Posakonatsolin turvallisuusprofiili oli kuitenkin samanlainen tummaihoisilla ja valkoihoisilla.

Paino

Tablettimuodosta tehty farmakokineettinen mallinnus viittaa siihen, että posakonatsolialtistus saattaa olla pienempi yli 120 kg painavilla potilailla. Siksi yli 120 kg painavien potilaiden tilaa on syytä seurata tarkoin uusien sieni-infektioiden ilmaantumisen varalta. Suurempi plasman posakonatsolipitoisuus on todennäköisempi potilailla, joiden paino on alhainen (< 60 kg), ja heidän tilaansa on seurattava tarkoin haittatapahtumien varalta.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievän ja kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan (n = 18, CLcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ei havaittu vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan oraalisuspensiona annetun kerta-annoksen jälkeen, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (n = 6, CLcr

< 20 ml/min/1,73 m2) sairastavilla potilailla posakonatsolin AUC vaihteli voimakkaasti (variaatiokerroin > 96 %) muihin munuaispotilaiden ryhmiin (variaatiokerroin < 40 %) verrattuna. Koska posakonatsoli ei kuitenkaan eliminoidu merkittävässä määrin munuaisten kautta, vaikean munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan posakonatsolin farmakokinetiikkaan, eikä annoksen muuttamista suositella. Posakonatsoli ei poistu hemodialyysissä. Lääkeainealtistuksen vaihtelevuuden vuoksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tilaa on seurattava tarkoin uusien sieni-infektioiden varalta (ks. kohta 4.2).

Samanlaiset suositukset koskevat myös posakonatsoli-infuusiokonsentraattia. Posakonatsoli- infuusiokonsentraatilla ei kuitenkaan ole tehty spesifistä tutkimusta.

Maksan vajaatoiminta

Lievää (Child-Pugh-luokka A), kohtalaista (Child-Pugh-luokka B) tai vaikeaa (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (6 potilasta per ryhmä) annettiin 400 mg:n kerta-annos posakonatsolia oraalisuspensiona suun kautta, jolloin keskimääräinen AUC-arvo oli 1,3–1,6-kertainen verrattuna vastaaviin verrokkeihin, joilla oli normaali maksan toiminta. Sitoutumattoman

posakonatsolin pitoisuutta ei määritetty, joten ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että sitoutumattoman posakonatsolin pitoisuus suurenee enemmän kuin havaittu 60 %:n suureneminen AUC-arvossa kaiken kaikkiaan. Eliminaation puoliintumisaika (t½) piteni noin 27 tunnista jopa

~43 tuntiin edellä mainituissa ryhmissä. Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta, mutta varovaisuutta on syytä noudattaa mahdollisen suuremman plasman lääkeainepitoisuuden vuoksi.

Samanlaiset suositukset koskevat myös posakonatsoli-infuusiokonsentraattia. Posakonatsoli- infuusiokonsentraatilla ei kuitenkaan ole tehty spesifistä tutkimusta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kuten muillakin atsoliryhmän sienilääkkeillä, myös posakonatsolilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa havaittiin vaikutuksia, jotka liittyivät steroidihormonituotannon estymiseen. Rotilla ja koirilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa havaittiin lisämunuaisen toimintaa lamaavia vaikutuksia, kun lääkeainealtistus oli yhtä suuri tai suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Koirilla havaittiin neuronaalista fosfolipidoosia, kun hoitoa jatkettiin ≥ 3 kuukauden ajan annoksilla, joiden aikaansaama systeeminen altistus oli pienempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisillä. Samaa löydöstä ei saatu, kun hoitoa annettiin apinoille vuoden ajan. Koirilla ja apinoilla tehdyissä 12 kuukauden neurotoksisuustutkimuksissa ei havaittu keskus- eikä ääreishermoston toimintaan kohdistuneita vaikutuksia, kun systeeminen altistus oli suurempi kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus.

Rotilla tehdyssä kaksivuotisessa tutkimuksessa havaittiin keuhkojen fosfolipidoosia, joka johti alveolien laajentumiseen ja obstruktioon. Nämä löydökset eivät välttämättä viittaa toiminnallisten muutosten mahdollisuuteen ihmisillä.

Apinoilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa ei havaittu EKG- muutoksia, ei myöskään QT- ja QTc-aikaan kohdistuneita vaikutuksia, kun maksimipitoisuus plasmassa oli 8,9 kertaa suurempi kuin infuusiona laskimoon annettujen 300 mg:n hoitoannosten aikaansaamat pitoisuudet ihmisillä. Rotilla tehdyssä toistuvien annosten turvallisuusfarmakologisessa tutkimuksessa sydämen kaikukuvauksessa ei havaittu viitteitä sydämen dekompensaatiosta, kun systeeminen altistus oli 2,2 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus. Rotilla ja apinoilla todettiin systolisen verenpaineen ja valtimoverenpaineen kohoamista (enintään 29 mmHg), kun systeeminen altistus oli rotilla 2,2 kertaa ja apinoilla 8,9 kertaa suurempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisillä.

Apinoilla tehdyssä kuukauden kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa havaittiin keuhkoveritulppia/-emboliaa, joiden ilmaantuvuus ei ollut riippuvainen annoksesta. Löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Lisääntymistoimintoja ja peri- ja postnataalista kehitystä tutkittiin rotilla. Posakonatsoli aiheutti luustomuutoksia ja epämuodostumia, synnytyshäiriöitä, tiineysajan pitenemistä ja keskimääräisen poikuekoon pienenemistä ja heikensi postnataalista elinkelpoisuutta altistustasoilla, jotka olivat pienempiä kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus ihmisellä. Kaniineilla tehdyissä tutkimuksissa posakonatsoli oli embryotoksinen altistustasoilla, jotka olivat suurempia kuin terapeuttisten annosten aikaansaama altistus. Kuten muidenkin atsoliryhmän sienilääkkeiden yhteydessä, näiden lisääntymistoimintoihin kohdistuvien vaikutusten katsottiin johtuvan hoidon steroidogeneesiin kohdistuvista vaikutuksista.

Posakonatsoli ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo -tutkimuksissa. Karsinogeenisuustutkimuksissa ei tullut esiin erityisiä ihmisiin kohdistuvia vaaroja.

Prekliinisessä tutkimuksessa, jossa hyvin nuorille koirille annettiin posakonatsolia laskimoon (2 viikon iästä 8 viikon ikään), hoitoa saaneilla eläimillä havaittiin useammin aivokammioiden

laajenemista kuin samanaikaisen vertailuryhmän eläimillä. Hoitojaksoa seuranneen 5 kuukauden lääkkeettömän jakson jälkeen laajentuneiden aivokammioiden esiintyvyydessä ei havaittu eroa verrokkiryhmän ja hoidettujen eläinten välillä. Tähän löydökseen ei liittynyt neurologisia poikkeavuuksia tai käyttäytymis- tai kehityshäiriöitä, eikä vastaavia aivomuutoksia havaittu nuorilla koirilla, jotka saivat posakonatsolia suun kautta (4 vuorokauden iästä 9 kuukauden ikään). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Siksi posakonatsoli-infuusiokonsentraatin käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa (ks. kohta 4.2).

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Luettelo apuaineista

Sulfobutyylieetteribeetasyklodekstriininatrium (SBECD)

Dinatriumedetaatti

Kloorivetyhappo (pH:n säätämiseen)

Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Noxafilin laimentamiseen ei saa käyttää:

Ringerin laktaatti -infuusionestettä

5-prosenttista glukoosi- ja Ringerin laktaatti -infuusionestettä

4,2-prosenttista natriumbikarbonaatti-infuusionestettä

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

3 vuotta

Mikrobiologisista syistä käyttövalmiiksi sekoitettu valmiste tulisi käyttää heti. Ellei liuosta käytetä heti, sitä voidaan säilyttää enintään 24 tuntia jääkaapissa 2°C–8°C:ssa. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C–8°C).

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuljin, sisältää 16,7 ml liuosta.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Noxafil-infuusiokonsentraatti, liuosta varten – käyttöohjeet

Ota Noxafil-injektiopullo jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöön.

Siirrä aseptisesti 16,7 ml posakonatsolia infuusiopussiin (tai -pulloon), jossa on yhteensopivaa laimenninta (katso alla oleva lista laimentimista) 150–283 ml riippuen tavoitellusta lopullisesta pitoisuudesta (vähintään 1 mg/ml ja enintään 2 mg/ml).

Anna keskuslaskimoreittiä pitkin, keskuslaskimokatetrin tai perifeerisen keskuslaskimokatetrin kautta, hitaana infuusiona laskimoon noin 90 minuutin kuluessa. Noxafil- infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa antaa bolusannoksena.

Ellei keskuslaskimokatetria ole käytettävissä, yksi infuusio voidaan antaa perifeerisen laskimokatetrin kautta käyttäen tilavuutta, jolla saavutetaan noin 2 mg/ml laimennos. Perifeeristä laskimokatetria käytettäessä infuusio on annettava noin 30 minuutin kuluessa.

Huom: Kliinisissä tutkimuksissa esiintyi infuusiokohdan reaktioita, kun useita perifeerisiä infuusioita annettiin samaan laskimoon (ks. kohta 4.8).

Noxafil on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Seuraavia lääkevalmisteita voidaan antaa infuusiona yhtaikaa Noxafil-infuusion kanssa saman laskimoletkun (tai kanyylin) kautta:

Amikasiinisulfaatti

Kaspofungiini

Siprofloksasiini

Daptomysiini

Dobutamiinihydrokloridi

Famotidiini

Filgrastiimi

Gentamysiinisulfaatti

Hydromorfonihydrokloridi

Levofloksasiini

Loratsepaami

Meropeneemi

Mikafungiini

Morfiinisulfaatti

Noradrenaliinibitartraatti

Kaliumkloridi

Vankomysiinihydrokloridi

Valmisteita, joita ei ole mainittu edellä olevassa taulukossa, ei saa antaa yhtaikaa Noxafilin kanssa saman infuusioletkun (tai kanyylin) kautta.

Noxafil infuusiokonsentraatti, liuosta varten, on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista mahdollisten hiukkasten havaitsemiseksi. Noxafil-liuos on väritöntä tai vaaleankeltaista. Värin vaihtelut tällä värialueella eivät vaikuta valmisteen laatuun.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Noxafilin laimentamiseen ei saa käyttää:

Ringerin laktaatti -infuusionestettä

5-prosenttista glukoosi- ja Ringerin laktaatti -infuusionestettä

4,2-prosenttista natriumbikarbonaatti-infuusionestettä

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan alla:

5-prosenttinen glukoosi-infuusioneste

0,9-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste

0,45-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste

5-prosenttinen glukoosi- ja 0,45-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste

5-prosenttinen glukoosi- ja 0,9-prosenttinen natriumkloridi-infuusioneste 5-prosenttinen glukoosi- ja 20 mekv kaliumkloridi-infuusioneste

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/320/004

1 injektiopullo

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25.10.2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 25.10.2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä