Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nuedexta (dextromethorphan / quinidine) – Valmisteyhteenveto - N07XX59

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiNuedexta
ATC-koodiN07XX59
Lääkeainedextromethorphan / quinidine
ValmistajaJenson Pharmaceutical Services Limited

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

<15 mg/9 mg>

NUEDEXTA 15 mg/9 mg, kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kapseli sisältää dekstrometorfaanihydrobromidimonohydraattia määrän, joka vastaa 15,41 mg:aa dekstrometorfaania, ja kinidiinisulfaattidihydraattia määrän, joka vastaa 8,69 mg:aa kinidiiniä.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 119,1 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

myyntilupaa

 

3. LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli

 

 

 

enää

Tiilenpunainen gelatiinikapseli, koko 1, kapseliin painettu ”DMQ / 20-10” valkoisella musteella.

4.

KLIINISET TIEDOT

 

ole

4.1

Käyttöaiheet

ei

 

Lääkevalmisteella

 

NUEDEXTA on tarkoitettu aikuisten pseudobulbaarisen affektin (PBA:n) oireenmukaiseen hoitoon (katso kohta 4.4).

Tehoa on tutkittu ainoastaan pot lailla, joiden perussairaus on amyotrofinen lateraaliskleroosi tai multippeliskleroosi (katso kohta 5.1).

4.2 Annostus ja antot pa

Annostus

Suositeltu aloitusannos on NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kerran päivässä. Suositeltu annostitrausaikataulu on esitetty jäljempänä.

Viikko 1 (päivät 1–7):

Potilaan on otettava yksi NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kerran päivässä aamuisin ensimmäisten seitsemän päivän ajan.

Viikot 2–4 (päivät 8–28):

Potilaan on otettava yksi NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kaksi kertaa päivässä, yksi aamuisin ja yksi iltaisin 12 tunnin välein 21 päivän ajan.

Viikosta 4 eteenpäin:

Jos kliininen vaste NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseleihin on riittävä, on jatkettava viikkojen 2– 4 mukaisen annoksen ottamista.

Jos kliininen vaste NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseleihin ei ole riittävä, potilaalle on määrättävä NUEDEXTA 23 mg/9 mg -kapseleita, jotka on otettava kahdesti päivässä, yksi kapseli aamuisin ja yksi iltaisin 12 tunnin välein.

Päivittäinen enimmäisannos viikosta 4 eteenpäin on yksi NUEDEXTA 23 mg/9 mg -kapseli kahdesti päivässä.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hän ei saa ottaa ylimääräistä annosta, vaan hänen on otettava määrätty seuraava annos tavalliseen aikaan. Kahdenkymmenenneljän tunnin aikana saa ottaa enintään kaksi kapselia, ja annosten välillä on oltava 12 tuntia.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut tarpeeksi vähintään 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu määrittää varmasti, onko heillä erilainen hoitovaste tehon ja turvallisuuden osalta. Farmakokineettinen

mukaan haittavaikutusten ilmaantuminen lisääntyi keskivaikeaa maksanmyyntilupaavajaatoimintaa sairastavilla potilailla, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle

populaatioanalyysi osoitti, että alle 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla farm kokinetiikka oli samanlainen (katso kohta 5.2).

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla (katso kohta 4.4). Koska tutkimuksissa kuitenkin havaittiin suuntaus, jonka

30 ml/min/1,73m2) sairastavilla potilailla tämän lääkkeen käyttöön liittyviä mahdollisia riskejä on

arvioitava lääketieteellisen hoitotarpeen kannalta (katso kohta 5.2).

 

ole

enää

CYP2D6-genotyyppi

 

 

 

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on to mimaton CYP2D6-entsyymi (eli potilailla, joita

kutsutaan hitaiksi metaboloijiksi). Annosta eieitarvitse muuttaa potilailla, joilla CYP2D6-entsyymin

Kapselit otetaanLääkevalmisteellasuun kautta suurin piirtein samaan kellonaikaan joka päivä. Kun annostus on kaksi kapselia 24 tunnin aikana, suositeltu annosväli on 12 tuntia. Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai

aktiivisuus on lisääntynyt (eli potilailla, joita kutsutaan ultranopeiksi metaboloijiksi); katso kohta 5.2. Jos kliininen vaste on riittämätön, katso suositeltua annostitrausaikataulua.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää NUEDEXTAa pediatristen potilaiden pseudobulbaarisen affektin oireenmukaisessa hoidossa.

Antotapa

ilman ruokaa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on ollut kinidiiniin, kiniiniin tai meflokiiniin liittyvä trombosytopenia, hepatiitti, luuydinlama tai lupuksen kaltainen oireyhtymä (katso kohta 4.4).

Potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti kinidiinillä, kiniinillä tai meflokiinillä (katso kohta 4.5).

Potilaat, joiden QT-aika on pidentynyt tai joilla on synnynnäinen pitkän QT:n oireyhtymä tai joilla on ollut kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan viittaavia oireita (katso kohta 4.4).

Potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti tioridatsiinilla, sillä se on QT-aikaa huomattavasti pidentävä ja pääasiassa CYP2D6-entsyymin kautta metaboloituva lääkeaine. Yhteisvaikutus NUEDEXTAn kanssa saattaa voimistaa QT-aikaan kohdistuvaa vaikutusta (katso kohdat 4.4 ja 4.5).

Potilaat, joilla on täydellinen eteis-kammiokatkos ja joille ei ole implantoitu tahdistinta, tai potilaat, joilla on suuri täydellisen eteis-kammiokatkoksen riski (katso kohta 4.4).

Potilaat, jotka käyttävät monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOn estäjiä) tai jotka ovat käyttäneet niitä edeltävien 14 päivän aikana, koska riski lääkkeiden vakavista ja mahdollisesti kuolemaan johtavista yhteisvaikutuksista ja serotoniinioireyhtymästä on suuri. Hoidon MAOn estäjillä saa aloittaa aikaisintaan 14 päivän kuluttua NUEDEXTA-hoidon lopettamisesta (katso kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

NUEDEXTA on sopiva ainoastaan pseudobulbaarisen affektin hoitoon, ei siis muista syistä johtuvan emotionaalisen epävakauden hoitoon. Pseudobulbaarinen affekti johtuu aivoihin vaikuttavista neurologisista sairauksista tai aivovammasta. Siinä esiintyy tahattomia, hallitsemattomia tunnereaktioita, kuten nauru- ja/tai itkukohtauksia, jotka eivät sovi tilanteeseen tai otilaan tunnetilaan tai mielialaan. Ennen Nuedexta-hoidon aloittamista potilaat on arvioitava huo e isesti, jotta pseudobulbaarinen affekti -diagnoosi voidaan vahvistaa. Keskeistä diagnosoinnissa on, että potilaalla on oltava jokin neurologinen perussairaus, jonka tiedetään aiheuttavan pseudobulbaarista affektia. Lisäksi on vahvistettava, että potilaalla on ollut kohtauksia, joissa esiint sellaisia tunnereaktioita, jotka eivät sovi tilanteeseen tai potilaan tunnetilaan tai mielialaan.

Trombosytopenia

 

 

myyntilupaa

 

 

 

NUEDEXTAssa olevia määriä suuremmat kinidiiniannokset voivat aiheuttaa immuunivälitteistä

trombosytopeniaa, joka voi olla vakava tai kuolemaan johtava. NUEDEXTAn pienempään

 

 

enää

 

kinidiiniannokseen liittyvän trombosytopenian riskiä i tunneta. Trombosytopeniaa voi edeltää tai sen

yhteydessä voi ilmetä joukko epäspesifisiä oireita, kuten pyörrytystä, vilunväreitä, kuumetta,

 

ole

 

 

pahoinvointia ja oksentelua. NUEDEXTA-lääk tys on lopetettava heti, jos trombosytopeniaa ilmenee,

ellei tiedetä varmasti, ettei se liity lääkkeeseen.eiTämän lääkevalmisteen käyttöä ei myöskään saa aloittaa

trombosytopenia, joka johtuu raken eellisesti samanlaisista, kiniiniä ja meflokiiniä sisältävistä vaikuttavista aineista, sillä rist kkä yliherkkyyttä voi ilmetä. Kinidiiniin liittyvä trombosytopenia häviää tavallisesti – mutta ei aina – muutaman päivän kuluttua sen jälkeen, kun herkistymistä aiheuttaneen lääkevalmisteen käyttö on lopetettu.

uudelleen herkistyneilläLääkevalmisteellapotilailla, koska heillä voi ilmetä nopeammin alkava ja ensimmäistä kertaa vaikeampi trombosytopenia. Lääkettä i saa käyttää, jos epäillään, että potilaalla on immuunivälitteinen

Muut yliherkkyysrea tiot

Suurempiin kinidiiniannoksiin on liitetty lupuksen kaltainen oireyhtymä, johon kuuluu moniniveltulehdus ja jossa tumavasta-ainetestin tulos on joskus positiivinen. Muita mahdollisia reaktioita ovat ihottuma, bronkospasmi, imusolmukesairaus, hemolyyttinen anemia, verisuonitulehdus, uveiitti, angioedeema, agranulosytoosi, sicca-oireyhtymä, lihaskipu, luurankolihasentsyymien kohonneet seerumipitoisuudet ja keuhkotulehdus. Myös dekstrometorfaaniin voi liittyä yliherkkyysreaktioita, esimerkiksi urtikariaa, angioedeemaa ja hengenahdistusta.

Hepatotoksisuus

Kinidiiniä saavilla potilailla on ilmoitettu esiintyvän hepatiittia sekä granulomatoottista hepatiittia yleensä ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Kuume voi olla merkki siitä, ja myös trombosytopeniaa tai muita yliherkkyyden merkkejä saattaa ilmetä. NUEDEXTA-lääkitys on lopetettava, jos hepatiittia ilmenee, ellei ole varmaa, ettei se liity hoitoon. Useimmissa tapauksissa tila paranee, kun kinidiinilääkitys lopetetaan.

Sydämeen kohdistuvat vaikutukset

NUEDEXTA voi pidentää QTc-aikaa ja aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa. Hypokalemia ja hypomagnesemia on hoidettava ennen lääkityksen aloittamista, ja seerumin kalium- ja magnesiumarvoja

on seurattava lääkityksen aikana, jos se on kliinisesti aiheenmukaista. Kun NUEDEXTA-lääkitys aloitetaan potilailla, joilla on QT-ajan pitenemisen riski, QT-aika on selvitettävä EKG-tutkimuksella lähtötilanteessa ja kahden tunnin kuluttua siitä, kun potilas on ottanut ensimmäisen NUEDEXTA- annoksen tyhjään mahaan (vastaa suurin piirtein kinidiinin Tmax-arvoa). Tämä koskee potilaita, joiden perheessä on ollut poikkeavia QT-aikoja, potilaita, jotka käyttävät QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä samanaikaisesti sekä potilaita, joilla on vasemman kammion hypertrofia (LVH) ja/tai vasemman kammion vajaatoiminta (LVD). LVH:ta ja LVD:tä esiintyy muita todennäköisemmin potilailla, joilla on krooninen verenpainetauti tai tiedossa oleva sepelvaltimotauti tai joilla on ollut halvaus.

Erityisesti sellaiset samanaikaisesti käytettävät lääkkeet, jotka sekä pidentävät QT-aikaa että metaboloituvat pääasiassa CYP2D6-entsyymin kautta (katso jäljempää), ovat mahdollisia huolenaiheita. Tioridatsiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (katso kohta 4.3). NUEDEXTAn annostuksessa on noudatettava varovaisuutta, kun sitä käytetään yhdessä flekainidin, klorpromatsiinin ja haloperidolin kanssa. Yhdistelmän vaikutusta potilaan QTc-aikaan on arvioitava EKG-tutkimuksella ennen annoksen ottamista ja sen jälkeen.

EKG-tutkimus on tehtävä uudestaan, jos QTc-ajan pitenemisen riskitekijätmyyntilupaamuuttuv t merkittävästi NUEDEXTA-hoidon aikana. Jos potilaat kokevat sellaisia oireita, jotka saattavat viitata

rytmihäiriöihin (kuten pyörtymistä tai sydämentykytystä), NUEDEXTA-lääk tys on lopetettava potilaan tilan arvioinnin perusteella.

CYP2D6:n substraattien/estäjien samanaikainen käyttö

NUEDEXTAn kinidiini estää CYP2D6-entsyymiä potilailla, joilta CYP2D6 ei muutoin puutu

farmakogenomiikkaa koskevat tiedot kohdasta 5.2). TämänenääCYP2D6-entsyymiin kohdistuvan vaikutuksen vuoksi perusaineiden kerääntyminen ja/tai aktiivisen metaboliitin muodostumisen epäonnistuminen saattaa vaikuttaa sellaisten NUEDEXTAn kanssa samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden turvallisuuteen ja/tai tehoon, jotkaolem taboloituvat CYP2D6:n kautta (katso kohta

geneettisistä syistä tai joilla sen aktiviteetti on vähäinen (”CYP2D6:n vuoksi hitaat metaboloijat”, katso

4.5). CYP2D6:n metaboliasta riippuvaisten lääkevalmisteiden, etenkin sellaisten, joiden terapeuttinen

indeksi on suhteellisen kapea, käyttöä on yleiseisti ottaen vältettävä NUEDEXTA-hoidon aikana, ja

substraatin farmakokinetiikan mukais sti (katso kohta 4.5). Potilaan nykyisen lääkityksen tarkistaminen on olennainen osa niiden potilaiden arviointia, joille NUEDEXTA-lääkitystä on suunniteltu.

potilaille on annettavaLääkevalmisteellatätä koskevat ohjeet. Jos CYP2D6:n substraattina toimivan lääkkeen samanaikainen käyttö katsotaan tarpeel iseksi, CYP2D6:n substraatin annosta on pienennettävä kyseisen

Serotoniinioireyhtymä

Kun NUEDEXTAa käytetään muiden serotoninergisten lääkkeiden kanssa, serotoniinioireyhtymän riski saattaa kasvaa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen takia. Serotoniinioireyhtymän oireita ovat mielentilan muuto set, kohonnut verenpaine, levottomuus, myoklonus, hypertermia, hyperrefleksia, hikoilu, vilunv ristykset ja vapina. Hoito on lopetettava, jos näitä oireita ilmenee. Lääkkeen yhdistäminen MAOn estäjiin on vasta-aiheista (katso kohta 4.3). Trisykliset masennuslääkkeet (esimerkiksi desipramiini, nortriptyliini, imipramiini, amitriptyliini) metaboloituvat CYP2D6:n kautta, joten niillä ja kinidiinillä voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen yhteisvaikutuksen vuoksi NUEDEXTAn ja trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä ei suositella, koska serotoniinioireyhtymän riski on suurentunut (katso kohta 4.5). On noudatettava varovaisuutta, jos potilaita hoidetaan samanaikaisesti selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI-lääkkeillä).

Huimaus

NUEDEXTA voi aiheuttaa huimausta (katso kohta 4.8). Kaatumisriskiä vähentäviä varotoimia on noudatettava etenkin niiden potilaiden osalta, joilla on askeltamiseen liittyviä motorisia ongelmia tai jotka ovat kaatuneet aiemmin.

Kinidiinin antikolinergiset vaikutukset

Potilaita on seurattava myasthenia graviksen kliinisen tilan ja muiden sellaisten sairauksien pahenemisen varalta, joihin antikolinergiset vaikutukset saattavat vaikuttaa haitallisesti.

Lääkkeen väärinkäyttö ja riippuvuus

Dekstrometorfaani on affiniteetiltaan heikko kilpailematon NMDA-antagonisti ja sigma 1 -reseptorin agonisti, jota ei ole tutkittu järjestelmällisesti eläimillä tai ihmisillä sen mahdollisen väärinkäytön, toleranssin tai fyysisen riippuvuuden kehittymisen kannalta. Dekstrometorfaanin väärinkäyttötapauksia on kuitenkin ilmoitettu ensisijaisesti nuorilla potilailla.

Dekstrometorfaanin väärinkäyttömahdollisuuden vuoksi lääkäreiden on arvioitava potilaat myös lääkkeiden väärinkäytön kannalta ja tarkkailtava tällaisia potilaita tiiviisti väärinkäytön tai virheellisen käytön merkkien (esimerkiksi toleranssin kehittymisen, annoksen suurenemisen, lääkehakuisen käyttäytymisen) varalta.

Lisäksi NUEDEXTAn kliinisen vaikutuksen säilymistä potilaalla on seurattava säännöllisesti myös pitkällä aikavälillä sen siedettävyyden kannalta, jotta voidaan varmistaa, että potilaalle on edelleen hyötyä valmisteesta.

Laktoosia koskeva varoitus

NUEDEXTA sisältää laktoosia. Sellaisten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-

intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosin tai galaktoos n imeytymishäiriö, ei

tule käyttää tätä lääkettä.

 

 

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla potilailla.

myyntilupaa

MAOn estäjät

enää

 

 

 

NUEDEXTAa ei saa käyttää monoamiinioksidaasin estäji n (MAOn estäjien), kuten feneltsiinin ja

 

 

ole

moklobemidin, kanssa. Myöskään potilaat, jotka ovat käyttäneet MAOn estäjiä edeltäneiden 14 päivän

aikana, eivät saa käyttää NUEDEXTAa serotoniini ireyhtymän riskin vuoksi (katso kohta 4.3).

CYP3A4:n estäjät

ei

 

Kinidiini metaboloituuLääkevalmisteellaCYP3A4:n kautta. CYP3A4-entsyymiä estävien lääkkeiden samanaikaisen käyttämisen oletetaan suurentavan kinidiinin plasmapitoisuutta, mikä saattaa lisätä QTc-ajan

pitenemiseen liittyvää riskiä. Vahvoja ja keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä on vältettävä NUEDEXTA- lääkityksen aikana. Niitä ovat e merkiksi seuraavat lääkeaineet: atanatsaviiri, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri ja telitromysiini sekä amprenaviiri, aprepitantti, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fosamprenaviiri, greippimehu ja verapamiili. Jos samanaikaista lääkitystä vahvoilla tai keskivahvoilla CYP3A4:n estäjillä pidetään tarpeellisena, on suosit ltavaa tehdä EKG-tutkimus QT-ajan selvittämiseksi ennen NUEDEXTAn antamista ja sopivassa aikapisteessä (sopivissa aikapisteissä) sen jälkeen.

Maksaentsyymien indusoijat

Kinidiini metaboloituu CYP3A4:n kautta. Mahdolliset CYP3A4:n indusoijat (esimerkiksi rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, mäkikuisma/Hypericum perforatum) saattavat nopeuttaa kinidiinin metaboliaa, jolloin sen plasmapitoisuus pienenee ja CYP2D6:n estäminen vähenee. Tämä voi johtaa dekstrometorfaanin pienempiin, mahdollisesti subterapeuttisiin plasmapitoisuuksiin ja NUEDEXTAn tehon heikkenemiseen.

CYP2D6:n substraatit

Kinidiini on mahdollinen CYP2D6:n estäjä. Sen vuoksi NUEDEXTA-lääkitys saattaa suurentaa plasmapitoisuuksia ja sellaisten samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden kertymistä, jotka metaboloituvat nopeasti CYP2D6:n kautta. CYP2D6:n substraatteihin kuuluvat tietyt beetasalpaajat, kuten metoprololi, psykoosilääkkeet, kuten haloperidoli, perfenatsiini ja aripipratsoli, masennuslääkkeet, kuten nortriptyliini, imipramiini, amitriptyliini ja desipramiini, kemoterapia-aine tamoksifeeni sekä noradrenaliinin kuljettajan estäjä atomoksetiini. Tioridatsiini, CYP2D6:n substraatti, joka myös pidentää QT-aikaa, on vasta-aiheinen (katso kohta 4.3). Flekainidin,

klorpromatsiinin tai haloperidolin ja myös QT-aikaa pidentävien CYP2D6:n substraattien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta (katso kohta 4.4).

NUEDEXTA saattaa vähentää huomattavasti sellaisten aihiolääkkeiden tehoa, joiden vaikutusta välittävät CYP2D6:n tuottamat metaboliitit (esimerkiksi kodeiini ja hydrokodoni, joiden kipua lievittävät ja yskänärsytystä hillitsevät vaikutukset näyttävät olevan morfiini- ja hydromorfiinivälitteisiä). Tämä johtuu CYP2D6:n estämisestä, koska tällöin aktiivisen metaboliitin muodostuminen vähenee.

Yhteisvaikutuksia desipramiinin ja paroksetiinin kanssa on tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetty dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmäannos (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) oli suurempi kuin tässä lääkevalmisteessa. Tutkimustuloksia kuvataan jäljempänä. Muita yhteisvaikutuksia CYP2D6:n substraattien kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti.

Desipramiini (CYP2D6:n substraatti)

Trisyklinen masennuslääke desipramiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n kautta. Lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta koskeva tutkimus toteutettiin siten, että siinämyyntilupaakäytettiin suurempaa

dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmäannosta (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) ja 25 mg:n annosta desipramiinia. Dekstrometorfaanin/kinidiinin yhdistelmäannos s rensi vakaan tilan

desipramiinipitoisuudet noin kahdeksankertaisiksi. NUEDEXTAn ja trisyklis en masennuslääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella (katso kohta 4.4).

Paroksetiini (CYP2D6:n estäjä ja substraatti)

Selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI) paroksetiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n

kautta, ja se on myös mahdollinen CYP2D6:n estäjä. Lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta käsittelevässä

tutkimuksissa suurempi yhdistelmäannos dekstrometorfaa ia/kinidiiniä (dekstrometorfaani 23 mg /

kinidiini 26 mg) lisättiin paroksetiiniin vakaassa tilassa. Paroksetiinilleenää

altistuminen (AUC0-24) lisääntyi

ole

 

1,7-kertaiseksi, ja Cmax suureni 1,5-kertaiseksi. Jos potilaalle määrätään NUEDEXTAa ja paroksetiinia

ei

 

samanaikaisesti, paroksetiinin aloitusannosta on p enennettävä. Paroksetiiniannosta voidaan muuttaa myöhemmin kliinisen vasteen mukaisesti, mutta suurempaa annosta kuin 35 mg päivässä ei suositella.

NMDA-reseptorinLääkevalmisteellaantagonistit (memantiini)

Sekä dekstrometorfaani että memantiini ovat N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA:n) reseptorin antagonisteja, mikä voi teoriassa li ä ä NMDA-reseptoreihin kohdistuvaa vaikutusta. Myös haittavaikutuksia voi ilmetä enemmän. Lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta käsittelevässä tutkimuksessa käytettiin suurempaa yhdiste äannosta dekstrometorfaania/kinidiiniä (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) ja mem ntiinia, jonka annos oli 20 mg päivässä. Dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin plasmapitoisuuksissa i ollut merkittävää eroa ennen memantiinin antamista ja sen jälkeen, kuten ei myöskään memantiinin plasmapitoisuuksissa ennen dekstrometorfaanin/kinidiinin antamista ja sen jälkeen. Kinidiinin plasmapitoisuudet suurenivat 20–30 prosenttia memantiinin lisäämisen jälkeen. Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei ilmennyt.

Digoksiini ja muut P-glykoproteiinin substraatit

Kinidiini on P-glykoproteiinin estäjä. Jos kinidiiniä annetaan samanaikaisesti digoksiinin, P- glykoproteiinin substraatin, kanssa, seerumin digoksiinipitoisuudet saattavat lähes kaksinkertaistua. NUEDEXTAa samanaikaisesti käyttävien potilaiden plasman digoksiinipitoisuuksia on seurattava tarkkaan, ja digoksiiniannosta on tarvittaessa pienennettävä. Muita P-glykoproteiinin substraatteja, joiden yhteydessä annosta voidaan joutua pienentämään, ovat tikagrelori ja dabigatraanieteksilaatti.

Alkoholi

On noudatettava varovaisuutta, kun tätä lääkevalmistetta otetaan yhdessä alkoholin tai muiden sellaisten keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä haittavaikutusten, kuten uneliaisuuden ja huimauksen, riskiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

NUEDEXTAn käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja, tai niitä on vain vähän. Eläimillä (rotilla ja kaneilla) tehdyissä tutkimuksissa on ilmennyt kehitystoksisuutta sekä teratogeenisuutta ja alkiokuolleisuutta (katso kohta 5.3).

Koska tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa sikiölle haittaa, sitä ei suositella käytettäväksi raskauden aikana tai hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Kinidiini erittyy rintamaitoon, mutta ei tiedetä, erittyykö dekstrometorfaani rintamaitoon. Vastasyntyneisiin/imeväisiin lapsiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, keskeytetäänkö rintaruokinta vai keskeytetäänkö NUEDEXTA-hoito tai pidättäydytäänkö siitä kokonaan ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

myyntilupaa

Prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ros- ja naarasrotilla (katso kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

NUEDEXTAlla ei ole vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on varoitettava mahdollisista keskushermostoonenääliittyvistä vaikutuksista, joita ovat esimerkiksi uneliaisuus, huimaus, pyörtyminen tai heikenty yt näkökyky (katso kohta 4.8), sekä kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämästä koneita, jos näitä oireita ilmenee.

4.8 Haittavaikutukset

ei

ole

 

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

 

Lääkevalmisteella

 

 

NUEDEXTAn turvallisuutta tutkittiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkevertaillussa monikeskustutkimuksessa, joka kesti 12 viikkoa. Tutkimukseen osallistui 326 pseudobulbaarisesta affektista kärsivää potilasta, joiden p russairautena oli ALS (60 prosentilla) tai MS (40 prosentilla). Lisäksi toteutettiin avoin seurantajatkovaihe, johon tästä tutkimuksesta osallistui eräs potilasalaryhmä (253 potilasta) vielä 84 päivän ajaksi.

Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset ovat ruoansulatuselimistön häiriöt (kuten ripuli, pahoinvointi), hermoston häiriöt ( ut n huimaus, päänsärky, uneliaisuus) ja väsymys.

NUEDEXTAsta on ilmoitettu vakavia haittavaikutuksia, joita ovat esimerkiksi lihasjäykkyys, hengityslama ja veren pienentynyt happisaturaatio.

Kymmenen potilasta keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia, ja yksi näistä potilaista vakavan haittavaikutuksen vuoksi (paheneva lihasjäykkyys).

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Ne haittavaikutukset, joita edellä mainitun kliinisen tutkimuksen lumelääkevertaillussa ja avoimessa jatkovaiheessa pidettiin vähintään mahdollisina NUEDEXTA-hoidon yhteydessä, on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän luokituksen ja yleisyyden mukaan.

Hyvin yleinen (≥1/10)

Yleinen (≥1/100 – <1/10)

Melko harvinainen (≥1/1 000 – <1/100)

Harvinainen (≥1/10 000 <1/1 000)

Hyvin harvinainen (<1/10 000)

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutus

Aineenvaihdunta ja

Melko

Heikentynyt ruokahalu

ravitsemus

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Anoreksia

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Melko

Ahdistuneisuus

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Hampaiden narskutus, sekavuus, alakuloisuus, masennus,

 

 

Harvinainen

desorientaatio, varhainen herääminen, yleinen

 

 

haluttomuus, aistiharhat, impulsiivinen käyttäytyminen,

 

 

 

 

 

 

välinpitämättömyys, unettomuus, levottomuus, unihäiriöt

Hermosto

 

Yleinen

Huimaus, päänsärky, uneliaisuus

 

 

 

 

 

 

Melko

Makuhäiriöt, liikaunisuus, lihasjäykkyys, pyörtyminen,

 

 

harvinainen

kaatuminen

 

 

 

Harvinainen

Tasapainohäiriöt, poikkeava koordinaatio, dysartria,

 

 

motorinen toimintahäiriö, parestesia, par p reesi, sedaatio

 

 

 

Silmät

 

Harvinainen

Kaksoiskuvat, sumentunut näkö

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

Melko

Matkapahoinvointi, tinnitus

harvinainen

 

 

 

 

 

Sydän

 

Melko

Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos, QT-ajan

 

harvinainen

piteneminen

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Sydäninfarkti, palpitaatiot, kammiolisälyönnit

 

 

myyntilupaa

Hengityselimet,

 

Nenäverenvuoto, nielu- ja kurkkukipu, hengityslama,

 

 

Harvinainen

 

 

enää

rintakehä ja välikarsina

 

voimakas nuha, haukottelu

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ripuli, pahoi voi ti

 

 

Melko

Vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, ilmavaivat,

 

 

harvinainen

mahavaivat, oksentelu

 

 

 

Epän rmaali uloste, ruoansulatushäiriöt, mahatulehdus,

 

 

Harvinainen

ei

ole

 

 

 

 

suun hypestesia, suun parestesia, proktalgia, kuiva kieli

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Maksa ja sappi

Melko

Kohonneet maksaentsyymiarvot (GGT, AST, ALT)

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

Harvinain n

Sappikivitauti, kohonnut veren bilirubiinipitoisuus,

 

 

 

epänormaali maksan toimintakoetulos

Iho ja ihonalainen kudos

Melko

Ihottuma

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

Harvinainen

Punoitus, liikahikoilu, kasvojen hypestesia, yöhikoilu

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Melko

Lihasspasmit

sidekudos

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys, lihaskipu, niskakipu,

 

 

raajakipu

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Harvinainen

Pollakisuria

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

Harvinainen

Sukupuolitoimintojen häiriöt

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Yleiset

Väsymys

 

antopaikassa todettavat

 

haitat

 

 

 

 

 

 

 

Melko

Astenia, ärtyneisyys

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Epämiellyttävä tunne rinnassa, rintakipu, vilunväristykset,

 

 

Harvinainen

kuumotus, askeltamishäiriöt, influenssan kaltainen sairaus,

 

 

 

kuume, heikentynyt happisaturaatio

Vammat ja myrkytykset

Harvinainen

Luustovammat

 

 

 

 

 

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista.

Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V mainitun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksen arviointi perustuu yksittäisistä komponenteista, dekstrometorfaanista ja kinidiinistä, kertyneeseen kokemukseen. Kinidiini estää dekstrometorfaanin metaboloitumista, joten NUEDEXTAn yliannostuksesta aiheutuvat haittavaikutukset voivat olla vakavampia tai pysyvämpiä verrattuna pelkän dekstrometorfaanin yliannostukseen.

Tämän lääkevalmisteen kehittämisen aikana tutkittiin dekstrometorfaanin ja kinidiinin

annosyhdistelmiä, jotka sisälsivät jopa kuusi kertaa suuremman annoksen dekstrometorfaania ja 12 myyntilupaa

kertaa suuremman annoksen kinidiiniä. Yleisimmät haittavaikutukset olivat lievä tai koht lainen pahoinvointi, huimaus ja päänsärky.

Dekstrometorfaani

Dekstrometorfaanin yliannostuksesta seuraaviin haittavaikutuksiin kuuluvat pahoinvointi, oksentelu,

stupor, kooma, hengityslama, kouristukset, takykardia, ylikiihtyneisyys sekä toksinen psykoosi. Muita

haittavaikutuksia ovat esimerkiksi ataksia, silmävärve, dystonia, sumentunut näkö sekä muutokset

lihasreflekseissä. Dekstrometorfaani saattaa lisätä serotoniinioireyhty än riskiä, mikä suurenee

yliannostuksen yhteydessä etenkin, jos lääkettä on otettu muiden serotoninergisten aineiden,

selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien tai trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa.

Kinidiini

 

ole

enää

Äkillisen yliannostuksen tärkeimmät vaikutukset ovat kammioarytmia ja verenpaineen lasku. Muita

yliannostuksen merkkejä ja oireita voivat olla oksentelu, ripuli, tinnitus, kuulon heikkeneminen

 

ei

 

 

korkeiden äänten osalta, huimaus, sumentunut näkö, kaksoiskuvat, valonarkuus, päänsärky, sekavuus

ja delirium. Lääkevalmisteella

Vaikka sydämen rytmihäiriöiden tai malarian hoitoon käytetyt kinidiinin terapeuttiset annokset ovat yleensä vähintään kymmenen ker aa suuremmat kuin tämän lääkevalmisteen sisältämä kinidiiniannos, mahdollisesti kuolemaan johtav a rytmihäiriöitä sekä kääntyvien kärkien oireyhtymää voi ilmetä kinidiinialtistuksissa, jotka ovat ahdollisia NUEDEXTAn yliannostuksen yhteydessä.

Yliannostuksen hoito

Kinidiini

Sydämeen kohdistuneiden vaikutusten (hemodynaamisesti epästabiili polymorfinen kammiotakykardia, mukaan luettuina kääntyvien kärkien takykardia) hoitona on joko välitön

sähköinen rytminsiirto tai rytmihäiriötahdistimen asentaminen välittömästi. Muiden luokan I

rytmihäiriölääkkeiden (prokaiiniamidi) tai luokan III toimien käyttöä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä. Hypotensio ja muut merkit ja oireet on pyrittävä hoitamaan oireenmukaisesti, tarvittaessa on käytettävä tukihoitotoimenpiteitä. Aktiivihiilen antaminen tavanomaisella annoksella 1 g/kg 2–6 tunnin välein liuoksena, joka sisältää vesijohtovettä 8 ml/kg , voi lisätä kinidiinin systeemistä eliminaatiota. Tätä toimenpidettä on kuitenkin vältettävä mahdollisen suolentukkeuman yhteydessä. Esimerkiksi virtsan happamoittamisen ja dialyysin kaltaisista menetelmistä ei ole osoitettu olevan hyötyä. Kinidiinin eliminaatiota viivästyttävien lääkkeiden (simetidiinin, hiilihappoanhydraasin estäjien, tiatsididiureettien) käyttö on keskeytettävä, ellei käyttö ole ehdottoman välttämätöntä.

Dekstrometorfaani

Dekstrometorfaanin yliannostus on pyrittävä hoitamaan oireenmukaisesti, tarvittaessa on käytettävä tukihoitotoimenpiteitä. Vatsahuuhtelusta voi olla apua.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttava lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX59

Dekstrometorfaanihydrobromidi on se farmakologisesti vaikuttava ainesosa, joka vaikuttaa keskushermostoon. Kinidiinisulfaatti estää erityisesti CYP2D6-riippuvaista oksidatiivista metaboliaa, ja sitä käytetään dekstrometorfaanin systeemisen biologisen hyötyosuuden lisäämiseen.

Vaikutusmekanismi

Tarkkaa mekanismia, josta dekstrometorfaanin hoitavat vaikutukset pseudobulbaarisesta affektista kärsiville potilaille syntyvät, ei tunneta. Kinidiini lisää dekstrometorfaanin plasmapitoisuuksia estämällä kilpailevasti sytokromi P450 2D6:ta (CYP2D6), mikä katalysoi dekstrometorfaanille tärkeän biotransformaatioreitin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

myyntilupaa

 

Dekstrometorfaani on sigma 1 -reseptorin agonisti ja kilpailematon NMDA-rese torin antagonisti. Lisäksi sillä on affiniteetti serotoniinin kuljettajaan (SERT) ja 5-HT1B/D-reseptoriin. Koska se kiinnittyy NMDA:han, sigma 1-, SERT- ja 5-HT1B/D-reseptoreihin, dekstrometorfaanilla oletetaan olevan modulatorinen vaikutus neurotransmissioon, johon osallistuvat glutamaatti, monoamiinit (myös serotoniini) sekä ionikanavan toiminta.

Kliininen teho ja turvallisuus

enää

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin teho pseudobulbaarisen affektin hoidossa on osoitettu kolmessa

satunnaistetussa, kontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa klii isessä monikeskustutkimuksessa. Siihen osallistui pseudobulbaarisesta affektista kärsiviä potilaita, joiden perussairautena oli joko amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) tai multippe isk roosi (MS). Tutkimukseen hyväksytyillä

potilailla oli diagnosoitu pseudobulbaarinen affekti, j ka oli määritelty siten, että potilailla oli ollut

 

 

ole

tahattomia, hallitsemattomia nauru- ja/tai itkukohtauksia, jotka eivät sovi tilanteeseen tai potilaan

tunnetilaan tai mielialaan.

ei

 

Kaikissa tutkimuksissaLääkevalmisteellatehokkuuden päät tapahtumia olivat nauru- ja itkukohtausten lukumäärä (pseudobulbaariset affektikohtauks ) s kä potilaan pistemäärä CNS-LS-asteikolla (Center for

Neurologic Studies – Lability Scale). Se on validoitu seitsenkohtainen itse täytettävä kysely, josta saadaan määrällistä tietoa pseudobulbaaristen affektikohtausten yleisyydestä ja vaikeudesta. CNS-LS- asteikon vähimmäispistemäärä on 7 (ei oireita) ja enimmäispistemäärä on 35.

Keskeinen tut imus (07-AVR-123)

Tässä lumelä keellä tehdyssä vertailututkimuksessa, joka kesti 12 viikkoa, 326 pseudobulbaarisesta affektista sairastavaa potilasta, joiden perussairaus oli ALS tai MS, satunnaistettiin NUEDEXTA 15 mg/ 9 mg -ryhmään (n = 107), NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg -ryhmään (n = 110) tai lumelääkeryhmään (n = 109) 12 viikon ajaksi.

Potilaiden ikä oli 25–80 vuotta, ja keski-ikä oli noin 51 vuotta. Potilaista noin 74 prosenttia oli valkoihoisia, neljä prosenttia oli mustia, yksi prosentti oli aasialaisia ja 19 prosenttia oli latinalaisamerikkalaista syntyperää. Potilaista 60 prosentilla oli ALS perussairautena ja 40 prosentilla MS-tauti. Kaikilla potilailla oli kliinisesti merkittäviä pseudobulbaarisen affektin oireita, ja heidän pistemääränsä CNS-LS-asteikolla oli vähintään 13.

Lähtötilanteessa päivittäisten pseudobulbaaristen affektikohtausten määrä (laskettuna hoitoa edeltäneinä seitsemänä päivänä esiintyneiden kohtausten kokonaismäärästä) oli keskimäärin 4,7 NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä, 6,8 NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 4,5 lumelääkeryhmässä.

Lähtötilanteessa CNS-LS-asteikon pisteet olivat keskimäärin 19,8 NUEDEXTA 23 mg /9 mg - ryhmässä, 21,0 NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 19,9 lumelääkeryhmässä.

Jotta voitiin arvioida pitkän aikavälin tietoja, 253 potilaalla, jotka olivat mukana kaksoissokkoutetun tutkimusvaiheen loppuun saakka, oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkovaiheeseen. Jatkovaiheen aikana he saivat NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmistetta vielä 84 päivän ajan.

Pseudobulbaaristen affektikohtausten yleisyys (kun se mitattiin kohtausten määränä) molemmissa NUEDEXTA-hoitoryhmissä väheni huomattavasti tutkimuksen aikana; lumelääkkeeseen verrattuna ne vähenivät 47 prosenttia ja 49 prosenttia (p < 0,0001 molemmissa vertailuissa).

Pienimmän neliösumman keskiarvon perusteella CNS-LS-pisteet olivat pienentyneet huomattavasti hoidon lopussa molemmissa hoitoryhmissä lumelääkkeeseen verrattuna (8,2 pisteen vähennys NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä, 7,5 pisteen vähennys NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 5,7 pisteen vähennys lumelääkeryhmässä). P-arvo vertailussa NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs. lumelääke oli p = 0,0002; vertailussa NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs. lumelääke p = 0,008.

Tutkimuksen 12 viikkoa kestäneessä avoimessa vaiheessa (jonka aikana kaikki tutkimushenkilöt saivat NUEDEXTA 23 mg / 9 mg -valmistetta), lumelääkevertaillun jakson aikana havaittu vaikutus säilyi.

Suurempien dekstrometorfaani- ja kinidiiniannosten yhdistelmiä koskevat tutkimukset

Toteutettiin kaksi vaiheen III lisätutkimusta, joissa käytettiin suure

ista annoksista koostuvaa

yhdistelmää (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg). Näissä tutkimuksissamyyntilupaakäytetty suurempi

kinidiiniannos olisi suurentanut dekstrometorfaanille altistusta noin 1,6-kertaiseksi NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmisteeseen verrattuna.

enää

Ensimmäinen tutkimus oli neljän viikon mittainen,oleja siihen osallistuneiden pseudobulbaarisesta

affektista kärsivien potilaiden perussairautena oli ALS. Toinen tutkimus kesti 12 viikkoa, ja siihen

osallistuneiden potilaiden perussairautena oli MS-tauti. Molemmissa tutkimuksissa dekstrometorfaanin

SydämeenLääkevalmisteellakohdistuvia vaikutuksia käsittelevät tutkimukset

ja kinidiinin yhdistelmä pienensi CNS-LS- steikonei

pisteitä (ensisijainen tulosmittari) ja nauru- ja

itkukohtausten lukumäärää (toissijainen tu osmittari) tilastollisesti merkitsevästi.

Avoimeen 12 kuukauden mittaiseen urvallisuustutkimukseen, jossa käytettiin myös suuremmista annoksista koostuvaa dekstrometorfaanin (23 mg) ja kinidiinin (26 mg) yhdistelmää, osallistui 553 pseudobulbaarisesta affektista kärsivää potilasta, joilla oli 34 erilaista neurologista sairautta. Noin 30 prosentilla tutkimuksen os istujista oli muita diagnooseja kuin ALS tai MS, esimerkiksi halvaus, traumaattinen aivovamma, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja muita dementioita, primaarinen lateraaliskleroosi, et n vä bulbaariparalyysi ja etenevä supranukleaarinen halvaus. Tässä tutkimuksessa ker ttiin vain turvallisuuteen liittyviä tietoja; uusia turvallisuussignaaleja ei tunnistettu.

NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmisteen vaikutusta (seitsemän peräkkäisen annoksen osalta) QTc-ajan pitenemiseen arvioitiin kattavassa ja vertailevassa QT-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu (moksifloksasiinia lukuun ottamatta) sekä lumelääkkeellä ja positiivisesti kontrolloitu (400 mg moksifloksasiini). Tutkimukseen osallistui 50 normaalia tervettä miestä ja naista, jotka olivat CYP2D6:n suhteen genotyypiltään nopeita metaboloijia. QTcF-ajan keskimääräiset muutokset olivat NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä 6,8 ms ja positiivisessa vertailuryhmässä (moksifloksasiini) 9,1 ms. Suurin ero keskiarvosta (95 prosentin luottamusvälin yläraja) lumelääkkeeseen nähden lähtötilannekorjauksen jälkeen oli 10,2 (12,6) ms. Tämä testiannos on riittävä edustamaan vakaan tilan altistusta potilailla, jotka ovat CYP2D6:n suhteen fenotyypiltään nopeita metaboloijia.

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin (23 mg/26 mg ja 46 mg/53 mg, seitsemän peräkkäistä annosta) supraterapeuttisten annosten vaikutuksia QTc-ajan pitenemiseen arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa oli ylimääräinen avoin

positiivinen vertailuryhmä (400 mg moksifloksasiini). Tutkimukseen osallistui 36 tervettä vapaaehtoista. Suurimmat erot keskiarvosta (95 prosentin luottamusvälin yläraja) lumelääkkeeseen nähden lähtötilannekorjauksen jälkeen olivat 10,2 (14,6) ja 18,4 (22,7) ms, kun potilaat olivat saaneet dekstrometorfaani- ja kinidiiniannokset, joiden suuruus oli 23 mg/26 mg ja 46 mg/53 mg. Supraterapeuttiset annokset riittävät edustamaan kinidiinille altistumisen lisääntymistä, joka johtuu lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista ja elinten toimintahäiriöistä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset NUEDEXTAn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien pseudobulbaaristen affektikohtausten hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun potilaat olivat saaneet yksittäisen ja toistuvan yhdistelmäannoksen NUEDEXTA 23 mg/9 mg - myyntilupaa

valmistetta, he altistuivat dekstrometorfaanille noin 20 kertaa enemmän kuin potila t, joille annettiin dekstrometorfaania ilman kinidiiniä.

Toistuvien NUEDEXTA 23 mg/9 mg- ja NUEDEXTA 15 mg/9 mg -annos en jälkeen dekstrometorfaanin enimmäisplasmapitoisuudet (Cmax) saavutetaan noin 3–4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Kinidiinin enimmäisplasmapitoisuudet saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.

 

enää

Nopeilla metaboloijilla dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot

suurenivat, kun dekstrometorfaaniannoksia kasvatettiin 15 mg:sta 23 mg:aan. Kinidiinin

keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot olivat samanlais t.

ole

 

Kun pseudobulbaarisesta affektista kärsiville potilaille annettiin NUEDEXTA 15 mg/9 mg - valmistetta kahdesti päivässä, heillä kinidiinineik skimääräinen plasmapitoisuus (Cmax) oli 1–3

Jakautuminen

prosenttia siitä terapeuttisesta pitoisuudesta, jota rytmihäiriöiden korjaaminen edellyttää (2–5 µg/ml). NUEDEXTALääkevalmisteellavoidaan ottaa aterioista riippumatta, koska ruoka ei vaikuta dekstrometorfaanille tai kinidiinille altistumiseen kovin paljoa.

Yhdistelmävalmisteen ant misen jälkeen proteiineihin sitoutuminen on suurin piirtein samanlaista kuin yksittäisten komponenttien antamisen jälkeen. Dekstrometorfaani sitoutuu proteiineihin noin 60– 70-prosenttisesti ja inidiini 80–89-prosenttisesti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Dekstrometorfaani metaboloituu nopeasti CYP2D6:n kautta pääasialliseksi metaboliitikseen dekstrorfaaniksi, joka glukuronidoituu nopeasti ja eliminoituu munuaisten kautta. NUEDEXTAn kinidiinikomponentin tehtävänä on estää valikoivasti dekstrometorfaanin CYP2D6-riippuvaista oksidatiivista metaboliaa, jolloin dekstrometorfaanin plasmapitoisuus lisääntyy. Kinidiinin myötävaikutuksella CYP3A4-riippuvaisella oksidatiivisella metabolialla oletetaan olevan suurempi merkitys dekstrometorfaanin eliminaatiossa.

Kun 14:lle nopealle metaboloijalle annettiin NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmistetta, dekstrometorfaanin eliminaation puoliintumisaika oli 18,8 tuntia ja kinidiinin eliminaation puoliintumisaika oli 9,6 tuntia.

Kinidiini metaboloituu CYP3A4:n kautta. Kinidiinin hydroksyloituja metaboliitteja on useita. Tärkein metaboliitti on 3-hydroksikinidiini, jota pidetään sydämeen kohdistuvien vaikutusten, kuten QT-ajan pitenemisen, osalta vähintään puolet niin farmakologisesti aktiivisena kuin kinidiiniä. Tällä hetkellä on

vain vähän tietoa CYP3A4:n estäjien sen vaikutuksen suuruusluokasta, joka kohdistuu kinidiinin ja sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin ja mahdolliseen kertymiseen vakaassa tilassa.

Kun virtsan pH-arvo on pienempi kuin 7, noin 20 prosenttia annetusta kinidiinistä erittyy muuttumattomana virtsaan, mutta tämä fraktio pienenee jopa viiteen prosenttiin, kun virtsa on emäksisempää. Munuaispuhdistumaan sisältyy sekä glomerulusfiltraatio että aktiivinen eritys munuaistiehyiden kautta, jota ohjaa (pH-riippuvainen) tubulaarinen takaisinimeytyminen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin plasmapitoisuudet ovat suhteessa dekstrometorfaaniannokseen, kun lääkkeessä on myös kiinteä annos kinidiiniä, kuten NUEDEXTAssa. Kinidiinin pitoisuudet plasmassa ovat puolestaan suhteessa kinidiiniannokseen.

CYP P450 -yhteisvaikutustutkimukset in vitro

isoentsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin potentiaalia estää tai indusoida sytokromi P450:tä in vitro arvioitiin ihmisten mikrosomeilla. Dekstrometorfaani ei estänyt (esto pienempimyyntilupaakuin 20 prosentti ) testattuja

CYP3A4 ihmisen maksan mikrosomeissa, kun pitoisuudet olivat enintään 5 µM. Kinidiini ei estänyt (pienempi kuin 30 prosentin esto) entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1 tai CYP3A4 ihmisen maksan mikrosomeissa, kun pitoisuudet olivat enintään

5 µmol. Sen sijaan kinidiini esti CYP2D6-entsyymiä puolella estävästä enimmäispitoisuudesta (IC50), joka oli alle 0,05 µmol. Dekstrometorfaani ja kinidiini eivät indusoineet entsyymeitä CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 ihmisen maksasoluissa, kun pitoisuudet olivat enintään 4,8 µmol.

Kuljettajaproteiinien yhteisvaikutustutkimukset in vitro

Kuljettajaproteiinien estotutkimusten perusteella NUEDEXTA-hoidon aikana ei odoteta esiintyvän

lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, jotka liittyvät d kstrometorfaaninenää

estävään vaikutukseen, joka

kohdistuu kuljettajaproteiineihin P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 tai BSEP.

Dekstrometorfaanin on osoitettu in vitro estävän OCT1ole-kuljettajaproteiinia lievästi tai keskivahvasti. Ei

ei

 

tiedetä, mikä on tämän havainnon kliininen m rkitys OCT1:n substraattien, kuten metformiinin,

kannalta. Lääkevalmisteella

Kirjallisuusviitteiden perusteella ei ole odotettavissa sellaisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, jotka aiheutuvat siitä, että kinidiini es ää proteiineja OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 ja MATE2-K.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu järjestelmällisesti iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiailla), vaikka heitä oli kliinisessä ohjelmassa (14 prosenttia vähintään 65-

vuotiaita ja 2 prosenttia vähintään 75-vuotiaita).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka käsitti 170 potilasta (148 alle 65-vuotiasta potilasta ja 22 vähintään 65-vuotiasta potilasta), joille annettiin 23 mg:sta dekstrometorfaania ja 26 mg:sta kinidiiniä koostuva yhdistelmäannos, osoitti, että farmakokinetiikka on samanlainen yli 65-vuotiailla ja vähintään 65-vuotiailla potilailla.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui 109 potilaalta (75 miestä ja 34 naista) saatuihin tietoihin, osoitti, ettei dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikassa ole selviä sukupuoleen perustuvia eroja.

Rotu

Rotua koskevassa farmakokineettinen analyysissa, joka käsitti 109 potilasta (21 valkoihoista, 71 latinalaisamerikkalaista ja 18 mustaa potilasta), dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikassa ei ilmennyt selviä rotuun perustuvia eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksessa, jossa 12:lle lievää (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) tai keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle (kuusi potilasta kummassakin ryhmässä) annettiin yhdistelmäannos dekstrometorfaania (23 mg) ja kinidiiniä (26 mg) kahdesti päivässä, potilaita vertailtiin yhdeksään terveeseen koehenkilöön (joiden sukupuoli, ikä ja paino vastasivat munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita), kinidiinin tai dekstrometorfaanin farmakokinetiikassa ilmeni vain pieniä eroja terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Näin ollen annosta ei tarvitse muuttaa lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Dekstrometorfaania ja kinidiiniä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

myyntilupaa

Tutkimuksessa, jossa 12:lle lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastav lle potilaalle (Child-Pughin asteikon mukaisesti, kuusi potilasta kummassakin ryhmässä) annettiin yhdistelmäannos dekstrometorfaania (23 mg) ja kinidiiniä (26 mg) kahdesti päivässä, potilaita vertailtiin yhdeksään terveeseen koehenkilöön (joiden sukupuoli, ikä ja paino vastasivat maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita), keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC- ja Cmax-arvot sekä puhdistuma olivat samankaltaisia kuin terveillä koehenkilöillä. Lievä tai keskivaikea maksan

vajaatoiminta vaikutti kinidiinin farmakokinetiikkaan vain vähän. Kinidiinin puhdistumaan sillä ei ollut vaikutusta, vaikka jakautumistilavuus suureni, mikä pidentää eliminaation puoliintumisaikaa.

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavienääpotilaiden kohdalla annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, joskin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita on seurattava tarkkaan haittavaikutusten varalta. Jos annoksen suurentaminolen on perusteltua, se on toteutettava varovaisuutta

Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ilmeni muita useammin haittavaikutuksia.

noudattaen näiden potilaiden kohdalla. Dekstromet rfaania yksinään annettuna ja dekstrometorfaani-

kinidiiniyhdistelmää ei ole arvioitu potilailla, eijotka sairastavat vaikeaa maksan vajaatoimintaa.

FarmakogenomiikkaLääkevalmisteella

Kinidiinikomponentin tehtävänä on stää CYP2D6-entsyymiä, jotta saavutetaan suurempi altistus dekstrometorfaanille kuin sitä yk inään annettuna. Arviolta 7–8 prosenttia valkoista syntyperää olevista potilaista, 3–6 prosentt a mustista, afrikkalaista syntyperää olevista potilaista, 2–3 prosenttia arabialaista syntyperää olevista potilaista ja 1–2 prosenttia aasialaista syntyperää olevista potilaista ei voi metaboloida CYP2D6:n substraatteja, minkä vuoksi heidät luokitellaan hitaiksi metaboloijiksi. Kinidiinikomponentin i oleteta vaikuttavan NUEDEXTAn tehoon hitailla metaboloijilla, mutta kinidiinikomponentin aiheuttamat haittavaikutukset ovat silti mahdollisia.

Arviolta 1–10 prosentilla valkoista syntyperää olevista potilaista, 5–30 prosentilla mustista, afrikkalaista syntyperää olevista potilaista, 12–40 prosentilla arabialaista syntyperää olevista potilaista ja 1 prosentilla aasialaista syntyperää olevista potilaista CYP2D6:n substraattien metabolinen aktiviteetti on kiihtynyt, jonka vuoksi heidät luokitellaan ultranopeiksi metaboloijiksi. Tällaisilla potilailla dekstrometorfaani metaboloituu nopeasti, mikä johtaa pienempiin, mahdollisesti subterapeuttisiin pitoisuuksiin.

Pediatriset potilaat

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu (katso kohta 5.1).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisten tietojen perusteella erityistä vaaraa genotoksisuudesta tai karsinogeenisestä potentiaalista tai hedelmällisyyden heikkenemisestä ei ole.

Dekstrometorfaanihydrobromidilla ja kinidiinisulfaatilla tehdyissä alkio-sikiötutkimuksissa ja kehitystoksisuustutkimuksissa (rotilla ja kaneilla) havaittiin poikkeavuuksia keskisuurilla ja suurilla annoksilla; rotilla luutuminen väheni pienimmällä annoksella, joka on noin 1–50 -kertaisesti suurempi kuin ihmisille tarkoitettu annos (30/18 mg päivässä mg/m2:n mukaan). Vaikutukseton annos kaneilla on 2–60 kertaisesti suurempi kuin ihmisille suositeltu annos.

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa jälkeläisillä havaittiin pientä kehityksellistä viivästymistä keskisuurilla ja suurilla annoksilla. Poikasten eloonjääminen ja paino heikkenivät hieman pienimmällä annoksella, joka vastaa dekstrometorfaanihydrobromidin ja kinidiinisulfaatin annosta, joka on noin 1- 50-kertaisesti suurempi kuin ihmisille tarkoitettu annos (30/18 mg/kg mg/m2:n mukaan)..

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Kroskarmelloosinatrium

Mikrokiteinen selluloosa

Kolloidinen vedetön pii

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Lääkevalmisteella

Sellakkakiille (20 %:n esteröinti)

Propyleeniglykoli

Titaanidioksidi (E171)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta

 

6.4 Säilytys

 

 

enää

myyntilupaa

 

ole

 

ei

 

 

 

 

 

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-muovista valmistettu purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki. Jokainen purkki on pakattu pahvipakkaukseen.

Pakkauskoko: 60 kapselia.

PVC-pohjaisesta kirkkaasta kalvosta ja alumiinifoliosta valmistettu läpipainopakkaus. Jokainen läpipainopakkaus on pakattu suojakoteloon.

Pakkauskoko: 13 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Yhdistynyt kuningaskunta

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

 

 

EU/1/13/833/001

 

 

 

 

EU/1/13/833/002

 

 

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

enää

myyntilupaa

 

{KK/VVVV}

 

 

 

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu.

ei

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
NUEDEXTA 23 mg/9 mg, kovat kapselit
2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi kapseli sisältää dekstrometorfaanihydrobromidimonohydraattia määrän, joka vastaa 23,11 mg:aa dekstrometorfaania, ja kinidiinisulfaattidihydraattia määrän, joka vastaa 8,69 mg:aa kinidiiniä.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi kova kapseli sisältää 109,2 mg laktoosia (monohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli

 

 

 

 

 

Tiilenpunainen gelatiinikapseli, koko 1,

kapseliin painettu ”DMQ / 30-10” valkoisella musteella,

kapselin ympärillä kolme valkoista viivaa.

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

 

4.

KLIINISET TIEDOT

 

 

 

 

 

ole

 

4.1

Käyttöaiheet

 

ei

 

 

 

 

 

 

 

NUEDEXTA on tarkoitettu aikuisten pseudobulbaarisen affektin (PBA:n) oireenmukaiseen hoitoon

(katso kohta 4.4).

 

 

 

 

Tehoa on tutkittu ainoastaan pot lailla, joiden perussairaus on amyotrofinen lateraaliskleroosi tai

multippeliskleroosi (katso kohta 5.1).

 

 

 

 

4.2

Annostus ja antotapa

 

 

 

 

Annostus

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

Suositeltu aloitusannos on NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kerran päivässä. Suositeltu annostitrausaikataulu on esitetty jäljempänä.

Viikko 1 (päivät 1–7):

Potilaan on otettava yksi NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kerran päivässä aamuisin ensimmäisten seitsemän päivän ajan.

Viikot 2–4 (päivät 8–28):

Potilaan on otettava yksi NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseli kaksi kertaa päivässä, yksi aamuisin ja yksi iltaisin 12 tunnin välein 21 päivän ajan.

Viikosta 4 eteenpäin:

Jos kliininen vaste NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseleihin on riittävä, on jatkettava viikkojen 2– 4 mukaisen annoksen ottamista.

Jos kliininen vaste NUEDEXTA 15 mg/9 mg -kapseleihin ei ole riittävä, potilaalle on määrättävä NUEDEXTA 23 mg/9 mg -kapseleita, jotka on otettava kahdesti päivässä, yksi kapseli aamuisin ja yksi iltaisin 12 tunnin välein.

Päivittäinen enimmäisannos viikosta 4 eteenpäin on yksi NUEDEXTA 23 mg/9 mg -kapseli kahdesti päivässä.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hän ei saa ottaa ylimääräistä annosta, vaan hänen on otettava määrätty seuraava annos tavalliseen aikaan. Kahdenkymmenenneljän tunnin aikana saa ottaa enintään kaksi kapselia, ja annosten välillä on oltava 12 tuntia.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat myyntilupaa

Iäkkäät potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa ei ollut tarpeeksi vähintään 65-vuotiaita potilaita, jotta olisi voitu määrittää varmasti, onko heillä erilainen hoitovaste tehon ja turvallisuuden osalta. Farmakokineettinen

populaatioanalyysi osoitti, että alle 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla farmakokinetiikka oli samanlainen (katso kohta 5.2).

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievää tai keskivaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (katso kohta 4.4). Koska tutkimuksissa kuitenkin havaittiin suuntaus, jonka

mukaan haittavaikutusten ilmaantuminen lisääntyi keskivaikeaaenäämaksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, näitä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) tai vaikeaa munuaist n vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle

30 ml/min/1,73m2) sairastavilla potilailla tämän lääkkeen käyttöön liittyviä mahdollisia riskejä on

 

 

ole

arvioitava lääketieteellisen hoitotarpeen kannalta (katso kohta 5.2).

CYP2D6-genotyyppi

ei

 

Lääkevalmisteella

 

 

Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on toimimaton CYP2D6-entsyymi (eli potilailla, joita kutsutaan hitaiksi metaboloijiksi. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla CYP2D6-entsyymin aktiivisuus on lisääntynyt (eli pot lailla, joita kutsutaan ultranopeiksi metaboloijiksi); katso kohta 5.2. Jos kliininen vaste on riittä ätön, katso suositeltua annostitrausaikataulua.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista äyttää NUEDEXTAa pediatristen potilaiden pseudobulbaarisen affektin oireenmukaisessa hoidossa.

Antotapa

Kapselit otetaan suun kautta suurin piirtein samaan kellonaikaan joka päivä. Kun annostus on kaksi kapselia 24 tunnin aikana, suositeltu annosväli on 12 tuntia. Kapselit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (vaikuttaville aineille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Potilaat, joilla on ollut kinidiiniin, kiniiniin tai meflokiiniin liittyvä trombosytopenia, hepatiitti, luuydinlama tai lupuksen kaltainen oireyhtymä (katso kohta 4.4).

Potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti kinidiinillä, kiniinillä tai meflokiinillä (katso kohta 4.5).

Potilaat, joiden QT-aika on pidentynyt tai joilla on synnynnäinen pitkän QT:n oireyhtymä tai joilla on ollut kääntyvien kärkien kammiotakykardiaan viittaavia oireita (katso kohta 4.4).

Potilaat, joita hoidetaan samanaikaisesti tioridatsiinilla, sillä se on QT-aikaa huomattavasti pidentävä ja pääasiassa CYP2D6-entsyymin kautta metaboloituva lääkeaine. Yhteisvaikutus NUEDEXTAn kanssa saattaa voimistaa QT-aikaan kohdistuvaa vaikutusta (katso kohdat 4.4 ja 4.5).

Potilaat, joilla on täydellinen eteis-kammiokatkos ja joille ei ole implantoitu tahdistinta, tai potilaat, joilla on suuri täydellisen eteis-kammiokatkoksen riski (katso kohta 4.4).

Potilaat, jotka käyttävät monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOn estäjiä) tai jotka ovat käyttäneet niitä edeltävien 14 päivän aikana, koska riski lääkkeiden vakavista ja mahdollisesti kuolemaan johtavista yhteisvaikutuksista ja serotoniinioireyhtymästä on suuri. Hoidon MAOn estäjillä saa aloittaa aikaisintaan 14 päivän kuluttua NUEDEXTA-hoidon lopettamisesta (katso kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

pseudobulbaarinen affekti -diagnoosi voidaan vahvistaa. Keskeistämyyntilupaadiagnosoinnissa on, että potilaalla on oltava jokin neurologinen perussairaus, jonka tiedetään aiheuttavan pseudobulbaarista affektia.

NUEDEXTA on sopiva ainoastaan pseudobulbaarisen affektin hoitoon, ei siis muista syistä johtuvan emotionaalisen epävakauden hoitoon. Pseudobulbaarinen affekti johtuu aivo h n vaikuttavista

neurologisista sairauksista tai aivovammasta. Siinä esiintyy tahattomia, halli semattomia

tunnereaktioita, kuten nauru- ja/tai itkukohtauksia, jotka eivät sovi tilanteeseen tai potilaan tunnetilaan tai mielialaan. Ennen Nuedexta-hoidon aloittamista potilaat on arvioitava huolellisesti, jotta

NUEDEXTAssa olevia määriä suuremmat kinidiiniannokset voivat aiheuttaa immuunivälitteistä

Lisäksi on vahvistettava, että potilaalla on ollut kohtauksia, joissa esiintyy sellaisia tunnereaktioita,

jotka eivät sovi tilanteeseen tai potilaan tunnetilaan tai mielialaan.

Trombosytopenia

ole

enää

 

 

 

trombosytopeniaa, joka voi olla vakava tai kuoleimaan johtava. NUEDEXTAn pienempään kinidiiniannokseenLääkevalmisteellaliittyvän trombosytopeni n riskiä ei tunneta. Trombosytopeniaa voi edeltää tai sen yhteydessä voi ilmetä joukko epäspesifisiä oireita, kuten pyörrytystä, vilunväreitä, kuumetta,

pahoinvointia ja oksentelua. NUEDEXTA-lääkitys on lopetettava heti, jos trombosytopeniaa ilmenee, ellei tiedetä varmasti, ettei se liity lääkkeeseen. Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei myöskään saa aloittaa uudelleen herkistyneillä potila lla, koska heillä voi ilmetä nopeammin alkava ja ensimmäistä kertaa vaikeampi trombosytopenia. Lääkettä ei saa käyttää, jos epäillään, että potilaalla on immuunivälitteinen trombosytopenia, joka johtuu rakenteellisesti samanlaisista, kiniiniä ja meflokiiniä sisältävistä vaikuttavista aineista, sillä ristikkäisyliherkkyyttä voi ilmetä. Kinidiiniin liittyvä trombosytopenia häviää tavallisesti – mutta ei aina – muutaman päivän kuluttua sen jälkeen, kun herkistymistä aiheuttaneen lääkevalmisteen käyttö on lopetettu.

Muut yliherkkyysreaktiot

Suurempiin kinidiiniannoksiin on liitetty lupuksen kaltainen oireyhtymä, johon kuuluu moniniveltulehdus ja jossa tumavasta-ainetestin tulos on joskus positiivinen. Muita mahdollisia reaktioita ovat ihottuma, bronkospasmi, imusolmukesairaus, hemolyyttinen anemia, verisuonitulehdus, uveiitti, angioedeema, agranulosytoosi, sicca-oireyhtymä, lihaskipu, luurankolihasentsyymien kohonneet seerumipitoisuudet ja keuhkotulehdus. Myös dekstrometorfaaniin voi liittyä yliherkkyysreaktioita, esimerkiksi urtikariaa, angioedeemaa ja hengenahdistusta.

Hepatotoksisuus

Kinidiiniä saavilla potilailla on ilmoitettu esiintyvän hepatiittia sekä granulomatoottista hepatiittia yleensä ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Kuume voi olla merkki siitä, ja myös trombosytopeniaa tai muita yliherkkyyden merkkejä saattaa ilmetä. NUEDEXTA-lääkitys on lopetettava, jos hepatiittia ilmenee, ellei ole varmaa, ettei se liity hoitoon. Useimmissa tapauksissa tila paranee, kun kinidiinilääkitys lopetetaan.

Sydämeen kohdistuvat vaikutukset

NUEDEXTA voi pidentää QTc-aikaa ja aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa. Hypokalemia ja hypomagnesemia on hoidettava ennen lääkityksen aloittamista, ja seerumin kalium- ja magnesiumarvoja on seurattava lääkityksen aikana, jos se on kliinisesti aiheenmukaista. Kun NUEDEXTA-lääkitys aloitetaan potilailla, joilla on QT-ajan pitenemisen riski, QT-aika on selvitettävä EKG-tutkimuksella lähtötilanteessa ja kahden tunnin kuluttua siitä, kun potilas on ottanut ensimmäisen NUEDEXTA- annoksen tyhjään mahaan (vastaa suurin piirtein kinidiinin Tmax-arvoa). Tämä koskee potilaita, joiden perheessä on ollut poikkeavia QT-aikoja, potilaita, jotka käyttävät QT-aikaa pidentäviä lääkkeitä samanaikaisesti sekä potilaita, joilla on vasemman kammion hypertrofia (LVH) ja/tai vasemman kammion vajaatoiminta (LVD). LVH:ta ja LVD:tä esiintyy muita todennäköisemmin potilailla, joilla on krooninen verenpainetauti tai tiedossa oleva sepelvaltimotauti tai joilla on ollut halvaus.

Erityisesti sellaiset samanaikaisesti käytettävät lääkkeet, jotka sekä pidentävät QT-aikaa että metaboloituvat pääasiassa CYP2D6-entsyymin kautta (katso jäljempää), ovat mahdollisia huolenaiheita. Tioridatsiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (katso kohta 4.3). NUEDEXTAn

annostuksessa on noudatettava varovaisuutta, kun sitä käytetään yhdessä flekainidin, klorpromatsiinin myyntilupaa

ja haloperidolin kanssa. Yhdistelmän vaikutusta potilaan QTc-aikaan on arvioitava EKG-tutkimuksella ennen annoksen ottamista ja sen jälkeen.

EKG-tutkimus on tehtävä uudestaan, jos QTc-ajan pitenemisen riskitekijät muuttuvat merkittävästi NUEDEXTA-hoidon aikana. Jos potilaat kokevat sellaisia oireita, jotka saattavat viitata rytmihäiriöihin (kuten pyörtymistä tai sydämentykytystä), NUEDEXTA-lääkitys on lopetettava potilaan tilan arvioinnin perusteella.

CYP2D6:n substraattien/estäjien samanaikainen käyttö

 

NUEDEXTAn kinidiini estää CYP2D6-entsyymiä potilailla, joilta CYP2D6 ei muutoin puutu

geneettisistä syistä tai joilla sen aktiviteetti on vähäinen (”CYP2D6:nenää

vuoksi hitaat metaboloijat”, katso

 

ole

 

farmakogenomiikkaa koskevat tiedot kohdasta 5.2). Tämän CYP2D6-entsyymiin kohdistuvan

vaikutuksen vuoksi perusaineiden kerääntyminen ja/tai aktiivisen metaboliitin muodostumisen

ei

 

 

epäonnistuminen saattaa vaikuttaa sellaisten NUEDEXTAn kanssa samanaikaisesti käytettävien

lääkevalmisteidenLääkevalmisteellaturvallisuuteen ja/tai tehoon, jotka metaboloituvat CYP2D6:n kautta (katso kohta 4.5). CYP2D6:n metaboliasta riippuvaisten lääkevalmisteiden, etenkin sellaisten, joiden terapeuttinen

indeksi on suhteellisen kapea, käyttöä on yleisesti ottaen vältettävä NUEDEXTA-hoidon aikana, ja potilaille on annettava tätä koskevat ohjeet. Jos CYP2D6:n substraattina toimivan lääkkeen samanaikainen käyttö katsotaan tarpeelliseksi, CYP2D6:n substraatin annosta on pienennettävä kyseisen substraatin farmakokinetiikan ukaisesti (katso kohta 4.5). Potilaan nykyisen lääkityksen tarkistaminen on olennainen osa niiden potilaiden arviointia, joille NUEDEXTA-lääkitystä on suunniteltu.

Serotoniinioireyhtymä

Kun NUEDEXTAa käytetään muiden serotoninergisten lääkkeiden kanssa, serotoniinioireyhtymän riski saattaa kasvaa farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen takia. Serotoniinioireyhtymän oireita ovat mielentilan muutokset, kohonnut verenpaine, levottomuus, myoklonus, hypertermia, hyperrefleksia, hikoilu, vilunväristykset ja vapina. Hoito on lopetettava, jos näitä oireita ilmenee. Lääkkeen yhdistäminen MAOn estäjiin on vasta-aiheista (katso kohta 4.3). Trisykliset masennuslääkkeet (esimerkiksi desipramiini, nortriptyliini, imipramiini, amitriptyliini) metaboloituvat CYP2D6:n kautta, joten niillä ja kinidiinillä voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen yhteisvaikutuksen vuoksi NUEDEXTAn ja trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä ei suositella, koska serotoniinioireyhtymän riski on suurentunut (katso kohta 4.5). On noudatettava varovaisuutta, jos potilaita hoidetaan samanaikaisesti selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI-lääkkeillä).

Huimaus

NUEDEXTA voi aiheuttaa huimausta (katso kohta 4.8). Kaatumisriskiä vähentäviä varotoimia on noudatettava etenkin niiden potilaiden osalta, joilla on askeltamiseen liittyviä motorisia ongelmia tai jotka ovat kaatuneet aiemmin.

Kinidiinin antikolinergiset vaikutukset

Potilaita on seurattava myasthenia graviksen kliinisen tilan ja muiden sellaisten sairauksien pahenemisen varalta, joihin antikolinergiset vaikutukset saattavat vaikuttaa haitallisesti.

Lääkkeen väärinkäyttö ja riippuvuus

Dekstrometorfaani on affiniteetiltaan heikko kilpailematon NMDA-antagonisti ja sigma 1 -reseptorin agonisti, jota ei ole tutkittu järjestelmällisesti eläimillä tai ihmisillä sen mahdollisen väärinkäytön, toleranssin tai fyysisen riippuvuuden kehittymisen kannalta. Dekstrometorfaanin väärinkäyttötapauksia on kuitenkin ilmoitettu ensisijaisesti nuorilla potilailla.

Dekstrometorfaanin väärinkäyttömahdollisuuden vuoksi lääkäreiden on arvioitava potilaat myös lääkkeiden väärinkäytön kannalta ja tarkkailtava tällaisia potilaita tiiviisti väärinkäytön tai virheellisen käytön merkkien (esimerkiksi toleranssin kehittymisen, annoksen suurenemisen, lääkehakuisen käyttäytymisen) varalta.

Lisäksi NUEDEXTAn kliinisen vaikutuksen säilymistä potilaalla on seurattava säännöllisesti myös myyntilupaa

pitkällä aikavälillä sen siedettävyyden kannalta, jotta voidaan varmistaa, että potila lle on edelleen hyötyä valmisteesta.

Laktoosia koskeva varoitus

NUEDEXTA sisältää laktoosia. Sellaisten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla ilmenevä laktaasin puutos tai glukoosin tai galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

 

 

enää

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla potilailla.

MAOn estäjät

ole

 

NUEDEXTAa ei saa käyttää monoamiinioksidaasei n estäjien (MAOn estäjien), kuten feneltsiinin ja

moklobemidin, kanssa. Myöskään potilaat, jotka ovat käyttäneet MAOn estäjiä edeltäneiden 14 päivän aikana, eivät Lääkevalmisteellasaa käyttää NUEDEXTAa serotoniinioireyhtymän riskin vuoksi (katso kohta 4.3). CYP3A4:n estäjät

Kinidiini metaboloituu CYP3A4:n kautta. CYP3A4-entsyymiä estävien lääkkeiden samanaikaisen käyttämisen oletetaan suurentavan kinidiinin plasmapitoisuutta, mikä saattaa lisätä QTc-ajan pitenemiseen liittyvää riskiä. Vahvoja ja keskivahvoja CYP3A4:n estäjiä on vältettävä NUEDEXTA- lääkityksen aikana. Niitä o at esimerkiksi seuraavat lääkeaineet: atanatsaviiri, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri ja telitromysiini sekä amprenaviiri, aprepitantti, diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fosamprenaviiri, greippimehu ja verapamiili. Jos samanaikaista lääkitystä vahvoilla tai keskivahvoilla CYP3A4:n estäjillä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa tehdä EKG-tutkimus QT-ajan selvittämiseksi ennen NUEDEXTAn antamista ja sopivassa aikapisteessä (sopivissa aikapisteissä) sen jälkeen.

Maksaentsyymien indusoijat

Kinidiini metaboloituu CYP3A4:n kautta. Mahdolliset CYP3A4:n indusoijat (esimerkiksi rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, mäkikuisma/Hypericum perforatum) saattavat nopeuttaa kinidiinin metaboliaa, jolloin sen plasmapitoisuus pienenee ja CYP2D6:n estäminen vähenee. Tämä voi johtaa dekstrometorfaanin pienempiin, mahdollisesti subterapeuttisiin plasmapitoisuuksiin ja NUEDEXTAn tehon heikkenemiseen.

CYP2D6:n substraatit

Kinidiini on mahdollinen CYP2D6:n estäjä. Sen vuoksi NUEDEXTA-lääkitys saattaa suurentaa plasmapitoisuuksia ja sellaisten samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden kertymistä, jotka metaboloituvat nopeasti CYP2D6:n kautta. CYP2D6:n substraatteihin kuuluvat tietyt beetasalpaajat, kuten metoprololi, psykoosilääkkeet, kuten haloperidoli, perfenatsiini ja aripipratsoli,

masennuslääkkeet, kuten nortriptyliini, imipramiini, amitriptyliini ja desipramiini, kemoterapia-aine tamoksifeeni sekä noradrenaliinin kuljettajan estäjä atomoksetiini. Tioridatsiini, CYP2D6:n substraatti, joka myös pidentää QT-aikaa, on vasta-aiheinen (katso kohta 4.3). Flekainidin, klorpromatsiinin tai haloperidolin ja myös QT-aikaa pidentävien CYP2D6:n substraattien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta (katso kohta 4.4).

NUEDEXTA saattaa vähentää huomattavasti sellaisten aihiolääkkeiden tehoa, joiden vaikutusta välittävät CYP2D6:n tuottamat metaboliitit (esimerkiksi kodeiini ja hydrokodoni, joiden kipua lievittävät ja yskänärsytystä hillitsevät vaikutukset näyttävät olevan morfiini- ja hydromorfiinivälitteisiä). Tämä johtuu CYP2D6:n estämisestä, koska tällöin aktiivisen metaboliitin muodostuminen vähenee.

Yhteisvaikutuksia desipramiinin ja paroksetiinin kanssa on tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytetty dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmäannos (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) oli suurempi kuin tässä lääkevalmisteessa. Tutkimustuloksia kuvataan

jäljempänä. Muita yhteisvaikutuksia CYP2D6:n substraattien kanssa ei ole tutkittu järjestelmällisesti.

Desipramiini (CYP2D6:n substraatti)

myyntilupaa

 

Trisyklinen masennuslääke desipramiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n ka tta. Lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta koskeva tutkimus toteutettiin siten, että siinä käyte iin suurempaa dekstrometorfaanin ja kinidiinin yhdistelmäannosta (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) ja 25 mg:n annosta desipramiinia. Dekstrometorfaanin/kinidiinin yhdistelmäannos suurensi vakaan tilan

desipramiinipitoisuudet noin kahdeksankertaisiksi. NUEDEXTAn ja trisyklisten masennuslääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella (katso kohta 4.4). enää

Paroksetiini (CYP2D6:n estäjä ja substraatti)

Selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI) paroksetiini metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n kautta, ja se on myös mahdollinen CYP2D6:n estäjä.oleLääkkeiden välistä yhteisvaikutusta käsittelevässä

tutkimuksissa suurempi yhdistelmäannos dekstromet rfaania/kinidiiniä (dekstrometorfaani 23 mg /

kinidiini 26 mg) lisättiin paroksetiiniin vakaassaeitilassa. Paroksetiinille altistuminen (AUC0-24) lisääntyi

myöhemmin kliinisen vasteen mukais sti, mutta suurempaa annosta kuin 35 mg päivässä ei suositella.

1,7-kertaiseksi,Lääkevalmisteellaja Cmax suureni 1,5-kertaiseksi. Jos potilaalle määrätään NUEDEXTAa ja paroksetiinia samanaikaisesti, paroksetiinin aloitusannosta on pienennettävä. Paroksetiiniannosta voidaan muuttaa

NMDA-reseptorin antagonistit (memantiini)

Sekä dekstrometorfaani että e antiini ovat N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA:n) reseptorin antagonisteja, mikä voi teori ssa lisätä NMDA-reseptoreihin kohdistuvaa vaikutusta. Myös haittavaikutuksia voi ilmetä enemmän. Lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta käsittelevässä tutkimuksessa käytettiin suurempaa yhdistelmäannosta dekstrometorfaania/kinidiiniä (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg) ja memantiinia, jonka annos oli 20 mg päivässä. Dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin plasmapitoisuuksissa ei ollut merkittävää eroa ennen memantiinin antamista ja sen jälkeen, kuten ei myöskään memantiinin plasmapitoisuuksissa ennen dekstrometorfaanin/kinidiinin antamista ja sen jälkeen. Kinidiinin plasmapitoisuudet suurenivat 20–30 prosenttia memantiinin lisäämisen jälkeen. Farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei ilmennyt.

Digoksiini ja muut P-glykoproteiinin substraatit

Kinidiini on P-glykoproteiinin estäjä. Jos kinidiiniä annetaan samanaikaisesti digoksiinin, P- glykoproteiinin substraatin, kanssa, seerumin digoksiinipitoisuudet saattavat lähes kaksinkertaistua. NUEDEXTAa samanaikaisesti käyttävien potilaiden plasman digoksiinipitoisuuksia on seurattava tarkkaan, ja digoksiiniannosta on tarvittaessa pienennettävä. Muita P-glykoproteiinin substraatteja, joiden yhteydessä annosta voidaan joutua pienentämään, ovat tikagrelori ja dabigatraanieteksilaatti.

Alkoholi

On noudatettava varovaisuutta, kun tätä lääkevalmistetta otetaan yhdessä alkoholin tai muiden sellaisten keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä haittavaikutusten, kuten uneliaisuuden ja huimauksen, riskiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

NUEDEXTAn käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja, tai niitä on vain vähän. Eläimillä (rotilla ja kaneilla) tehdyissä tutkimuksissa on ilmennyt kehitystoksisuutta sekä teratogeenisuutta ja alkiokuolleisuutta (katso kohta 5.3).

Koska tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa sikiölle haittaa, sitä ei suositella käytettäväksi raskauden aikana tai hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Kinidiini erittyy rintamaitoon, mutta ei tiedetä, erittyykö dekstrometorfaani rintamaitoon. Vastasyntyneisiin/imeväisiin lapsiin kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, keskeytetäänkö rintaruokinta vai keskeytetäänkö NUEDEXTA-hoito tai myyntilupaa

pidättäydytäänkö siitä kokonaan ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt l pselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaiku uksia uros- ja naarasrotilla (katso kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

NUEDEXTAlla ei ole vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on varoitettava mahdollisista keskushermostoon liittyvistä vaikutuksista, joita ovat

esimerkiksi uneliaisuus, huimaus, pyörtyminen tai heik ntynyt näkökyky (katso kohta 4.8), sekä

 

 

 

enää

kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämästä koneita, jos näitä oireita ilmenee.

4.8 Haittavaikutukset

ei

ole

 

 

 

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

NUEDEXTAn turvallisuutta tutkittiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkevertaillussa monikeskustutkimuksessa, joka kes i 12 viikkoa. Tutkimukseen osallistui 326 pseudobulbaarisesta affektista kärsivää potilasta, jo den perussairautena oli ALS (60 prosentilla) tai MS (40 prosentilla). Lisäksi toteutettiin avoin seurantajatkovaihe, johon tästä tutkimuksesta osallistui eräs potilasalaryhmä (253 potilasta) vielä 84 päivän ajaksi.

Yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset ovat ruoansulatuselimistön häiriöt (kuten ripuli, pahoinvointi), hermoston häiriöt (kuten huimaus, päänsärky, uneliaisuus) ja väsymys.

NUEDEXTAsta on ilmoitettu vakavia haittavaikutuksia, joita ovat esimerkiksi lihasjäykkyys, hengityslama ja veren pienentynyt happisaturaatio.

Kymmenen potilasta keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia, ja yksi näistä potilaista vakavan haittavaikutuksen vuoksi (paheneva lihasjäykkyys).

Taulukkomuotoinen yhteenveto haittavaikutuksista

Ne haittavaikutukset, joita edellä mainitun kliinisen tutkimuksen lumelääkevertaillussa ja avoimessa jatkovaiheessa pidettiin vähintään mahdollisina NUEDEXTA-hoidon yhteydessä, on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän luokituksen ja yleisyyden mukaan.

Hyvin yleinen (≥1/10)

Yleinen (≥1/100 – <1/10)

Melko harvinainen (≥1/1 000 – <1/100)

Harvinainen (≥1/10 000 <1/1 000)

Hyvin harvinainen (<1/10 000)

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Haittavaikutus

 

Aineenvaihdunta ja

Melko

Heikentynyt ruokahalu

ravitsemus

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Anoreksia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Melko

Ahdistuneisuus

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hampaiden narskutus, sekavuus, alakuloisuus, masennus,

 

 

Harvinainen

desorientaatio, varhainen herääminen, yleinen

 

 

haluttomuus, aistiharhat, impulsiivinen käyttäytyminen,

 

 

 

 

 

 

välinpitämättömyys, unettomuus, levottomuus, unihäiriöt

Hermosto

 

Yleinen

Huimaus, päänsärky, uneliaisuus

 

 

 

 

 

 

Melko

Makuhäiriöt, liikaunisuus, lihasjäykkyys, pyörtyminen,

 

 

harvinainen

kaatuminen

 

 

 

 

Harvinainen

Tasapainohäiriöt, poikkeava koordinaatio, dysartria,

 

 

motorinen toimintahäiriö, parestesia, p r p reesi, sedaatio

 

 

 

Silmät

 

Harvinainen

Kaksoiskuvat, sumentunut näkö

 

 

 

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin

Melko

Matkapahoinvointi, tinnitus

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Melko

Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos, QT-ajan

 

harvinainen

piteneminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Sydäninfarkti, palpitaatiot, kammiolisälyönnit

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

Hengityselimet,

Harvinainen

Nenäverenvuoto, nielu- ja kurkkukipu, hengityslama,

rintakehä ja välikarsina

voimakas nuha, haukottelu

 

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ripuli, pahoinvointi

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

Melko

Vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, ilmavaivat,

 

 

harvinainen

mahavaivat, oksentelu

 

 

 

 

 

ole

 

 

 

 

Harvinainen

Epänormaali uloste, ruoansulatushäiriöt, mahatulehdus,

 

 

ei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suun hypestesia, suun parestesia, proktalgia, kuiva kieli

Maksa ja sappi

Melko

Kohonneet maksaentsyymiarvot (GGT, AST, ALT)

harvinain n

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv nainen

Sappikivitauti, kohonnut veren bilirubiinipitoisuus,

 

 

epänormaali maksan toimintakoetulos

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Melko

Ihottuma

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harvinainen

Punoitus, liikahikoilu, kasvojen hypestesia, yöhikoilu

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Melko

Lihasspasmit

 

sidekudos

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

LääkevalmisteellaHarvinainen

Tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys, lihaskipu, niskakipu,

 

raajakipu

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Harvinainen

Pollakisuria

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

Harvinainen

Sukupuolitoimintojen häiriöt

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

Yleiset

Väsymys

 

 

haitat

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko

Astenia, ärtyneisyys

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Epämiellyttävä tunne rinnassa, rintakipu, vilunväristykset,

 

 

Harvinainen

kuumotus, askeltamishäiriöt, influenssan kaltainen sairaus,

 

 

 

kuume, heikentynyt happisaturaatio

Vammat ja myrkytykset

Harvinainen

Luustovammat

 

 

 

 

 

 

 

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista.

Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V mainitun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksen arviointi perustuu yksittäisistä komponenteista, dekstrometorfaanista ja kinidiinistä, kertyneeseen kokemukseen. Kinidiini estää dekstrometorfaanin metaboloitumista, joten NUEDEXTAn yliannostuksesta aiheutuvat haittavaikutukset voivat olla vakavampia tai pysyvämpiä verrattuna pelkän dekstrometorfaanin yliannostukseen.

Tämän lääkevalmisteen kehittämisen aikana tutkittiin dekstrometorfaanin ja kinidiinin annosyhdistelmiä, jotka sisälsivät jopa kuusi kertaa suuremman annoksenmyyntilupaadekstrometorf nia ja 12

kertaa suuremman annoksen kinidiiniä. Yleisimmät haittavaikutukset olivat lievä t i kohtalainen pahoinvointi, huimaus ja päänsärky.

Dekstrometorfaani

Dekstrometorfaanin yliannostuksesta seuraaviin haittavaikutuksiin kuuluvat pahoinvointi, oksentelu,

stupor, kooma, hengityslama, kouristukset, takykardia, ylikiihtyneis

s sekä toksinen psykoosi. Muita

haittavaikutuksia ovat esimerkiksi ataksia, silmävärve, dystonia, su

entunut näkö sekä muutokset

enää

 

lihasreflekseissä. Dekstrometorfaani saattaa lisätä serotoniinioireyhtymän riskiä, mikä suurenee

yliannostuksen yhteydessä etenkin, jos lääkettä on otettu muiden serotoninergisten aineiden, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien tai trisyklist masennuslääkkeiden kanssa.

Kinidiini

ole

 

Äkillisen yliannostuksen tärkeimmät vaikutukset vat kammioarytmia ja verenpaineen lasku. Muita yliannostuksen merkkejä ja oireita voivat ollaeioksentelu, ripuli, tinnitus, kuulon heikkeneminen

korkeiden ääntenLääkevalmisteellaosalta, huimaus, sumentunut näkö, kaksoiskuvat, valonarkuus, päänsärky, sekavuus ja delirium.

Vaikka sydämen rytmihäiriöiden ai malarian hoitoon käytetyt kinidiinin terapeuttiset annokset ovat yleensä vähintään kymmenen kertaa suuremmat kuin tämän lääkevalmisteen sisältämä kinidiiniannos, mahdollisesti kuolemaan johtavia rytmihäiriöitä sekä kääntyvien kärkien oireyhtymää voi ilmetä kinidiinialtistuksissa, jotka ovat mahdollisia NUEDEXTAn yliannostuksen yhteydessä.

Yliannostuksen hoito

Kinidiini

Sydämeen kohdistuneiden vaikutusten (hemodynaamisesti epästabiili polymorfinen kammiotakykardia, mukaan luettuina kääntyvien kärkien takykardia) hoitona on joko välitön sähköinen rytminsiirto tai rytmihäiriötahdistimen asentaminen välittömästi. Muiden luokan I rytmihäiriölääkkeiden (prokaiiniamidi) tai luokan III toimien käyttöä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä. Hypotensio ja muut merkit ja oireet on pyrittävä hoitamaan oireenmukaisesti, tarvittaessa on käytettävä tukihoitotoimenpiteitä. Aktiivihiilen antaminen tavanomaisella annoksella 1 g/kg 2–6 tunnin välein liuoksena, joka sisältää vesijohtovettä 8 ml/kg , voi lisätä kinidiinin systeemistä eliminaatiota. Tätä toimenpidettä on kuitenkin vältettävä mahdollisen suolentukkeuman yhteydessä. Esimerkiksi virtsan happamoittamisen ja dialyysin kaltaisista menetelmistä ei ole osoitettu olevan hyötyä. Kinidiinin eliminaatiota viivästyttävien lääkkeiden (simetidiinin, hiilihappoanhydraasin estäjien, tiatsididiureettien) käyttö on keskeytettävä, ellei käyttö ole ehdottoman välttämätöntä.

Dekstrometorfaani

Dekstrometorfaanin yliannostus on pyrittävä hoitamaan oireenmukaisesti, tarvittaessa on käytettävä tukihoitotoimenpiteitä. Vatsahuuhtelusta voi olla apua.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttava lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX59

Dekstrometorfaanihydrobromidi on se farmakologisesti vaikuttava ainesosa, joka vaikuttaa keskushermostoon. Kinidiinisulfaatti estää erityisesti CYP2D6-riippuvaista oksidatiivista metaboliaa, ja sitä käytetään dekstrometorfaanin systeemisen biologisen hyötyosuuden lisäämiseen.

Vaikutusmekanismi

Tarkkaa mekanismia, josta dekstrometorfaanin hoitavat vaikutukset pseudobulbaarisesta affektista kärsiville potilaille syntyvät, ei tunneta. Kinidiini lisää dekstrometorfaanin plasmapitoisuuksia estämällä kilpailevasti sytokromi P450 2D6:ta (CYP2D6), mikä katalysoi dekstrometorfaanille tärkeän biotransformaatioreitin.

Farmakodynaamiset vaikutukset

myyntilupaa

Dekstrometorfaani on sigma 1 -reseptorin agonisti ja kilpailematon NMDA-reseptorin antagonisti. Lisäksi sillä on affiniteetti serotoniinin kuljettajaan (SERT) ja 5-HT1B/D-reseptoriin. Koska se kiinnittyy NMDA:han, sigma 1-, SERT- ja 5-HT1B/D-reseptoreihin, dekstrometorfaanilla oletetaan olevan modulatorinen vaikutus neurotransmissioon, johon osallistuvat glutamaatti, monoamiinit (myös serotoniini) sekä ionikanavan toiminta.

Kliininen teho ja turvallisuus

enää

 

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin teho pseudobulbaarisen affektin hoidossa on osoitettu kolmessa

satunnaistetussa, kontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa. Siihen osallistui pseudobulbaarisesta affektista kärsiviä poti aita, joiden perussairautena oli joko

amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) tai multippeliskleroosi (MS). Tutkimukseen hyväksytyillä

ole

 

potilailla oli diagnosoitu pseudobulbaarinen affekt , joka oli määritelty siten, että potilailla oli ollut

tahattomia, hallitsemattomia nauru- ja/tai itkukohtauksia,ei

jotka eivät sovi tilanteeseen tai potilaan

tunnetilaan tai mielialaan.

 

Lääkevalmisteella

 

Kaikissa tutkimuksissa tehokkuuden päätetapahtumia olivat nauru- ja itkukohtausten lukumäärä (pseudobulbaariset affektikohtauk et) sekä potilaan pistemäärä CNS-LS-asteikolla (Center for Neurologic Studies – Lability Scale). Se on validoitu seitsenkohtainen itse täytettävä kysely, josta saadaan määrällistä tietoa pseudobulbaaristen affektikohtausten yleisyydestä ja vaikeudesta. CNS-LS- asteikon vähimmäispistemäärä on 7 (ei oireita) ja enimmäispistemäärä on 35.

Keskeinen tut imus (07-AVR-123)

Tässä lumelääkeellä tehdyssä vertailututkimuksessa, joka kesti 12 viikkoa, 326 pseudobulbaarisesta affektista sairastavaa potilasta, joiden perussairaus oli ALS tai MS, satunnaistettiin NUEDEXTA 15 mg/ 9 mg -ryhmään (n = 107), NUEDEXTA 23 mg/ 9 mg -ryhmään (n = 110) tai lumelääkeryhmään (n = 109) 12 viikon ajaksi.

Potilaiden ikä oli 25–80 vuotta, ja keski-ikä oli noin 51 vuotta. Potilaista noin 74 prosenttia oli valkoihoisia, neljä prosenttia oli mustia, yksi prosentti oli aasialaisia ja 19 prosenttia oli latinalaisamerikkalaista syntyperää. Potilaista 60 prosentilla oli ALS perussairautena ja 40 prosentilla MS-tauti. Kaikilla potilailla oli kliinisesti merkittäviä pseudobulbaarisen affektin oireita, ja heidän pistemääränsä CNS-LS-asteikolla oli vähintään 13.

Lähtötilanteessa päivittäisten pseudobulbaaristen affektikohtausten määrä (laskettuna hoitoa edeltäneinä seitsemänä päivänä esiintyneiden kohtausten kokonaismäärästä) oli keskimäärin 4,7 NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä, 6,8 NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 4,5 lumelääkeryhmässä.

Lähtötilanteessa CNS-LS-asteikon pisteet olivat keskimäärin 19,8 NUEDEXTA 23 mg /9 mg - ryhmässä, 21,0 NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 19,9 lumelääkeryhmässä.

Jotta voitiin arvioida pitkän aikavälin tietoja, 253 potilaalla, jotka olivat mukana kaksoissokkoutetun tutkimusvaiheen loppuun saakka, oli mahdollisuus osallistua avoimeen jatkovaiheeseen. Jatkovaiheen aikana he saivat NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmistetta vielä 84 päivän ajan.

Pseudobulbaaristen affektikohtausten yleisyys (kun se mitattiin kohtausten määränä) molemmissa NUEDEXTA-hoitoryhmissä väheni huomattavasti tutkimuksen aikana; lumelääkkeeseen verrattuna ne vähenivät 47 prosenttia ja 49 prosenttia (p < 0,0001 molemmissa vertailuissa).

Pienimmän neliösumman keskiarvon perusteella CNS-LS-pisteet olivat pienentyneet huomattavasti hoidon lopussa molemmissa hoitoryhmissä lumelääkkeeseen verrattuna (8,2 pisteen vähennys NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä, 7,5 pisteen vähennys NUEDEXTA 15 mg/9 mg -ryhmässä ja 5,7 pisteen vähennys lumelääkeryhmässä). P-arvo vertailussa NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs. lumelääke oli p = 0,0002; vertailussa NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs. lumelääke p = 0,008.

Tutkimuksen 12 viikkoa kestäneessä avoimessa vaiheessa (jonka aikana kaikki tutkimushenkilöt saivat NUEDEXTA 23 mg / 9 mg -valmistetta), lumelääkevertaillun jakson aikana havaittu vaikutus säilyi.

Suurempien dekstrometorfaani- ja kinidiiniannosten yhdistelmiä koskevat tutkimukset

Toteutettiin kaksi vaiheen III lisätutkimusta, joissa käytettiin suure

ista annoksista koostuvaa

yhdistelmää (dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg). Näissä tutkimuksissamyyntilupaakäytetty suurempi

kinidiiniannos olisi suurentanut dekstrometorfaanille altistusta noin 1,6-kertaiseksi NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmisteeseen verrattuna.

enää

Ensimmäinen tutkimus oli neljän viikon mittainen,oleja siihen osallistuneiden pseudobulbaarisesta

affektista kärsivien potilaiden perussairautena oli ALS. Toinen tutkimus kesti 12 viikkoa, ja siihen

osallistuneiden potilaiden perussairautena oli MS-tauti. Molemmissa tutkimuksissa dekstrometorfaanin

SydämeenLääkevalmisteellakohdistuvia vaikutuksia käsittelevät tutkimukset

ja kinidiinin yhdistelmä pienensi CNS-LS- steikonei

pisteitä (ensisijainen tulosmittari) ja nauru- ja

itkukohtausten lukumäärää (toissijainen tu osmittari) tilastollisesti merkitsevästi.

Avoimeen 12 kuukauden mittaiseen urvallisuustutkimukseen, jossa käytettiin myös suuremmista annoksista koostuvaa dekstrometorfaanin (23 mg) ja kinidiinin (26 mg) yhdistelmää, osallistui 553 pseudobulbaarisesta affektista kärsivää potilasta, joilla oli 34 erilaista neurologista sairautta. Noin 30 prosentilla tutkimuksen os istujista oli muita diagnooseja kuin ALS tai MS, esimerkiksi halvaus, traumaattinen aivovamma, Parkinsonin tauti, Alzheimerin tauti ja muita dementioita, primaarinen lateraaliskleroosi, et n vä bulbaariparalyysi ja etenevä supranukleaarinen halvaus. Tässä tutkimuksessa ker ttiin vain turvallisuuteen liittyviä tietoja; uusia turvallisuussignaaleja ei tunnistettu.

NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmisteen vaikutusta (seitsemän peräkkäisen annoksen osalta) QTc-ajan pitenemiseen arvioitiin kattavassa ja vertailevassa QT-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu (moksifloksasiinia lukuun ottamatta) sekä lumelääkkeellä ja positiivisesti kontrolloitu (400 mg moksifloksasiini). Tutkimukseen osallistui 50 normaalia tervettä miestä ja naista, jotka olivat CYP2D6:n suhteen genotyypiltään nopeita metaboloijia. QTcF-ajan keskimääräiset muutokset olivat NUEDEXTA 23 mg/9 mg -ryhmässä 6,8 ms ja positiivisessa vertailuryhmässä (moksifloksasiini) 9,1 ms. Suurin ero keskiarvosta (95 prosentin luottamusvälin yläraja) lumelääkkeeseen nähden lähtötilannekorjauksen jälkeen oli 10,2 (12,6) ms. Tämä testiannos on riittävä edustamaan vakaan tilan altistusta potilailla, jotka ovat CYP2D6:n suhteen fenotyypiltään nopeita metaboloijia.

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin (23 mg/26 mg ja 46 mg/53 mg, seitsemän peräkkäistä annosta) supraterapeuttisten annosten vaikutuksia QTc-ajan pitenemiseen arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa ja kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa oli ylimääräinen avoin

positiivinen vertailuryhmä (400 mg moksifloksasiini). Tutkimukseen osallistui 36 tervettä vapaaehtoista. Suurimmat erot keskiarvosta (95 prosentin luottamusvälin yläraja) lumelääkkeeseen nähden lähtötilannekorjauksen jälkeen olivat 10,2 (14,6) ja 18,4 (22,7) ms, kun potilaat olivat saaneet dekstrometorfaani- ja kinidiiniannokset, joiden suuruus oli 23 mg/26 mg ja 46 mg/53 mg. Supraterapeuttiset annokset riittävät edustamaan kinidiinille altistumisen lisääntymistä, joka johtuu lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista ja elinten toimintahäiriöistä.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset NUEDEXTAn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien pseudobulbaaristen affektikohtausten hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun potilaat olivat saaneet yksittäisen ja toistuvan yhdistelmäannoksen NUEDEXTA 23 mg/9 mg - myyntilupaa

valmistetta, he altistuivat dekstrometorfaanille noin 20 kertaa enemmän kuin potila t, joille annettiin dekstrometorfaania ilman kinidiiniä.

Toistuvien NUEDEXTA 23 mg/9 mg- ja NUEDEXTA 15 mg/9 mg -annos en jälkeen dekstrometorfaanin enimmäisplasmapitoisuudet (Cmax) saavutetaan noin 3–4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Kinidiinin enimmäisplasmapitoisuudet saavutetaan noin kahden tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta.

 

enää

Nopeilla metaboloijilla dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot

suurenivat, kun dekstrometorfaaniannoksia kasvatettiin 15 mg:sta 23 mg:aan. Kinidiinin

keskimääräiset Cmax- ja AUC0-12-arvot olivat samanlais t.

ole

 

Kun pseudobulbaarisesta affektista kärsiville potilaille annettiin NUEDEXTA 15 mg/9 mg - valmistetta kahdesti päivässä, heillä kinidiinineik skimääräinen plasmapitoisuus (Cmax) oli 1–3

Jakautuminen

prosenttia siitä terapeuttisesta pitoisuudesta, jota rytmihäiriöiden korjaaminen edellyttää (2–5 µg/ml). NUEDEXTALääkevalmisteellavoidaan ottaa aterioista riippumatta, koska ruoka ei vaikuta dekstrometorfaanille tai kinidiinille altistumiseen kovin paljoa.

Yhdistelmävalmisteen ant misen jälkeen proteiineihin sitoutuminen on suurin piirtein samanlaista kuin yksittäisten komponenttien antamisen jälkeen. Dekstrometorfaani sitoutuu proteiineihin noin 60– 70-prosenttisesti ja inidiini 80–89-prosenttisesti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Dekstrometorfaani metaboloituu nopeasti CYP2D6:n kautta pääasialliseksi metaboliitikseen dekstrorfaaniksi, joka glukuronidoituu nopeasti ja eliminoituu munuaisten kautta. NUEDEXTAn kinidiinikomponentin tehtävänä on estää valikoivasti dekstrometorfaanin CYP2D6-riippuvaista oksidatiivista metaboliaa, jolloin dekstrometorfaanin plasmapitoisuus lisääntyy. Kinidiinin myötävaikutuksella CYP3A4-riippuvaisella oksidatiivisella metabolialla oletetaan olevan suurempi merkitys dekstrometorfaanin eliminaatiossa.

Kun 14:lle nopealle metaboloijalle annettiin NUEDEXTA 23 mg/9 mg -valmistetta, dekstrometorfaanin eliminaation puoliintumisaika oli 18,8 tuntia ja kinidiinin eliminaation puoliintumisaika oli 9,6 tuntia.

Kinidiini metaboloituu CYP3A4:n kautta. Kinidiinin hydroksyloituja metaboliitteja on useita. Tärkein metaboliitti on 3-hydroksikinidiini, jota pidetään sydämeen kohdistuvien vaikutusten, kuten QT-ajan pitenemisen, osalta vähintään puolet niin farmakologisesti aktiivisena kuin kinidiiniä. Tällä hetkellä on

vain vähän tietoa CYP3A4:n estäjien sen vaikutuksen suuruusluokasta, joka kohdistuu kinidiinin ja sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin ja mahdolliseen kertymiseen vakaassa tilassa.

Kun virtsan pH-arvo on pienempi kuin 7, noin 20 prosenttia annetusta kinidiinistä erittyy muuttumattomana virtsaan, mutta tämä fraktio pienenee jopa viiteen prosenttiin, kun virtsa on emäksisempää. Munuaispuhdistumaan sisältyy sekä glomerulusfiltraatio että aktiivinen eritys munuaistiehyiden kautta, jota ohjaa (pH-riippuvainen) tubulaarinen takaisinimeytyminen.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Dekstrometorfaanin ja dekstrorfaanin plasmapitoisuudet ovat suhteessa dekstrometorfaaniannokseen, kun lääkkeessä on myös kiinteä annos kinidiiniä, kuten NUEDEXTAssa. Kinidiinin pitoisuudet plasmassa ovat puolestaan suhteessa kinidiiniannokseen.

CYP P450 -yhteisvaikutustutkimukset in vitro

isoentsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin potentiaalia estää tai indusoida sytokromi P450:tä in vitro arvioitiin ihmisten mikrosomeilla. Dekstrometorfaani ei estänyt (esto pienempimyyntilupaakuin 20 prosentti ) testattuja

CYP3A4 ihmisen maksan mikrosomeissa, kun pitoisuudet olivat enintään 5 µM. Kinidiini ei estänyt (pienempi kuin 30 prosentin esto) entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2E1 tai CYP3A4 ihmisen maksan mikrosomeissa, kun pitoisuudet olivat enintään

5 µmol. Sen sijaan kinidiini esti CYP2D6-entsyymiä puolella estävästä enimmäispitoisuudesta (IC50), joka oli alle 0,05 µmol. Dekstrometorfaani ja kinidiini eivät indusoineet entsyymeitä CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 ihmisen maksasoluissa, kun pitoisuudet olivat enintään 4,8 µmol.

Kuljettajaproteiinien yhteisvaikutustutkimukset in vitro

Kuljettajaproteiinien estotutkimusten perusteella NUEDEXTA-hoidon aikana ei odoteta esiintyvän

lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, jotka liittyvät dekstrometorfaaninenää

estävään vaikutukseen, joka

kohdistuu kuljettajaproteiineihin P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 tai BSEP.

Dekstrometorfaanin on osoitettu in vitro estävän OCT1ole-kuljettajaproteiinia lievästi tai keskivahvasti. Ei

ei

 

tiedetä, mikä on tämän havainnon kliininen m rkitys OCT1:n substraattien, kuten metformiinin,

kannalta. Lääkevalmisteella

Kirjallisuusviitteiden perusteella ei ole odotettavissa sellaisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, jotka aiheutuvat siitä, että kinidiini es ää proteiineja OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 ja MATE2-K.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu järjestelmällisesti iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiailla), vaikka heitä oli kliinisessä ohjelmassa (14 prosenttia vähintään 65-

vuotiaita ja 2 prosenttia vähintään 75-vuotiaita).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka käsitti 170 potilasta (148 alle 65-vuotiasta potilasta ja 22 vähintään 65-vuotiasta potilasta), joille annettiin 23 mg:sta dekstrometorfaania ja 26 mg:sta kinidiiniä koostuva yhdistelmäannos, osoitti, että farmakokinetiikka on samanlainen yli 65-vuotiailla ja vähintään 65-vuotiailla potilailla.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka perustui 109 potilaalta (75 miestä ja 34 naista) saatuihin tietoihin, osoitti, ettei dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikassa ole selviä sukupuoleen perustuvia eroja.

Rotu

Rotua koskevassa farmakokineettinen analyysissa, joka käsitti 109 potilasta (21 valkoihoista, 71 latinalaisamerikkalaista ja 18 mustaa potilasta), dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikassa ei ilmennyt selviä rotuun perustuvia eroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Tutkimuksessa, jossa 12:lle lievää (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) tai keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle (kuusi potilasta kummassakin ryhmässä) annettiin yhdistelmäannos dekstrometorfaania (23 mg) ja kinidiiniä (26 mg) kahdesti päivässä, potilaita vertailtiin yhdeksään terveeseen koehenkilöön (joiden sukupuoli, ikä ja paino vastasivat munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita), kinidiinin tai dekstrometorfaanin farmakokinetiikassa ilmeni vain pieniä eroja terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Näin ollen annosta ei tarvitse muuttaa lievän tai keskivaikean munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Dekstrometorfaania ja kinidiiniä ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Maksan vajaatoiminta

myyntilupaa

Tutkimuksessa, jossa 12:lle lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastav lle potilaalle (Child-Pughin asteikon mukaisesti, kuusi potilasta kummassakin ryhmässä) annettiin yhdistelmäannos dekstrometorfaania (23 mg) ja kinidiiniä (26 mg) kahdesti päivässä, potilaita vertailtiin yhdeksään terveeseen koehenkilöön (joiden sukupuoli, ikä ja paino vastasivat maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita), keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden AUC- ja Cmax-arvot sekä puhdistuma olivat samankaltaisia kuin terveillä koehenkilöillä. Lievä tai keskivaikea maksan

vajaatoiminta vaikutti kinidiinin farmakokinetiikkaan vain vähän. Kinidiinin puhdistumaan sillä ei ollut vaikutusta, vaikka jakautumistilavuus suureni, mikä pidentää eliminaation puoliintumisaikaa.

Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavienääpotilaiden kohdalla annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, joskin keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita on seurattava tarkkaan haittavaikutusten varalta. Jos annoksen suurentaminolen on perusteltua, se on toteutettava varovaisuutta

Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ilmeni muita useammin haittavaikutuksia.

noudattaen näiden potilaiden kohdalla. Dekstromet rfaania yksinään annettuna ja dekstrometorfaani-

kinidiiniyhdistelmää ei ole arvioitu potilailla, eijotka sairastavat vaikeaa maksan vajaatoimintaa.

FarmakogenomiikkaLääkevalmisteella

Kinidiinikomponentin tehtävänä on stää CYP2D6-entsyymiä, jotta saavutetaan suurempi altistus dekstrometorfaanille kuin sitä yk inään annettuna. Arviolta 7–8 prosenttia valkoista syntyperää olevista potilaista, 3–6 prosentt a mustista, afrikkalaista syntyperää olevista potilaista, 2–3 prosenttia arabialaista syntyperää olevista potilaista ja 1–2 prosenttia aasialaista syntyperää olevista potilaista ei voi metaboloida CYP2D6:n substraatteja, minkä vuoksi heidät luokitellaan hitaiksi metaboloijiksi. Kinidiinikomponentin i oleteta vaikuttavan NUEDEXTAn tehoon hitailla metaboloijilla, mutta kinidiinikomponentin aiheuttamat haittavaikutukset ovat silti mahdollisia.

Arviolta 1–10 prosentilla valkoista syntyperää olevista potilaista, 5–30 prosentilla mustista, afrikkalaista syntyperää olevista potilaista, 12–40 prosentilla arabialaista syntyperää olevista potilaista ja 1 prosentilla aasialaista syntyperää olevista potilaista CYP2D6:n substraattien metabolinen aktiviteetti on kiihtynyt, jonka vuoksi heidät luokitellaan ultranopeiksi metaboloijiksi. Tällaisilla potilailla dekstrometorfaani metaboloituu nopeasti, mikä johtaa pienempiin, mahdollisesti subterapeuttisiin pitoisuuksiin.

Pediatriset potilaat

Dekstrometorfaanin ja kinidiinin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu (katso kohta 5.1).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ei-kliinisten tietojen perusteella erityistä vaaraa genotoksisuudesta tai karsinogeenisestä potentiaalista tai hedelmällisyyden heikkenemisestä ei ole.

Dekstrometorfaanihydrobromidilla ja kinidiinisulfaatilla tehdyissä alkio-sikiötutkimuksissa ja kehitystoksisuustutkimuksissa (rotilla ja kaneilla) havaittiin poikkeavuuksia keskisuurilla ja suurilla annoksilla; rotilla luutuminen väheni pienimmällä annoksella, joka on noin 1–50 -kertaisesti suurempi kuin ihmisille tarkoitettu annos (30/18 mg päivässä mg/m2:n mukaan). Vaikutukseton annos kaneilla on 2–60 kertaisesti suurempi kuin ihmisille suositeltu annos.

Pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa jälkeläisillä havaittiin pientä kehityksellistä viivästymistä keskisuurilla ja suurilla annoksilla. Poikasten eloonjääminen ja paino heikkenivät hieman pienimmällä annoksella, joka vastaa dekstrometorfaanihydrobromidin ja kinidiinisulfaatin annosta, joka on noin 1- 50-kertaisesti suurempi kuin ihmisille tarkoitettu annos (30/18 mg/kg mg/m2:n mukaan)..

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Kroskarmelloosinatrium

Mikrokiteinen selluloosa

Kolloidinen vedetön pii

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Painomuste

Lääkevalmisteella

Sellakkakiille (20 %:n esteröinti)

Propyleeniglykoli

Titaanidioksidi (E171)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

3 vuotta

 

6.4 Säilytys

 

 

enää

myyntilupaa

 

ole

 

ei

 

 

 

 

 

Tämän lääkevalmisteen säilytyksessä ei tarvitse noudattaa erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-muovista valmistettu purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki. Jokainen purkki on pakattu pahvipakkaukseen.

Pakkauskoko: 60 kapselia.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Yhdistynyt kuningaskunta

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/833/003

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu.

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

 

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä