Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Valmisteyhteenveto - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiOcaliva
ATC-koodiA05AA04
Lääkeaineobeticholic acid
ValmistajaIntercept Pharma Ltd

Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

OCALIVA 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

OCALIVA 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

OCALIVA 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg obetikoolihappoa.

OCALIVA 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 10 mg obetikoolihappoa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti)

OCALIVA 5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, 8,0 mm:n kokoinen pyöreä tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”INT” ja vastakkaisella puolella ”5”.

OCALIVA 10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Keltainen, 7,6 mm x 7,4 mm:n kokoinen kolmikulmainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”INT” ja vastakkaisella puolella ”10”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

OCALIVA on tarkoitettu primaarisen biliaarisen kolangiitin (tunnetaan myös nimellä primaarinen biliaarinen kirroosi) hoitoon yhdessä ursodeoksikoolihapon (UDCA) kanssa aikuisille, joiden vaste UDCA:lle ei ole riittävä, tai yksilääkehoitona aikuisille, jotka eivät siedä UDCA:ta.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Aloitusannos on 5 mg kerran vuorokaudessa.

Kuuden kuukauden jälkeen tehdyn lääkkeen siedettävyysarvioinnin perusteella annos tulee suurentaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa optimaalisen vasteen saavuttamiseksi.

Obetikoolihappoa saavien potilaiden samanaikaista UDCA-annosta ei tarvitse muuttaa.

Voimakkaan kutinan hoito ja annosmuutokset

Hoitostrategioita ovat sappihappoja sitovien resiinien tai antihistamiinien lisääminen hoitoon.

Jos potilaalla esiintyy kutinasta johtuvaa voimakasta intoleranssia, jotakin seuraavista keinoista on harkittava:

obetikoolihapon annoksen pienentäminen:

5 mg:aan joka toinen vuorokausi, jos potilas ei siedä 5 mg:n annosta kerran vuorokaudessa

5 mg:aan kerran vuorokaudessa, jos potilas ei siedä 10 mg:n annosta kerran vuorokaudessa

obetikoolihapon käytön väliaikainen keskeyttäminen enintään 2 viikon ajaksi, minkä jälkeen hoito aloitetaan uudelleen pienempää annosta käyttäen.

annoksen suurentamista 10 mg:aan kerran vuorokaudessa jatketaan siedettävyyden mukaan optimaalisen vasteen saavuttamiseksi.

obetikoolihappohoidon lopettaminen, jos potilaalla on jatkuvaa sietämätöntä kutinaa.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) potilaat

Iäkkäitä potilaita koskevia tietoja on vähän. Iäkkäiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilta potilailta tietoja on rajoitetusti, eikä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tietoja ole lainkaan. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tietoja on rajoitetusti. Jos potilaalla on keskivaikea (Child-Pughin luokka B) tai vaikea (Child-Pughin luokka C) maksan vajaatoiminta, suositeltu alkuannos on 5 mg kerran viikossa. Jos alkalinen fosfataasi tai kokonaisbilirubiini ei ole pienentynyt riittävästi 3 kuukauden jälkeen, kun potilas on saanut OCALIVAa 5 mg kerran viikossa, ja potilas sietää lääkevalmistetta, OCALIVA-annos tulee suurentaa 5 mg:aan kaksi kertaa viikossa (vähintään kolme päivää annosten välillä) ja sen jälkeen 10 mg:aan kaksi kertaa viikossa (vähintään kolmen päivää annosten välillä) vasteen ja siedettävyyden mukaan. Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokka A) sairastavien potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Obetikoolihappoa ei ole asianmukaista käyttää pediatristen potilaiden primaarisen sappikirroosin hoitoon.

Antotapa

Tabletti otetaan suun kautta ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Potilaille, jotka ottavat sappihappoja sitovia resiinejä, tulee antaa obetikoolihappo vähintään 4–6 tuntia ennen sappihappoja sitovan resiinin ottamista tai 4–6 tuntia sen jälkeen (tai niin suurella aikavälillä kuin mahdollista) (ks. kohta 4.5).

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-Täydellinen sappitietukos.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Maksaan liittyvät haittatapahtumat

Obetikoolihappoa käyttävillä potilailla on todettu alaniiniaminotransferaasin (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) arvojen suurentumista. Lisäksi on havaittu maksan dekompensaation kliinisiä löydöksiä ja oireita. Nämä tapahtumat ovat ilmaantuneet jo ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Maksaan liittyviä haittatapahtumia on todettu ensisijaisesti suositeltua maksimiannosta (10 mg kerran vuorokaudessa) suuremmilla annoksilla (ks. kohta 4.9). Potilaita on

tarkkailtava OCALIVA-hoidon aikana maksan biokemiallisten arvojen suurenemisen tai maksaan liittyvien haittavaikutusten varalta. Suurin suositeltu OCALIVA-annos on 10 mg kerran vuorokaudessa. Annosta tulee säätää, jos potilaalla on keskivaikea (Child-Pughin luokka B) tai vaikea (Child-Pughin luokka C) maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Voimakas kutina

Voimakasta kutinaa raportoitiin 23 %:lla potilaista, joiden OCALIVA-annos oli 10 mg vuorokaudessa, 19 %:lla OCALIVA-annostitraation potilaista ja 7 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. Mediaaniaika voimakkaan kutinan alkuun oli 11 vrk (OCALIVA 10 mg), 158 vrk (OCALIVA-annostitraatio) ja 75 vrk (lumelääkeryhmä). Hoitostrategioita ovat mm. sappihappoja sitovien resiinien tai antihistamiinien lisääminen, annoksen pienentäminen, annoksen harventaminen ja annoksen väliaikainen keskeyttäminen (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkevalmisteet, joihin obetikoolihappo vaikuttaa

Varfariini

INR-arvo (International normalised ratio) pienenee, kun varfariinia ja obetikoolihappoa annetaan samanaikaisesti. INR-arvoa on seurattava ja varfariinin annosta on tarvittaessa säädettävä, jotta INR- arvo pysyy tavoitealueella, kun obetikoolihappoa ja varfariinia annetaan samanaikaisesti.

Yhteisvaikutukset kapean terapeuttisen indeksin omaavien lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP1A2:n substraatteja

Obetikoolihappo voi suurentaa altistusta samanaikaisesti käytettäville lääkeaineille, jotka ovat CYP1A2:n substraatteja. Kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP1A2:n substraattien (kuten teofylliinin ja titsanidiinin) terapeuttinen seuranta on suositeltavaa.

Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat obetikoolihappoon

Sappihappoja sitovat resiinit

Sappihappoja sitovat resiinit, kuten kolestyramiini, kolestipoli ja kolesevelaami, adsorboivat sappihappoa ja estävät sen imeytymistä ja saattavat heikentää obetikoolihapon tehoa. Kun potilaalle annetaan samanaikaisesti sappihappoja sitovia resiinejä, obetikoolihappo tulee ottaa vähintään 4–6 tuntia ennen sappihappoja sitovan resiinin ottamista tai 4–6 tuntia sen jälkeen (tai niin suurella aikavälillä kuin mahdollista).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Obetikoolihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole viitteitä lisääntymistoksisuuteen liittyvistä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista (ks. kohta 5.3). Varotoimenpiteenä on suositeltavaa välttää obetikoolihapon käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö obetikoolihappo ihmisen rintamaitoon. Obetikoolihapon taurokonjugaattia on havaittu obetikoolihappoa saaneiden rottien imettämistä poikasista. Eläinkokeiden tulosten ja farmakologisen vaikutuksen perusteella obetikoolihapon ei odoteta vaikuttavan imetykseen tai imeväisen kasvuun tai kehitykseen. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko obetikoolihappohoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille (ks. kohta 5.3).

Hedelmällisyys

Vaikutuksesta hedelmällisyyteen ihmisellä ei ole tietoa. Eläinkokeiden perusteella ei ole viitteitä hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyvistä suorista tai epäsuorista vaikutuksista (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Obetikoolihapolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat kutina (63 %) ja väsymys (22 %). Haittavaikutukset johtivat hoidon keskeyttämiseen 1 %:lla OCALIVA-annostitraation ryhmässä ja 11 %:lla OCALIVA 10 mg -ryhmässä. Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli kutina. Kutinaa esiintyi pääosin hoidon ensimmäisen kuukauden aikana, ja se parani yleensä ajan myötä annostelun jatkuessa.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

OCALIVA käyttöön liittyvät kliinisen tutkimuksen vaiheen III aikana ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan seuraavassa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Esiintyvyydet on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1. Haittavaikutusten yleisyys potilailla, joilla on PBC*

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Umpieritys

 

Kilpirauhasen

poikkeava

 

 

toiminta

 

Hermosto

 

Huimaus

 

Sydän

 

Sydämentykytys

 

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Suunielun kipu

 

välikarsina

 

 

 

Ruuansulatuselimistö

Vatsakipu ja -vaivat

Ummetus

 

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Ekseema, ihottuma

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

Perifeerinen turvotus, kuume

todettavat haitat

 

 

 

* Haittavaikutukset ovat tapahtumia, joita esiintyy vähintään 5 %:lla obetikoolihappohoitoryhmän potilaista ja vähintään 1 %:lla lumelääkeryhmän potilaista.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Kutina

Noin 60 %:lla potilaista oli ollut aiempaa kutinaa, kun heidät otettiin mukaan vaiheen III tutkimukseen. Hoidosta johtuva kutina alkoi yleensä yhden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta.

Verrattuna potilaisiin, joiden aloitusannoksena oli 10 mg kerran vuorokaudessa OCALIVA 10 mg - ryhmässä, OCALIVA-annostitraation ryhmän potilailla esiintyi vähemmän kutinaa (70 % vrt. 56 %) ja heidän kutinasta johtuvien keskeytystensä määrä oli pienempi (10 % vrt. 1 %).

Interventioita (annoksen säätäminen, hoidon keskeyttäminen tai antihistamiinien tai sappihappoja sitovien resiinien käytön aloittaminen) tarvitsevia potilaita oli OCALIVA 10 mg -ryhmässä 41 %, OCALIVA-annostitraation ryhmässä 34 % ja lumelääkeryhmässä 19 %.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suurin yksittäinen obetikoolihappoannos terveillä vapaaehtoisilla on ollut 500 mg. Toistuvia 250 mg:n annoksia on annettu 12 peräkkäisen päivän ajan, jolloin joillakin tutkittavilla on todettu kutinaa ja maksan transaminaasiarvojen ohimenevää kohoamista. Primaarista biliaarista kirroosia sairastavilla potilailla, jotka saivat OCALIVAa 25 mg kerran vuorokaudessa (suositeltua annosta 2,5 kertaa suurempi annos) tai 50 mg kerran vuorokaudessa (suositeltua annosta 5 kertaa suurempi annos), todettiin annosriippuvaista maksaan liittyvien haittavaikutusten (esim. askites, primaarisen biliaarisen kirroosin lehahdus, keltataudin puhkeaminen) lisääntymistä ja transaminaasi- ja bilirubiiniarvojen kohoamista (jopa yli kolme kertaa normaaliarvojen ylärajaa [ULN] suuremmaksi). Yliannostustapauksessa potilasta tulee seurata tarkoin ja tukihoitoa tulee antaa tarpeen mukaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sappihappovalmisteet, ATC-koodi: A05AA04

Vaikutusmekanismi

Obetikoolihappo on selektiivinen ja potentti farnesoidi-X-reseptorin (FXR) agonisti. FXR on tumareseptori, jota esiintyy runsaasti maksassa ja suolistossa. FXR:n uskotaan olevan tärkeä sappihapon sekä fibroottisten, metabolisten ja tulehdusreittien säätelijä. FXR:n aktivoituminen pienentää maksasolujen solunsisäisiä sappihappopitoisuuksia estämällä de novo -synteesiä kolesterolista sekä lisäämällä sappihappojen kuljetusta ulos maksasoluista. Nämä mekanismit rajoittavat kiertävän sappihapon kokonaismäärää ja samalla edistävät kolereesiä, mikä vähentää maksan altistumista sappihapoille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 12 kuukauden rinnakkaisryhmätutkimuksessa (POISE) arvioitiin OCALIVAn tehoa ja turvallisuutta 216 potilaalla, joilla oli primaarinen biliaarinen kirroosi ja jotka olivat käyttäneet ursodeoksikoolihappoa (UDCA) vähintään 12 kuukautta (vakaa annos ≥ 3 kuukauden ajan) tai jotka eivät sietäneet UDCA:ta eivätkä olleet saaneet UDCA:ta ≥ 3 kuukauden aikana. Potilaat otettiin mukaan tutkimukseen, jos alkalinen fosfataasi (AFOS) oli vähintään 1,67 kertaa normaaliarvojen yläraja (ULN) tai jos kokonaisbilirubiini oli suurempi kuin 1 x ULN mutta pienempi kuin 2 x ULN. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan kerran vuorokaudessa lumelääkettä tai OCALIVA 10 mg -annoksen tai osallistumaan OCALIVA- annostitraatioon (5 mg titrattuna 10 mg:aan 6 kuukauden kohdalla hoitovasteen ja siedettävyyden mukaan). Suurin osa (93 %) potilaista sai hoidon yhdessä UDCA:n kanssa. Pieni osa (7 %) potilaista ei sietänyt UDCA:ta, ja he saivat lumelääkettä tai OCALIVAa (10 mg) tai osallistuivat OCALIVA- annostitraatioon (5 mg titrattuna 10 mg:aan) monoterapiana. AFOS ja kokonaisbilirubiini arvioitiin ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman luokkamuuttujina sekä jatkuvina muuttujina ajan suhteen.

Tutkimuspopulaatio muodostui pääasiallisesti naisista (91 %) ja valkoihoisista (94 %). Ikä oli keskimäärin 56 vuotta, ja suurin osa potilaista oli alle 65-vuotiaita. Lähtötilanteessakeskimääräiset AFOS-arvot olivat 316–327 U/l. Lähtötilanteessakeskimääräiset kokonaisbilirubiiniarvot olivat 10– 12 μmol/l, ja 92 % potilaista oli normaalirajojen sisällä.

OCALIVA 10 mg- ja OCALIVA-annostitraatio (5 mg:sta 10 mg:aan) -hoitoryhmissä kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,0001) suurempi määrä potilaita saavutti ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman tutkimuksen kaikissa aikapisteissä lumelääkeryhmään verrattuna (ks. taulukko 2). Vasteita todettiin jo 2 viikon kuluessa, ja ne olivat annoksesta riippuvaisia (OCALIVA 5 mg verrattuna 10 mg:aan 6 kuukauden kohdalla, p = 0,0358).

Taulukko 2. Niiden PBC sairastavien potilaiden osuus, jotka saavuttivat ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtumana kuukauteen 6 ja 12 mennessä (UDCA:n kanssa tai ilman sitä)b

 

OCALIVA

OCALIVA

Lumelääke

 

10 mgc

Titraatioc

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

Kuukausi 6

 

 

 

 

 

 

 

Vasteen saaneet, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Vastaava 95 %:n

39 %, 62 %

23 %, 45 %

1 %, 13 %

luottamusväli

 

 

 

p-arvod

<0,0001

<0,0001

Kuukausi 12

 

 

 

 

 

 

 

Vasteen saaneet, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Vastaava 95 %:n

36 %, 60 %

34 %, 58 %

4 %, 19 %

luottamusväli

 

 

 

p-arvod

<0,0001

<0,0001

Ensisijaisen päätetapahtuman osate

 

 

AFOS pienempi kuin 1,67

40 (55)

33 (47)

12 (16)

kertaa ULN, n (%)

 

 

 

AFOS:n pienentyminen

57 (78)

54 (77)

21 (29)

vähintään 15 %, n (%)

 

 

 

Kokonaisbilirubiini

 

 

 

pienempi tai yhtä suuri

60 (82)

62 (89)

57 (78)

kuin 1 kertaa ULNf, n (%)

 

 

 

aVasteen saaneiden tutkittavien osuus, kun vasteen määritelmänä on AFOS, joka on pienempi kuin 1,67 kertaa ULN, normaalialueella oleva kokonaisbilirubiini ja AFOS:n pienentyminen vähintään 15 %. Puuttuvat arvot luokiteltiin vastetta saamattomien joukkoon. 95 %:n luottamusvälien laskemiseen käytettiin Fisherin eksaktia testiä.

bTutkimuksessa oli 16 potilasta (7 %), jotka eivät sietäneet UDCA:ta ja joille sitä ei annettu samanaikaisesti: 6 potilasta (8 %) OCALIVA 10 mg -ryhmässä, 5 potilasta (7 %) OCALIVAn annostitraation ryhmässä ja 5 potilasta (7 %) lumelääkeryhmässä.

cPotilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan OCALIVAa 10 mg kerran vuorokaudessa koko tutkimuksen 12 kuukauden ajan tai OCALIVA-annostitraatioon (5 mg kerran vuorokaudessa ensimmäisten 6 kuukauden ajan, minkä jälkeen annos voitiin nostaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa viimeisten 6 kuukauden ajaksi, jos potilas sieti OCALIVAa mutta hänen AFOS-arvonsa oli vähintään 1,67 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini oli suurempi kuin ULN tai AFOS:n pienentyminen oli alle 15 %) tai saamaan lumelääkettä.

dOCALIVA-annostitraatio ja OCALIVA 10 mg verrattuna lumelääkkeeseen. P-arvot saatiin käyttämällä

Cochran–Mantel–Haenszel General Association -testiä seuraavasti ositettuna: UDCA-intoleranssi ja hoitoa edeltävä AFOS suurempi kuin 3 kertaa ULN ja/tai AFOS suurempi kuin 2 kertaa ULN ja/tai kokonaisbilirubiini suurempi kuin ULN.

eVasteprosentit laskettiin havaittujen tapausten analyysillä (eli [n = havaittu vasteen saanut]/[N = ”intention-to- treat” (ITT) -populaatio]); potilaiden kuukauden 12 prosenttiarvot olivat 86 % OCALIVA 10 mg -ryhmässä, 91 % OCALIVAn annostitraation ryhmässä ja 96 % lumelääkeryhmässä.

fPerustason kokonaisbilirubiinin keskiarvo oli 0,65 mg/dl, ja se oli normaalialueella (eli pienempi tai yhtä suuri kuin ULN) 92 %:lla tutkimuksessa mukana olleista potilaista.

AFOS-arvon pienentyminen keskimäärin

Keskimääräisiä pienentymisiä havaittiin jo viikolla 2, ja ne jatkuivat kuukauteen 12 asti potilailla, joiden annos pysyi samana koko 12 kuukauden ajan. Useimpien OCALIVA-annostitraation ryhmässä olevien potilaiden, joiden OCALIVA-annos suurennettiin 5 mg:sta kerran vuorokaudessa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa, AFOS pieneni edelleen kuukauteen 12 mennessä.

Gammaglutamyylitransferaasi-arvon (GGT) pienentyminen

GGT:n pienentyminen oli keskimäärin (95 %:n luottamusväli) 178 (137, 219) U/l OCALIVA 10 mg - ryhmässä, 138 (102, 174) U/l OCALIVA-annostitraation ryhmässä ja 8 (-48, 32) U/l lumelääkeryhmässä.

Monoterapia

51:n primaarista biliaarista kirroosia sairastavan potilaan, joiden perustason AFOS-arvo oli vähintään 1,67 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiinipitoisuus suurempi kuin ULN, biokemiallinen vaste OCALIVA-monoterapiaan (24 potilasta sai OCALIVA-valmistetta 10 mg kerran vuorokaudessa ja 27 potilasta sai lumelääkettä) arvioitiin analyysissä, jossa yhdistettiin tiedot kahdesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta, joista toinen kesti 12 kuukautta ja toinen

3 kuukautta. Kuukauden 3 kohdalla 9 (38 %) OCALIVA-valmisteella hoidettua potilasta saavutti yhdistetyn päätetapahtuman vasteen, kun taas lumelääkettä saaneista potilaista näitä oli 1 (4 %). AFOS-arvon keskimääräinen pienentyminen (95 %:n luottamusväli) OCALIVA-valmisteella hoidetuilla potilailla oli 246 (165, 327) U/l, kun taas lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla AFOS-arvo suureni 17 (-7, 42) U/l.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset obetikoolihapon käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien primaarisen biliaarisen sappikirroosin hoidossa (ks. kohdan 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Obetikoolihapon imeytyessä sen huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) saavutetaan noin 2 tunnissa (mediaaniaika, tmax). Ruoan nauttiminen samanaikaisesti ei vaikuta obetikoolihapon imeytymiseen.

Jakautuminen

Obetikoolihappo ja sen konjugaatit sitoutuvat ihmisplasman proteiineihin yli 99-prosenttisesti. Obetikoolihapon jakautumistilavuus on 618 litraa. Glyko- ja tauro-obetikoolihapon jakautumistilavuuksia ei ole määritetty.

Biotransformaatio

Obetikoolihappo konjugoituu glysiinin tai tauriinin kanssa maksassa ja erittyy sappinesteeseen. Nämä obetikoolihapon glysiini- ja tauriinikonjugaatit imeytyvät ohutsuolessa japäätyen enterohepaattiseen kiertoon. Konjugaatit voivat dekonjugoitua sykkyräsuolessa ja koolonissa suoliston pieneliöstön vaikutuksesta, jolloin ne muuttuvat obetikoolihapoksi, joka voi imeytyä uudelleen tai poistua ulosteiden mukana, mikä on sen pääasiallinen poistumistapa.

Obetikoolihapon päivittäisen antamisen jälkeen elimistöön kertyi obetikoolihapon glysiini- ja tauriinikonjugaatteja, jotka toimivat in vitro farmakologisesti samalla tavoin kuin kanta-ainekin. Metaboliitin ja kanta-aineen välinen suhde päivittäisen antamisen jälkeen oli obetikoolihapon glysiinikonjugaatilla 13,8 ja tauriinikonjugaatilla 12,3. Lisäksi muodostuu kolmatta obetikoolihapon metaboliittia, 3-glukuronidia, mutta sen farmakologista vaikutusta pidetään vähäisenä.

Eliminaatio

Annetusta radioaktiivisesti merkitystä obetikoolihaposta yli 87 % erittyy ulosteisiin. Erittyminen virtsaan on alle 3 %.

Annos- ja aikariippuvuus

Annettaessa useita eri annoksia (5, 10 ja 25 mg) kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan systeeminen altistus obetikoolihapolle suureni suhteessa annokseen. Altistuminen glyko-

obetikoolihapolle, tauro-obetikoolihapolle ja kokonaisobetikoolihapolle suureni suhteessa enemmän kuin annos.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät

Iäkkäistä henkilöistä (> 65-vuotiaat) on saatavilla vain vähän farmakokineettistä tietoa. Enintään 65-vuotiaiden potilaiden tietojen pohjalta kehitetyn populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei pitäisi olla merkittävää vaikutusta obetikoolihapon poistumiseen verenkierrosta.

Pediatriset potilaat

Alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tehty obetikoolihapon farmakokineettisiä tutkimuksia.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan sukupuoli ei vaikuta obetikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan rodulla ei odoteta olevan vaikutusta obetikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Obetikoolihappoa poistuu vain hyvin vähän munuaisten kautta. Virtsaan erittyi alle 3 % annoksesta. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella munuaisten toiminnalla ei ollut merkittävää vaikutusta obetikoolihapon farmakokinetiikkaan.

Maksan vajaatoiminta

Obetikoolihappo metaboloituu maksassa ja suolistossa. Systeeminen altistuminen obetikoolihapolle, sen aktiivisille konjugaateille ja endogeenisille sappihapoille suurenee potilaissa, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, verrattuna terveisiin verrokkeihin. Tämän vuoksi on suositeltavaa, että keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta muutetaan niin, että saadaan aikaan samanlaiset plasman altistumistasot kuin potilailla, joilla ei ole maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.2).

Lievän maksan vajaatoiminnan (Child-Pughin luokka A) vaikutus obetikoolihapon farmakokinetiikkaan on merkityksetön, minkä vuoksi annosta ei tarvitse säätää hoidettaessa potilaita, joilla on lievä maksan vajaatoiminta.

Tutkittavilla, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka A, B tai C), kokonaisobetikoolihapon (obetikoolihapon ja sen kahden aktiivisen konjugaatin summa) keskimääräinen AUC-arvo suureni näissä potilasryhmissä 1,13-, 4- ja 17-kertaisesti (Child-Pughin luokka A, B tai C) yhden 10 mg:n obetikoolihappoannoksen jälkeen verrattuna potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

NOAEL-tasoa suurempien obetikoolihappomäärien antaminen suun kautta hiirille, rotille ja koirille toistuvan annoksen myrkyllisyyttä selvittävissä avaintutkimuksissa sai aikaan ensisijaisesti maksaan ja sappeen kohdistuvia vaikutuksia. Näitä olivat maksan suurentunut paino, seerumikemian arvojen muutokset (ALAT, ASAT, LDH, AFOS, GGT ja bilirubiini) sekä makroskooppiset ja mikroskooppiset muutokset. Kaikki muutokset olivat palautuvia, kun annostus keskeytettiin, ja ne ovat yhdenmukaisia ihmisten annosta rajoittavan myrkyllisyyden kanssa ja ennustavat sitä (systeeminen altistus NOAEL-tasolla oli jopa 24 kertaa suurempi kuin suurimmalla ihmiselle suositellulla annoksella). Rotilla tehdyssä syntymää edeltävää ja syntymän jälkeistä myrkyllisyyttä

selvittävässä tutkimuksessa obetikoolihapon taurokonjugaattia löytyi rotan poikasista, jotka imivät maitoa obetikoolihappoa saaneista emoista.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A)

Magnesiumstearaatti

Päällys

Poly(vinyylialkoholi), osittain hydrolysoitu (E1203)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli 3350 (E1521)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

HDPE-pullot, joissa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja alumiinifoliosta tehty induktiotiiviste.

Pakkauskoko: 30 tai 100 kalvopäällysteistä tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12/2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu< ja {kansallisen viranomaisen (hyperlinkki)} verkkosivulla>.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä