Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Valmisteyhteenveto - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Lääkkeen nimiOdefsey
ATC-koodiJ05AR19
Lääkeaineemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
ValmistajaGilead Sciences International Ltd 

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg emtrisitabiinia, rilpiviriinihydrokloridia määrän, joka vastaa 25 mg rilpiviriinia, ja tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 25 mg tenofoviirialafenamidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 189,8 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Harmaa, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 15 mm x 7 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja tabletin toisella puolella merkintä ”255”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Odefsey on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 12 vuoden ikäisille vähintään 35 kg painaville nuorille ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV-1) aiheuttaman infektion hoitoon silloin, kun viruksessa ei ole sellaisia tunnettuja mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä ei- nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI) luokan lääkkeille, tenofoviirille tai emtrisitabiinille ja kun virustaakka on ≤ 100 000 HIV-1 RNA kopiota/ml (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset ja vähintään 12 vuoden ikäiset vähintään 35 kg painavat nuoret

Yksi tabletti kerran vuorokaudessa otettuna ruuan kanssa (ks. kohta 5.2).

Jos potilas unohtaa ottaa Odefsey-annoksen ja muistaa sen 12 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Odefsey-tablettinsa ruuan kanssa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Odefsey-annoksen ja muistaa sen vasta yli 12 tunnin kuluttua, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa Odefsey-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti ruuan kanssa. Jos potilas oksentaa yli 4 tunnin kuluttua Odefsey-valmisteen ottamisesta, hänen ei tarvitse ottaa toista Odefsey-annosta ennen seuraavaa tavanomaista aikataulun mukaista annosta.

Iäkkäät

Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille tai nuorille (jotka ovat vähintään 12-vuotiaita ja painavat vähintään 35 kg), joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min.

Odefsey-hoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden laskennallinen CrCl on < 30 ml/min, koska tietoja Odefsey-valmisteen käytöstä tässä potilasryhmässä ei ole saatavissa (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Odefsey-hoito on lopetettava, jos potilaan laskennallinen kreatiniinipuhdistuma laskee hoidon aikana arvoon, joka on alle 30 ml/min (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Odefsey-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta. Odefsey-valmistetta on annettava varoen potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta. Odefsey-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C); siksi Odefsey-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten tai < 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Odefsey-tabletit otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta, ruuan kanssa (ks. kohta 5.2). Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella, murskata tai puolittaa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Odefsey-valmistetta ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää merkittävästi rilpiviriinipitoisuuksia plasmassa (sytokromi P450 [CYP]3A -entsyymin induktion tai mahalaukun pH:n suurenemisen takia), mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen (ks. kohta 4.5), kuten:

karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini

rifabutiini, rifampisiini, rifapentiini

omepratsoli, esomepratsoli, dekslansopratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli

deksametasoni (suun kautta ja parenteraalisesti), paitsi kerta-annoshoitona

mäkikuisma (Hypericum perforatum).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviraalisella hoidolla toteutetun virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen epäonnistuminen ja resistenssin kehittyminen

Ei ole riittävästi tietoja käytön perustelemiseksi potilaille, joilla NNRTI-hoito on aiemmin epäonnistunut. Resistenssimääritys ja/tai aiemmat resistenssitiedot on otettava huomioon Odefsey- valmisteen käytössä (ks. kohta 5.1).

Yhdistetyssä tehoanalyysissä kahdesta 96 viikkoa kestäneestä vaiheen 3 kliinisestä tutkimuksesta (C209 [ECHO] ja C215 [THRIVE]) emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja rilpiviriinin yhdistelmällä hoidetuilla aikuispotilailla, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 HIV-1 RNA - kopiota/ml, oli suurempi virologisen epäonnistumisen vaara (17,6 % rilpiviriinilla, 7,6 % efavirentsilla) verrattuna potilaisiin, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 HIV-1 RNA - kopiota/ml (5,9 % rilpiviriinilla, 2,4 % efavirentsilla). Virologisten epäonnistumisten määrä emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja rilpiviriinin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla oli 9,5 % viikolla 48 ja 11,5 % viikolla 96 sekä emtrisitabiinilla/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja efavirentsin yhdistelmällä hoidetuilla potilailla vastaavasti 4,2 % ja 5,1 %. Ero uusien virologisten epäonnistumisten määrässä viikkojen 48 ja 96 analyysien välillä rilpiviriini- ja efavirentsihaarojen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

> 100 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml ja joilla hoito epäonnistui virologisesti, osoitettiin suurempi hoitoperäinen resistenssi NNRTI-luokan lääkkeille. Lamivudiiniin/emtrisitabiiniin liittyvä resistenssi kehittyi useammin potilaille, joilla rilpiviriinihoito epäonnistui virologisesti, kuin potilaille, joiden efavirentsihoito epäonnistui virologisesti (ks. kohta 5.1).

Tutkimuksessa C213 nuorilla (12–<18-vuotiailla) tehdyt havainnot olivat yleensä samankaltaisia näiden tietojen kanssa (ks. yksityiskohtaiset tiedot kohdasta 5.1).

Rilpiviriinihoitoa tulee antaa vain sellaisille nuorille, joiden odotetaan sitoutuvan hyvin antiretroviraaliseen hoitoon, sillä sellainen sitoutuminen, joka ei ole paras mahdollinen, voi johtaa resistenssin kehittymiseen ja tulevien hoitovaihtoehtojen menetykseen.

Sydän ja verisuonisto

Hoitoannosta suuremmilla annoksilla (75 mg ja 300 mg kerran vuorokaudessa) rilpiviriiniin on liittynyt elektrokardiogrammin (EKG:n) QTc-välin pitenemistä (ks. kohdat 4.5 ja 4.9). Suositellulla annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa rilpiviriiniin ei liity kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-väliin. Odefsey-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa, joihin liittyy tunnettu kääntyvien kärkien takykardian riski.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja hepatiitti B - tai hepatiitti C -virusinfektio

Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV-1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV-infektio).

Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV). Odefsey-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisjaksoja. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka lopettavat Odefsey-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus

Odefsey-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien osalta on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriö in utero –altistuksen jälkeen

Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV-negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito- ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV-infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

CART-hoidon aloitus voi laukaista vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-potilailla tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille, mikä aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tällaisista reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava ja tarvittaessa on aloitettava

niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot

Odefsey-valmistetta saaneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV-infektioon liittyviä komplikaatioita, joten HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaiden kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin tapauksille katsotaan olleen monta syytä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus

Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta 5.3).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö

Joitakin lääkevalmisteita ei pidä antaa samanaikaisesti Odefsey-valmisteen kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Odefsey-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Odefsey-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, lamivudiinia, tenofoviiridisoproksiilia

tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).

Apuaineet

Odefsey sisältää laktoosimonohydraattia. Siitä syystä harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Odefsey on tarkoitettu käytettäväksi täydellisenä hoito-ohjelmana HIV-1-infektion hoitoon eikä sitä saa antaa muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Siksi ei ole esitetty tietoja yhteisvaikutuksista muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Emtrisitabiini

In vitro- ja kliinisten farmakokineettisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat, että CYP-välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Rilpiviriini

Rilpiviriini metaboloituu pääasiassa CYP 3A:n välityksellä. CYP 3A:ta indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat siten vaikuttaa rilpiviriinin puhdistumaan (ks. kohta 5.2). Rilpiviriini estää P-glykoproteiinia (P-gp) in vitro (50 %:n estopitoisuus [IC50] on 9,2 µM). Kliinisessä tutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi tenofoviirialafenamidilla, joka on herkempi suoliston P-gp:n estolle, tehdyssä kliinisessä yhteisvaikutustutkimuksessa rilpiviriini ei vaikuttanut tenofoviirialafenamidialtistuksiin samanaikaisesti annettuna. Tämä osoittaa, että rilpiviriini ei ole P-gp:n estäjä in vivo.

Rilpiviriini on kuljettajaproteiini MATE-2K:n in vitro estäjä, jonka IC50 on < 2,7 nM. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.

Tenofoviirialafenamidi

Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P-gp ja rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP). Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P-gp:n ja BCRP:n toimintaan voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä (ks. taulukko 1). P-gp:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (kuten rifampisiinin, rifabutiinin, karbamatsepiinin ja fenobarbitaalin) odotetaan vähentävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä, jolloin tenofoviirialafenamidin pitoisuus plasmassa pienenee. Tämä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja resistenssin kehittymiseen. Odefsey-valmisteen samanaikaisen antamisen P-gp:n ja BCRP:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (kuten ketokonatsolin, flukonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, siklosporiinin) kanssa odotetaan lisäävän tenofoviirialafenamidin imeytymistä ja suurentavan sen pitoisuutta plasmassa. Ei tiedetä, suurentaisiko tenofoviirialafenamidin samanaikainen käyttö ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) kanssa systeemistä altistusta tenofoviirille.

Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 in vitro. Tenofoviirialafenamidi ei estä eikä indusoi CYP 3A4 -entsyymiä in vivo. Tenofoviirialafenamidi on orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3 substraatti in vitro. OATP1B1:n ja OATP1B3:n aktiivisuus saattaa vaikuttaa tenofoviirialafenamidin jakautumiseen elimistössä.

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

Odefsey-valmisteen ja CYP 3A:ta indusoivien lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien pienenemistä, mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen virologisen vasteen häviämiseen (ks. kohta 4.3) ja mahdolliseen resistenssiin rilpiviriinille ja NNRTI- luokan lääkkeille.

Odefsey-valmisteen ja protonipumpun estäjien samanaikaisen käytön on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien pienenemistä (mahalaukun suurentuneen pH:n takia), mikä saattaa johtaa Odefsey-valmisteen virologisen vasteen häviämiseen (ks. kohta 4.3) ja mahdolliseen resistenssiin rilpiviriinille ja NNRTI-luokan lääkkeille.

Samanaikainen käyttö, jossa suositellaan varovaisuutta

CYP-entsyymien estäjät

Odefsey-valmisteen antamisen samanaikaisesti CYP 3A -entsyymin toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa on todettu aiheuttavan plasman rilpiviriinipitoisuuksien suurenemista.

QT-väliä pidentävät lääkevalmisteet

Odefsey-valmistetta on käytettävä varoen, kun sitä annetaan samanaikaisesti lääkevalmisteen kanssa, johon liittyy tunnettu kääntyvien kärkien takykardian riski (ks. kohta 4.4).

Muut yhteisvaikutukset

Tenofoviirialafenamidi ei ole ihmisen uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1 - entsyymin estäjä in vitro. Ei tiedetä, ovatko emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi muiden UGT- entsyymien estäjiä. Emtrisitabiini ei estänyt ei-spesifisen UGT-substraatin glukuronidaatioreaktiota in vitro.

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Odefsey-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee,

”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta).

Taulukko 1: Odefsey-valmisteen tai sen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

INFEKTIOLÄÄKKEET

 

 

Sienilääkkeet

 

 

Ketokonatsoli (400 mg kerran

Ketokonatsoli:

Samanaikaista käyttöä ei

vuorokaudessa)/rilpiviriini1

AUC: ↓ 24 %

suositella.

 

Cmin: ↓ 66 %

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↑ 49 %

 

 

Cmin: ↑ 76 %

 

 

Cmax: ↑ 30 %

 

 

CYP 3A:n esto

 

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

 

P-gp:n esto

 

 

Yhteisvaikutuksia tenofoviirialafenamidin

 

 

kanssa ei ole tutkittu. Ketokonatsolin

 

 

samanaikaisen annon odotetaan

 

 

suurentavan tenofoviirialafenamidin

 

 

pitoisuuksia plasmassa (P-gp:n esto).

 

Flukonatsoli

Yhteisvaikutuksia Odefsey-valmisteen

Samanaikaista käyttöä ei

Itrakonatsoli

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

suositella.

Posakonatsoli

Näiden sienilääkkeiden samanaikaisen

 

Vorikonatsoli

käytön odotetaan suurentavan rilpiviriinin

 

 

(CYP 3A:n esto) ja tenofoviirialafenamidin

 

 

(P-gp:n esto) pitoisuuksia plasmassa.

 

Mykobakteerilääkkeet

 

 

Rifampisiini/rilpiviriini

Rifampisiini:

Samanaikainen käyttö on

 

AUC: ↔

vasta-aiheista.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-desasetyyli-rifampisiini:

 

 

AUC: ↓ 9 %

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↓ 80 %

 

 

Cmin: ↓ 89 %

 

 

Cmax: ↓ 69 %

 

 

CYP 3A:n induktio

 

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp:n induktio

 

 

Yhteisvaikutusta tenofoviirialafenamidin

 

 

kanssa ei tutkittu. Samanaikainen käyttö

 

 

pienentää todennäköisesti

 

 

tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

 

plasmassa merkittävästi (P-gp:n induktio).

 

Rifapentiini

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikainen käyttö on

 

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

vasta-aiheista.

 

Samanaikainen käyttö pienentää

 

 

todennäköisesti rilpiviriinin (CYP 3A:n

 

 

induktio) ja tenofoviirialafenamidin

 

 

(P-gp:n induktio) pitoisuuksia plasmassa

 

 

merkittävästi.

 

Rifabutiini (300 mg kerran

Rifabutiini:

Samanaikainen käyttö on

vuorokaudessa)/rilpiviriini1

AUC: ↔

vasta-aiheista.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

25-O-desasetyyli-rifabutiini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifabutiini (300 mg kerran

Rilpiviriini:

 

vuorokaudessa)/rilpiviriini

AUC: ↓ 42 %

 

 

Cmin: ↓ 48 %

 

 

Cmax: ↓ 31 %

 

 

CYP 3A:n induktio

 

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmax: ↓

 

 

P-gp:n induktio

 

 

Yhteisvaikutusta tenofoviirialafenamidin

 

 

kanssa ei tutkittu. Samanaikainen käyttö

 

 

pienentää todennäköisesti

 

 

tenofoviirialafenamidin pitoisuuksia

 

 

plasmassa merkittävästi (P-gp:n induktio).

 

Makrolidiantibiootit

 

 

Klaritromysiini

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikaista käyttöä ei

Erytromysiini

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

suositella.

 

Odefsey-valmisteen käyttö samanaikaisesti

 

 

näiden makrolidiantibioottien kanssa voi

 

 

aiheuttaa rilpiviriinipitoisuuksien

 

 

(CYP 3A:n esto) ja

 

 

tenofoviirialafenamidipitoisuuksien

 

 

(P-gp:n esto) suurenemisen.

 

Viruslääkkeet

 

 

Bosepreviiri

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikaista käyttöä ei

 

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

suositella.

 

 

Bosepreviiri saattaa vaikuttaa

 

 

haitallisesti

 

 

tenofoviirialafenamidin

 

 

intrasellulaariseen aktivaatioon

 

 

ja kliiniseen antiviraaliseen

 

 

tehoon in vitro -tietojen

 

 

perusteella.

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

Ledipasviiri/sofosbuviiri

Ledipasviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

(90 mg/400 mg kerran

AUC: ↑ 2 %

 

vuorokaudessa)/rilpiviriini

Cmin: ↑ 2 %

 

 

Cmax: ↑ 1 %

 

 

Sofosbuviiri:

 

 

AUC: ↑ 5 %

 

 

Cmax: ↓ 4 %

 

 

Sofosbuviirin metaboliitti GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8 %

 

 

Cmin: ↑ 10 %

 

 

Cmax: ↑ 8 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↓ 5 %

 

 

Cmin: ↓ 7 %

 

Ledipasviiri/sofosbuviiri

Cmax: ↓ 3 %

 

Tenofoviirialafenamidi:

 

(90 mg/400 mg kerran

 

AUC: ↑ 32 %

 

vuorokaudessa)/

 

Cmax: ↑ 3 %

 

tenofoviirialafenamidi

 

 

 

Sofosbuviiri/velpatasviiri

Sofosbuviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

(400 mg/100 mg kerran

AUC: ↔

 

vuorokaudessa)/rilpiviriini2

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuviirin metaboliitti GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasviiri:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuviiri/velpatasviiri

Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.

 

(400 mg/100 mg kerran

Odotettavissa:

 

vuorokaudessa)/

Tenofoviirialafenamidi:

 

tenofoviirialafenamidi

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuviiri (400 mg kerran

Sofosbuviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

vuorokaudessa)/rilpiviriini (25 mg

AUC: ↔

 

kerran vuorokaudessa)

Cmax: ↑ 21 %

 

 

Sofosbuviirin metaboliitti GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Simepreviiri (150 mg kerran

Simepreviiri:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

vuorokaudessa)/rilpiviriini

AUC: ↑ 6 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

 

Cmin: ↓ 4 %

 

 

Cmax: ↑ 10 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↑ 12 %

 

 

Cmin: ↑ 25 %

 

 

Cmax: ↑ 4 %

 

KOURISTUSLÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikainen käyttö on

Okskarbatsepiini

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

vasta-aiheista.

Fenobarbitaali

Samanaikainen käyttö voi pienentää

 

Fenytoiini

rilpiviriinin (CYP 3A:n induktio) ja

 

 

tenofoviirialafenamidin (P-gp:n induktio)

 

 

pitoisuuksia plasmassa merkittävästi.

 

GLUKOKORTIKOIDIT

 

 

Deksametasoni (systeeminen,

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikainen käyttö on

paitsi kerta-annoksena)

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

vasta-aiheista.

 

Odotettavissa on merkittävää

 

 

annosriippuvaista rilpiviriinipitoisuuksien

 

 

pienenemistä plasmassa (CYP 3A:n

 

 

induktio).

 

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

 

 

Omepratsoli (20 mg kerran

Omepratsoli:

Samanaikainen käyttö on vasta-

vuorokaudessa)/rilpiviriini1

AUC: ↓ 14 %

aiheista.

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 14 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↓ 40 %

 

 

Cmin: ↓ 33 %

 

 

Cmax: ↓ 40 %

 

 

Vähentynyt imeytyminen, suurentunut

 

 

mahalaukun pH

 

Lansopratsoli

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikainen käyttö on

Rabepratsoli

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

vasta-aiheista.

Pantopratsoli

Odotettavissa on merkittävää

 

Esomepratsoli

rilpiviriinipitoisuuksien pienenemistä

 

Dekslansopratsoli

plasmassa (vähentynyt imeytyminen,

 

 

suurentunut mahalaukun pH).

 

ROHDOSVALMISTEET

 

 

Mäkikuisma (Hypericum

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikainen käyttö on

perforatum)

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

vasta-aiheista.

 

Samanaikainen käyttö voi pienentää

 

 

rilpiviriinin (CYP 3A:n induktio) ja

 

 

tenofoviirialafenamidin (P-gp:n induktio)

 

 

pitoisuuksia plasmassa merkittävästi.

 

H2-RESEPTORIN ANTAGONISTIT

 

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos

Rilpiviriini:

Vain kerran vuorokaudessa

12 tuntia ennen

AUC: ↓ 9 %

annettavia H2-reseptorin

rilpiviriinia)/rilpiviriini1

Cmin: N/A

antagonisteja saa käyttää.

 

Cmax: ↔

Käytössä on noudatettava

 

 

tiukkaa annosaikataulua, jossa

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos

Rilpiviriini:

H2-reseptorin antagonisti

2 tuntia ennen

AUC: ↓ 76 %

otetaan vähintään 12 tuntia

rilpiviriinia)/rilpiviriini1

Cmin: N/A

ennen Odefsey-valmisteen ottoa

 

Cmax: ↓ 85 %

tai vähintään 4 tuntia sen

 

Vähentynyt imeytyminen, suurentunut

jälkeen.

 

mahalaukun pH

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

Famotidiini (40 mg:n kerta-annos

Rilpiviriini:

 

4 tuntia rilpiviriinin jälkeen)/

AUC: ↑ 13 %

 

rilpiviriini1

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 21 %

 

Simetidiini

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

 

Nitsatidiini

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

 

Ranitidiini

Samanaikainen käyttö voi pienentää

 

 

rilpiviriinin pitoisuuksia plasmassa

 

 

merkittävästi (vähentynyt imeytyminen,

 

 

suurentunut mahalaukun pH).

 

ANTASIDIT

 

 

Antasidit (esim. alumiini- tai

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Antasideja on käytettävä vain

magnesiumhydroksidi,

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

joko vähintään 2 tuntia ennen

kalsiumkarbonaatti)

Samanaikainen käyttö voi pienentää

Odefsey-valmisteen ottoa tai

 

rilpiviriinin pitoisuuksia plasmassa

vähintään 4 tuntia sen jälkeen.

 

merkittävästi (vähentynyt imeytyminen,

 

 

suurentunut mahalaukun pH).

 

EHKÄISYTABLETIT

 

 

Etinyyliestradioli (0,035 mg

Etinyyliestradioli:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerran vuorokaudessa)/

AUC: ↔

 

rilpiviriini

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↑ 17 %

 

Noretindroni (1 mg kerran

Noretindroni:

 

vuorokaudessa)/rilpiviriini

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*perustuu aiempiin kontrolleihin

 

Norgestimaatti

Norelgestromiini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

(0,180/0,215/0,250 mg kerran

AUC: ↔

 

vuorokaudessa)/etinyyliestradioli

Cmin: ↔

 

(0,025 mg kerran

Cmax: ↔

 

vuorokaudessa)/emtrisitabiini/

Norgestreeli:

 

tenofoviirialafenamidi (200/25 mg

 

kerran vuorokaudessa)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinyyliestradioli:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOOTTISET KIPULÄÄKKEET

 

 

Metadoni (60-100 mg kerran

R(-) metadoni:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

vuorokaudessa, yksilöllinen

AUC: ↓ 16 %

 

annos)/rilpiviriini

Cmin: ↓ 22 %

Kliinistä seurantaa suositellaan,

 

Cmax: ↓ 14 %

koska joidenkin potilaiden

 

S(+) metadoni:

metadonin ylläpitohoitoa on

 

ehkä muutettava.

 

AUC: ↓ 16 %

 

 

Cmin: ↓ 21 %

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

 

Cmax: ↓ 13 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*perustuu aiempiin kontrolleihin

 

KIPULÄÄKKEET

 

 

Parasetamoli (500 mg:n

Parasetamoli:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26 %

 

 

Cmax: ↔

 

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

Digoksiini/rilpiviriini

Digoksiini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

Dabigatraanieteksilaatti

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikaisessa käytössä on

 

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

oltava varovainen.

 

Plasman dabigatraanipitoisuuksien

 

 

suurenemisriskiä ei voida sulkea pois

 

 

(suoliston P-gp:n esto).

 

IMMUNOSUPPRESSANTIT

 

 

Siklosporiini

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Samanaikaista käyttöä ei

 

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

suositella.

 

Siklosporiinin samanaikaisen käytön

 

 

odotetaan suurentavan rilpiviriinin

 

 

(CYP 3A:n esto) ja tenofoviirialafenamidin

 

 

(P-gp:n esto) pitoisuuksia plasmassa.

 

DIABETESLÄÄKKEET

 

 

Metformiini (850 mg:n

Metformiini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)/rilpiviriini

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

HMG CO-A -REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Atorvastatiini (40 mg kerran

Atorvastatiini:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

vuorokaudessa)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15 %

 

 

Cmax: ↑ 35 %

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9 %

 

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5 (PDE-5) -ESTÄJÄT

 

Sildenafiili (50 mg:n

Sildenafiili:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerta-annos)/rilpiviriini1

AUC: ↔

 

 

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpiviriini:

 

 

AUC: ↔

 

Lääkevalmiste terapia-alueen

Vaikutukset lääkevalmisteiden

Suositus käytöstä

mukaan luokiteltuna

pitoisuuksiin.

samanaikaisesti Odefsey-

 

AUC-, Cmax- ja Cmin-arvojen

valmisteen kanssa

 

keskimääräinen prosentuaalinen muutos

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Vardenafiili

Yhteisvaikutusta Odefsey-valmisteen

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Tadalafiili

minkään aineosan kanssa ei ole tutkittu.

 

 

Nämä lääkevalmisteet kuuluvat luokkaan,

 

 

jossa on voitu ennustaa samanlaisia

 

 

yhteisvaikutuksia.

 

UNILÄÄKKEET/SEDATIIVIT

 

 

Midatsolaami (2,5 mg, suun kautta,

Midatsolaami:

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kerran vuorokaudessa)/

AUC: ↑ 12 %

 

tenofoviirialafenamidi

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↑ 2 %

 

Midatsolaami (1 mg, laskimoon,

Midatsolaami:

 

kerran vuorokaudessa)/

AUC: ↑ 8 %

 

tenofoviirialafenamidi

Cmin: N/A

 

 

Cmax: ↓ 1 %

 

N/A = ei oleellinen

 

 

1Tämä yhteisvaikutustutkimus on tehty suositeltua rilpiviriinihydrokloridiannosta suuremmalla annoksella samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen enimmäistehon arviointia varten. Annossuositus koskee rilpiviriinin suositeltua annosta 25 mg kerran vuorokaudessa.

2Tutkimuksessa käytettiin kiinteäannoksista emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti- yhdistelmätablettia.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset

Odefsey-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei uskota ilmenevän käytettäessä Odefsey-valmistetta yhdessä seuraavien lääkevalmisteiden kanssa: buprenorfiini, naloksoni, norbuprenorfiini ja norgestimaatti/etinyyliestradioli.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/ehkäisy miehillä ja naisilla

Odefsey-hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.5).

Raskaus

Odefsey-valmisteella tai sen aineosilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla.

Sen sijaan emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa on olemassa laajalti tietoja (yli 1 000 altistustapauksesta), jotka eivät viittaa emtrisitabiinin epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia koskevissa eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Eläinkokeissa on osoitettu rilpiviriinin kulkeutuvan vähäisessä määrin istukan läpi. Ei tiedetä, siirtyykö rilpiviriinia raskaana olevien naisten istukan läpi. Rilpiviriini ei aiheuttanut teratogeenisiä vaikutuksia rotille ja kaneille.

Odefsey-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset sikiölle aiheutuvat riskit.

Imetys

Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö rilpiviriini tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu, että tenofoviiri erittyy maitoon.

Odefsey-valmisteen kaikkien vaikuttavien aineiden vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen ei ole riittävästi tietoja. Sen vuoksi Odefsey-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV-tartunnan saaneet äidit missään olosuhteissa imetä lapsiaan, jotta HIV:n tarttuminen lapseen voidaan välttää.

Hedelmällisyys

Tietoja Odefsey-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu emtrisitabiinin, rilpiviriinihydrokloridin tai tenofoviirialafenamidin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaille tulee kertoa, että väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta on raportoitu hoidettaessa potilaita Odefsey-valmisteen vaikuttavilla aineilla (ks. kohta 4.8). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa tai käyttää koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat pahoinvointi (11 %), ripuli (7 %) ja päänsärky (6 %) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat pahoinvointi (9 %), huimaus (8 %), epänormaalit unet (8 %), päänsärky (6 %), ripuli (5 %) ja unettomuus (5 %) potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia yhdessä emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän kanssa.

Haittavaikutuksia ei havaittu viikkoon 48 mennessä kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (FTC/RPV/TDF) -hoidosta Odefsey- valmisteeseen (GS-US-366-1216-tutkimus) tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (EFV/FTC/TDF) -hoidosta Odefsey- valmisteeseen (GS-US-366-1160-tutkimus).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista, joissa 2 396 potilasta sai emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina, yhdistettyihin tietoihin kontrolloiduista TMC278-C209- ja TMC278-C215-tutkimuksista, joissa 686 potilasta sai 25 mg rilpiviriinia kerran vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa, tietoihin GS-US-366-1216- ja GS-US-366-1160-tutkimuksista, joissa 754 potilasta sai Odefsey- valmistetta, sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin FTC/RPV/TDF-tietoihin.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja suurimman havaitun esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai harvinaiset (≥ 1/10 000 to < 1/1 000).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

Esiintyvyys

 

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

 

Yleinen:

 

vähentynyt valkosolujen määrä1, vähentynyt hemoglobiini1, vähentynyt

 

verihiutalemäärä1

 

 

Melko harvinainen:

 

anemia2

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinainen:

 

immuunireaktivaatio-oireyhtymä1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

 

kohonneet kokonaiskolesteroliarvot (paasto)1, kohonneet LDL-kolesteroliarvot

 

(paasto)1

 

 

Yleinen:

 

vähentynyt ruokahalu1, kohonneet triglyseridiarvot (paasto)1

Psyykkiset häiriöt

 

Hyvin yleinen:

 

unettomuus1

Yleinen:

 

masennus1, epänormaalit unet1,3, unihäiriöt1, alakuloisuus1

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

 

päänsärky1,3, huimaus1,3

Yleinen:

 

uneliaisuus1

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

 

pahoinvointi1,3, kohonneet haiman amylaasiarvot1

Yleinen:

 

vatsakipu1,3, oksentelu1,3, kohonneet lipaasiarvot1, vatsavaivat1, suun kuivuminen1,

 

ilmavaivat3, ripuli3

 

 

Melko harvinainen:

 

dyspepsia3

Maksa ja sappi

 

Hyvin yleinen:

 

kohonneet transaminaasiarvot (ASAT ja/tai ALAT)1

Yleinen:

 

kohonneet bilirubiiniarvot1

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleinen:

 

ihottuma1,3

Melko harvinainen:

 

vaikeat ihoreaktiot, joihin liittyy systeemisiä oireita4,5, angioedeema2,6, kutina3

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Melko harvinainen:

 

nivelkipu3

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen:

 

väsymys1,3

1Rilpiviriinin kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset.

2Tätä haittavaikutusta ei havaittu vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkittiin emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa, eikä vaiheen 3 Odefsey- tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinin kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

3Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin kliinisissä tutkimuksissa tunnistetut haittavaikutukset.

4Haittavaikutus todettiin emtrisitabiinin/rilpiviriinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

5Tätä haittavaikutusta ei havaittu emtrisitabiinin/rilpiviriinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joten sen esiintymistiheysluokka arvioitiin tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille/rilpiviriinille/tenofoviiridisoproksiilifumaraatille tai kaikille sen aineosille satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 1261). Ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

6Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinin seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen, mutta sitä ei havaittu satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla eikä pediatrisilla HIV-potilailla tehdyissä kliinisissä emtrisitabiinitutkimuksissa. Esiintymistiheysluokka ”melko harvinainen” on arvioitu tilastollisesta laskelmasta, joka perustui emtrisitabiinille näissä kliinisissä tutkimuksissa altistuneiden potilaiden kokonaismäärälle (n = 1 563).

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset rilpiviriinia sisältävissä hoito-ohjelmissa

Yhdistetyt tiedot vaiheen 3 tutkimuksista TMC278-C209 ja TMC278-C215, joissa tutkittiin aiemmin hoitamattomia potilaita, osoittivat myös, että seerumin kreatiniiniarvo suureni ja glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) pieneni 96 viikkoa kestäneen rilpiviriinihoidon aikana. Suurin osa kreatiniinin suurenemisesta ja eGFR:n pienenemisestä tapahtui rilpiviriinihoidon ensimmäisen neljän viikon aikana. 96 viikkoa kestäneen rilpiviriinihoidon aikana keskimääräinen muutos oli

0,1 mg/dl (vaihteluväli: -0,3-0,6 mg/dl) kreatiniinin osalta ja -13,3 ml/min/1,73 m2

(vaihteluväli: -63,7-40,1 ml/min/1,73 m2) eGFR:n osalta. Potilailla, joilla oli lievästi tai kohtalaisesti

heikentynyt munuaisten toiminta tutkimuksen alkaessa, havaittu seerumin kreatiniinipitoisuuden kasvu muistutti normaalin munuaistoiminnan potilailla esiintynyttä kasvua. Näitä muutoksia ei katsota kliinisesti merkittäviksi, koska ne eivät heijasta muutosta glomerulusten todellisessa suodosnopeudessa (GFR).

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa

Tutkimuksissa, joissa potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja saivat emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää (FTC+TAF) tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää (FTC+TDF), jotka kummatkin annettiin yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisina yhdistelmätabletteina, havaittiin paastolipidien, kuten kokonaiskolesterolin, suoran LDL- (low-density lipoprotein) kolesterolin, HDL- (high-density lipoprotein) kolesterolin ja triglyseridien, suurentuneita arvoja lähtötilanteeseen nähden molemmissa hoitoryhmissä viikolla 144. Näiden arvojen suurenemisen mediaani lähtötilanteeseen nähden oli suurempi potilailla, jotka saivat FTC+TAF-yhdistelmää, verrattuna potilaisiin, jotka saivat FTC+TDF-yhdistelmää (p < 0,001 hoitoryhmien väliselle erolle kokonaiskolesterolin, suoran LDL- ja HDL-kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen osalta). Mediaani (Q1, Q3) kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin välisen suhteen muutokselle lähtötilanteeseen nähden viikolla 144 oli 0,2 (-0,3; 0,7) potilailla, jotka saivat FTC+TAF-yhdistelmää, ja 0,1 (-0,4; 0,6) potilailla, jotka saivat FTC+TDF- yhdistelmää (p = 0,006 hoitoryhmien väliselle erolle).

Vaihtaminen TDF-pohjaisesta hoito-ohjelmasta Odefsey-valmisteeseen saattaa hieman suurentaa lipidiarvoja. Tutkimuksessa, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka

vaihtoivat FTC/RPV/TDF-hoidosta Odefsey-valmisteeseen (GS-US-366-1216-tutkimus), havaittiin kokonaiskolesterolin, suoran LDL-kolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen suurenemista lähtötasoon verrattuna Odefsey-valmistetta saaneessa hoitohaarassa. Lisäksi viikkoon 48 mennessä kummassakaan hoitohaarassa ei havaittu lähtötasoon verrattuna kliinisesti merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen välisen suhteen mediaanissa. Tutkimuksessa, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat EFV/FTC/TDF-hoidosta Odefsey-valmisteeseen (GS-US-366-1160-tutkimus), havaittiin kokonaiskolesterolin, HDL-kolesterolin ja triglyseridien paastoarvojen pienenemistä lähtötasoon verrattuna Odefsey-valmistetta saaneiden hoitohaarassa. Lisäksi viikkoon 48 mennessä kummassakaan hoitohaarassa ei havaittu lähtötasoon verrattuna kliinisesti merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin paastoarvojen välisen suhteen mediaanissa tai suoran LDL-kolesterolin paastoarvojen mediaanissa.

Kortisoli

Yhdistetyissä vaiheen 3 tutkimuksissa TMC278-C209 ja TMC278-C215 potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, viikolla 96 todettu yleinen keskimääräinen muutos lähtötason peruskortisolipitoisuuksiin verrattuna oli -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpiviriinihaarassa ja -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirentsihaarassa. Viikolla 96 keskimääräinen muutos ACTH:n stimuloiman kortisolin määrässä lähtötasoon verrattuna oli alhaisempi rilpiviriinihaarassa (+18,4 ± 8,36 nmol/l) kuin efavirentsihaarassa (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpiviriinihaarassa sekä peruskortisolin että ACTH:n stimuloiman kortisolin keskimääräiset arvot viikolla 96 olivat normaalin rajoissa. Nämä muutokset lisämunuaisten turvallisuusparametreissa eivät olleet kliinisesti merkittäviä. Lisämunuaisten tai sukupuolirauhasten toimintahäiriöön viittaavia kliinisiä löydöksiä tai oireita ei ollut aikuisilla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-potilailla CART-hoidon aloitus saattaa laukaista tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin

vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4).

Vaikeat ihoreaktiot

Myyntiin tulon jälkeen emtrisitabiinin/rilpiviriinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin käytön yhteydessä on raportoitu vaikeita ihoreaktioita, joihin liittyy systeemisiä oireita, mukaan lukien ihottumia, joihin liittyy kuume, rakkuloita, konjunktiviittia, angioedeemaa, kohonneita maksa-arvoja ja/tai eosinofiliaa.

Pediatriset potilaat

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-0106), jossa 50 iältään 12 – < 18-vuotiasta pediatrista HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, sai emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää samanaikaisesti elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Tässä tutkimuksessa nuorten potilaiden turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisten turvallisuusprofiili (ks. kohta 5.1).

Rilpiviriinin turvallisuusarvio perustuu viikon 48 tietoihin yhdestä yksihaaraisesta avoimesta kliinisestä tutkimuksesta (TMC278-C213), jossa oli mukana 36 iältään 12 - < 18-vuotiasta ja vähintään 32 kg painavaa pediatrista potilasta. Kukaan potilaista ei keskeyttänyt rilpiviriinihoitoa haittavaikutusten takia. Uusia haittavaikutuksia verrattuna aikuisilla havaittuihin ei todettu. Suurin osa haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan 1 tai 2. Hyvin yleisiä haittavaikutuksia (kaikki vaikeusasteet) olivat päänsärky, masennus, uneliaisuus ja pahoinvointi. Vaikeusasteen 3–4 laboratorioarvojen poikkeavuuksia ASAT-/ALAT-arvojen osalta tai vaikeusasteen 3–4 haittavaikutuksia transaminaasiarvojen suurenemisen osalta ei ole raportoitu (ks. kohta 5.1).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin viikkoon 144 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-0112), jossa 248 HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 6) tai jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (n = 242) ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus Cockcroft-Gault-menetelmän avulla [eGFRCG]: 30–69 ml/min), sai emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmää yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina. Turvallisuusprofiili oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (ks. kohta 5.1).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina elvitegraviirin ja kobisistaatin kanssa annetun emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän (elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi [E/C/F/TAF]) turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti 72 potilaalla, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka saivat hoitoa HIV-infektioon, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS-US-292-1249), jossa potilaat vaihdettiin toisesta antiretroviraalisesta hoidosta (jossa 69 potilasta 72:sta sai TDF:ää) E/C/F/TAF-hoitoon. Näiden vähäisten tietojen perusteella emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin sekä elvitegraviirin ja kobisistaatin muodostaman kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin turvallisuusprofiili oli HIV- ja HBV-infektiota sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV-1-infektio.

Suurentuneiden maksan entsyymiarvojen esiintyvyys on suurempaa rilpiviriinia saaneilla potilailla, joilla oli samanaikainen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, kuin rilpiviriinia saaneilla potilailla, joilla ei ollut samanaikaista infektiota. Farmakokineettinen rilpiviriinialtistus oli samankaltainen potilailla, joilla oli samanaikainen infektio, kuin potilailla, joilla ei ollut samanaikaista infektiota.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava myrkytysoireiden varalta (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa heille on aloitettava tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan kliinisen tilan tarkkailu sekä elintoimintojen ja EKG:n (QT-väli) seuranta.

Odefsey-valmisteen yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Korkeintaan 30 % emtrisitabiiniannoksesta on poistettavissa hemodialyysillä. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, dialyysi ei todennäköisesti poista vaikuttavaa ainetta merkittävästi.

Imeytymättömän rilpiviriinihydrokloridin poistamista voidaan edistää myös antamalla aktiivihiiltä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR19

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’-deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää kilpailevasti HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin (RT), jonka seurauksena deoksiribunukleiinihapon (DNA) ketju päättyy. Emtrisitabiini tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Rilpiviriini on HIV-1:n diaryylipyrimidinen NNRTI-estäjä. Rilpiviriinin toiminta välittyy HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymien (RT) ei-kilpailevan eston kautta. Rilpiviriini ei estä ihmissolujen DNA-polymeraaseja α, β eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin aihiolääke (2’-deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja se aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviirialafenamidi kuormittaa tehokkaammin tenofoviiria perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin kuin tenofoviiridisoproksiilifumaraatti. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HIV RT -entsyymin, jonka seurauksena DNA-ketju päättyy. Tenofoviiri tehoaa HIV-1-, HIV-2- ja HBV-infektioihin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmät eivät olleet antagonistisia ja osoittivat synergistisiä vaikutuksia toisiinsa antiviraalista aktiivisuutta mitanneissa soluviljely- yhdistelmissä.

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin 50-prosenttisesti tehoavan pitoisuuden (EC50) arvot vaihtelivat välillä 0,0013-0,64 μM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV-1:n alatyyppejä A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,007-0,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,007-1,5 µM).

Rilpiviriinilla osoitettiin olevan vaikutus villityypin HIV-1:n laboratoriokantoja vastaan akuutisti infektoituneessa T-solulinjassa HIV-1/IIIB:n keskimääräisen EC50-arvon ollessa 0,73 nM

(0,27 ng/ml). Rilpiviriinilla havaittiin myös olevan antiviraalinen vaikutus HIV-1:n M-ryhmän (alatyypit A, B, C, D, F, G, H) monia primaareja isolaatteja vastaan EC50-arvojen vaihdellessa välillä 0,07-1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) ja ryhmän O primaareille isolaateille EC50-arvojen vaihdellessa välillä 2,88-8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml). Rilpiviriinilla osoitettiin olevan vähäinen in vitro -vaikutus HIV-2:ta vastaan EC50-arvojen vaihdellessa välillä 2 510 - 10 830 nM (920 - 3 970 ng/ml).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV-1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, PBMC-soluissa, primaareissa monosyytti- /makrofagisoluissa ja CD4+-T -lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC50-arvot vaihtelivat välillä 2,0-14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV-1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,10-12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan vaikutus HIV-2-virusta vastaan (EC50-arvot vaihtelivat välillä 0,91-2,63 nM).

Resistenssi

Huomioiden kaikki käytettävissä olevat in vitro -tiedot ja tiedot potilaista, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa, seuraavat resistenssiin liittyvät mutaatiot HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä saattavat lähtötasolla esiintyessään vaikuttaa Odefsey-valmisteen aktiivisuuteen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L sekä L100I:n ja K103N:n yhdistelmä.

Muiden kuin edellä mainittujen NNRTI-mutaatioiden negatiivista vaikutusta ei voida sulkea pois, sillä tätä ei ole tutkittu in vivo riittävän suurella määrällä potilaita (esim. mutaatiot K103N tai L100I yksittäisinä mutaatioina).

Kuten muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kohdalla, resistenssimääritykset ja/tai aiemmat resistenssitiedot on huomioitava Odefsey-valmisteen käytössä (ks. kohta 4.4).

In vitro

Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I-mutaatioihin HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

Rilpiviriinille resistentit kannat valittiin soluviljelyssä alkaen eri alkuperää olevista villityypin HIV-1:stä ja alatyypeistä sekä NNRTI-estäjille resistentistä HIV-1:stä. Useimmin todetut aminohapposubstituutiot olivat L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I.

HIV-1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R-mutaatiota HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E-mutaatiota.

Potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet hoitoa

Viikon 144 yhdistetyssä analyysissä potilaista, jotka eivät olleet saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa ja jotka saivat elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviirialafenamidia (E/C/F/TAF) vaiheen 3 tutkimuksissa GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111, 12 potilaalla 866:sta (1,4 %) E/C/F/TAF-hoitoa saaneesta potilaasta havaittiin yksi tai useampi primaariin resistenssiin liittyvä mutaatio HIV-1-isolaateissa. Näissä 12 HIV-1-isolaatissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I

(n = 11) ja K65R/N (n = 2) käänteiskopioijaentsyymissä ja T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasissa.

Viikon 96 yhdistetyssä analyysissä potilaista, jotka saivat emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (FTC/TDF) ja rilpiviriinihydrokloridia vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa TMC278-C209 ja TMC278-C215, 43 potilaan HIV-1-isolaateissa oli NNRTI- (n = 39) tai NRTI-resistenssiin (n = 41) liittyvä aminohapposubstituutio. Useimmiten kehittyneet NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ja F227C. Mutaatioiden V90I ja V189I ilmeneminen lähtötasolla ei vaikuttanut vasteeseen. 52 %:lla rilpiviriinihaaran HIV-1-isolaateista, joissa ilmeni resistenssiä, kehittyi samanaikaisesti NNRTI- ja NRTI-mutaatiot, useimmiten E138K ja M184V. Kolmen tai useamman potilaan isolaateissa kehittyneet mutaatiot, jotka liittyivät NRTI-resistenssiin, olivat K65R, K70E, M184V/I ja K219E.

Viikkoon 96 mennessä niillä rilpiviriinihaaran potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

≤ 100 000 kopiota/ml, ilmeni harvemmin resistenssiin liittyviä substituutioita ja/tai fenotyyppistä resistenssiä rilpiviriinille (7/288) kuin potilailla, joiden lähtötason virustaakka oli

> 100 000 kopiota/ml (30/262).

Potilaat, joilla saavutettiin virologinen vaste

Kliinisessä tutkimuksessa tunnistettiin yksi potilas, jolle oli kehittynyt resistenssi (M184M/I). Tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää sisältäneestä hoito-ohjelmasta kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina annettavaan E/C/F/TAF-yhdistelmään (GS-US-292-0109, n = 959).

Viikkoon 48 mennessä ei havaittu resistenssiin liittyviä mutaatioita potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen emtrisitabiini/rilpiviriini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (FTC/RPV/TDF) -hoidosta tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (EFV/FTC/TDF) -hoidosta (GS-US-366-1216- ja GS-US-366-1160-tutkimukset; n = 754). GS-US- 366-1216-tutkimuksessa yhdeksällä 10:stä Odefsey-valmisteella hoidetusta potilaasta, joiden anamneesissa oli näyttöä NNRTI-hoitoon liittyvästä K103N-substituutiosta, virologinen suppressio säilyi viikolle 48. Yksi keskeytti hoidon ennen viikkoa 48; hänen HIV-1 RNA -arvonsa oli

< 50 kopiota/ml.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste HI-viruksen suhteen ja joilla oli samanaikainen krooninen hepatiitti B -infektio, potilaille annettiin E/C/F/TAF-valmistetta

48 viikon ajan (GS-US-292-1249, n = 72). Näistä potilaista 2 oli sopivia resistenssianalyysiin. Näillä 2 potilaalla ei tunnistettu HIV-1:ssä eikä HBV:ssä yhtään aminohapposubstituutiota, joka olisi liittynyt resistenssiin jollekin E/C/F/TAF-valmisteen aineosalle.

Ristiresistenssi

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I-substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

67:ssä rekombinantin HIV-1-laboratoriokannan sarjassa, jossa oli yksi resistenssiin liittyvä mutaatio NNRTI-resistenssiin liittyvissä käänteiskopioijaentsyymin asemissa, ainoat yksittäiset resistenssiin liittyvät mutaatiot, joihin liittyi herkkyyden menetys rilpiviriinille, olivat K101P ja Y181V/I. K103N- substituutio yksin ei heikentänyt herkkyyttä rilpiviriinille, mutta K103N- ja L100I-substituutioiden yhdistelmä aiheutti 7-kertaisesti heikentyneen herkkyyden rilpiviriinille. Toisessa tutkimuksessa

Y188L-substituution seurauksena oli kliinisten isolaattien osalta 9-kertaisesti ja kohdennettujen mutaatioiden osalta 6-kertaisesti heikentynyt herkkyys rilpiviriinille.

Potilailla, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia yhdessä FTC/TDF-yhdistelmän kanssa vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa (tutkimusten TMC278-C209 ja TMC278-C215 yhdistetyt tiedot), useimmissa HIV-1-isolaateissa, joihin oli kehittynyt fenotyyppinen resistenssi rilpiviriinille, oli ristiresistenssi vähintään yhdelle toiselle NNRTI-lääkkeelle (28/31).

K65R- ja myös K70E-substituutio heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Odefsey-valmisteen kliininen teho todettiin tutkimuksilla, jotka tehtiin emtrisitabiini- tenofoviirialafenamidi-yhdistelmällä annettaessa elvitegraviiri+kobisistaatin kanssa E/C/F/TAF FDC – tablettina, tutkimuksista, jotka tehtiin rilpiviriinillä kun se annettiin FTC/TDF:n kanssa yksittäisinä komponentteina tai FTC/RPV/TDF FDC -tablettina, sekä tutkimuksilla, jotka tehtiin Odefsey- valmisteella.

Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin yhdistelmän sisältävät hoidot

Aikuispotilaat, joilla oli HIV-1-infektio, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa ja joilla saavutettiin virologinen vaste

Tutkimuksissa GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 potilaat saivat joko E/C/F/TAF-yhdistelmää (n = 866) tai elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (E/C/F/TDF) (n = 867) kerran vuorokaudessa, kumpikin annettiin kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina.

Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18-76), 85 % oli miehiä, 57 % valkoihoisia, 25 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. HIV-1 RNA:n lähtötilanteen keskiarvo plasmassa oli

4,5 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 1,3-7,0) ja 23 %:lla potilaista lähtötilanteen virustaakka oli

> 100 000 kopiota/ml. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 427 solua/mm3 (vaihteluväli 0 - 1 360) ja 13 %:lla potilaista CD4+-solumäärä oli < 200 solua/mm3.

GS-US-292-0104- ja GS-US-292-0111-tutkimuksissa E/C/F/TAF osoittautui tilastollisesti paremmaksi HIV-1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna E/C/F/TDF-hoitoon viikolla 144. Prosentuaalinen ero oli 4,2 % (95 %:n luottamusväli: 0,6–7,8 %). Yhdistetyt hoitotulokset viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 3.

Lääkevaihdon tehoa ja turvallisuutta siirryttäessä joko EFV/FTC/TDF-hoidosta, FTC/TDF-hoidosta yhdistettynä atatsanaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) tai E/C/F/TDF-hoidosta E/C/F/TAF-hoitoon kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS-US-292-0109, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV-1 RNA

< 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV-1-infektio (n = 959 vaihtoi E/C/F/TAF-hoitoon, n = 477 pysyi lähtötilanteen hoito-ohjelmassaan). Potilaiden keski-ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21-77), 89 % oli miehiä, 67 % valkoihoisia ja 19 % mustaihoisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli

697 solua/mm3 (vaihteluväli 79 - 1 951).

Tutkimuksessa GS-US-292-0109 vaihtaminen tenofoviiridisoproksiilifumaraatti-pohjaisesta hoito-ohjelmasta E/C/F/TAF-hoitoon oli parempi HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml -tason säilyttämisessä verrattuna lähtötilanteen hoito-ohjelmassa pysymiseen. Yhdistetyt hoitotulokset viikolla 48 esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Virologiset tulokset: tutkimukset GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 viikolla 48 ja viikolla 144a sekä tutkimus GS-US-292-0109 viikolla 48a

 

Aikuiset, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa,

Virologisen vasteen

 

tutkimuksissa GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111b

saavuttaneet aikuiset

 

 

 

 

 

tutkimuksessa

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

Viikko 48

Viikko 144

Viikko 48

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

Lähtötilanteen

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

(n = 959)

 

hoito

 

 

 

 

 

 

 

(n = 477)

HIV-1 RNA

92 %

90 %

84 %

80 %

97 %

 

93 %

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

 

 

 

Hoitojen välinen ero

2,0 % (95 %:n

4,2 % (95 %:n

4,1 % (95 %:n luottamusväli:

 

luottamusväli: -0,7-4,7 %)

luottamusväli: 0,6-7,8 %)

1,6-6,7 %, p < 0,001b)

HIV-1 RNA

4 %

4 %

5 %

4 %

1 %

1 %

≥ 50 kopiota/mld

 

 

 

 

 

 

 

Ei virologisia tietoja

4 %

6 %

11 %

16 %

2 %

6 %

viikon 48 tai 144

 

 

 

 

 

 

 

aikaikkunassa

 

 

 

 

 

 

 

Lopetti

1 %

2 %

1 %

3 %

1 %

1 %

tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

 

 

 

käytön

 

 

 

 

 

 

 

haittatapahtuman tai

 

 

 

 

 

 

 

kuoleman vuoksie

 

 

 

 

 

 

 

Lopetti

2 %

4 %

9 %

11 %

1 %

4 %

tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

 

 

 

käytön muista syistä ja

 

 

 

 

 

 

 

viimeinen käytettävissä

 

 

 

 

 

 

 

ollut HIV-1 RNA -arvo

 

 

 

 

 

 

 

oli < 50 kopiota/mlf

 

 

 

 

 

 

 

Tietoja puuttui

1 %

< 1 %

1 %

1 %

0 %

< 1 %

aikaikkunan ajalta,

 

 

 

 

 

 

 

mutta potilaat käyttivät

 

 

 

 

 

 

 

tutkimuslääkettä

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNA

84 %

84 %

81 %

76 %

 

 

 

< 20 kopiota/ml

 

 

 

 

 

 

 

Hoitojen välinen ero

0,4 %

(95 %:n

5,4 % (95 %:n

 

 

 

 

luottamusväli: -3,0-3,8 %)

luottamusväli: 1,5-9,2 %)

 

 

 

Niiden potilaiden osuus

 

 

 

 

 

 

 

(%), joilla HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiota/ml,

 

 

 

 

 

 

 

aikaisemman hoito-

 

 

 

 

 

 

 

ohjelman mukaand

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

96 %

90 %

FTC/TDF + tehostettu

 

 

 

 

97 %

92 %

atatsanaviiri

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

98 %

97 %

aViikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna), viikon 144 aikaikkuna sisälsi päivien 966 ja 1 049 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

bMolemmissa tutkimuksissa potilaat ositettiin lähtötilanteen HIV-1 RNA:n mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml,

> 100 000 - ≤ 400 000 kopiota/ml tai > 400 000 kopiota/ml), CD4+-solumäärän mukaan (< 50 solua/μl, 50-199 solua/μl tai ≥ 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).

cParemmuustestin p-arvo, jolla verrataan virologista onnistumista prosentuaalisesti, otettiin CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) -testistä ositettuna aiemman hoito-ohjelman mukaan (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF + tehostettu atatsanaviiri tai E/C/F/TDF).

dSisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli

≥ 50 kopiota/ml.

eSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.

fSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai heikkenemisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta.

Tutkimuksissa GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 virologinen onnistuminen oli yhtä yleistä potilasalaryhmien välillä (ikä, sukupuoli, rotu, lähtötilanteen HIV-1 RNA tai lähtötilanteen CD4+-solumäärä).

CD4+-solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 230 solua/mm3 E/C/F/TAF-hoidetuilla potilailla ja 211 solua/mm3 E/C/F/TDF-hoidetuilla potilailla (p = 0,024) viikolla 48 ja 326 solua/mm3 E/C/F/TAF-hoidetuilla potilailla ja 305 solua/mm3 E/C/F/TDF-hoidetuilla potilailla (p = 0,06) viikolla 144.

Rilpiviriinia sisältävät hoidot

Aikuispotilaat, joilla oli HIV-1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa

Rilpiviriinin teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, kontrolloidun tutkimuksen tietojen analyysiin 96 viikon ajalta. Tutkimuksiin osallistui potilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (tutkimus TMC278-C209 ja tutkimuksen TMC278-C215 emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmää saanut alaryhmä).

Tutkimusten TMC278-C209 ja TMC278-C215 yhdistetyssä analyysissa demografiset ja lähtötason tiedot FTC/TDF-taustahoitoa saaneista 1 096 potilaasta tasapainotettiin rilpiviriini- ja efavirentsi (EFV) -haaraan. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta, 78 % oli miehiä, 62 % valkoihoisia ja 24 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia. HIV-1 RNA:n mediaani plasmassa oli 5,0 log10 kopiota/ml ja mediaani CD4+-solumäärä oli 255 solua/mm3.

Taulukossa 4 on esitetty yleinen vaste ja virologisen vasteen (< 50 HIV-1 RNA kopiota/ml) alaryhmäanalyysi sekä viikolla 48 että viikolla 96 sekä virologinen epäonnistuminen lähtötason virustaakan mukaan (yhdistetyt tiedot kahdesta vaiheen 3 kliinisestä tutkimuksesta, TMC278-C209 ja TMC278-C215, joissa potilaat saivat FTC/TDF-taustahoitoa).

Taulukko 4: Tutkimusten TMC278-C209 ja TMC278-C215 satunnaistetun hoidon virologiset tulokset (yhdistetyt tiedot potilaista, jotka saivat rilpiviriinihydrokloridia tai efavirentsia yhdessä FTC/TDF-hoidon kanssa) viikolta 48 (ensisijainen) ja viikolta 96

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

Viikko 48

Viikko 96

Yleinen vaste

83,5 % (459/550)

82,4 % (450/546)

76,9 % (423/550)

77,3 % (422/546)

(HIV-1 RNA

 

 

 

 

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

 

 

 

≤ 100 000

89,6 % (258/288)

84,8 % (217/256)

83,7 % (241/288)

80,8 % (206/255)

> 100 000

76,7 % (201/262)

80,3 % (233/290)

69,5 % (182/262)

74,2 % (216/291)

Ei vastetta

 

 

 

 

Virologinen

9,5 % (52/550)

4,2 % (23/546)

11,5 % (63/550)c

5,1 % (28/546)d

epäonnistuminen

 

 

 

 

(kaikki potilaat)

 

 

 

 

Lähtötason virustaakan mukaan (kopiota/ml)

 

 

 

≤ 100 000

4,2 % (12/288)

2,3 % (6/256)

5,9 % (17/288)

2,4 % (6/255)

> 100 000

15,3 % (40/262)

5,9 % (17/290)

17,6 % (46/262)

7,6 % (22/291)

Kuolema

0,2 % (1/546)

0,7 % (4/546)

Keskeytetty

2,2 % (12/550)

7,1 % (39/546)

3,6 % (20/550)

8,1 % (44/546)

haittatapahtuman takia

 

 

 

 

Keskeytetty muun kuin

4,9 % (27/550)

6,0 % (33/546)

8 % (44/550)

8,8 % (48/546)

haittatapahtuman takiae

 

 

 

 

EFV = efavirentsi; RPV = rilpiviriini

aITT TLOVR = Satunnaistamisaika suhteessa virologisen vasteen häviämiseen.

bVastemäärän ero viikolla 48 on 1 % (95 %:n luottamusväli: -3-6 %) käyttäen normaalia approksimointia

cViikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 17 uutta virologista epäonnistumista (6 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 11 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittatapahtuman vuoksi.

dViikon 48 (ensisijainen analyysi) ja viikon 96 välillä ilmeni 10 uutta virologista epäonnistumista (3 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli ≤ 100 000 kopiota/ml ja 7 potilasta, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml). Viikon 48 ensisijaisessa analyysissä tapahtui myös uudelleenluokituksia, joista yleisin oli uudelleenluokitus virologisesta epäonnistumisesta hoidon lopettamiseen muun syyn kuin haittatapahtuman vuoksi.

eEsim. seurannan katkeaminen, ohjeiden noudattamattomuus, suostumuksen peruutus.

FTC/TDF-hoidon ja rilpiviriinihydrokloridin yhdistelmän on osoitettu olevan yhtä hyvä HIV-1 RNA:n < 50 kopion/ml saavuttamisessa kuin FTC/TDF-hoidon ja efavirentsin yhdistelmän.

Odefsey-hoito-ohjelma

Aikuispotilaat, joilla on HIV-1-infektio ja joilla saavutettiin virologinen vaste

GS-US-366-1216-tutkimuksessa arvioitiin FTC/RPV/TDF-hoidosta Odefsey-hoitoon siirtymisen tehoa ja turvallisuutta. Satunnaistettuun kaksoissokkoutettuun tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuispotilaita, joilla oli HIV-1-infektio. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 45 vuotta (vaihteluväli 23−72), 90 % potilaista oli miehiä, 75 % oli valkoihoisia ja 19 % oli mustaihoisia. Lähtötason keskimääräinen CD4+-solumäärä oli 709 solua/mm3 (vaihteluväli:

104−2 527).

GS-US-366-1160-tutkimuksessa arvioitiin EFV/FTC/TDF-hoidosta Odefsey-hoitoon siirtymisen tehoa ja turvallisuutta. Satunnaistettuun kaksoissokkoutettuun tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita aikuispotilaita, joilla oli HIV-1-infektio. Potilaiden keski-ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 19−76), 87 % potilaista oli miehiä, 67 % oli valkoihoisia ja 27 % oli mustaihoisia. Lähtötason

keskimääräinen CD4+-solumäärä oli 700 solua/mm3 (vaihteluväli 140−1 862).

GS-US-366-1216- ja GS-US-366-1160-tutkimusten hoitotulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5: Tutkimusten GS-US-366-1216 ja GS-US-366-1160 virologiset tulokset viikolla 48a

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 kopiota/mlc

 

 

 

 

Hoitojen välinen

-0,3 % (95 %:n luottamusväli: -4,2−3,7 %)

-2,0 % (95 %:n luottamusväli: -5,9−1,8 %)

ero

 

 

 

 

HIV-1 RNA

1 %

0 %

1 %

1 %

≥ 50 kopiota/mlc

 

 

 

 

Ei virologisia tietoja

6 %

6 %

9 %

7 %

viikon 48

 

 

 

 

aikaikkunassa

 

 

 

 

Lopetti

2 %

1 %

3 %

1 %

tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

käytön

 

 

 

 

haittatapahtuman

 

 

 

 

tai kuoleman

 

 

 

 

vuoksi ja

 

 

 

 

viimeinen

 

 

 

 

käytettävissä ollut

 

 

 

 

HIV-1 RNA -arvo

 

 

 

 

oli

 

 

 

 

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNA

94 %

94 %

90 %

92 %

< 50 kopiota/mlc

 

 

 

 

Hoitojen välinen -0,3 % (95 %:n luottamusväli: -4,23,7 %)

-2,0 % (95 %:n luottamusväli: -5,91,8 %)

ero

 

 

 

 

Lopetti

4 %

4 %

5 %

5 %

tutkimuslääkkeen

 

 

 

 

käytön muista

 

 

 

 

syistä ja viimeinen

 

 

 

 

käytettävissä ollut

 

 

 

 

HIV-1 RNA -arvo

 

 

 

 

oli

 

 

 

 

< 50 kopiota/mld

 

 

 

 

Tietoja puuttui

< 1 %

1 %

1 %

1 %

aikaikkunan ajalta,

 

 

 

 

mutta potilaat

 

 

 

 

käyttivät

 

 

 

 

tutkimuslääkettä

 

 

 

 

aViikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 295 ja 378 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).

bYksi potilas, joka ei saanut FTC/RPV/TDF-hoitoa ennen seulontaa, jätettiin pois analyysistä.

cSisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.

dSisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai katosivat pois seurannasta.

Viikolla 48 vaihto Odefsey-hoitoon osoittautui HIV-1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml säilyttämisen suhteen vähintään samanveroiseksi kuin tutkimus, jossa potilaat jatkoivat FTC/RPV/TDF-hoitoa tai tutkimus, jossa potilaat jatkoivat EFV/FTC/TDF-hoitoa.

GS-US-366-1216-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna viikolla 48 oli 9 solua/mm3 potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen, ja -1 solua/mm3 potilailla, jotka jatkoivat FTC/RPV/TDF-hoitoa. GS-US-366-1160-tutkimuksessa CD4+-solumäärän keskimääräinen muutos lähtötasoon verrattuna viikolla 48 oli 23 solua/mm3 potilailla, jotka vaihtoivat Odefsey-valmisteeseen, ja 12 solua/mm3 potilailla, jotka jatkoivat EFV/FTC/TDF-hoitoa.

HIV-1-infektiota sairastavat aikuispotilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

E/C/F/TAF-hoidon kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin teho ja turvallisuus arvioitiin avoimessa kliinisessä GS-US-292-0112-tutkimuksessa 242 HIV-1-infektiopotilaalla, jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFRCG:

30-69 ml/min).

Potilaiden keski-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 24-82); 63 potilasta (26 %) oli ≥ 65-vuotiaita. 79 % oli miehiä, 63 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 14 % aasialaisia. 35 % potilaista sai hoitoa, joka ei sisältänyt tenofoviiridisoproksiilifumaraattia. Lähtötilanteessa eGFRCG:n mediaani oli 56 ml/min ja 33 %:lla potilaista eGFRCG oli 30-49 ml/min. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli

664 solua/mm3 (vaihteluväli 126 - 1 813).

Viikolla 144 E/C/F/TAF-hoitoon (kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina) vaihtamisen jälkeen 83,1 %:lla potilaista (197/237) HIV-1 RNA oli edelleen < 50 kopiota/ml.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio

Avoimessa tutkimuksessa GS-US-292-1 249 arvioitiin E/C/F/TAF-valmisteen tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV-1- ja krooninen hepatiitti B -infektio. Yhteensä

69 potilasta 72:sta sai aiemmin TDF:ää sisältävää antiretroviraalista hoitoa. E/C/F/TAF-hoidon alussa näillä 72 potilaalla oli ollut HIV-suppressio (HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan HBV DNA -suppression kanssa tai sitä ilman ja heillä oli kompensoitunut maksan toiminta. Potilaiden keski-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 28–67), 92 % potilaista oli miehiä, 69 % valkoihoisia,

18 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 636 solua/mm3 (vaihteluväli 263–1 498). 86 %:lla potilaista (62/72) todettiin HBV-suppressio

(HBV DNA < 29 ky/ml) ja 42 % potilaista (30/72) oli HBeAg-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa HBeAg-positiivisista potilaista 1/30 (3,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti-HBe:ksi viikolla 48. Lähtötilanteessa HBsAg-positiivisista potilaista 3/70 (4,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti-HBs:ksi viikolla 48.

Viikolla 48 92 %:lla potilaista (66/72) HIV-1 RNA säilyi tasolla < 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun he vaihtoivat E/C/F/TAF-valmisteeseen. Keskimääräinen CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli -2 solua/mm3. 92 %:lla (66 potilaalla 72:sta) HBV DNA oli < 29 ky/ml käytettäessä analyysiä, jossa puuttuva tieto tulkittiin niin, että vastetta ei saavutettu, viikolla 48.

62 potilaasta, joilla oli todettu HBV-suppressio lähtötilanteessa, 59:llä suppressio oli edelleen säilynyt ja 3 potilaasta puuttui tietoja. 10 potilaasta, joilla ei todettu HBV-suppressiota lähtötilanteessa

(HBV DNA ≥ 29 ky/ml), seitsemän (7) saavutti suppression, kaksi (2) pysyi havaittavalla tasolla ja 1 potilaasta puuttui tietoja. Alaniiniaminotransferaasin (ALAT) normaalistuminen saavutettiin

40 %:lla (4/10) tutkittavista, joilla ALAT oli normaalin ylärajaa suurempi lähtötilanteessa.

Kliinisiä tietoja E/C/F/TAF-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on vain vähän.

Muutokset luun mineraalitiheyttä kuvaavissa arvoissa

Tutkimuksissa aikuispotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, E/C/F/TAF-hoidon yhteydessä luun mineraalitiheys (BMD), mitattuna lonkan (keskimääräinen muutos: -0,8 % vs. -3,4 %, p < 0,001) ja lannerangan (keskimääräinen muutos: -0,9 vs. -3,0 %, p < 0,001) kaksienergiasella röntgenabsorptiometrialla (DXA-tutkimus), pieneni vähemmän verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen 144 hoitoviikon jälkeen.

BMD:n havaittiin hiukan parantuneen 48 viikon jälkeen, kun oli vaihdettu E/C/F/TAF-hoitoon, verrattuna hoito-ohjelmaan, jossa potilaat jatkoivat tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävää hoito- ohjelmaa.

Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyssä Odefsey-tutkimuksessa havaittiin viikolla 48, että luun mineraalitiheys oli suurentunut Odefsey-hoitoon siirtymisen jälkeen verrattuna FTC/RPV/TDF- tai EFV/FTC/TDF-hoitojen jatkamisen aiheuttamiin minimaalisiin muutoksiin lonkassa (keskimääräinen muutos 1,0 % Odefsey-hoidolla vs. -0,2 % FTC/RPV/TDF-hoidolla,

p < 0,001; 1,3 % Odefsey-hoidolla vs. -0,1 % EFV/FTC/TDF-hoidolla, p < 0,001) ja selkärangassa (keskimääräinen muutos 1,6 % Odefsey-hoidolla vs. 0,1 % FTC/RPV/TDF-hoidolla, p < 0,001; 1,6 % Odefsey-hoidolla vs. -0,1 % EFV/FTC/TDF-hoidolla; p < 0,001).

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa

Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, E/C/F/TAF-hoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin (mitattuna 144 hoitoviikon jälkeen eGFRCG- arvona ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteena [UPCR] sekä 96 hoitoviikon jälkeen virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteena [UACR]) verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen.144 hoitoviikon aikana yksikään tutkittava ei keskeyttänyt E/C/F/TAF-hoitoa munuaisiin liittyvän hoidosta johtuvan haittatapahtuman vuoksi, kun taas 12 tutkittavaa keskeytti E/C/F/TDF-hoidon (p < 0,001). Virologisen vasteen saavuttaneilla aikuispotilailla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin 48 hoitoviikon aikana, että proteinuria (UPCR ja UACR) väheni Odefsey-valmistetta saaneilla potilailla verrattuna FTC/RPV/TDF- tai EFV/FTC/TDF-hoitoa jatkaneisiin potilaisiin, joiden muutokset olivat minimaalisia tai arvot suurenivat lähtötasoon nähden. Ks. myös kohta 4.4.

Pediatriset potilaat

Emtrisitabiini-tenofoviirialafenamidihoito

Tutkimuksessa GS-US-292-0106 E/C/F/TAF FDC -tabletin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa, jossa oli 50 nuorta HIV-1-infektiopotilasta, jotka eivät olleet saaneet hoitoa. Potilaiden keski-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli: 12-17) ja 56 % potilaista oli naispuolisia, 12 % oli aasialaisia ja 88 % oli mustaihoisia. Lähtötilanteessa plasman

HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani oli 4,7 log10 kopiota/ml, CD4+-solumäärän mediaani oli

456 solua/mm3 (vaihteluväli 95 - 1 110) ja CD4+-solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7-45 %). Kaiken kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV-1 RNA -pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml.

48 viikon kohdalla 92 % (46/50) saavutti HIV-1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml, mikä vastasi vasteiden määrää tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV-1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. E/C/F/TAF-valmisteelle ei todettu ilmaantuvan resistenssiä viikkoon 48 mennessä.

Rilpiviriinia sisältävät hoidot

Rilpiviriinin (25 mg kerran vuorokaudessa) ja sen kanssa yhdessä annetun tutkijan valitseman taustahoidon, joka sisälsi kahta NRTI-lääkettä), farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa arvioitiin yksihaaraisessa, avoimessa vaiheen 2 tutkimuksessa TMC278-C213, jossa oli mukana iältään 12 - < 18-vuotiaita ja vähintään 32 kg painavia pediatrisia HIV-1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa. Altistuksen mediaanikesto oli 63,5 viikkoa.

36 potilaan mediaani-ikä oli 14,5 vuotta, ja heistä 55,6 % oli naispuolisia, 88,9 % oli mustaihoisia ja 11,1 % aasialaisia. HIV-1 RNA:n mediaani lähtötaso plasmassa oli 4,8 log10 kopiota/ml, mediaani lähtötason CD4+-solumäärä oli 414 solua/mm3. Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA oli

< 50 kopiota/ml viikolla 48, oli 72,2 % (26/36). Useimmiten rilpiviriinin kanssa käytetty NRTI- yhdistelmä oli FTC/TDF (24 tutkittavaa [66,7 %]).

Vasteen saaneiden osuus oli suurempi tutkittavissa, joiden lähtötason virustaakka oli

≤ 100 000 kopiota/ml (78,6 %, 22/28), verrattuna niihin tutkittaviin, joiden lähtötason virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml (50,0 %, 4/8). Virologisten epäonnistumisten osuus oli 22,2 % (8/36).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Odefsey- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa ihmisen HIV-1-infektiossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Odefsey: Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin altistukset olivat bioekvivalentteja, kun yhtä Odefsey 200/25/25 mg kalvopäällysteistä tablettia verrattiin elvitegraviiriin/kobisistaattiin/emtrisitabiiniin/tenofoviirialafenamidiin (150/150/200/10 mg) kiinteäannoksisena yhdistelmätablettina kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä (n = 82). Rilpiviriinin altistukset olivat bioekvivalentteja, kun Odefsey 200/25/25 mg -valmistetta verrattiin yhteen rilpiviriinin (hydrokloridina) 25 mg kalvopäällysteiseen tablettiin kerta-annoksen jälkeen ravituilla terveillä henkilöillä (n = 95).

Suun kautta annettu emtrisitabiini imeytyy nopeasti ja hyvin ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 1-2 tunnin kuluttua annoksen jälkeen. Sen jälkeen kun emtrisitabiinia oli annettu toistuvasti suun kautta 20:lle HIV-1-infektiota sairastavalle tutkittavalle, emtrisitabiinin pitoisuutta plasmassa ajan funktiona kuvaavan käyrän alla oleva pinta-ala 24 tunnin annosvälillä (AUC)

(keskiarvo ± keskihajonta) oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus plasmassa 24 tunnin kuluttua annostelusta oli yhtä suuri tai suurempi kuin keskimääräinen HIV-1- virusta vastaan in vitro kohdistuvan vaikutuksen IC90-arvo. Emtrisitabiinin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden 200 mg:n kovista kapseleista arvioitiin olevan 93 %. Emtrisitabiinin systeeminen altistus pysyi muuttumattomana, kun emtrisitabiini annettiin aterian yhteydessä.

Suun kautta annon jälkeen rilpiviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan yleensä 4-5 tunnin kuluessa. Rilpiviriinin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei tunneta. Odefsey-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille ruoan kanssa suurensi rilpiviriinin altistusta (AUC) 13-72 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen.

Suun kautta annettu tenofoviirialafenamidi imeytyy nopeasti ja plasman huippupitoisuudet saavutetaan 15-45 minuutin kuluttua annoksen jälkeen. Odefsey-valmisteen antaminen terveille aikuisille henkilöille ruoan kanssa suurensi tenofoviirialafenamidin altistusta (AUC) 45-53 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen.

Odefsey on suositeltava ottaa ruoan kanssa.

Jakautuminen

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02-200 µg/ml.

Rilpiviriinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro, ensisijaisesti albumiiniin, on noin 99,7 %.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01-25 µg/ml. Tenofoviirialafenamidin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin ex vivo kliinisissä tutkimuksissa kerätyissä näytteissä oli noin 80 %.

Biotransformaatio

Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’-sulfoksididiastereomeerejä (noin 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’-O-glukuronidia (noin 4 % annoksesta). Emtrisitabiini ei estänyt in vitro - lääkemetaboliaa, jossa välittäjänä oli jokin lääkkeiden biotransformaatioon osallistuva ihmisen tärkeä CYP-isoentsyymi. Emtrisitabiini ei myöskään estänyt glukuronidaatiosta vastaavaa entsyymiä uridiini- 5’-difosfoglukuronyylitransferaasia (UGT).

In vitro -kokeet osoittavat, että rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ensisijaisesti hapettumalla CYP 3A-järjestelmän välityksellä.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI-viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi-1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suun kautta otettu 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannos (annettuna emtrisitabiinin, kobisistaatin ja elvitegraviirin kanssa) johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa,

verrattuna suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen (fumaraattina) (annettuna emtrisitabiinin, kobisistaatin ja elvitegraviirin kanssa).

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 tai CYP 2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP 3A4:n välityksellä. Samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP 3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [14C]-radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja

tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappoa sen jälkeen.

Eliminaatio

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta antamisen jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Rilpiviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 45 tuntia. Suun kautta otetun yksittäisen [14C]-rilpiviriiniannoksen jälkeen keskimäärin 85 % radioaktiivisuudesta voitiin kerätä ulosteessa ja 6,1 % virtsassa. Ulosteessa muuttumatonta rilpiviriinia oli keskimäärin 25 % annetusta annoksesta. Virtsassa havaittiin ainoastaan vähäisiä määriä muuttumatonta rilpiviriinia (< 1 % annoksesta).

Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä < 1 % annoksesta poistuu virtsaan. Tenofoviirialafenamidifumaraatti eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviiri eliminoituu munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta

Iästä, sukupuolesta tai etnisestä taustasta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole todettu emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla.

Pediatriset potilaat

Rilpiviriinin farmakokinetiikka 12 - < 18-vuotiailla pediatrisilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa, oli samankaltainen kuin aikuisilla, joilla oli HIV-1-infektio, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka saivat rilpiviriinia 25 mg kerran vuorokaudessa. Painolla ei ollut vaikutusta rilpiviriinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla tutkimuksessa C213 (33-93 kg). Sama havaittiin aikuisilla. Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa tutkitaan < 12-vuotiailla pediatrisilla potilailla.

Altistukset 24 pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 12 - < 18-vuotiaita ja jotka saivat emtrisitabiinia ja tenofoviirialafenamidia yhdessä elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa, olivat samanlaisia kuin saavutetut altistukset aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (taulukko 6).

Taulukko 6: Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka nuorilla ja aikuisilla, jotka eivät ole saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa

 

 

Nuoret

 

 

Aikuiset

 

 

 

Emtrisitabiinin ja

 

Emtrisitabiinin ja

 

tenofoviirialafenamidin yhdistelmä

tenofoviirialafenamidin yhdistelmä

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6) 206,4

(71,8) 292,6 (27,4)

Cmax (ng/ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2

(51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidi; TFV = tenofoviiri, N/A = ei oleellinen

Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).

an = 24 nuorta (GS-US-292-0106); n = 19 aikuista (GS-US-292-0102)

bn = 23 nuorta (GS-US-292-0106, populaatiofarmakokineettinen analyysi)

cn = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista (GS-US-292-0111 ja GS-US-292-0104, populaatiofarmakokineettinen analyysi)

Munuaisten vajaatoiminta

Emtrisitabiini poistuu elimistöstä etupäässä munuaisten erittämänä ja emtrisitabiinille altistuminen kasvaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml).

Rilpiviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta. Rilpiviriinin poistuminen munuaisten kautta on vähäistä. Vaikeasti heikentyneestä munuaisten toiminnasta tai loppuvaiheen munuaissairaudesta kärsivillä potilailla plasman pitoisuudet saattavat olla kohonneita munuaisten heikentyneestä toiminnasta aiheutuvien lääkkeen imeytymis-, jakautumis- ja/tai metaboliamuutosten vuoksi. Koska rilpiviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että sitä voidaan merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks. kohta 4.9).

Tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl > 15, mutta < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin tai vastaavasti tenofoviirialafenamidin tutkimuksissa.

Maksan vajaatoiminta

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on eriasteista maksan vajaatoimintaa. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Rilpiviriinihydrokloridi metaboloituu ja poistuu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 8 lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta (Child-Pugh-luokka A) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin sekä 8 kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta (Child-Pugh-luokka B) kärsivää potilasta 8 vakioituun kontrolliin, rilpiviriinin toistuvien annosten altistus oli 47 % korkeampi lievästi heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla ja 5 % korkeampi kohtalaisesti heikentyneestä maksan toiminnasta kärsivillä potilailla. Farmakologisesti aktiivisen, sitoutumattoman rilpiviriinin altistuksen merkittävää lisääntymistä kohtalaisesti heikentyneessä maksan toiminnassa ei kuitenkaan voida sulkea pois. Rilpiviriinia ei ole tutkittu vaikeasti heikentyneestä maksan toiminnasta (Child-Pugh-luokka C) kärsivillä potilailla (ks. kohta 4.2).

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin tutkittavilla, joilla maksa toimii normaalisti. Kun mitatut arvot korjataan proteiineihin sitoutumisen suhteen, tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joiden maksa toimii normaalisti.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virus.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Farmakologista turvallisuutta, lääkeaineen kulkeutumista, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, rilpiviriinihydrokloridilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Jyrsijöillä havaittiin maksaentsyymien induktioon liittyvää maksan toksisuutta. Koirilla havaittiin kolestaasia muistuttavia vaikutuksia.

Rilpiviriinin karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla osoittivat kasvaimia synnyttävän potentiaalin, joka oli näille lajeille ominainen, mutta sillä ei katsota olevan merkitystä ihmisille.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Odefsey-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 17 kertaa suurempi kuin Odefsey-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri- postnataalinen tutkimus tehtiin vain tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti kuitenkin pienensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri- postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium

Laktoosi (monohydraattina)

Magnesiumstearaatti

Mikrokiteinen selluloosa

Polysorbaatti 20

Povidoni

Kalvopäällyste

Makrogoli

Polyvinyylialkoholi

Talkki

Titaanidioksidi (E171)

Musta rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Suurtiheyspolyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki varustettuna polypropeenista valmistetulla lapsiturvallisella kierrekorkilla, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää

30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 kesäkuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä