Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Osseor (strontium ranelate) – Valmisteyhteenveto - M05BX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiOsseor
ATC-koodiM05BX03
Lääkeainestrontium ranelate
ValmistajaLes Laboratoires Servier

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

OSSEOR 2 g rakeet oraalisuspensiota varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen annospussi sisältää 2 g strontiumranelaattia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Jokainen annospussi sisältää myös 20 mg aspartaamia (E951).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Rakeet oraalisuspensiota varten.

Keltaisia rakeita.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Vaikean osteoporoosin hoito

-postmenopausaalisilla naisilla

-aikuisilla miehillä

joilla on suuri murtumien riski ja joita ei ole mahdollista hoitaa muilla osteoporoosin hoitoon hyväksytyillä lääkevalmisteilla esimerkiksi vasta-aiheiden vuoksi tai koska ne eivät sovi potilaalle. Strontiumranelaatti vähentää postmenopausaalisten naisten nikama- ja lonkkamurtumien riskiä (ks. kohta 5.1).

Päätöksen strontiumranelaatin määräämisestä on perustuttava kunkin potilaan yksilöllisten kokonaisriskien arviointiin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa vain lääkäri, jolla on kokemusta osteoporoosin hoidosta.

Annostus

Suositeltu annos on yksi 2 g:n annospussi kerran päivässä suun kautta.

Sairauden luonteesta johtuen strontiumranelaatti on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Ruoka, maito ja maitotuotteet vähentävät strontiumranelaatin imeytymistä ja siksi OSSEOR on otettava ruokailujen välillä. Hitaan imeytymisen vuoksi OSSEOR pitäisi ottaa nukkumaan mentäessä, mieluummin vähintään kaksi tuntia ruokailun jälkeen (ks. kohta 4.5 ja 5.2).

Strontiumranelaatilla hoidetuille potilaille pitäisi antaa D-vitamiini- ja kalsiumlisää, jos niiden saanti ruokavaliosta on riittämätöntä.

Iäkkäät

Strontiumranelaatin teho ja turvallisuus on osoitettu monen ikäisillä (iältään jopa 100-vuotiaita hoidon alussa) aikuisilla miehillä ja postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla. Annosta ei tarvitse muuttaa ikääntyneillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Strontiumranelaattia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) (ks. kohta 4.4 ja 5.2). Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-70 ml/min) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2.).

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

OSSEOR-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Otettava suun kautta.

Annospussien sisältämät rakeet tulee ottaa suspensiona sekoitettuna vähintään 30 ml:aan (noin yksi kolmasosa normaali lasillisesta) vettä.

Vaikka tutkimukset käytön aikana ovat osoittaneet, että strontiumranelaatti on stabiili suspensiossa 24 tuntia valmistuksen jälkeen, suspensio tulisi juoda heti sen valmistuttua.

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-Parhaillaan sairastettava tai aiemmin sairastettu laskimotromboembolia, kuten syvä laskimotukos ja keuhkoembolia.

-Tilapäinen tai pysyvä immobilisaatio esim. leikkauksen jälkeen tai pitkäaikaisen vuodelevon yhteydessä.

-Todettu, parhaillaan sairastettava tai aiemmin sairastettu iskeeminen sydäntauti, perifeerinen valtimotauti ja/tai aivoverisuonisairaus.

-Huonossa hoitotasapainossa oleva verenpainetauti.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Iskeemiset sydäntapahtumat

Postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla tehdyissä yhdistetyissä, satunnaistetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa OSSEOR-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin sydäninfarktien huomattavaa lisääntymistä lumelääkkeeseen verrattuna (ks. kohta 4.8).

Potilas on tutkittava sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvien riskien suhteen ennen hoidon aloittamista.

Jos potilaalla on merkittäviä sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijöitä (esim. korkea verenpaine, hyperlipidemia, diabetes, tupakointi), strontiumranelaattihoitoa on annettava vain tarkan harkinnan jälkeen (ks. kohdat 4.3 ja 4.8).

Näitä sydämeen ja verisuonistoon kohdistuvia riskejä on seurattava säännöllisesti OSSEOR-hoidon aikana, yleensä 6–12 kuukauden välein.

Jos potilaalle kehittyy iskeeminen sydäntauti, perifeerinen valtimotauti, aivoverisuonitauti tai jos potilaan verenpainetauti ei ole hallinnassa, hoito on lopetettava (ks. kohta 4.3).

Laskimotromboembolia

Faasi III:n plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa strontiumranelaattihoito yhdistettiin laskimotromboembolian vuosittaisen esiintyvyyden kasvuun, mukaan lukien keuhkoveritulppa (ks. kohta 4.8). Tämän löydöksen syytä ei tiedetä.

OSSEOR on vasta-aiheista, jos potilaalla on aiemmin esiintynyt laskimotromboembolia (ks. kohta 4.3) ja valmisteen käytössä on oltava varovainen, jos potilaalla on laskimotromboembolian riski.

Jos hoidettava potilas on yli 80-vuotias ja hänellä on laskimotromboembolian riski, OSSEOR-hoidon jatkamista on arvioitava uudelleen.

OSSEOR-hoito on lopetettava mahdollisimman pian, jos potilas immobilisoituu sairauden tai muun tilan vuoksi (ks. kohta 4.3) ja asianmukaisiin ehkäiseviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä. Hoitoa ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin immobilisaatioon johtanut tila on korjautunut ja potilas on jälleen täysin liikuntakykyinen. Jos potilaalle ilmaantuu laskimotromboembolia, OSSEOR-hoito on lopetettava.

Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta

OSSEORin käyttöä ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min (ks. kohta 5.2), sillä strontiumranelaatin turvallisuutta luille ei ole osoitettu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joita hoidetaan strontiumranelaatilla. Hyvän hoitokäytännön mukaisesti suositellaan, että kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille tehdään säännöllisesti munuaisten toiminnan arviointi. Jos potilaalle kehittyy vakava munuaisten vajaatoiminta, OSSEOR– hoidon jatkaminen on arvioitava tapauskohtaisesti.

Ihoreaktiot

OSSEOR-valmisteen käytön yhteydessä on raportoitu hengenvaarallisia ihoreaktioita (Stevens- Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä ja lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita [DRESS]).

Potilaille on kerrottava ihoreaktioiden oireista ja löydöksistä ja niiden ilmaantumista on seurattava tarkoin. Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin ilmaantumisen riski on suurin hoidon ensimmäisinä viikkoina ja lääkeaineihottuman, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita, ilmaantumisen riski on suurin noin 3–6 hoitoviikon jälkeen.

Jos potilaalla on Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin oireita tai löydöksiä (esim. etenevää ihottumaa, johon liittyy usein rakkuloita tai limakalvovaurioita) tai lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (esim. ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja systeemisiä oireita, kuten adenopatiaa, hepatiitti, interstitiaalinen munuaissairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus), OSSEOR-hoito on heti lopetettava.

Paras hoitotulos Stevens-Johnsonin oireyhtymän, toksisen epidermaalisen nekrolyysin tai lääkeaineihottuman, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita, hoidossa saadaan, kun diagnoosi tehdään varhaisessa vaiheessa ja reaktioon liittyväksi epäillyn lääkkeen käyttö lopetetaan heti. Lääkkeen käytön lopettamiseen varhaisessa vaiheessa liittyy parempi ennuste. Lääkeaineihottuman, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita, hoitotulos on useimmiten hyvä, kun OSSEOR-hoito lopetetaan ja kortikosteroidihoito aloitetaan tarvittaessa. Toipuminen voi olla hidasta, ja oireyhtymän on joissakin tapauksissa raportoitu uusiutuneen kortikosteroidihoidon lopettamisen jälkeen.

Jos potilaalle on kehittynyt OSSEOR-valmisteen käyttöön liittyvä Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita, OSSEOR-hoitoa ei saa enää koskaan aloittaa kyseiselle potilaalle uudelleen.

Yliherkkyysreaktioita, kuten ihottumaa, Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä, on raportoitu aasialaisperäisillä potilailla muita suuremmalla esiintymistiheydellä, mutta ne ovat silti harvinaisia (ks. kohta 4.8).

Retrospektiivisessä, tapauskontrolloidussa, farmakogeneettisessä tutkimuksessa on todettu, että alleelit HLA-A*33:03 ja HLA-B*58:01 ovat han-kiinalaisilla potilailla strontiumranelaattiin liittyvän Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin mahdollisia geneettisiä riskitekijöitä. Alleelien HLA-A*33:03 ja HLA-B*58:01 seulontaa pitää harkita, jos mahdollista, ennen OSSEOR-hoidon aloittamista han-kiinalaista syntyperää oleville potilaille. Jos testitulos on toisen tai kummankin alleelin suhteen positiivinen, OSSEOR-hoitoa ei pidä aloittaa. Jos genotyypityksessä ei todeta näitä alleeleja, se ei kuitenkaan sulje pois Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin mahdollisuutta.

Yhteisvaikutukset laboratoriokokeiden kanssa

Strontium häiritsee kolorimetrimenetelmiä, joissa määritetään veren ja virtsan kalsiumpitoisuuksia. Tämän vuoksi lääketieteellisissä tutkimuksissa tulisi käyttää induktiivisesti kytkettyjä plasma- atomiemissiospektrometrisia tai atomiabsorptiospektrometrisia menetelmiä, jotta voidaan olla varmoja veren ja virtsan kalsiumpitoisuuksien määritysten tarkkuudesta.

Apuaineet

OSSEOR sisältää aspartaamia, fenyylialaniinin lähteen, mikä voi olla haitallista fenyyliketonuriaa sairastaville ihmisille.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Ruoka, maito ja maitotuotteet sekä kalsiumia sisältävät lääkevalmisteet voivat vähentää strontiumranelaatin hyötyosuutta noin 60-70 %:a. Tämän vuoksi OSSEORin ja näiden tuotteiden ottamisen välillä pitäisi olla vähintään 2 tuntia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2.).

Koska kaksiarvoiset kationit voivat muodostaa komplekseja oraalisten tetrasykliini- (esim. doksisykliinin) ja kinoloniantibioottien (esim. siprofloksasiinin) kanssa ruoansulatuskanavassa ja siten vähentää niiden imeytymistä, strontiumranelaatin ottamista samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa ei suositella. Varmuuden vuoksi OSSEOR–hoito tulisi keskeyttää oraalisen tetrasykliini- tai kinoloniantibioottihoidon ajaksi.

In vivo kliininen interaktiotutkimus osoitti, että alumiini- ja magnesiumhydroksidien ottaminen joko kaksi tuntia ennen strontiumranelaatin ottoa tai yhtä aikaa sen kanssa johti strontiumranelaatin imeytymisen pieneen vähenemiseen (AUC laski 20-25 %), kun taas annettaessa antasidi kaksi tuntia strontiumranelaatin annon jälkeen imeytyminen säilyi lähes samana. Tämän vuoksi on suositeltavaa ottaa antasidit vähintään kaksi tuntia OSSEORin oton jälkeen. Jos tämä annostusohje on kuitenkin epäkäytännöllinen johtuen suosituksesta ottaa OSSEOR nukkumaan mennessä, yhtäaikainen otto on hyväksyttävää.

Mitään yhteisvaikutuksia ei todettu suun kautta otettavien D-vitamiinilisien kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa ei saatu mitään todisteita yhteisvaikutuksista tai merkittävästä veren strontiumtason noususta niiden lääkkeiden kanssa, joita yleisesti voidaan olettaa määrättävän samanaikaisesti OSSEORin kanssa kohderyhmälle. Näihin kuuluivat: ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (mukaan lukien asetyylisalisyylihappo), anilidit (kuten parasetamoli),

H2-salpaajat ja protonipumpun estäjät, diureetit, digoksiini ja sydänglykosidit, orgaaniset nitraatit ja muut sydänsairauksiin käytettävät vasodilataattorit, kalsiumkanavan salpaajat, beeta-salpaajat, ACE-estäjät, angiotensiini II antagonistit, selektiiviset beta-2 adrenoseptoriagonistit, suun kautta otettavat antikoagulantit, verihiutaleiden aggregaation estäjät, statiinit, fibraatit ja bentsodiatsepiinijohdannaiset.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja strontiumranelaatin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläintutkimuksissa suurilla annoksilla on ollut palautuvia vaikutuksia raskauden aikana hoidettujen rottien ja kanien jälkeläisten luihin (ks. kohta 5.3.). Mikäli OSSEORia käytetään epähuomiossa raskauden aikana, hoito on lopetettava.

Imetys

Strontiumranelaatin fysikokemialliset ominaisuudet viittaavat sen erittymiseen ihmisen rintamaitoon.. OSSEORia ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei havaittu vaikutuksia uros- ja naaraspuolisten eläinten hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Strontiumranelaatilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

OSSEORia on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa lähes 8000 koehenkilöllä. Pitkäaikaisen käytön turvallisuutta on arvioitu faasi III:n tutkimuksissa postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla, joita hoidettiin jopa 60 kuukauden ajan strontiumranelaatilla annoksella 2 g päivässä (n = 3352) tai plasebolla (n = 3317). Hoidon alussa potilaiden keski-ikä oli 75 vuotta ja 23 % osallistuvista potilaista oli 80-100 -vuotiaita.

Yleisimmät haittavaikutukset postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla tehtyjen satunnaistettujen lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyssä analyysissä olivat pahoinvointi ja ripuli, joita yleensä tavattiin hoidon alussa ilman huomattavia eroja ryhmien kesken. Hoidon lopettaminen johtui useimmiten pahoinvoinnista.

Hoitoryhmien välillä ei ollut eroja haittavaikutusten laadussa riippumatta siitä olivatko potilaat alle tai yli 80 vuotta hoidon alussa.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu strontiumranelaatilla kliinisten tutkimusten ja/tai markkinoille tulon jälkeisten kokemusten perusteella.

Haittavaikutukset on lueteltu alla seuraavalla tavalla jaoteltuina: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100 - <1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Esiintyvyys

Haittavaikutus

Veri ja imukudos

Melko harvinainen

Lymfadenopatia (ihon

 

 

yliherkkyysreaktioiden yhteydessä)

 

Harvinainen

Luuytimen vajaatoiminta#

 

 

Eosinofilia (ihon yliherkkyysreaktioiden

 

 

yhteydessä)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Hyperkolesterolemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Unettomuus

 

Melko harvinainen

Sekavuus

Hermosto

Yleinen

Päänsärky

 

 

Tajunnan häiriöt

 

 

Muistinmenetys

 

 

Heitehuimaus

 

 

Parestesiat

 

Melko harvinainen

Kouristuskohtaukset

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen

Kiertohuimaus (vertigo)

Sydän

Yleinen

Sydäninfarkti

Verisuonisto

Yleinen

Laskimotromboembolia (VTE)

Hengityselimet, rintakehä ja

Yleinen

Keuhkoputkien hyperreaktiivisuus

välikarsina

 

 

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi

 

 

Ripuli ja löysät ulosteet

 

 

Oksentelu

 

 

Vatsakipu

 

 

Maha-suolikanavan kipu

 

 

Ruokatorven refluksitauti

 

 

Dyspepsia

 

 

Ummetus

 

 

Ilmavaivat

 

Melko harvinainen

Suun limakalvon ärsytys (suutulehdus ja/tai

 

 

suun haavaumat

 

 

Suun kuivuminen

Maksa ja sappi

Yleinen

Hepatiitti

 

 

 

Melko harvinainen

Seerumin transaminaasipitoisuuksien nousu

 

 

(ihon yliherkkyysreaktioiden yhteydessä)

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Ihon yliherkkyysreaktiot (ihottuma, kutina,

 

 

urtikaria, angioedeema)§

 

Yleinen

Ekseema

 

Melko harvinainen

Dermatiitti

 

 

Hiustenlähtö

 

Harvinainen

Lääkeaineihottuma, johon liittyy

 

 

eosinofiliaa ja systeemioireita (DRESS) (ks.

 

 

kohta 4.4)#

 

Hyvin harvinainen

Vaikea-asteiset ihon haittavaikutukset:

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen

 

 

epidermaalinen nekrolyysi* (ks. kohta 4.4)#

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihas- ja luustokipu (lihaskouristus,

 

 

lihaskipu, luukipu, nivelkipu, raajakipu)§

Yleisoireet ja antopaikassa

Yleinen

Perifeerinen turvotus

todettavat haitat

Melko harvinainen

Kuume (ihon yliherkkyysreaktioiden

 

 

yhteydessä)

 

 

Sairaudentunne

Tutkimukset

Yleinen

Kreatiinifosfokinaasin (CPK) aktiivisuuden

 

 

nousu veressäa

§ Esiintyvyys oli kliinissä tutkimuksissa samankaltainen lääkeainetta ja lumelääkettä saaneissa ryhmissä.

* Raportoitu Aasian maissa harvinaisina tapauksina.

# Jos haittavaikutusta ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, 95 %:n luottamusvälin yläraja ei ole suurempi kuin 3/X, jolloin X edustaa koko näytekokoa, joka on laskettu kaikista olennaisista kliinistä tutkimuksista.

a Lihas-luufraktio > 3 kertaa normaaliarvoa korkeampi arvo. Useimmissa tapauksissa nämä arvot palasivat itsestään normaaleiksi ilman, että hoitoa tarvitsi muuttaa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Laskimotromboembolia

Laskimotromboembolioiden vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi havaittiin vaiheen III tutkimuksissa

5 vuoden aikana noin 0,7 %, jolloin strontiumranelaattihoitoa saaneiden potilaiden suhteellinen riski lumehoitoa saaneisiin verrattuna on 1,4 (95 %:n luottamusväli = [1,0; 2,0]) (ks. kohta 4.4).

Sydäninfarkti

Postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla tehdyissä yhdistetyissä satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu sydäninfarktien huomattavaa lisääntymistä strontiumranelaattihoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumehoitoa saaneisiin potilaisiin (1,7 % versus 1,1 %), jolloin suhteellinen riski on 1,6 (95 %:n luottamusväli = [1,07; 2,38]).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa strontiumranelaattia annettiin 4 g päivässä 25 päivän ajan terveille postmenopausaalisille naisille, todettiin strontiumranelaatin hyvä siedettävyys. Jopa 11 g:n kerta- annosten antaminen terveille nuorille vapaaehtoisille miehille ei aiheuttanut mitään erityisiä oireita.

Hoito

Kliinisissä tutkimuksissa annettujen yliannosten (jopa 4 g/päivä enintään 147 päivän ajan) jälkeen ei havaittu mitään kliinisesti merkittäviä tapahtumia.

Vaikuttavan aineen imeytymistä voidaan vähentää maidolla ja antasideilla. Mikäli yliannostus on voimakas, voidaan harkita oksettamista imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamiseksi.

5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet - Muut luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, ATC-koodi: M05BX03.

Vaikutusmekanismi

In vitro, strontiumranelaatti:

-lisää luun muodostumista luukudosviljelmissä sekä osteoblastien esiasteiden replikaatiota ja kollageenisynteesiä luukudosviljelmissä.

-vähentää luun resorptiota vähentämällä osteoklastien erikoistumista ja niiden resorptioaktiviteettia.

Tämä muuttaa luun aineenvaihdunnan tasapainon luunmuodostumisen hyväksi.

Strontiumranelaatin aktiivisuutta on tutkittu lukuisissa ei-kliinisissä malleissa. Erityisesti terveillä rotilla strontiumranelaatti lisää trabekulaarista luumassaa, trabekkelien lukumäärää ja paksuutta, mikä johtaa luun vahvuuden paranemiseen.

Hoidettujen eläinten ja ihmisten luukudoksessa strontium adsorboituu pääasiassa luun kidepintaan ja vain vähäisessä määrin korvaa kalsiumin äskettäin muodostuneen luun apatiittikiteissä. Strontiumranelaatti ei muuta luun kideominaisuuksia. Faasi III:n tutkimuksissa ei havaittu vahingollisia vaikutuksia luun laatuun tai mineralisaatioon suoliluun harjusta otetuissa koepaloissa, jotka otettiin jopa 60 kuukautta kestäneen strontiumranelaattihoidon jälkeen (annos 2 g päivässä).

Strontiumin luuhun jakautumisen (ks. kohta 5.2) ja strontiumin kalsiumiin verrattuna voimakkaamman röntgensäteen absorption yhteisvaikutus johtaa luun mineraalitiheyden (BMD) lisääntymiseen kaksoisfotoni-röntgensäde-absorptiometria-mittauksessa (DXA). Saatavilla olevan tiedon mukaan nämä tekijät selittävät noin 50 %:a mitatusta muutoksesta luun mineraalitiheydessä yli 3 vuotta kestäneessä OSSEOR–hoidossa annoksella 2 g/päivä. Tämä tulisi ottaa huomioon, kun tulkitaan muutoksia luun mineraalitiheydessä OSSEOR–hoidon aikana. Faasi III:n tutkimuksissa, joissa osoitettiin OSSEOR–hoidon teho murtumien ehkäisyssä, OSSEORia saaneilla mitattu luun mineraalitiheyden keskiarvo kasvoi lähtöarvosta noin 4 %:lla per vuosi lanne-selkärangassa ja 2 %:lla per vuosi reisiluun kaulassa, ja tutkimuksesta riippuen saavutti 13-15 % ja 5-6 % 3 vuoden jälkeen.

Faasi III:n tutkimuksessa plaseboon verrattuna biokemiallisten luun muodostumisen merkkiaineiden (luuspesifinen alkalinen fosfataasi ja tyyppi I prokollageenin C-terminaalinen propeptidi) määrä suureni ja luun resorption merkkiaineiden (ristisidoksia sisältävät seerumin C-telopeptidi ja virtsan N-telopeptidi) määrä väheni 3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta jopa 3 vuoden ajan.

Strontiumranelaatin farmakologisten vaikutusten seurauksena havaittiin lievää seerumin kalsium- ja lisäkilpirauhashormonipitoisuuksien laskua sekä veren fosforipitoisuuden ja alkalisen fosfataasin kokonaisaktiivisuuden nousua ilman havaittavia kliinisiä oireita.

Kliininen teho

Osteoporoosi määritellään selkärangan tai lonkan luun mineraalitiheytenä, joka on vähintään 2,5 SD (keskihajontayksikköä) alle nuorten normaalin keskiarvon. Postmenopausaaliseen osteoporoosiin liittyy lukuisia riskitekijöitä, kuten alhainen luumassa, alhainen luun mineraalitiheys, aikaiset vaihdevuodet, aikaisempi tupakointi ja aiemmin suvussa esiintynyt osteoporoosi. Luunmurtumat ovat osteoporoosin kliininen seuraus. Luunmurtumien riski kasvaa riskitekijöiden määrän lisääntyessä.

Postmenopausaalisen osteoporoosin hoito:

OSSEORin murtumien estokykyä tutkittiin kahdessa plasebokontrolloidussa faasi III –tutkimuksessa: SOTI –tutkimus ja TROPOS –tutkimus. SOTI:iin osallistui 1649 postmenopausaalista naista, joilla oli todettu osteoporoosi (alhainen lannerangan luun mineraalitiheys ja aikaisempi nikamamurtuma) ja joiden keski-ikä oli 70 vuotta. TROPOS:iin osallistui 5091 postmenopausaalista osteoporoosia sairastavaa naista (alhainen reisiluun kaulan tiheys ja aikaisempi murtuma useammalla kuin puolella potilaista, joiden keski-ikä oli 77 vuotta. Yhteensä SOTI:iin ja TROPOS:iin osallistui 1556 potilasta, jotka olivat yli 80 vuotta tutkimusten alkaessa (23,1 % tutkimusjoukosta). Molempien tutkimusten ajan potilaat saivat hoitoannoksensa (2 g päivässä strontiumranelaattia tai plaseboa) lisäksi sopivaa kalsium- ja D-vitamiinilisää.

OSSEOR-hoito vähensi uusien nikamamurtumien suhteellista riskiä 41 % yli 3 vuoden ajan SOTI- tutkimuksessa (Taulukko 1). Vaikutus oli merkittävä ensimmäisestä vuodesta lähtien. Samanlaisia etuja havaittiin naisilla, joilla oli alussa useita murtumia. Kliinisten nikamamurtumien osalta (määritettynä murtumiksi, joihin liittyy selkäkipu ja/tai vähintään 1 cm:n pituuden menetys) suhteellinen riski väheni 38 %. Plaseboryhmään verrattuna OSSEOR myös vähensi niiden potilaiden määrää, joiden pituus lyheni vähintään 1 cm:llä. Arvioitaessa elämänlaatua QUALIOST:n spesifisellä asteikolla sekä SF-36 yleisasteikon yleisterveyden havaintopisteillä havaittiin, että OSSEORista on enemmän hyötyä kuin plasebosta. TROPOS –tutkimuksessa vahvistettiin OSSEORin teho uusien nikamamurtumien riskin pienentämisessä, mukaan lukien osteoporoottisilla potilailla, joilla ei ollut alussa murtumahaurautta.

Taulukko 1: Nikamamurtumien esiintyvyys ja suhteellisen riskin pieneneminen potilailla

Tutkimus

Plasebo

OSSEOR

Suhteellisen riskin

 

 

 

pieneneminen vs. plasebo (95

 

 

 

% CI), p-arvo

SOTI

N = 723

N = 719

 

Uusi nikamamurtuma

32,8 %

20,9 %

41% (27-52), p<0,001

3 vuoden aikana

 

 

 

Uusi nikamamurtuma

11,8 %

6,1 %

49% (26-64), p<0,001

1. vuoden aikana

 

 

 

Uusi kliininen

17,4 %

11,3 %

38% (17-53), p<0,001

nikamamurtuma 3 vuoden

 

 

 

aikana

 

 

 

TROPOS

N = 1823

N = 1817

 

Uusi nikamamurtuma 3

20,0 %

12, 5%

39% (27-49), p<0,001

vuoden aikana

 

 

 

SOTI- ja TROPOS-tutkimusten yhteisanalyysi osoitti, että potilailla, jotka olivat yli 80-vuotiaita tutkimuksen alkaessa, OSSEOR vähensi uusien nikamamurtumien suhteellista riskiä 32 % 3-vuotisen hoitojakson aikana (esiintyvyys strontiumranelaatilla 19,1 % vs. 26,5 % plasebolla).

SOTI- ja TROPOS-tutkimusten potilaista, joilla lanne-selkärangan ja/tai reisiluun kaulan luun mineraalitiheys oli hoidon alussa luukatoalueella ja joilla ei ollut aikaisempia murtumia, mutta joilla oli lisäksi ainakin yksi luunmurtumille altistava riskitekijä (N = 176), tehtiin posteriorinen analyysi, jonka mukaan OSSEOR vähensi ensimmäisen nikamamurtuman riskiä 72 %:lla 3 vuoden aikana (nikamamurtuman esiintyvyys 3,6 % strontiumranelaatilla vs. 12,0 % plasebolla).

Posteriorinen analyysi tehtiin TROPOS-tutkimuksen potilaiden osaryhmälle, jotka olivat lääketieteellisesti erityisen kiinnostavia ja hyvin alttiita murtumille [määritettynä reisiluun kaulan

mineraalitiheyden T-pisteinä-3 SD (valmistajan raja-alue vastaa -2,4 SD käyttäen NHANES III:sta) ja ikänä ≥ 74 vuotta (n = 1977, eli 40 %:a TROPOS-tutkimuksen joukosta)]. Tässä ryhmässä yli

3 hoitovuoden aikana OSSEOR pienensi lonkkamurtuman riskiä 36 %:lla verrattuna plaseboryhmään (Taulukko 2).

Taulukko 2: Lonkkamurtumien esiintyvyys ja suhteellisen riskin pieneneminen potilailla, joiden luun mineraalitiheys oli ≤ -2,4 SD (NHANES III) ja ikä ≥ 74 vuotta

Tutkimus

Plasebo

OSSEOR

Suhteellisen riskin

 

 

 

pieneneminen vs. plasebo

 

 

 

(95 % CI), p-arvo

TROPOS

N = 995

N = 982

 

Lonkkamurtuma 3

6,4 %

4,3 %

36% (0-59), p = 0,046

vuoden aikana

 

 

 

Osteoporoosin hoito miehillä:

OSSEOR-valmisteen teho osteoporoosia sairastaville miehille osoitettiin kaksi vuotta kestäneessä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa analysoitiin vuoden hoidon jälkeen tehdyssä pääanalyysissä 243 potilasta (intent-to-treat-potilasjoukko, jossa 161 potilasta sai strontiumranelaattia), joilla oli suuri murtumien riski (keski-ikä 72,7 vuotta; lannerangan mineraalitiheyden keskimääräiset T-pisteet olivat -2,6; 28 % aiemmista nikamamurtumista). Kaikki potilaat saivat päivittäin kalsiumlisää (1000 mg) ja D-vitamiinia (800 IU). Mineraalitiheyden havaittiin lisääntyneen tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna jo 6 kuukauden kuluttua OSSEOR-hoidon aloittamisen jälkeen.

Lanne-selkärangan keskimääräisen mineraalitiheyden havaittiin suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi 12 kuukauden aikana, pääasiallinen tehon kriteeri (arvio (keskivirhe) = 5,32 % (0,75); 95 % CI = [3,86; 6,79]; p < 0,001), mikä vastasi havaintoa postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä murtumien estoa selvittäneessä vaiheen III pivotaalitutkimuksessa.

Reisiluun kaulan mineraalitiheyden ja lonkan kokonaismineraalitiheyden havaittiin 12 kuukauden kuluttua suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,001).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset OSSEOR– valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien osteoporoosin hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Strontiumranelaatti on muodostunut kahdesta stabiilista strontiumatomista ja yhdestä raneliinihappomolekyylistä. Orgaanisen osan ansiosta saavutetaan paras mahdollinen kompromissi molekyylipainon, farmakokinetiikan ja molekyylin imeytymisen suhteen. Strontiumin ja raneliinihapon farmakokinetiikka on määritetty terveillä nuorilla miehillä ja terveillä postmenopausaalisilla naisilla sekä pitkäaikaisessa altistuksessa osteoporoottisilla miehillä ja postmenopausaalisilla osteoporoottisilla naisilla, mukaan lukien vanhemmilla naisilla.

Raneliinihapon imeytyminen, jakautuminen ja sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä johtuen sen korkeasta polaarisuudesta. Raneliinihappo ei kumuloidu, ja sen metaboliasta eläimissä tai ihmisissä ei ole todisteita. Imeytynyt raneliinihappo eliminoituu nopeasti muuttumattomana munuaisten kautta.

Imeytyminen

Suun kautta annetun 2 g:n strontiumranelaattiannoksen jälkeen strontiumin absoluuttinen hyötyosuus on noin 25 % (vaihteluväli 19-27 %). Plasmapitoisuuden huippu saavutetaan 3-5 tunnin kuluttua 2 g kerta-annoksen jälkeen. Vakaa taso saavutetaan 2 viikon hoitoajan jälkeen. Strontiumranelaatin ottaminen kalsiumin tai ruoan kanssa vähentää strontiumin hyötyosuutta noin 60-70 %:a verrattuna sen ottamiseen 3 tuntia ruoan jälkeen. Strontiumin suhteellisen hitaan imeytymisen vuoksi ruoan ja kalsiumin ottamista pitäisi välttää sekä ennen että jälkeen OSSEORin ottamisen. Suun kautta otetulla D-vitamiinilisällä ei ole vaikutusta strontiumin imeytymiseen.

Jakautuminen

Strontiumin jakautumistilavuus on noin 1 l/kg. Strontiumin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on alhainen (25 %) ja strontiumilla on korkea affiniteetti luukudokseen. Strontiumpitoisuuden mittaaminen suoliluun harjun koepaloista potilailta, joita hoidettiin jopa

60 kuukautta strontiumranelaatilla annoksella 2 g/päivä, osoittaa, että luun strontiumpitoisuudet voivat saavuttaa vakaan tason noin 3 hoitovuoden jälkeen. Saatavilla ei ole potilastietoa, joka kuvaisi strontiumin eliminaatiokinetiikkaa luusta hoidon lopettamisen jälkeen.

Biotransformaatio

Kahdenarvoisena kationina strontium ei metaboloidu. Strontiumranelaatti ei estä sytokromi P450 entsyymejä.

Eliminaatio

Strontiumin eliminaatio on ajasta ja annoksesta riippumaton. Strontiumin efektiivinen puoliintumisaika on noin 60 tuntia. Strontiumin erittyminen tapahtuu munuaisten ja ruoansulatuskanavan kautta. Sen plasmapuhdistuma on noin 12 ml/min (CV 22 %) ja munuaispuhdistuma on noin 7 ml/min (CV 28 %).

Farmakokinetiikka erityisissä potilasryhmissä

Iäkkäät

Kohderyhmän farmakokineettiset tiedot eivät osoittaneet riippuvuutta kohderyhmän iän ja strontiumin puhdistuman välillä.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 30-70 ml/min) strontiumin puhdistuma pienenee, kun kreatiniinin puhdistuma pienenee (noin 30 %:n lasku kreatininiin puhdistuman ollessa 30-70 ml/min), mikä johtaa strontiumin plasmatasojen nousuun. Faasi III:n tutkimuksissa 85 %:lla potilaista kreatiniinipuhdistuma oli 30-70 ml/min, 6 %:lla alle 30 ml/min hoidon alussa ja kreatiniinin puhdistuman keskiarvo oli noin 50 ml/min. Annosta ei täten tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min), ei ole saatavilla farmakokineettisiä arvoja.

Maksan vajaatoiminta

Potilaista, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla farmakokineettisiä arvoja. Strontiumin farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella vaikutus on epätodennäköinen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Strontiumranelaatin antaminen suurina annoksina jatkuvasti suun kautta jyrsijöille aiheutti luuston ja hampaiden poikkeavuutta, pääasiassa spontaaneja murtumia ja viivästynyttä mineralisaatiota, jotka olivat palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen. Näitä vaikutuksia raportoitiin 2-3 kertaa korkeammilla luun strontiumtasoilla kuin enintään 3 vuoden hoidon ihmisille aiheuttamilla luun strontiumtasoilla. Tiedot pidempiaikaisen altistuksen aiheuttamasta strontiumranelaatin kertymisestä luustoon ovat vähäisiä.

Kehitystoksisuustutkimukset rotilla ja kaneilla johtivat jälkeläisten luiden ja hampaiden poikkeamiin (esim. taipuneet pitkät luut ja aaltoilevat kylkiluut). Rotilla nämä vaikutukset olivat palautuvia

8 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Strontiumranelaatin ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi on tehty Euroopan ERA-ohjeiden mukaisesti.

Strontiumranelaatista ei aiheudu riskiä ympäristölle.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Aspartaami (E951)

Maltodekstriini

Mannitoli (E421)

6.2.Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3.

Kestoaika

-

3 vuotta.

-

Strontiumranelaatti on stabiili suspensiossa 24 tuntia veteen sekoittamisesta. On kuitenkin

 

suositeltavaa juoda suspensio välittömästi valmistuksen jälkeen (ks. kohta 4.2).

6.4.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5.Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Paperi/polyetyleeni/alumiini/polyetyleeni-annospusseja.

Pakkauskoot

Rasiat sisältävät 7, 14, 28, 56, 84 tai 100 annospussia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6.Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Ranska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/04/287/001

EU/1/04/287/002

EU/1/04/287/003

EU/1/04/287/004

EU/1/04/287/005

EU/1/04/287/006

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21/09/2004

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22/05/2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä