Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiPaglitaz
ATC-koodiA10BG03
Lääkeainepioglitazone hydrochloride
ValmistajaKrka, d.d., Novo mesto

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Paglitaz 15 mg tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

15 mg: Yksi tabletti sisältää 15 mg pioglitatsonia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

15 mg: Yksi tabletti sisältää 88,83 mg laktoosia (ks. kohta 4.4).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti

myyntilupaa

 

15 mg: valkoisia tai melkein valkoisia, pyöreitä, viistoreunaisia tabletteja, joihin kaiverrettu ‘15’ toiselle puolelle (halkaisija 7,0 mm).

4.

KLIINISET TIEDOT

 

 

enää

 

 

 

4.1

Käyttöaiheet

 

ole

 

 

 

 

 

Pioglitatsonin käyttöaihe on tyypin 2 diabetes mellituksen toisen tai kolmannen linjan hoito alla kuvatun

mukaisesti:

ei

 

 

 

 

 

-

kun aikuispotilaan (etenkin ylipainoisen) diabetestasapainoa ei saada hallintaan ruokavaliohoidon ja

 

liikunnan avulla eikä metformiinia voida käyttää vasta-aiheiden tai haittavaikutusten vuoksi

-

metformiinin kanssa (etenkin ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun metformiinin enimmäisannos

 

yksinään ei riitä diabetestasapainon hallintaan

 

-

sulfonyyliurean k nssa vain hoidettaessa aikuispotilaita, jotka eivät siedä metformiinia tai

-

metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (erityisesti ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun

 

metformiininLääkevalmisteellaja sulfonyyliurean yhdistelmähoito ei riitä diabetestasapainon hallintaan.

-

Pioglitatsonin käyttöaihe on myös yhdistelmähoito insuliinin kanssa lääkittäessä aikuisia tyypin 2

 

diabetespotilaita, joille insuliini yksinään ei riitä säätelemään veren glukoositasoa ja joille

 

metformiini on vasta-aiheinen tai ei sovi siedettävyyden takia (ks. kohta 4.4).

Potilaan hoitovaste (esim. HbA1c-arvon pienentymä) tulee arvioida 3-6 kuukauden kuluttua pioglitatsonihoidon aloittamisesta. Potilaiden, joille ei saada riittävää vastetta, pioglitatsonilääkitys tulee lopettaa. Pitkäaikaishoidon mahdollisen riskin huomioiden lääkärin tulee varmistaa rutiinitarkastuksien yhteydessä, että potilas hyötyy pioglitatsonihoidosta (ks. Valmisteyhteenvedon kohta 4.4).

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus
Pioglitatsonihoito aloitetaan annoksella 15 mg tai 30 mg kerran päivässä. Annosta voidaan suurentaa asteittain 45 mg:aan kerran päivässä.
Yhdistelmähoitona insuliinin kanssa, kun pioglitatsoni aloitetaan, insuliinin annosta ei tarvitse muuttaa. Jos potilaille tulee hypoglykemiaa, insuliinin annosta tulee pienentää.
Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaatmyyntilupaa Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa ikääntyneitä potilaita (ks. kohta 5.2). Lääkärin on aloitettava

hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurennettava annosta vähitellen, etenkin jos pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa (ks. kohta 4.4 Nesteretentio ja sydämen vajaa o minta).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (kun kreatiniinipuhdistuma > 4 ml/min) (ks. kohta 5.2). Dialyysipotilaita koskevaa tietoa ei ole, joten pioglitatsonia ei pidä käyttää näille potilaille.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

 

 

enää

 

 

 

 

Pioglitatsonia ei tule käyttää, jos potilaalla on heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Pediatriset potilaat

ei

ole

 

 

 

 

 

 

 

varmistettu.

 

 

 

 

mahaan. Tabletit

- yliherkkyysLääkevalmisteellavaikuttavalle aineelle tai lääkkeen jollekin kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle

- sydämen vajaatoiminta tai aikaisemmin ollut sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka I-IV)

-

maksan vajaatoiminta

 

 

 

-

diabeettinen ketoasidoosi

 

 

 

- todettu tai aiemmin sairastettu virtsarakon syöpä

 

-

tutkimaton makroskooppinen hematuria.

 

 

 

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta

Pioglitatsoni saattaa aiheuttaa nesteretentiota, joka voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Kun hoidetaan sellaisia potilaita, joilla on ainakin yksi riskitekijä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle (kuten aikaisempi sydäninfarkti tai oireileva sepelvaltimotauti tai iäkäs potilas), lääkärin pitäisi aloittaa hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurentaa annosta vähitellen. Potilailta tulisi seurata sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, painon nousua ja turvotusta erityisesti niiltä potilailta, joiden sydämen pumppausreservi on heikentynyt.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu sydämen vajaatoimintatapauksia, kun pioglitatsonia on käytetty

lääkkeitä), mukaan lukien selektiivisiä COX-2-estäjiä. Pioglitatsonihoitomyyntilupaatulee lopettaa, jos sydäntilanne heikkenee.

yhdessä insuliinin kanssa tai kun pioglitatsonilla on hoidettu potilaita, joilla on jo aikaisemmin esiintynyt

sydämen vajaatoimintaa. Kun pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa, potilailta tulee seurata

sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen merkkejä ja oireita. Koska sekä insuliinin että

pioglitatsonin käyttöön saattaa liittyä nesteretentiota, näiden samanaikainen käyttö voi lisätä turvotuksen

riskiä. Markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös ääreisturvotus a ja sydämen

vajaatoimintaa, kun potilas on käyttänyt samanaikaisesti pioglitatsonia ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID-

Pioglitatsonilla tehtiin kardiovaskulaarinen päätetapahtumatutkimus alle 75-vuotiaille potilaille, joilla oli

tyypin 2 diabetes ja edeltävästi todettu kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti. Potilaalle lisättiin pioglitatsoni tai lumelääke aiemmin määrätyn diabetes- ja sydän- ja verisuonitautilääkityksen ohella.

Ikään liittyvien riskien (etenkin vir sarakon syövän, murtumien ja sydämen vajaatoiminnan) vuoksi hyöty/riski-arviointi on tehtävä huolellisesti sekä ennen hoitoa että sen aikana iäkkäitä hoidettaessa.

Hoidon kesto oli 3,5 vuoteen saakka. Tässä tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaraportit lisääntyivät,

mutta kuolleisuus ei kuitenkaan lisääntynyt.

 

ole

enää

 

 

Iäkkäät

ei

 

 

 

 

 

 

Yhteiskäyttöä insuliinin kanssa on harkitt va t rkasti iäkkäille vakavan sydämen vajaatoiminnan

suurentuneen riskin vuoksi.

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Virtsarakon syöpä

Kontrolloitujen kliinist n tutkimusten meta-analyysissä virtsarakon syöpää ilmoitettiin useammin pioglitatsonia saan illa potilailla (19 tapausta, 12506 potilasta, 0.15 %) kuin kontrolliryhmässä (7 tapausta, 10212 potilasta, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Kun jätettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuslääkettä vähemmän kuin vuoden ajan virtsarakon syövän diagnoosihetkellä, tapauksia oli seitsemän (0,06 %) pioglitatsonia saaneilla ja kaksi tapausta (0,02 %) kontrolliryhmässä. Saatavissa oleva epidemiologinen tieto viittaa lievästi suurentuneeseen virtsarakon syövän riskiin diabeetikoilla, jotka saavat pioglitatsonia, erityisesti jos potilas on saanut pitkään suurimpia kumulatiivisia annoksia. Lyhytaikaisen lääkityksen aiheuttamaa riskiä ei voida sulkea pois.

Virtsarakon syöpään liittyvät riskitekijät on arvioitava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista (riskejä ovat ikä, tupakointi, työperäinen altistus syöpää aiheuttaville aineille tai altistus solunsalpaajille,

kuten syklofosfamidille tai aiempi sädehoito lantion alueelle). Mahdollinen makroskooppinen hematuria on tutkittava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Potilaita on neuvottava ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos hoidon aikana ilmenee makroskooppista hematuriaa tai muita oireita, kuten dysuriaa tai virtsaamispakkoa.

Maksan toiminnan seuranta

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvoin maksasolutoiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että pioglitatsonia saavien potilaiden maksan toimintaa seurataan säännöllisin väliajoin. Maksaentsyymien toiminta tulee tarkistaa kaikilta potilailta ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Pioglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden maksa-arvot ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT > 2,5 kertaa normaalin ylärajan) tai jos potilaalla on joitakin merkkejä maksasairaudesta.

Pioglitatsonihoidon aloittamisen jälkeen suositellaan maksaentsyymien toiminnan tarkistusta aika ajoin kliinisen harkinnan mukaan. Jos ALAT-arvo nousee 3 kertaa yli normaalin ylärajan pioglitatsonihoidon aikana, maksan toimintakokeet tulisi uusia niin pian kuin mahdollista. Pioglitatsonihoito tulee keskeyttää,

Kliinisten tutkimusten aikana pioglitatsonin havaittiin aiheuttavan annosriippuvaisestimyyntilupaapainon nousua. Painon nousu voi johtua rasvan kerääntymisestä, ja joissakin tapauksissa siihen on liittynyt nesteen

jos ALAT-arvo on pysyvästi yli 3 kertaa normaalin ylärajan. Jos potilaalle kehittyy maksan toiminnan häiriöihin viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipuja, väsymystä, ruokahaluttomuutta ja/tai virtsan tummumista, maksaentsyymitoiminta tulee tarkistaa. Hoidon

jatkamisesta voidaan päättää kliinisen arvion perusteella laboratoriolöydökset huomioiden. Jos havaitaan keltaisuutta, lääkevalmisteen käyttö tulee lopettaa.

Painon nousu

kerääntymistä. Joissakin tapauksissa painon nousu voi olla oire syd men vajaatoiminnasta. Näin ollen

hemoglobiinin lasku 3-4 % ja hematokriitin 3,6-4,1 %) sekä vähemmässä määrin sulfonyyliureaa ja insuliinia saaneilla potilailla (suh e llin n hemoglobiinin lasku 1-2 % ja hematokriitin 1-3,2 %).

potilaan painoa tulee seurata. Oikea ruokavalio on osa diabeteksen hoitoa. Potilaita on neuvottava

noudattamaan tiukasti energiamäärältään oikeaa ruokavaliota.

Hematologia

ole

enää

 

 

 

Pioglitatsonihoidon aikana hemoglobiiniarvot (4 %:n suhteellinen lasku) ja hematokriittiarvot (4,1 %:n

ei

 

 

suhteellinen lasku) laskivat vähän, mikä s tt liittyä hemodiluutioon. Vertailevissa kliinisissä

tutkimuksissa havaittiin samanlaisia muutoksia metformiinia saaneilla potilailla (suhteellinen

Lääkevalmisteella

 

 

Hypoglykemia

Insuliiniherkkyyden lisääntymisestä voi aiheutua, että hypoglykemian vaara voi annoksesta riippuen lisääntyä, jos potilas saa pioglitatsonia yhtenä kahden tai kolmen oraalisen diabeteslääkkeen yhdistelmää, jossa on mukana sulfonyyliurea tai insuliinin ja sulfonyyliurean yhdistelmä. Tällöin sulfonyyliurean tai insuliinin annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Silmä

Markkinoille tulon jälkeen on saatu raportteja diabeettisen makulaedeeman ilmaantumisesta tai pahenemisesta, kun potilaita on hoidettu tiatsolidiinidioneilla, mukaan lukien pioglitatsoni. Tähän on liittynyt näöntarkkuuden heikkenemistä. Monille näistä potilaista ilmoitettiin kehittyneen samanaikainen perifeerinen edeema. On epäselvää, onko pioglitatsonin ja makulaedeeman välillä suoraa yhteyttä, mutta lääkärien tulisi ottaa huomioon makulaedeeman mahdollisuus, jos potilas valittaa näöntarkkuuden heikentymistä. Tällöin on harkittava potilaan lähettämistä asianmukaiseen oftalmologiseen tutkimukseen.

Muut

Naisilla havaittiin olevan lisääntynyt murtumien esiintyvyys yhteisanalyysissä, jossa tarkasteltiin

kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksina esiintyneitä murtumia. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja kaksoisokkotutkimuksia, joiden pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta. Hoitoaika oli enimmillään 3,5 vuotta.

Pioglitatsoniryhmässä havaittiin murtumia 2,6 %:lla naisista ja vertailuryhmässä 1,7 %:lla naisista. Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Pioglitatsoniryhmässä murtumien laskettu ilmaantuvuus oli 1,9 murtumaa sataa naispotilasvuotta kohti, vertailuryhmässä vastaava luku oli 1,1. Tässä tutkimustietokannassa havaittu naisten lisäriski saada murtumia pioglitatsonihoidossa on näin ollen 0,8 murtumaa sataa potilasvuotta kohti.

myyntilupaa Kun potilaita hoidetaan pioglitatsonilla, murtumavaara tulee ottaa huomioon pitkäaikaishoidossa.

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, jossa seurattiin sydänverisuonit p htumia, 44/870 pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia (5,1 %, 1,0 murtumaa sataa potil svuotta kohti), kun taas vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %, 0,5 murtumaa sataa potilasvuotta kohti). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %).

Jotkut epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että murtumariski suurenee yhtä paljon sekä miehillä että naisilla.

Koska pioglitatsoni tehostaa insuliinin toimintaa, sen antami en munasarjojen monirakkulatautia

sairastaville potilaille voi johtaa ovulaation uudelleen käynnistymiseen. Näillä potilailla saattaa olla

 

 

enää

 

raskausriski. Potilaita on informoitava raskauden mahdo isuudesta. Jos potilas suunnittelee raskautta tai

tulee raskaaksi pioglitatsonihoiton aikana, hoito on l petettava (ks. kohta 4.6).

 

ole

 

 

Pioglitatsonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta,ei

jos potilas käyttää samanaikaisesti CYP2C8:n

 

 

 

glukoositasapainoa

 

 

 

diabeteksen

 

 

perinnöllinen

imeytymishäiriö, ei

 

 

 

4.5 Yhteisvaikutuks t muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

 

 

 

digoksiinin,

varfariinin,

 

 

Pioglitatsonin

 

Ihmiselle Lääkevalmisteellatehdyissä tutkimuksissa ei havaittu sytokromin P450, 1A, 2C8/9 tai 3A4:n induktiota.

farmakokinetiikkaan.

In vitro -

tutkimuksissa ei ole osoitettu minkään sytokromin P450 alatyypin inhibitiota. Interaktioita näiden entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, siklosporiini, kalsiumsalpaajat ja HMGCoA-reduktaasin estäjät) kanssa ei ole odotettavissa.

Pioglitatsonin ja gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen kolminkertaistumiseen. Annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntyminen on mahdollista, joten pioglitatsonin annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, jos potilas käyttää samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4). Pioglitatsonin ja rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen pienenemiseen 54 %. Pioglitatsoniannoksen suurentaminen saattaa olla tarpeen, jos potilas

käyttää samanaikaisesti rifampisiinia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pioglitatsonista ei ole riittävästi ihmistä koskevaa tietoa sen turvallisen käytön määrittämiseksi raskauden aikana. Eläimillä tehdyt pioglitatsonikokeet osoittivat selvää sikiön kasvun hidastumista. Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden aikana yleensä lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta. Tämän mekanismin merkitys ihmiselle on epäselvä ja siksi pioglitatsonia ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Pioglitatsonin on osoitettu erittyvän imettävien rottien maitoon. Pioglitatsonin mahdo isesta erittymisestä

äidinmaitoon ei ole tietoa, joten pioglitatsonia ei saa antaa imettäville äideille.

Hedelmällisyys

 

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia selvittäneissä eläinkokeissa ei esiintynyt vaikutuksia

paritteluun, hedelmöittymiseen eikä hedelmällisyysindeksiin.

myyntilupaa

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pioglitatsonilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäin n vaikutusenääajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaan on kuitenkin oltava varovainen ajaessaan aut a tai käyttäessään koneita, jos hänellä esiintyy

näköhäiriöitä.

ei

ole

 

4.8 HaittavaikutuksetLääkevalmisteella

Kliinisissä kaksoissokkotutkimuksissa raportoitiin pioglitatsonipotilaille ilmenneen seuraavia haittavaikutuksia enemmän kuin lum lääkettä saaneille (> 0,5 %) ja enemmän kuin yksittäistapauksina. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-terminologian, elinryhmien ja esiintyvyyden mukaan

seuraavasti:

- hyvin yleinen (≥ 1/10)

- yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

- melko harvinain n (≥ 1/1 000, < 1/100) - harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- hyvin harvinainen (< 1/10 000)

- tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen ilmaantuvuuden ja vakavuuden

mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

Yhdistelmähoito

 

 

metformiinin

sulfonyyli-

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

urean

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

kanssa

urean kanssa

 

Infektiot

 

 

 

 

 

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

 

 

urean

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

 

 

kanssa

urean kanssa

 

ylähengitystie-

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

yleinen

yleinen

infektio

 

 

 

 

 

 

 

keuhkoputki-

 

 

 

 

 

 

yleinen

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

sinuiitti

melko

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Veri ja imukudos

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

yleinen

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

 

 

 

 

 

 

järjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

yliherkkyys ja

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

tuntematon

allergiset reaktiot1

 

 

 

 

 

 

 

Aineen-vaihdunta

 

 

 

 

 

 

 

ja ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemia

 

 

 

 

melko

hyvin yleinen

yleinen

 

 

 

 

 

harvinainen

myyntilupaa

 

ruokahalun

 

 

 

 

melko

 

 

lisääntyminen

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

Hermosto

 

 

 

 

 

 

 

hypesestesia

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

yleinen

yleinen

 

 

 

 

 

enää

 

 

päänsärky

 

yleinen

ole

melko

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

heitehuimaus

 

melkoei

 

 

yleinen

 

 

unettomuus

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

h rvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Silmät

 

 

 

 

 

 

 

näköhäiriö2

yleinen

yleinen

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

makulaturvotus3

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

tuntematon

Kuulo ja

 

 

 

 

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

kiertohuimaus

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

 

sydämen

 

 

 

 

 

 

yleinen

vajaatoiminta4

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

 

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

 

virtsarakon syöpä

melko

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Hengityselimet,

 

 

 

 

 

 

 

rintakehä ja

 

 

 

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

hengenahdistus

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Haittavaikutus

 

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

 

 

Mono-

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

 

metformiinin

insuliinin

 

 

 

terapia

kanssa

 

 

urean

 

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

 

 

 

 

kanssa

 

urean kanssa

 

 

Ruoansulatuselimis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ilmavaivat

 

 

melko

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hikoilu

 

 

 

 

 

melko

 

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luunmurtuma5

 

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yle nen

yleinen

 

nivelkipu

 

 

yleinen

 

 

 

 

ylei en

yleinen

 

selkäkipu

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Munuaiset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virtsatiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verivirtsaisuus

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

glukosuria

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

 

m lko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektiohäiriö

 

 

yl in n

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

 

ei

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktaatti-Lääkevalmisteelladehydro-

 

 

 

 

 

 

antopaikassa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

turvotus

 

 

 

 

 

 

 

hyvin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

väsymys

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

painon nousu6

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yleinen

yleinen

 

kohonnut veren

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

kreatiinifosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinaasi-pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

genaasi-pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

 

alaniiniamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferaasi-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pitoisuus7

 

 

 

 

 

 

 

 

Haittavaikutusten kuvaus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pioglitatsonihoitoa saavilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen yliherkkyysreaktioita, kuten anafylaksiaa, angioedeemaa ja nokkosihottumaa.

2 Näköhäiriöitä on raportoitu pääasiassa hoidon alkuvaiheessa ja ne liittyvät verensokeripitoisuuden muutoksiin linssin turvotuksen ja taitekertoimen tilapäisen vaihtelun seurauksena, kuten muidenkin hypoglykeemisten hoitojen yhteydessä on havaittu.

3 Pioglitatsonia saaneista potilaista 6-9 %:lla ilmeni turvotusta yli vuoden kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Vertailuryhmissä turvotusta ilmeni 2-5 %:lla (sulfonyyliurea, metformiini). Turvotus oli yleensä lievää tai kohtalaista eikä tavallisesti vaatinut hoidon keskeyttämistä.

4 Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa raportoitiin pioglitatsoniryhmässä saman verran kuin lume-, metformiini- ja sulfonyyliurearyhmissä, mutta sen esiintyvyys kasvoi pioglitatsoni-insuliiniyhdistelmässä. Päätetapahtumatutkimuksessa, jossa potilailla oli entuudestaan

kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti, vakavan sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys oli 1,6 % suurempi pioglitatsonilla kuin lumelääkkeellä, kun pioglitatsoni lisättiin hoitoon, jossa insuliini oli mukana. Tämä ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden lisääntymiseen. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että sekä pioglitatsonia että insuliinia käyttävillä ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän sydämen vajaatoimintaa kuin alle 65-vuotiailla potilailla (9,7 % vs. 4,0 %). Jos potilas käy nsuliinia mutta ei pioglitatsonia, sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 8,2 % ≥ 65-vuotiailla ja 4,0 % alle 65-vuotiailla. Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu pioglitatsonin markkinoilletulon jälkeen, ja useammin silloin, kun pioglitatsonia käytettiin yhdistettynä insuliiniin tai potilaille, joilla oli esiint n t sydämen vajaatoimintaa aikaisemmin.

myyntilupaa

5 Kliinisten tutkimusten aikana haittavaikutuksina ilmoitetuistaenääluun murtumista tehtiin yhteisanalyysi.

Tutkimukset olivat satunnaistettuja, vertailevia kaksoissokkotutkimuksia, joissa pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta.oleTutkimukset kestivät enimmillään 3,5 vuotta.

Naisilla havaittiin enemmän murtumia pioglitatsoniryhmässä (2,6 %) kuin vertailuryhmässä (1,7 %). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittueimurtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, 44/870 (5,1 %) pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia, vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %).

Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmis 2,1 %).

6Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloiduissa tutkimuksissa painon keskimääräinen nousu oli monoterapiana annetun piog itatsonin yhteydessä 2-3 kg vuoden aikana. Samankaltainen nousu havaittiin ryhmässä, joka sai sulfonyyliureahoitoa vaikuttavana vertailuaineena. Tutkimuksissa, joissa pioglitatsoni lisättiin metformiinihoitoon, paino nousi vuoden aikana keskimäärin 1,5 kg ja sulfonyyliureahoitoon lisättynä paino nousi vuoden aikana keskimäärin 2,8 kg. Sulfonyyliurean lisääminen metformiinihoitoon johti verrokkiryhm ssä keskimäärin 1,3 kg:n painon nousuun ja metformiinin lisääminen sulfonyyliureahoitoon johti keskimäärin 1,0 kg:n painon laskuun.

7Pioglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon suurenemista yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden ilmaantui yhtä usein kuin lumelääkeryhmässä, mutta harvemmin kuin metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneissa verrokkiryhmissä. Keskimääräinen maksaentsyymipitoisuus pieneni pioglitatsonihoidon yhteydessä. Kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia ja maksasolujen toimintahäiriöitä esiintyi harvinaisina tapauksina valmisteen markkinoilletulon jälkeisen

käyttökokemuksen yhteydessä. Vaikka kuolemantapauksia raportoitiin hyvin harvinaisina tapauksina, syy- yhteyttä ei voitu vahvistaa.Lääkevalmisteella

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon

ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Potilaat ovat ottaneet kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonia yli suositellun 45 mg enimmäispäiväannoksen. Suurin tiedossa oleva annos, mihin ei liittynyt mitään oireita, on 120 mg/vrk neljän päivän ajan ja sen jälkeen 180 mg/vrk seitsemän päivän ajan.

Hypoglykemiaa saattaa esiintyä sulfonyyliurean tai insuliinin yhdistelmähoidossa.

Hoito

Yliannostustapauksissa on ryhdyttävä oireenmukaisiin ja yleisiin tukitoimiin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

myyntilupaa

ottamatta insuliineja; ATC-koodi: A10BG03.

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun

Vaikutusmekanismi

enää

 

 

 

Pioglitatsonin vaikutus näyttää perustuvan insuliiniresistenssin pienenemiseen. Ilmeisesti pioglitatsoni vaikuttaa aktivoimalla tiettyjä tumareseptoreita (peroksisomiproliferaattorinole aktivoima gammareseptori). Tumareseptorien aktivoituminen johtaa maksassa, rasvasoluissa ja poikkijuovaisissa lihassoluissa lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen. Pioglitatsoneihoidon on voitu osoittaa vähentävän maksan glukoosin

tuottoa ja lisäävän glukoosin käyttöä insuliinir sist nssissä. FarmakodynaamisetLääkevalmisteellavaikutukset

Tyypin 2 diabetesta sairastavien sekä paastonaikainen että myös aterianjälkeinen verensokeritasapaino paranee. Parantuneeseen verensok ri asapainoon on liittynyt alentunut paaston- aterian jälkeinen insuliinitaso.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tutkimusta, jossa verrattiin pioglitatsonia ja gliklatsidia monoterapiana, jatkettiin kaksi vuotta, jotta voitiin arvioida aika hoidon tehon menetykseen (määriteltynä HbA1c

≥ 8,0 % ensimmäis n kuuden kuukauden hoidon jälkeen). Kaplan-Meier -analyysi osoitti, että gliklatsidihoidon teho heikkeni lyhyemmässä ajassa kuin pioglitatsonin. Kahden vuoden aikana pioglitatsonia saaneista 69 %:n verensokeritasapaino pysyi hallinnassa (määriteltynä HbA1c < 8,0 %), kun glikatsidia saaneiden vastaava luku oli 50 %. Kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsonia verrattiin gliklatsidiin metformiiniin liitettynä. Vuoden jälkeen sokeritasapaino oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä, kun mittana käytettiin HbA1c:n keskimääräistä muutosta lähtöarvoon verrattuna. Toisen vuoden aikana HbA1c -taso huononi vähemmän pioglitatsonilla kuin gliklatsidilla.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden diabetesta ei saatu tasapainoon huolimatta 3 kuukauden insuliinihoidon optimoinnista, satunnaistettiin joko pioglitatsonille tai lumelääkkeelle 12 kuukauden ajaksi. HbA1c pieneni keskimäärin 0,45 %-yksikköä enemmän pioglitatsoniryhmän potilailla kuin niillä, jotka jatkoivat pelkällä insuliinihoidolla huolimatta siitä, että insuliiniannosta vähennettiin pioglitatsoniryhmässä.

HOMA-analyysi (Homeostasis Model Assessment) osoittaa, että pioglitatsoni parantaa sekä beetasolujen toimintaa että lisää insuliiniherkkyyttä. Kaksi vuotta kestäneet tutkimukset ovat osoittaneet tämän vaikutuksen pysyvyyden.

Vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonilla saavutettiin johdonmukaisesti lähtöarvoon verrattuna tilastollisesti merkitsevä aleneminen albumiini/kreatiniini suhteessa.

Pioglitatsonin vaikutusta tutkittiin pienessä kahdeksantoista viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (pioglitatsonimonoterapia 45 mg vs. lume), joka tehtiin tyypin 2 diabetespotilaille. Pioglitatsonihoitoon todettiin liittyvän merkitsevää painon nousua. Viskeraalinen rasva väheni huomattavasti, kun taas ekstra- abdominaalinen rasva lisääntyi. Samankaltaisten kehon rasvamuutosten myötä insuliiniherkkyyden on todettu parantuvan pioglitatsoni hoidon aikana. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet laskivat ja HDL-kolesterolitaso nousi lumelääkkeeseen verrattuna. Tähän liittyi pieni, muttei kliinisesti merkitsevä LDL-kolesterolit son nousu.

Lumelääkkeeseen, metformiiniin ja gliklatsidiin verrattuna pioglitatsoni laski plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaispitoisuutta ja nosti HDL-kolesterolitasoa kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa. Lumelääkkeeseen verrattuna pioglitatsoni ei tilastollisesti merkitsevästi nostanut LDL-kolesterolitasoa, kun taas metformiini ja gliklatsidi alensivat LDL-kolesterolitasoa. Kaksikymmentä viikkoa kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsoni sekä vähensi paaston jälkeisiä triglyseridejä että alensi

aterianjälkeistä hypertriglyseridemiaa vaikuttamalla sekä imeytyneisiin että maksassa syntetisoituihin

 

enää

triglyserideihin. Nämä vaikutukset olivat riippumattomia pioglitatsoninmyyntilupaavaikutuksista sokeritasapainoon ja

ne olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia kuin glibenklamidilla.

PROactive-tutkimus, jonka päätetapahtumina olivat sydän- ja v risuonitautitapahtumat, tehtiin 5238

ole

 

tyypin 2 diabetespotilaalle, joilla oli entuudestaan merkittävä valtimonkovetustauti. Potilaat saivat aiemman diabeteslääkityksen sekä sydän- ja verisu nitautilääkityksen lisäksi satunnaisarvonnan mukaan joko pioglitatsonia tai lumelääkettä. Hoito kestiei3,5 vuoteen saakka. Tutkimushenkilöiden keski-ikä oli 62

vuotta ja diabeteksen keskimääräinen kesto oli 9,5 vuotta. Noin kolmannes potilaista sai insuliinia metformiininLääkevalmisteellaja/tai sulfonyyliurean kanssa. Tutkimuksen sisäänottoon vaadittiin, että potilaalla oli ollut yksi tai useampia seuraavista: sydäninfarkti, aivohalvaus, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide tai

sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, akuutti koronaarioireyhtymä, sepelvaltimotauti tai perifeerinen valtimoiden ahtauma. Melkein puol lla potilaista oli ollut sydäninfarkti ja noin 20 %:lla oli ollut aivohalvaus. Noin puolella tutk muk een osallistuneista oli ainakin kaksi sisäänottokriteereihin kuuluvista sydän- ja verisuonitautitapahtu ista. Melkein kaikki (95 %) saivat sydän- ja verisuonitautien hoitoon käytettäviä lääkevalmisteita (beetasalpaajia, ACE:n estäjiä, angiotensiini II -reseptorin salpaajia, kalsiumkanavan salpaaji , nitraatteja, diureetteja, asetyylisalisyylihappoa, statiineja, fibraatteja).

Tutkimuksen ensisijain n päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta siihen, kun potilaalle ilmaantui jokin seuraavista: kuolema (kaikki syyt), ei-kuolemaan-johtaneet sydäninfarktit, aivohalvaus, akuutti koronaarioireyhtymä, suuri alaraajan amputaatio, sepelvaltimotoimenpiteet ja alaraajan verisuonitoimenpiteet. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut merkitsevää vähenemistä ensisijaisessa päätetapahtumassa. Tulosten valossa pioglitatsonin käytöön ei liity pitkällä aikavälillä sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä huolia. Kuitenkin turvotuksen, painon nousun ja sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys suureni. Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kuolleisuus ei lisääntynyt.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset pioglitatsonin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Pioglitatsoni imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. Muuttumattoman pioglitatsonin huippupitoisuus veressä saavutetaan yleensä 2 tuntia lääkkeen oton jälkeen. Plasman lääkeainepitoisuudet suurenivat lineaarisesti annoksen suuruudesta riippuen välillä 2-60 mg. Tasapainotila saavutetaan 4-7 päivän kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Säännöllinen lääkitysannostus ei johda yhdisteen tai metaboliittien kertymiseen. Ruuan nauttiminen ei vaikuta imeytymiseen. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on yli

80 %.

Jakautuminen

Biotransformaatio

Arvioitu jakautumistilavuus on ihmisen elimistössä 0,25 l/kg. Pioglitatsonimyyntilupaaja sen kaikki aktiivisetaineenvaihduntatuotteet sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99 %).

Pioglitatsoni metaboloituu suuressa määrin maksassa alifaattisten metyleenir hmien hydroksylaation

kautta. Tämä tapahtuu pääasiassa CYP2C8-välitteisesti, joskin myös muut isoformit saattavat osallistua

vähäisemmässä määrin metaboliaan. Kolme kuudesta tunnetusta metaboliitista on aktiivisia (M-II, M-III metaboliitti M-III vaikuttavat yhtä paljon valmisteen tehoon.enääT llä perusteella M-IV:n vaikutus tehoon on

ja M-IV). Kun aktiivisuus, pitoisuudet ja sitoutuminen proteiineihin otetaan huomioon, pioglitatsoni ja sen

noin kolminkertainen pioglitatsonin vaikutukseen nähden, kun taas M-II:n suhteellinen teho on hyvin vähäinen.

In vitro -tutkimukset eivät ole osoittaneet pioglitats olenin estävän minkään sytokromi P450-isoentsyymin toimintaa. Aine ei indusoi CYP1A:n, CYP2C8/9:neie kä CYP3A4:n toimintaa ihmisellä.

mukaan pioglitatsonin pitoisuus plasmassa suurenee, kun sitä käytetään yhdessä gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) kanssa, ja pien n , kun sitä käytetään yhdessä rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) kanssa (ks. kohta 4.5).

YhteisvaikutustutkimuksetLääkevalmisteellaovat osoittaneet, että pioglitatsonilla ei ole merkitsevää vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin eikä metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ilmoitusten

Eliminaatio

Kun radioaktiivisesti m rkittyä pioglitatsonia annettiin suun kautta koehenkilöille, yli puolet merkkiaineesta tod ttiin ulosteessa (55 %) ja pienempi osa virtsassa (45 %). Eläinten virtsassa tai ulosteessa voidaan havaita vain pieniä määriä muuttumatonta pioglitatsonia. Pioglitatsonin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 5-6 tuntia. Aktiivien aineenvaihduntatuotteiden puoliintumisaika on 16-23 tuntia.

Iäkkäät

Tasapainotilan farmakokinetiikka on samanlainen nuorten ja 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien elimistössä.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa pioglitatsonin ja sen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuus plasmassa on pienempi kuin potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, mutta puhdistuma on

samanlainen kummallakin potilasryhmällä. Siksi vapaan (sitoutumattoman) pioglitatsonin pitoisuus pysyy ennallaan.

Maksan vajaatoiminta

Pioglitatsonin kokonaispitoisuus plasmassa pysyy muuttumattomana, mutta jakautumistilavuus kasvaa. Tästä syystä puhdistuma pienenee ja suurempi osuus pioglitatsonista on vapaana.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kun toksisuuskokeissa hiirille, rotille, koirille ja apinoille annettiin pioglitatsonia toistuvasti, niillä voitiin

altistukseen verrattuna. Eläinkokeissa näkyi sikiön kehityksen hidastumista pioglitatsonihoidon aikana.

todeta johdonmukaisesti plasmatilavuuden kasvua, joka johti hemodiluutioon, anemiaan ja ohimenevään, epäkeskiseen sydämen hypertrofiaan. Lisäksi havaittiin lisääntynyttä rasvanmyyntilupaakertymistä ja infiltr atiota, joita havaittiin kaikilla eläinlajeilla, kun plasman lääkeainepitoisuudet olivat ≤ 4-kertaiset kliiniseen

Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden

aikana lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta.

Pioglitatsonin ei havaittu olevan genotoksinen kattavassa in vivo - ja in vitro -koesarjassa. Yli 2 vuoden

ajan pioglitatsonilla hoidetuilla rotilla todettiin lisääntyneen virtsarakon epiteelin hyperplasia (koirailla ja naarailla) ja kasvainten lisääntymistä (koirailla).

havaitun tuumorigeenisen vasteen mekanistisena selityksenä. 24 kuukautta kestäneessä mekanistisessa tutkimuksessa urosrotilla todettiin, että pioglitatsoni suurensi virtsarakon hyperplastisten muutosten

Virtsatiekiviä ja niiden muodostumista sekä niistä johtuvaa enääärsytystä ja hyperplasiaa pidettiin urosrotista

poistanut sitä kokonaan. Mikrokiteiden esiintyminenolepahensi hyperplastista vastetta, mutta sen ei katsottu olevan hyperplastisten muutosten pääasiallineneia heuttaja. Näiden urosrotilla todettujen tuumorigeenisten

ilmaantuvuutta. Ruokavalion happamoittaminen vähensi m rkitsevästi kasvainten ilmaantuvuutta, mutta ei

löydösten merkitystä ihmiselle ei voida sulkea pois.

Hiirissä sukupuolestaLääkevalmisteellariippumatta ei havaittu tuumorigeenistä vaikutusta. Virtsarakon hyperplasiaa ei todettu enintään 12 kuukautta pioglitatsonilla hoidetuissa koirissa tai apinoissa.

Familiaalisen adenomatoottisen polypoosin (FAP) eläinmallissa kahden muun tiatsolidiinidionin anto lisäsi paksusuolen tuumorien kirjoa. Tämän löydöksen merkitystä ei tiedetä.

Ympäristöön kohdistu ien riskien arviointi: pioglitatsonin kliinisestä käytöstä ei odoteta aiheutuvan ympäristöön kohdistu ia aikutuksia.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Laktoosimonohydraatti

Hydroksiprolyyliselluloosa (E463)

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti (E572)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Läpipainopakkaus (OPA/Al/PVC-alumiinifolio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tablettia kotelossa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Novo mesto

 

 

 

myyntilupaa

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

 

 

 

 

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

 

 

 

 

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

 

 

KRKA, d.d.

 

 

enää

 

Šmarješka cesta 6

 

 

 

 

 

 

 

8501 Novo mesto

 

 

 

 

Slovenia

 

ole

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

ei

 

 

9.MYYNTILUVANLääkevalmisteellaMYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Paglitaz 30 mg tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

30 mg: Yksi tabletti sisältää 30 mg pioglitatsonia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

30 mg: Yksi tabletti sisältää 176,46 mg laktoosia (ks. kohta 4.4).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti

myyntilupaa

 

30 mg: valkoisia tai melkein valkoisia, pyöreitä, viistoreunaisia tabletteja (halkaisija 8,0 mm).

4.

KLIINISET TIEDOT

enää

 

4.1

Käyttöaiheet

 

Pioglitatsonin käyttöaihe on tyypin 2 diabetes mellituks n toisen tai kolmannen linjan hoito alla kuvatun

mukaisesti:

ole

-kun aikuispotilaan (etenkin ylipainoisen)eidiabetestasapainoa ei saada hallintaan ruokavaliohoidon ja liikunnan avulla eikä metformiinia voida käyttää vasta-aiheiden tai haittavaikutusten vuoksiMonoterapiana

Osana kahden suun kautta otettavan diabeteslääkkeen yhdistelmähoitoa

-metformiinin kanssa (etenk n ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun metformiinin enimmäisannos yksinään ei riitä diabetestasapainon hallintaan

-sulfonyyliurean kanssa vain hoidettaessa aikuispotilaita, jotka eivät siedä metformiinia tai

metformiiniLääkevalmisteellaon sta- iheinen, kun sulfonyyliurean enimmäisannos yksinään ei riitä diabetestasapainon hallintaan.

Osana kolmen suun kautta otettavan diabeteslääkkeen yhdistelmähoitoa

-metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (erityisesti ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmähoito ei riitä diabetestasapainon hallintaan.

-Pioglitatsonin käyttöaihe on myös yhdistelmähoito insuliinin kanssa lääkittäessä aikuisia tyypin 2 diabetespotilaita, joille insuliini yksinään ei riitä säätelemään veren glukoositasoa ja joille metformiini on vasta-aiheinen tai ei sovi siedettävyyden takia (ks. kohta 4.4).

Potilaan hoitovaste (esim. HbA1c-arvon pienentymä) tulee arvioida 3-6 kuukauden kuluttua pioglitatsonihoidon aloittamisesta. Potilaiden, joille ei saada riittävää vastetta, pioglitatsonilääkitys tulee lopettaa. Pitkäaikaishoidon mahdollisen riskin huomioiden lääkärin tulee varmistaa rutiinitarkastuksien yhteydessä, että potilas hyötyy pioglitatsonihoidosta (ks. Valmisteyhteenvedon kohta 4.4).

4.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Pioglitatsonihoito aloitetaan annoksella 15 mg tai 30 mg kerran päivässä. Annosta voidaan suurentaa asteittain 45 mg:aan kerran päivässä.
Yhdistelmähoitona insuliinin kanssa, kun pioglitatsoni aloitetaan, insuliinin annosta ei tarvitse muuttaa. Jos potilaille tulee hypoglykemiaa, insuliinin annosta tulee pienentää.
Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaatmyyntilupaa Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa ikääntyneitä potilaita (ks. kohta 5.2). Lääkärin on aloitettava

hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurennettava annosta vähitellen, etenkin jos pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa (ks. kohta 4.4 Nesteretentio ja sydämen vajaa o minta).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (kun kreatiniinipuhdistuma > 4 ml/min) (ks. kohta 5.2). Dialyysipotilaita koskevaa tietoa ei ole, joten pioglitatsonia ei pidä käyttää näille potilaille.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

 

 

enää

 

 

 

 

Pioglitatsonia ei tule käyttää, jos potilaalla on heikentynyt maksan toiminta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Pediatriset potilaat

ei

ole

 

 

 

 

 

 

 

varmistettu.

 

 

 

 

mahaan. Tabletit

- yliherkkyysLääkevalmisteellavaikuttavalle aineelle tai lääkkeen jollekin kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle

- sydämen vajaatoiminta tai aikaisemmin ollut sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka I-IV)

-

maksan vajaatoiminta

 

 

 

-

diabeettinen ketoasidoosi

 

 

 

- todettu tai aiemmin sairastettu virtsarakon syöpä

 

-

tutkimaton makroskooppinen hematuria.

 

 

 

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta

Pioglitatsoni saattaa aiheuttaa nesteretentiota, joka voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Kun hoidetaan sellaisia potilaita, joilla on ainakin yksi riskitekijä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle (kuten aikaisempi sydäninfarkti tai oireileva sepelvaltimotauti tai iäkäs potilas), lääkärin pitäisi aloittaa hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurentaa annosta vähitellen. Potilailta tulisi seurata sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, painon nousua ja turvotusta erityisesti niiltä potilailta, joiden sydämen pumppausreservi on heikentynyt.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu sydämen vajaatoimintatapauksia, kun pioglitatsonia on käytetty

lääkkeitä), mukaan lukien selektiivisiä COX-2-estäjiä. Pioglitatsonihoitomyyntilupaatulee lopettaa, jos sydäntilanne heikkenee.

yhdessä insuliinin kanssa tai kun pioglitatsonilla on hoidettu potilaita, joilla on jo aikaisemmin esiintynyt

sydämen vajaatoimintaa. Kun pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa, potilailta tulee seurata

sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen merkkejä ja oireita. Koska sekä insuliinin että

pioglitatsonin käyttöön saattaa liittyä nesteretentiota, näiden samanaikainen käyttö voi lisätä turvotuksen

riskiä. Markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös ääreisturvotus a ja sydämen

vajaatoimintaa, kun potilas on käyttänyt samanaikaisesti pioglitatsonia ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID-

Pioglitatsonilla tehtiin kardiovaskulaarinen päätetapahtumatutkimus alle 75-vuotiaille potilaille, joilla oli

tyypin 2 diabetes ja edeltävästi todettu kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti. Potilaalle lisättiin pioglitatsoni tai lumelääke aiemmin määrätyn diabetes- ja sydän- ja verisuonitautilääkityksen ohella.

Ikään liittyvien riskien (etenkin vir sarakon syövän, murtumien ja sydämen vajaatoiminnan) vuoksi hyöty/riski-arviointi on tehtävä huolellisesti sekä ennen hoitoa että sen aikana iäkkäitä hoidettaessa.

Hoidon kesto oli 3,5 vuoteen saakka. Tässä tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaraportit lisääntyivät,

mutta kuolleisuus ei kuitenkaan lisääntynyt.

 

ole

enää

 

 

Iäkkäät

ei

 

 

 

 

 

 

Yhteiskäyttöä insuliinin kanssa on harkitt va t rkasti iäkkäille vakavan sydämen vajaatoiminnan

suurentuneen riskin vuoksi.

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Virtsarakon syöpä

Kontrolloitujen kliinist n tutkimusten meta-analyysissä virtsarakon syöpää ilmoitettiin useammin pioglitatsonia saan illa potilailla (19 tapausta, 12506 potilasta, 0.15 %) kuin kontrolliryhmässä (7 tapausta, 10212 potilasta, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Kun jätettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuslääkettä vähemmän kuin vuoden ajan virtsarakon syövän diagnoosihetkellä, tapauksia oli seitsemän (0,06 %) pioglitatsonia saaneilla ja kaksi tapausta (0,02 %) kontrolliryhmässä. Saatavissa oleva epidemiologinen tieto viittaa lievästi suurentuneeseen virtsarakon syövän riskiin diabeetikoilla, jotka saavat pioglitatsonia, erityisesti jos potilas on saanut pitkään suurimpia kumulatiivisia annoksia. Lyhytaikaisen lääkityksen aiheuttamaa riskiä ei voida sulkea pois.

Virtsarakon syöpään liittyvät riskitekijät on arvioitava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista (riskejä ovat ikä, tupakointi, työperäinen altistus syöpää aiheuttaville aineille tai altistus solunsalpaajille,

kuten syklofosfamidille tai aiempi sädehoito lantion alueelle). Mahdollinen makroskooppinen hematuria on tutkittava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Potilaita on neuvottava ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos hoidon aikana ilmenee makroskooppista hematuriaa tai muita oireita, kuten dysuriaa tai virtsaamispakkoa.

Maksan toiminnan seuranta

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvoin maksasolutoiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että pioglitatsonia saavien potilaiden maksan toimintaa seurataan säännöllisin väliajoin. Maksaentsyymien toiminta tulee tarkistaa kaikilta potilailta ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Pioglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden maksa-arvot ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT > 2,5 kertaa normaalin ylärajan) tai jos potilaalla on joitakin merkkejä maksasairaudesta.

Pioglitatsonihoidon aloittamisen jälkeen suositellaan maksaentsyymien toiminnan tarkistusta aika ajoin kliinisen harkinnan mukaan. Jos ALAT-arvo nousee 3 kertaa yli normaalin ylärajan pioglitatsonihoidon aikana, maksan toimintakokeet tulisi uusia niin pian kuin mahdollista. Pioglitatsonihoito tulee keskeyttää,

Kliinisten tutkimusten aikana pioglitatsonin havaittiin aiheuttavan annosriippuvaisestimyyntilupaapainon nousua. Painon nousu voi johtua rasvan kerääntymisestä, ja joissakin tapauksissa siihen on liittynyt nesteen

jos ALAT-arvo on pysyvästi yli 3 kertaa normaalin ylärajan. Jos potilaalle kehittyy maksan toiminnan häiriöihin viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipuja, väsymystä, ruokahaluttomuutta ja/tai virtsan tummumista, maksaentsyymitoiminta tulee tarkistaa. Hoidon

jatkamisesta voidaan päättää kliinisen arvion perusteella laboratoriolöydökset huomioiden. Jos havaitaan keltaisuutta, lääkevalmisteen käyttö tulee lopettaa.

Painon nousu

kerääntymistä. Joissakin tapauksissa painon nousu voi olla oire syd men vajaatoiminnasta. Näin ollen

hemoglobiinin lasku 3-4 % ja hematokriitin 3,6-4,1 %) sekä vähemmässä määrin sulfonyyliureaa ja insuliinia saaneilla potilailla (suh e llin n hemoglobiinin lasku 1-2 % ja hematokriitin 1-3,2 %).

potilaan painoa tulee seurata. Oikea ruokavalio on osa diabeteksen hoitoa. Potilaita on neuvottava

noudattamaan tiukasti energiamäärältään oikeaa ruokavaliota.

Hematologia

ole

enää

 

 

 

Pioglitatsonihoidon aikana hemoglobiiniarvot (4 %:n suhteellinen lasku) ja hematokriittiarvot (4,1 %:n

ei

 

 

suhteellinen lasku) laskivat vähän, mikä s tt liittyä hemodiluutioon. Vertailevissa kliinisissä

tutkimuksissa havaittiin samanlaisia muutoksia metformiinia saaneilla potilailla (suhteellinen

Lääkevalmisteella

 

 

Hypoglykemia

Insuliiniherkkyyden lisääntymisestä voi aiheutua, että hypoglykemian vaara voi annoksesta riippuen lisääntyä, jos potilas saa pioglitatsonia yhtenä kahden tai kolmen oraalisen diabeteslääkkeen yhdistelmää, jossa on mukana sulfonyyliurea tai insuliinin ja sulfonyyliurean yhdistelmä. Tällöin sulfonyyliurean tai insuliinin annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Silmä

Markkinoille tulon jälkeen on saatu raportteja diabeettisen makulaedeeman ilmaantumisesta tai pahenemisesta, kun potilaita on hoidettu tiatsolidiinidioneilla, mukaan lukien pioglitatsoni. Tähän on liittynyt näöntarkkuuden heikkenemistä. Monille näistä potilaista ilmoitettiin kehittyneen samanaikainen perifeerinen edeema. On epäselvää, onko pioglitatsonin ja makulaedeeman välillä suoraa yhteyttä, mutta lääkärien tulisi ottaa huomioon makulaedeeman mahdollisuus, jos potilas valittaa näöntarkkuuden heikentymistä. Tällöin on harkittava potilaan lähettämistä asianmukaiseen oftalmologiseen tutkimukseen.

Muut

Naisilla havaittiin olevan lisääntynyt murtumien esiintyvyys yhteisanalyysissä, jossa tarkasteltiin

kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksina esiintyneitä murtumia. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja kaksoisokkotutkimuksia, joiden pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta. Hoitoaika oli enimmillään 3,5 vuotta.

Pioglitatsoniryhmässä havaittiin murtumia 2,6 %:lla naisista ja vertailuryhmässä 1,7 %:lla naisista. Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Pioglitatsoniryhmässä murtumien laskettu ilmaantuvuus oli 1,9 murtumaa sataa naispotilasvuotta kohti, vertailuryhmässä vastaava luku oli 1,1. Tässä tutkimustietokannassa havaittu naisten lisäriski saada murtumia pioglitatsonihoidossa on näin ollen 0,8 murtumaa sataa potilasvuotta kohti.

myyntilupaa Kun potilaita hoidetaan pioglitatsonilla, murtumavaara tulee ottaa huomioon pitkäaikaishoidossa.

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, jossa seurattiin sydän-verisuonit pahtumia, 44/870 pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia (5,1 %, 1,0 murtumaa sataa potil svuotta kohti), kun taas vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %, 0,5 murtumaa sataa potilasvuotta kohti). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %).

Jotkut epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että murtumariski suurenee yhtä paljon sekä miehillä että naisilla.

Koska pioglitatsoni tehostaa insuliinin toimintaa, sen antami en munasarjojen monirakkulatautia

sairastaville potilaille voi johtaa ovulaation uudelleen käynnistymiseen. Näillä potilailla saattaa olla

 

 

enää

 

raskausriski. Potilaita on informoitava raskauden mahdo isuudesta. Jos potilas suunnittelee raskautta tai

tulee raskaaksi pioglitatsonihoiton aikana, hoito on l petettava (ks. kohta 4.6).

 

ole

 

 

Pioglitatsonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta,ei

jos potilas käyttää samanaikaisesti CYP2C8:n

 

 

 

glukoositasapainoa

 

 

 

diabeteksen

 

 

perinnöllinen

imeytymishäiriö, ei

 

 

 

4.5 Yhteisvaikutuks t muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

 

 

 

digoksiinin,

varfariinin,

 

 

Pioglitatsonin

 

Ihmiselle Lääkevalmisteellatehdyissä tutkimuksissa ei havaittu sytokromin P450, 1A, 2C8/9 tai 3A4:n induktiota.

farmakokinetiikkaan.

In vitro -

tutkimuksissa ei ole osoitettu minkään sytokromin P450 alatyypin inhibitiota. Interaktioita näiden entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, siklosporiini, kalsiumsalpaajat ja HMGCoA-reduktaasin estäjät) kanssa ei ole odotettavissa.

Pioglitatsonin ja gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen kolminkertaistumiseen. Annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntyminen on mahdollista, joten pioglitatsonin annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, jos potilas käyttää samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4). Pioglitatsonin ja rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen pienenemiseen 54 %. Pioglitatsoniannoksen suurentaminen saattaa olla tarpeen, jos potilas

käyttää samanaikaisesti rifampisiinia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pioglitatsonista ei ole riittävästi ihmistä koskevaa tietoa sen turvallisen käytön määrittämiseksi raskauden aikana. Eläimillä tehdyt pioglitatsonikokeet osoittivat selvää sikiön kasvun hidastumista. Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden aikana yleensä lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta. Tämän mekanismin merkitys ihmiselle on epäselvä ja siksi pioglitatsonia ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Pioglitatsonin on osoitettu erittyvän imettävien rottien maitoon. Pioglitatsonin mahdo isesta erittymisestä

äidinmaitoon ei ole tietoa, joten pioglitatsonia ei saa antaa imettäville äideille.

Hedelmällisyys

 

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia selvittäneissä eläinkokeissa ei esiintynyt vaikutuksia

paritteluun, hedelmöittymiseen eikä hedelmällisyysindeksiin.

myyntilupaa

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pioglitatsonilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäin n vaikutusenääajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaan on kuitenkin oltava varovainen ajaessaan aut a tai käyttäessään koneita, jos hänellä esiintyy

näköhäiriöitä.

ei

ole

 

4.8 HaittavaikutuksetLääkevalmisteella

Kliinisissä kaksoissokkotutkimuksissa raportoitiin pioglitatsonipotilaille ilmenneen seuraavia haittavaikutuksia enemmän kuin lum lääkettä saaneille (> 0,5 %) ja enemmän kuin yksittäistapauksina. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-terminologian, elinryhmien ja esiintyvyyden mukaan

seuraavasti:

- hyvin yleinen (≥ 1/10)

- yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

- melko harvinain n (≥ 1/1 000, < 1/100) - harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- hyvin harvinainen (< 1/10 000)

- tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen ilmaantuvuuden ja vakavuuden

mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

Yhdistelmähoito

 

 

metformiinin

sulfonyyli-

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

urean

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

kanssa

urean kanssa

 

Infektiot

 

 

 

 

 

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

 

 

urean

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

 

 

kanssa

urean kanssa

 

ylähengitystie-

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

yleinen

yleinen

infektio

 

 

 

 

 

 

 

keuhkoputki-

 

 

 

 

 

 

yleinen

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

sinuiitti

melko

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Veri ja imukudos

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

yleinen

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

 

 

 

 

 

 

järjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

yliherkkyys ja

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

tuntematon

allergiset reaktiot1

 

 

 

 

 

 

 

Aineen-vaihdunta

 

 

 

 

 

 

 

ja ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemia

 

 

 

 

melko

hyvin yleinen

yleinen

 

 

 

 

 

harvinainen

myyntilupaa

 

ruokahalun

 

 

 

 

melko

 

 

lisääntyminen

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

Hermosto

 

 

 

 

 

 

 

hypesestesia

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

yleinen

yleinen

 

 

 

 

 

enää

 

 

päänsärky

 

yleinen

ole

melko

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

heitehuimaus

 

melkoei

 

 

yleinen

 

 

unettomuus

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

h rvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Silmät

 

 

 

 

 

 

 

näköhäiriö2

yleinen

yleinen

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

makulaturvotus3

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

tuntematon

Kuulo ja

 

 

 

 

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

kiertohuimaus

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

 

sydämen

 

 

 

 

 

 

yleinen

vajaatoiminta4

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

 

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

 

virtsarakon syöpä

melko

melko

 

 

melko

melko

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

harvinainen

harvinainen

harvinainen

Hengityselimet,

 

 

 

 

 

 

 

rintakehä ja

 

 

 

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

hengenahdistus

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Haittavaikutus

 

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

 

 

Mono-

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

 

metformiinin

insuliinin

 

 

 

terapia

kanssa

 

 

urean

 

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

 

 

 

 

kanssa

 

urean kanssa

 

 

Ruoansulatuselimis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ilmavaivat

 

 

melko

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hikoilu

 

 

 

 

 

melko

 

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luunmurtuma5

 

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yle nen

yleinen

 

nivelkipu

 

 

yleinen

 

 

 

 

ylei en

yleinen

 

selkäkipu

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Munuaiset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virtsatiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verivirtsaisuus

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

glukosuria

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

 

m lko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektiohäiriö

 

 

yl in n

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

 

ei

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktaatti-Lääkevalmisteelladehydro-

 

 

 

 

 

 

antopaikassa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

turvotus

 

 

 

 

 

 

 

hyvin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

väsymys

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

painon nousu6

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yleinen

yleinen

 

kohonnut veren

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

kreatiinifosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinaasi-pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

genaasi-pitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

 

alaniiniamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferaasi-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pitoisuus 7

 

 

 

 

 

 

 

 

Haittavaikutusten kuvaus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pioglitatsonihoitoa saavilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen yliherkkyysreaktioita, kuten anafylaksiaa, angioedeemaa ja nokkosihottumaa.

2Näköhäiriöitä on raportoitu pääasiassa hoidon alkuvaiheessa ja ne liittyvät verensokeripitoisuuden muutoksiin linssin turvotuksen ja taitekertoimen tilapäisen vaihtelun seurauksena, kuten muidenkin hypoglykeemisten hoitojen yhteydessä on havaittu.

3Pioglitatsonia saaneista potilaista 6-9 %:lla ilmeni turvotusta yli vuoden kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Vertailuryhmissä turvotusta ilmeni 2-5 %:lla (sulfonyyliurea, metformiini). Turvotus oli yleensä lievää tai kohtalaista eikä tavallisesti vaatinut hoidon keskeyttämistä.

4Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa raportoitiin pioglitatsoniryhmässä saman verran kuin lume-, metformiini- ja sulfonyyliurearyhmissä, mutta sen esiintyvyys kasvoi

pioglitatsoni-insuliiniyhdistelmässä. Päätetapahtumatutkimuksessa, jossa potilailla oli entuudestaan kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti, vakavan sydämen vajaatoiminnanmyyntilupaaesiintyvyys oli 1,6 % suurempi pioglitatsonilla kuin lumelääkkeellä, kun pioglitatsoni lisättiin hoitoon, jossa insuliini oli mukana. Tämä ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden lisääntymiseen. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että sekä pioglitatsonia että insuliinia käyttävillä ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän sydämen vajaatoimintaa kuin alle 65-vuotiailla potilailla (9,7 % vs. 4,0 %). Jos potilas käy nsuliinia mutta ei pioglitatsonia, sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 8,2 % ≥ 65-vuotiailla ja 4,0 % alle 65-vuotiailla. Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu erittäin harvoin pioglitatsonin markkinoilletulon jälkeen, ja useammin silloin, kun pioglitatsonia käytettiin yhdistettynä insuliiniin tai potilaille, joilla oli esiintynyt sydämen vajaatoimintaa aikaisemmin.

5Kliinisten tutkimusten aikana haittavaikutuksina ilmoitetuista luun murtumista tehtiin yhteisanalyysi. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, vertailevia kaksoissokkotutkimuksia, joissa pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta. Tutkimukset kestivät enimmillään 3,5 vuotta. Naisilla havaittiin enemmän murtumia pioglitatsoniryhmässä (2,6 %) kuin vertailuryhmässä (1,7 %). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, 44/870 (5,1 %) pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia, vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %).

Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %).

6Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloiduissa tutkimuksissa painon keskimääräinen nousu oli monoterapiana annetun pioglitatsonin yhteydessä 2-3 kg vuoden aikana. Samankaltainen nousu havaittiin

ryhmässä, joka sai sulfonyy iureahoitoa vaikuttavana vertailuaineena. Tutkimuksissa, joissa pioglitatsoni lisättiin metformiinihoitoon, paino nousi vuoden aikana keskimäärin 1,5 kg ja sulfonyyliureahoitoonLääkevalmisteella enää

lisättynä paino nousi uoden aikana keskimäärin 2,8 kg. Sulfonyyliurean lisääminen metformiinihoitoon johti verrokkiryhmässä keskimäärin 1,3 kg:n painon nousuun ja metformiinin lisääminen sulfonyyliureahoitoon johti keskimäärin 1,0 kg:n painon laskuun.

7 Pioglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon suurenemista yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden ilmaantui yhtä usein kuin lumelääkeryhmässä, mutta harvemmin kuin metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneissa verrokkiryhmissä. Keskimääräinen maksaentsyymipitoisuus pieneni pioglitatsonihoidon yhteydessä. Kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia ja maksasolujen toimintahäiriöitä esiintyi harvinaisina tapauksina valmisteen markkinoilletulon jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Vaikka kuolemantapauksia raportoitiin hyvin harvinaisina tapauksina, syy- yhteyttä ei voitu vahvistaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon

ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Potilaat ovat ottaneet kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonia yli suositellun 45 mg enimmäispäiväannoksen. Suurin tiedossa oleva annos, mihin ei liittynyt mitään oireita, on 120 mg/vrk neljän päivän ajan ja sen jälkeen 180 mg/vrk seitsemän päivän ajan.

Hypoglykemiaa saattaa esiintyä sulfonyyliurean tai insuliinin yhdistelmähoidossa.

Hoito

Yliannostustapauksissa on ryhdyttävä oireenmukaisiin ja yleisiin tukitoimiin.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

myyntilupaa

ottamatta insuliineja; ATC-koodi: A10BG03.

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun

Vaikutusmekanismi

enää

 

 

 

Pioglitatsonin vaikutus näyttää perustuvan insuliiniresistenssin pienenemiseen. Ilmeisesti pioglitatsoni vaikuttaa aktivoimalla tiettyjä tumareseptoreita (peroksisomiproliferaattorinole aktivoima gammareseptori). Tumareseptorien aktivoituminen johtaa maksassa, rasvasoluissa ja poikkijuovaisissa lihassoluissa lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen. Pioglitatsoneihoidon on voitu osoittaa vähentävän maksan glukoosin

tuottoa ja lisäävän glukoosin käyttöä insuliinir sist nssissä. FarmakodynaamisetLääkevalmisteellavaikutukset

Tyypin 2 diabetesta sairastavien sekä paastonaikainen että myös aterianjälkeinen verensokeritasapaino paranee. Parantuneeseen verensok ri asapainoon on liittynyt alentunut paaston-jälkeinen insuliinitaso.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tutkimusta, jossa verrattiin pioglitatsonia ja gliklatsidia monoterapiana, jatkettiin kaksi vuotta, jotta voitiin arvioida aika hoidon tehon menetykseen (määriteltynä HbA1c

≥ 8,0 % ensimmäis n kuuden kuukauden hoidon jälkeen). Kaplan-Meier -analyysi osoitti, että gliklatsidihoidon t ho h ikkeni lyhyemmässä ajassa kuin pioglitatsonin. Kahden vuoden aikana pioglitatsonia saaneista 69 %:n verensokeritasapaino pysyi hallinnassa (määriteltynä HbA1c < 8,0 %), kun glikatsidia saaneiden vastaava luku oli 50 %. Kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsonia verrattiin gliklatsidiin metformiiniin liitettynä. Vuoden jälkeen sokeritasapaino oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä, kun mittana käytettiin HbA1c:n keskimääräistä muutosta lähtöarvoon verrattuna. Toisen vuoden aikana HbA1c -taso huononi vähemmän pioglitatsonilla kuin gliklatsidilla.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden diabetesta ei saatu tasapainoon huolimatta 3 kuukauden insuliinihoidon optimoinnista, satunnaistettiin joko pioglitatsonille tai lumelääkkeelle 12 kuukauden ajaksi. HbA1c pieneni keskimäärin 0,45 %-yksikköä enemmän pioglitatsoniryhmän potilailla kuin niillä, jotka jatkoivat pelkällä insuliinihoidolla huolimatta siitä, että insuliiniannosta vähennettiin pioglitatsoniryhmässä.

HOMA-analyysi (Homeostasis Model Assessment) osoittaa, että pioglitatsoni parantaa sekä beetasolujen toimintaa että lisää insuliiniherkkyyttä. Kaksi vuotta kestäneet tutkimukset ovat osoittaneet tämän vaikutuksen pysyvyyden.

Vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonilla saavutettiin johdonmukaisesti lähtöarvoon verrattuna tilastollisesti merkitsevä aleneminen albumiini/kreatiniini suhteessa.

Pioglitatsonin vaikutusta tutkittiin pienessä kahdeksantoista viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (pioglitatsonimonoterapia 45 mg vs. lume), joka tehtiin tyypin 2 diabetespotilaille. Pioglitatsonihoitoon todettiin liittyvän merkitsevää painon nousua. Viskeraalinen rasva väheni huomattavasti, kun taas ekstra- abdominaalinen rasva lisääntyi. Samankaltaisten kehon rasvamuutosten myötä insuliiniherkkyyden on todettu parantuvan pioglitatsoni hoidon aikana. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet laskivat ja HDL-kolesterolitaso nousi lumelääkkeeseen verrattuna. Tähän liittyi pieni, muttei kliinisesti merkitsevä LDL-kolesterolit son nousu.

Lumelääkkeeseen, metformiiniin ja gliklatsidiin verrattuna pioglitatsoni laski plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaispitoisuutta ja nosti HDL-kolesterolitasoa kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa. Lumelääkkeeseen verrattuna pioglitatsoni ei tilastollisesti merkitsevästi nostanut LDL-kolesterolitasoa, kun taas metformiini ja gliklatsidi alensivat LDL-kolesterolitasoa. Kaksikymmentä viikkoa kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsoni sekä vähensi paaston jälkeisiä triglyseridejä että alensi

aterianjälkeistä hypertriglyseridemiaa vaikuttamalla sekä imeytyneisiin että maksassa syntetisoituihin

 

enää

triglyserideihin. Nämä vaikutukset olivat riippumattomia pioglitatsoninmyyntilupaavaikutuksista sokeritasapainoon ja

ne olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia kuin glibenklamidilla.

PROactive-tutkimus, jonka päätetapahtumina olivat sydän- ja v risuonitautitapahtumat, tehtiin 5238

ole

 

tyypin 2 diabetespotilaalle, joilla oli entuudestaan merkittävä valtimonkovetustauti. Potilaat saivat aiemman diabeteslääkityksen sekä sydän- ja verisu nitautilääkityksen lisäksi satunnaisarvonnan mukaan joko pioglitatsonia tai lumelääkettä. Hoito kestiei3,5 vuoteen saakka. Tutkimushenkilöiden keski-ikä oli 62

vuotta ja diabeteksen keskimääräinen kesto oli 9,5 vuotta. Noin kolmannes potilaista sai insuliinia metformiininLääkevalmisteellaja/tai sulfonyyliurean kanssa. Tutkimuksen sisäänottoon vaadittiin, että potilaalla oli ollut yksi tai useampia seuraavista: sydäninfarkti, aivohalvaus, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide tai

sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, akuutti koronaarioireyhtymä, sepelvaltimotauti tai perifeerinen valtimoiden ahtauma. Melkein puol lla potilaista oli ollut sydäninfarkti ja noin 20 %:lla oli ollut aivohalvaus. Noin puolella tutk muk een osallistuneista oli ainakin kaksi sisäänottokriteereihin kuuluvista sydän- ja verisuonitautitapahtu ista. Melkein kaikki (95 %) saivat sydän- ja verisuonitautien hoitoon käytettäviä lääkevalmisteita (beetasalpaajia, ACE:n estäjiä, angiotensiini II -reseptorin salpaajia, kalsiumkanavan salpaaji , nitraatteja, diureetteja, asetyylisalisyylihappoa, statiineja, fibraatteja).

Tutkimuksen ensisijain n päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta siihen, kun potilaalle ilmaantui jokin seuraavista: kuolema (kaikki syyt), ei-kuolemaan-johtaneet sydäninfarktit, aivohalvaus, akuutti koronaarioireyhtymä, suuri alaraajan amputaatio, sepelvaltimotoimenpiteet ja alaraajan verisuonitoimenpiteet. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut merkitsevää vähenemistä ensisijaisessa päätetapahtumassa. Tulosten valossa pioglitatsonin käytöön ei liity pitkällä aikavälillä sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä huolia. Kuitenkin turvotuksen, painon nousun ja sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys suureni. Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kuolleisuus ei lisääntynyt.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset pioglitatsonin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Pioglitatsoni imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. Muuttumattoman pioglitatsonin huippupitoisuus veressä saavutetaan yleensä 2 tuntia lääkkeen oton jälkeen. Plasman lääkeainepitoisuudet suurenivat lineaarisesti annoksen suuruudesta riippuen välillä 2-60 mg. Tasapainotila saavutetaan 4-7 päivän kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Säännöllinen lääkitysannostus ei johda yhdisteen tai metaboliittien kertymiseen. Ruuan nauttiminen ei vaikuta imeytymiseen. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on yli

80 %.

Jakautuminen

Biotransformaatio

Arvioitu jakautumistilavuus on ihmisen elimistössä 0,25 l/kg. Pioglitatsonimyyntilupaaja sen kaikki ktiiviset aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99 %).

Pioglitatsoni metaboloituu suuressa määrin maksassa alifaattisten metyleenir hmien hydroksylaation

kautta. Tämä tapahtuu pääasiassa CYP2C8-välitteisesti, joskin myös muut isoformit saattavat osallistua

vähäisemmässä määrin metaboliaan. Kolme kuudesta tunnetusta metaboliitista on aktiivisia (M-II, M-III metaboliitti M-III vaikuttavat yhtä paljon valmisteen tehoon.enääT llä perusteella M-IV:n vaikutus tehoon on

ja M-IV). Kun aktiivisuus, pitoisuudet ja sitoutuminen proteiineihin otetaan huomioon, pioglitatsoni ja sen

noin kolminkertainen pioglitatsonin vaikutukseen nähden, kun taas M-II:n suhteellinen teho on hyvin vähäinen.

In vitro -tutkimukset eivät ole osoittaneet pioglitats olenin estävän minkään sytokromi P450-isoentsyymin toimintaa. Aine ei indusoi CYP1A:n, CYP2C8/9:neie kä CYP3A4:n toimintaa ihmisellä.

mukaan pioglitatsonin pitoisuus plasmassa suurenee, kun sitä käytetään yhdessä gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) kanssa, ja pien n , kun sitä käytetään yhdessä rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) kanssa (ks. kohta 4.5).

YhteisvaikutustutkimuksetLääkevalmisteellaovat osoittaneet, että pioglitatsonilla ei ole merkitsevää vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin eikä metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ilmoitusten

Eliminaatio

Kun radioaktiivisesti m rkittyä pioglitatsonia annettiin suun kautta koehenkilöille, yli puolet merkkiaineesta tod ttiin ulosteessa (55 %) ja pienempi osa virtsassa (45 %). Eläinten virtsassa tai ulosteessa voidaan havaita vain pieniä määriä muuttumatonta pioglitatsonia. Pioglitatsonin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 5-6 tuntia. Aktiivien aineenvaihduntatuotteiden puoliintumisaika on 16-23 tuntia.

Iäkkäät

Tasapainotilan farmakokinetiikka on samanlainen nuorten ja 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien elimistössä.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa pioglitatsonin ja sen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuus plasmassa on pienempi kuin potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, mutta puhdistuma on

samanlainen kummallakin potilasryhmällä. Siksi vapaan (sitoutumattoman) pioglitatsonin pitoisuus pysyy ennallaan.

Maksan vajaatoiminta

Pioglitatsonin kokonaispitoisuus plasmassa pysyy muuttumattomana, mutta jakautumistilavuus kasvaa. Tästä syystä puhdistuma pienenee ja suurempi osuus pioglitatsonista on vapaana.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kun toksisuuskokeissa hiirille, rotille, koirille ja apinoille annettiin pioglitatsonia toistuvasti, niillä voitiin

altistukseen verrattuna. Eläinkokeissa näkyi sikiön kehityksen hidastumista pioglitatsonihoidon aikana.

todeta johdonmukaisesti plasmatilavuuden kasvua, joka johti hemodiluutioon, anemiaan ja ohimenevään, epäkeskiseen sydämen hypertrofiaan. Lisäksi havaittiin lisääntynyttä rasvanmyyntilupaakertymistä ja infiltraatiota, joita havaittiin kaikilla eläinlajeilla, kun plasman lääkeainepitoisuudet olivat ≤ 4-kertaiset kliiniseen

Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden

aikana lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta.

Pioglitatsonin ei havaittu olevan genotoksinen kattavassa in vivo - ja in vitro -koesarjassa. Yli 2 vuoden

ajan pioglitatsonilla hoidetuilla rotilla todettiin lisääntyneen virtsarakon epiteelin hyperplasia (koirailla ja naarailla) ja kasvainten lisääntymistä (koirailla).

havaitun tuumorigeenisen vasteen mekanistisena selityksenä. 24 kuukautta kestäneessä mekanistisessa tutkimuksessa urosrotilla todettiin, että pioglitatsoni suurensi virtsarakon hyperplastisten muutosten

Virtsatiekiviä ja niiden muodostumista sekä niistä johtuvaa enääärsytystä ja hyperplasiaa pidettiin urosrotista

poistanut sitä kokonaan. Mikrokiteiden esiintyminenolepahensi hyperplastista vastetta, mutta sen ei katsottu olevan hyperplastisten muutosten pääasiallineneia heuttaja. Näiden urosrotilla todettujen tuumorigeenisten

ilmaantuvuutta. Ruokavalion happamoittaminen vähensi m rkitsevästi kasvainten ilmaantuvuutta, mutta ei

löydösten merkitystä ihmiselle ei voida sulkea pois.

Hiirissä sukupuolestaLääkevalmisteellariippumatta ei havaittu tuumorigeenistä vaikutusta. Virtsarakon hyperplasiaa ei todettu enintään 12 kuukautta pioglitatsonilla hoidetuissa koirissa tai apinoissa.

Familiaalisen adenomatoottisen polypoosin (FAP) eläinmallissa kahden muun tiatsolidiinidionin anto lisäsi paksusuolen tuumorien kirjoa. Tämän löydöksen merkitystä ei tiedetä.

Ympäristöön kohdistu ien riskien arviointi: pioglitatsonin kliinisestä käytöstä ei odoteta aiheutuvan ympäristöön kohdistu ia aikutuksia.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Laktoosimonohydraatti

Hydroksiprolyyliselluloosa (E463)

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti (E572)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Läpipainopakkaus (OPA/Al/PVC-alumiinifolio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tablettia kotelossa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Novo mesto

 

 

 

myyntilupaa

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

 

 

 

 

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

 

 

 

 

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

 

 

KRKA, d.d.

 

 

enää

 

Šmarješka cesta 6

 

 

 

 

 

 

 

8501 Novo mesto

 

 

 

 

Slovenia

 

ole

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

ei

 

 

9.MYYNTILUVANLääkevalmisteellaMYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Paglitaz 45 mg tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

45 mg: Yksi tabletti sisältää 45 mg pioglitatsonia (hydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

45 mg: Yksi tabletti sisältää 264,68 mg laktoosia (ks. kohta 4.4).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti

myyntilupaa

 

45 mg: valkoisia tai melkein valkoisia, pyöreitä, viistoreunaisia tabletteja, joihin kaiverrettu ‘45’ toiselle puolelle (halkaisija 10,0 mm).

4.

KLIINISET TIEDOT

 

 

enää

 

 

 

4.1

Käyttöaiheet

 

ole

 

 

 

 

 

Pioglitatsonin käyttöaihe on tyypin 2 diabetes mellituksen toisen tai kolmannen linjan hoito alla kuvatun

mukaisesti:

ei

 

 

 

 

 

-

kun aikuispotilaan (etenkin ylipainoisen) diabetestasapainoa ei saada hallintaan ruokavaliohoidon ja

 

liikunnan avulla eikä metformiinia voida käyttää vasta-aiheiden tai haittavaikutusten vuoksi

-

metformiinin kanssa (etenkin ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun metformiinin enimmäisannos

 

yksinään ei riitä di betestasapainon hallintaan

 

-

sulfonyyliur an kanssa vain hoidettaessa aikuispotilaita, jotka eivät siedä metformiinia tai

 

metformiini on vasta-aiheinen, kun sulfonyyliurean enimmäisannos yksinään ei riitä

 

diabetestasapainon hallintaan.

 

 

 

-

metformiininLääkevalmisteellaja sulfonyyliurean kanssa (erityisesti ylipainoisille) aikuisille potilaille, kun

 

metformiinin ja sulfonyyliurean yhdistelmähoito ei riitä diabetestasapainon hallintaan.

-

Pioglitatsonin käyttöaihe on myös yhdistelmähoito insuliinin kanssa lääkittäessä aikuisia tyypin 2

 

diabetespotilaita, joille insuliini yksinään ei riitä säätelemään veren glukoositasoa ja joille

 

metformiini on vasta-aiheinen tai ei sovi siedettävyyden takia (ks. kohta 4.4).

Potilaan hoitovaste (esim. HbA1c-arvon pienentymä) tulee arvioida 3-6 kuukauden kuluttua pioglitatsonihoidon aloittamisesta. Potilaiden, joille ei saada riittävää vastetta, pioglitatsonilääkitys tulee lopettaa. Pitkäaikaishoidon mahdollisen riskin huomioiden lääkärin tulee varmistaa rutiinitarkastuksien yhteydessä, että potilas hyötyy pioglitatsonihoidosta (ks. Valmisteyhteenvedon kohta 4.4).

4.2 Annostus ja antotapa
Annostus
Pioglitatsonihoito aloitetaan annoksella 15 mg tai 30 mg kerran päivässä. Annosta voidaan suurentaa asteittain 45 mg:aan kerran päivässä.
Yhdistelmähoitona insuliinin kanssa, kun pioglitatsoni aloitetaan, insuliinin annosta ei tarvitse muuttaa. Jos potilaille tulee hypoglykemiaa, insuliinin annosta tulee pienentää.
Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaatmyyntilupaa Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa ikääntyneitä potilaita (ks. kohta 5.2). Lääkärin on aloitettava

hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurennettava annosta vähitellen, e enkin jos pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa (ks. kohta 4.4 Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

enää

Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (kun kreatiniinipuhdistuma > 4 ml/min) (ks. kohta 5.2). Dialyysipotilaita koskevaa tietoa ei ole, joten pioglitatsonia ei pidä käyttää näille potilaille.

Pioglitatsonia ei tule käyttää, jos potilaalla on heeikentynytolemaksan toiminta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

PediatrisetLääkevalmisteellapotilaat

Paglitaz-tablettien turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Pioglitatsonitabletit otet n suun kautta kerran päivässä ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tabletit niellään vesilasillis n kanssa.

4.3 Vasta-aiheet

Pioglitatsoni on vasta-aiheinen, jos potilaalla on:

-yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai lääkkeen jollekin kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle

-sydämen vajaatoiminta tai aikaisemmin ollut sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka I-IV)

-maksan vajaatoiminta

-diabeettinen ketoasidoosi

-todettu tai aiemmin sairastettu virtsarakon syöpä

-tutkimaton makroskooppinen hematuria.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta

Pioglitatsoni saattaa aiheuttaa nesteretentiota, joka voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa. Kun hoidetaan sellaisia potilaita, joilla on ainakin yksi riskitekijä sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle (kuten aikaisempi sydäninfarkti tai oireileva sepelvaltimotauti tai iäkäs potilas), lääkärin pitäisi aloittaa hoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja suurentaa annosta vähitellen. Potilailta tulisi seurata sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja oireita, painon nousua ja turvotusta erityisesti niiltä potilailta, joiden sydämen pumppausreservi on heikentynyt.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu sydämen vajaatoimintatapauksia, kun pioglitatsonia on käytetty

lääkkeitä), mukaan lukien selektiivisiä COX-2-estäjiä. Pioglitatsonihoitomyyntilupaatulee lopettaa, jos sydäntilanne heikkenee.

yhdessä insuliinin kanssa tai kun pioglitatsonilla on hoidettu potilaita, joilla on jo aikaisemmin esiintynyt

sydämen vajaatoimintaa. Kun pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa, potilailta tulee seurata

sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen merkkejä ja oireita. Koska sekä insuliinin että

pioglitatsonin käyttöön saattaa liittyä nesteretentiota, näiden samanaikainen käyttö voi lisätä turvotuksen

riskiä. Markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös ääreisturvotus a ja sydämen

vajaatoimintaa, kun potilas on käyttänyt samanaikaisesti pioglitatsonia ja tulehduskipulääkkeitä (NSAID-

Pioglitatsonilla tehtiin kardiovaskulaarinen päätetapahtumatutkimus alle 75-vuotiaille potilaille, joilla oli

tyypin 2 diabetes ja edeltävästi todettu kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti. Potilaalle lisättiin pioglitatsoni tai lumelääke aiemmin määrätyn diabetes- ja sydän- ja verisuonitautilääkityksen ohella.

Ikään liittyvien riskien (etenkin vir sarakon syövän, murtumien ja sydämen vajaatoiminnan) vuoksi hyöty/riski-arviointi on tehtävä huolellisesti sekä ennen hoitoa että sen aikana iäkkäitä hoidettaessa.

Hoidon kesto oli 3,5 vuoteen saakka. Tässä tutkimuksessa sydämen vajaatoimintaraportit lisääntyivät,

mutta kuolleisuus ei kuitenkaan lisääntynyt.

 

ole

enää

 

 

Iäkkäät

ei

 

 

 

 

 

 

Yhteiskäyttöä insuliinin kanssa on harkitt va t rkasti iäkkäille vakavan sydämen vajaatoiminnan

suurentuneen riskin vuoksi.

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Virtsarakon syöpä

Kontrolloitujen kliinist n tutkimusten meta-analyysissä virtsarakon syöpää ilmoitettiin useammin pioglitatsonia saan illa potilailla (19 tapausta, 12506 potilasta, 0.15 %) kuin kontrolliryhmässä (7 tapausta, 10212 potilasta, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31, P=0,029). Kun jätettiin pois potilaat, jotka olivat saaneet tutkimuslääkettä vähemmän kuin vuoden ajan virtsarakon syövän diagnoosihetkellä, tapauksia oli seitsemän (0,06 %) pioglitatsonia saaneilla ja kaksi tapausta (0,02 %) kontrolliryhmässä. Saatavissa oleva epidemiologinen tieto viittaa lievästi suurentuneeseen virtsarakon syövän riskiin diabeetikoilla, jotka saavat pioglitatsonia, erityisesti jos potilas on saanut pitkään suurimpia kumulatiivisia annoksia. Lyhytaikaisen lääkityksen aiheuttamaa riskiä ei voida sulkea pois.

Virtsarakon syöpään liittyvät riskitekijät on arvioitava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista (riskejä ovat ikä, tupakointi, työperäinen altistus syöpää aiheuttaville aineille tai altistus solunsalpaajille,

kuten syklofosfamidille tai aiempi sädehoito lantion alueelle). Mahdollinen makroskooppinen hematuria on tutkittava ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Potilaita on neuvottava ottamaan heti yhteyttä lääkäriin, jos hoidon aikana ilmenee makroskooppista hematuriaa tai muita oireita, kuten dysuriaa tai virtsaamispakkoa.

Maksan toiminnan seuranta

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu harvoin maksasolutoiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan, että pioglitatsonia saavien potilaiden maksan toimintaa seurataan säännöllisin väliajoin. Maksaentsyymien toiminta tulee tarkistaa kaikilta potilailta ennen pioglitatsonihoidon aloittamista.

Pioglitatsonihoitoa ei pidä aloittaa potilaille, joiden maksa-arvot ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT > 2,5 kertaa normaalin ylärajan) tai jos potilaalla on joitakin merkkejä maksasairaudesta.

Pioglitatsonihoidon aloittamisen jälkeen suositellaan maksaentsyymien toiminnan tarkistusta aika ajoin kliinisen harkinnan mukaan. Jos ALAT-arvo nousee 3 kertaa yli normaalin ylärajan pioglitatsonihoidon aikana, maksan toimintakokeet tulisi uusia niin pian kuin mahdollista. Pioglitatsonihoito tulee keskeyttää,

Kliinisten tutkimusten aikana pioglitatsonin havaittiin aiheuttavan annosriippuvaisestimyyntilupaapainon nousua. Painon nousu voi johtua rasvan kerääntymisestä, ja joissakin tapauksissa siihen on liittynyt nesteen

jos ALAT-arvo on pysyvästi yli 3 kertaa normaalin ylärajan. Jos potilaalle kehittyy maksan toiminnan häiriöihin viittaavia oireita, kuten selittämätöntä pahoinvointia, oksentelua, vatsakipuja, väsymystä, ruokahaluttomuutta ja/tai virtsan tummumista, maksaentsyymitoiminta tulee tarkistaa. Hoidon

jatkamisesta voidaan päättää kliinisen arvion perusteella laboratoriolöydökset huomioiden. Jos havaitaan keltaisuutta, lääkevalmisteen käyttö tulee lopettaa.

Painon nousu

kerääntymistä. Joissakin tapauksissa painon nousu voi olla oire syd men vajaatoiminnasta. Näin ollen

hemoglobiinin lasku 3-4 % ja hematokriitin 3,6-4,1 %) sekä vähemmässä määrin sulfonyyliureaa ja insuliinia saaneilla potilailla (suh e llin n hemoglobiinin lasku 1-2 % ja hematokriitin 1-3,2 %).

potilaan painoa tulee seurata. Oikea ruokavalio on osa diabeteksen hoitoa. Potilaita on neuvottava

noudattamaan tiukasti energiamäärältään oikeaa ruokavaliota.

Hematologia

ole

enää

 

 

 

Pioglitatsonihoidon aikana hemoglobiiniarvot (4 %:n suhteellinen lasku) ja hematokriittiarvot (4,1 %:n

ei

 

 

suhteellinen lasku) laskivat vähän, mikä s tt liittyä hemodiluutioon. Vertailevissa kliinisissä

tutkimuksissa havaittiin samanlaisia muutoksia metformiinia saaneilla potilailla (suhteellinen

Lääkevalmisteella

 

 

Hypoglykemia

Insuliiniherkkyyden lisääntymisestä voi aiheutua, että hypoglykemian vaara voi annoksesta riippuen lisääntyä, jos potilas saa pioglitatsonia yhtenä kahden tai kolmen oraalisen diabeteslääkkeen yhdistelmää, jossa on mukana sulfonyyliurea tai insuliinin ja sulfonyyliurean yhdistelmä. Tällöin sulfonyyliurean tai insuliinin annoksen pienentäminen voi olla tarpeen.

Silmä

Markkinoille tulon jälkeen on saatu raportteja diabeettisen makulaedeeman ilmaantumisesta tai pahenemisesta, kun potilaita on hoidettu tiatsolidiinidioneilla, mukaan lukien pioglitatsoni. Tähän on liittynyt näöntarkkuuden heikkenemistä. Monille näistä potilaista ilmoitettiin kehittyneen samanaikainen perifeerinen edeema. On epäselvää, onko pioglitatsonin ja makulaedeeman välillä suoraa yhteyttä, mutta lääkärien tulisi ottaa huomioon makulaedeeman mahdollisuus, jos potilas valittaa näöntarkkuuden heikentymistä. Tällöin on harkittava potilaan lähettämistä asianmukaiseen oftalmologiseen tutkimukseen.

Muut

Naisilla havaittiin olevan lisääntynyt murtumien esiintyvyys yhteisanalyysissä, jossa tarkasteltiin

kliinisissä tutkimuksissa haittavaikutuksina esiintyneitä murtumia. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja kaksoisokkotutkimuksia, joiden pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta. Hoitoaika oli enimmillään 3,5 vuotta.

Pioglitatsoniryhmässä havaittiin murtumia 2,6 %:lla naisista ja vertailuryhmässä 1,7 %:lla naisista. Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Pioglitatsoniryhmässä murtumien laskettu ilmaantuvuus oli 1,9 murtumaa sataa naispotilasvuotta kohti, vertailuryhmässä vastaava luku oli 1,1. Tässä tutkimustietokannassa havaittu naisten lisäriski saada murtumia pioglitatsonihoidossa on näin ollen 0,8 murtumaa sataa potilasvuotta kohti.

myyntilupaa Kun potilaita hoidetaan pioglitatsonilla, murtumavaara tulee ottaa huomioon pitkäaikaishoidossa.

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, jossa seurattiin sydän-verisuonit pahtumia, 44/870 pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia (5,1 %, 1,0 murtumaa sataa potil svuotta kohti), kun taas vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %, 0,5 murtumaa sataa potilasvuotta kohti). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %).

Jotkut epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että murtumariski suurenee yhtä paljon sekä miehillä että naisilla.

Koska pioglitatsoni tehostaa insuliinin toimintaa, sen antami en munasarjojen monirakkulatautia

sairastaville potilaille voi johtaa ovulaation uudelleen käynnistymiseen. Näillä potilailla saattaa olla

 

 

enää

 

raskausriski. Potilaita on informoitava raskauden mahdo isuudesta. Jos potilas suunnittelee raskautta tai

tulee raskaaksi pioglitatsonihoiton aikana, hoito on l petettava (ks. kohta 4.6).

 

ole

 

 

Pioglitatsonin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta,ei

jos potilas käyttää samanaikaisesti CYP2C8:n

 

 

 

glukoositasapainoa

 

 

 

diabeteksen

 

 

perinnöllinen

imeytymishäiriö, ei

 

 

 

4.5 Yhteisvaikutuks t muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

 

 

 

digoksiinin,

varfariinin,

 

 

Pioglitatsonin

 

Ihmiselle Lääkevalmisteellatehdyissä tutkimuksissa ei havaittu sytokromin P450, 1A, 2C8/9 tai 3A4:n induktiota.

farmakokinetiikkaan.

In vitro -

tutkimuksissa ei ole osoitettu minkään sytokromin P450 alatyypin inhibitiota. Interaktioita näiden entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, siklosporiini, kalsiumsalpaajat ja HMGCoA-reduktaasin estäjät) kanssa ei ole odotettavissa.

Pioglitatsonin ja gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen kolminkertaistumiseen. Annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntyminen on mahdollista, joten pioglitatsonin annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen, jos potilas käyttää samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4). Pioglitatsonin ja rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) yhteiskäytön on ilmoitettu johtaneen pioglitatsonin AUC-arvojen pienenemiseen 54 %. Pioglitatsoniannoksen suurentaminen saattaa olla tarpeen, jos potilas

käyttää samanaikaisesti rifampisiinia. Diabeteksen hoitotasapainon huolellista seurantaa tulee harkita (ks. kohta 4.4).

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pioglitatsonista ei ole riittävästi ihmistä koskevaa tietoa sen turvallisen käytön määrittämiseksi raskauden aikana. Eläimillä tehdyt pioglitatsonikokeet osoittivat selvää sikiön kasvun hidastumista. Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden aikana lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta. Tämän mekanismin merkitys ihmiselle on epäselvä ja siksi pioglitatsonia ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Pioglitatsonin on osoitettu erittyvän imettävien rottien maitoon. Pioglitatsonin mahdo isesta erittymisestä

äidinmaitoon ei ole tietoa, joten pioglitatsonia ei saa antaa imettäville äideille.

Hedelmällisyys

 

Hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia selvittäneissä eläinkokeissa ei esiintynyt vaikutuksia

paritteluun, hedelmöittymiseen eikä hedelmällisyysindeksiin.

myyntilupaa

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pioglitatsonilla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäin n vaikutusenääajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaan on kuitenkin oltava varovainen ajaessaan aut a tai käyttäessään koneita, jos hänellä esiintyy

näköhäiriöitä.

ei

ole

 

4.8 HaittavaikutuksetLääkevalmisteella

Kliinisissä kaksoissokkotutkimuksissa raportoitiin pioglitatsonipotilaille ilmenneen seuraavia haittavaikutuksia enemmän kuin lum lääkettä saaneille (> 0,5 %) ja enemmän kuin yksittäistapauksina. Haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA-terminologian, elinryhmien ja esiintyvyyden mukaan

seuraavasti:

- hyvin yleinen (≥ 1/10)

- yleinen (≥ 1/100, < 1/10)

- melko harvinain n (≥ 1/1 000, < 1/100) - harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- hyvin harvinainen (< 1/10 000)

- tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen ilmaantuvuuden ja vakavuuden

mukaan alenevassa järjestyksessä. Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

Yhdistelmähoito

 

 

metformiinin

sulfonyyli-

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

urean

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

kanssa

urean kanssa

 

Infektiot

 

 

 

 

 

Haittavaikutus

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

Mono-

 

 

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

 

metformiinin

insuliinin

 

terapia

kanssa

 

 

 

 

urean

 

ja sulfonyyli-

 

kanssa

 

 

 

 

 

 

 

 

kanssa

 

urean kanssa

 

 

ylähengitystie-

yleinen

yleinen

 

 

 

 

yleinen

 

yleinen

 

yleinen

infektio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keuhkoputki-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

tulehdus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinuiitti

melko

melko

 

 

 

 

melko

 

melko

 

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

harvinainen

Veri ja imukudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

järjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yliherkkyys ja

tuntemat

tuntematon

 

 

tuntematon

 

tuntematon

 

tuntematon

 

allergiset reaktiot1

on

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineen-vaihdunta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ja ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoglykemia

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

hyvin yleinen

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

myyntilupaa

 

 

ruokahalun

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

lisääntyminen

 

 

 

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypesestesia

yleinen

yleinen

 

 

 

 

yleinen

 

yleinen

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

päänsärky

 

 

yleinen

ole

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

heitehuimaus

 

 

melkoei

 

 

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

unettomuus

melko

 

 

 

 

melko

 

melko

 

melko

 

harvinainen

h rvinainen

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

harvinainen

Silmät

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

näköhäiriö2

yleinen

yleinen

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

makulaturvotus3

tuntematon

tuntematon

 

 

tuntematon

 

tuntematon

 

tuntematon

Kuulo ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kiertohuimaus

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sydämen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

vajaatoiminta4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pahanlaatuiset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virtsarakon syöpä

melko

melko

 

 

 

 

melko

 

melko

 

melko

 

harvinainen

harvinainen

 

 

harvinainen

 

harvinainen

 

harvinainen

Hengityselimet,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rintakehä ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hengenahdistus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Haittavaikutus

 

Pioglitatsoniin liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheys hoidoittain

 

 

 

Mono-

 

 

 

Yhdistelmähoito

 

 

 

 

metformiinin

 

sulfonyyli-

 

metformiinin

insuliinin

 

 

 

terapia

kanssa

 

 

urean

 

ja sulfonyyli-

kanssa

 

 

 

 

 

 

 

kanssa

 

urean kanssa

 

 

Ruoansulatuselimis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ilmavaivat

 

 

melko

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hikoilu

 

 

 

 

 

melko

 

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luunmurtuma5

 

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yle nen

yleinen

 

nivelkipu

 

 

yleinen

 

 

 

 

ylei en

yleinen

 

selkäkipu

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

Munuaiset ja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virtsatiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

verivirtsaisuus

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

glukosuria

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvi ainen

 

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

 

m lko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erektiohäiriö

 

 

yl in n

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

 

ei

 

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktaattidehydroLääkevalmisteella-

 

 

 

 

 

 

antopaikassa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

turvotus

 

 

 

 

 

 

 

hyvin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

väsymys

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

 

 

 

 

 

 

painon nousu6

yleinen

yleinen

 

 

yleinen

 

yleinen

yleinen

 

kohonnut veren

 

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

kreatiinifosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kinaasipitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

 

 

 

 

melko

 

 

 

 

genaasipitoisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

suurentunut

tuntematon

tuntematon

 

tuntematon

 

tuntematon

tuntematon

 

alaniiniamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferaasi-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pitoisuus 7

 

 

 

 

 

 

 

 

Haittavaikutusten kuvaus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Pioglitatsonihoitoa saavilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen yliherkkyysreaktioita, kuten anafylaksiaa, angioedeemaa ja nokkosihottumaa.

2Näköhäiriöitä on raportoitu pääasiassa hoidon alkuvaiheessa ja ne liittyvät verensokeripitoisuuden muutoksiin linssin turvotuksen ja taitekertoimen tilapäisen vaihtelun seurauksena, kuten muidenkin hypoglykeemisten hoitojen yhteydessä on havaittu.

3Pioglitatsonia saaneista potilaista 6-9 %:lla ilmeni turvotusta yli vuoden kestäneissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Vertailuryhmissä turvotusta ilmeni 2-5 %:lla (sulfonyyliurea, metformiini). Turvotus oli yleensä lievää tai kohtalaista eikä tavallisesti vaatinut hoidon keskeyttämistä.

4Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa raportoitiin pioglitatsoniryhmässä saman verran kuin lume-, metformiini- ja sulfonyyliurearyhmissä, mutta sen esiintyvyys kasvoi

pioglitatsoni-insuliiniyhdistelmässä. Päätetapahtumatutkimuksessa, jossa potilailla oli entuudestaan kliinisesti merkitsevä valtimonkovetustauti, vakavan sydämen vajaatoiminnanmyyntilupaaesiintyvyys oli 1,6 % suurempi pioglitatsonilla kuin lumelääkkeellä, kun pioglitatsoni lisättiin hoitoon, jossa insuliini oli mukana. Tämä ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden lisääntymiseen. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että sekä pioglitatsonia että insuliinia käyttävillä ≥ 65-vuotiailla potilailla oli enemmän sydämen vajaatoimintaa kuin alle 65-vuotiailla potilailla (9,7 % vs. 4,0 %). Jos potilas käy nsuliinia mutta ei pioglitatsonia, sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus oli 8,2 % ≥ 65-vuotiailla ja 4,0 % alle 65-vuotiailla. Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu erittäin harvoin pioglitatsonin markkinoilletulon jälkeen, ja useammin silloin, kun pioglitatsonia käytettiin yhdistettynä insuliiniin tai potilaille, joilla oli esiintynyt sydämen vajaatoimintaa aikaisemmin.

5Kliinisten tutkimusten aikana haittavaikutuksina ilmoitetuista luun murtumista tehtiin yhteisanalyysi. Tutkimukset olivat satunnaistettuja, vertailevia kaksoissokkotutkimuksia, joissa pioglitatsoniryhmässä oli yli 8100 potilasta ja vertailuryhmässä yli 7400 potilasta. Tutkimukset kestivät enimmillään 3,5 vuotta. Naisilla havaittiin enemmän murtumia pioglitatsoniryhmässä (2,6 %) kuin vertailuryhmässä (1,7 %). Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,3 % vs. vertailuvalmiste 1,5 %).

Kolme ja puoli vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa, 44/870 (5,1 %) pioglitatsonilla hoidetuista naisista sai murtumia, vertailuryhmässä murtumia oli 23/905 (2,5 %).

Miehillä, jotka saivat pioglitatsonia, ei havaittu murtumien lisääntymistä vertailuvalmisteeseen nähden (pioglitatsoni 1,7 % vs. vertailuvalmiste 2,1 %).

6Vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloiduissa tutkimuksissa painon keskimääräinen nousu oli monoterapiana annetun pioglitatsonin yhteydessä 2-3 kg vuoden aikana. Samankaltainen nousu havaittiin

ryhmässä, joka sai sulfonyy iureahoitoa vaikuttavana vertailuaineena. Tutkimuksissa, joissa pioglitatsoni lisättiin metformiinihoitoon, paino nousi vuoden aikana keskimäärin 1,5 kg ja sulfonyyliureahoitoonLääkevalmisteella enää

lisättynä paino nousi uoden aikana keskimäärin 2,8 kg. Sulfonyyliurean lisääminen metformiinihoitoon johti verrokkiryhmässä keskimäärin 1,3 kg:n painon nousuun ja metformiinin lisääminen sulfonyyliureahoitoon johti keskimäärin 1,0 kg:n painon laskuun.

7 Pioglitatsonilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvon suurenemista yli kolminkertaiseksi normaalien viitearvojen ylärajaan nähden ilmaantui yhtä usein kuin lumelääkeryhmässä, mutta harvemmin kuin metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneissa verrokkiryhmissä. Keskimääräinen maksaentsyymipitoisuus pieneni pioglitatsonihoidon yhteydessä. Kohonneita maksaentsyymipitoisuuksia ja maksasolujen toimintahäiriöitä esiintyi harvinaisina tapauksina valmisteen markkinoilletulon jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Vaikka kuolemantapauksia raportoitiin hyvin harvinaisina tapauksina, syy- yhteyttä ei voitu vahvistaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon

ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Potilaat ovat ottaneet kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonia yli suositellun 45 mg enimmäispäiväannoksen. Suurin tiedossa oleva annos, mihin ei liittynyt mitään oireita, on 120 mg/vrk neljän päivän ajan ja sen jälkeen 180 mg/vrk seitsemän päivän ajan.

Hypoglykemiaa saattaa esiintyä sulfonyyliurean tai insuliinin yhdistelmähoidossa.

Hallinta

Yliannostustapauksissa on ryhdyttävä oireenmukaisiin ja yleisiin tukitoimiin.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

myyntilupaa

ottamatta insuliineja; ATC-koodi: A10BG03.

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun

Vaikutusmekanismi

enää

 

 

 

Pioglitatsonin vaikutus näyttää perustuvan insuliiniresistenssin pienenemiseen. Ilmeisesti pioglitatsoni vaikuttaa aktivoimalla tiettyjä tumareseptoreita (peroksisomiproliferaattorinole aktivoima gammareseptori). Tumareseptorien aktivoituminen johtaa maksassa, rasvasoluissa ja poikkijuovaisissa lihassoluissa lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen. Pioglitatsoneihoidon on voitu osoittaa vähentävän maksan glukoosin

tuottoa ja lisäävän glukoosin käyttöä insuliinir sist nssissä. FarmakodynamisetLääkevalmisteellavaikutukset

Tyypin 2 diabetesta sairastavien sekä paastonaikainen että myös aterianjälkeinen verensokeritasapaino paranee. Parantuneeseen verensok ri asapainoon on liittynyt alentunut paaston-jälkeinen insuliinitaso.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kliinistä tutkimusta, jossa verrattiin pioglitatsonia ja gliklatsidia monoterapiana, jatkettiin kaksi vuotta, jotta voitiin arvioida aika hoidon tehon menetykseen (määriteltynä HbA1c

≥ 8,0 % ensimmäis n kuuden kuukauden hoidon jälkeen). Kaplan-Meier -analyysi osoitti, että gliklatsidihoidon t ho h ikkeni lyhyemmässä ajassa kuin pioglitatsonin. Kahden vuoden aikana pioglitatsonia saaneista 69 %:n verensokeritasapaino pysyi hallinnassa (määriteltynä HbA1c < 8,0 %), kun glikatsidia saaneiden vastaava luku oli 50 %. Kaksi vuotta kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsonia verrattiin gliklatsidiin metformiiniin liitettynä. Vuoden jälkeen sokeritasapaino oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä, kun mittana käytettiin HbA1c:n keskimääräistä muutosta lähtöarvoon verrattuna. Toisen vuoden aikana HbA1c -taso huononi vähemmän pioglitatsonilla kuin gliklatsidilla.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden diabetesta ei saatu tasapainoon huolimatta 3 kuukauden insuliinihoidon optimoinnista, satunnaistettiin joko pioglitatsonille tai lumelääkkeelle 12 kuukauden ajaksi. HbA1c pieneni keskimäärin 0,45 %-yksikköä enemmän pioglitatsoniryhmän potilailla kuin niillä, jotka jatkoivat pelkällä insuliinihoidolla huolimatta siitä, että insuliiniannosta vähennettiin pioglitatsoniryhmässä.

HOMA-analyysi (Homeostasis Model Assessment) osoittaa, että pioglitatsoni parantaa sekä beetasolujen toimintaa että lisää insuliiniherkkyyttä. Kaksi vuotta kestäneet tutkimukset ovat osoittaneet tämän vaikutuksen pysyvyyden.

Vuoden kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonilla saavutettiin johdonmukaisesti lähtöarvoon verrattuna tilastollisesti merkitsevä aleneminen albumiini/kreatiniini suhteessa.

Pioglitatsonin vaikutusta tutkittiin pienessä kahdeksantoista viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (pioglitatsonimonoterapia 45 mg vs. lume), joka tehtiin tyypin 2 diabetespotilaille. Pioglitatsonihoitoon todettiin liittyvän merkitsevää painon nousua. Viskeraalinen rasva väheni huomattavasti, kun taas ekstra- abdominaalinen rasva lisääntyi. Samankaltaisten kehon rasvamuutosten myötä insuliiniherkkyyden on todettu parantuvan pioglitatsoni hoidon aikana. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen pitoisuudet laskivat ja HDL-kolesterolitaso nousi lumelääkkeeseen verrattuna. Tähän liittyi pieni, muttei kliinisesti merkitsevä LDL-kolesterolit son nousu.

Lumelääkkeeseen, metformiiniin ja gliklatsidiin verrattuna pioglitatsoni laski plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaispitoisuutta ja nosti HDL-kolesterolitasoa kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa. Lumelääkkeeseen verrattuna pioglitatsoni ei tilastollisesti merkitsevästi nostanut LDL-kolesterolitasoa, kun taas metformiini ja gliklatsidi alensivat LDL-kolesterolitasoa. Kaksikymmentä viikkoa kestäneessä tutkimuksessa pioglitatsoni sekä vähensi paaston jälkeisiä triglyseridejä että alensi

aterianjälkeistä hypertriglyseridemiaa vaikuttamalla sekä imeytyneisiin että maksassa syntetisoituihin

 

enää

triglyserideihin. Nämä vaikutukset olivat riippumattomia pioglitatsoninmyyntilupaavaikutuksista sokeritasapainoon ja

ne olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia kuin glibenklamidilla.

PROactive-tutkimus, jonka päätetapahtumina olivat sydän- ja v risuonitautitapahtumat, tehtiin 5238

ole

 

tyypin 2 diabetespotilaalle, joilla oli entuudestaan merkittävä valtimonkovetustauti. Potilaat saivat aiemman diabeteslääkityksen sekä sydän- ja verisu nitautilääkityksen lisäksi satunnaisarvonnan mukaan joko pioglitatsonia tai lumelääkettä. Hoito kestiei3,5 vuoteen saakka. Tutkimushenkilöiden keski-ikä oli 62

vuotta ja diabeteksen keskimääräinen kesto oli 9,5 vuotta. Noin kolmannes potilaista sai insuliinia metformiininLääkevalmisteellaja/tai sulfonyyliurean kanssa. Tutkimuksen sisäänottoon vaadittiin, että potilaalla oli ollut yksi tai useampia seuraavista: sydäninfarkti, aivohalvaus, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide tai

sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, akuutti koronaarioireyhtymä, sepelvaltimotauti tai perifeerinen valtimoiden ahtauma. Melkein puol lla potilaista oli ollut sydäninfarkti ja noin 20 %:lla oli ollut aivohalvaus. Noin puolella tutk muk een osallistuneista oli ainakin kaksi sisäänottokriteereihin kuuluvista sydän- ja verisuonitautitapahtu ista. Melkein kaikki (95 %) saivat sydän- ja verisuonitautien hoitoon käytettäviä lääkevalmisteita (beetasalpaajia, ACE:n estäjiä, angiotensiini II -reseptorin salpaajia, kalsiumkanavan salpaaji , nitraatteja, diureetteja, asetyylisalisyylihappoa, statiineja, fibraatteja).

Tutkimuksen ensisijain n päätetapahtuma oli aika satunnaistamisesta siihen, kun potilaalle ilmaantui jokin seuraavista: kuolema (kaikki syyt), ei-kuolemaan-johtaneet sydäninfarktit, aivohalvaus, akuutti koronaarioireyhtymä, suuri alaraajan amputaatio, sepelvaltimotoimenpiteet ja alaraajan verisuonitoimenpiteet. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut merkitsevää vähenemistä ensisijaisessa päätetapahtumassa. Tulosten valossa pioglitatsonin käytöön ei liity pitkällä aikavälillä sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä huolia. Kuitenkin turvotuksen, painon nousun ja sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys suureni. Sydämen vajaatoiminnasta johtuva kuolleisuus ei lisääntynyt.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset pioglitatsonin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Pioglitatsoni imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. Muuttumattoman pioglitatsonin huippupitoisuus veressä saavutetaan yleensä 2 tuntia lääkkeen oton jälkeen. Plasman lääkeainepitoisuudet suurenivat lineaarisesti annoksen suuruudesta riippuen välillä 2-60 mg. Tasapainotila saavutetaan 4-7 päivän kuluttua lääkityksen aloittamisesta. Säännöllinen lääkitysannostus ei johda yhdisteen tai metaboliittien kertymiseen. Ruuan nauttiminen ei vaikuta imeytymiseen. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on yli

80 %.

Jakautuminen

Biotransformaatio

Arvioitu jakautumistilavuus on ihmisen elimistössä 0,25 l/kg. Pioglitatsonimyyntilupaaja sen kaikki ktiiviset aineenvaihduntatuotteet sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (> 99 %).

Pioglitatsoni metaboloituu suuressa määrin maksassa alifaattisten metyleenir hmien hydroksylaation

kautta. Tämä tapahtuu pääasiassa CYP2C8-välitteisesti, joskin myös muut isoformit saattavat osallistua

vähäisemmässä määrin metaboliaan. Kolme kuudesta tunnetusta metaboliitista on aktiivisia (M-II, M-III metaboliitti M-III vaikuttavat yhtä paljon valmisteen tehoon.enääT llä perusteella M-IV:n vaikutus tehoon on

ja M-IV). Kun aktiivisuus, pitoisuudet ja sitoutuminen proteiineihin otetaan huomioon, pioglitatsoni ja sen

noin kolminkertainen pioglitatsonin vaikutukseen nähden, kun taas M-II:n suhteellinen teho on hyvin vähäinen.

In vitro -tutkimukset eivät ole osoittaneet pioglitats olenin estävän minkään sytokromi P450-isoentsyymin toimintaa. Aine ei indusoi CYP1A:n, CYP2C8/9:neie kä CYP3A4: toimintaa ihmisellä.

mukaan pioglitatsonin pitoisuus plasmassa suurenee, kun sitä käytetään yhdessä gemfibrotsiilin (CYP2C8:n estäjä) kanssa, ja pien n , kun sitä käytetään yhdessä rifampisiinin (CYP2C8:n induktori) kanssa (ks. kohta 4.5).

YhteisvaikutustutkimuksetLääkevalmisteellaovat osoittaneet, että pioglitatsonilla ei ole merkitsevää vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin eikä metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Ilmoitusten

Eliminaatio

Kun radioaktiivisesti m rkittyä pioglitatsonia annettiin suun kautta koehenkilöille, yli puolet merkkiaineesta tod ttiin ulosteessa (55 %) ja pienempi osa virtsassa (45 %). Eläinten virtsassa tai ulosteessa voidaan havaita vain pieniä määriä muuttumatonta pioglitatsonia. Pioglitatsonin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa on 5-6 tuntia. Aktiivien aineenvaihduntatuotteiden puoliintumisaika on 16-23 tuntia.

Iäkkäät

Tasapainotilan farmakokinetiikka on samanlainen nuorten ja 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien elimistössä.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa pioglitatsonin ja sen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuus plasmassa on pienempi kuin potilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, mutta puhdistuma on

samanlainen kummallakin potilasryhmällä. Siksi vapaan (sitoutumattoman) pioglitatsonin pitoisuus pysyy ennallaan.

Maksan vajaatoiminta

Pioglitatsonin kokonaispitoisuus plasmassa pysyy muuttumattomana, mutta jakautumistilavuus kasvaa. Tästä syystä puhdistuma pienenee ja suurempi osuus pioglitatsonista on vapaana.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kun toksisuuskokeissa hiirille, rotille, koirille ja apinoille annettiin pioglitatsonia toistuvasti, niillä voitiin

altistukseen verrattuna. Eläinkokeissa näkyi sikiön kehityksen hidastumista pioglitatsonihoidon aikana.

todeta johdonmukaisesti plasmatilavuuden kasvua, joka johti hemodiluutioon, anemiaan ja ohimenevään, epäkeskiseen sydämen hypertrofiaan. Lisäksi havaittiin lisääntynyttä rasvanmyyntilupaakertymistä ja infiltr atiota, joita havaittiin kaikilla eläinlajeilla, kun plasman lääkeainepitoisuudet olivat ≤ 4-kertaiset kliiniseen

Tämän voitiin todeta johtuvan siitä, että pioglitatsoni vähentää äidin hyperinsulinemiaa sekä raskauden

aikana lisääntyvää insuliiniresistenssiä, vähentäen näin sikiön kasvuun tarvittavan ravinnon saatavuutta.

Pioglitatsonin ei havaittu olevan genotoksinen kattavassa in vivo - ja in vitro -koesarjassa. Yli 2 vuoden

ajan pioglitatsonilla hoidetuilla rotilla todettiin lisääntyneen virtsarakon epiteelin hyperplasia (koirailla ja naarailla) ja kasvainten lisääntymistä (koirailla).

havaitun tuumorigeenisen vasteen mekanistisena selityksenä. 24 kuukautta kestäneessä mekanistisessa tutkimuksessa urosrotilla todettiin, että pioglitatsoni suurensi virtsarakon hyperplastisten muutosten

Virtsatiekiviä ja niiden muodostumista sekä niistä johtuvaa enääärsytystä ja hyperplasiaa pidettiin urosrotista

poistanut sitä kokonaan. Mikrokiteiden esiintyminenolepahensi hyperplastista vastetta, mutta sen ei katsottu olevan hyperplastisten muutosten pääasiallineneia heuttaja. Näiden urosrotilla todettujen tuumorigeenisten

ilmaantuvuutta. Ruokavalion happamoittaminen vähensi m rkitsevästi kasvainten ilmaantuvuutta, mutta ei

löydösten merkitystä ihmiselle ei voida sulkea pois.

Hiirissä sukupuolestaLääkevalmisteellariippumatta ei havaittu tuumorigeenistä vaikutusta. Virtsarakon hyperplasiaa ei todettu enintään 12 kuukautta pioglitatsonilla hoidetuissa koirissa tai apinoissa.

Familiaalisen adenomatoottisen polypoosin (FAP) eläinmallissa kahden muun tiatsolidiinidionin anto lisäsi paksusuolen tuumorien kirjoa. Tämän löydöksen merkitystä ei tiedetä.

Ympäristöön kohdistu ien riskien arviointi: pioglitatsonin kliinisestä käytöstä ei odoteta aiheutuvan ympäristöön kohdistu ia aikutuksia.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Laktoosimonohydraatti

Hydroksiprolyyliselluloosa (E463)

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti (E572)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Läpipainopakkaus (OPA/Al/PVC-alumiinifolio): 14, 28, 30, 56, 60, 90 ja 98 tablettia kotelossa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Novo mesto

 

 

 

myyntilupaa

6.6

Erityiset varotoimet hävittämiselle

 

 

 

 

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

 

 

 

 

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

 

 

 

 

KRKA, d.d.

 

 

enää

 

Šmarješka cesta 6

 

 

 

 

 

 

 

8501 Novo mesto

 

 

 

 

Slovenia

 

ole

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMEROT

ei

 

 

9.MYYNTILUVANLääkevalmisteellaMYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä