Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Valmisteyhteenveto - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiPergoveris
ATC-koodiG03GA30
Lääkeainefollitropin alfa /lutropin alfa
ValmistajaMerck Serono Europe Ltd.  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Pergoveris 150 IU/75 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 150 IU (vastaa 11 mikrogrammaa) follitropiinialfaa* (r-hFSH) ja 75 IU (vastaa 3 mikrogrammaa) lutropiinialfaa* (r-hLH).

Yksi millilitra käyttökuntoon saatettua liuosta sisältää 150 IU r-hFSH:ta ja 75 IU r-hLH:ta millilitraa kohden.

* tuotettu geneettisesti muunnelluissa kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Kuiva-aine: valkoinen tai luonnonvalkoinen kylmäkuivattu pelletti.

Liuotin: kirkas väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Pergoveris on tarkoitettu follikkelien kehittymisen stimulointiin aikuisille naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos.

Kliinisissä tutkimuksissa tällaisten potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l.

4.2Annostus ja antotapa

Pergoveris-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Pergoveris-hoidon tarkoitus naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on yhden kypsän Graafin follikkelin kehittäminen, josta munasolu irtoaa ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) annon jälkeen. Pergoveris tulisi antaa päivittäisten injektioiden sarjana. Koska kuukautiset puuttuvat näiltä potilailta ja heidän oma estrogeenituotantonsa on vähäistä, voidaan hoito aloittaa milloin tahansa.

Hoito tulisi sovittaa yksilöllisesti vasteen mukaan, jota arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja estrogeenivaste.

Suositeltava hoidon aloitusannos on yksi Pergoveris -injektiopullo päivittäin. Mikäli käytetään vähemmän kuin yksi injektiopullo päivässä voi follikulaarivaste olla heikko, sillä lutropiinialfan määrä voi olla riittämätön (ks. kohta 5.1).

Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7 - 14 päivän välein ja mieluiten 37,5 - 75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Yhden kierron kohdalla on stimulaation kestoa mahdollista jatkaa aina viiteen viikkoon saakka.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 mikrogrammaa r-hCG:tä tai 5 000 - 10 000 IU hCG:tä 24 - 48 tunnin kuluttua viimeisestä Pergoveris-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti potilaalle voidaan tehdä kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Luteaalivaiheen tukea voidaan harkita, sillä luteotrooppisesti aktiivisten aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen toimintakyvyttömyyteen.

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava ja hCG:n antamisesta pidättäydyttävä. Tällöin seuraava hoito tulisi aloittaa pienemmällä FSH-annoksella.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Pergoveris-valmisteella ei ole merkityksellistä käyttöaihetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää tätä lääkevalmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa

Pergoveris on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Kuiva-aine on liuotettava välittömästi ennen käyttöä mukana toimitetulla liuottimella. Valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Katso kohdasta 6.6 tarkemmat ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Pergoveris on vasta-aiheista potilaille, joilla on:

yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei liity munasarjojen monirakkulatautiin ja jonka syy on tuntematon

tuntemattomasta syystä johtuvaa gynekologista verenvuotoa

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää silloin kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primääri munasarjojen toimintahäiriö

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pergoveris sisältää tehokkaita gonadotrooppisia aineita, jotka voivat aiheuttaa vaikeudeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan hedelmättömyysongelmiin ja hedelmällisyyshoitoihin perusteellisesti perehtyneiden lääkäreiden tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäreiltä sekä avustavilta hoitoalan ammattilaisilta ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Pergoveris-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö naisille edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH/LH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH/LH-vaste on huono. Naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolella Pergoveris-hoidon aikana. Näillä potilailla Pergoveris saattaa lisätä äkillisen sairauskohtauksen riskiä. Porfyrian paheneminen tai puhkeaminen voi vaatia hoidon lopettamisen.

Hoito naisille

Ennen hoidon aloittamista tulee lapsettomuuden syy selvittää huolellisesti ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulee tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Follikkelien stimulaation yhteydessä munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut mahdollisen liiallisen estrogeenivasteen sekä useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen suhteen.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä ilmenee tavallisemmin naisille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi ilmetä pahenevina vaikeusasteina. Se käsittää merkittävän munasarjojen laajentuman, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntyneen läpäisevyyden, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia.

Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti hengenahdistus ja tromboemboliset tapahtumat.

Erittäin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat nuori ikä, hoikkuus, munasarjojen monirakkulatauti, eksogeenisen gonadotropiinin suuremmat annokset, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (>900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa) aiemmin esiintynyt OHSS ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (>3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa).

Munasarjojen hyperstimulaation riskiä voidaan pienentää noudattamalla Pergoveris-valmisteen ja FSH:n annos- ja hoito-ohjelmasuosituksia. Stimulaatiojakson seuraamista ultraäänitutkimuksin ja estradiolimittauksin suositellaan, jotta riskitekijät voidaan tunnistaa mahdollisimman varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG vaikuttaa merkittävästi OHSS:n kehittymiseen ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja se saattaa pitkittyä, jos potilas tulee raskaaksi. Jos munasarjojen hyperstimulaation oireita ilmenee, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä

≥40 follikkelia, on suositeltavaa että hCG:tä ei anneta ja potilaan tulee pidättäytyä yhdynnästä tai käyttää mekaanista ehkäisyä vähintään neljän päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin aikana) tai muutaman päivän kuluessa vakavaksi tilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7 - 10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Yleensä OHSS päättyy spontaanisti kuukautisten alkamisen myötä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Vakavan OHSS:n ilmetessä tulisi gonadotropiinihoito keskeyttää jos se on yhä meneillään. Potilas tulisi ohjata sairaalahoitoon ja antaa erityistä hoitoa OHSS:ään. Tämä oireyhtymä ilmenee useammin potilaille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti.

OHSS-riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Munasarjan kiertymä

Munasarjan kiertymää on raportoitu muilla gonadotropiineilla tehtyjen hoitojen jälkeen. Tämä voi liittyä muihin riskitekijöihin, kuten OHSS, raskaus, aikaisempi vatsakirurgia, aikaisempi munasarjan kiertymä, aikaisempi tai nykyinen munasarjakysta ja munasarjojen monirakkulatauti. Varhainen diagnoosi ja kiertymän korjaus välittömästi voi vähentää huonontuneen verenkierron aiheuttamaa vauriota munasarjoille.

Monisikiöraskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöraskauden ja monilapsisen synnytyksen ilmaantuvuus on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöittymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöittymisistä on kaksosia. Monisikiöraskauksissa raskauden aikaisten ja perinataalisten komplikaatioiden riski on suurentunut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöraskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa. Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloittamista. Monisikiöraskauden riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen ilmaantuvuus keskenmenon johdosta on normaaliväestöä korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu naisilla, jotka ovat käyneet läpi useita hoitojaksoja hedelmättömyyden vuoksi. Ei ole vielä osoitettu lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien riskiä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta tai trombofilia tai vaikea lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m2). Näillä naisilla gonadotropiinihoidosta saatavia hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS suurentaa tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Natrium

Pergoveris sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Pergoveris-valmistetta ei tule antaa muihin lääkevalmisteisiin sekoitettuna samassa injektiossa, lukuun ottamatta follitropiinialfaa. Tutkimukset osoittavat, että näiden lääkeaineiden antaminen yhdessä ei muuta olennaisesti vaikuttavien aineiden aktiivisuutta, stabiilisuutta, farmakokinetiikkaa eikä farmakodynaamisia ominaisuuksia.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pergoveris on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot muutamista hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa seuranneista raskaudenaikaisista altistumisista eivät viittaa siihen, että follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen. Tällaisten gonadotropiinien ei ole havaittu aiheuttavan epämuodostumia eläinkokeissa. Jos potilas altistuu Pergoveris-valmisteelle raskauden aikana, käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella ei kuitenkaan voida sulkea pois Pergoveris-valmisteen epämuodostumia aiheuttavan vaikutuksen mahdollisuutta.

Imetys

Pergoveris on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Pergoveris on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömille (ks. kohta 4.1).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pergoveris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista OHSS:aa on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin, yleensä vakavan OHSS:n yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella. Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä haittavaikutusten esiintyvyyden luokittelussa: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vakavat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja

 

sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Tromboembolia, liittyy yleensä vaikeaan OHSS:ään

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Rintojen arkuus, lantiokipu, lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen

 

liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: Lievät tai vaikeat pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, ruhje, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Pergoveris-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n ilmenemisen mahdollisuus on olemassa. OHSS kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4.

Yliannostuksen hoito

Hoito on oireenmukaista.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA30.

Pergoveris-valmiste sisältää rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiinialfa, r-hFSH) ja rekombinanttia ihmisen luteinisoivaa hormonia (lutropiinialfa, r-hLH), jotka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikutusmekanismi

Kliinisissä tutkimuksissa follitropiinialfa-lutropiinialfa-yhdistelmän teho on osoitettu naisilla, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

Stimuloitaessa follikkelien kehittymistä anovulatorisilla naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos, lutropiinialfan annon primäärinen vaikutus on estradiolierityksen lisääntyminen follikkeleista, joiden kasvua FSH stimuloi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen. Näissä tutkimuksissa ovulaatioaste kiertoa kohden oli 70 - 75 %.

Kliininen teho

Sopivaa r-hLH:n annosta on tutkittu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa naisilla, joilla oli hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endogeeninen seerumin LH-pitoisuus <1,2 IU/l. 75 IU:n r-hLH-annos vuorokaudessa (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) sai aikaan riittävän follikkelien kehittymisen ja estrogeenin tuotannon. 25 IU:n r-hLH-annos päivässä (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) ei saanut aikaan riittävää follikkelien kehittymistä.

Sen vuoksi käytettäessä vähemmän kuin yksi Pergoveris-injektiopullo vuorokaudessa voi LH-aktiivisuus olla liian pieni riittävän follikkelien kehittymisen varmistamiseksi.

5.2Farmakokinetiikka

Follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla on osoitettu olevan sama farmakokineettinen profiili kuin follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla erikseen.

Follitropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja loppuvaiheen puoliintumisaika noin vuorokausi. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 10 l.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3 - 4 vuorokauden kuluessa. Naisilla, joiden endogeeninen gonadotropiinieritys on vaimennettu, follitropiinialfa-hoidon on kuitenkin osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelien kehittymistä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on 0,6 l/h ja kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lutropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen lutropiinialfa jakautuu nopeasti. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin tunti, ja eliminaatio elimistöstä tapahtuu noin 10 - 12 tunnin loppuvaiheen puoliintumisajalla. Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 10 - 14 l. Lutropiinialfa noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa määritettynä AUC:llä, joka on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 60 %; loppuvaiheen puoliintumisaika on hieman pidentynyt. Lutropiinialfan farmakokinetiikka yksittäisen ja toistuvien injektioiden jälkeen on vastaavanlainen ja lutropiinialfan kumuloituminen on minimaalista. Keskiarvoinen viipymisaika on noin viisi tuntia.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on noin 2 l/h, ja alle 5 % annoksesta erittyy virtsaan.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Follitropiinialfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta farmakokinetiikkaan.

Pergoveris-valmisteella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kylmäkuivattua valmistetta. Vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa kylmäkuivatun ja nestemäisen valmisteen todettiin olevan biologisesti samanarvoisia.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Metioniini

Dinatriumvetyfosfaattidihydraatti

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Fosforihappo, väkevä, pH:n säätämistä varten

Natriumhydroksidi pH:n säätämistä varten

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot

3 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu liuos

Pergoveris on käytettävä kerralla välittömästi pakkauksen avaamisen ja käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Tämän vuoksi sitä ei saa säilyttää avaamisen ja käyttökuntoon saattamisen jälkeen.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kuiva-aine: 3 ml:n injektiopullot (tyypin I lasia), joissa on tulppa (bromobutyylikumia) ja alumiininen repäisykorkki.

Yksi injektiopullo sisältää 11 mikrogrammaa r-hFSH:ta ja 3 mikrogrammaa r-hLH:ta.

Liuotin: 3 ml:n injektiopullot (tyypin I lasia), joissa on Teflon-päällysteinen kumitulppa ja alumiininen repäisykorkki.

Yksi liuotinta sisältävä injektiopullo sisältää 1 ml:n injektionesteisiin käytettävää vettä.

Pakkauksissa on 1, 3 tai 10 injektiopulloa ja vastaava määrä liuotinta (1, 3 tai 10 injektiopulloa).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käytettävä kerralla kokonaan välittömästi pakkauksen avaamisen ja käyttökuntoon saattamisen jälkeen.

Käyttökuntoon saattaminen

Käyttökuntoon saatetun liuoksen pH on 6,5 - 7,5.

Pergoveris on liuotettava ennen käyttöä mukana toimitettavalla liuottimella pyörittelemällä injektiopulloa hellävaraisesti.

Liuosta ei tule käyttää jos se sisältää hiukkasia tai ei ole kirkas.

Pergoveris voidaan sekoittaa follitropiinialfaan ja antaa valmisteet yhtäaikaisesti yhtenä injektiona.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. toukokuu 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen esitäytetty moniannoskynä sisältää 300 IU (vastaa 22 mikrogrammaa) follitropiinialfaa* (r-hFSH) ja 150 IU (vastaa 6 mikrogrammaa) lutropiinialfaa* (r-hLH) 0,48 ml:ssa liuosta.

*rekombinantti ihmisen follitropiinialfa ja rekombinantti ihmisen lutropiinialfa tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektio).

Kirkas, väritön tai hieman kellertävä liuos.

Liuoksen pH on 6,5 – 7,5 ja sen osmolaalisuus on 250 – 400 mOsm/kg.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Pergoveris on tarkoitettu follikkelien kehittymisen stimulointiin aikuisille naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos.

Kliinisissä tutkimuksissa tällaisten potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l.

4.2 Annostus ja antotapa

Pergoveris-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Pergoveris-hoidon tarkoitus naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on yhden kypsän Graafin follikkelin kehittäminen, josta munasolu irtoaa ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) annon jälkeen. Pergoveris tulisi antaa päivittäisten injektioiden sarjana. Koska kuukautiset puuttuvat näiltä potilailta ja heidän oma estrogeenituotantonsa on vähäistä, voidaan hoito aloittaa milloin tahansa.

Hoito tulisi sovittaa yksilöllisesti vasteen mukaan, jota arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja estrogeenivaste.

Hoito-ohjelma aloitetaan antamalla suositeltava annos Pergoveris-valmistetta (150 IU r hFSH/75 IU r-hLH) päivittäin. Mikäli käytetään pienempää kuin suositeltavaa annosta Pergoveris-valmistetta päivässä voi follikulaarivaste on heikko, sillä lutropiinialfan määrä voi olla riittämätön (ks. kohta 5.1).

Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7 - 14 päivän välein ja mieluiten 37,5 - 75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Yhden kierron kohdalla on stimulaation kestoa mahdollista jatkaa aina viiteen viikkoon saakka.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 mikrogrammaa r-hCG:tä tai 5 000 - 10 000 IU hCG:tä 24 - 48 tunnin kuluttua viimeisestä Pergoveris-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti potilaalle voidaan tehdä kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Luteaalivaiheen tukea voidaan harkita, sillä luteotrooppisesti aktiivisten aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen toimintakyvyttömyyteen.

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava ja hCG:n antamisesta pidättäydyttävä. Tällöin seuraava hoito tulisi aloittaa pienemmällä FSH-annoksella.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Pergoveris-valmisteella ei ole merkityksellistä käyttöaihetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää tätä lääkevalmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa

Pergoveris on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Katso kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen käyttöön.

4.3 Vasta-aiheet

Pergoveris on vasta-aiheista potilaille, joilla on:

yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei liity munasarjojen monirakkulatautiin ja jonka syy on tuntematon

tuntemattomasta syystä johtuvaa gynekologista verenvuotoa

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää silloin kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primääri munasarjojen toimintahäiriö

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pergoveris sisältää tehokkaita gonadotrooppisia aineita, jotka voivat aiheuttaa vaikeudeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan hedelmättömyysongelmiin ja hedelmällisyyshoitoihin perusteellisesti perehtyneiden lääkäreiden tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäreiltä sekä avustavilta hoitoalan ammattilaisilta ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Pergoveris-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö naisille edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko

pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH/LH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH/LH-vaste on huono. Naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolella Pergoveris-hoidon aikana. Näillä potilailla Pergoveris saattaa lisätä äkillisen sairauskohtauksen riskiä. Porfyrian paheneminen tai puhkeaminen voi vaatia hoidon lopettamisen.

Hoito naisille

Ennen hoidon aloittamista tulee lapsettomuuden syy selvittää huolellisesti ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulee tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Follikkelien stimulaation yhteydessä munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut mahdollisen liiallisen estrogeenivasteen sekä useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen suhteen.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä ilmenee tavallisemmin naisille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi ilmetä pahenevina vaikeusasteina. Se käsittää merkittävän munasarjojen laajentuman, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntyneen läpäisevyyden, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia.

Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti hengenahdistus ja tromboemboliset tapahtumat.

Erittäin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat nuori ikä, hoikkuus, munasarjojen monirakkulatauti, eksogeenisen gonadotropiinin suuremmat annokset, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (>900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa) aiemmin esiintynyt OHSS ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (>3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa).

Munasarjojen hyperstimulaation riskiä voidaan pienentää noudattamalla Pergoveris-valmisteen ja FSH:n annos- ja hoito-ohjelmasuosituksia. Stimulaatiojakson seuraamista ultraäänitutkimuksin ja estradiolimittauksin suositellaan, jotta riskitekijät voidaan tunnistaa mahdollisimman varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG vaikuttaa merkittävästi OHSS:n kehittymiseen ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja se saattaa pitkittyä, jos potilas tulee raskaaksi. Jos munasarjojen hyperstimulaation oireita ilmenee, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä

≥40 follikkelia, on suositeltavaa että hCG:tä ei anneta ja potilaan tulee pidättäytyä yhdynnästä tai käyttää mekaanista ehkäisyä vähintään neljän päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin

aikana) tai muutaman päivän kuluessa vakavaksi tilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7 - 10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Yleensä OHSS päättyy spontaanisti kuukautisten alkamisen myötä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Vakavan OHSS:n ilmetessä tulisi gonadotropiinihoito keskeyttää jos se on yhä meneillään. Potilas tulisi ohjata sairaalahoitoon ja antaa erityistä hoitoa OHSS:ään. Tämä oireyhtymä ilmenee useammin potilaille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti.

OHSS-riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Munasarjan kiertymä

Munasarjan kiertymää on raportoitu muilla gonadotropiineilla tehtyjen hoitojen jälkeen. Tämä voi liittyä muihin riskitekijöihin, kuten OHSS, raskaus, aikaisempi vatsakirurgia, aikaisempi munasarjan kiertymä, aikaisempi tai nykyinen munasarjakysta ja munasarjojen monirakkulatauti. Varhainen diagnoosi ja kiertymän korjaus välittömästi voi vähentää huonontuneen verenkierron aiheuttamaa vauriota munasarjoille.

Monisikiöraskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöraskauden ja monilapsisen synnytyksen ilmaantuvuus on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöittymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöittymisistä on kaksosia. Monisikiöraskauksissa raskauden aikaisten ja perinataalisten komplikaatioiden riski on suurentunut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöraskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa. Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloittamista. Monisikiöraskauden riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen ilmaantuvuus keskenmenon johdosta on normaaliväestöä korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu naisilla, jotka ovat käyneet läpi useita hoitojaksoja hedelmättömyyden vuoksi. Ei ole vielä osoitettu lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien riskiä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta tai trombofilia tai vaikea lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m2). Näillä naisilla gonadotropiinihoidosta saatavia hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS suurentaa tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Natrium

Pergoveris sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä ei tule antaa muihin lääkevalmisteisiin sekoitettuna samassa injektiossa.

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä voidaan antaa samanaikaisesti rekisteröidyn follitropiinialfavalmisteen kanssa erillisenä injektiona.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pergoveris on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot muutamista hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa seuranneista raskaudenaikaisista altistumisista eivät viittaa siihen, että follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen. Tällaisten gonadotropiinien ei ole havaittu aiheuttavan epämuodostumia eläinkokeissa. Jos potilas altistuu Pergoveris-valmisteelle raskauden aikana, käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella ei kuitenkaan voida sulkea pois Pergoveris-valmisteen epämuodostumia aiheuttavan vaikutuksen mahdollisuutta.

Imetys

Pergoveris on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Pergoveris on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömille (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pergoveris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista OHSS:aa on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin, yleensä vakavan OHSS:n yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella. Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä haittavaikutusten esiintyvyyden luokittelussa: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vakavat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja

 

sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Tromboembolia, liittyy yleensä vaikeaan OHSS:ään

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Rintojen arkuus, lantiokipu, lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen

 

liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: Lievät tai vaikeat pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, ruhje, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Pergoveris-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n ilmenemisen mahdollisuus on olemassa. OHSS kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4.

Yliannostuksen hoito

Hoito on oireenmukaista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA30.

Pergoveris-valmiste sisältää rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiinialfa, r-hFSH) ja rekombinanttia ihmisen luteinisoivaa hormonia (lutropiinialfa, r-hLH), jotka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikutusmekanismi

Kliinisissä tutkimuksissa follitropiinialfa-lutropiinialfa-yhdistelmän teho on osoitettu naisilla, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

Stimuloitaessa follikkelien kehittymistä anovulatorisilla naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos, lutropiinialfan annon primäärinen vaikutus on estradiolierityksen lisääntyminen follikkeleista, joiden kasvua FSH stimuloi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen. Näissä tutkimuksissa ovulaatioaste kiertoa kohden oli 70 - 75 %.

Kliininen teho

Sopivaa r-hLH:n annosta on tutkittu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa naisilla, joilla oli hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endogeeninen seerumin LH-pitoisuus <1,2 IU/l. 75 IU:n r-hLH-annos vuorokaudessa (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) sai aikaan riittävän follikkelien kehittymisen ja estrogeenin tuotannon. 25 IU:n r-hLH-annos päivässä (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) ei saanut aikaan riittävää follikkelien kehittymistä.

Sen vuoksi käytettäessä Pergoveris-valmistetta, jonka vuorokausiannos on vähemmän kuin 75 IU r-hLH:ta, voi LH-aktiivisuus olla liian pieni riittävän follikkelien kehittymisen varmistamiseksi.

5.2 Farmakokinetiikka

Follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla on osoitettu olevan sama farmakokineettinen profiili kuin follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla erikseen.

Follitropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja loppuvaiheen puoliintumisaika noin vuorokausi. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 10 l.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3 - 4 vuorokauden kuluessa. Naisilla, joiden endogeeninen gonadotropiinieritys on vaimennettu, follitropiinialfa-hoidon on kuitenkin osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelien kehittymistä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on 0,6 l/h ja kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lutropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen lutropiinialfa jakautuu nopeasti. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin tunti, ja eliminaatio elimistöstä tapahtuu noin 10 - 12 tunnin loppuvaiheen puoliintumisajalla. Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 10 - 14 l. Lutropiinialfa noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa määritettynä AUC:llä, joka on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 60 %; loppuvaiheen puoliintumisaika on hieman pidentynyt. Lutropiinialfan farmakokinetiikka yksittäisen ja toistuvien injektioiden jälkeen on vastaavanlainen ja lutropiinialfan kumuloituminen on minimaalista. Keskiarvoinen viipymisaika on noin viisi tuntia.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on noin 2 l/h, ja alle 5 % annoksesta erittyy virtsaan.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Follitropiinialfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta farmakokinetiikkaan.

Pergoveris-valmisteella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kylmäkuivattua valmistetta. Vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa kylmäkuivatun ja nestemäisen valmisteen todettiin olevan biologisesti samanarvoisia.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sakkaroosi

Arginiinimonohydrokloridi

Poloksameeri 188

Metioniini

Fenoli

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Natriumhydroksidi pH:n säätämistä varten

Fosforihappo, väkevä, pH:n säätämistä varten

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Kemiallinen ja fyysinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu 28 päivän ajan lämpötilassa 25 °C. Avattuna tuotetta voidaan säilyttää korkeintaan 28 päivää lämpötilassa 25 °C. Muut käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käytönaikainen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Väritön 3 ml:n lasinen sylinteriampulli (tyypin I borosilikaattilasia, varustettu harmaasta bromobutyylikumista valmistetulla mäntätulpalla ja alumiinisella suojakorkilla, jossa on harmaa kumitiiviste), joka on kiinnitetty valmiiksi esitäytettyyn kynään.

Jokainen esitäytetty Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml -kynä sisältää 0,48 ml injektionesteliuosta, ja sillä voidaan antaa kaksi annosta Pergoveris 150 IU/75 IU -valmistetta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn Pergoveris (300 IU + 150 IU)/0,48 ml -kynän ja 5 injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käytä vain kirkasta liuosta, joka ei sisällä hiukkasia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Ohjeita tämän lääkevalmisteen käyttöön on pakkausselosteen kohdassa ”Käyttöohjeet”.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/07/396/004

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. toukokuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen esitäytetty moniannoskynä sisältää 450 IU (vastaa 33 mikrogrammaa) follitropiinialfaa* (r-hFSH) ja 225 IU (vastaa 9 mikrogrammaa) lutropiinialfaa* (r-hLH) 0,72 ml:ssa liuosta.

*rekombinantti ihmisen follitropiinialfa ja rekombinantti ihmisen lutropiinialfa tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektio).

Kirkas, väritön tai hieman kellertävä liuos.

Liuoksen pH on 6,5 – 7,5 ja sen osmolaalisuus on 250 – 400 mOsm/kg.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Pergoveris on tarkoitettu follikkelien kehittymisen stimulointiin aikuisille naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos.

Kliinisissä tutkimuksissa tällaisten potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l.

4.2 Annostus ja antotapa

Pergoveris-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Pergoveris-hoidon tarkoitus naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on yhden kypsän Graafin follikkelin kehittäminen, josta munasolu irtoaa ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) annon jälkeen. Pergoveris tulisi antaa päivittäisten injektioiden sarjana. Koska kuukautiset puuttuvat näiltä potilailta ja heidän oma estrogeenituotantonsa on vähäistä, voidaan hoito aloittaa milloin tahansa.

Hoito tulisi sovittaa yksilöllisesti vasteen mukaan, jota arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja estrogeenivaste.

Hoito-ohjelma aloitetaan antamalla suositeltava annos Pergoveris-valmistetta (150 IU r hFSH/75 IU r-hLH) päivittäin. Mikäli käytetään pienempää kuin suositeltavaa annosta Pergoveris-valmistetta päivässä voi follikulaarivaste on heikko, sillä lutropiinialfan määrä voi olla riittämätön (ks. kohta 5.1).

Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7 - 14 päivän välein ja mieluiten 37,5 - 75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Yhden kierron kohdalla on stimulaation kestoa mahdollista jatkaa aina viiteen viikkoon saakka.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 mikrogrammaa r-hCG:tä tai 5 000 - 10 000 IU hCG:tä 24 - 48 tunnin kuluttua viimeisestä Pergoveris-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti potilaalle voidaan tehdä kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Luteaalivaiheen tukea voidaan harkita, sillä luteotrooppisesti aktiivisten aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen toimintakyvyttömyyteen.

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava ja hCG:n antamisesta pidättäydyttävä. Tällöin seuraava hoito tulisi aloittaa pienemmällä FSH-annoksella.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Pergoveris-valmisteella ei ole merkityksellistä käyttöaihetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää tätä lääkevalmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa

Pergoveris on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Katso kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen käyttöön.

4.3 Vasta-aiheet

Pergoveris on vasta-aiheista potilaille, joilla on:

yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei liity munasarjojen monirakkulatautiin ja jonka syy on tuntematon

tuntemattomasta syystä johtuvaa gynekologista verenvuotoa

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää silloin kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primääri munasarjojen toimintahäiriö

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pergoveris sisältää tehokkaita gonadotrooppisia aineita, jotka voivat aiheuttaa vaikeudeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan hedelmättömyysongelmiin ja hedelmällisyyshoitoihin perusteellisesti perehtyneiden lääkäreiden tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäreiltä sekä avustavilta hoitoalan ammattilaisilta ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Pergoveris-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö naisille edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko

pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH/LH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH/LH-vaste on huono. Naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolella Pergoveris-hoidon aikana. Näillä potilailla Pergoveris saattaa lisätä äkillisen sairauskohtauksen riskiä. Porfyrian paheneminen tai puhkeaminen voi vaatia hoidon lopettamisen.

Hoito naisille

Ennen hoidon aloittamista tulee lapsettomuuden syy selvittää huolellisesti ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulee tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Follikkelien stimulaation yhteydessä munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut mahdollisen liiallisen estrogeenivasteen sekä useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen suhteen.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä ilmenee tavallisemmin naisille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi ilmetä pahenevina vaikeusasteina. Se käsittää merkittävän munasarjojen laajentuman, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntyneen läpäisevyyden, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia.

Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti hengenahdistus ja tromboemboliset tapahtumat.

Erittäin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat nuori ikä, hoikkuus, munasarjojen monirakkulatauti, eksogeenisen gonadotropiinin suuremmat annokset, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (>900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa) aiemmin esiintynyt OHSS ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (>3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa).

Munasarjojen hyperstimulaation riskiä voidaan pienentää noudattamalla Pergoveris-valmisteen ja FSH:n annos- ja hoito-ohjelmasuosituksia. Stimulaatiojakson seuraamista ultraäänitutkimuksin ja estradiolimittauksin suositellaan, jotta riskitekijät voidaan tunnistaa mahdollisimman varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG vaikuttaa merkittävästi OHSS:n kehittymiseen ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja se saattaa pitkittyä, jos potilas tulee raskaaksi. Jos munasarjojen hyperstimulaation oireita ilmenee, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä

≥40 follikkelia, on suositeltavaa että hCG:tä ei anneta ja potilaan tulee pidättäytyä yhdynnästä tai käyttää mekaanista ehkäisyä vähintään neljän päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin

aikana) tai muutaman päivän kuluessa vakavaksi tilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7 - 10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Yleensä OHSS päättyy spontaanisti kuukautisten alkamisen myötä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Vakavan OHSS:n ilmetessä tulisi gonadotropiinihoito keskeyttää jos se on yhä meneillään. Potilas tulisi ohjata sairaalahoitoon ja antaa erityistä hoitoa OHSS:ään. Tämä oireyhtymä ilmenee useammin potilaille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti.

OHSS-riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Munasarjan kiertymä

Munasarjan kiertymää on raportoitu muilla gonadotropiineilla tehtyjen hoitojen jälkeen. Tämä voi liittyä muihin riskitekijöihin, kuten OHSS, raskaus, aikaisempi vatsakirurgia, aikaisempi munasarjan kiertymä, aikaisempi tai nykyinen munasarjakysta ja munasarjojen monirakkulatauti. Varhainen diagnoosi ja kiertymän korjaus välittömästi voi vähentää huonontuneen verenkierron aiheuttamaa vauriota munasarjoille.

Monisikiöraskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöraskauden ja monilapsisen synnytyksen ilmaantuvuus on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöittymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöittymisistä on kaksosia. Monisikiöraskauksissa raskauden aikaisten ja perinataalisten komplikaatioiden riski on suurentunut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöraskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa. Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloittamista. Monisikiöraskauden riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen ilmaantuvuus keskenmenon johdosta on normaaliväestöä korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu naisilla, jotka ovat käyneet läpi useita hoitojaksoja hedelmättömyyden vuoksi. Ei ole vielä osoitettu lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien riskiä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta tai trombofilia tai vaikea lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m2). Näillä naisilla gonadotropiinihoidosta saatavia hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS suurentaa tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Natrium

Pergoveris sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä ei tule antaa muihin lääkevalmisteisiin sekoitettuna samassa injektiossa.

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä voidaan antaa samanaikaisesti rekisteröidyn follitropiinialfavalmisteen kanssa erillisenä injektiona.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pergoveris on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot muutamista hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa seuranneista raskaudenaikaisista altistumisista eivät viittaa siihen, että follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen. Tällaisten gonadotropiinien ei ole havaittu aiheuttavan epämuodostumia eläinkokeissa. Jos potilas altistuu Pergoveris-valmisteelle raskauden aikana, käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella ei kuitenkaan voida sulkea pois Pergoveris-valmisteen epämuodostumia aiheuttavan vaikutuksen mahdollisuutta.

Imetys

Pergoveris on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Pergoveris on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömille (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pergoveris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista OHSS:aa on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin, yleensä vakavan OHSS:n yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella. Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä haittavaikutusten esiintyvyyden luokittelussa: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vakavat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja

 

sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Tromboembolia, liittyy yleensä vaikeaan OHSS:ään

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Rintojen arkuus, lantiokipu, lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen

 

liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: Lievät tai vaikeat pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, ruhje, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Pergoveris-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n ilmenemisen mahdollisuus on olemassa. OHSS kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4.

Yliannostuksen hoito

Hoito on oireenmukaista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA30.

Pergoveris-valmiste sisältää rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiinialfa, r-hFSH) ja rekombinanttia ihmisen luteinisoivaa hormonia (lutropiinialfa, r-hLH), jotka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikutusmekanismi

Kliinisissä tutkimuksissa follitropiinialfa-lutropiinialfa-yhdistelmän teho on osoitettu naisilla, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

Stimuloitaessa follikkelien kehittymistä anovulatorisilla naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos, lutropiinialfan annon primäärinen vaikutus on estradiolierityksen lisääntyminen follikkeleista, joiden kasvua FSH stimuloi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen. Näissä tutkimuksissa ovulaatioaste kiertoa kohden oli 70 - 75 %.

Kliininen teho

Sopivaa r-hLH:n annosta on tutkittu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa naisilla, joilla oli hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endogeeninen seerumin LH-pitoisuus <1,2 IU/l. 75 IU:n r-hLH-annos vuorokaudessa (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) sai aikaan riittävän follikkelien kehittymisen ja estrogeenin tuotannon. 25 IU:n r-hLH-annos päivässä (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) ei saanut aikaan riittävää follikkelien kehittymistä.

Sen vuoksi käytettäessä Pergoveris-valmistetta, jonka vuorokausiannos on vähemmän kuin 75 IU r-hLH:ta, voi LH-aktiivisuus olla liian pieni riittävän follikkelien kehittymisen varmistamiseksi.

5.2 Farmakokinetiikka

Follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla on osoitettu olevan sama farmakokineettinen profiili kuin follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla erikseen.

Follitropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja loppuvaiheen puoliintumisaika noin vuorokausi. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 10 l.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3 - 4 vuorokauden kuluessa. Naisilla, joiden endogeeninen gonadotropiinieritys on vaimennettu, follitropiinialfa-hoidon on kuitenkin osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelien kehittymistä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on 0,6 l/h ja kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lutropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen lutropiinialfa jakautuu nopeasti. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin tunti, ja eliminaatio elimistöstä tapahtuu noin 10 - 12 tunnin loppuvaiheen puoliintumisajalla. Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 10 - 14 l. Lutropiinialfa noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa määritettynä AUC:llä, joka on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 60 %; loppuvaiheen puoliintumisaika on hieman pidentynyt. Lutropiinialfan farmakokinetiikka yksittäisen ja toistuvien injektioiden jälkeen on vastaavanlainen ja lutropiinialfan kumuloituminen on minimaalista. Keskiarvoinen viipymisaika on noin viisi tuntia.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on noin 2 l/h, ja alle 5 % annoksesta erittyy virtsaan.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Follitropiinialfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta farmakokinetiikkaan.

Pergoveris-valmisteella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kylmäkuivattua valmistetta. Vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa kylmäkuivatun ja nestemäisen valmisteen todettiin olevan biologisesti samanarvoisia.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sakkaroosi

Arginiinimonohydrokloridi

Poloksameeri 188

Metioniini

Fenoli

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Natriumhydroksidi pH:n säätämistä varten

Fosforihappo, väkevä, pH:n säätämistä varten

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Kemiallinen ja fyysinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu 28 päivän ajan lämpötilassa 25 °C. Avattuna tuotetta voidaan säilyttää korkeintaan 28 päivää lämpötilassa 25 °C. Muut käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käytönaikainen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Väritön 3 ml:n lasinen sylinteriampulli (tyypin I borosilikaattilasia, varustettu harmaasta bromobutyylikumista valmistetulla mäntätulpalla ja alumiinisella suojakorkilla, jossa on harmaa kumitiiviste), joka on kiinnitetty valmiiksi esitäytettyyn kynään.

Jokainen esitäytetty Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml -kynä sisältää 0,72 ml injektionesteliuosta, ja sillä voidaan antaa kolme annosta Pergoveris 150 IU/75 IU -valmistetta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn Pergoveris (450 IU + 225 IU)/0,72 ml -kynän ja 7 injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käytä vain kirkasta liuosta, joka ei sisällä hiukkasia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Ohjeita tämän lääkevalmisteen käyttöön on pakkausselosteen kohdassa ”Käyttöohjeet”.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/07/396/005

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. toukokuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen esitäytetty moniannoskynä sisältää 900 IU (vastaa 66 mikrogrammaa) follitropiinialfaa* (r-hFSH) ja 450 IU (vastaa 18 mikrogrammaa) lutropiinialfaa* (r-hLH) 1,44 ml:ssa liuosta.

*rekombinantti ihmisen follitropiinialfa ja rekombinantti ihmisen lutropiinialfa tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektio).

Kirkas, väritön tai hieman kellertävä liuos.

Liuoksen pH on 6,5 – 7,5 ja sen osmolaalisuus on 250 – 400 mOsm/kg.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Pergoveris on tarkoitettu follikkelien kehittymisen stimulointiin aikuisille naisille, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos.

Kliinisissä tutkimuksissa tällaisten potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l.

4.2 Annostus ja antotapa

Pergoveris-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Pergoveris-hoidon tarkoitus naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on yhden kypsän Graafin follikkelin kehittäminen, josta munasolu irtoaa ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) annon jälkeen. Pergoveris tulisi antaa päivittäisten injektioiden sarjana. Koska kuukautiset puuttuvat näiltä potilailta ja heidän oma estrogeenituotantonsa on vähäistä, voidaan hoito aloittaa milloin tahansa.

Hoito tulisi sovittaa yksilöllisesti vasteen mukaan, jota arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja estrogeenivaste.

Hoito-ohjelma aloitetaan antamalla suositeltava annos Pergoveris-valmistetta (150 IU r hFSH/75 IU r-hLH) päivittäin. Mikäli käytetään pienempää kuin suositeltavaa annosta Pergoveris-valmistetta päivässä voi follikulaarivaste on heikko, sillä lutropiinialfan määrä voi olla riittämätön (ks. kohta 5.1).

Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7 - 14 päivän välein ja mieluiten 37,5 - 75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Yhden kierron kohdalla on stimulaation kestoa mahdollista jatkaa aina viiteen viikkoon saakka.

Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 250 mikrogrammaa r-hCG:tä tai 5 000 - 10 000 IU hCG:tä 24 - 48 tunnin kuluttua viimeisestä Pergoveris-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hCG-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä.

Vaihtoehtoisesti potilaalle voidaan tehdä kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI).

Luteaalivaiheen tukea voidaan harkita, sillä luteotrooppisesti aktiivisten aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen toimintakyvyttömyyteen.

Mikäli vaste on liiallinen, on hoito lopetettava ja hCG:n antamisesta pidättäydyttävä. Tällöin seuraava hoito tulisi aloittaa pienemmällä FSH-annoksella.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Pergoveris-valmisteella ei ole merkityksellistä käyttöaihetta iäkkäiden potilaiden hoidossa. Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole varmistettu.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole varmistettu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää tätä lääkevalmistetta pediatristen potilaiden hoitoon.

Antotapa

Pergoveris on tarkoitettu annettavaksi ihon alle. Ensimmäinen injektio on annettava lääkärin valvonnassa. Valmistetta saavat annostella itse vain potilaat, jotka ovat hyvin motivoituneita, jotka ovat saaneet asianmukaisen koulutuksen ja joilla on mahdollisuus kysyä neuvoja asiantuntijoilta.

Katso kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen käyttöön.

4.3 Vasta-aiheet

Pergoveris on vasta-aiheista potilaille, joilla on:

yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvain

suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, joka ei liity munasarjojen monirakkulatautiin ja jonka syy on tuntematon

tuntemattomasta syystä johtuvaa gynekologista verenvuotoa

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä.

Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää silloin kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi:

primääri munasarjojen toimintahäiriö

synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Pergoveris sisältää tehokkaita gonadotrooppisia aineita, jotka voivat aiheuttaa vaikeudeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan hedelmättömyysongelmiin ja hedelmällisyyshoitoihin perusteellisesti perehtyneiden lääkäreiden tulisi käyttää sitä.

Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäreiltä sekä avustavilta hoitoalan ammattilaisilta ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Pergoveris-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö naisille edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko

pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH/LH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH/LH-vaste on huono. Naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta.

Porfyria

Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolella Pergoveris-hoidon aikana. Näillä potilailla Pergoveris saattaa lisätä äkillisen sairauskohtauksen riskiä. Porfyrian paheneminen tai puhkeaminen voi vaatia hoidon lopettamisen.

Hoito naisille

Ennen hoidon aloittamista tulee lapsettomuuden syy selvittää huolellisesti ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulee tutkia erityisesti hypotyreoosin, lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian suhteen, ja antaa asianmukaista erityishoitoa.

Follikkelien stimulaation yhteydessä munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut mahdollisen liiallisen estrogeenivasteen sekä useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen suhteen.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suureneminen on hallitun munasarjojen stimulaation odotettu vaikutus. Sitä ilmenee tavallisemmin naisille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se palautuu yleensä ilman hoitoa.

OHSS ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi ilmetä pahenevina vaikeusasteina. Se käsittää merkittävän munasarjojen laajentuman, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntyneen läpäisevyyden, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon.

Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua, vatsan pullistumaa, merkittävää munasarjojen laajentumaa, painonnousua, hengenahdistusta, vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia.

Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua hypovolemia, veren väkevöityminen, elektrolyyttien epätasapaino, vesivatsa, verivatsa, keuhkopussin nestepurkaumia, vesirinta tai akuutti hengenahdistus ja tromboemboliset tapahtumat.

Erittäin harvoin vaikeita OHSS-tapauksia voi vaikeuttaa munasarjojen kiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti.

Itsenäisiä OHSS:n kehittymisen riskitekijöitä ovat nuori ikä, hoikkuus, munasarjojen monirakkulatauti, eksogeenisen gonadotropiinin suuremmat annokset, korkea absoluuttinen tai nopeasti nouseva seerumin estradiolitaso (>900 pg/ml tai >3 300 pmol/l anovulaatiossa) aiemmin esiintynyt OHSS ja suuri määrä kehittyviä follikkeleita (>3 follikkelia, joiden halkaisija on ≥14 mm anovulaatiossa).

Munasarjojen hyperstimulaation riskiä voidaan pienentää noudattamalla Pergoveris-valmisteen ja FSH:n annos- ja hoito-ohjelmasuosituksia. Stimulaatiojakson seuraamista ultraäänitutkimuksin ja estradiolimittauksin suositellaan, jotta riskitekijät voidaan tunnistaa mahdollisimman varhain.

Näyttö viittaa siihen, että hCG vaikuttaa merkittävästi OHSS:n kehittymiseen ja että oireyhtymä voi olla vaikeampi ja se saattaa pitkittyä, jos potilas tulee raskaaksi. Jos munasarjojen hyperstimulaation oireita ilmenee, kuten seerumin estradiolitaso >5 500 pg/ml tai >20 200 pmol/l ja/tai yhteensä

≥40 follikkelia, on suositeltavaa että hCG:tä ei anneta ja potilaan tulee pidättäytyä yhdynnästä tai käyttää mekaanista ehkäisyä vähintään neljän päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin

aikana) tai muutaman päivän kuluessa vakavaksi tilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon lopetuksen jälkeen ja saavuttaa pahimman vaiheen noin 7 - 10 vuorokauden kuluttua hoidon päätyttyä. Yleensä OHSS päättyy spontaanisti kuukautisten alkamisen myötä. Siksi potilaita tulisi seurata vähintään kahden viikon ajan hCG:n annon jälkeen.

Vakavan OHSS:n ilmetessä tulisi gonadotropiinihoito keskeyttää jos se on yhä meneillään. Potilas tulisi ohjata sairaalahoitoon ja antaa erityistä hoitoa OHSS:ään. Tämä oireyhtymä ilmenee useammin potilaille, joilla on munasarjojen monirakkulatauti.

OHSS-riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Munasarjan kiertymä

Munasarjan kiertymää on raportoitu muilla gonadotropiineilla tehtyjen hoitojen jälkeen. Tämä voi liittyä muihin riskitekijöihin, kuten OHSS, raskaus, aikaisempi vatsakirurgia, aikaisempi munasarjan kiertymä, aikaisempi tai nykyinen munasarjakysta ja munasarjojen monirakkulatauti. Varhainen diagnoosi ja kiertymän korjaus välittömästi voi vähentää huonontuneen verenkierron aiheuttamaa vauriota munasarjoille.

Monisikiöraskaus

Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöraskauden ja monilapsisen synnytyksen ilmaantuvuus on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöittymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöittymisistä on kaksosia. Monisikiöraskauksissa raskauden aikaisten ja perinataalisten komplikaatioiden riski on suurentunut, erityisesti mikäli sikiöitä on useampia.

Monisikiöraskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa. Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloittamista. Monisikiöraskauden riskiä epäiltäessä tulee harkita hoidon keskeyttämistä.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisen ilmaantuvuus keskenmenon johdosta on normaaliväestöä korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus, on olemassa kohdunulkoisen raskauden riski riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyyden on raportoitu olevan suurempi avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen kuin normaaliväestössä.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu naisilla, jotka ovat käyneet läpi useita hoitojaksoja hedelmättömyyden vuoksi. Ei ole vielä osoitettu lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten riskiä hedelmättömillä naisilla vai ei.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista.

Tromboemboliset tapahtumat

Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien riskiä naisilla, joilla on tai on hiljattain ollut tromboemboliatauti, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät tromboembolisille tapahtumille, kuten oma tai sukutausta tai trombofilia tai vaikea lihavuus (painoindeksi yli 30 kg/m2). Näillä naisilla gonadotropiinihoidosta saatavia hyötyjä on verrattava riskeihin. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään sekä OHSS suurentaa tromboembolisten tapahtumien riskiä.

Natrium

Pergoveris sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä ei tule antaa muihin lääkevalmisteisiin sekoitettuna samassa injektiossa.

Pergoveris-injektionesteliuosta esitäytetyssä kynässä voidaan antaa samanaikaisesti rekisteröidyn follitropiinialfavalmisteen kanssa erillisenä injektiona.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Pergoveris on vasta-aiheinen raskauden aikana. Tiedot muutamista hallittua munasarjojen stimulaatiohoitoa seuranneista raskaudenaikaisista altistumisista eivät viittaa siihen, että follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla olisi haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen. Tällaisten gonadotropiinien ei ole havaittu aiheuttavan epämuodostumia eläinkokeissa. Jos potilas altistuu Pergoveris-valmisteelle raskauden aikana, käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella ei kuitenkaan voida sulkea pois Pergoveris-valmisteen epämuodostumia aiheuttavan vaikutuksen mahdollisuutta.

Imetys

Pergoveris on vasta-aiheinen imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Pergoveris on tarkoitettu käytettäväksi hedelmättömille (ks. kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pergoveris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat päänsärky, munasarjakystat ja paikalliset pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa).

Lievää tai kohtalaista OHSS:aa on raportoitu yleisesti ja se on katsottava stimulaatiotoimenpiteen luontaiseksi riskiksi. Vakava OHSS on melko harvinainen (ks. kohta 4.4).

Veritulppia voi esiintyä hyvin harvoin, yleensä vakavan OHSS:n yhteydessä (ks. kohta 4.4).

Taulukoitu haittavaikutusluettelo

Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella. Seuraavia määritelmiä käytetään jäljempänä haittavaikutusten esiintyvyyden luokittelussa: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen

(≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Immuunijärjestelmä

 

Hyvin harvinainen:

Lievät tai vakavat yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot ja

 

sokki

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky

Verisuonisto

 

Hyvin harvinainen:

Tromboembolia, liittyy yleensä vaikeaan OHSS:ään

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen: Astman pahenemisvaihe tai vaikeutuminen

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen:

Vatsakipu, vatsan pingottuminen, epämukava tunne vatsassa, pahoinvointi,

 

oksentelu, ripuli

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen:

Munasarjakystat

Yleinen:

Rintojen arkuus, lantiokipu, lievä tai kohtalainen OHSS (mukaan lukien siihen

 

liittyvät oireet)

Melko harvinainen:

Vaikea OHSS (mukaan lukien siihen liittyvät oireet) (ks. kohta 4.4)

Harvinainen:

Vaikean OHSS:n komplikaatiot

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: Lievät tai vaikeat pistoskohdan reaktiot (esim. kipu, punoitus, mustelma, ruhje, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Pergoveris-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta, mutta OHSS:n ilmenemisen mahdollisuus on olemassa. OHSS kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4.

Yliannostuksen hoito

Hoito on oireenmukaista.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA30.

Pergoveris-valmiste sisältää rekombinanttia ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (follitropiinialfa, r-hFSH) ja rekombinanttia ihmisen luteinisoivaa hormonia (lutropiinialfa, r-hLH), jotka tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Vaikutusmekanismi

Kliinisissä tutkimuksissa follitropiinialfa-lutropiinialfa-yhdistelmän teho on osoitettu naisilla, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

Stimuloitaessa follikkelien kehittymistä anovulatorisilla naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos, lutropiinialfan annon primäärinen vaikutus on estradiolierityksen lisääntyminen follikkeleista, joiden kasvua FSH stimuloi.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla oli vaikea FSH:n ja LH:n puutos, määritelmänä käytettiin keskuslaboratoriossa mitattua endogeenista seerumin LH-tasoa <1,2 IU/l. On kuitenkin otettava huomioon, että eri laboratorioiden välillä on eroja LH-määritysten suhteen. Näissä tutkimuksissa ovulaatioaste kiertoa kohden oli 70 - 75 %.

Kliininen teho

Sopivaa r-hLH:n annosta on tutkittu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa naisilla, joilla oli hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endogeeninen seerumin LH-pitoisuus <1,2 IU/l. 75 IU:n r-hLH-annos vuorokaudessa (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) sai aikaan riittävän follikkelien kehittymisen ja estrogeenin tuotannon. 25 IU:n r-hLH-annos päivässä (yhdessä 150 IU r-hFSH:n kanssa) ei saanut aikaan riittävää follikkelien kehittymistä.

Sen vuoksi käytettäessä Pergoveris-valmistetta, jonka vuorokausiannos on vähemmän kuin 75 IU r-hLH:ta, voi LH-aktiivisuus olla liian pieni riittävän follikkelien kehittymisen varmistamiseksi.

5.2 Farmakokinetiikka

Follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla on osoitettu olevan sama farmakokineettinen profiili kuin follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla erikseen.

Follitropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja loppuvaiheen puoliintumisaika noin vuorokausi. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 10 l.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3 - 4 vuorokauden kuluessa. Naisilla, joiden endogeeninen gonadotropiinieritys on vaimennettu, follitropiinialfa-hoidon on kuitenkin osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelien kehittymistä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on 0,6 l/h ja kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan.

Lutropiinialfa

Jakautuminen

Laskimoon annon jälkeen lutropiinialfa jakautuu nopeasti. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin tunti, ja eliminaatio elimistöstä tapahtuu noin 10 - 12 tunnin loppuvaiheen puoliintumisajalla. Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 10 - 14 l. Lutropiinialfa noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa määritettynä AUC:llä, joka on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen.

Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 60 %; loppuvaiheen puoliintumisaika on hieman pidentynyt. Lutropiinialfan farmakokinetiikka yksittäisen ja toistuvien injektioiden jälkeen on vastaavanlainen ja lutropiinialfan kumuloituminen on minimaalista. Keskiarvoinen viipymisaika on noin viisi tuntia.

Eliminaatio

Kokonaispuhdistuma on noin 2 l/h, ja alle 5 % annoksesta erittyy virtsaan.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Follitropiinialfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta farmakokinetiikkaan.

Pergoveris-valmisteella suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin kylmäkuivattua valmistetta. Vertailevassa kliinisessä tutkimuksessa kylmäkuivatun ja nestemäisen valmisteen todettiin olevan biologisesti samanarvoisia.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sakkaroosi

Arginiinimonohydrokloridi

Poloksameeri 188

Metioniini

Fenoli

Dinatriumfosfaattidihydraatti

Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti

Natriumhydroksidi pH:n säätämistä varten

Fosforihappo, väkevä, pH:n säätämistä varten

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

2 vuotta.

Kemiallinen ja fyysinen käytönaikainen stabiilius on osoitettu 28 päivän ajan lämpötilassa 25 °C. Avattuna tuotetta voidaan säilyttää korkeintaan 28 päivää lämpötilassa 25 °C. Muut käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käytönaikainen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Väritön 3 ml:n lasinen sylinteriampulli (tyypin I borosilikaattilasia, varustettu harmaasta bromobutyylikumista valmistetulla mäntätulpalla ja alumiinisella suojakorkilla, jossa on harmaa kumitiiviste), joka on kiinnitetty valmiiksi esitäytettyyn kynään.

Jokainen esitäytetty Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml -kynä sisältää 1,44 ml injektionesteliuosta, ja sillä voidaan antaa kuusi annosta Pergoveris 150 IU/75 IU -valmistetta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn Pergoveris (900 IU + 450 IU)/1,44 ml -kynän ja 14 injektioneulaa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käytä vain kirkasta liuosta, joka ei sisällä hiukkasia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Ohjeita tämän lääkevalmisteen käyttöön on pakkausselosteen kohdassa ”Käyttöohjeet”.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/07/396/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. toukokuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä