Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiPerjeta
ATC-koodiL01XC13
Lääkeainepertuzumab
ValmistajaRoche Registration Limited  

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Perjeta 420 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 14 ml:n injektiopullo sisältää 420 mg pertutsumabia (pitoisuus 30 mg/ml).

Laimentamisen jälkeen yksi ml liuosta sisältää noin 3,02 mg pertutsumabia aloitusannosta varten ja noin 1,59 mg pertutsumabia ylläpitoannosta varten (ks. kohta 6.6).

Pertutsumabi on nisäkkään (kiinanhamsterin munasarja) soluissa rekombinantti DNA teknologialla tuotettu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai vaaleankeltainen neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Metastasoitunut rintasyöpä

Perjeta on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa HER2- positiivista metastasoitunutta tai paikallisesti uusiutunutta leikkaushoitoon soveltumatonta rintasyöpää sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, kun potilas ei ole aiemmin saanut metastasoituneen taudin hoitoon anti-HER2-hoitoa eikä solunsalpaajahoitoa.

Rintasyövän neoadjuvanttihoito

Perjeta on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä trastutsumabin ja solunsalpaajahoidon kanssa HER2- positiivista, paikallisesti edennyttä, inflammatorista tai varhaisvaiheen rintasyöpää sairastavien aikuispotilaiden neoadjuvanttihoitoon, kun taudin uusiutumisriski on suuri (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Perjeta on reseptilääke, jonka määräämiseen liittyy rajoitus, ja hoidon saa aloittaa vain syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Perjeta-infuusion antajan tulee olla terveydenhuollon ammattilainen, jolla on valmius anafylaksian hoitoon, ja ensiapuvälineiden on oltava saatavilla.

Perjeta-hoitoa saavilla potilailla on oltava HER2 -positiivinen kasvain, mikä määritellään immunohistokemiallisella menetelmällä (IHC3+) ja/tai validoidulla in situ -hybridisaatiomenetelmällä (ISH) määritettynä suhdelukuna ≥ 2,0.

Tarkkojen ja toistettavissa olevien tulosten varmistamiseksi testaus on tehtävä erikoistuneessa laboratoriossa, joka voi varmistaa testausmenetelmien validoinnin. Ks. validoidun HER2- testimenetelmän pakkausselosteesta lisätietoja määrityksen toteuttamisesta ja tulkinnasta.

Annostus

Perjeta-hoidon aloitukseen suositeltu aloitusannos on 840 mg 60 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon, jonka jälkeen annetaan kolmen viikon välein ylläpitoannoksena 420 mg 30–60 minuutin kestoisena infuusiona.

Kun Perjetan kanssa annetaan trastutsumabia, hoidon aloitukseen suositeltu trastutsumabin aloitusannos on 8 mg/painokg infuusiona laskimoon, jonka jälkeen annetaan kolmen viikon välein ylläpitoannoksena 6 mg/painokg.

Kun Perjetan kanssa annetaan dosetakselia, hoidon aloitukseen suositeltu dosetakseliannos on

75 mg/m2, jota annetaan tämän jälkeen kolmen viikon välein. Dosetakseliannos voidaan suurentaa seuraavissa hoitosykleissä annokseen 100 mg/m2, jos potilas sietää alkuannoksen hyvin (dosetakseliannosta ei saa suurentaa, kun sitä käytetään yhdistelmänä karboplatiinin, trastutsumabin ja Perjetan kanssa).

Lääkevalmisteet annetaan peräkkäin eikä niitä saa sekoittaa samaan infuusiopussiin. Perjeta ja trastustsumabi voidaan antaa missä tahansa järjestyksessä. Jos potilas saa dosetakselia, tämä on annettava Perjetan ja trastutsumabin jälkeen. Potilasta tulee tarkkailla 30–60 minuutin ajan jokaisen Perjeta-infuusion jälkeen, ja ennen sen jälkeen mahdollisesti annettavan trastutsumabi- tai dosetakseli- infuusion aloittamista (ks. kohta 4.4).

Metastasoitunut rintasyöpä

Potilaan Perjeta- ja trastutsumabihoitoa on jatkettava niin kauan, kunnes tauti etenee tai potilaalle ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät ole hoidettavissa.

Rintasyövän neoadjuvanttihoito

Neoadjuvanttihoidossa Perjetaa annetaan yhdistelmänä trastutsumabin ja solusalpaajahoidon kanssa 3- 6 hoitosykliä osana varhaisvaiheen rintasyövän hoitoa.

Potilaan hoitoon pitää leikkauksen jälkeen liittää trastutsumabihoito 1 vuoden ajaksi (ks. kohta 5.1).

Annosten viivästyminen tai antamatta jääminen

Jos kahden peräkkäisen infuusion välinen aika on alle 6 viikkoa, 420 mg:n Perjeta-annos on annettava mahdollisimman pian, odottamatta seuraavaa suunniteltua annosajankohtaa.

Jos kahden peräkkäisen infuusion välinen aika on 6 viikkoa tai pidempi, tällöin on annettava uudelleen Perjeta-hoidon aloitukseen suositeltu aloitusannos 840 mg 60 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon, jonka jälkeen annetaan kolmen viikon välein ylläpitoannoksena 420 mg 30−60 minuutin kestoisena infuusiona.

Annosmuutokset

Perjeta-annoksen pienentämistä ei suositella.

Potilaan hoitoa voidaan jatkaa silloinkin, jos hänellä esiintyy solunsalpaajahoidosta aiheutunutta korjautuvaa luuydinlamaa, mutta potilasta on seurattava tällöin tarkoin, jotta neutropenian ilmaantuminen voidaan havaita. Dosetakselin ja muiden solunsalpaajien annosmuutokset, ks. kyseisen valmisteen valmisteyhteenveto.

Trastutsumabiannoksen pienentämistä ei suositella, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Jos trastutsumabihoito lopetetaan, Perjeta-hoito on lopetettava.

Jos dosetakselihoito lopetetaan, Perjeta- ja trastutsumabihoitoa voidaan jatkaa metastasoituneen taudin yhteydessä, kunnes tauti etenee tai potilaalle ilmaantuu haittavaikutuksia, jotka eivät ole hoidettavissa.

Sydämen vasemman kammion vajaatoiminta

Perjeta- ja trastutsumabihoito tulee keskeyttää vähintään 3 viikoksi seuraavissa tapauksissa:

-oireet ja löydökset viittaavat kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan (Perjeta-hoito tulee lopettaa mikäli oireinen sydämen vajaatoiminta vahvistetaan)

-vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pienenee alle 40 %:n

-LVEF on 40–45 % ja se on pienentynyt ≥ 10 prosenttiyksikköä hoitoa edeltäneistä arvoista

Perjeta- ja trastutsumabihoitoa voidaan jatkaa, jos LVEF on palautunut > 45 %:iin tai se on 40–45 % ja pienentynyt < 10 prosenttiyksikköä hoitoa edeltäneistä arvoista.

Jos vasemman kammion ejektiofraktiossa ei todeta kohenemista noin kolmen viikon aikana tehdyssä uusintatutkimuksessa tai jos se on pienentynyt edelleen, Perjeta- ja trastutsumabihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, ellei hyötyjen yksittäiselle potilaalle arvioida olevan riskejä suuremmat (ks. kohta 4.4).

Infuusioreaktiot

Jos potilaalle kehittyy infuusioreaktio, saattaa olla tarpeen hidastaa infuusionopeutta tai keskeyttää infuusion anto (ks. kohta 4.8). Infuusion antoa voidaan jatkaa kun oireet ovat hävinneet. Oireita voidaan lievittää myös antamalla hoitona happea, beeta-agonisteja, antihistamiineja, nopeaa iv- nesteytystä ja kuumelääkkeitä.

Yliherkkyysreaktiot/anafylaksia

Infuusion anto on keskeytettävä heti pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu NCI-CTCAE-luokituksen gradus 4 reaktio (anafylaksia), bronkospasmi tai akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät potilaat

Perjeta-hoidon turvallisuudesta ja tehosta ≥ 65-vuotiaille potilaille on vähän tietoja saatavissa. Perjetan tehossa ja turvallisuudessa ei havaittu merkittäviä eroja 65–75-vuotiaiden iäkkäiden potilaiden ja < 65- vuotiaiden aikuispotilaiden välillä. Annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65-vuotiailla potilailla. Yli 75- vuotiaista potilaista on hyvin vähän tietoja saatavissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Perjeta-annosta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoitoon ei voida antaa annossuosituksia, koska farmakokineettisiä tietoja on saatavissa vähän (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Perjeta-valmisteen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Erityisiä annossuosituksia ei voida antaa.

Pediatriset potilaat

Perjeta-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Perjetan käyttö ei ole aiheellista rintasyövän hoidossa tässä ikäryhmässä.

Antotapa

Perjeta annetaan infuusiona laskimoon. Valmistetta ei saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon. Ks. kohdista 6.2 ja 6.6 ohjeet Perjetan laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Aloitusannoksen yhteydessä suositeltu infuusion kestoaika on 60 minuuttia. Jos potilas sietää ensimmäisen infuusion hyvin, seuraavat infuusiot voidaan antaa 30–60 minuutin kestoisina (ks. kohta 4.4).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys pertutsumabille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi potilaalle annetun valmisteen kauppanimi ja eränumero on tallennettava (tai kirjattava) selkeästi potilastietoihin.

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö (mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta)

HER2-aktiivisuutta salpaavien lääkevalmisteiden, Perjeta mukaan lukien, käytön yhteydessä on raportoitu vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pienenemistä. Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet antrasykliinejä tai sädehoitoa rintakehän alueelle, saattaa olla suurempi (LVEF) pienenemisen riski. CLEOPATRA pivotaalitutkimuksessa metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla Perjeta-hoitoon yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa ei liittynyt lisääntynyttä oireisen vasemman kammion systolisen toimintahäiriön esiintyvyyttä eikä vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä verrattuna lumelääkkeeseen, trastutsumabiin ja dosetakseliin (ks.

kohta 4.8).

Vasemman kammion systolisen toimintahäiriön ilmaantuvuus NEOSPHERE-tutkimuksen neoadjuvanttihoitojakson yhteydessä oli Perjeta-hoitoa saaneissa ryhmissä suurempi kuin potilailla, jotka eivät saaneet Perjetaa. Myös vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä havaittiin enemmän potilailla, jotka saivat Perjeta-hoitoa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa. Kaikkien potilaiden vasemman kammion ejektiofraktio palautui ≥ 50 %:iin. Löydökset olivat muissa neoadjuvanttitutkimuksissa samankaltaisia (ks. kohta 5.1).

Perjetaa ei ole tutkittu seuraavissa potilasryhmissä: hoitoa edeltävä vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 50 %; potilaalla aiemmin esiintynyt kongestiivista sydämen vajaatoimintaa; potilaan vasemman kammion ejektiofraktio pienentynyt < 50 %:iin aiemman trastutsumabista koostuneen liitännäishoidon aikana tai potilaalla on tila, joka saattaa heikentää vasemman kammion toimintaa (esim. huonossa hoitotasapainossa oleva verenpainetauti, äskettäin sairastettu sydäninfarkti, vakavat hoitoa vaativat sydämen rytmihäiriöt) tai aiempi antrasykliinihoito, joka vastaa kumulatiivisesti > 360 mg/m2 doksorubisiinia tai vastaavaa.

Vasemman kammion ejektiofraktio on tutkittava ennen Perjeta-hoidon aloittamista sekä Perjeta- hoidon aikana (metastasoituneen taudin yhteydessä 3 hoitosyklin välein ja neoadjuvanttihoidossa 2 hoitosyklin välein), jotta varmistetaan, että vasemman kammion ejektiofraktio on määriteltyjen

paikallisten normaaliarvojen puitteissa. Jos vasemman kammion ejektiofraktio on < 40 % tai 40–45 %, mihin liittyy ≥ 10 prosenttiyksikön pieneneminen hoitoa edeltävistä arvoista, Perjeta- ja trastutsumabihoito on keskeytettävä ja vasemman kammion ejektiofraktio on tutkittava uudelleen noin 3 viikon kuluessa. Jos vasemman kammion ejektiofraktiossa ei todeta kohenemista tai jos se on pienentynyt edelleen, Perjeta- ja trastutsumabihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, ellei hyötyjen yksittäiselle potilaalle arvioida olevan riskejä suuremmat (ks. kohta 4.2).

Sydänriski pitää ottaa tarkoin huomioon ja arvioida yksilöllisesti potilaan hoitotarpeen suhteen ennen kuin Perjetaa käytetään yhdistelmänä jonkin antrasykliinin kanssa. TRYPHAENA-tutkimuksesta

saadut tiedot Perjetan ja epirubisiinin peräkkäisestä tai samanaikaisesta käytöstä osana FEC-hoitoa ovat vähäiset (ks. kohdat 4.8 ja 5.1). BERENICE-tutkimuksessa potilaat saivat peräkkäin joko epirubisiinia tai doksorubisiinia ja sen jälkeen Perjetaa ja trastutsumabia. Tutkimuksesta saadut sydäntä koskevat turvallisuustiedot olivat yhdenmukaiset neoadjuvanttihoidosta aiemmin saatujen tietojen kanssa (ks. kohta 4.8).

Sydäntoksisuuden riski on pertutsumabin ja antrasykliinien farmakologisten vaikutusten perusteella oletettavasti suurempi, jos näitä lääkeaineita käytetään samanaikaisesti, verrattuna niiden käyttöön peräkkäin, mutta tällaista ei havaittu TRYPHAENA-tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa vain potilaat, jotka eivät olleet saaneet solunsalpaajahoitoa eivätkä saaneet leikkauksen jälkeen lisäksi solunsalpaajia, saivat hoitoa pienillä kumulatiivisilla epirubisiiniannoksilla eli enintään annoksilla 300 mg/m2.

Infuusioreaktiot

Perjeta-hoitoon on liittynyt infuusioreaktioita (ks. kohta 4.8). Potilasta tulee tarkkailla ensimmäisen Perjeta-infuusion aikana ja 60 minuutin ajan sen jälkeen, ja 30-60 minuutin ajan seuraavien Perjeta- infuusioiden jälkeen. Jos merkittävä infuusioreaktio ilmaantuu, infuusionopeutta on hidastettava tai infuusion anto keskeytettävä. Potilaalle on tällöin annettava asianmukaista hoitoa. Potilas on tutkittava ja hänen tilaansa on seurattava tarkoin, kunnes oireet ja löydökset häviävät täysin. Jos infuusioreaktio on vaikea-asteinen, hoidon lopettamista pysyvästi pitää harkita. Tätä koskevan kliinisen arvion pitää perustua edellisen reaktion vaikeusasteeseen ja haittavaikutukseen annettuun hoitoon saatuun vasteeseen (ks. kohta 4.2).

Yliherkkyysreaktiot/anafylaksia

Potilaita pitää seurata tarkoin yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi. Perjetalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu vaikea-asteisia yliherkkyysreaktioita, anafylaksia mukaan lukien (ks. kohta 4.8). Lääkkeet tällaisten reaktioiden hoitamiseen sekä ensiapuvälineet on oltava välittömästi saatavilla. Jos potilaalle ilmaantuu NCI-CTCAE-luokituksen gradus 4 yliherkkyysreaktioita (anafylaksia), bronkospasmi tai akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, Perjeta-hoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta 4.2). Perjeta on vasta-aiheista, jos potilaan tiedetään olevan yliherkkä pertutsumabille tai valmisteen apuaineille (ks. kohta 4.3).

Kuumeinen neutropenia

Perjetalla, trastutsumabilla ja dosetakselilla hoidetuilla potilailla on suurentunut kuumeisen neutropenian riski verrattuna potilaisiin, joita hoidetaan lumelääkkeellä, trastutsumabilla ja dosetakselilla. Riski on suurentunut erityisesti hoidon ensimmäisten kolmen syklin aikana (ks. kohta 4.8). Neutrofiilien määrät olivat metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa CLEOPATRA- tutkimuksessa alhaisimmillaan samanlaiset sekä Perjeta-hoitoa saaneilla potilailla että lumelääkehoitoa saaneilla potilailla. Kuumeisen neutropenian suurempi esiintyvyys Perjeta-hoitoa saaneissa potilaissa liittyi limakalvotulehdusten ja ripulin korkeampaan esiintyvyyteen. Limakalvotulehdusten ja ripulin oireenmukaista hoitoa tulee harkita. Kuumeisen neutropenian haittatapahtumia ei raportoitu dosetakselin annon lopettamisen jälkeen.

Ripuli

Pertutsumabi saattaa aiheuttaa vaikean ripulin. Vaikean ripulin ilmetessä siihen on aloitettava hoito, ja jos tila ei lievity yhtään, on harkittava pertutsumabihoidon keskeyttämistä. Kun ripuli on saatu hallintaan, pertutsumabihoidon voi aloittaa uudestaan.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Metastasoitunutta rintasyöpää koskeneen satunnaistetun pivotaalitutkimuksen CLEOPATRA 37 potilaan osatutkimuksessa ei todettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia pertutsumabin ja trastutsumabin tai pertutsumabin ja dosetakselin välillä. Pertutsumabin ja trastutsumabin tai

pertutsumabin ja dosetakselin välillä ei todettu lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia myöskään farmakokineettisessä populaatioanalyysissä. Neoadjuvanttihoitoa koskeneen NEOSPHERE- tutkimuksen farmakokineettiset tiedot varmistivat, ettei lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia esiinny.

Pertutsumabin vaikutusta samanaikaisesti annettujen solunsalpaajien (dosetakselin, gemsitabiinin, erlotinibin ja kapesitabiinin) farmakokinetiikkaan selvitettiin neljässä tutkimuksessa. Pertutsumabin ja näiden lääkeaineiden välillä ei todettu viitteitä farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista. Pertutsumabin farmakokinetiikka oli näissä tutkimuksissa vastaava kuin tutkimuksissa, joissa sitä tutkittiin ainoana lääkeaineena.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskauden ehkäisy

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta raskauden ehkäisyä Perjeta-hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen Perjeta-annoksen jälkeen.

Raskaus

Pertutsumabin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävää tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Perjetaa ei suositella annettavaksi raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille ilman tehokasta ehkäisyä.

Imetys

Koska ihmisen IgG erittyy rintamaitoon eikä mahdollisesta imeytymisestä tai lapselle aiheutuvasta haitasta ole tietoja, päätöksen imetyksen tai hoidon lopettamisesta on perustuttava imetyksen hyötyyn imetettävälle lapselle ja naisen Perjeta-hoidosta saamaan hyötyyn (ks. kohta 5.2).

Hedelmällisyys

Eläimillä ei ole tehty erityisiä hedelmällisyystutkimuksia pertutsumabin vaikutusten selvittämiseksi.Vain hyvin rajoitettu määrä tietoa on saatavilla toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneistä tutkimuksista, joissa tutkittiin mahdollisten haittavaikutusten riskiä urosten lisääntymisjärjestelmään. Pertutsumabin annon seurauksena sukukypsiin cynomolgus-naarasapinoihin ei havaittu kohdistuvan haittavaikutuksia.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Perjetan ei odoteta raportoitujen haittavaikutusten perusteella vaikuttavan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Jos potilaalle ilmaantuu infuusioreaktio, häntä on kehotettava välttämään auton ajamista ja koneiden käyttämistä, kunnes oireet häviävät.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Perjetan turvallisuutta on tutkittu yli 2000 potilaalla satunnaistetuissa tutkimuksissa CLEOPATRA

(n = 808), NEOSPHERE (n = 417) ja TRYPHAENA (n = 225) sekä faasin I ja faasin II tutkimuksissa, joissa oli mukana eri syöpätyyppejä sairastavia potilaita, joita hoidettiin pääasiassa Perjetalla yhdistelmänä muiden kasvainten kasvua estävien lääkeaineiden kanssa. Perjetan turvallisuus oli faasin I ja II tutkimuksissa (BERENICE-tutkimus mukaan lukien) yleensä yhdenmukainen CLEOPATRA-, NEOSPHERE- ja TRYPHAENA-tutkimuksissa havaitun turvallisuuden kanssa (yhdistetyt tiedot taulukossa 1), mutta haittavaikutusten ilmaantuvuudessa ja yleisimmin esiintyvissä haittavaikutuksissa oli eroja sen mukaan, annettiinko Perjeta monoterapiana vai samanaikaisesti kasvainten kasvua estävien lääkeaineiden kanssa.

Metastasoitunut rintasyöpä

Kliinisessä pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA 408 potilasta sai vähintään yhden Perjeta-annoksen yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset (> 50 %), kun Perjetaa käytettiin yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa, olivat ripuli, alopesia ja neutropenia. Yleisimmät (> 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v. 3) gradus 3–4 haittavaikutukset olivat neutropenia, kuumeinen neutropenia ja leukopenia. Yleisimmät vakavat haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia, neutropenia ja ripuli. Kuolemaan johtaneita tapauksia oli 1,2 % Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä ja 1,5 % lumehoitoa saaneessa ryhmässä, ja syynä oli yleensä kuumeinen neutropenia ja/tai infektio.

Haittavaikutuksia raportoitiin pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA vähemmän dosetakselihoidon lopettamisen jälkeen. Haittavaikutuksia esiintyi dosetakselihoidon lopettamisen jälkeen Perjeta- ja trastutsumabihoitoa saaneessa ryhmässä < 10 %:lla potilaista, lukuun ottamatta ripulia (28,1 %), ylempien hengitysteiden infektioita (18,3 %), ihottumaa (18,3 %), päänsärkyä (17,0 %), väsymystä (13,4 %), nasofaryngiittia (17,0 %), voimattomuutta (13,4 %), kutinaa (13,7 %), nivelsärkyä (11,4 %), pahoinvointia (12,7 %), raajakipua (13,4 %), selkäkipua (12,1 %) ja yskää (12,1 %).

Rintasyövän neoadjuvanttihoito

Kun Perjetaa käytettiin neoadjuvanttihoitoa koskeneessa NEOSPHERE-tutkimuksessa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa, yleisimpinä (≥ 50 %) haittavaikutuksina todettiin alopesiaa ja neutropeniaa. Yleisin (≥ 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) gradus 3–4 haittavaikutus oli neutropenia.

Kun Perjetaa annettiin neoadjuvanttihoitoa koskeneessa TRYPHAENA-tutkimuksessa yhdistelmänä trastutsumabin ja FEC-hoidon (5-fluorourasiili, epirubisiini, syklofosfamidi) kanssa 3 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen annettiin 3 hoitosyklin ajan Perjetan, trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää, yleisimpinä (≥ 50 %) haittavaikutuksina todettiin neutropeniaa, ripulia ja pahoinvointia. Yleisimmät (≥ 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) gradus 3–4 haittavaikutukset olivat neutropenia, kuumeinen neutropenia ja leukopenia. Kun Perjetaa annettiin 3 hoitosyklin ajan yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa, minkä jälkeen seuraavissa 3 hoitosyklissä annettiin FEC-hoitoa (5-fluorourasiilia, epirubisiinia ja syklofosfamidia), yleisimmät haittavaikutukset (≥ 50 %) olivat ripuli, pahoinvointi ja alopesia. Yleisimmät (≥ 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) gradus 3–4 haittavaikutukset olivat neutropenia ja leukopenia. Kun Perjetaa annettiin vastaavasti 6 hoitosyklin ajan yhdistelmänä TCH- hoidon (dosetakseli, karboplatiini ja trastutsumabi) kanssa, yleisimmät (≥ 50 %) haittavaikutukset olivat ripuli ja alopesia. Yleisimmät (≥ 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) gradus 3–4 haittavaikutukset olivat neutropenia, kuumeinen neutropenia, anemia, leukopenia ja ripuli. Perjetan turvallisuutta ei ole varmistettu 6 hoitosykliä pidemmässä neoadjuvanttihoidossa.

Kun Perjetaa annettiin BERENICE-tutkimuksessa yhdistelmänä trastutsumabin ja paklitakselin kanssa neljän hoitosyklin ajan, minkä jälkeen annettiin neljä hoitosykliä doksorubisiinia ja syklofosfamidia kaksi kertaa viikossa (lyhyen antovälin adjuvanttisolunsalpaajahoito), yleisimmät (≥ 50 %) haittavaikutukset olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja hiustenlähtö. Yleisin (≥ 10 %) NCI-CTCAE- luokituksen (v.4) gradus 3–4 haittavaikutus oli neutropenia. Kun Perjetaa annettiin yhdistelmänä

trastutsumabin ja dosetakselin kanssa neljän hoitosyklin ajan, minkä jälkeen annettiin neljä hoitosykliä FEC-hoitoa, yleisimmät haittavaikutukset (≥ 50 %) olivat pahoinvointi, ripuli ja hiustenlähtö. Yleisimmät (≥ 10 %) NCI-CTCAE-luokituksen (v.4) gradus 3–4 haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia ja ripuli. BERENICE-tutkimuksessa todettu kokonaisturvallisuusprofiili oli yhdenmukainen NEOSPHERE- ja TRYPHAENA-tutkimusten neoadjuvanttihoidosta aiemmin saatujen tietojen kanssa.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA, jossa metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville potilaille annettiin Perjetaa yhdistelmänä dosetakselin ja trastutsumabin kanssa, sekä neoadjuvanttihoitoa koskevissa tutkimuksissa NEOSPHERE ja TRYPHAENA, joissa varhaisvaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille annettiin Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja solunsalpaajahoidon kanssa. Koska Perjetaa käytetään trastutsumabin ja solunsalpaajien kanssa, on vaikeaa varmistaa haittatapahtuman syy-yhteys tiettyyn lääkevalmisteeseen.

Haittavaikutukset luetellaan seuraavassa MedDRA-elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan mukaisesti:

Hyvin yleiset ≥ 1/10

Yleiset ≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinaiset ≥ 1/1 000, < 1/100

Harvinaiset ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Hyvin harvinaiset < 1/10 000

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa ja elinjärjestelmässä haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1. Yhteenveto haittavaikutuksista Perjetaa metastasoituneen taudin hoitoon ja neoadjuvanttihoitona^ saaneilla potilailla

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Ylempien

Kynnenvierustulehdus

 

 

hengitysteiden infektio

 

 

 

Nasofaryngiitti

 

 

Veri ja imukudos

Kuumeinen

 

 

 

neutropenia*

 

 

 

Neutropenia

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

Anemia

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys/anafylakti-

 

 

 

nen reaktio°

 

 

 

Infuusioreaktio/

 

 

 

sytokiinioireyhtymä°°

 

 

Aineenvaihdunta ja

Heikentynyt ruokahalu†

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen neuropatia

Perifeerinen sensorinen

 

 

Päänsärky †

neuropatia

 

 

Makuaistin häiriöt

Heitehuimaus

 

Silmät

 

Lisääntynyt

 

 

 

kyynelvuoto

 

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Sydämen vasemman

 

 

 

kammion

 

 

 

toimintahäiriö†

 

 

 

(kongestiivinen

 

 

 

sydämen vajaatoiminta

 

 

 

mukaan lukien**)

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Yskä†

Pleuraeffuusio

Interstitiaalinen

välikarsina

 

Hengenahdistus†

keuhkosairaus

Ruoansulatuselimistö

Ripuli †

 

 

 

Oksentelu †

 

 

 

Stomatiitti

 

 

 

Pahoinvointi †

 

 

 

Ummetus †

 

 

 

Dyspepsia

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia

Kutina

 

 

Ihottuma †

Ihon kuivuminen

 

 

Kynsien häiriöt

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky

 

 

 

Nivelsärky

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Mukosiitti/limakalvojen

Vilunväreet

 

todettavat haitat

tulehdus

 

 

 

Kipu †

 

 

 

Turvotus †

 

 

 

Kuume

 

 

 

Väsymys †

 

 

 

Voimattomuus †

 

 

^ Taulukossa 1 esitetään yhdistetyt tiedot CLEOPATRA-tutkimuksen koko hoitojaksosta (tietojen keruun katkaisupäivä11. helmikuuta 2014; Perjeta-hoitosyklien lukumäärän mediaani oli 24) sekä NEOSPHERE- tutkimuksen (Perjeta-hoitosyklien lukumäärän mediaani kaikissa hoitoryhmissä oli 4) ja TRYPHAENA- tutkimuksen (Perjeta-hoitosyklien lukumäärän mediaani kaikissa hoitoryhmissä oli 3–6) neoadjuvanttihoitojaksosta

*mukaan lukien kuolemaan johtaneet haittavaikutukset

**kaikkien 3 tutkimuksen koko hoitojakso

† Lukuun ottamatta kuumeista neutropeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa, lisääntynyttä kyynelvuotoa, interstitiaalista keuhkosairautta, kynnenvierustulehdusta ja alopesiaa, kaikki haittatapahtumat tässä taulukossa raportoitiin myös vähintään 1% Perjeta- monoterapiatutkimuksen potilaista, tutkijan harkinnan mukaan, riippumatta syy-yhteydestä Perjetaan. Hyvin yleiset tapahtumat (raportoitu ≥ 10 % Perjeta-monoterapialla hoidetuista potilaista) on merkitty taulukkoon †.

°Yliherkkyys/anafylaktinen reaktio kuvaa usean haittavaikutuksen ryhmää °°Infuusioreaktio/sytokiinioireyhtymä sisältää useita haittavaikutuksia saman ajanjakson aikana. Ks. ”Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset” alla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion toimintahäiriöiden ilmaantuvuus oli metastasoitunutta rintasyöpää koskeneen CLEOPATRA-pivotaalitutkimuksen hoitojakson aikana suurempi lumehoitoa saaneessa ryhmässä (8,6 %) kuin Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä (6,6 %). Myös oireisen vasemman kammion toimintahäiriön ilmaantuvuus oli Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä pienempi (lumehoitoa saaneessa ryhmässä 1,8 % vs. Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä 1,5 %) (ks. kohta 4.4).

Potilaat saivat neoadjuvanttihoitoa koskeneessa NEOSPHERE-tutkimuksessa neoadjuvanttihoitona 4 Perjeta-hoitosykliä. Vasemman kammion toimintahäiriön ilmaantuvuus (koko hoitojakson aikana) oli Perjeta-, trastutsumabi- ja dosetakselihoitoa saaneessa ryhmässä suurempi (7,5 %) verrattuna trastutsumabi- ja dosetakselihoitoa saaneeseen ryhmään (1,9 %). Yhdellä Perjeta- ja trastutsumabihoitoa saaneen ryhmän potilaalla oli oireinen vasemman kammion toimintahäiriö.

Vasemman kammion toimintahäiriön ilmaantuvuus (koko hoitojakson aikana) oli neoadjuvanttihoitoa koskeneessa TRYPHAENA-tutkimuksessa Perjetan ja trastutsumabin yhdistelmää sekä FEC-hoitoa (minkä jälkeen potilaat saivat Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa) saaneessa ryhmässä 8,3 %, Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa ja sen jälkeen FEC- hoitoa saaneessa ryhmässä 9,3 % ja Perjetaa yhdistelmänä TCH-hoidon kanssa saaneessa ryhmässä 6,6 %. Oireisen vasemman kammion toimintahäiriön (kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan) ilmaantuvuus oli Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa ja sen jälkeen FEC- hoitoa saaneessa ryhmässä 1,3 % (tässä ei ole mukana potilasta jolla oli oireinen vasemman kammion toimintahäiriö FEC-hoidon aikana ennen kuin potilas sai Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa) ja Perjetaa yhdistelmänä TCH-hoidon kanssa saaneessa ryhmässä myös 1,3 %. Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja FEC-hoidon kanssa ja sen jälkeen Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa saaneessa ryhmässä yhdelläkään potilaalla ei ollut oireista vasemman kammion toimintahäiriötä.

NYHA-luokan III/IV oireisen vasemman kammion systolisen toimintahäiriön (NCI-CTCAE- luokituksen [v.4] mukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ilmaantuvuus oli BERENICE- tutkimuksen neoadjuvanttijaksossa lyhyen antovälin doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa (adjuvanttisolunsalpaajahoitoa) ja sen jälkeen Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja paklitakselin kanssa saaneessa ryhmässä 1,5 %, mutta oireista vasemman kammion systolista toimintahäiriötä ei esiintynyt yhdelläkään potilaalla (0 %) FEC-hoitoa ja sen jälkeen Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa saaneessa ryhmässä. Oireettoman vasemman kammion systolisen toimintahäiriön ilmaantuvuus (NCI-CTCAE-luokituksen [v.4] mukainen ejektiofraktion pieneneminen) oli lyhyen antovälin adjuvanttisolunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja paklitakselin kanssa saaneessa ryhmässä 7 % ja FEC-hoitoa ja sen jälkeen Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa saaneessa ryhmässä 3,5 %.

Infuusioreaktiot

Infuusioreaktioksi määriteltiin metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa CLEOPATRA- pivotaalitutkimuksessa mikä tahansa tapahtuma, joka raportoitiin yliherkkyydeksi, anafylaktiseksi reaktioksi, akuutiksi infuusioreaktioksi tai sytokiinioireyhtymäksi, joka esiintyi infuusion aikana tai infuusion antopäivänä. Pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA Perjeta-aloitusannos annettiin päivää ennen trastutsumabia ja dosetakselia, jotta Perjetaan liittyviä vaikutuksia voitiin tutkia. Ensimmäisenä Perjeta-hoidon antopäivänä infuusioreaktioiden kokonaisesiintyvyys oli 9,8 % lumehoitoa saaneessa ryhmässä ja 13,2 % Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä, ja suurin osa infuusioreaktioista oli lieviä tai keskivaikeita. Yleisimmät infuusioreaktiot (≥ 1,0 %) Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä olivat kuume, vilunväristykset, väsymys, päänsärky, voimattomuus, yliherkkyys ja oksentelu.

Toisen hoitosyklin aikana, jolloin kaikkia lääkevalmisteita annettiin samana päivänä, yleisimmät (≥ 1,0 %) infuusioreaktiot Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä olivat väsymys, makuaistin häiriöt, lääkeyliherkkyys, lihaskipu ja oksentelu (ks. kohta 4.4).

Perjetaa annettiin neoadjuvanttihoitoa koskeneiden NEOSPHERE- ja TRYPHAENA-tutkimusten kaikissa hoitosykleissä samana päivänä kuin muitakin tutkimuslääkkeitä. Niissä hoitosykleissä, joissa Perjetaa annettiin samana päivänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa, infuusioreaktiot olivat yhdenmukaisia CLEOPATRA-tutkimuksessa havaittujen reaktioiden kanssa. Suurin osa reaktioista oli lieviä tai keskivaikeita.

Yliherkkyysreaktiot/anafylaksia

Metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA tutkijoiden raportoiman yliherkkyyden/anafylaksian kokonaisesiintyvyys koko hoitojakson aikana oli 9,3 % lumehoitoa saaneessa ryhmässä ja 11,3 % Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä. Näistä 2,5 % lumehoitoa saaneessa ryhmässä ja 2,0 % Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä oli vaikeusasteeltaan NCI-CTCAE- luokituksen mukaisia gradus 3–4 haittavaikutuksia. Lumehoitoa saaneessa ryhmässä 2 potilaalla ja Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä 4 potilaalla esiintyi tapahtumia, jotka tutkija kuvasi anafylaksiaksi (ks. kohta 4.4).

Suurin osa yliherkkyysreaktioista oli vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita ja ne hävisivät hoidon avulla. Suurimman osan reaktioista arvioitiin tutkimushoitoon tehtyjen muutosten perusteella johtuneen dosetakseli-infuusioista.

Yliherkkyys-/anafylaktiset tapahtumat olivat neoadjuvanttihoitoa koskeneissa NEOSPHERE- ja TRYPHAENA-tutkimuksissa samankaltaisia kuin CLEOPATRA-tutkimuksessa. NEOSPHERE- tutkimuksessa kahdella Perjetaa ja dosetakselia saaneen ryhmän potilaalla esiintyi anafylaksiaa.

Yliherkkyyden/anafylaksian kokonaisesiintyvyys oli TRYPHAENA-tutkimuksessa suurin Perjetaa ja TCH-hoitoa saaneessa ryhmässä (13,2 %). Näistä 2,6 % oli vaikeusasteeltaan NCI-CTCAE- luokituksen (v.3) gradus 3–4.

Kuumeinen neutropenia

Suurimmalla osalla pivotaalitutkimuksen (CLEOPATRA) kummankin hoitoryhmän potilaista esiintyi vähintään yksi leukopeniatapahtuma (63,0 % Perjeta-hoitoryhmän potilaista ja 58,3 % lumehoitoryhmän potilaista), ja suurin osa näistä oli neutropeenisiä tapahtumia. Kuumeista neutropeniaa esiintyi 13,7 %:lla Perjeta-hoitoa saaneista potilaista ja 7,6 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Kummassakin hoitoryhmässä niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi kuumeista neutropeniaa, oli suurin ensimmäisen hoitosyklin aikana ja väheni sen jälkeen tasaisesti. Kuumeisen neutropenian esiintymistiheyden todettiin kummassakin hoitoryhmässä olevan suurentunut aasialaisilla potilailla verrattuna muihin roturyhmiin ja muilta maantieteellisiltä alueilta peräisin oleviin potilaisiin. Aasialaisilla potilailla kuumeisen neutropenian esiintyvyys oli suurempi Perjeta- hoitoa saaneessa ryhmässä (25,8 %) verrattuna lumehoitoa saaneeseen ryhmään (11,3 %).

Kuumeista neutropeniaa esiintyi NEOSPHERE-tutkimuksessa 8,4 %:lla Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 7,5 %:iin trastutsumabia ja dosetakselia saaneista potilaista. TRYPHAENA-tutkimuksessa kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,1 %:lla Perjetan ja TCH-hoidon yhdistelmää neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 9,3 %:iin neoadjuvanttihoitona Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia ja sen jälkeen FEC-hoitoa saaneista potilaista. Kuumeisen neutropenian ilmaantuvuus oli TRYPHAENA-tutkimuksessa suurempi kuusi hoitosykliä Perjetaa saaneilla potilailla verrattuna kolme hoitosykliä Perjetaa saaneisiin potilaisiin annetusta solunsalpaajahoidosta riippumatta. Neutropenian ja kuumeisen

neutropenian ilmaantuvuus oli kummassakin neoadjuvanttitutkimuksessa, samoin kuin CLEOPATRA- tutkimuksessa, suurempi aasialaisilla potilailla verrattuna muihin potilaisiin. Kuumeista neutropeniaa esiintyi NEOSPHERE-tutkimuksessa 8,3 %:lla Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia neoadjuvanttihoitona saaneista aasialaisista potilaista verrattuna 4,0 %:iin aasialaisista potilaista, jotka saivat neoadjuvanttihoitona trastutsumabia ja dosetakselia.

Ripuli

Ripulia esiintyi metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa pivotaalitutkimuksessa CLEOPATRA 68,4 %:lla Perjeta-hoitoa saaneista potilaista ja 48,7 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista. Useimmat tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia ja niitä esiintyi muutaman ensimmäisen hoitosyklin aikana. NCI-CTCAE-luokituksen mukaisen gradus 3–4 ripulin ilmaantuvuus oli 9,3 % Perjeta-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna 5,1 %:iin lumehoitoa saaneilla potilailla. Ripuli kesti pisimmillään (mediaani) 18 vuorokautta Perjeta-hoitoa saaneilla potilailla ja 8 vuorokautta lumehoitoa saaneilla potilailla. Potilaat saivat hyvän vasteen hyvissä ajoin aloitettuun ripulilääkehoitoon.

Ripulia esiintyi NEOSPHERE-tutkimuksessa 45,8 %:lla Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 33,6 %:iin trastutsumabia ja dosetakselia saaneista potilaista. TRYPHAENA-tutkimuksessa ripulia esiintyi 72,3 %:lla Perjetan ja TCH-hoidon yhdistelmää neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 61,4 %:iin neoadjuvanttihoitona Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia ja sen jälkeen FEC-hoitoa saaneista potilaista. Useimmat tapahtumat olivat kummassakin tutkimuksessa vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Ihottuma

Ihottumaa esiintyi metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa CLEOPATRA-pivotaalitutkimuksessa 51,7 %:lla Perjeta-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 38,9 %:iin lumehoitoa saaneista potilaista. Useimpien tapahtumien vaikeusaste oli gradus 1 tai 2, ne esiintyivät kahden ensimmäisen hoitosyklin

aikana ja ne vastasivat hyvin hoitosuositusten mukaiseen hoitoon, kuten aknen paikalliseen tai suun kautta otettavaan hoitoon.

Ihottumaa esiintyi NEOSPHERE-tutkimuksessa 40,2 %:lla Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 29,0 %:iin trastutsumabia ja dosetakselia saaneista potilaista. TRYPHAENA-tutkimuksessa ihottumaa esiintyi 36,8 %:lla Perjetan ja TCH-hoidon yhdistelmää neoadjuvanttihoitona saaneista potilaista verrattuna 20,0 %:iin neoadjuvanttihoitona Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia ja sen jälkeen FEC-hoitoa saaneista potilaista. Ihottuman ilmaantuvuus oli annetusta solunsalpaajahoidosta riippumatta suurempi kuusi hoitosykliä Perjetaa saaneilla potilailla verrattuna kolme hoitosykliä Perjetaa saaneisiin potilaisiin.

Laboratorioarvojen poikkeavuudet

NCI-CTCAE-luokituksen (v. 3) mukaisen gradus 3–4 neutropenian ilmaantuvuus oli metastasoitunutta rintasyöpää koskeneessa CLEOPATRA-pivotaalitutkimuksessa vastaavaa kummassakin hoitoryhmässä (86,3 %:lla Perjeta-hoitoa saaneista potilaista ja 86,6 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista, mukaan lukien gradus 4 neutropenia 60,7 %:lla Perjeta-hoitoa saaneista potilaista ja

64,8 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista).

NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) gradus 3–4 neutropenian ilmaantuvuus NEOSPHERE-tutkimuksessa Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia neoadjuvanttihoitona saaneille potilaille oli 74,5 %, mistä graduksen 4 neutropeniaa oli 50,9 %, verrattuna 84,5 %:n ilmaantuvuuteen trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla, mistä graduksen 4 neutropeniaa oli 60,2 %. TRYPHAENA- tutkimuksessa NCI-CTCAE-luokituksen (v.3) graduksen 3–4 neutropenian ilmaantuvuus oli Perjetan ja TCH-hoidon yhdistelmää neoadjuvanttihoitona saaneilla potilailla 85,3 %, mistä graduksen 4 neutropeniaa oli 66,7 %, ja neoadjuvanttihoitona Perjetaa, trastutsumabia ja dosetakselia ja sen jälkeen FEC-hoitoa saaneilla potilailla ilmaantuvuus oli 77,0 %, mistä graduksen 4 neutropeniaa oli 59,5 %.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suurinta siedettyä Perjeta-annosta ei ole määritetty. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole tutkittu annosta 25 mg/kg (1727 mg) suurempia kerta-annoksia.

Yliannoksen yhteydessä potilasta on tarkkailtava haittavaikutusten oireiden ja löydösten havaitsemiseksi ja sopiva oireenmukainen hoito on aloitettava.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC13

Vaikutusmekanismi

Perjeta on humanisoitu, rekombinantti, monoklonaalinen vasta-aine, jonka erityisenä vaikutuskohteena on ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) solunulkoinen dimerisaatiodomeeni (aladomeeni II) ja joka siten estää HER2:n, samoin kuin muiden HER-sukuisten reseptorien, kuten EGFR, HER3 ja HER4, ligandiriippuvaista heterodimerisaatiota. Tämän seurauksena Perjeta estää ligandin käynnistämää solunsisäistä signaalinvälitystä kahden pääsiallisen signalointireitin kautta, joita ovat mitogeenien aktivoimat proteiinikinaasit (MAP) ja fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K). Näiden

signalointireittien estyminen voi johtaa vastaavasti solun kasvun pysähtymiseen ja apoptoosiin. Perjeta toimii lisäksi vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC) välittäjänä.

Vaikka Perjeta esti yksinään käytettynä ihmisen kasvainsolujen proliferaation, Perjetan ja trastutsumabin yhdistelmä lisäsi merkittävästi antituumoriaktiivisuutta HER2-reseptoria yli- ilmentävissä vieraslajisiirremalleissa.

Kliininen teho ja turvallisuus

Metastasoitunutta rintasyöpää koskeva satunnaistettu faasin III vertailututkimus ja kaksi faasin II tutkimusta (yksi metastasoitunutta rintasyöpää koskeva yhden hoitoryhmän tutkimus ja yksi neoadjuvanttihoidolla toteutettu satunnaistettu vertailututkimus) tukevat Perjetan tehoa HER2- positiivisen rintasyövän hoidossa.

Metastasoitunut rintasyöpä

Perjeta yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa

CLEOPATRA (WO20698) on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu faasin III kliininen monikeskustutkimus, joka toteutettiin 808 metastasoitunutta tai paikallisesti uusiutunutta leikkaushoitoon soveltumatonta HER2-positiivista rintasyöpää sairastavalla potilaalla. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli kliinisesti merkityksellisiä sydämeen liittyviä riskitekijöitä (ks. kohta 4.4). Koska tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli etäpesäkkeitä aivoissa, Perjetan vaikutuksesta etäpesäkkeisiin aivoissa ei ole tietoja saatavissa. Vain hyvin rajoitettu määrä tietoa on saatavilla potilaista, joilla on leikkaushoitoon soveltumaton, paikallisesti uusiutunut tauti. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona lumelääkkeen, trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää tai Perjetan, trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmää.

Perjeta ja trastutsumabi annettiin vakioannoksina kolmen viikon välein. Potilas sai Perjeta- ja trastutsumabihoitoa, kunnes tauti eteni, potilas perui suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen tai hänelle ilmaantui haittavaikutuksia, jotka eivät olleet hoidettavissa. Dosetakselihoito aloitettiin annoksella 75 mg/m2 infuusiona laskimoon kolmen viikon välein vähintään 6 hoitosyklin ajan. Dosetakseliannos voitiin suurentaa tutkijan harkinnan mukaan annokseen 100 mg/m2, jos potilas sieti alkuannoksen hyvin.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika (PFS), jonka arvioi riippumaton arviointilautakunta (independent review facility, IRF), ja joka määriteltiin ajaksi satunnaistamispäivästä taudin etenemiseen tai (mistä tahansa syystä tapahtuneeseen) kuolemaan, jos potilas kuoli 18 viikon kuluessa kasvaimen viimeisimmästä tutkimuskerrasta. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat kokonaiselossaoloaika (OS), (tutkijan arvioima) taudin etenemisvapaa aika (PFS), objektiivinen vasteluku (ORR), vasteen kesto ja aika oireiden etenemiseen FACT B Quality of Life -elämänlaatukyselyn perusteella.

Kummassakin hoitoryhmässä noin puolella potilaista oli hormonireseptoripositiivinen tauti (määriteltiin estrogeenireseptoripositiiviseksi [ER-positiiviseksi] ja/tai progesteronireseptoripositiiviseksi [PgR-positiiviseksi]) ja kummassakin hoitoryhmässä noin puolet potilaista oli saanut aiemmin adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitoa. Suurin osa näistä potilaista oli saanut aiemmin antrasykliiniä ja 11 % kaikista potilaista oli saanut aiemmin trastutsumabia. Yhteensä 43 % kummankin hoitoryhmän potilaista oli saanut aiemmin sädehoitoa. Potilaiden vasemman kammion ejektiofraktion mediaani ennen hoitoa oli 65,0% kummassakin ryhmässä (vaihteluväli 50–88 %).

Hoidon tehon tulokset CLEOPATRA-tutkimuksessa on esitetty yhteenvetona taulukossa 2. Riippumattoman arviointilautakunnan arvioima taudin etenemisvapaa elinaika oli Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi pidempi kuin lumelääkehoitoa saaneessa ryhmässä. Tulokset tutkijan arvioimasta taudin etenemisvapaasta ajasta olivat samankaltaiset kuin riippumattoman arviointilautakunnan arvioimat taudin etenemisvapaan ajan tulokset.

Taulukko 2. Yhteenveto hoidon tehosta CLEOPATRA-tutkimuksessa

Parametri

Lumelääke +

Perjeta +

Riskisuhde

p-arvo

 

trastu-

trastu-

(95 %:n

 

 

tsumabi +

tsumabi +

luottamus-

 

 

dosetakseli

dosetakseli

väli)

 

 

n = 406

n = 402

 

 

Taudin etenemisvapaa aika

 

 

 

 

 

 

(riippumaton arvio)-

 

 

 

 

 

 

ensisijainen päätetapahtuma*

 

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden lukumäärä,

242 (59 %)

(47,5 %)

0,62

< 0,0001

joilla tapahtuma esiintyi

 

 

 

 

 

 

Kuukautta (mediaani)

 

12,4

 

18,5

[0,51; 0,75]

 

Kokonaiselossaoloaika -

 

 

 

 

 

 

toissijainen päätetapahtuma**

(54,4 %)

(41,8 %)

0,68

0,0002

 

Niiden potilaiden lukumäärä,

 

40,8

 

56,5

[0,56; 0,84]

 

joilla tapahtuma esiintyi

 

 

 

 

 

 

Kuukautta (mediaani)

 

 

 

 

 

 

Objektiivinen vasteluku

 

 

 

 

 

 

(ORR)^ - toissijainen

 

 

 

 

 

 

päätetapahtuma

 

 

Objektiivisen

0,0011

Niiden potilaiden lukumäärä,

 

 

joilla tauti oli mitattavissa

 

 

 

 

vasteluvun

 

Vasteen saaneiden

(69,3 %)

(80,2 %)

ero:

 

lukumäärä***

 

 

 

 

10,8 %

 

Objektiivisen vasteluvun 95 %:n

[64,1; 74,2]

[75,6; 84,3]

[4,2, 17,5]

 

luottamusväli

(4,2 %)

(5,5 %)

 

 

Täydellinen vaste

 

 

Osittainen vaste

(65,2 %)

(74,6 %)

 

 

Stabiili tauti

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Etenevä tauti

(8,3 %)

(3,8 %)

 

 

Vasteen kesto ^

 

 

 

 

 

 

n=

 

 

 

 

Viikkoa (mediaani)

 

54,1

 

87,6

 

 

Mediaanin 95 %:n luottamusväli

[46; 64]

[71; 106]

 

 

*Taudin etenemisvapaan ajan ensisijainen analyysi, tiedonkeruun katkaisupäivä 13. toukokuuta 2011.

**Kokonaiselossaoloajan loppuanalyysi, tiedonkeruun katkaisupäivä 11. helmikuuta 2014.

***Potilaan paras kokonaisvaste RECIST-luokituksen mukainen täydellinen vaste tai osittainen vaste.

† Arvioitu potilailla, joiden paras kokonaisvaste on täydellinen vaste tai osittainen vaste.

^Objektiivinen vasteluku ja vasteen kestoaika perustuvat riippumattoman arviointilautakunnan tekemään arvioon kasvaimesta.

Tulokset olivat yhdenmukaisia ennalta määritellyissä potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien alaryhmissä, jotka perustuivat ositustekijöinä käytettyihin maantieteelliseen alueeseen ja aiempaan adjuvantti-/neoadjuvanttihoitoon tai de novo metastasoituneeseen rintasyöpään (ks. kuva 1). Eksploratiivisessa post hoc -analyysissa todettiin, että trastutsumabia aiemmin saaneiden potilaiden (n = 88) riippumattoman arviointilautakunnan arvioima taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,35, 1,07) verrattuna riskisuhteeseen 0,60 (95 %:n luottamusväli 0,43, 0,83) potilailla, jotka olivat saaneet aiempaa hoitoa, mutta joka ei sisältänyt trastutsumabia (n = 288).

Kuva 1. Riippumattoman arviointilautakunnan arvioima taudin etenemisvapaa aika potilasryhmittäin

Luokka

Alaryhmä

Kaikki

Kaikki

Aiempi hoitostatus

De novo

Adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito

Maantieteellinen

Eurooppa

alue

Pohjois-Amerikka

 

Etelä-Amerikka

 

Aasia

Ikäryhmä

< 65-vuotiaat

 

65-vuotiaat

 

< 75-vuotiaat

 

75-vuotiaat

Rotu

Valkoihoiset

 

Mustaihoiset

 

Aasialaiset

 

Muut

Tautityyppi

Viskeraalinen tauti

Ei-viskeraalinen tauti

ER-/PgR-status

Positiivinen

 

Negatiivinen

 

Ei tiedossa

HER2:n IHC-status

3 +

FISH-status

FISH-positiivinen

Riskisuhde

Luottamus-

Luottamus-

välin

välin

alaraja Estimaattiyläraja

- - -

Kokonaiselossaolon loppuanalyysi tehtiin, kun 389 potilasta oli kuollut (221 lumehoitoa saaneessa ryhmässä ja 168 Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä). Perjeta-hoitoa saaneen ryhmän kokonaiselossaolon tilastollisesti merkitsevä hyöty, aikaisemmin havaittu kokonaiselossaolon välianalyysissä tehtynä vuoden kuluttua esisijaisen tehon analyysistä, oli säilynyt (riskisuhde 0,68, p = 0,0002 log-rank-testi). Ajan mediaani kuolemaan oli lumehoitoa saanessa ryhmässä 40,8 kuukautta ja Perjeta-hoitoa saaneessa ryhmässä 56,5 kuukautta (ks. taulukko 2, kuva 2).

Kuva 2. Kokonaiselinajan Kaplan-Meier-käyrä.

Pertutsumabi (Perjeta); T= trastutsumabi (Herceptin); D= dosetakseli.

Näiden kahden hoitoryhmän välillä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja terveyteen liittyvässä elämänlaadussa, jota arvioitiin FACT-B TOI-PFB -pisteytyksellä.

Muut kliinisistä tutkimuksista saadut lisätiedot

BO17929 - yhden hoitoryhmän tutkimus metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla potilailla

BO17929 oli faasin II satunnaistamaton tutkimus, jossa oli mukana metastasoitunutta rintasyöpää sairastavia potilaita, joiden kasvaimet olivat edenneet trastutsumabihoidon aikana. Perjetan ja trastutsumabin yhdistelmän tuloksena saavutettiin vaste 24,2 %:lla potilaista ja lisäksi 25,8 %:lla potilaista havaittiin taudin etenemisen pysähtyneen ainakin kuuden kuukauden ajaksi, mikä viittaa Perjeta-hoidon olevan tehokasta potilailla, joilla tauti on edennyt trastutsumabihoidon aikana.

Rintasyövän neoadjuvanttihoito

Paikallisesti edenneeseen ja inflammatoriseen rintasyöpään katsotaan neoadjuvanttihoidossa liittyvän suuri riski hormonireseptoristatuksesta riippumatta. Varhaisvaiheen rintasyövän riskiarviossa pitää ottaa huomioon kasvaimen koko, hormonireseptoristatus ja etäpesäkkeet imusolmukkeissa.

Käyttö rintasyövän neoadjuvanttihoitoon perustuu patologisella kokonaisvasteella osoitettuun tilan paranemiseen sekä taudin etenemisvapaan ajan pitenemiseen. Nämä eivät kuitenkaan varmista eivätkä mittaa tarkasti hyötyä pitkäaikaisen hoitotuloksen, kuten kokonaiselossaoloajan tai taudin etenemisvapaan ajan, suhteen.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE on Perjetalla toteutettu faasin II, satunnaistettu, kontrolloitu, monikansallinen monikeskustutkimus, jossa oli mukana 417 äskettäin diagnosoitua varhaisvaiheen, inflammatorista tai paikallisesti edennyttä HER2-positiivista rintasyöpää (T2-4d, primaarikasvaimen läpimitta > 2 cm) sairastavaa aikuista naispotilasta, jotka eivät olleet saaneet aiemmin trastutsumabi-, solunsalpaaja- tai sädehoitoa. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä, rintasyöpä kummassakin rinnassa, kliinisesti merkittäviä sydämen riskitekijöitä (ks. kohta 4.4) tai vasemman kammion ejektiofraktio < 55 %. Suurin osa potilaista oli alle 65-vuotiaita.

Potilaat satunnaistettiin ennen leikkausta yhteen seuraavista neljästä neoadjuvanttihoitoryhmästä:

trastutsumabi yhdistelmänä dosetakselin kanssa

Perjeta yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa

Perjeta yhdistelmänä trastutsumabin kanssa

Perjeta yhdistelmänä dosetakselin kanssa.

Satunnaistaminen oli ositettu rintasyövän tyypin (leikattavissa oleva, paikallisesti edennyt tai inflammatorinen) ja ER- tai PgR-positiivisuuden mukaan.

Perjetaa annettiin laskimoon aloitusannos 840 mg, minkä jälkeen annettiin 420 mg kolmen viikon välein. Trastutsumabia annettiin laskimoon aloitusannos 8 mg/kg, minkä jälkeen annettiin 6 mg/kg kolmen viikon välein. Dosetakselia annettiin laskimoon aloitusannos 75 mg/m2, minkä jälkeen annettiin 75 mg/m2 tai 100 mg/m2 (jos potilas sieti hoidon) 3 viikon välein. Kaikki potilaat saivat leikkauksen jälkeen 3 hoitosykliä 5-fluorourasiilia (600 mg/m2), epirubisiinia (90 mg/m2) ja syklofosfamidia (600 mg/m2) (FEC-hoitoa) laskimoon kolmen viikon välein sekä trastutsumabia laskimoon kolmen viikon välein, kunnes hoitoa oli annettu vuoden ajan. Pelkästään Perjetan ja trastutsumabin yhdistelmää ennen leikkausta saaneet potilaat saivat leikkauksen jälkeen sekä FEC- hoitoa että dosetakselia.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli rinnassa todettu täydellinen patologinen hoitovaste (pathological complete response, pCR) (ypT0/is).Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat kliininen vasteluku, rinnan säästävien leikkausten lukumäärä (vain T2–3 kasvaimet), tauditon elossaoloaika (disease-free survival, DFS) ja taudin etenemisvapaa aika (PFS). Muita eksploratiivisia pCR-lukuja oli mm. taudin leviäminen imusolmukkeisiin (ypT0/isN0 ja ypT0N0).

Demografiset ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa (iän mediaani oli 49–50 vuotta, suurin osa [71 %] potilaista oli valkoihoisia), ja kaikki potilaat olivat naisia. Kaikkiaan 7 %:lla potilaista oli inflammatorinen rintasyöpä, 32 %:lla potilaista oli paikallisesti edennyt rintasyöpä ja 61 %:lla potilaista oli leikattavissa oleva rintasyöpä. Kussakin hoitoryhmässä noin puolella potilaista oli hormonireseptoripositiivinen tauti (määriteltiin ER-positiiviseksi ja/tai PgR-positiiviseksi).

Tehon tulokset on esitetty taulukossa 3. Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa saaneilla potilailla havaittiin pCR-luvun (ypT0/is) tilastollisesti merkitsevä paraneminen verrattuna trastutsumabia ja dosetakselia saaneisiin potilaisiin (45,8 % vs 29,0 %, p-arvo = 0,0141). Tulosten havaittiin olevan yhdenmukaisia pCR:n määritelmästä riippumatta. pCR-luvussa todetun eron katsottiin todennäköisesti muodostuvan kliinisesti merkittäväksi eroksi pitkän aikavälin hoitotuloksessa, mitä tuki myös myönteinen kehitys taudin etenemisvapaassa ajassa (PFS) (riskitiheyksien suhde 0,69, 95 %:n luottamusväli 0,34, 1,40) ja taudittomassa elossaoloajassa (DFS) (riskitiheyksien suhde 0,60, 95 %:n luottamusväli 0,28, 1,27).

pCR-luvut sekä Perjeta-hoidosta (Perjeta yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa verrattuna trastutsumabia ja dosetakselia saaneisiin potilaisiin) saatu hyöty olivat pienemmät siinä potilasjoukossa, joilla oli hormonireseptoripositiivisia kasvaimia (ero rintarauhasen pCR-luvussa 6 %), kuin potilasjoukossa, joilla oli hormonireseptorinegatiivisia kasvaimia (ero rintarauhasen pCR-luvussa 26,4 %). pCR-luvut olivat samankaltaiset potilasjoukoissa, joilla oli leikattavissa oleva tai paikallisesti edennyt tauti. Inflammatorista rintasyöpää sairastavia potilaita oli varmojen päätelmien tekemiseksi

liian vähän, mutta pCR-luku oli suurempi potilailla, jotka saivat Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA on faasin II satunnaistettu, kliininen monikeskustutkimus, jossa oli mukana

225 paikallisesti edennyttä, leikattavissa olevaa tai inflammatorista HER2-positiivista rintasyöpää (T2- 4d; primaarikasvaimen läpimitta > 2 cm) sairastavaa aikuista naispotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet trastutsumabi-, solunsalpaaja- tai sädehoitoa. Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä, rintasyöpä kummassakin rinnassa, kliinisesti merkittäviä sydämen riskitekijöitä (ks. kohta 4.4) tai vasemman kammion ejektiofraktio oli < 55 %. Suurin osa potilaista oli alle 65-vuotiaita. Potilaat satunnaistettiin ennen leikkausta yhteen seuraavista kolmesta neoadjuvanttihoitoryhmästä:

3 hoitosykliä FEC-hoitoa, minkä jälkeen 3 hoitosykliä dosetakselia, joista kaikki annettiin samanaikaisesti Perjetan ja trastutsumabin kanssa

3 hoitosykliä pelkästään FEC-hoitoa, minkä jälkeen 3 hoitosykliä dosetakselia, joka annettiin samanaikaisesti trastutsumabin ja Perjetan kanssa

6 hoitosykliä TCH-hoitoa yhdistelmänä Perjetan kanssa.

Satunnaistaminen oli ositettu rintasyövän tyypin (leikattavissa oleva, paikallisesti edennyt tai inflammatorinen) ja ER- ja /tai PgR-positiivisuuden perusteella.

Perjetaa annettiin laskimoon aloitusannos 840 mg, minkä jälkeen annettiin 420 mg kolmen viikon välein. Trastutsumabia annettiin laskimoon aloitusannos 8 mg/kg, minkä jälkeen annettiin 6 mg/kg kolmen viikon välein. FEC-hoitoa (5-fluorourasiili [500 mg/m2], epirubisiini [100 mg/m2], syklofosfamidi [600 mg/m2]) annettiin laskimoon 3 hoitosykliä kolmen viikon välein. Dosetakselia annettiin infuusiona laskimoon aloitusannos 75 mg/m2 kolmen viikon välein, ja annos voitiin suurentaa tutkijalääkärin harkinnan mukaan annokseen 100 mg/m2, jos potilas sieti aloitusannoksen hyvin. Perjetaa yhdistelmänä TCH-hoidon kanssa saaneessa ryhmässä dosetakseli annettiin kuitenkin laskimoon annoksena 75 mg/m2 (annoksen suurentaminen ei ollut sallittua), ja karboplatiinia (AUC 6) annettiin laskimoon kolmen viikon välein. Kaikki potilaat saivat leikkauksen jälkeen trastutsumabia, kunnes hoitoa oli annettu vuoden ajan.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli sydämeen liittyvä turvallisuus tutkimuksen neoadjuvanttihoitojakson aikana. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat rinnan pCR-luku (ypT0/is), tauditon elossaoloaika (DFS), taudin etenemisvapaa aika (PFS) ja kokonaiselossaoloaika.

Demografiset ominaisuudet olivat hoitoryhmien välillä hyvin tasapainossa (iän mediaani oli 49– 50 vuotta, suurin osa [77 %] potilaista oli valkoihoisia), ja kaikki potilaat olivat naisia. Kaikkiaan 6 %:lla potilaista oli inflammatorinen rintasyöpä, 25 %:lla potilaista oli paikallisesti edennyt rintasyöpä ja 69 %:lla potilaista oli leikattavissa oleva rintasyöpä. Kussakin hoitoryhmässä noin puolella potilaista oli ER-positiivinen ja/tai PgR-positiivinen tauti.

Kaikissa kolmessa hoitoryhmässä havaittiin suuret pCR-luvut verrattuna sellaisista samankaltaisista hoito-ohjelmista julkaistuihin tietoihin, joihin ei kuulunut pertutsumabia (ks. taulukko 3). Tulosten havaittiin olevan yhdenmukaisia pCR:n määritelmästä riippumatta. pCR-luvut olivat pienemmät potilasjoukossa, jolla oli hormonireseptoripositiivisia kasvaimia (vaihteluväli 46,2–50,0 %), kuin potilasjoukossa, jolla oli hormonireseptorinegatiivisia kasvaimia (vaihteluväli 65,0–83,8 %). pCR-luvut olivat samankaltaisia potilailla, joilla oli leikattavissa oleva tai paikallisesti edennyt tauti. Inflammatorista rintasyöpää sairastavia potilaita oli varmojen päätelmien tekemiseksi liian vähän.

Taulukko 3.

NEOSPHERE (WO20697) ja TRYPHAENA (BO22280): Tehoa koskevat

 

 

tiedot (Intent-to-Treat-potilaat)

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Trastu-

 

Perjeta+

 

 

trastutsumabi

FEC-hoito

 

 

 

Perjeta+

 

+

Perjeta+

 

 

tsumabi

 

trastu-

Perjeta

FEC-hoito

Perjeta

 

 

trastu-

trastutsumabi

Parametri

+dose-

 

tsumabi+

+dosetakseli

Perjeta+

+TCH-hoito

 

tsumabi

+

 

takseli

 

dosetakseli

N = 96

trastutsumabi

N = 77

 

 

N = 107

dosetakseli

 

N = 107

 

N = 107

 

+

 

 

 

 

 

N = 75

 

 

 

 

 

 

 

dosetakseli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rinnan

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-luku

 

 

 

 

 

 

 

 

(ypT0/is)

31 (29,0 %)

 

49 (45,8 %)

18 (16,8 %)

23 (24,0 %)

45 (61,6 %)

43 (57,3 %)

51 (66,2 %)

n (%)

 

[20,6; 38,5]

 

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

[95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamus-

 

 

 

 

 

 

 

 

väli]1

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-

 

 

 

 

 

 

 

 

lukujen

 

 

 

 

 

 

 

 

ero2

 

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NA

NA

NA

[95 %:n

 

 

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

luottamus-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väli]3

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(CHH-

 

 

 

 

 

 

 

(vs.

(vs.

(vs Perjeta+

 

 

 

testin

 

 

NA

NA

NA

 

 

trastutsumabi

trastutsumabi

trastutsumabi+

Simesin

 

 

 

 

 

 

 

+dosetakseli)

+dosetakseli)

dosetakseli)

 

 

 

korjaus)4

 

 

 

 

 

rinnan ja

 

 

 

 

 

 

 

 

imusol-

 

 

 

 

 

 

 

 

mukkeen

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR-luku

 

 

 

 

 

 

 

 

(ypT0/is

23 (21,5 %)

 

42 (39,3 %)

12 (11,2 %)

17 (17,7 %)

41 (56,2 %)

41 (54,7 %)

49 (63,6 %)

N0)

[14,1; 30,5]

 

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamus-

 

 

 

 

 

 

 

 

väli]

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

13 (12,1 %)

 

35 (32,7 %)

6 (5,6 %)

13 (13,2 %)

37 (50,7 %)

34 (45,3 %)

40 (51,9 %)

[95 %:n

 

[6,6; 19,9]

 

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

luottamus-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

väli]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Trastu-

Perjeta+

 

 

trastutsumabi

FEC-hoito

 

 

Perjeta+

 

+

Perjeta+

 

 

tsumabi

trastu-

Perjeta

FEC-hoito

Perjeta

 

trastu-

trastutsumabi

Parametri

+dose-

tsumabi+

+dosetakseli

Perjeta+

+TCH-hoito

tsumabi

+

 

takseli

dosetakseli

N = 96

trastutsumabi

N = 77

 

N = 107

dosetakseli

 

N = 107

N = 107

 

+

 

 

 

 

N = 75

 

 

 

 

 

 

dosetakseli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kliininen

79 (79,8 %)

89 (88,1 %) 69 (67,6 %)

65 (71,4 %)

67 (91,8 %)

71 (94,7 %)

69 (89,6 %)

vaste5

 

 

 

 

 

 

 

FEC-hoito: 5-fluorourasiili, epirubisiini, syklofosfamidi; TCH-hoito: dosetakseli, karboplatiini ja trastutsumabi, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1.Yhden näytteen 95 %:n luottamusväli Pearson–Clopperin binomijakaumalla.

2.Perjeta+trastutsumabi+dosetakseli- ja Perjeta+trastutsumabi-hoitoa verrataan trastutsumabi+ dosetakseli- hoitoon, kun taas Perjeta+dosetakseli-hoitoa verrataan Perjeta+trastutsumabi+dosetakseli-hoitoon.

3.Kahden vasteluvun eron likimääräinen 95 %:n luottamusväli Hauck–Andersonin menetelmällä.

4.p-arvo Cochran–Mantel–Haenszelin testillä, johon on tehty Simesin monikerroinkorjaus.

5.Kliininen vaste tarkoittaa potilaita, joilla on neoadjuvanttihoitojakson aikana paras täydellinen tai osittainen kokonaisvaste (rinnan primaarimuutoksessa).

BERENICE (WO29217)

BERENICE on faasin II satunnaistamaton, avoin, monikansallinen monikeskustutkimus, joka tehtiin 401 HER2-positiivista paikallisesti edennyttä tulehduksellista tai varhaisvaiheen rintasyöpää

sairastavilla potilailla (joiden kasvainten läpimitta oli > 2 cm tai joiden tauti oli levinnyt imusolmukkeisiin).

Potilaista muodostettiin BERENICE-tutkimuksessa kaksi rinnakkaisryhmää. Potilaat, joille trastutsumabin ja antrasykliinin/taksaanipohjaisen solunsalpaajahoidon yhdistelmästä koostuvan neoadjuvanttihoidon katsottiin sopivan, kohdennettiin saamaan ennen leikkausta toista seuraavista kahdesta hoidosta:

kohortti A: 4 hoitosykliä, joissa annettiin lyhyen antovälin doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa kahden viikon välein, jonka jälkeen 4 hoitosykliä Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja paklitakselin kanssa

kohortti B: 4 hoitosykliä FEC-hoitoa, jonka jälkeen 4 hoitosykliä Perjetaa yhdistelmänä trastutsumabin ja dosetakselin kanssa.

Kaikki potilaat saivat leikkauksen jälkeen Perjetaa ja trastutsumabia laskimoon kolmen viikon välein, kunnes hoitoa oli annettu 1 vuoden ajan.

BERENICE-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on sydämen turvallisuus tutkimuksen neoadjuvanttijakson aikana. Sydämen turvallisuutta koskeva ensisijainen päätetapahtuma (eli NYHA- luokan III/IV vasemman kammion toimintahäiriöiden ilmaantuvuus ja sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen) oli yhdenmukainen neoadjuvanttihoidosta aiemmin saatujen tietojen kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Immunogeenisuus

Potilailta tutkittiin pivotaalitutkimuksessa (CLEOPATRA) useina eri ajankohtina Perjeta-hoitoa neutraloivat lääkevasta-aineet (anti-drug antibodies, ADA). 3,3 %:lla (13/389 potilasta) Perjeta-hoitoa saaneista potilaista ja 6,7 %:lla (25/372 potilasta) lumehoitoa saaneista potilaista todettiin testissä neutraloivia lääkevasta-aineita. Kenelläkään näistä 38 potilaasta ei esiintynyt vaikea-asteisia (NCI- CTCAE-luokituksen gradus 4) infuusio- tai yliherkkyysreaktioita (anafylaksiaa), jotka olisivat selkeästi liittyneet neutraloiviin lääkevasta-aineisiin. BERENICE-tutkimuksen neoadjuvanttiosassa

0,3 % (1/383) Perjeta-hoitoa saaneista potilaista todettiin neutraloiville lääkevasta-aineille positiivisiksi. Tällä potilaalla ei ollut anafylaktisia eikä yliherkkyysreaktioita. Gradus 3 yliherkkyysreaktiot liittyivät kuitenkin faasin I ja II tutkimuksissa todettavissa olleisiin neutraloiviin lääkevasta-aineisiin 2 potilaalla 366 (0,5 %) Perjeta-hoitoa saaneesta potilaasta. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa, jotta neutraloivien lääkevasta-aineiden vaikutusta Perjetan tehoon trastutsumabin ja dosetakselin yhdistelmän kanssa käytettynä voitaisiin arvioida.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Perjeta- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien rintasyövän hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Populaatiofarmakokineettinen analyysi tehtiin tiedoista, jotka kattoivat 481 (faasin I, II ja III) kliinisissä tutkimuksissa mukana ollutta potilasta, joilla oli erityyppisiä pitkälle edenneitä syöpäsairauksia ja jotka olivat saaneet Perjeta-hoitoa joko ainoana lääkeaineena tai yhdistelmähoidossa annoksina 2–25 mg/kg, joita annettiin kolmen viikon välein 30–60 minuutin kestoisina infuusioina laskimoon.

Imeytyminen

Perjeta annetaan infuusiona laskimoon. Muita antoreittejä ei ole tutkittu.

Jakautuminen

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa tyypillisen potilaan jakautumistilavuus oli keskitilassa (Vc) 3,11 litraa ja ääreistilassa (Vp) 2,46 litraa.

Biotransformaatio

Perjetan metaboliaa ei ole tutkittu suoranaisesti. Vasta-aineet poistuvat elimistöstä pääasiassa kataboloitumalla.

Eliminaatio

Perjetan puhdistuman (CL) mediaani oli 0,235 l/vrk ja puoliintumisajan mediaani oli 18 vuorokautta.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Perjetan farmakokinetiikka on lineaarinen koko suositellulla annosvälillä.

Iäkkäät potilaat

Perjetan farmakokinetiikassa ei havaittu populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella eroa < 65- vuotiaiden (n = 306) ja ≥ 65-vuotiaiden (n = 175) potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Perjetaa ei ole tutkittu erityisesti munuaisten vajaatoimintaan keskittyvässä tutkimuksessa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulosten perusteella altistus Perjetalle on lievää (kreatiniinipuhdistuma [CLcr] 60–90 ml/min, N = 200) ja keskivaikeaa (CLcr 30–60 ml/min, N = 71) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (CLcr yli 90 ml/min, N = 200). Kreatiniinipuhdistuman ja Perjeta-altistuksen välillä ei havaittu yhteyttä kreatiniinipuhdistuman vaihteluvälialueella (27–244 ml/min).

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei viitannut ikään, sukupuoleen tai etniseen taustaan (japanilainen tai muu kuin japanilainen) perustuviin eroihin farmakokinetiikassa. Albumiini ja kehon rasvaton paino lähtötilanteessa olivat tärkeimmät puhdistumaan vaikuttavat kovariaatit. Jos potilaan albumiinipitoisuus oli lähtötilanteessa normaalia suurempi, puhdistuma väheni, ja jos potilaan kehon rasvaton paino oli normaalia suurempi, puhdistuma lisääntyi. Perjeta-hoidon suositelluilla annoksilla ja hoito-ohjelmilla tehdyt herkkyysanalyysit osoittivat kuitenkin, että näiden kahden kovariaatin

ääriarvoilla ei ollut merkittävää vaikutusta vakaan tilan tavoitepitoisuuksien saavuttamiseen, mikä todettiin prekliinisissä kasvainten vieraslajisiirremalleissa. Perjeta-annosta ei siksi tarvitse näiden kovariaattien perusteella säätää.

Pertutsumabin farmakokineettiset tulokset NEOSPHERE-tutkimuksessa ovat yhdenmukaiset aiemmista populaatiofarmakokineettisistä malleista saatujen ennusteiden kanssa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Eläimillä ei ole tehty erityisiä hedelmällisyystutkimuksia pertutsumabin vaikutusten selvittämiseksi. Cynomolgus-apinoilla tehtyjen toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneiden tutkimusten perusteella ei voida vetää täsmällisä johtopäätöksiä urosten lisääntymisjärjestelmään kohdistuvista haittavaikutuksista.

Lisääntymistoksisuustutkimuksia on tehty tiineillä cynomolgus-apinoilla (gestaatiopäivinä 19–50), jolloin aloitusannos oli 30–150 mg/kg, minkä jälkeen annettiin kerran kahdessa viikossa annos 10−100 mg/kg. Näistä annoksista aiheutunut kliinisesti oleellinen altistus oli huippupitoisuuden (Cmax) perusteella 2,5–20 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellulla annoksella. Pertutsumabin anto laskimoon gestaatiopäivinä 19–50 (organogeneesin aikana) aiheutti alkiotoksisuutta, joka lisääntyi annosriippuvasti alkion ja sikiön kuolemaan gestaatiopäivien 25–70 välillä. Alkioista tai sikiöistä kuoli 33 %, kun pertutsumabia annettiin kerran kahdessa viikossa tiineille naarasapinoille annoksilla

10 mg/kg, ja vastaavasti 50 % kuoli annoksilla 30 mg/kg kerran kahdessa viikossa ja 85 % annoksilla 100 mg/kg kerran kahdessa viikossa (annokset olivat huippupitoisuuden (Cmax) perusteella 2,5–

20 kertaa suurempia kuin ihmiselle suositeltu annos). Kun gestaatiopäivänä 100 tehtiin keisarileikkaus, kaikissa pertutsumabiannosryhmissä todettiin sikiöveden niukkuutta, vähentynyt keuhkojen ja munuaisten suhteellinen paino sekä mikroskooppista näyttöä munuaisten hypoplasiasta, joka yhdenmukaista munuaisten kehityksen viivästymisen kanssa. Sikiöveden niukkuudesta aiheutuneeksi katsotun sikiön kasvun heikkenemisen lisäksi havaittiin keuhkojen hypoplasiaa (yhdellä kuudesta 30 mg/kg ryhmässä ja yhdellä kahdesta 100 mg/kg ryhmässä), kammioväliseinän vikoja (yhdellä kuudesta 30 mg/kg ryhmässä), ohut kammioväliseinä (yhdellä kahdesta 100 mg/kg ryhmässä) ja vähäisiä luustovikoja (ulkoisia, kolmella kuudesta 30 mg/kg ryhmässä). Kaikkien hoitoryhmien jälkeläisillä raportoitiin pertutsumabialtistukseksi 29–40 % emolla seerumissa gestaatiopäivänä 100 todetusta pitoisuudesta.

Cynomolgus-apinat sietivät viikoittain laskimoon annetun pertutsumabin yleensä hyvin annoksiin 150 mg/kg/annos saakka. Annoksilla 15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla havaittiin ajoittaista lievää hoitoon liittynyttä ripulia. Osalla apinoista valmisteen pitkäaikainen (7–26 viikoittaista annosta) anto johti vaikea-asteiseen sekretoriseen ripuliin. Ripuli hoidettiin (lukuun ottamatta yhtä, annoksia 50 mg/kg/annos saanutta eläintä, joka oli lopetettava) tukihoidolla, kuten laskimoon annettavalla nestekorvaushoidolla.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Etikkahappo, väkevä

L-histidiini

Sakkaroosi

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Perjetan ja polyvinyylikloridi-infuusiopussien (PVC) ja PVC:tä sisältämättömien polyolefiini- infuusiopussien, polyeteeni-infuusiopussit mukaan lukien, välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuuksia. Perjetan laimentamiseen ei saa käyttää glukoosiliuosta (5 %), koska se ei ole tällaisissa liuoksissa kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamaton pakkaus 2 vuotta.

Laimennettu liuos

Käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 24 tuntia 30 °C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käyttöä edeltävät säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2–8 °C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole laimennettu valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C– 8 ºC).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Injektiopullo (tyypin I lasia), jossa (butyylikumi)tulppa ja joka sisältää 14 ml liuosta.

Pakkauksessa 1 injektiopullo.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Perjeta ei sisällä antimikrobista säilytysainetta. Tämän vuoksi käyttökuntoon saatetun infuusioliuoksen steriiliys on varmistettava huolellisesti, ja terveydenhuollon ammattilaisen tulee saattaa valmiste käyttökuntoon.

Perjeta on yhtä käyttökertaa varten ja se annetaan infuusiona laskimoon.

Ei saa ravistaa. 14 ml Perjeta-konsentraattia on vedettävä injektiopullosta ja laimennettava 250 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta PVC-infuusiopussissa tai PVC:tä sisältämättömässä polyolefiini-infuusiopussissa. Laimentamisen jälkeen yksi ml liuosta sisältää noin 3,02 mg pertutsumabia (840 mg/278 ml) aloitusannosta varten (tarvitaan kaksi injektiopulloa) ja noin 1,59 mg pertutsumabia (420 mg/264 ml) ylläpitoannosta varten (tarvitaan yksi injektiopullo).

Pussia on käänneltävä varovasti ylösalaisin liuoksen sekoittamiseksi, jotta liuokseen ei muodostu vaahtoa.

Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa, ettei niissä ole hiukkasia ja värimuutoksia havaittavissa. Mikäli liuoksessa on havaittavissa hiukkasia tai värimuutoksia ei sitä saa käyttää. Infuusio on annettava heti valmisteen käyttökuntoon saattamisen jälkeen (ks. kohta 6.3).

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/813/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 4. maaliskuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä