Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pheburane (sodium phenylbutyrate) – Valmisteyhteenveto - A16AX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiPheburane
ATC-koodiA16AX03
Lääkeainesodium phenylbutyrate
ValmistajaLucane Pharma

Artikkelin sisältö

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

PHEBURANE 483 mg/g rakeet

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi gramma rakeita sisältää 483 mg natriumfenyylibutyraattia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi gramma natriumfenyylibutyraattia rakeissa sisältää 124 mg (5,4 mmol) natriumia ja768 mg sakkaroosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Rakeet.

Rakeet ovat valkoisia tai luonnonvalkoisia.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

PHEBURANEa käytetään virtsa-ainekierron häiriöiden pitkäaikaisen hoidon lisänä käsittäen mm. seuraavien entsyymien puutostilat: karbamyylifosfaattisyntetaasi, ornitiinitranskarbamylaasi tai arginiinimeripihkahapposyntetaasi.

Lääke on indikoitu kaikille potilaille, joilla häiriö ilmenee jo vastasyntyneenä (täydellinen entsyymipuutos, joka ilmenee 28 ensimmäisen elinpäivän aikana). Lääke on myös indikoitu potilaille, joilla entsyymipuutos ilmenee myöhemmin (osittainen entsyymipuutos, joka ilmenee ensimmäisen elinkuukauden jälkeen) ja joilla on esiintynyt hyperammoneeminen enkefalopatia.

4.2 Annostus ja antotapa

PHEBURANE-hoito tulisi tapahtua sellaisen erikoislääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta virtsa- ainekierron häiriöistä.

Annostus

Päivittäinen annos tulee sovittaa potilaan elimistön kykyyn käsitellä proteiineja sekä kasvun ja kehityksen vaatimaan päivittäiseen proteiinitarpeeseen.

Kliinisen kokemuksen mukaan natriumfenyylibutyraatin päiväannos on:

450–600 mg/kg/vrk vastasyntyneille, imeväisille ja lapsille, jotka painavat alle 20 kg

9,9–13,0 g/m2/vrk yli 20 kg painaville lapsille sekä nuorille ja aikuisille.

Yli 20 g:n vuorokausiannoksen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu.

Hoidon seuranta:

Plasman ammoniakin, arginiinin, välttämättömien aminohappojen (erityisesti haaraketjuisten aminohappojen), karnitiinin ja seerumin proteiinien pitoisuuksien tulisi pysyä normaalitasolla. Plasman glutamiinipitoisuuksien tulee alittaa 1000 µmol/l.

Ravitsemuksellinen tukihoito:

PHEBURANE-hoito on yhdistettävä proteiinirajoitukseen ja eräissä tapauksissa välttämättömien aminohappojen ja karnitiinin lisäannoksiin.

Sitrulliinin ja arginiinin supplementaatiota annoksella 0,17 g/kg/vrk tai 3,8 g/m2/vrk tarvitaan karbamyylifosfaattisyntetaasin tai ornitiinitranskarbamylaasin puutoksessa vastasyntyneillä.

Arginiinin supplementaatiota annoksella 0,4–0,7 g/kg/vrk tai 8,8-15,4 g/m2/vrk tarvitaan potilailla, joilla on diagnosoitu arginiinimeripihkahapposukkinaattisyntetaasin puutos.

Jos lisäravinteiden anto on aiheellista, suositellaan proteiinivapaita tuotteita.

Erityisryhmät

Munuaisten tai maksan vajaatoimintapotilaat

Koska maksa ja munuaiset osallistuvat natriumfenyylibutyraatin metaboliaan ja eritykseen, PHEBURANEn käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Antotapa

PHEBURANE annetaan suun kautta. Hitaan liukenemisen vuoksi PHEBURANEa ei saa antaa gastrostomia- tai nenä-mahaletkun kautta.

Vuorokausiannos tulee jakaa yhtä suuriin annoksiin ja antaa ruokailun yhteydessä, pienille lapsille esim. 4–6 kertaa vuorokaudessa. Rakeet voidaan nielaista nesteen kanssa (veden, hedelmämehun, proteiinittomien vauvanmaitoseosten) tai sirotella lusikalliseen kiinteää ruokaa (peruna- tai omenasoseeseen). Jälkimmäisessä tapauksessa on tärkeää, että annos nautitaan heti, jotta maun peittämisominaisuudet säilyvät.

Pakkauksessa on mittaviivallinen mittalusikka, jolla voidaan annostella enintään 3 g natriumfenyylibutyraattia 250 mg:n tarkkuudella.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Raskaus.

Imetys.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kliinisesti merkittävien elektrolyyttien sisältö

PHEBURANE sisältää 124 mg/5,4 mmol natriumia yhtä natriumfenyylibutyraatti-grammaa kohden vastaten 2,5 g/108 mmol natriumia 20 grammassa natriumfenyylibutyraattia, joka on korkein sallittu päiväannos. Näin ollen PHEBURANEa tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on

sydämen kongestiivinen vajaatoiminta tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta samoin kuin muissa kliinisissä tiloissa, joihin liittyy natriumin retentio ja turvotus.

Seerumin kaliumarvoja tulee tarkkailla hoidon aikana, koska fenyyliasetyyliglutamiinin erittyminen munuaisten kautta saattaa lisätä kaliumin menetystä virtsaan.

Yleistä huomioitavaa

Akuuttia hyperammonemista enkefalopatiaa voi ilmetä osalla potilaista hoidosta huolimatta.

PHEBURANEa ei suositella hoidoksi akuuttiin hyperammonemiaan, joka on lääketieteellinen hätätapaus.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia. Tämä on huomioitava hoidettaessa potilaita, jotka noudattavat vähäsuolaista ruokavaliota.

Tämä lääkevalmiste sisältää sakkaroosia. Tämä on huomioitava hoidettaessa potilaita, joilla on diabetes mellitus. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosin tai galaktoosin imeytymishäiriö tai sukraasi-isomaltaasi-insuffisienssi, ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Samanaikainen probenesidin käyttö voi vaikuttaa natriumfenyylibutyraatin konjugaatiotuotteiden erittymiseen munuaisista. Haloperidolin ja valproaatin aiheuttamasta hyperammonemiasta on julkaisuja. Kortikosteroidit voivat aiheuttaa proteiinien pilkkoutumista ja näin lisätä plasman ammoniakin pitoisuutta. Näitä lääkevalmisteita käytettäessä suositellaan plasman ammoniakkipitoisuuksien seurantaa tavallista useammin.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / ehkäisy miehille ja naisille

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Raskaus

Tämän lääkkeen turvallista käyttöä raskauden aikana ei ole voitu varmistaa. Eläinkokeissa natriumfenyylibutyraatin on havaittu aiheuttavan lisääntymistoksisuutta eli alkion tai sikiön kehitykseen kohdistuvaa vaikutusta. Rotan pentujen sikiövaiheessa tapahtunut altistaminen fenyyliasetaatille (fenyylibutyraatin aktiivinen metaboliitti) aiheutti leesioita aivojen kuorikerroksen pyramidaalisoluissa; tuojahaarakkeet olivat normaalia pitempiä ja ohuempia sekä niiden määrä oli vähentynyt. Tämän löydöksen merkitys raskaana oleville naisille ei ole tiedossa, joten PHEBURANE on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä.

Imetys

Kun rotanpoikasille annettiin subkutaanisesti korkea annos fenyyliasetaattia (190–474 mg/kg), havaittiin vähentynyt proliferaatio ja lisääntynyt neuronikato ja myeliinikato. Aivojen hermosolujen synapsien kehitys hidastui ja toimivien hermopäätteiden määrä väheni isoissa aivoissa, mikä johti aivojen kehityksen taantumiseen. Fenyyliasetaatin erittymisestä rintamaitoon ei ole varmaa tietoa, minkä vuoksi PHEBURANE on vasta-aiheista rintaruokinnan aikana (ks. kappale 4.3).

Hedelmällisyys

Natriumfenyylibutyraatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole näyttöä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

PHEBURANElla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Kliinisissä lääketutkimuksissa, joissa tutkittiin natriumfenyylibutyraattia, 56 %:lla potilaista esiintyi vähintään yksi haittatapahtuma. 78 %:n näistä ei katsottu liittyvän natriumfenyylibutyraattiin.

Haittavaikutukset kohdistuivat pääosin lisääntymis- ja ruuansulatuselimistöön.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa elinluokan ja yleisyyden perusteella. Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1000,

<1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10 000), ei tiedossa (ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

 

Yleinen

anemia, trombosytopenia, leukopenia,

Veri ja imukudos

leukosytoosi, trombosytoosi

 

Melko

aplastinen anemia, mustelmat

 

 

harvinainen

 

 

Aineenvaihdunta ja

Yleinen

metabolinen asidoosi, alkaloosi, heikentynyt

ravitsemus

ruokahalu

 

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

masennus, ärtyneisyys

Hermosto

Yleinen

pyörtyminen, päänsärky

Sydän

Yleinen

edeema

Melko

rytmihäiriö

 

harvinainen

 

 

 

Yleinen

vatsakipu, oksentelu, pahoinvointi,

Ruoansulatuselimistö

ummetus, makuhäiriöt

 

Melko

pankreatiitti, peptinen haava,

 

 

harvinainen

peräsuoliverenvuoto, mahatulehdus

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

ihottuma, ihon epänormaali haju

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

munuaisperäinen asidoosi

Sukupuolielimet ja rinnat

Hyvin yleinen

amenorrea, epäsäännöllinen kuukautiskierto

 

 

veren alentuneet kalium-, albumiini-,

 

 

kokonaisproteiini- ja fosfaattitasot.

Tutkimukset

Yleinen

Kohonnut veren alkalinen fosfataasi,

 

 

transaminaasit, bilirubiini, virtsahappo,

 

 

kloridi, fosfaatti ja natrium. Painonnousu.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Mahdollinen natriumfenyylibutyraatin (450 mg/kg/vrk) aiheuttama toksinen reaktio raportoitiin 18- vuotiaalla anorektisella naispotilaalla, jolle kehittyi metabolinen enkefalopatia, johon liittyivät maitohappoasidoosi, vakava hypokalemia, pansytopenia, perifeerinen neuropatia ja haimatulehdus. Potilas parani annoksen pienentämisen jälkeen, lukuun ottamatta toistuvia haimatulehdustapauksia, jotka lopulta johtivat hoidon lopettamiseen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yksi yliannostustapaus sattui 5-kuukautisella vauvalla, joka sai vahingossa kerta-annoksen 10 g (1370 mg/kg). Potilaalle kehittyi ripulia, ärtyneisyyttä ja metabolista asidoosia, johon liittyi hypokalemiaa. Potilas toipui 48 tunnissa oireidenmukaisen hoidon jälkeen.

Nämä oireet liittyvät fenyyliasetaatin akkumulaatioon. Fenyyliasetaatilla on osoitettu olevan annostusta rajoittavaa neurotoksisuutta suonensisäisesti annettuna 400 mg/kg/päivä annostukseen asti. Ilmenemismuotoja olivat pääasiallisesti uneliaisuus, väsymys ja huimaus; vähemmän yleisiä olivat: sekavuus, päänsärky, makuhäiriöt, huonokuuloisuus, ajan ja paikan tajun menetys, heikentynyt muisti ja ennestään esiintyneen neuropatian pahentuminen.

Jos potilas saa yliannostuksen, hoito on syytä lopettaa ja aloittaa tukihoito. Hemodialyysistä ja peritoneaalidialyysistä saattaa olla apua.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, muut ruoansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX03.

Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset

Natriumfenyylibutyraatti on pro-drug, joka metaboloituu fenyyliasetaatiksi nopeasti. Fenyyliasetaatti on metabolisesti aktiivinen aine. Se konjugoituu glutamiinin kanssa muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin, joka erittyy munuaisten kautta. Natriumfenyyliasetaatti vastaa ureaa (mol/mol) kummankin sisältäessä 2 moolia typpeä. Tämän vuoksi fenyyliasetyyliglutamiini muodostaa vaihtoehtoisen tien typen eritykselle.

Kliininen teho ja turvallisuus

Perustuen eritystutkimuksiin potilailla, joilla on ureakierron häiriö, voidaan laskea, että jokaista annettua grammaa natriumfenyylibutyraattia kohden muodostuu 0,12 – 0,15 g fenyyliasetyyliglutamiinityppeä. Tämän seurauksena plasman kohonneet ammoniakki- ja glutamiinipitoisuudet vähenevät potilailla, joilla on ureakierron häiriö. On tärkeää, että päästään varhaiseen diagnoosiin ja että hoito aloitetaan välittömästi eloonjäämisen ja hoitotuloksen parantamiseksi.

Eloonjäämisprosentti oli 98 % potilailla, joilla puutos ilmeni myöhemmin, mukaan lukien naiset, jotka olivat heterotsygoottisia ornitiinitranskarbamylaasin puutoksen suhteen, jotka saivat hyperammonemisen enkefalopatian paranemisen jälkeen pitkäaikaista natriumfenyylibutyraattihoitoa ja joilla proteiinin käyttöä rajoitettiin ruokavaliossa. Enemmistöllä testatuista potilaista älykkyysosamäärä oli keskitasoa tai alhainen / älyllisen jälkeenjääneisyyden rajalla. Kognitiiviset toiminnot pysyivät suhteellisen vakaina fenyylibutyraattihoidon aikana. Hoito ei todennäköisesti korjaa aiemmin todettua neurologista heikentymistä, ja neurologinen heikentyminen saattaa jatkua osalla potilaista.

PHEBURANEn tarve voi olla elinikäinen, ellei ortotrooppiseen maksansiirtoon päädytä.

Pediatriset potilaat

Aikaisemmin vastasyntyneillä ilmenevä taudin muoto johti lähes aina kuolemaan ensimmäisen elinvuoden aikana vaikka potilasta hoidettiin peritoneaalidialyysillä ja välttämättömillä aminohapoilla tai niiden typpivapailla analogeilla. Käyttämällä hemodialyysiä, vaihtoehtoisia metaboliateitä (natriumfenyylibutyraatti, natriumbentsoaatti, natriumfenyyliasetaatti), proteiinirajoitteista dieettiä ja joissain tapauksissa aminohapposupplementaatiota on vastasyntyneiden eloonjääminen lisääntynyt lähes 80 % taudin jo vastasyntyneillä diagnosoitavassa muodossa. Henkinen jälkeenjääneisyys oli kuitenkin tavallista näillä potilailla.

Potilailla, joilla tauti diagnosoitiin raskauden aikana ja joita hoidettiin ennen kuin he saivat hyperammonemisen enkefalopatiakohtauksen, eloonjääminen oli 100 %. Näillekin potilaille kehittyi kognitiivisten toimintojen heikentymistä tai muita neurologisia oireita.

5.2 Farmakokinetiikka

Fenyylibutyraatin tiedetään hapettuvan fenyyliasetaatiksi, joka entsymaattisesti konjugoituu glutamiiniin muodostaen fenyyliasetyyliglutamiinin maksassa ja munuaisissa. Myös maksan ja veren esteraasit hydrolysoivat fenyyliasetaatin.

Fenyylibutyraatin plasma- ja virtsapitoisuuksia on mitattu terveiltä aikuisilta paastonäytteinä heidän saatuaan 5 g fenyylibutyraattia kerta-annoksena sekä potilailta, joilla on ureakiertoon vaikuttava sairaus, hemoglobinopatia ja kirroosi. Nämä potilaat saivat kerta-annoksen ja toistuvan annoksen, enimmillään 20 g vuorokaudessa (kontrolloimattomia kokeita). Fenyylibutyraatin ja sen metaboliittien

erittymistä on tutkittu syöpäpotilailla suonensisäisen natriumfenyylibutyraatti- (ad 2 g/m2) tai fenyyliasetaatti-infuusion jälkeen.

Imeytyminen

Fenyylibutyraatti imeytyy nopeasti paasto-olosuhteissa: 5 g:n oraalisen rakeina otetun kerta-annoksen jälkeen mitattavia plasmapitoisuuksia ilmeni 15 minuuttia lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen aika huippupitoisuuden saavuttamiseksi oli 1 tunti annostelusta ja keskimääräinen huippupitoisuus on

195 μg/ml. Eliminaation puoliintumisajaksi arvioitiin 0,8 tuntia. Ruoan vaikutusta imeytymiseen ei tunneta.

Jakautuminen

Fenyylibutyraatin jakautumistilavuus on 0,2 l/kg.

Biotransformaatio

Natriumfenyylibutyraattirakeiden 5 g:n kerta-annostuksen jälkeen fenyyliasetaatin mitattavia plasmapitoisuuksia havaittiin 30 ja fenyyliasetyyliglutamiinin 60 minuutin kuluttua antamisesta. Vastaavat keskimääräiset ajat huippupitoisuuteen olivat 3,55 ja 3,23 tuntia, ja keskimääräiset huippupitoisuudet olivat 45,3 ja 62,8 µg/ml. Eliminaation puoliintumisajat olivat vastaavasti 1,3 ja 2,4 tuntia.

Tutkimukset, joissa käytettiin korkeita suonensisäisiä fenyyliasetaattipitoisuuksia, osoittivat farmakokinetiikan epälineaarisuuden. Toistuvalle fenyyliasetaattiannostukselle oli ominaista indusoituva puhdistuma.

Useimmilla potilailla, joilla oli ureakierron häiriöitä tai hemoglobinopatia ja joita hoidettiin erilaisilla fenyylibutyraattiannoksilla (300–650 mg/kg/päivä eli jopa 20 g/päivä), fenyyliasetaattia ei havaittu plasmassa seuraavana päivänä. Fenyyliasetaatin muuntuminen fenyyliasetyyliglutamiiniksi voi olla hitaampaa potilailla, joilla on maksan toiminnan vajaus. Kuudesta maksakirroosipotilaasta, jotka saivat toistuvan natriumfenyylibutyraattiannoksen suun kautta (20 g/päivä jaettuna kolmeen annokseen), kolmella havaittiin viisinkertaisia fenyyliasetaattipitoisuuksia kolmantena hoitopäivänä verrattuna ensimmäisiin annoksiin.

Terveillä koehenkilöillä havaittiin ero sukupuolten välillä fenyylibutyraatin ja fenyyliasetaatin mutta ei fenyyliasetyyliglutamiinin farmakokineettisissä muuttujissa (AUC ja Cmax noin 30–50 % suurempia naisilla). Tämä voi johtua natriumfenyylibutyraatin lipofiilisyydestä ja tämän seurauksena eroista jakautumistilavuudessa.

Erittyminen

Noin 80–100 % lääkkeestä erittyy munuaisten kautta 24 tunnin sisällä fenyyliasetyyliglutamiinin konjugaattina.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Natriumfenyylibutyraatin tulos oli negatiivinen kahdessa mutageenisyystestissä: Amesin testissä sekä mikronucleus-testissä. Tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä metabolisen aktivaation jälkeen tai ilman sitä. Micronucleus-testin tulokset osoittavat, että natriumfenyylibutyraatilla ei ollut klastogeenistä vaikutusta rotilla, joita oli hoidettu sekä toksisilla että ei-toksisilla annoksilla (rotat tutkittiin 24 ja 48 tuntia oraalisen 878- 2800 mg/kg kerta-annoksen jälkeen).

Natriumfenyylibutyraatin karsinogeenisuutta tai vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole tutkittu.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Sokeripallot (sakkaroosi ja maissitärkkelys), hypromelloosi,

etyyliselluloosa N7, makrogoli 1500, povidoni K25.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Käytettävä 45 vrk:n kuluessa ensimmäisestä avaamiskerrasta.

6.4 Säilytys

Ei saa säilyttää yli 25 °C:n lämpötilassa.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

HDPE-pullo, jossa lapsiturvallinen korkki ja kuiva-ainetta. Pullo sisältää 174 g rakeita. Pakkauksessa on yksi pullo.

Pakkauksen mukana toimitetaan mittaviivallinen mittalusikka.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Jos rakeet sekoitetaan kiinteään ruokaan tai nesteeseen, on tärkeää, että annos nautitaan heti sekoittamisen jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris Ranska

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/822/001

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 31 heinäkuu 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä