Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Privigen (human normal immunoglobulin (IVIg)) – Valmisteyhteenveto - J06BA02

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiPrivigen
ATC-koodiJ06BA02
Lääkeainehuman normal immunoglobulin (IVIg)
ValmistajaCSL Behring GmbH

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Privigen 100 mg/ml infuusioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

 

Ihmisen normaali immunoglobuliini (IVIg)*.

 

Yksi millilitra sisältää:

 

ihmisen normaalia immunoglobuliinia ........................................................................................

100 mg

(puhtaus vähintään 98 % IgG:tä)

Yksi 25 ml:n injektiopullo liuosta sisältää: 2,5 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia Yksi 50 ml:n injektiopullo liuosta sisältää: 5 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia Yksi 100 ml:n injektiopullo liuosta sisältää: 10 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia Yksi 200 ml:n injektiopullo liuosta sisältää: 20 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia Yksi 400 ml:n injektiopullo liuosta sisältää: 40 g ihmisen normaalia immunoglobuliinia

IgG:n alaluokkien jakauma (likimääräiset arvot):

IgG1

67,8 %

IgG2

28,7 %

IgG3

2,3 %

IgG4

1,2 %

Suurin IgA-pitoisuus on 25 mikrog/ml.

*Valmistettu ihmisluovuttajien plasmasta.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Privigen sisältää noin 250 mmol/l (vaihteluväli 210 ja 290) L-proliinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusioneste, liuos.

Liuos on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen ja väritön tai hieman kellertävä.

Privigen on isotoninen; sen osmolaalisuus on likimäärin 320 mOsmol/kg.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Korvaushoito aikuisille, lapsille ja nuorille (0–18-vuotiaille) seuraavien tilojen yhteydessä:

primaarit immuunipuutosoireyhtymät, joihin liittyy heikentynyt vasta-ainemuodostus (ks. kohta 4.4).

hypogammaglobulinemia ja toistuvat bakteeri-infektiot potilailla, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia ja joilla antibioottiprofylaksi on epäonnistunut.

hypogammaglobulinemia ja toistuvat bakteeri-infektiot tasannevaiheen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole saatu vastetta pneumokokkirokotukseen.

hypogammaglobulinemia allogeenisen hematopoieettisen kantasolujensiirron jälkeen.

synnynnäinen AIDS, johon liittyy toistuvia bakteeri-infektioita.

Immunomodulaatio aikuisille, lapsille ja nuorille (0–18-vuotiaille) seuraavien tilojen yhteydessä:

primaari immuunitrombosytopenia (ITP) potilailla, joilla on suuri verenvuotoriski, tai trombosyyttimäärän korjaamiseen ennen leikkausta.

Guillain–Barrén oireyhtymä.

Kawasakin tauti.

Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP). Laskimoon annettavista immunoglobuliineista on vain niukasti kokemusta CIDP:tä sairastavien lasten osalta.

4.2Annostus ja antotapa

Korvaushoito on aloitettava ja sitä on seurattava immuunipuutostilojen hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Annos ja hoito-ohjelma riippuvat käyttöaiheesta.

Korvaushoidossa saattaa yksilöllinen annos olla tarpeen farmakokineettisestä vasteesta ja hoitovasteesta riippuen. Seuraavat annostusohjeet ovat suuntaa-antavia.

Korvaushoito primaareissa immuunipuutosoireyhtymissä (PID)

Hoito-ohjelman avulla tulisi saavuttaa vähintään 5–6 g/l:n minimipitoisuus (määritetään ennen seuraavaa infuusiota). Tasapaino saavutetaan 3–6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Suositeltava aloitusannos kerralla annettuna on 0,4–0,8 g painokiloa kohti, minkä jälkeen annos on vähintään 0,2 g painokiloa kohti 3–4 viikon välein.

Annos, jolla saavutetaan IgG-minimipitoisuus 5–6 g/l on luokkaa 0,2–0,8 g painokiloa kohti kuukaudessa. Annosväli vakaan tason saavuttamisen jälkeen vaihtelee 3–4 viikkoon. Minimipitoisuudet on määritettävä ja arvioitava potilaan kliinisen vasteen arvioimisen yhteydessä. Kliinisen vasteen mukaan (esim. infektiotaajuus) voidaan harkita annoksen ja/tai annosvälin muuttamista suurempien minimipitoisuuksien saavuttamiseksi.

Hypogammaglobulinemia ja toistuvat bakteeri-infektiot potilailla, joilla on krooninen lymfaattinen leukemia ja joilla antibioottiprofylaksi on epäonnistunut, hypogammaglobulinemia ja toistuvat bakteeri-infektiot tasannevaiheen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, ja joilla ei ole saatu vastetta pneumokokkirokotukseen, sekä synnynnäinen AIDS, johon liittyy toistuvia bakteeri-infektioita

Suositusannos on 0,2–0,4 g painokiloa kohti 3–4 viikon välein.

Hypogammaglobulinemia allogeenisen hematopoieettisen kantasolujensiirron jälkeen

Suositusannos on 0,2–0,4 g painokiloa kohti 3–4 viikon välein. Minimipitoisuuksien on pysyttävä yli 5 g/l:n tasolla.

Primaari immuunitrombosytopenia (ITP)

Hoito-ohjelmavaihtoehtoja on kaksi:

0,8–1 g/kg 1. päivänä; samansuuruinen annos voidaan antaa toisen kerran 3 vuorokauden kuluessa

0,4 g/kg kerran vuorokaudessa 2–5 vuorokauden ajan.

Hoito voidaan toistaa, jos potilaalle ilmaantuu relapsi.

Guillain–Barrén oireyhtymä

0,4 g/kg/vrk 5 vuorokauden ajan.

Kawasakin tauti

1,6–2,0 g/kg jaettuina annoksina 2–5 vuorokauden aikana tai kerta-annoksena 2,0 g/kg. Potilaille on annettava samanaikaisesti asetyylisalisyylihappoa.

Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropatia (CIDP)*

Suositeltu aloitusannos on 2 g/painokilo jaettuna 2–5 peräkkäisen vuorokauden ajalle, mitä seuraa ylläpitoannos 1 g/painokilo 1–2 peräkkäisen vuorokauden aikana kolmen viikon välein.

Seuraavassa taulukossa on esitetty yhteenveto annossuosituksista:

Käyttöaihe

Annos

Injektioiden antotiheys

Korvaushoito

Alkuannos:

 

primaari immuunipuutos (PID)

0,4 – 0,8 g/paino-

 

 

kilo

 

 

sen jälkeen:

3–4 viikon välein IgG-

 

0,2 – 0,8 g/paino-

minimipitoisuuden 5–6 g/l

 

kilo

saavuttamiseksi

Korvaushoito

0,2 – 0,4 g/paino-

3–4 viikon välein IgG-

sekundaarinen immuunipuutos

kilo

minimipitoisuuden 5–6 g/l

 

 

saavuttamiseksi

synnynnäinen AIDS

0,2 – 0,4 g/paino-

3–4 viikon välein

 

kilo

 

Hypogammaglobulinemia (< 4 g/l)

0,2 – 0,4

3–4 viikon välein IgG:n

allogeenisen hematopoieettisen

g/painokilo

minimipitoisuuden yli 5 g/l

kantasolujensiirron jälkeen

 

saavuttamiseksi

Immunomodulaatio

 

 

Primaari immuunitrombosytopenia (ITP)

0,8 – 1 g/painokilo

1. päivänä, mahd. toistettuna kerran

 

tai

3 vrk:n kuluessa

 

 

 

0,4 g/paino-

2–5 vrk:n ajan

 

kilo/vrk

 

Guillain–Barrén oireyhtymä

0,4 g/paino-

5 vrk:n ajan

 

kilo/vrk

 

Kawasakin tauti

1,6 – 2 g/painokilo

jaettuina annoksina 2–5 vrk:n

 

 

aikana asetyylisalisyylihapon

 

 

lisäksi

 

tai

yhtenä annoksena

 

2 g/painokilo

 

 

asetyylisalisyylihappohoidon lisäksi

Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva

aloitusannos:

jaettuina annoksina 2–5 vrk:n

polyneuropatia (CIDP)*

2 g/painokilo

aikana

 

ylläpitoannos:

kolmen viikon välein 1–2 vrk:n

 

1 g/painokilo

aikana

*Annos perustuu Privigeniä koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa käytettyyn annokseen. Yli

24 viikon hoito on lääkärin harkinnan varaista potilaan vasteen sekä pitkällä aikavälillä esiintyvän ylläpitovasteen perusteella. Annostusta ja annosvälejä on ehkä muutettava sairauden yksilöllisen etenemisen mukaan.

Pediatriset potilaat

Annostus lapsille ja nuorille (0–18-vuotiaille) ei poikkea aikuisten annostuksesta, sillä annostus on kussakin käyttöaiheessa painon mukainen ja se säädetään edellä mainittujen sairauksien kliinisen hoitovasteen mukaan.

Antotapa

Laskimoon.

Ihmisen normaali immunoglobuliini annetaan infuusiona laskimoon, aluksi infuusionopeudella 0,3 ml painokiloa kohti tunnissa noin 30 minuutin ajan. Jos potilas sietää antoa hyvin (ks. kohta 4.4), antonopeutta voi vähitellen nostaa korkeintaan 4,8 ml:aan painokiloa kohti tunnissa.

Primaaria immuunipuutosta sairastavilla potilailla, jotka ovat sietäneet hyvin infuusionopeuden 4,8 ml painokiloa kohti tunnissa, nopeutta voidaan lisätä asteittain 7,2 ml:aan painokiloa kohti tunnissa.

Jos laimentaminen ennen infuusiota on toivottua, Privigen voidaan laimentaa 5 % glukoosiliuoksella, lopulliseen pitoisuuteen 50 mg/ml (5 %). Katso ohjeet kohdasta 6.6.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille (ks. myös kohta 4.4). Yliherkkyys ihmisen immunoglobuliineille, erityisesti silloin kun potilaalla on IgA-vasta-aineita. Potilaat, joilla on hyperprolinemia.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tietyt vaikeat haittavaikutukset saattavat liittyä infuusionopeuteen. Kohdassa 4.2 mainittua infuusion suositusnopeutta on noudatettava tarkkaan. Potilaita on seurattava tarkkaan kaikkien oireiden varalta koko infuusiojakson ajan.

Tiettyjä haittavaikutuksia voi esiintyä useammin:

jos infuusionopeus on suuri,

potilailla, joilla on hypogammaglobulinemia tai agammaglobulinemia, joihin voi liittyä IgA- puutos,

potilailla, jotka saavat ihmisen normaalia immunoglobuliinia ensimmäistä kertaa, tai harvinaisissa tapauksissa, kun ihmisen normaalia immunoglobuliinia sisältävä valmiste vaihdetaan, tai jos edellisestä infuusiosta on kulunut pitkä aika.

Mahdolliset komplikaatiot voidaan usein välttää varmistamalla:

että potilaat eivät ole herkistyneet ihmisen normaalille immunoglobuliinille antamalla infuusio aluksi hitaasti (0,3 ml painokiloa kohti tunnissa),

että potilaita seurataan tarkkaan kaikkien oireiden varalta koko infuusiojakson ajan. Varsinkin sellaisia potilaita, jotka saavat ihmisen normaalia immunoglobuliinia ensimmäistä kertaa ja potilaita, joiden hoito vaihdetaan toisesta IVIg-valmisteesta tähän valmisteeseen, tai jos edellisestä infuusiosta on kulunut pitkä aika, on seurattava ensimmäisen infuusion aikana ja sitä seuraavan ensimmäisen tunnin kuluessa mahdollisten haitallisten merkkien varalta. Kaikkia muita potilaita on seurattava vähintään 20 minuutin ajan annon jälkeen.

Jos haittavaikutuksia ilmaantuu, antonopeutta pitää hidastaa tai infuusio keskeyttää. Tarvittava hoito määräytyy haittavaikutuksen luonteen ja vaikeusasteen mukaan.

Sokin ilmetessä toimitaan tavanomaisten sokin hoito-ohjeiden mukaan.

IVIg-valmisteen anto edellyttää kaikkien potilaiden kohdalla että

potilas on riittävästi nesteytetty ennen IVIg-infuusion aloittamista

virtsaneritystä seurataan

seerumin kreatiniinipitoisuutta seurataan

samanaikaista loop-diureettien käyttöä vältetään.

Jos potilas sairastaa diabetesta ja Privigen on tarpeen laimentaa pienempään pitoisuuteen, suositellun laimentimen sisältämä glukoosi on otettava huomioon.

Yliherkkyys

Todelliset yliherkkyysreaktiot ovat harvinaisia. Niitä voi esiintyä potilailla, joilla on anti-IgA-vasta- aineita.

IVIg ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on selektiivinen IgA-puutos, jossa IgA-puutos on ainoa huolta aiheuttava poikkeavuus.

Ihmisen normaali immunoglobuliini voi harvoin aiheuttaa verenpaineen laskun, johon liittyy anafylaktoidinen reaktio, myös potilaille, jotka ovat aikaisemmin sietäneet hoitoa ihmisen normaalilla immunoglobuliinilla.

Hemolyyttinen anemia

IVIg-tuotteet voivat sisältää veriryhmävasta-aineita, jotka voivat kiinnittyä in vivo punasolujen pintaan ja aiheuttaa harvoin hemolyysin. Punasoluihin kiinnittyneet immunoglobuliinit voivat aiheuttaa positiivisen tuloksen suorassa antiglobuliinikokeessa (suora Coombsin koe). Hemolyyttinen anemia voi kehittyä IVIg-hoidon jälkeen johtuen punasolujen nopeammasta hajoamisesta ja poistumisesta verenkierrosta.

Hemolyysiin liittyviä munuaisten toimintahäiriöitä/munuaisten vajaatoimintaa tai disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota sekä kuolemantapauksia on esiintynyt yksittäisinä tapauksina. Hemolyysin kehittymiseen liittyy seuraavia riskitekijöitä: suuret annokset riippumatta siitä, annetaanko ne kerta-annoksina vai vuorokauden kuluessa useampaan annokseen jaettuna, muut kuin O-veriryhmän potilaat ja taustalla oleva tulehdustila. Koska tällaista on raportoitu yleisesti, pitää olla varuillaan, jos potilas saa suuria annoksia immunoglobuliineja muihin käyttöaiheisiin kuin primaareihin immuunipuutostiloihin (PID) ja kuuluu muuhun kuin O-veriryhmään. Hemolyysiä on raportoitu harvoin potilailla, jotka saavat korvaushoitoa primaariin immuunipuutostilaan (PID).

IVIg-hoitoa saavia potilaita tulee seurata hemolyysin kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Jos IVIg- infuusion aikana tai jälkeen kehittyy hemolyysin oireita ja/tai löydöksiä, hoitavan lääkärin on harkittava IVIg-hoidon lopettamista (ks. myös kohta 4.8).

Aseptinen aivokalvotulehdusoireyhtymä

Aseptista aivokalvotulehdusoireyhtymää on raportoitu esiintyneen IVIg-hoidon yhteydessä. Aseptinen aivokalvotulehdusoireyhtymä on saatu remissioon ilman jälkiseuraamuksia usean vuorokauden kuluttua IVIg-hoidon lopettamisen jälkeen. Oireyhtymä alkaa tavallisesti usean tunnin –

2 vuorokauden välisen ajanjakson aikana IVIg-hoidon jälkeen. Aivo-selkäydinnestetutkimukset ovat usein positiivisia, jolloin pleosytoosi on useita tuhansia soluja kuutiomillimetriä kohden (solut kuuluvat pääasiallisesti granulosyyttisarjaan) ja kohonneet proteiinipitoisuudet ovat jopa useita satoja milligrammoja/dl.

Aseptista aivokalvotulehdusoireyhtymää saattaa esiintyä useammin suuriannoksisen IVIg-hoidon (2 g/kg) yhteydessä.

Tromboembolia

On olemassa kliinistä näyttöä IVIg:n annon ja tromboembolisten tapahtumien, kuten sydäninfarktin, aivoverenkiertohäiriön (aivohalvaus mukaan lukien), keuhkoveritulpan ja syvien laskimotromboosien välisestä yhteydestä, minkä oletetaan johtuvan veren viskositeetin suhteellisesta suurenemisesta, kun riskialttiit potilaat saavat nopeasti suuren määrän immunoglobuliineja. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä ja annettaessa IVIg-valmistetta ylipainoisille potilaille ja potilaille, joilla on ennestään tromboottisille tapahtumille altistavia riskitekijöitä (kuten korkea ikä, hypertensio, diabetes mellitus ja aikaisemmin todettu verisuonisairaus tai tromboottinen sairaus, hankinnaiset tai perinnölliset trombofiiliset häiriöt, pitkäaikainen immobilisaatiovaihe, vakavasti hypovoleemiset potilaat ja potilaat, joilla on veren viskositeettia suurentavia sairauksia).

Jos potilaalla on tromboembolisten haittavaikutusten riski, IVIg-valmisteita on annettava niin hitaasti ja niin pieninä annoksina kuin käytännön kannalta on mahdollista.

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu IVIg-hoitoa saavilla potilailla. Useimmissa tapauksissa on todettu riskitekijöitä, kuten jo olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta, diabetes

mellitus, hypovolemia, ylipaino, samanaikainen lääkitys munuaistoksisilla valmisteilla tai yli 65 vuoden ikä.

Jos munuaisten vajaatoimintaa ilmenee, IVIg:n annon lopettamista pitää harkita.

Vaikka munuaisten toiminnan häiriöitä ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on ilmennyt useiden myyntiluvan saaneiden IVIg-valmisteiden (jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten sakkaroosia, glukoosia ja maltoosia) käyttöön liittyen, suhteettoman suuri määrä näitä häiriöitä ilmeni liittyen valmisteisiin, joissa stabiloivana aineena oli käytetty sakkaroosia. Riskipotilaille on siis harkittava sakkaroosittomien IVIg-valmisteiden antoa. Privigen ei sisällä sakkaroosia, maltoosia eikä glukoosia. Potilailla, joilla on akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski, IVIg-valmisteita on annettava niin hitaasti ja niin pieninä annoksina kuin käytännön kannalta on mahdollista.

Verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (TRALI)

Ei-sydänperäistä keuhkopöhöä voi esiintyä hyvin harvoin laskimoon annettavien immunoglobuliinivalmisteiden kuten Privigenin annon jälkeen. TRALI-oireyhtymän tyyppipiirteitä ovat vaikea hengitysvaikeus, keuhkopöhö, hypoksemia, normaali vasemman kammion toiminta ja kuume. Oireet ilmenevät tyypillisesti 1–6 tunnin kuluessa hoidon jälkeen.

Potilaita on seurattava keuhkoihin liittyvien haittavaikutusten varalta. TRALI-oireyhtymää voidaan hallita happihoidolla ja riittävällä ventilaatiotuella.

Vaikutukset serologisten tutkimusten tuloksiin

Passiivisesti siirtyneiden vasta-aineiden määrä potilaan veressä suurentuu tilapäisesti immunoglobuliini-injektion jälkeen, mikä saattaa aiheuttaa serologisissa määrityksissä harhaanjohtavia positiivisia tuloksia.

Punasoluantigeenien, kuten A, B, ja D, vasta-aineiden passiivinen siirtyminen saattaa häiritä joitakin serologisia punasolujen vasta-ainemäärityksiä, esim. suoraa antiglobuliinimääritystä (suora antiglobuliinikoe, suora Coombsin koe).

Taudinaiheuttajat

Privigen valmistetaan ihmisen plasmasta. Ihmisen verestä ja plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden välityksellä tarttuvien infektioiden ehkäisemistä varten vakiotoimenpiteisiin sisältyy mm. luovuttajien valinta, jokaisen luovutetun erän sekä plasman kokoomaerien testaus virusten ja infektioiden merkkien varalta, sekä tehokkaiden valmistusmenetelmien käyttö virusten inaktivointia tai poistamista varten. Näistä toimenpiteistä huolimatta ihmisverestä tai plasmasta valmistettujen lääkevalmisteiden antoon liittyvää infektion mahdollisuutta ei voida sulkea kokonaan pois. Tämä koskee myös kaikkia tuntemattomia tai odottamattomia viruksia tai muita patogeenejä.

Käytettyjä menetelmiä pidetään tehokkaina vaipallisia viruksia, kuten ihmisen immuunikatovirusta (HIV), hepatiitti B -virusta (HBV) ja hepatiitti C -virusta (HCV), sekä vaipattomia viruksia, kuten hepatiitti A -virusta (HAV) ja parvovirus B19:ää vastaan.

On olemassa vakuuttavaa kliinistä kokemusta siitä, että hepatiitti A tai parvovirus B19 ei siirry immunoglobuliinien annon yhteydessä ja oletetaan, että niiden sisältämillä vasta-aineilla on merkittävä viruksilta suojaava vaikutus.

On erittäin suositeltavaa, että aina kun Privigen-valmistetta annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan, jotta tiedetään, mitä valmisteen erää kullekin potilaalle on annettu.

Natriumpitoisuus

Privigen on periaatteessa natriumiton.

Pediatriset potilaat

Vaikka tietoja on saatavilla niukasti, on odotettavissa, että samat varoitukset, varotoimenpiteet ja riskitekijät koskevat pediatrisia potilaita. Myyntiin tulon jälkeisissä raporteissa on havaittu, että IVIG:n suuren annoksen käyttöaiheet lapsilla, erityisesti Kawasakin tauti, liittyvät lisääntyneeseen hemolyyttisten reaktioiden ilmoitusasteeseen verrattuna muihin lasten IVIG-käyttöaiheisiin.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet

Immunoglobuliinin anto voi heikentää eläviä, heikennettyjä viruksia sisältävien rokotteiden, kuten tuhkarokko-, vihurirokko-, sikotauti- ja vesirokkorokotteen, tehoa vähintään kuudesta viikosta jopa kolmeen kuukauteen asti. Tämän lääkevalmisteen annon jälkeen pitää odottaa 3 kuukautta ennen rokottamista eläviä heikennettyjä viruksia sisältävällä rokotteella. Tuhkarokkorokotteen ollessa kyseessä immunoglobuliinien rokotteen tehoa heikentävä vaikutus voi kestää jopa 1 vuoden. Sen vuoksi potilaille, joille on tarkoitus antaa tuhkarokkorokotetta, on suoritettava vasta-aineiden määritys.

Pediatriset potilaat

Vaikka saatavilla on niukasti tietoja, pediatrisilla potilailla esiintyy todennäköisesti samoja yhteisvaikutuksia.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta raskauden aikana ei ole määritetty kontrolloiduissa kliinisissä kokeissa. Sen vuoksi sitä saa antaa vain varoen raskaana oleville naisille ja imettäville äideille. IVIg- valmisteiden on todettu läpäisevän istukan, enenevässä määrin kolmannen raskauskolmanneksen aikana. Immunoglobuliineista saatu kliininen kokemus viittaa siihen, että niillä ei ole odotettavissa haitallisia vaikutuksia raskauden kulkuun, sikiöön tai vastasyntyneeseen.

Eläinkokeissa apuaine L-proliinilla ei ole havaittu suoria tai epäsuoria toksisia vaikutuksia tiineyteen eikä alkion tai sikiön kehitykseen.

Imetys

Immunoglobuliinit erittyvät äidinmaitoon ja ne saattavat osaltaan suojata vastasyntynyttä limakalvojen kautta elimistöön pääseviltä taudinaiheuttajilta.

Hedelmällisyys

Immuunoglobuliineista saatu kliininen kokemus viittaa siihen, että haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole odotettavissa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajokyky ja koneiden käyttökyky saattavat heikentyä joidenkin Privigen-valmisteen käyttöön liittyvien haittavaikutusten vuoksi. Jos potilaalla esiintyy haittavaikutuksia hoidon aikana, hänen on odotettava näiden vaikutusten häviämistä ennen autolla ajoa tai koneiden käyttöä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Laskimoon annettavan ihmisen immunoglobuliinihoidon, myös Privigen-hoidon yhteydessä saattaa joskus ilmetä seuraavanlaisia haittavaikutuksia: vilunväristykset, päänsärky, huimaus, kuume, oksentelu, allergiset reaktiot, pahoinvointi, nivelsärky, matala verenpaine ja kohtalainen alaselkäsärky.

Ihmisen normaali immunoglobuliini, myös Privigen, voi harvoin aiheuttaa äkillisen verenpaineen laskun, ja yksittäisissä tapauksissa, anafylaktisen sokin, myös potilailla, joilla aikaisempien antokertojen aikana ei ole ilmennyt yliherkkyyttä.

Ihmisen normaalin immunoglobuliinin, myös Privigenin, antamisen yhteydessä on ilmennyt ohimeneviä aseptisia meningiittitapauksia ja harvinaisissa tapauksissa on havaittu ohimeneviä ihoreaktioita.

Palautuvia hemolyyttisiä reaktioita on todettu etenkin potilailla, joiden veriryhmä on muu kuin O- ryhmä ja jotka saavat immunomodulatiivista hoitoa. Suurten IVIg-annosten, myös Privigen-annosten, jälkeen voi harvoin kehittyä verensiirtoa edellyttävä hemolyyttinen anemia (ks. kohta 4.4).

Seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista ja/tai akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on havaittu.

Hyvin harvoin: Verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio tai tromboembolisia reaktioita, kuten sydäninfarkti, aivohalvaus, keuhkoveritulppa ja syvä laskimotromboosi.

Haittavaikutustaulukko

Privigenillä suoritettiin viisi kliinistä tutkimusta; kahteen tutkimukseen osallistui primaaria immuunipuutosta sairastavia potilaita (PID-tutkimus) ja kahteen tutkimukseen primaaria immunotrombosytopeniaa sairastavia potilaita (ITP-tutkimus) sekä yhteen tutkimukseen kroonista tulehduksellista demyelinoivaa polyneuropatiaa (CIDP) sairastavia potilaita. Pivotaalisessa PID- tutkimuksessa 80 potilasta hoidettiin Privigenillä. Näistä 72 suoritti loppuun 12 kuukauden pituisen hoidon. PID-jatkotutkimuksessa 55 potilasta hoidettiin Privigenillä. Kahdessa ITP-tutkimuksessa oli kummassakin mukana 57 potilasta. CIDP-tutkimus toteutettiin 28 potilaalla.

Useimmat näissä viidessä kliinisessä tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset olivat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Seuraavassa taulukossa esitetään yleiskatsaus näissä viidessä kliinisessä tutkimuksessa havaituista haittavaikutuksista MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen (elinjärjestelmäluokka, termistö ja esiintymistiheys) mukaisesti. Esiintymistiheys on arvioitu seuraavan esitystavan mukaisesti: hyvin

yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1,000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000). Spontaanien markkinoilletulon jälkeisten haittavaikutusilmoitusten yleisyys on luokiteltu tuntemattomaksi.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen yleisyyden mukaan alenevassa järjestyksessä.

MedDRA-

Haittavaikutus

Esiintymis-

elinjärjestelmäluokka

 

tiheys

Infektiot

Aseptinen meningiitti

Melko

 

 

harvinainen

Veri ja imukudos

Anemia, leukopenia, hemolyysi (myös

Yleinen

 

hemolyyttinen anemia), anisosytoosi (myös

 

 

mikrosytoosi)

 

 

Trombosytoosi

Melko

 

 

harvinainen

 

Tromboemboliatapahtumat

Tuntematon

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Yleinen

 

Anafylaktinen sokki

Tuntematon

Hermosto

Päänsärky (myös sinuspäänsärky, migreeni,

Hyvin

 

epämukava tunne päässä)

yleinen

 

Huimaus (myös kiertohuimaus)

Yleinen

 

Uneliaisuus, vapina, dysestesia

Melko

 

 

harvinainen

Sydän

Palpitaatiot (myös takykardia)

Yleinen

Verisuonisto

Hypertensio (kohonnut verenpaine,

Yleinen

 

toimenpiteeseen liittyvä verenpaineen nousu,

 

 

kohonnut diastolinen verenpaine), kuumat aallot

 

 

(myös ihon kuumotus, verekkyys, yöhikoilu),

 

 

hypotensio (myös matala verenpaine)

 

 

Ääreisverisuoniston sairaus (myös vaskuliitti)

Melko

 

 

harvinainen

 

 

 

 

Verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio

Tuntematon

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Hengenahdistus (myös rintakipu, epämukava

Yleinen

välikarsina

tunne rintakehässä, kivulias hengitys)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi, oksentelu, ripuli

Hyvin

 

 

yleinen

 

Vatsakipu (myös ylävatsakipu, mahavaivat,

Yleinen

 

alavatsakipu, vatsan aristus)

 

Maksa ja sappi

Hyperbilirubinemia (myös konjugoituneen

Yleinen

 

bilirubiiniarvon suureneminen, veren

 

 

konjugoitumattoman bilirubiiniarvon

 

 

suureneminen, veren bilirubiiniarvon

 

 

suureneminen)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Ihohäiriöt (myös ihottuma, kutina,

Hyvin

 

nokkosihottuma)

yleinen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihaskipu (myös lihaskouristukset, tuki- ja

Yleinen

 

liikuntaelimistön jäykkyys, tuki- ja

 

 

liikuntaelimistön kipu)

 

Munuaiset ja virtsatiet

Valkuaisvirtsaisuus (myös veren kreatiniiniarvon

Melko

 

suureneminen)

harvinainen

 

Akuutti munuaisten vajaatoiminta

Tuntematon

Yleisoireet ja antopaikassa

Kipu (myös selkäkipu, raajakipu, nivelkipu,

Hyvin

todettavat haitat

niskakipu, kasvojen kipu), kuume (myös

yleinen

 

vilunväristykset, ruumiinlämmön nousu,

 

 

hypertermia), influenssan kaltainen sairaus (myös

 

 

nenänielutulehdus, influenssa, nielun ja

 

 

kurkunpään kipu, rakkulat suunielussa, puristava

 

 

tunne nielussa)

 

 

Uupumus, astenia (myös lihasheikkous),

Yleinen

 

injektiokohdan (tai infuusiokohdan) kipu

 

Tutkimukset

Suora Coombsin koe positiivinen (Coombsin koe

Yleinen

 

positiivinen), hemoglobiiniarvon pieneneminen

 

 

(myös hematokriittiarvon pieneneminen,

 

 

haptoglobiiniarvon pieneneminen),

 

 

alaniiniaminotransferaasin kohoaminen, veren

 

 

laktaattidehydrogenaasin kohoaminen,

 

 

aspartaattiaminotransferaasin kohoaminen

 

Taudinaiheuttajien siirtymistä koskevat turvallisuustiedot ja muut tiedot riskitekijöistä, ks. kohta 4.4.

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla tehdyissä kliinisissä Privigenin tutkimuksissa haittavaikutukset olivat yhtä yleisiä, samantyyppisiä ja yhtä vaikea-asteisia lapsilla ja aikuisilla. Myyntiin tulon jälkeisissä raporteissa on havaittu, että hemolyysitapausten osuus kaikista raporteista on lapsilla hieman suurempi kuin aikuisilla. Ks. kohdasta 4.4 lisätietoja riskitekijöistä ja suosituksia seurannasta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostus voi aiheuttaa nesteylikuormituksen ja hyperviskositeetin, varsinkin riskipotilailla, kuten iäkkäät potilaat ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunoseerumit ja immunoglobuliinit: immunoglobuliinit, ihmisen normaali immunoglobuliini, laskimoon, ATC-koodi: J06BA02.

Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää enimmäkseen immunoglobuliini G:tä (IgG), ja siinä on laaja kirjo vasta-aineita taudinaiheuttajia vastaan.

Ihmisen normaali immunoglobuliini sisältää normaaliväestössä esiintyviä IgG-vasta-aineita. Se valmistetaan yleensä vähintään 1 000 luovuttajan poolatusta plasmasta. Sen immunoglobuliini G:n alaluokkien jakauma vastaa läheisesti vastaavaa jakaumaa ihmisen luonnollisessa plasmassa. Riittävät annokset tätä lääkevalmistetta voivat palauttaa poikkeuksellisen matalat immunoglobuliini G:n pitoisuudet normaalialueelle.

Vaikutusmekanismi muissa käyttöaiheissa kuin korvaushoidoissa ei ole täysin selvä, mutta siihen kuuluvat immunomoduloivat vaikutukset.

Privigenin turvallisuutta ja tehoa selvitettiin 5 etenevässä, avoimessa yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa Euroopassa (ITP-, PID- ja CIDP tutkimukset), ja Yhdysvalloissa (PID- tutkimus).

PID-pivotaalitutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 80 iältään 3–69-vuotiasta potilasta. 19 (3– 11-vuotiasta) lasta, 12 (12–16-vuotiasta) nuorta ja 49 aikuista sai Privigen-hoitoa 12 kuukauden ajan. Infuusioita annettiin 1038, joista 272 (16 potilaalle) 3 viikon hoito-ohjelmassa ja 766 (64 potilaalle) 4 viikon hoito-ohjelmassa. Kolmen ja neljän viikon hoito-ohjelmissa annetut mediaaniannokset olivat lähes samansuuruiset (428,3 mg ja 440,6 mg IgG:tä painokiloa kohti).

PID-jatkotutkimuksessa oli mukana kaikkiaan 55 iältään 4–81-vuotiasta potilasta. 13 (3–11-vuotiasta) lasta, 8 (12–15-vuotiasta) nuorta ja 34 aikuista sai Privigen-hoitoa 29 kuukauden ajan. Infuusioita annettiin 771, ja mediaaniannos oli 492,3 mg IgG:tä painokiloa kohti.

ITP-pivotaalitutkimuksessa kaikkiaan 57 iältään 15–69-vuotiasta potilasta sai 2 Privigen-infuusiota, eli infuusioiden kokonaismäärä oli 114. Kaikille potilaille annettiin kummallakin infuusiokerralla tarkoin hoito-ohjelman mukainen annos eli 1 g painokiloa kohti (mediaani 2 g IgG:tä painokiloa kohti).

Toisessa ITP-tutkimuksessa 57 potilasta, iältään 18–65 v, joilla oli primaari immunotrombosytopenia (lähtötilanteen trombosyyttiarvot ≤ 30 × 109/l), saivat Privigen-hoitoa annoksella 1 g/kg. Päivänä 3 potilaat saattoivat saada toisen annoksen, 1 g/kg. Jos potilaan trombosyyttiarvo oli < 50 × 109/l päivänä 3, tämä toinen annos oli pakollinen. Yhteensä 42 tutkittavalla (74 %) trombosyyttiarvo suureni vähintään kerran tasolle ≥ 50 × 109/l kuuden vuorokauden kuluessa ensimmäisen infuusion jälkeen, mikä oli hyvin odotettujen rajojen sisäpuolella. Toinen annos tutkittaville, joiden trombosyyttiarvo oli ≥ 50 × 109/l ensimmäisen annoksen jälkeen, tuotti oleellista lisähyötyä: trombosyyttiarvo suureni enemmän ja suureneminen oli pitkäkestoisempaa kuin kerta-annoksen saaneilla. 30 %:lla tutkittavista, joiden trombosyyttiarvo oli ensimmäisen annoksen jälkeen

< 50 × 109/l, trombosyyttivaste oli pakollisen toisen annoksen jälkeen ≥ 50 × 109/l.

CIDP tutkimuksessa, joka oli avoin monikeskustutkimus (Privigenin vaikutus mobiliteettiin ja autonomiaan, PRIMA-tutkimus), potilaita (jotka aiemmin joko saivat tai eivät saaneet immunoglobuliinia laskimoon [IVIG] ) hoidettiin Privigenin aloitusannoksella 2 g/painokilo 2–5 vuorokauden aikana, minkä jälkeen potilaat saivat kuusi ylläpitoannosta 1 g/painokilo 1–

2 vuorokauden aikana kolmen viikon välein. Aiemmin hoidettujen potilaiden IVIG-hoito keskeytettiin siihen saakka, kunnes heidän tilansa vahvistettiin huonontuneen ennen Privigen-hoidon aloittamista. Korjatulla 10 pisteen INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) -asteikolla havaittiin

17 potilaalla 28 potilaasta vähintään yhden pisteen parannus lähtötasosta hoitoviikkoon 25. INCAT- vasteluku oli 60,7 % (95 %:n luottamusväli [42,41; 76,4]). 9 potilaalla esiintyi vaste aloitusannoksen saamisen jälkeen ja 16 potilaalla esiintyi vaste viikkoon 10 mennessä.

Lihasvoimakkuuspisteet mitattuina MRC-pisteinä (Medical Research Council) paranivat kaikilla potilailla 6,9 pistettä (95 %:n luottamusväli [4,11; 9,75]), aiemmin hoidetuilla potilailla 6,1 pistettä (95 %:n luottamusväli [2,72; 9,44]) ja hoitamattomilla potilailla 7,7 pistettä (95 %:n luottamusväli [2,89; 12,44]). MRC-vasteaste, vähintään 3 pisteen parannus, oli 84,8 %, mikä oli samanlainen aiemmin hoidetuilla (81,5 % [58,95; 100,00]) ja hoitamattomilla (86,7 % [69,46; 100,00]) potilailla. Potilaiden, jotka määritettiin INCAT:n mukaan ei vastaajiksi, lihasvoimakkuus parani 5,5 pistettä (95 %:n luottamusväli [0,6; 10,2]) verrattuna INCAT-vastaajiin (7,4 pistettä (95 %:n luottamusväli [4,0; 11,71])).

Pediatriset potilaat

Aikuisten ja pediatristen tutkimuspotilaiden välillä ei todettu eroja farmakodynaamisissa ominaisuuksissa.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ihmisen normaalin immunoglobuliinin biologinen hyväksikäytettävyys saajan verenkierrossa on välitön ja täydellinen laskimonsisäisen annon jälkeen.

Jakautuminen

Se jakautuu suhteellisen nopeasti plasman ja ekstravaskulaarisen nesteen välillä. Tasapaino intra- ja ekstravaskulaaritilan välillä saavutetaan noin 3–5 vuorokauden kuluttua.

Eliminaatio

Privigenin farmakokineettiset parametrit määritettiin eräässä primaarista immuunipuutosta sairastavia potilaita koskevassa tutkimuksessa (PID-tutkimus) (ks. kohta 5.1). Farmakokineettisiin määrityksiin osallistui 25 potilasta (13–69 vuotta). Tässä tutkimuksessa Privigenin puoliintumisajan mediaani oli primaaria immuunipuutosta (PID) sairastavilla potilailla 36,6 vrk. Tämän tutkimuksen seurantaosassa 13 iältään 3–65-vuotiasta primaaria immuunipuutosta sairastavaa potilasta osallistui farmakokineettiseen osatutkimukseen. Tässä tutkimuksessa Privigenin puoliintumisajan mediaani oli 31,1 vrk (ks. alla oleva taulukko). Puoliintumisaika voi vaihdella potilaskohtaisesti, varsinkin potilaan sairastaessa primaaria immuunipuutosta (PID).

Privigenin farmakokineettiset parametrit primaaria immuunipuutosta (PID) sairastavilla potilailla

Parametri

Pivotaalinen tutkimus (N= 25)

Jatkotutkimus (N= 13)

 

ZLB03 002CR

ZLB05 006CR

 

Mediaani (vaihteluväli)

Mediaani (vaihteluväli)

Cmax (huippu, g/l)

23,4 (10,4–34,6)

26,3 (20,9–32,9)

Cmin (minimi, g/l)

10,2 (5,8–14,7)

12,3 (10,4–18,8) 3 viikon

 

 

aikataulu

 

 

9,4 (7,3–13,2) (4 viikon

 

 

aikataulu)

t½ (vrk)

36,6 (20,6–96,6)

31,1 (14,6–43,6)

Cmax, huippupitoisuus seerumissa; Cmin, minimipitoisuus seerumissa; t½, eliminaation puoliintumisaika IgG ja IgG-kompleksit pilkkoutuvat retikuloendoteliaalisen järjestelmän soluissa.

Pediatriset potilaat

Aikuisten ja pediatristen PID-tutkimuspotilaiden välillä ei todettu eroa farmakokineettisissä parametreissa. CIDP:tä sairastavien pediatristen potilaiden osalta tietoa farmakokineettisistä ominaisuuksista ei ole.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Immunoglobuliinit ovat ihmisen elimistöön normaalisti kuuluvia aineita. L-proliini on fysiologinen, ei-välttämätön aminohappo.

Privigenin turvallisuus on määritetty useissa prekliinisissä tutkimuksissa, etenkin apuaineen L- proliinin suhteen. Jotkin hyperprolinemiaa koskevat julkaistut tutkimukset ovat osoittaneet, että pitkäkestoisilla korkeilla L-proliiniannoksilla on vaikutuksia aivojen kehittymiseen hyvin nuorilla rotilla. Mitään vaikutuksia aivojen kehittymiseen ei kuitenkaan havaittu tutkimuksissa, jossa annokset oli suunniteltu vastaamaan Privigenin kliinisiä käyttöaiheita. Ei-kliinisissä tutkimuksissa, joiden kohteena on ollut lääkkeen farmakologinen turvallisuus ja toksisuus, ei ole todettu lääkkeen aiheuttavan erityistä vaaraa ihmiselle.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

L-proliini

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden, laimentimien eikä liuottimien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

3 vuotta

Säilyvyys ensimmäisen avaamisen jälkeen:

Kun injektiopullo on avattu, sen sisältö on käytettävä välittömästi. Koska Privigen-liuos ei sisällä säilytysainetta, se on infusoitava välittömästi.

Säilyvyys laimentamisen jälkeen:

Jos tuote on laimennettu pitoisuuksien pienentämiseksi (ks. kohta 6.6), suositellaan välitöntä käyttöä laimentamisen jälkeen. Privigenin käyttösäilyvyys on 5 % glukoosiliuoslaimennuksen jälkeen lopulliseen pitoisuuteen 50 mg/ml (5 %) osoitettu 10 päivän ajan 30 °C:ssa, mutta mikrobikontaminaation näkökohtaa ei ole tutkittu.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 oC. Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Avatun lääkevalmisteen ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

25 ml liuosta yhdessä injektiopullossa (tyypin I lasia), joka on suljettu elastomeeritulpalla, alumiinikannella ja auki napsautettavalla muovikannella; etiketissä on integroitu ripustin.

50 tai 100 ml liuosta yhdessä injektiopullossa (tyypin I tai II lasia), joka on suljettu elastomeeritulpalla, alumiinikannella ja auki napsautettavalla muovikannella; etiketissä on integroitu ripustin.

200 tai 400 ml liuosta yhdessä injektiopullossa (tyypin II lasia), joka on suljettu elastomeeritulpalla, alumiinikannella ja auki napsautettavalla muovikannella; etiketissä on integroitu ripustin.

Pakkauskoot:

1 injektiopullo (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml tai 40 g/400 ml), 3 injektiopulloa (10 g/100 ml tai 20 g/200 ml).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Privigen toimitetaan käyttövalmiina liuoksena kertakäyttöisissä injektiopulloissa. Valmiste tulee saattaa huoneenlämpöiseksi (25 °C) ennen käyttöä. Privigen pitää antaa ilmastusaukollisen infuusioletkun kautta. Infuusioletkujen huuhtelu fysiologisella suolaliuoksella tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuoksella on sallittua. Läpäise tulppa aina keskeltä, siihen merkityn alueen kohdalta.

Liuoksen tulee olla kirkas tai hieman opaalinhohtoinen ja väritön tai vaaleankeltainen. Sameaa tai hiukkasia sisältävää liuosta ei pidä käyttää.

Jos lääke halutaan laimentaa, tulisi käyttää 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Jotta saadaan 50 mg/ml (5 %) immunoglobuliiniliuos, Privigen 100 mg/ml (10 %) tulee laimentaa yhtä suurella määrällä 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Privigenin laimennuksen aikana on noudatettava tarkkaa aseptista tekniikkaa.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/08/446/001

EU/1/08/446/002

EU/1/08/446/003

EU/1/08/446/004

EU/1/08/446/005

EU/1/08/446/006

EU/1/08/446/007

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. huhtikuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 13. maaliskuu 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä