Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Valmisteyhteenveto - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiProcysbi
ATC-koodiA16AA04
Lääkeainemercaptamine bitartrate
ValmistajaHorizon Pharma Europe BV

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

PROCYSBI 25 mg enterokapselit, kovat

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää merkaptamiinibitartraattia määrän joka vastaa 25 mg kysteamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova enterokapseli.

Vaaleansiniset koon 3 kapselit, joihin on painettu merkintä ”25 mg” valkoisella musteella. Kapseleissa on vaaleansininen yläosa, johon on painettu Raptorin logo valkoisella musteella.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

PROCYSBIä käytetään todetun nefropaattisen kystinoosin hoitoon. Kysteamiini vähentää kystiinin kerääntymistä tiettyihin soluihin (esimerkiksi valkosoluihin, lihassoluihin ja maksasoluihin) nefropaattista kystinoosia sairastavilla potilailla. Jos hoito aloitetaan taudin varhaisvaiheessa, lääkkeellä pystytään viivyttämään munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.

4.2Annostus ja antotapa

PROCYSBI-hoito tulee aloittaa vain kystinoosin hoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Määritysmenetelmän mukaisena hoidon tavoitteena on pitää valkosolujen kystiinipitoisuus pienempänä kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta annosta mukauttamalla. Niiden potilaiden, jotka saavat PROCYSBIa vakioannoksena ja jotka eivät pääse mittauttamaan valkosolujensa kystiiniarvoa helposti, hoidon tavoitteena on plasman kysteamiinipitoisuuden säilyttäminen suurempana kuin 0,1 mg/l 30 minuuttia lääkkeen ottamisesta.

Lääkkeen vaihtaminen potilailla, jotka käyttävät kovia kysteamiinibitartraattikapseleita, joista lääkeainetta vapautuu välittömästi

Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia käyttävien kystinoosipotilaiden lääkitys voidaan vaihtaa sellaiseen päivittäiseen kokonaisannokseen PROCYSBIä, joka vastaa heidän aiempaa päivittäistä kokonaisannostaan välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia. Niiden potilaiden, joiden välittömästi vapautuva kysteamiinibitartraattilääke vaihdetaan PROCYSBIin, valkosolujen kystiinipitoisuus on mitattava kahden viikon kuluttua ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein, jotta voidaan arvioida, onko annostus optimaalinen edellä kuvatun mukaisesti.

Mittausajankohta: Valkosolujen kystiiniarvo ja/tai plasman kysteamiiniarvo on määritettävä 12,5 tunnin kuluttua edellisen päivän ilta-annoksesta ja siis 30 minuutin kuluttua seuraavan aamun annoksesta.

Vasta diagnoosin saaneet aikuispotilaat

Vasta diagnoosin saaneiden aikuispotilaiden aloitusannos on 1/6–1/4 tavoitteena olevasta PROCYSBIn ylläpitoannoksesta. Tavoiteltu ylläpitoannos on 1,3 g/m2 päivässä jaettuna kahteen annokseen, jotka on otettava 12 tunnin välein. Annosta on suurennettava vain, mikäli potilas sietää lääkettä asianmukaisesti ja mikäli valkosolujen kystiinipitoisuus pysyy suurempana kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Kysteamiinin suositeltu enimmäisannos on 1,95 g/m2 päivässä. Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (katso kohta 4.4).

Vasta diagnoosin saaneet lapsipotilaat

Tavoiteltu ylläpitoannos 1,3 g/m2 päivässä voidaan määrittää seuraavan taulukon avulla; siinä otetaan huomioon sekä kehon pinta-ala että potilaan paino.

Paino kilogrammoina

Suositeltu annos (mg)

12 tunnin välein

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Erityispotilasryhmät

Lääkettä huonosti sietävät potilaat

Lääkettä huonosti sietäville potilaille lääkkeestä koituu kuitenkin merkittävää hyötyä, jos valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Kysteamiiniannosta voidaan suurentaa enintään tasolle 1,95 g/m2 päivässä tämän pitoisuuden saavuttamiseksi. Kun välittömästi vapautuvan kysteamiinibitartraatin annos on ollut 1,95 g/m2 päivässä, on havaittu, että hoidon keskeytykset ovat lisääntyneet intoleranssin ja haittavaikutusten yleistymisen vuoksi. Jos potilas sietää kysteamiinia aluksi huonosti maha-suolikanavan oireiden vuoksi tai jos hänellä esiintyy ohimenevää ihottumaa, hoito on lopetettava väliaikaisesti ja aloitettava uudestaan pienemmällä annoksella, jota suurennetaan vähitellen tarkoituksenmukaiseen annokseen (katso kohta 4.4).

Potilaat, jotka käyvät dialyysissä tai joille on tehty munuaisensiirto

On jonkin verran kokemusta siitä, että dialyysipotilaat sietävät tiettyjä kysteamiinin muotoja huonommin (eli heillä ilmenee enemmän haittavaikutuksia). Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuuden tarkka seuranta on suositeltavaa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Antotapa

Suun kautta. Kysteamiinibitartraattia ei pidä ottaa paljon rasvaa tai proteiineja sisältävien eikä jäädytettyjen ruokien (kuten jäätelön) kanssa.

Annoksen unohtaminen

Mikäli lääkeannos on jäänyt ottamatta, se on otettava mahdollisimman pian. Jos seuraava annos on otettava neljän tunnin kuluessa, jätä unohtunut annos ottamatta ja noudata normaalia lääkkeenottoaikataulua. Älä ota kaksinkertaista annosta.

Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa

Potilaiden on pyrittävä välttämään aterioiden ja maitotuotteiden nauttimista vähintään tuntia ennen PROCYSBIn ottamista ja tunnin ajan sen ottamisen jälkeen. Jos tämän ohjeen noudattaminen ei ole mahdollista, potilas saa syödä vain pienen määrän (noin 100 grammaa) ruokaa (mieluiten hiilihydraatteja) PROCYSBIn ottamista edeltävän ja sitä seuraavan tunnin aikana. On tärkeää, että PROCYSBIn käyttämisen yhteydessä toimitaan ruoan suhteen jatkuvasti yhtenäisellä ja toistettavalla tavalla (katso kohta 5.2).

Noin kuuden vuoden ikäisillä ja sitä nuoremmilla lapsipotilailla on aspiraation riski. Sen vuoksi kovat kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava ruokaan tai nesteeseen, jotka on lueteltu seuraavassa.

Ruokaan sekoittaminen

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja ruokaa sisältävä seos. Seos on syötävä kokonaan (koko annos). Sen jälkeen lapsi voi juoda 250 ml sopivaa hapokasta nestettä, kuten hedelmämehua (esimerkiksi appelsiinimehua tai muuta hapokasta hedelmämehua). Seos on syötävä kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Annostelu ravintoletkun kautta

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja pehmeää ruokaa sisältävä seos. Annostele seos sen jälkeen PEG-letkun, nenä- mahaletkun tai PEJ-letkun kautta. Seos on annettava kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Sekoittaminen appelsiinimehuun tai muuhun happamaan hedelmämehuun

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava 100–150 ml:aan hapokasta hedelmämehua. Annos voidaan antaa seuraavilla tavoilla:

Vaihtoehto 1 / ruisku: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan ja vedä kysteamiinirakeita ja hapokasta hedelmämehua sisältävä seos ruiskuun.

Vaihtoehto 2 / muki: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan kupissa tai ravista sitä kevyesti viiden minuutin ajan kannellisessa mukissa (esimerkiksi nokkamukissa). Juo kysteamiinirakeita ja

hapokasta hedelmämehua sisältävä seos.

Seos on otettava (juotava) 30 minuutin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja ottamisen välisen ajan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kaikille kysteamiinin muodoille (merkaptamiinille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys penisillamiinille.

Imetys.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kysteamiinihoito on aloitettava heti, kun diagnoosi on vahvistettu (esimerkiksi kohonnut valkosolujen kystiiniarvo), jotta potilaalle olisi hoidosta mahdollisimman paljon hyötyä.

Suurempien annosten kuin 1,9 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (katso kohta 4.2).

Suun kautta otettavan kysteamiinin ei ole osoitettu ehkäisevän kystiinikiteiden kertymistä silmiin. Mikäli kysteamiinisilmätippoja on käytetty tähän tarkoitukseen, niiden käyttöä on syytä jatkaa.

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoitoa on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiinin mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä (katso kohta 4.6).

Kokonaisia PROCYSBI-kapseleita ei pidä antaa noin 6-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille aspiraatiovaaran vuoksi (katso kohta 4.2).

Iho-ongelmat

Vaikeista iholeesioista on ilmoitettu potilailta, joita on hoidettu suurilla annoksilla välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia tai muilla kysteamiinisuoloilla. Leesiot ovat reagoineet kysteamiiniannoksen pienentämiseen. Lääkäreiden on seurattava kysteamiinia saavien potilaiden ihon ja luuston kuntoa.

Jos ihon tai luuston poikkeavuuksia ilmenee, kysteamiinin annosta on pienennettävä tai lääkitys on lopetettava. Hoito voidaan aloittaa uudestaan pienemmällä annoksella tarkassa seurannassa, ja annosta on titrattava hitaasti asianmukaiseen hoitavaan annokseen (katso kohta 4.2). Jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, kuten erythema multiforme bullosa tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, kysteamiinihoitoa ei saa aloittaa uudestaan (katso kohta 4.8).

Ruoansulatuselimistö

Maha-suolikanavan haavaumia ja verenvuotoa on ilmoitettu välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia saavilla potilailla. Lääkäreiden on tarkkailtava potilaita haavaumien ja verenvuodon merkkien varalta, ja heidän on myös kerrottava potilaille ja/tai näiden huoltajille vakavan ruoansulatuselimistöön kohdistuvan myrkyllisyyden merkeistä ja oireista sekä siitä, mitä on tehtävä, jos niitä esiintyy.

Kysteamiinin käyttöön on liitetty ruoansulatuskanavan oireita, joita ovat esimerkiksi pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus ja vatsakipu.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla kuvattiin esiintyvän sykkyräsuolen, umpisuolen ja paksusuolen kuroumaa (fibrotisoituva kolonopatia), kun heitä hoidettiin suuriannoksisilla haimaentsyymitableteilla, joiden enteropäällysteessä oli metakryylihappo–etyyliakrylaattikopolymeeria. Se on yksi PROCYSBIn apuaineista. Varotoimena epätavalliset vatsan alueen oireet tai niiden muutokset on arvioitava lääketieteellisesti fibrotisoituvan kolonopatian mahdollisuuden poissulkemiseksi.

Keskushermosto

Kysteamiinin käyttöön on liitetty keskushermostoon kohdistuvia oireita, kuten kouristuksia, letargiaa, uneliaisuutta, masennusta ja enkefalopatiaa. Jos keskushermosto-oireita kehittyy, potilas on tutkittava huolellisesti ja annosta on tarvittaessa muutettava. Potilaita on kehotettava välttämään mahdollisesti riskialttiita tehtäviä siihen saakka, kunnes tiedetään, mitä vaikutuksia kysteamiinilla on henkiseen toimintakykyyn (katso kohta 4.7).

Leukopenia ja poikkeava maksan toiminta

Kysteamiinin käyttöön on silloin tällöin liitetty korjaantuva leukopenia ja poikkeava maksan toiminta. Sen vuoksi potilaan veriarvoja ja maksan toimintaa on seurattava.

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen

Kysteamiinibitartraattihoitoon liittyvästä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen kohoamisesta (tai valeaivokasvaimesta) ja/tai näköhermon nystyn turvotuksesta on ilmoitettu. Nämä tilat ovat kuitenkin korjaantuneet, kun lääkitykseen on lisätty diureetti (markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista). Lääkäreiden on kehotettava potilaita kertomaan seuraavista oireista: päänsärky, tinnitus, huimaus, pahoinvointi, kaksoiskuvat, näön sumentuminen, näönmenetys, silmäntakainen kipu tai silmien liikkeisiin liittyvä kipu. Säännöllinen silmätutkimus on tarpeen, jotta tämä tila havaittaisiin ajoissa, ja jos se kehittyy, hoito on aloitettava heti näönmenetyksen estämiseksi.

Tärkeää tietoa PROCYSBIn sisältämistä aineista

Tämä lääke sisältää vähemmän kuin 1 millimoolia natriumia (23 mg) annosta kohti, eli se on käytännössä natriumitonta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

On mahdollista, että kysteamiini on kliinisesti merkittävä CYP-entsyymien indusoija, P-gp:n ja BCRP:n estäjä suolistossa ja maksan soluunoton kuljettajaproteiinien (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) estäjä.

Elektrolyytti- ja kivennäisainesubstituution samanaikainen käyttö

Kysteamiinia voidaan käyttää Fanconin oireyhtymän hoidossa tarvittavien elektrolyytti- (paitsi bikarbonaatti-) ja kivennäisainesubstituuttien sekä D-vitamiinin ja kilpirauhashormonin kanssa. Bikarbonaatti on otettava vähintään tuntia ennen PROCYSBIä tai aikaisintaan tunnin kuluttua siitä, jotta kysteamiinin mahdollinen varhainen vapautuminen vältetään.

Indometasiinia ja kysteamiinia on käytetty samanaikaisesti muutamilla potilailla. Munuaisensiirtopotilailla kysteamiinia on käytetty yhdessä hylkimisenestolääkkeiden kanssa.

Kun protonipumpun estäjää omepratsolia ja PROCYSBIä annettiin samanaikaisesti in vivo, sillä ei ollut vaikutusta kysteamiinibitartraatille altistumiseen.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Kysteamiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta ja epämuodostumia (katso kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Hoitamattoman kystinoosin vaikutusta raskauteen ei myöskään tunneta. Siksi kysteamiinibitartraattia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ei varsinkaan kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (katso kohta 4.4).

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoito on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiiniin liittyvästä mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kysteamiinia rintamaitoon. Imettävillä naarailla ja vastasyntyneillä poikasilla tehtyjen eläinkokeiden tulosten perusteella (katso kohta 5.3) imetys on vasta-aiheista PROCYSBIä käyttävillä naisilla (katso kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (katso kohta 5.3). Kystinoosia sairastavilta miespotilailta on ilmoitettu siittiökatoa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kysteamiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Kysteamiini voi aiheuttaa uneliaisuutta. Kun lääkitys aloitetaan, potilaiden pitää välttää mahdollisesti riskialttiita tehtäviä, kunnes tiedetään, miten lääke vaikuttaa kuhunkin potilaaseen.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia sisältävän valmisteen osalta noin 35 %:lla potilaista voidaan odottaa esiintyvän haittavaikutuksia. Ne kohdistuvat etupäässä ruoansulatuselimistöön ja keskushermostoon. Jos näitä reaktioita ilmenee kysteamiinihoidon alkuvaiheissa, sietokyky saattaa parantua, jos hoito keskeytetään väliaikaisesti ja aloitetaan vähitellen uudelleen.

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä vapaaehtoisia, yleisimmät haittavaikutukset olivat hyvin yleiset ruoansulatuselimistön oireet (16 %). Niitä esiintyi pääasiassa yksittäisinä tapahtumina, ja ne olivat lieviä tai keskivaikeita. Terveiden vapaaehtoisten haittavaikutusprofiili oli samanlainen kuin potilaiden turvallisuusprofiili ruoansulatuselimistön oireiden osalta (ripuli ja vatsakipu).

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: Leukopenia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen: Anafylaktinen reaktio

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen: Ruokahaluttomuus

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen: Hermostuneisuus, hallusinaatiot

 

 

 

Hermosto

Yleinen: Päänsärky, enkefalopatia

 

 

 

Melko harvinainen: Uneliaisuus, kouristukset

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Oksentelu, pahoinvointi, ripuli

 

 

 

Yleinen: Vatsakipu, pahanhajuinen hengitys,

 

ruoansulatushäiriöt, maha-suolitulehdus

 

 

 

 

Melko harvinainen: Ruoansulatuskanavan

 

haavauma

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Ihon poikkeava tuoksu, ihottuma

 

Melko harvinainen: Hiusten muuttunut väri, ihon

 

arpijuovat, ihon hauraus (ontelosyylämäinen

 

valekasvain kyynärpäissä)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen: Yliojentuvat nivelet, jalkakipu,

 

pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtuma,

 

skolioosi

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen: Nefroottinen oireyhtymä

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleinen: Letargia, kuume

todettavat haitat

 

Yleinen: Voimattomuus

 

Tutkimukset

Yleinen: Maksan toiminnan kokeiden poikkeavuudet

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus PROCYSBIstä

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa PROCYSBIä verrattiin välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, kolmanneksella potilaista esiintyi hyvin yleisesti ruoansulatuselimistön häiriöitä (pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua). Myös yleisiä hermoston häiriöitä (päänsärkyä, uneliaisuutta ja letargiaa) sekä yleisiä yleisoireita (voimattomuutta) havaittiin.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista

Välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia: hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen (tai valeaivokasvain), johon liittyy näköhermon nystyn turvotus; iholeesiot, ontelosyylämäiset valekasvaimet, ihon arpijuovat, ihon hauraus, yliojentuvat nivelet, jalkakipu, pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi (katso kohta 4.4).

Kaksi nefroottinen oireyhtymä -tapausta on ilmoitettu puolen vuoden kuluessa hoidon alkamisesta. Tila korjaantui asteittain hoidon lopettamisen jälkeen. Kudostutkimus (histologia) osoitti, että toisessa tapauksessa kyse oli munuaissiirteen membranoosista munuaiskerästulehduksesta ja toisessa tapauksessa yliherkkyyteen liittyvästä interstitiaalisesta nefriitistä.

Muutamia kyynärpäissä ilmenevän Ehlers-Danlosin kaltaisen oireyhtymän tapauksia on raportoitu lapsilla, joita on hoidettu pitkäaikaisesti suurilla annoksilla erilaisia kysteamiinivalmisteita (kysteamiinihydrokloridi, kysteamiini tai kysteamiinibitartraatti); annokset olivat yleensä suurempia kuin enimmäisannos 1,95 g/m2 päivässä. Joissakin tapauksissa iholeesiot liittyivät ihon arpijuoviin ja luustoleesioihin, jotka havaittiin ensimmäisen kerran röntgentutkimuksessa. Ilmoitettuja luuston häiriöitä olivat pihtipolvet, jalkakipu ja yliojentuvat nivelet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi. Muutamissa tapauksissa, joissa tehtiin ihon histopatologinen tutkimus, tulokset viittasivat angioendoteliomatoosiin. Yksi potilas kuoli myöhemmin verisuonisairaudesta johtuvaan akuuttiin aivoinfarktiin. Joillakin potilailla kyynärpäiden iholeesiot hävisivät välittömästi vapautuvan kysteamiinin annoksen pienentämisen jälkeen (katso kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Näin lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainoa voidaan arvioida jatkuvasti. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V mainitun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kysteamiinin yliannostus voi aiheuttaa etenevää letargiaa.

Mahdollisten yliannostusten hoidossa on tuettava hengitys- ja kardiovaskulaaritoimintoja tarkoituksenmukaisesti. Spesifistä vasta-ainetta ei ole olemassa. Ei tiedetä, voidaanko kysteamiini poistaa hemodialyysillä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ruoansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC: A16AA04.

Kysteamiini on yksinkertaisin vakaa aminotioli ja kysteiini-aminohapon hajoamistuote. Kysteamiini osallistuu lysosomeissa tioli-disulfidi-vaihtoreaktioon, jossa kystiini muuttuu kysteiiniksi ja disulfidiseokseksi, joka sisältää kysteiiniä ja kysteamiinia. Niistä molemmat voivat poistua kystinoosipotilaiden lysosomeista.

Terveillä ihmisillä valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 0,2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia, kun taas kystinoosin suhteen heterotsygoottisten ihmisten valkosolujen kystiinipitoisuus on normaalisti alle 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Henkilöillä, joilla on kystinoosi, tavataan valkosolujen kohonneita kystiinipitoisuuksia, jotka ovat yli 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia.

Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuutta seurataan, jotta annos voitaisiin määrittää asianmukaisesti. Arvot mitataan 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta, kun potilaita hoidetaan PROCYSBIllä.

Keskeinen vaiheen 3 satunnaistettu vaihtovuoroinen farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus (joka oli ensimmäinen koskaan tehty välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia koskeva satunnaistettu tutkimus) osoitti, että kun potilaat saivat PROCYSBIä 12 tunnin välein (Q12H), valkosolujen pienentynyt kystiinipitoisuus säilyi vakaana verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, jota annettiin kuuden tunnin välein (Q6H). Yhteensä 43 potilasta satunnaistettiin. Heistä 27 oli lapsia (6–12-vuotiaita), 15 nuorta (12–21-vuotiaita) ja yksi aikuinen. Kaikki sairastivat kystinoosia, ja heidän omien munuaistensa toiminta arvioitiin laskennallisen glomerulusten suodattumisnopeuden perusteella (kehon pinta-alalla korjattuna), joka oli > 30 ml/min/1,73 m2. Näistä 43 potilaasta kaksi (2) sisarusta keskeytti tutkimuksen ensimmäisen vertailujakson lopussa. Toisella potilaalla syynä oli aiemmin suunniteltu leikkaus. Yhteensä 41 potilasta osallistui koko tutkimukseen suunnitelman mukaisesti. Kaksi potilasta suljettiin pois suunnitelman mukaisesta analyysista, koska näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuus kohosi suuremmaksi kuin 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia sen vaiheen aikana, kun potilaille annettiin välittömästi vapautuvaa kysteamiinia. Lopulliseen suunnitelman mukaiseen tehokkuusanalyysiin sisältyi siis 39 potilasta.

Suunnitelman mukainen populaatio (N = 39)

 

Välittömästi vapautuva

PROCYSBI

 

kysteamiinibitartraatti

 

 

Valkosolujen kystiinipitoisuus

 

 

(LS-keskiarvo ± SE (keskivirhe)) / nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemikystiiniä / mg proteiinia

 

 

Hoidon vaikutus

0,08 ± 0,03; 0,01–0,15; < 0,0001

 

 

Suunnitelman mukainen populaatio (N = 39)

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

Kaikki arvioitavat potilaat (ITT-populaatio) (N = 41)

 

Välittömästi vapautuva

PROCYSBI

 

kysteamiinibitartraatti

 

 

Valkosolujen kystiinipitoisuus

 

 

(LS-keskiarvo ± SE) / nmol hemikystiiniä /

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

mg proteiinia

 

 

Hoidon vaikutus

-0,21 ± 0,14; -0,48–0,06; < 0,001

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

 

 

Yhteensä 40 potilasta 41:stä (40/41), jotka osallistuivat vaiheen 3 tutkimuksen keskeiseen vaiheeseen, otettiin mukaan PROCYSBIä koskevaan prospektiiviseen tutkimukseen, joka oli avoin niin kauan kuin potilaiden lääkärit eivät voineet määrätä PROCYSBIä. Tässä tutkimuksessa valkosolujen kystiiniarvo oli aina keskimäärin pienempi kuin optimaalinen kontrolliarvo, joka oli < 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Laskennallinen glomerulusten suodattumisnopeus (eGFR) ei muuttunut tutkimuspopulaatiossa ajan myötä.

5.2Farmakokineettiset ominaisuudet

Imeytyminen

Suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 125 prosenttia verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiiniin.

Lääkkeen ottaminen ruoan yhteydessä vähentää PROCYSBIn imeytymistä 30 minuutin ajan ennen annoksen ottamista (altistus pienenee noin 35 prosenttia) ja 30 minuutin ajan annoksen ottamisen jälkeen (altistus pienenee 16 % kokonaisten kapseleiden ja 45 % avattujen kapseleiden osalta). Ruokailu kahden tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ei vaikuttanut PROCYSBIn imeytymiseen.

Jakautuminen

Kysteamiinin sitoutuminen plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin, in vitro on noin 54 prosenttia, eikä siihen ei vaikuta plasman lääkeainepitoisuus terapeuttisella alueella.

Biotransformaatio

Virtsan kautta eliminoituvan kysteamiinin määrä oli 0,3–1,7 prosenttia kokonaispäiväannoksesta neljällä potilaalla. Suurin osa kysteamiinista erittyy sulfaattina.

In vitro -tiedot osoittavat, että kysteamiinibitartraatti metaboloituu todennäköisesti useiden CYP- entsyymien kautta, mukaan luettuina CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1. Sen sijaan CYP2A6 ja CYP3A4 eivät osallistuneet kysteamiinibitartraatin metaboliaan koeolosuhteissa.

Eliminaatio

Kysteamiinibitartraatin loppuvaiheen puoliintumisaika on noin neljä tuntia.

Kysteamiinibitartraatti ei estä seuraavia entsyymejä in vitro: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4.

In vitro: Kysteamiinibitartraatti on P-gp:n ja OCT2:n substraatti, mutta se ei ole seuraavien proteiinien substraatti: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT1. Kysteamiinibitartraatti ei ole OAT1-, OAT3- ja OCT2-proteiinien estäjä.

Erityispotilasryhmät

Kysteamiinibitartraatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityispotilasryhmissä.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kysteamiinia tarkastelleita genotoksisuustutkimuksia on julkaistu. Kromosomipoikkeamien induktiota viljellyissä eukaryoottisissa solulinjoissa on ilmoitettu, mutta spesifiset tutkimukset kysteamiinibitartraatista eivät osoittaneet mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä tai klastogeenisia vaikutuksia hiiren mikronukleustestissä. PROCYSBIssä käytetystä kysteamiinibitartraatista ja muuntyyppisestä kysteamiinibitartraatista tehtiin mutageenisuustesti, jossa arvioidaan aineen kykyä aiheuttaa tietylle bakteerille tietynlainen mutaatio (Amesin testi). Tässä testissä ei havaittu minkäänlaisia mutageenisia vaikutuksia.

Lisääntymiskokeissa rotilla ilmeni alkioon/sikiöön kohdistuvia myrkyllisiä vaikutuksia (resorptioita ja kiinnittymisen jälkeisiä alkiokuolemia) annostasolla 100 mg/kg/vrk. Kaneilla alkioon/sikiöön kohdistuvia myrkyllisiä vaikutuksia havaittiin, kun ne saivat kysteamiinia 50 mg/kg/vrk. Rotilla teratogeenisia vaikutuksia on kuvattu, kun kysteamiinia on annettu elinten kehityskauden aikana annoksella 100 mg/kg/päivä.

Rotilla tämä vastaa annosta 0,6 g/m²/päivä, joka on hieman vähemmän kuin kysteamiinin suositeltu kliininen ylläpitoannos eli 1,30 g/m²/päivä. Rotilla havaittiin lisääntymiskyvyn heikkenevän, kun annos oli 375 mg/kg/päivä. Tämä annos hidasti myös painonnousua. Tämä annos vähensi myös poikasten painonnousua ja henkiinjäämistä imetyksen aikana. Suuret kysteamiiniannokset heikentävät imettävien emojen kykyä imettää jälkeläisiään. Kerta-annokset estävät prolaktiinin eritystä eläimillä.

Vastasyntyneillä rotilla kysteamiini aiheutti kaihia.

Suuret kysteamiiniannokset – joko suun kautta tai parenteraalisesti annettuna – aiheuttavat pohjukaissuolihaavaumia rotille ja hiirille mutta eivät apinoille. Lääkkeen kokeellinen anto aiheuttaa monilla eläinlajeilla somatostatiinivajetta. Tämän havainnon merkitys lääkkeen kliinisen käytön kannalta on epäselvä.

Kysteamiinibitartraattia sisältävistä kovista enterokapseleista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa

Metakryylihappo – etyyliakrylaattikopolymeeri

Hypromelloosi

Talkki

Trietyylisitraatti

Natriumlauryylisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

Indigokarmiini (E132)

Painomuste

Sellakka

Povidoni

Titaanidioksidi (E171)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

18 kuukautta.

Käytönaikainen kestoaika: 30 vuorokautta.

6.4Säilytys

Säilytä avaamaton pakkaus jääkaapissa (2°C - 8°C). Suojattava jäätymiseltä.

Ei saa säilyttää avattuna yli 25°C:n lämpötilassa.

Suojaa pakkaus valolta ja kosteudelta pitämällä se tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

50 ml:n valkoinen HDPE-purkki, joka sisältää 60 kapselia. Purkissa on yksi kuivausainetta sisältävä säiliö ja yksi happea imevä säiliö sekä lapsiturvallinen polypropeenikorkki.

Jokaisessa purkissa on kaksi muovisäiliötä, joiden tehtävänä on poistaa ylimääräinen kosteus ja suojata kapseleita ilman vaikutukselta.

Pidä nämä kaksi säiliötä jokaisessa purkissa, joita käytät. Säiliöt voi hävittää purkin kanssa käytön jälkeen.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/861/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 06 syyskuu 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

PROCYSBI 75 mg enterokapselit, kovat

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää merkaptamiinibitartraattia määrän joka vastaa 75 mg kysteamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kova enterokapseli.

Vaaleansiniset koon 0 kapselit, joihin on painettu merkintä ”75 mg” valkoisella musteella. Kapseleissa on tummansininen yläosa, johon on paiettu Raptorin logo valkoisella musteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

PROCYSBIä käytetään todetun nefropaattisen kystinoosin hoitoon. Kysteamiini vähentää kystiinin kerääntymistä tiettyihin soluihin (esimerkiksi valkosoluihin, lihassoluihin ja maksasoluihin) nefropaattista kystinoosia sairastavilla potilailla. Jos hoito aloitetaan taudin varhaisvaiheessa, lääkkeellä pystytään viivyttämään munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.

4.2 Annostus ja antotapa

PROCYSBI-hoito tulee aloittaa vain kystinoosin hoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Määritysmenetelmän mukaisena hoidon tavoitteena on pitää valkosolujen kystiinipitoisuus pienempänä kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta annosta mukauttamalla. Niiden potilaiden, jotka saavat PROCYSBIa vakioannoksena ja jotka eivät pääse mittauttamaan valkosolujensa kystiiniarvoa helposti, hoidon tavoitteena on plasman kysteamiinipitoisuuden säilyttäminen suurempana kuin 0,1 mg/l 30 minuuttia lääkkeen ottamisesta.

Lääkkeen vaihtaminen potilailla, jotka käyttävät kovia kysteamiinibitartraattikapseleita, joista lääkeainetta vapautuu välittömästi

Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia käyttävien kystinoosipotilaiden lääkitys voidaan vaihtaa sellaiseen päivittäiseen kokonaisannokseen PROCYSBIä, joka vastaa heidän aiempaa päivittäistä kokonaisannostaan välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia. Niiden potilaiden, joiden välittömästi vapautuva kysteamiinibitartraattilääke vaihdetaan PROCYSBIin, valkosolujen kystiinipitoisuus on mitattava kahden viikon kuluttua ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein, jotta voidaan arvioida, onko annostus optimaalinen edellä kuvatun mukaisesti.

Mittausajankohta: Valkosolujen kystiiniarvo ja/tai plasman kysteamiiniarvo on määritettävä 12,5 tunnin kuluttua edellisen päivän ilta-annoksesta ja siis 30 minuutin kuluttua seuraavan aamun annoksesta.

Vasta diagnoosin saaneet aikuispotilaat

Vasta diagnoosin saaneiden aikuispotilaiden aloitusannos on 1/6–1/4 tavoitteena olevasta PROCYSBIn ylläpitoannoksesta. Tavoiteltu ylläpitoannos on 1,3 g/m2 päivässä jaettuna kahteen annokseen, jotka on otettava 12 tunnin välein. Annosta on suurennettava vain, mikäli potilas sietää lääkettä asianmukaisesti ja mikäli valkosolujen kystiinipitoisuus pysyy suurempana kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Kysteamiinin suositeltu enimmäisannos on 1,95 g/m2 päivässä. Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (katso kohta 4.4).

Vasta diagnoosin saaneet lapsipotilaat

Tavoiteltu ylläpitoannos 1,3 g/m2 päivässä voidaan määrittää seuraavan taulukon avulla; siinä otetaan huomioon sekä kehon pinta-ala että potilaan paino.

Paino kilogrammoina

Suositeltu annos (mg)

12 tunnin välein

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

1 000

Erityispotilasryhmät

Lääkettä huonosti sietävät potilaat

Lääkettä huonosti sietäville potilaille lääkkeestä koituu kuitenkin merkittävää hyötyä, jos valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Kysteamiiniannosta voidaan suurentaa enintään tasolle 1,95 g/m2 päivässä tämän pitoisuuden saavuttamiseksi. Kun välittömästi vapautuvan kysteamiinibitartraatin annos on ollut 1,95 g/m2 päivässä, on havaittu, että hoidon keskeytykset ovat lisääntyneet intoleranssin ja haittavaikutusten yleistymisen vuoksi. Jos potilas sietää kysteamiinia aluksi huonosti maha-suolikanavan oireiden vuoksi tai jos hänellä esiintyy ohimenevää ihottumaa, hoito on lopetettava väliaikaisesti ja aloitettava uudestaan pienemmällä annoksella, jota suurennetaan vähitellen tarkoituksenmukaiseen annokseen (katso kohta 4.4).

Potilaat, jotka käyvät dialyysissä tai joille on tehty munuaisensiirto

On jonkin verran kokemusta siitä, että dialyysipotilaat sietävät tiettyjä kysteamiinin muotoja huonommin (eli heillä ilmenee enemmän haittavaikutuksia). Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuuden tarkka seuranta on suositeltavaa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Antotapa

Suun kautta. Kysteamiinibitartraattia ei pidä ottaa paljon rasvaa tai proteiineja sisältävien eikä jäädytettyjen ruokien (kuten jäätelön) kanssa.

Annoksen unohtaminen

Mikäli lääkeannos on jäänyt ottamatta, se on otettava mahdollisimman pian. Jos seuraava annos on otettava neljän tunnin kuluessa, jätä unohtunut annos ottamatta ja noudata normaalia lääkkeenottoaikataulua. Älä ota kaksinkertaista annosta.

Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa

Potilaiden on pyrittävä välttämään aterioiden ja maitotuotteiden nauttimista vähintään tuntia ennen PROCYSBIn ottamista ja tunnin ajan sen ottamisen jälkeen. Jos tämän ohjeen noudattaminen ei ole mahdollista, potilas saa syödä vain pienen määrän (noin 100 grammaa) ruokaa (mieluiten hiilihydraatteja) PROCYSBIn ottamista edeltävän ja sitä seuraavan tunnin aikana. On tärkeää, että PROCYSBIn käyttämisen yhteydessä toimitaan ruoan suhteen jatkuvasti yhtenäisellä ja toistettavalla tavalla (katso kohta 5.2).

Noin kuuden vuoden ikäisillä ja sitä nuoremmilla lapsipotilailla on aspiraation riski. Sen vuoksi kovat kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava ruokaan tai nesteeseen, jotka on lueteltu seuraavassa.

Ruokaan sekoittaminen

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja ruokaa sisältävä seos. Seos on syötävä kokonaan (koko annos). Sen jälkeen lapsi voi juoda 250 ml sopivaa hapokasta nestettä, kuten hedelmämehua (esimerkiksi appelsiinimehua tai muuta hapokasta hedelmämehua). Seos on syötävä kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Annostelu ravintoletkun kautta

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja pehmeää ruokaa sisältävä seos. Annostele seos sen jälkeen PEG-letkun, nenä- mahaletkun tai PEJ-letkun kautta. Seos on annettava kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Sekoittaminen appelsiinimehuun tai muuhun happamaan hedelmämehuun

Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava 100–150 ml:aan hapokasta hedelmämehua. Annos voidaan antaa seuraavilla tavoilla:

Vaihtoehto 1 / ruisku: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan ja vedä kysteamiinirakeita ja hapokasta hedelmämehua sisältävä seos ruiskuun.

Vaihtoehto 2 / muki: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan kupissa tai ravista sitä kevyesti

viiden minuutin ajan kannellisessa mukissa (esimerkiksi nokkamukissa). Juo kysteamiinirakeita ja hapokasta hedelmämehua sisältävä seos.

Seos on otettava (juotava) 30 minuutin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja ottamisen välisen ajan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kaikille kysteamiinin muodoille (merkaptamiinille) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys penisillamiinille.

Imetys.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kysteamiinihoito on aloitettava heti, kun diagnoosi on vahvistettu (esimerkiksi kohonnut valkosolujen kystiiniarvo), jotta potilaalle olisi hoidosta mahdollisimman paljon hyötyä.

Suurempien annosten kuin 1,9 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (katso kohta 4.2).

Suun kautta otettavan kysteamiinin ei ole osoitettu ehkäisevän kystiinikiteiden kertymistä silmiin. Mikäli kysteamiinisilmätippoja on käytetty tähän tarkoitukseen, niiden käyttöä on syytä jatkaa.

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoitoa on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiinin mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä (katso kohta 4.6).

Kokonaisia PROCYSBI-kapseleita ei pidä antaa noin 6-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille aspiraatiovaaran vuoksi (katso kohta 4.2).

Iho-ongelmat

Vaikeista iholeesioista on ilmoitettu potilailta, joita on hoidettu suurilla annoksilla välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia tai muilla kysteamiinisuoloilla. Leesiot ovat reagoineet kysteamiiniannoksen pienentämiseen. Lääkäreiden on seurattava kysteamiinia saavien potilaiden ihon ja luuston kuntoa.

Jos ihon tai luuston poikkeavuuksia ilmenee, kysteamiinin annosta on pienennettävä tai lääkitys on lopetettava. Hoito voidaan aloittaa uudestaan pienemmällä annoksella tarkassa seurannassa, ja annosta on titrattava hitaasti asianmukaiseen hoitavaan annokseen (katso kohta 4.2). Jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, kuten erythema multiforme bullosa tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, kysteamiinihoitoa ei saa aloittaa uudestaan (katso kohta 4.8).

Ruoansulatuselimistö

Maha-suolikanavan haavaumia ja verenvuotoa on ilmoitettu välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia saavilla potilailla. Lääkäreiden on tarkkailtava potilaita haavaumien ja verenvuodon merkkien varalta, ja heidän on myös kerrottava potilaille ja/tai näiden huoltajille vakavan ruoansulatuselimistöön kohdistuvan myrkyllisyyden merkeistä ja oireista sekä siitä, mitä on tehtävä, jos niitä esiintyy.

Kysteamiinin käyttöön on liitetty ruoansulatuskanavan oireita, joita ovat esimerkiksi pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus ja vatsakipu.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla kuvattiin esiintyvän sykkyräsuolen, umpisuolen ja paksusuolen kuroumaa (fibrotisoituva kolonopatia), kun heitä hoidettiin suuriannoksisilla haimaentsyymitableteilla, joiden enteropäällysteessä oli metakryylihappo–etyyliakrylaattikopolymeeria. Se on yksi PROCYSBIn apuaineista. Varotoimena epätavalliset vatsan alueen oireet tai niiden muutokset on arvioitava lääketieteellisesti fibrotisoituvan kolonopatian mahdollisuuden poissulkemiseksi.

Keskushermosto

Kysteamiinin käyttöön on liitetty keskushermostoon kohdistuvia oireita, kuten kouristuksia, letargiaa, uneliaisuutta, masennusta ja enkefalopatiaa. Jos keskushermosto-oireita kehittyy, potilas on tutkittava huolellisesti ja annosta on tarvittaessa muutettava. Potilaita on kehotettava välttämään mahdollisesti riskialttiita tehtäviä siihen saakka, kunnes tiedetään, mitä vaikutuksia kysteamiinilla on henkiseen toimintakykyyn (katso kohta 4.7).

Leukopenia ja poikkeava maksan toiminta

Kysteamiinin käyttöön on silloin tällöin liitetty korjaantuva leukopenia ja poikkeava maksan toiminta. Sen vuoksi potilaan veriarvoja ja maksan toimintaa on seurattava.

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen

Kysteamiinibitartraattihoitoon liittyvästä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen kohoamisesta (tai valeaivokasvaimesta) ja/tai näköhermon nystyn turvotuksesta on ilmoitettu. Nämä tilat ovat kuitenkin korjaantuneet, kun lääkitykseen on lisätty diureetti (markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista). Lääkäreiden on kehotettava potilaita kertomaan seuraavista oireista: päänsärky, tinnitus, huimaus, pahoinvointi, kaksoiskuvat, näön sumentuminen, näönmenetys, silmäntakainen kipu tai silmien liikkeisiin liittyvä kipu. Säännöllinen silmätutkimus on tarpeen, jotta tämä tila havaittaisiin ajoissa, ja jos se kehittyy, hoito on aloitettava heti näönmenetyksen estämiseksi.

Tärkeää tietoa PROCYSBIn sisältämistä aineista

Tämä lääke sisältää vähemmän kuin 1 millimoolia natriumia (23 mg) annosta kohti, eli se on käytännössä natriumitonta.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

On mahdollista, että kysteamiini on kliinisesti merkittävä CYP-entsyymien indusoija, P-gp:n ja BCRP:n estäjä suolistossa ja maksan soluunoton kuljettajaproteiinien (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) estäjä.

Elektrolyytti- ja kivennäisainesubstituution samanaikainen käyttö

Kysteamiinia voidaan käyttää Fanconin oireyhtymän hoidossa tarvittavien elektrolyytti- (paitsi bikarbonaatti-) ja kivennäisainesubstituuttien sekä D-vitamiinin ja kilpirauhashormonin kanssa. Bikarbonaatti on otettava vähintään tuntia ennen PROCYSBIä tai aikaisintaan tunnin kuluttua siitä, jotta kysteamiinin mahdollinen varhainen vapautuminen vältetään.

Indometasiinia ja kysteamiinia on käytetty samanaikaisesti muutamilla potilailla. Munuaisensiirtopotilailla kysteamiinia on käytetty yhdessä hylkimisenestolääkkeiden kanssa.

Kun protonipumpun estäjää omepratsolia ja PROCYSBIä annettiin samanaikaisesti in vivo, sillä ei ollut vaikutusta kysteamiinibitartraatille altistumiseen.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Kysteamiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on todettu lisääntymistoksisuutta ja epämuodostumia (katso kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Hoitamattoman kystinoosin vaikutusta raskauteen ei myöskään tunneta. Siksi kysteamiinibitartraattia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ei varsinkaan kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (katso kohta 4.4).

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoito on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiiniin liittyvästä mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kysteamiinia rintamaitoon. Imettävillä naarailla ja vastasyntyneillä poikasilla tehtyjen eläinkokeiden tulosten perusteella (katso kohta 5.3) imetys on vasta-aiheista PROCYSBIä käyttävillä naisilla (katso kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (katso kohta 5.3). Kystinoosia sairastavilta miespotilailta on ilmoitettu siittiökatoa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kysteamiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Kysteamiini voi aiheuttaa uneliaisuutta. Kun lääkitys aloitetaan, potilaiden pitää välttää mahdollisesti riskialttiita tehtäviä, kunnes tiedetään, miten lääke vaikuttaa kuhunkin potilaaseen.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia sisältävän valmisteen osalta noin 35 %:lla potilaista voidaan odottaa esiintyvän haittavaikutuksia. Ne kohdistuvat etupäässä ruoansulatuselimistöön ja keskushermostoon. Jos näitä reaktioita ilmenee kysteamiinihoidon alkuvaiheissa, sietokyky saattaa parantua, jos hoito keskeytetään väliaikaisesti ja aloitetaan vähitellen uudelleen.

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä vapaaehtoisia, yleisimmät haittavaikutukset olivat hyvin yleiset ruoansulatuselimistön oireet (16 %). Niitä esiintyi pääasiassa yksittäisinä tapahtumina, ja ne olivat lieviä tai keskivaikeita. Terveiden vapaaehtoisten haittavaikutusprofiili oli samanlainen kuin potilaiden turvallisuusprofiili ruoansulatuselimistön oireiden osalta (ripuli ja vatsakipu).

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutukset on lueteltu jäljempänä elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: Leukopenia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen: Anafylaktinen reaktio

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen: Ruokahaluttomuus

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinainen: Hermostuneisuus, hallusinaatiot

 

 

 

Hermosto

Yleinen: Päänsärky, enkefalopatia

 

 

 

Melko harvinainen: Uneliaisuus, kouristukset

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Oksentelu, pahoinvointi, ripuli

 

 

 

Yleinen: Vatsakipu, pahanhajuinen hengitys,

 

ruoansulatushäiriöt, maha-suolitulehdus

 

 

 

 

Melko harvinainen: Ruoansulatuskanavan

 

haavauma

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Ihon poikkeava tuoksu, ihottuma

 

Melko harvinainen: Hiusten muuttunut väri, ihon

 

arpijuovat, ihon hauraus (ontelosyylämäinen

 

valekasvain kyynärpäissä)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen: Yliojentuvat nivelet, jalkakipu,

 

pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtuma,

 

skolioosi

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen: Nefroottinen oireyhtymä

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleinen: Letargia, kuume

todettavat haitat

 

Yleinen: Voimattomuus

 

Tutkimukset

Yleinen: Maksan toiminnan kokeiden poikkeavuudet

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus PROCYSBIstä

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa PROCYSBIä verrattiin välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, kolmanneksella potilaista esiintyi hyvin yleisesti ruoansulatuselimistön häiriöitä (pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua). Myös yleisiä hermoston häiriöitä (päänsärkyä, uneliaisuutta ja letargiaa) sekä yleisiä yleisoireita (voimattomuutta) havaittiin.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista

Välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia: hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen (tai valeaivokasvain), johon liittyy näköhermon nystyn turvotus; iholeesiot, ontelosyylämäiset valekasvaimet, ihon arpijuovat, ihon hauraus, yliojentuvat nivelet, jalkakipu, pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi (katso kohta 4.4).

Kaksi nefroottinen oireyhtymä -tapausta on ilmoitettu puolen vuoden kuluessa hoidon alkamisesta. Tila korjaantui asteittain hoidon lopettamisen jälkeen. Kudostutkimus (histologia) osoitti, että toisessa tapauksessa kyse oli munuaissiirteen membranoosista munuaiskerästulehduksesta ja toisessa tapauksessa yliherkkyyteen liittyvästä interstitiaalisesta nefriitistä.

Muutamia kyynärpäissä ilmenevän Ehlers-Danlosin kaltaisen oireyhtymän tapauksia on raportoitu lapsilla, joita on hoidettu pitkäaikaisesti suurilla annoksilla erilaisia kysteamiinivalmisteita (kysteamiinihydrokloridi, kysteamiini tai kysteamiinibitartraatti); annokset olivat yleensä suurempia kuin enimmäisannos 1,95 g/m2 päivässä. Joissakin tapauksissa iholeesiot liittyivät ihon arpijuoviin ja luustoleesioihin, jotka havaittiin ensimmäisen kerran röntgentutkimuksessa. Ilmoitettuja luuston häiriöitä olivat pihtipolvet, jalkakipu ja yliojentuvat nivelet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi. Muutamissa tapauksissa, joissa tehtiin ihon histopatologinen tutkimus, tulokset viittasivat angioendoteliomatoosiin. Yksi potilas kuoli myöhemmin verisuonisairaudesta johtuvaan akuuttiin aivoinfarktiin. Joillakin potilailla kyynärpäiden iholeesiot hävisivät välittömästi vapautuvan kysteamiinin annoksen pienentämisen jälkeen (katso kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Näin lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainoa voidaan arvioida jatkuvasti. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V mainitun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Kysteamiinin yliannostus voi aiheuttaa etenevää letargiaa.

Mahdollisten yliannostusten hoidossa on tuettava hengitys- ja kardiovaskulaaritoimintoja tarkoituksenmukaisesti. Spesifistä vasta-ainetta ei ole olemassa. Ei tiedetä, voidaanko kysteamiini poistaa hemodialyysillä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ruoansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC: A16AA04.

Kysteamiini on yksinkertaisin vakaa aminotioli ja kysteiini-aminohapon hajoamistuote. Kysteamiini osallistuu lysosomeissa tioli-disulfidi-vaihtoreaktioon, jossa kystiini muuttuu kysteiiniksi ja disulfidiseokseksi, joka sisältää kysteiiniä ja kysteamiinia. Niistä molemmat voivat poistua kystinoosipotilaiden lysosomeista.

Terveillä ihmisillä valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 0,2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia, kun taas kystinoosin suhteen heterotsygoottisten ihmisten valkosolujen kystiinipitoisuus on normaalisti alle 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Henkilöillä, joilla on kystinoosi, tavataan valkosolujen kohonneita kystiinipitoisuuksia, jotka ovat yli 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia.

Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuutta seurataan, jotta annos voitaisiin määrittää asianmukaisesti. Arvot mitataan 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta, kun potilaita hoidetaan PROCYSBIllä.

Keskeinen vaiheen 3 satunnaistettu vaihtovuoroinen farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus (joka oli ensimmäinen koskaan tehty välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia koskeva satunnaistettu tutkimus) osoitti, että kun potilaat saivat PROCYSBIä 12 tunnin välein (Q12H), valkosolujen pienentynyt kystiinipitoisuus säilyi vakaana verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, jota annettiin kuuden tunnin välein (Q6H). Yhteensä 43 potilasta satunnaistettiin. Heistä 27 oli lapsia (6–12-vuotiaita), 15 nuorta (12–21-vuotiaita) ja yksi aikuinen. Kaikki sairastivat kystinoosia, ja heidän omien munuaistensa toiminta arvioitiin laskennallisen glomerulusten suodattumisnopeuden perusteella (kehon pinta-alalla korjattuna), joka oli > 30 ml/min/1,73 m2. Näistä 43 potilaasta kaksi (2) sisarusta keskeytti tutkimuksen ensimmäisen vertailujakson lopussa. Toisella potilaalla syynä oli aiemmin suunniteltu leikkaus. Yhteensä 41 potilasta osallistui koko tutkimukseen suunnitelman mukaisesti. Kaksi potilasta suljettiin pois suunnitelman mukaisesta analyysista, koska näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuus kohosi suuremmaksi kuin 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia sen vaiheen aikana, kun potilaille annettiin välittömästi vapautuvaa kysteamiinia. Lopulliseen suunnitelman mukaiseen tehokkuusanalyysiin sisältyi siis 39 potilasta.

Suunnitelman mukainen populaatio (N = 39)

 

Välittömästi vapautuva

PROCYSBI

 

kysteamiinibitartraatti

 

 

Valkosolujen kystiinipitoisuus

 

 

(LS-keskiarvo ± SE (keskivirhe)) / nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemikystiiniä / mg proteiinia

 

 

Hoidon vaikutus

0,08 ± 0,03; 0,01–0,15; < 0,0001

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

 

 

 

 

Suunnitelman mukainen populaatio (N = 39)

Kaikki arvioitavat potilaat (ITT-populaatio) (N = 41)

 

Välittömästi vapautuva

PROCYSBI

 

kysteamiinibitartraatti

 

 

Valkosolujen kystiinipitoisuus

 

 

(LS-keskiarvo ± SE) / nmol hemikystiiniä /

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

mg proteiinia

 

 

Hoidon vaikutus

-0,21 ± 0,14; -0,48–0,06; < 0,001

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

 

 

Yhteensä 40 potilasta 41:stä (40/41), jotka osallistuivat vaiheen 3 tutkimuksen keskeiseen vaiheeseen, otettiin mukaan PROCYSBIä koskevaan prospektiiviseen tutkimukseen, joka oli avoin niin kauan kuin potilaiden lääkärit eivät voineet määrätä PROCYSBIä. Tässä tutkimuksessa valkosolujen kystiiniarvo oli aina keskimäärin pienempi kuin optimaalinen kontrolliarvo, joka oli < 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Laskennallinen glomerulusten suodattumisnopeus (eGFR) ei muuttunut tutkimuspopulaatiossa ajan myötä.

5.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Imeytyminen

Suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 125 prosenttia verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiiniin.

Lääkkeen ottaminen ruoan yhteydessä vähentää PROCYSBIn imeytymistä 30 minuutin ajan ennen annoksen ottamista (altistus pienenee noin 35 prosenttia) ja 30 minuutin ajan annoksen ottamisen jälkeen (altistus pienenee 16 % kokonaisten kapseleiden ja 45 % avattujen kapseleiden osalta). Ruokailu kahden tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ei vaikuttanut PROCYSBIn imeytymiseen.

Jakautuminen

Kysteamiinin sitoutuminen plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin, in vitro on noin 54 prosenttia, eikä siihen ei vaikuta plasman lääkeainepitoisuus terapeuttisella alueella.

Biotransformaatio

Virtsan kautta eliminoituvan kysteamiinin määrä oli 0,3–1,7 prosenttia kokonaispäiväannoksesta neljällä potilaalla. Suurin osa kysteamiinista erittyy sulfaattina.

In vitro -tiedot osoittavat, että kysteamiinibitartraatti metaboloituu todennäköisesti useiden CYP- entsyymien kautta, mukaan luettuina CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1. Sen sijaan CYP2A6 ja CYP3A4 eivät osallistuneet kysteamiinibitartraatin metaboliaan koeolosuhteissa.

Eliminaatio

Kysteamiinibitartraatin loppuvaiheen puoliintumisaika on noin neljä tuntia.

Kysteamiinibitartraatti ei estä seuraavia entsyymejä in vitro: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4.

In vitro: Kysteamiinibitartraatti on P-gp:n ja OCT2:n substraatti, mutta se ei ole seuraavien proteiinien substraatti: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT1. Kysteamiinibitartraatti ei ole OAT1-, OAT3- ja OCT2-proteiinien estäjä.

Erityispotilasryhmät

Kysteamiinibitartraatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityispotilasryhmissä.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kysteamiinia tarkastelleita genotoksisuustutkimuksia on julkaistu. Kromosomipoikkeamien induktiota viljellyissä eukaryoottisissa solulinjoissa on ilmoitettu, mutta spesifiset tutkimukset kysteamiinibitartraatista eivät osoittaneet mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä tai klastogeenisia vaikutuksia hiiren mikronukleustestissä. PROCYSBIssä käytetystä kysteamiinibitartraatista ja muuntyyppisestä kysteamiinibitartraatista tehtiin mutageenisuustesti, jossa arvioidaan aineen kykyä aiheuttaa tietylle bakteerille tietynlainen mutaatio (Amesin testi). Tässä testissä ei havaittu minkäänlaisia mutageenisia vaikutuksia.

Lisääntymiskokeissa rotilla ilmeni alkioon/sikiöön kohdistuvia myrkyllisiä vaikutuksia (resorptioita ja kiinnittymisen jälkeisiä alkiokuolemia) annostasolla 100 mg/kg/vrk. Kaneilla alkioon/sikiöön kohdistuvia myrkyllisiä vaikutuksia havaittiin, kun ne saivat kysteamiinia 50 mg/kg/vrk. Rotilla teratogeenisia vaikutuksia on kuvattu, kun kysteamiinia on annettu elinten kehityskauden aikana annoksella 100 mg/kg/päivä.

Rotilla tämä vastaa annosta 0,6 g/m²/päivä, joka on hieman vähemmän kuin kysteamiinin suositeltu kliininen ylläpitoannos eli 1,30 g/m²/päivä. Rotilla havaittiin lisääntymiskyvyn heikkenevän, kun annos oli 375 mg/kg/päivä. Tämä annos hidasti myös painonnousua. Tämä annos vähensi myös poikasten painonnousua ja henkiinjäämistä imetyksen aikana. Suuret kysteamiiniannokset heikentävät imettävien emojen kykyä imettää jälkeläisiään. Kerta-annokset estävät prolaktiinin eritystä eläimillä.

Vastasyntyneillä rotilla kysteamiini aiheutti kaihia.

Suuret kysteamiiniannokset – joko suun kautta tai parenteraalisesti annettuna – aiheuttavat pohjukaissuolihaavaumia rotille ja hiirille mutta eivät apinoille. Lääkkeen kokeellinen anto aiheuttaa monilla eläinlajeilla somatostatiinivajetta. Tämän havainnon merkitys lääkkeen kliinisen käytön kannalta on epäselvä.

Kysteamiinibitartraattia sisältävistä kovista enterokapseleista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa

Metakryylihappo – etyyliakrylaattikopolymeeri

Hypromelloosi

Talkki

Trietyylisitraatti

Natriumlauryylisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

Indigokarmiini (E132)

Painomuste

Sellakka

Povidoni

Titaanidioksidi (E171)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

18 kuukautta.

Käytönaikainen kestoaika: 30 vuorokautta.

6.4 Säilytys

Säilytä avaamaton pakkaus jääkaapissa (2°C - 8°C). Suojattava jäätymiseltä.

Ei saa säilyttää avattuna yli 25°C:n lämpötilassa.

Suojaa pakkaus valolta ja kosteudelta pitämällä se tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

400 ml:n valkoinen HDPE-purkki, joka sisältää 250 kapselia. Purkissa on yksi kuivausainetta sisältävä säiliö ja kaksi happea imevä säiliö sekä lapsiturvallinen polypropeenikorkki.

Jokaisessa purkissa on kolme muovisäiliötä, joiden tehtävänä on poistaa ylimääräinen kosteus ja suojata kapseleita ilman vaikutukselta.

Pidä nämä kolme säiliötä jokaisessa purkissa, joita käytät. Säiliöt voi hävittää purkin kanssa käytön jälkeen.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Alankomaat

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/861/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 06 syyskuu 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä