Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Valmisteyhteenveto - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiQtern
ATC-koodiA10BD21
Lääkeainesaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ValmistajaAstra Zeneca AB

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Qtern 5 mg/10 mg kalvopäällysteinen tabletti

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi tabletti sisältää saksagliptiinihydrokloridia määrän, joka vastaa 5 mg saksagliptiinia, ja dapagliflotsiinipropaanidiolimonohydraattia määrän, joka vastaa 10 mg dapagliflotsiinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi tabletti sisältää 40 mg (vedetöntä) laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Vaaleanruskea tai ruskea, kaksoiskupera, 0,8 cm:n suuruinen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on sinisellä musteella tehty merkintä "5/10" ja toisella puolella merkintä "1122".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Qtern, saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin kiinteäannoksinen yhdistelmä, on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville vähintään 18-vuotiaille aikuispotilaille:

-parantamaan glukoositasapainoa, kun metformiinilla ja/tai sulfonyyliurealla ja Qtern-valmisteen jommankumman lääkeaineen yksittäisellä käytöllä ei saavuteta riittävää glukoositasapainoa

-kun heitä jo hoidetaan samanaikaisesti erillisillä dapagliflotsiini- ja saksagliptiinivalmisteilla.

(Ks. kohdista 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1 saatavilla olevat tiedot tutkituista yhdistelmistä.)

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu vuorokausiannos on yksi tabletti, joka sisältää 5 mg saksagliptiinia ja 10 mg dapagliflotsiinia (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta

Qtern-valmistetta voidaan käyttää potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta.

Tätä lääkevalmistetta ei pidä käyttää, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma [CrCl] on < 60 ml/min tai joiden glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] on < 60 ml/min / 1,73 m2, ks. kohdat 4.4, 4,8, 5.1 ja 5.2). Sitä ei myöskään pidä käyttää, jos potilaalla on loppuvaiheen munuaissairaus (end-stage renal disease, ESRD) (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Tätä lääkevalmistetta voidaan käyttää potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden status on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana.

Sen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät

Pelkästään ikään perustuvia rajoituksia ei ole. Munuaisten toiminta ja nestehukan riski on kuitenkin otettava huomioon iäkkäillä (vähintään 65-vuotiailla) potilailla. Käytöstä vähintään 75-vuotiaille potilaille on hyvin vähän tietoa, joten Qtern-hoidon aloittamista tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Tämän lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Qtern otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa. Se voidaan ottaa mihin aikaan päivästä tahansa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tabletti on nieltävä kokonaisena.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen ja seuraavan annoksen ottamiseen on vähintään 12 tuntia, unohtunut annos otetaan heti. Jos potilas unohtaa ottaa annoksen ja seuraavan annoksen ottamiseen on alle 12 tuntia, unohtunut annos jätetään ottamatta ja seuraava annos otetaan tavanomaiseen aikaan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai aiemmin ilmennyt minkä tahansa dipeptidyylipeptidaasi 4:n estäjän (DPP-4:n estäjän) tai minkä tahansa natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n estäjän (SGLT2:n estäjän) aiheuttama vakava yliherkkyysreaktio, kuten anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki tai angioedeema (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Qtern-valmistetta ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta tai diabeettista ketoasidoosia sairastavien potilaiden hoitoon.

Akuutti haimatulehdus

DPP-4:n estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen riski. Potilaalle on kerrottava akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista, kuten pitkittyneestä voimakkaasta vatsakivusta. Tämän lääkevalmisteen käyttö on keskeytettävä, jos epäillään haimatulehdusta. Hoitoa ei pidä aloittaa uudelleen, jos akuutti haimatulehdusdiagnoosi varmistuu. Varovaisuutta on noudatettava, kun hoidetaan potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus.

Saksagliptiinin myyntiintulon jälkeen spontaaneissa haittavaikutusraporteissa on ilmoitettu akuuttia haimatulehdusta.

Munuaisten toiminnan seuranta

Dapagliflotsiinin teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Kreatiniini-, fosfori- ja lisäkilpirauhashormoniarvojen suurenemista sekä hypotensiota ilmeni haittavaikutuksina enemmän dapagliflotsiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 60 ml/min tai eGFR < 60 ml/min / 1,73 m2). Qtern-valmistetta ei saa käyttää, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (potilaat, joiden CrCl on < 60 ml/min tai eGFR on < 60 ml/min / 1,73 m2). Tätä lääkevalmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 30 ml/min tai

eGFR < 30 ml/min / 1,73 m2) tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla potilailla.

Munuaisten toiminnan seurantaa suositellaan seuraavasti:

Ennen tämän lääkevalmisteen käytön aloittamista ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa (ks. kohdat 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Ennen sellaisten lääkevalmisteiden samanaikaisen annon aloittamista, jotka saattavat heikentää munuaisten toimintaa, ja säännöllisesti sen jälkeen.

Vähintään 2–4 kertaa vuodessa, kun munuaisten toiminnanvajauksen vaikeusaste lähenee

kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa. Qtern-hoito on keskeytettävä, jos munuaisten toiminta heikkenee niin, että CrCl on < 60 ml/min tai eGFR on < 60 ml/min / 1,73 m2.

Käyttö nestehukan, hypotension ja/tai elektrolyyttitasapainon häiriön riskiryhmään kuuluville potilaille

Dapagliflotsiinin vaikutusmekanismin vuoksi Qtern lisää virtsaneritystä, mihin liittyy vähäinen verenpaineen lasku (ks. kohta 5.1). Lasku voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on erittäin korkea veren glukoosipitoisuus.

Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on nestehukan riski (saavat esimerkiksi loop-diureetteja) (ks. kohta 4.5) tai joilla on nestehukka esimerkiksi akuutin sairauden vuoksi (kuten akuutti maha-suolikanavasairaus, johon liittyy pahoinvointia, oksentelua tai ripulia).

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joille dapagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen lasku saattaa olla riski, kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän-verisuonisairaus, potilailla, joilla on ollut hypotensiota verenpainelääkityksen yhteydessä, tai iäkkäillä potilailla.

Nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset, mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa suositellaan, kun Qtern-valmistetta käyttävällä potilaalla on lisäksi muita sairaustiloja, jotka saattavat johtaa nestehukkaan. Tämän lääkevalmisteen käytön tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle kehittyy nestehukka, kunnes nestehukka on korjaantunut (ks. kohta 4.8).

Käyttö maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Kliinisissä tutkimuksissa on vähän kokemusta käytöstä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Dapagliflotsiini- ja saksagliptiinialtistus suurenevat potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Qtern-valmistetta voidaan käyttää potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden status on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana. Tämän lääkevalmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Diabeettinen ketoasidoosi

Harvinaisia diabeettisen ketoasidoosin tapauksia, myös henkeä uhkaavia, on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, dapagliflotsiini mukaan lukien. Useissa tapauksissa sairaustila ilmeni epätyypillisenä sikäli, että veren glukoosipitoisuudet olivat vain jonkin verran koholla, alle 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei tiedetä, ilmeneekö diabeettista ketoasidoosia todennäköisemmin käytettäessä suuria dapagliflotsiiniannoksia.

Diabeettisen ketoasidoosin riski täytyy ottaa huomioon, jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta, vatsakipua, epänormaalin voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista väsymystä tai uneliaisuutta. Jos tällaisia oireita ilmenee, potilas on tutkittava ketoasidoosin varalta välittömästi veren glukoosipitoisuudesta riippumatta.

Qtern-hoito on lopetettava välittömästi, jos potilaalla epäillään olevan tai todetaan diabeettinen ketoasidoosi.

Hoito on keskeytettävä potilailta, jotka ovat sairaalahoidossa suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Molemmissa tapauksissa dapagliflotsiinihoito voidaan aloittaa

uudelleen sen jälkeen, kun potilaan tila on jälleen vakaa.

Ennen Qtern-hoidon aloittamista on otettava huomioon potilaalla aiemmin ilmenneet tekijät, jotka saattavat altistaa ketoasidoosille.

Suurentuneen diabeettisen ketoasidoosin riskiryhmään saattavat kuulua potilaat, joiden toiminnallisten beetasolujen määrä on vähentynyt (kuten tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joiden C-peptidiarvot ovat pienet, tai potilaat, joilla on aikuisiällä alkava latentti autoimmuunityyppinen diabetes (LADA) tai joilla on aiemmin ollut haimatulehdus), potilaat, joilla on rajoittuneeseen ravinnonsaantiin tai vaikeaan nestehukkaan johtava tila, potilaat, joiden insuliiniannosta on pienennetty, ja potilaat, joiden insuliinin tarve on lisääntynyt akuutin sairauden, leikkauksen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi. SGLT2:n estäjiä on käytettävä varoen tällaisille potilaille.

Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloittamaan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT2:n estäjällä toteutetun hoidon aikana eikä diabeettiselle ketoasidoosille ole löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.

Dapagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ei ole varmistettu eikä Qtern-valmistetta pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon. Kliinisistä tutkimuksista saadut vähäiset tiedot viittaavat siihen, että diabeettista ketoasidoosia ilmenee yleisenä haittavaikutuksena tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka saavat SGLT2:n estäjiä.

Yliherkkyysreaktiot

Qtern-valmistetta ei saa käyttää, jos potilaalla on ollut vakava yliherkkyysreaktio dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4:n) estäjien tai natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2:n) estäjän käytön yhteydessä (ks. kohta 4.3).

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen spontaaneissa raporteissa ja kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu seuraavia saksagliptiinin käyttöön liittyneitä haittavaikutuksia: vakavat yliherkkyysreaktiot, kuten anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki ja angioedeema. Jos vakavaa yliherkkyysreaktiota epäillään, Qtern-hoito on lopetettava, tapahtuma on arvioitava ja on aloitettava vaihtoehtoinen diabeteshoito (ks. kohta 4.8).

Virtsatieinfektiot

Yhdistetyissä turvallisuutta koskevissa tiedoissa 52 viikon ajalta raportoitiin usein virtsatieinfektioita kolmessa hoitoryhmässä: 5,7 %:lla potilaista saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä, 7,4 %:lla potilaista saksagliptiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä ja

5,6 %:lla potilaista dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä (ks. kohta 4.8). Lisäksi saksagliptiinilla ja dapagliflotsiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimusohjelmissa raportoitiin usein virtsatieinfektioita.

Urosepsis ja pyelonefriitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeen dapagliflotsiinia ja muita SGLT2:n estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu sairaalahoitoa vaatineita vakavia virtsatieinfektioita, kuten urosepsista ja pyelonefriittiä. Hoito SGLT2:n estäjillä lisää virtsatieinfektioiden riskiä. Potilaat, joilla on virtsatieinfektioiden oireita ja merkkejä on tutkittava ja potilasta on hoidettava viipymättä, jos se on aiheellista (ks. kohta 4.8).

Iäkkäät

Iäkkäillä potilailla heikentyneen munuaisten toiminnan todennäköisyys kasvaa ja nestehukan riski saattaa olla suurentunut. Lisäksi iäkkäitä potilaita hoidetaan todennäköisemmin verenpainelääkkeillä, jotka saattavat muuttaa munuaisten toimintaa ja/tai aiheuttaa nestehukkaa [esim. angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACE-I) ja angiotensiinireseptorin (tyypin 1) salpaajat (ATR- salpaajat)]. Sen vuoksi munuaisten toiminta ja nestehukan riski on otettava huomioon ennen Qtern- hoidon aloittamista. Kaikkien potilaiden munuaisten toiminnan seurannasta annetut suositukset koskevat myös iäkkäitä potilaita (ks. kohdat 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Vähintään 65-vuotiaista tutkittavista dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin nestehukkaan ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen tai vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia kuin lumeryhmään kuuluneilla (ks. kohta 4.8). Yleisin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen, joka oli pääosin ohimenevää ja palautuvaa (ks. kohta 4.8).

Qtern-valmisteen käytöstä vähintään 65-vuotiaille potilaille on vähän ja vähintään 75-vuotiaille potilaille erittäin vähän kokemusta. Tämän lääkevalmisteen käytön aloittamista tälle potilasryhmälle (yli 75-vuotiaille) ei suositella (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).

Ihosairaudet

Saksagliptiinilla tehdyissä ei-kliinisissä toksisuustutkimuksissa on raportoitu haavaisia ja nekroottisia iholeesioita apinoiden raajoissa (ks. kohta 5.3). Iholeesioiden esiintyvyyden suurenemista ei havaittu saksagliptiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. DPP-4:n estäjien ryhmään kuuluvien lääkeaineiden käytön yhteydessä on niiden markkinoille tulon jälkeen raportoitu ihottumaa. Ihottumaa on todettu myös tämän lääkevalmisteen haittavaikutuksena (ks. kohta 4.8). Siksi suositellaan ihomuutosten, kuten rakkuloiden, haavaumien tai ihottuman, seurantaa diabeetikkojen rutiinihoidon mukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta

NYHA-luokkien I–II potilaiden hoidosta dapagliflotsiinilla on vähän kokemusta, eikä dapagliflotsiinilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ole lainkaan kokemusta NYHA-luokkien III–IV potilaista. NYHA-luokkien III–IV potilaiden hoidosta saksagliptiinilla on vähän kokemusta.

SAVOR-tutkimuksessa sairaalajaksojen lukumäärä sydämen vajaatoiminnan vuoksi suureni hieman saksagliptiinihoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, vaikka syy-yhteyttä ei ole osoitettu (ks. kohta 5.1). Tarkemmassa analyysissä NYHA-luokissa ei todettu vaikutuseroja.

Varovaisuutta on noudatettava, jos Qtern-valmistetta käytetään potilaille, joilla tiedetään olevan riskitekijöitä, jotka voivat johtaa sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi, kuten aiemmin todettu sydämen vajaatoiminta tai kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaille on kerrottava sydämen vajaatoiminnan tyypillisistä oireista ja potilaita on kehotettava ilmoittamaan näistä oireista välittömästi.

Nivelkipu

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisissä DPP-4:n estäjiä koskevissa raporteissa on ilmoitettu nivelkipua, joka saattaa olla vaikea-asteista (ks. kohta 4.8). Potilaiden oireet lievittyivät lääkevalmisteen käytön keskeyttämisen jälkeen ja osalla potilaista oireet uusiutuivat, kun hoito aloitettiin uudelleen samalla tai muulla DPP-4:n estäjällä. Oireet saattavat ilmaantua nopeasti hoidon aloittamisen jälkeen tai vasta pitkän hoitojakson jälkeen. Jos potilaalla ilmenee vaikeaa nivelkipua, hoidon jatkamista on harkittava yksilöllisesti.

Käyttö potilaille, joita hoidetaan pioglitatsonilla

Vaikka syy-yhteys dapagliflotsiinin ja virtsarakkosyövän välillä on epätodennäköinen (ks. kohdat 4.8 ja 5.3), Qtern-valmisteen käyttöä ei varmuuden vuoksi suositella samanaikaisesti pioglitatsonia saaville potilaille. Pioglitatsonista saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat hieman kohonneeseen virtsarakkosyövän riskiin diabetespotilailla, joita hoidetaan pioglitasonilla.

Immuunipuutteiset potilaat

Immuunipuutteisia potilaita, kuten potilaita, joille on tehty elinsiirto, tai potilaita, joilla on todettu ihmisen immuunivajeoireyhtymä, ei ole tutkittu saksagliptiinin kliinisessä tutkimusohjelmassa. Qtern- valmisteen teho- ja turvallisuusprofiilia näiden potilaiden osalta ei ole selvitetty.

Kohonnut hematokriitti

Dapagliflotsiinihoidon yhteydessä on havaittu hematokriitin kohoamista (ks. kohta 4.8), ja tästä syystä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joiden hematokriitti on jo koholla.

Samanaikainen käyttö tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa

Sekä saksagliptiini että dapagliflotsiini voivat erikseen suurentaa hypoglykemian riskiä, kun niitä käytetään yhdessä insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen kanssa. Jos Qtern-valmistetta käytetään yhdessä insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen (sulfonyyliurean) kanssa, sulfonyyliurea-annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohta 4.8).

Virtsan laboratoriotutkimukset

Qtern-valmisteen toimintamekanismin vuoksi potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.

Käyttö voimakkaiden CYP 3A4:n induktorien kanssa

CYP 3A4:n induktorien, kuten karbamatsepiinin, deksametasonin, fenobarbitaalin, fenytoiinin tai rifampisiinin, samanaikainen käyttö saattaa heikentää Qtern-valmisteen glukoosipitoisuutta alentavaa tehoa. Glukoositasapainoa on seurattava, kun valmistetta käytetään samanaikaisesti voimakkaan CYP 3A4/5:n induktorin kanssa (ks. kohta 4.5).

Laktoosi

Tabletit sisältävät vedetöntä laktoosia. Harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasinpuutosta tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Diureetit

Dapagliflotsiini saattaa lisätä tiatsidi- ja loop-diureettien diureettisia vaikutuksia, ja dehydraation ja hypotension riski saattaa suurentua (ks. kohta 4.4).

Samanaikainen käyttö tunnetusti hypoglykemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa

Jos Qtern-valmistetta käytetään yhdessä insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen (sulfonyyliurean) kanssa, sulfonyyliurea-annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohta 4.4).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Saksagliptiini: Saksagliptiinin metabolia on ensisijaisesti sytokromi P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) -välitteinen.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiini metaboloituu pääasiassa UDP-glukuronosyylitransferaasi 1A9 - entsyymin (UGT1A9) välittämän glukuronidikonjugaation kautta.

Yhteisvaikutukset muiden suun kautta otettavien diabeteksen tai sydän- ja verisuonitaudin hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa

Saksagliptiini: Saksagliptiini ei merkittävästi muuttanut dapagliflotsiinin, metformiinin, glibenklamidin, pioglitatsonin, digoksiinin, diltiatseemin tai simvastatiinin farmakokinetiikkaa. Nämä lääkevalmisteet eivät muuttaneet saksagliptiinin tai sen aktiivisen päämetaboliitin farmakokinetiikkaa.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiini ei merkittävästi muuttanut saksagliptiinin, metformiinin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, glimepiridin, vogliboosin, hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin tai simvastatiinin farmakokinetiikkaa. Nämä lääkkeet eivät muuttaneet dapagliflotsiinin farmakokinetiikkaa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset saksagliptiiniin tai dapagliflotsiiniin

Saksagliptiini: Saksagliptiinin samanaikainen anto keskivahvan CYP 3A4/5:n estäjän, diltiatseemin, kanssa suurensi saksagliptiinin Cmax-arvoa 63 % ja AUC-arvon 2,1-kertaiseksi, ja vastaavat aktiivisen metaboliitin arvot pienenivät 44 % ja 34 %. Nämä farmakokineettiset vaikutukset eivät ole kliinisesti merkityksellisiä eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

Saksagliptiinin samanaikainen anto voimakkaan CYP 3A4/5:n estäjän, ketokonatsolin, kanssa suurensi saksagliptiinin Cmax-arvoa 62 % ja AUC-arvon 2,5-kertaiseksi, ja vastaavat aktiivisen metaboliitin arvot pienenivät 95 % ja 88 %. Nämä farmakokineettiset vaikutukset eivät ole kliinisesti merkityksellisiä eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen.

Saksagliptiinin samanaikainen anto voimakkaan CYP 3A4/5:n induktorin, rifampisiinin, kanssa pienensi saksagliptiinin Cmax-arvoa 53 % ja AUC-arvoa 76 %. Rifampisiinilla ei ollut vaikutusta altistukseen aktiiviselle metaboliitille eikä plasman DPP-4-aktiivisuuden estoon antovälin aikana (ks. kohta 4.4).

Saksagliptiinin antoa samanaikaisesti muiden CYP 3A4/5:n induktorien kuin rifampisiinin (kuten karbamatsepiinin, deksametasonin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin) kanssa ei ole tutkittu. Samanaikainen käyttö saattaa kuitenkin pienentää saksagliptiinin pitoisuutta ja suurentaa sen päämetaboliitin pitoisuutta plasmassa. Glukoositasapainoa on seurattava huolellisesti, kun saksagliptiinia käytetään samanaikaisesti voimakkaan CYP 3A4/5:n induktorin kanssa.

Terveillä tutkittavilla tehdyissä tutkimuksissa metformiini, glibenklamidi, pioglitatsoni, digoksiini, simvastatiini, omepratsoli, antasidit tai famotidiini eivät merkittävästi muuttaneet saksagliptiinin eivätkä sen päämetaboliitin farmakokinetiikkaa.

Dapagliflotsiini: Kun rifampisiinia (useiden aktiivisten kuljettajaproteiinien ja lääkkeitä metaboloivien entsyymien induktori) annettiin samanaikaisesti dapagliflotsiinin kanssa, systeemisen altistuksen (AUC) dapagliflotsiinille havaittiin pienentyneen 22 %, mutta kliinisesti merkittävää vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana ei todettu. Annoksen muuttamista ei suositella. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei odoteta muiden induktorien (kuten karbamatsepiinin, fenytoiinin tai fenobarbitaalin) samanaikaisen annon yhteydessä.

Dapagliflotsiinin ja mefenaamihapon (UGT1A9:n estäjä) samanaikaisen annon jälkeen systeemisen dapagliflotsiinialtistuksen havaittiin suurentuneen 55 %, mutta kliinisesti merkityksellistä vaikutusta glukoosin erittymiseen virtsaan 24 tunnin aikana ei todettu.

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Saksagliptiini: Saksagliptiini ei merkittävästi muuttanut metformiinin, glibenklamidin (CYP 2C9:n substraatti), pioglitatsonin [(merkittävä) CYP 2C8:n ja (heikompi) CYP 3A4:n substraatti], digoksiinin (P-glykoproteiinin substraatti), simvastatiinin (CYP 3A4:n substraatti), yhdistelmäehkäisytabletin vaikuttavien aineiden (etinyyliestradiolin ja norgestimaatin), diltiatseemin tai ketokonatsolin farmakokinetiikkaa.

Dapagliflotsiini: Terveillä tutkittavilla pääasiassa kerta-annoksia käyttämällä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa dapagliflotsiinin ei todettu muuttavan metformiinin, pioglitatsonin [(merkittävä) CYP 2C8:n ja (heikompi) CYP3A4:n substraatti], sitagliptiinin, glimepiridin (CYP 2C9:n substraatti), hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin, digoksiinin (P-

glykoproteiinin substraatti) tai varfariinin (S-varfariini, CYP 2C9:n substraatti) farmakokinetiikkaa tai varfariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia INR-lukemilla mitattuna. Dapagliflotsiinin 20 mg kerta-annoksen ja simvastatiinin (CYP 3A4:n substraatti) samanaikainen käyttö suurensi simvastatiinin AUC-arvoa 19 % ja simvastatiinihapon AUC-arvoa 31 %. Suurentunutta simvastatiini- ja simvastatiinihappoaltistusta ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Muut yhteisvaikutukset

Tupakoinnin, ruokavalion, rohdosvalmisteiden ja alkoholin käytön vaikutuksia saksagliptiinin, dapagliflotsiinin tai kiinteäannoksisen yhdistelmätabletin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Häiriöt 1,5-anhydroglusitolin (1,5-AG) määrityksessä

Glukoositasapainon seurantaa 1,5-AG-määrityksellä ei suositella, koska SGLT2:n estäjiä käyttäviltä potilailta 1,5-AG-määrityksellä mitatut arvot eivät luotettavasti kuvaa glukoositasapainoa. Käytä vaihtoehtoisia menetelmiä glukoositasapainon seurantaan.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Saksagliptiinilla tehdyissä eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuus suurilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Rotilla tehdyissä dapagliflotsiinia koskevissa tutkimuksissa on osoitettu toksisia vaikutuksia kehittyvään munuaiseen ajanjaksolla, joka vastaa ihmisen toista ja kolmatta raskauskolmannesta (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi Qtern-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana. Qtern-hoito on keskeytettävä, jos raskaus havaitaan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö saksagliptiini ja dapagliflotsiini ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu saksagliptiinin ja/tai sen metaboliitin erittyvän maitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dapagliflotsiinin/metaboliittien erittyvän maitoon sekä farmakologisesti välittyviä vaikutuksia imetetyissä jälkeläisissä (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Qtern-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Millään tutkitulla dapagliflotsiiniannoksella ei ollut vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen. Saksagliptiinin suurilla annoksilla havaittiin olevan vaikutuksia uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen. Nämä annokset aiheuttivat ilmeisiä myrkytyksen merkkejä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Qtern-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ajettaessa autoa tai käytettäessä koneita on otettava huomioon, että saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmällä tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu ilmenneen heitehuimausta.

Potilaita on myös varoitettava hypoglykemian riskistä, jos Qtern-valmistetta käytetään yhdessä muiden sellaisten diabeteslääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa (kuten sulfonyyliureoiden kanssa).

4.8Haittavaikutukset

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmän turvallisuusprofiilin yhteenveto Kolmessa enintään 52 viikon pituisessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa,

aktiivi/lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin saksagliptiinin (5 mg) ja dapagliflotsiinin (10 mg) yhdistelmää 1 169 aikuisella potilaalla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joilla ei saavutettu riittävää glukoositasapainoa metformiinilla (ks.

kohta 5.1). Yhdistetty turvallisuusanalyysi sisälsi kolme hoitoryhmää: saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmä (492 tutkittavaa), saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmä

(336 tutkittavaa) ja dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmä (341 tutkittavaa). Saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhteiskäytön turvallisuusprofiili vastasi yksittäisillä komponenteilla havaittuja haittavaikutuksia.

Saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla tutkittavilla hypoglykemian esiintyvyys oli pieni (1,4 %). Yhtään merkittäviä hypoglykemiatapahtumia ei ilmoitettu, eikä yksikään tutkittava keskeyttänyt tutkimushoitoa hypoglykemian vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty Qtern-valmisteen haittavaikutukset saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmällä tehtyjen kliinisten tutkimusten yhdistettyjen turvallisuutta koskevien tietojen mukaan. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, ˂ 1/10), melko harvinainen (≥ 1 / 1 000, ˂ 1/100) ja harvinainen ( 1 / 10 000, < 1 / 1 000).

Taulukko 1. Qtern-valmisteelle ilmoitettujen haittavaikutusten yhteenveto

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

 

 

 

 

Infektiot

Ylempien

Virtsatieinfektio2,

Sieni-infektio

 

 

hengitysteiden

vulvovaginiitti,

 

 

 

infektio1

balaniitti ja

 

 

 

 

vastaavat

 

 

 

 

genitaali-infektiot3,

 

 

 

 

gastroenteriittiD

 

 

Immuunijärjest

 

 

YliherkkyysreaktiotC

Anafylaktiset reaktiot,

elmä

 

 

 

myös anafylaktinen

 

 

 

 

sokkiC

Aineenvaihdunt

HypoglykemiaD

Dyslipidemia4

NestehukkaF, jano

Diabeettinen

a ja ravitsemus

(yhdessä

 

 

ketoasidoosiC

 

sulfonyyliurean

 

 

 

 

kanssa

 

 

 

 

käytettynä)

 

 

 

Hermosto

 

Päänsärky,

 

 

 

 

heitehuimaus

 

 

Ruoansulatuseli

 

VatsakipuC, ripuli,

Ummetus, suun

 

mistö

 

dyspepsiaD,

kuivuus,

 

 

 

gastriittiD,

haimatulehdusC

 

 

 

pahoinvointiC,

 

 

 

 

oksenteluD

 

 

Munuaiset ja

 

Dysuria,

Nokturia, munuaisten

 

virtsatiet

 

polyuriaD,5

vajaatoimintaF

 

Iho ja

 

Ihottuma6

IhotulehdusC, kutinaC, AngioedeemaC

ihonalainen

 

 

nokkosihottumaC

 

kudos

 

 

 

 

Luusto, lihakset

 

Nivelkipu,

 

 

ja sidekudos

 

selkäkipu,

 

 

 

 

lihaskipuD

 

 

Sukupuolielimet

 

 

Erektiohäiriö,

 

ja rinnat

 

 

sukupuolielinten kutina,

 

 

 

 

vulvovaginaalinen

 

 

 

 

kutina

 

Yleisoireet ja

 

VäsymysD,

 

 

antopaikassa

 

perifeerinen

 

 

todettavat haitat

 

turvotusD

 

 

Tutkimukset

 

Pienentynyt

Veren

 

 

 

munuaisten

kreatiniinipitoisuuden

 

 

 

kreatiniinipuhdistu

suureneminenF, veren

 

 

 

maF, hematokriitin

ureapitoisuuden

 

 

 

kohoaminenE

suureneminen, painon

 

 

 

 

lasku

 

AHaittavaikutukset, joita ilmoitettiin yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä vähintään 2 %:lla tutkittavista, jotka olivat saaneet saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää, tai jos haittavaikutuksia oli ilmoitettu alle

2 %:lla tutkittavista yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä, ne perustuivat yksittäisistä komponenteista saatuihin tietoihin.

BKaikkien melko harvinaisten haittavaikutusten esiintymistiheydet perustuivat yksittäisistä komponenteista saatuihin tietoihin.

CHaittavaikutus on peräisin saksagliptiinin tai dapagliflotsiinin myyntiluvan myöntämisen jälkeisen seurannan tiedoista.

DHaittavaikutuksia ilmoitettiin vähintään 2 %:lla tutkittavista jommankumman lääkeaineen yksittäisen käytön yhteydessä ja vähintään 1 %:lla enemmän kuin lumelääkkeellä, mutta ei yhdistetyssä analyysissä.

EYli 55 %:n hematokriittiarvoja ilmoitettiin dapagliflotsiinilla hoidetuilla tutkittavilla 1,3 % verrattuna lumelääkkeellä hoidetuilla ilmoitettuun 0,4 %:iin.

F

Katso vastaavista alakohdista jäljempänä tietoja tapahtumista dapagliflotsiinin tutkimusohjelmassa.

 

1Ylempien hengitysteiden infektio sisältää seuraavat suositellut termit: nenänielun tulehdus, influenssa, ylempien hengitysteiden infektio, nielutulehdus, nuha, poskiontelotulehdus, bakteerin aiheuttama nielutulehdus, nielurisatulehdus, akuutti nielurisatulehdus, kurkunpäätulehdus, viruksen aiheuttama nielutulehdus ja viruksen aiheuttama ylempien hengitysteiden infektio.

2Virtsatieinfektio sisältää seuraavat suositellut termit: virtsatieinfektio, Escherichia colin aiheuttama virtsatieinfektio, pyelonefriitti ja eturauhastulehdus.

3Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot sisältävät seuraavat suositellut termit: vulvovaginaalinen mykoottinen infektio, balanopostiitti, genitaalialueen sieni-infektio, vaginaalinen infektio ja vulvovaginiitti.

4Dyslipidemia sisältää seuraavat suositellut termit: dyslipidemia, hyperlipidemia, hyperkolesterolemia ja hypertriglyseridemia.

5Polyuria sisältää seuraavat suositellut termit: polyuria ja pollakisuria.

6Ihottumaa on ilmoitettu saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin myyntiintulon jälkeisessä käytössä. Dapagliflotsiinin kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut suositellut termit esiintymistiheyden mukaisesti: ihottuma, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, vesrirakkulainen ihottuma ja punoittava ihottuma.

SU = sulfonyyliurea

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hypoglykemia

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Hypoglykemian ilmaantuvuus oli pieni (1,4 %) saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, 0,3 % saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 1,8 % dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä. Yhtään merkittävää hypoglykemiatapahtumaa ei ilmoitettu eikä yksikään tutkittava keskeyttänyt tutkimushoitoa hypoglykemian vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Nestehukka

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Nestehukkaan liittyvät tapahtumat (matala verenpaine, dehydraatio ja hypovolemia) kuvastivat dapagliflotsiiniin liittyviä haittatapahtumia ja niitä ilmoitettiin kahdella (0,4 %) tutkittavista, jotka saivat saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää [vakava haittatapahtuma (pyörtyminen) ja haittatapahtuma (vähentynyt virtsaneritys)], ja kolmella (0,9 %) tutkittavista, jotka saivat dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää [kaksi haittatapahtumaa (pyörtyminen) ja yksi matalan verenpaineen tapaus].

Heikentyneeseen munuaisten toimintaan liittyvät tapahtumat

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Yhdistetyssä turvallisuusanalyysissä heikentyneeseen munuaisten toimintaan liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 2,0 % saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla, 1,8 % saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla ja 0,6 % dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneilla tutkittavilla. Tutkittavilla, joilla oli munuaisten heikentyneeseen toimintaan liittyviä haittatapahtumia, todettiin pienemmät keskimääräiset eGFR-arvot lähtötilanteessa (61,8 ml/min / 1,73 m2) koko potilasjoukkoon verrattuna (93,6 ml/min / 1,73 m2). Suurin osa tapahtumista katsottiin vaikeusasteeltaan ei-vakaviksi, lieviksi tai keskivaikeiksi ja ne korjaantuivat. Keskimääräisen eGFR:n muutos lähtötilanteeseen nähden oli viikolla 24 -1,17 ml/min / 1,73 m2 saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, -0,46 ml/min / 1,73 m2 saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 0,81 ml/min / 1,73 m2 dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä.

Dapagliflotsiini: 13 lyhytkestoisen lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyissä tiedoissa ilmoitettiin tapahtumia termein, jotka viittasivat heikentyneeseen munuaisten toimintaan (kuten pienentynyt munuaisten kreatiniinipuhdistuma, munuaisten vajaatoiminta, veren suurentunut kreatiniiniarvo ja pienentynyt glomerulusten suodatusnopeus). Tämän ryhmän tapahtumia ilmoitettiin 3,2 %:lla dapagliflotsiinia (10 mg) saaneista potilaista ja 1,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilailla, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (lähtötilanteen eGFR ≥ 60 ml/min / 1,73 m2), heikentyneeseen munuaisten toimintaan liittyviä tapahtumia ilmoitettiin 1,3 %:lla dapagliflotsiinia (10 mg) saaneista potilasta ja 0,8 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilailla, joiden lähtötilanteen eGFR oli ≥ 30 ja < 60 ml/min / 1,73 m2, näitä tapahtumia ilmoitettiin

18,5 %:lla dapagliflotsiinia (10 mg) saaneista ja 9,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Seerumin kreatiniini arvioitiin lisäksi potilailla, joilla ilmeni heikentyneeseen munuaisten toimintaan liittyviä tapahtumia, ja useimmat havaitut kreatiniiniarvon suurenemat olivat ≤ 0,5 mg/dl lähtötilanteeseen nähden. Kreatiniiniarvojen suurenemat olivat yleensä ohimeneviä, kun hoitoa jatkettiin, tai palautuvia hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Yhdistetyn turvallisuusanalyysin ilmoitetut haittatapahtumat vulvovaginiitti, balaniitti ja vastaavat genitaali-infektiot kuvastivat dapagliflotsiinin turvallisuusprofiilia. Genitaali-infektiohaittatapahtumia ilmoitettiin 3,0 %:lla tutkittavista saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä, 0,9 %:lla tutkittavista saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä ja 5,9 %:lla tutkittavista dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää saaneiden ryhmässä. Useimmat genitaali-infektioihin liittyvät haittatapahtumat ilmoitettiin naisilla (84 %:lla tutkittavista ilmeni genitaali-infektio), ne olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ilmenivät vain kerran ja useimmat potilaat jatkoivat hoitoa.

Virtsatieinfektiot

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Yhdistetyssä turvallisuutta koskevassa analyysissä virtsatieinfektioita ilmeni yhtä usein kolmessa hoitoryhmässä: 5,7 %:lla potilaista saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä, 7,4 %:lla potilaista saksagliptiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä ja 5,6 %:lla potilaista dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä. Yhdellä potilaalla saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä ilmeni vakava haittatapahtuma, pyelonefriitti, ja hän keskeytti hoidon. Useimmat virtsatieinfektioihin liittyvät haittatapahtumat ilmoitettiin naisilla (81 %:lla tutkittavista ilmeni virtsatieinfektio), ne olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, ilmenivät vain kerran ja useimmat potilaat jatkoivat hoitoa.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Sydän- ja verisuonitapahtumia, jotka arvioitiin ja vahvistettiin sydän- ja verisuonitapahtumiksi, ilmoitettiin yhteensä 1,0 %:lla tutkittavista saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä, 0,6 %:lla tutkittavista saksagliptiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä ja 0,9 %:lla tutkittavista dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä.

Maligniteetit

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Yhdistetyissä turvallisuutta koskevissa tiedoissa ilmoitettiin pahanlaatuisia tai määrittelemättömiä kasvaimia kolmella tutkittavalla. Haittatapahtumia olivat muun muassa mahakasvain, haimasyöpä, johon liittyi etäpesäkkeitä maksassa, ja invasiivinen duktaalinen rintakarsinooma, jotka ilmenivät saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä. Kun otetaan huomioon ensimmäisen lääkealtistuksen ja kasvaindiagnoosin välinen lyhyt latenssiaika, syy-yhteyttä mihinkään tiettyyn kasvaintyyppiin pidetään epätodennäköisenä.

Dapagliflotsiini: 21 aktiivi- ja lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyissä tiedoissa todettiin pahanlaatuisia tai määrittelemättömiä kasvaimia kokonaisuudessaan saman verran dapagliflotsiinilla hoidetuilla tutkittavilla (1,50 %) ja lumelääkkeellä tai vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla (1,50 %), eikä eläinkokeissa todettu merkkejä karsinogeenisuudesta tai mutageenisuudesta (ks. kohta 5.3). Kun tarkasteltiin eri elinjärjestelmissä esiintyviä kasvaimia, dapagliflotsiiniin liittyvä suhteellinen riski oli joillekin kasvaimille (virtsarakko-, eturauhas- ja rintakasvaimille) yli 1 ja joillekin (esim. veri- ja lymfaattisille, munasarja- ja munuaiskasvaimille) alle 1 eikä dapagliflotsiinin käyttö kaiken kaikkiaan suurentanut kasvainriskiä. Suurentunut tai pienentynyt riski ei ollut tilastollisesti merkitsevä minkään elinjärjestelmän osalta. Kun tarkastellaan kasvainlöydösten puuttumista ei-kliinisissä tutkimuksissa sekä lyhyttä latenssiaikaa lääkehoidon aloittamisen ja kasvaindiagnoosin välillä, syy-yhteys katsotaan epätodennäköiseksi. Rinta-, virtsarakko- ja eturauhaskasvainten lukumääräiseen epätasapainoon on suhtauduttava varoen ja sitä tutkitaan tarkemmin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävissä tutkimuksissa.

Laboratoriolöydökset Lymfosyyttimäärän väheneminen

Saksagliptiini: Viiden lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyissä tiedoissa havaittiin lymfosyyttien absoluuttisen määrän pientä vähenemistä, suunnilleen 100 solua/mikrolitra lumelääkkeeseen nähden. Absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvo pysyi vakaana, kun tutkimuslääkettä annettiin päivittäin korkeintaan 102 viikon ajan. Tähän absoluuttisen lymfosyyttimäärän keskiarvon pienenemiseen ei liittynyt kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia.

Lipidit

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Kolmen vaiheen 3 tutkimuksen saksagliptiinin, dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmän hoitohaaroista saadut tiedot osoittivat, että kokonaiskolesteroli- (0,4–3,8 %), LDL-kolesteroli- (2,1–6,9 %) ja HDL-kolesteroliarvoilla (2,3– 5,2 %) on taipumus keskimääräiseen prosentuaaliseen suurenemiseen lähtötilanteeseen nähden (pyöristys lähimpään prosentin kymmenesosaan) ja triglyseridiarvoilla (-3,0-10,8 %) on taipumus keskimääräiseen prosentuaaliseen pienenemiseen lähtötilanteeseen nähden.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Kolmen kliinisen tutkimuksen yhdistettyihin turvallisuutta koskeviin tietoihin sisällytetyistä 1 169 tutkittavasta 1 007 tutkittavaa (86,1 %) oli alle 65-vuotiaita, 162 tutkittavaa (13,9 %) oli vähintään 65-vuotiaita ja 9 tutkittavaa (0,8 %) oli vähintään 75-vuotiaita. Vähintään 65-vuotiailla yleisimmin ilmoitetut haittatapahtumat olivat yleensä vastaavanlaisia kuin alle 65-vuotiailla. Vähintään 65 vuotiaiden potilaiden hoidosta on vähän ja vähintään 75-vuotiaiden potilaiden hoidosta erittäin vähän kokemusta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Qtern-valmisteen yliannostuksesta ei ole saatavilla tietoja. Yliannostustilanteessa on aloitettava asianmukainen tukihoito potilaan kliinisen tilan mukaan. Saksagliptiini ja sen päämetaboliitti voidaan poistaa hemodialyysillä (23 % annoksesta neljän tunnin aikana). Dapagliflotsiinin poistamista hemodialyysillä ei ole tutkittu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: A10BD21.

Qtern-valmisteen vaikutusmekanismi

Qtern sisältää saksagliptiinia ja dapagliflotsiinia, joilla on toisiaan täydentävät vaikutusmekanismit, jotka parantavat glukoositasapainoa. Saksagliptiini on dipeptidyylipeptidaasi 4:n (DPP-4) selektiivinen estäjä, minkä ansiosta se tehostaa glukoosivälitteistä insuliinineritystä (inkretiinivaikutus). Dapagliflotsiini on natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) selektiivinen estäjä, joka estää glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa insuliinista riippumatta. Plasman glukoosipitoisuus säätelee molempien lääkevalmisteiden vaikutuksia.

Saksagliptiinin vaikutusmekanismi

Saksagliptiini on erittäin voimakas (Ki: 1,3 nM), selektiivinen, reversiibeli ja kilpaileva DPP-4:n estäjä. DPP-4-entsyymi vastaa inkretiinihormonien pilkkomisesta. Se lisää insuliinineritystä

glukoosista riippuvaisella tavalla pienentäen siten veren glukoosipitoisuuksia paaston ja aterian jälkeen.

Dapagliflotsiinin vaikutusmekanismi

Dapagliflotsiini on erittäin voimakas (Ki: 0,55 nM), selektiivinen ja reversiibeli natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjä. Dapagliflotsiini estää suodattuneen glukoosin takaisinimeytymistä munuaistiehyen S1-jaokkeesta pienentäen tehokkaasti veren glukoosipitoisuutta glukoosista riippuvaisella ja insuliinista riippumattomalla tavalla. Dapagliflotsiini parantaa sekä plasman paastoglukoosiarvoja että aterian jälkeisiä glukoosiarvoja vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa, mikä johtaa glukoosin erittymiseen virtsaan. SGLT2:n estämiseen liittyvä glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan johtaa osmoottiseen diureesiin ja mahdollisesti systolisen verenpaineen alenemiseen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Saksagliptiinin antaminen tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille esti DPP-4-entsyymin aktiivisuutta 24 tunnin ajan. Saksagliptiini estää plasman DPP-4-aktiivisuutta vähintään 24 tunnin ajan saksagliptiinin suun kautta ottamisen jälkeen suuren voimakkuuden, suuren affiniteetin ja pitkittyneen aktiiviseen kohtaan sitoutumisen ansiosta. Glukoosin nielemisen jälkeen tämä DPP-4:n esto johti glukagoninkaltaisen peptidi 1:n (GLP-1) ja glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin (GIP) 2–3-kertaiseen pitoisuuksien suurenemiseen verenkierrossa. Lisäksi glukagonipitoisuus pieneni ja beetasolujen reaktioherkkyys parani, minkä seurauksena insuliinin ja C-peptidin pitoisuudet suurenivat. Haiman beetasolujen insuliininerityksen suurenemiseen ja haiman alfasolujen glukagoninerityksen pienenemiseen liittyi pienempi paastoglukoosin pitoisuus ja vähäisempi glukoosipitoisuuden vaihtelu glukoosin nielemisen tai aterian jälkeen.

Dapagliflotsiinin glukosuurinen vaikutus havaitaan ensimmäisen annoksen jälkeen ja se jatkuu 24 tunnin annosvälien aikana ja kestää koko hoidon ajan. Virtsaan erittyvän glukoosin määrän havaittiin lisääntyneen terveillä tutkittavilla ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla

dapagliflotsiinin antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella virtsaan erittyi noin 70 grammaa glukoosia vuorokaudessa (mikä vastaa 280 kilokaloria vuorokaudessa) tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla 12 viikon ajan. Jatkuvaa glukoosin erittymistä havaittiin tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla, joille annettiin 10 mg dapagliflotsiinia vuorokaudessa 2 vuoden ajan. Myös virtsahapon erittyminen virtsaan lisääntyi hetkellisesti (3–7 päivän ajaksi), mitä seurasi pysyvä lasku seerumin virtsahappopitoisuudessa. Viikolla 24 seerumin virtsahappopitoisuuden väheneminen vaihteli -48,3 ja -18,3 mikromoolin/l (-0,87 ja -0,33 mg/dl) välillä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Saksagliptiinin (5 mg) ja dapagliflotsiinin (10 mg) kiinteäannoksisen yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivi/lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 1 169 aikuista tutkittavaa, joilla oli tyypin 2 diabetes. Yhdessä 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin saksagliptiinia ja dapagliflotsiinia, joita käytettiin samanaikaisesti metformiinin lisälääkkeinä. Kaksi lisälääketutkimusta, joissa käytettiin joko dapagliflotsiinia saksagliptiinin ja metformiinin lisälääkkeenä tai saksagliptiinia dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä, toteutettiin myös

24 viikon aikana ja sen jälkeen 28 viikon pituisena jatkohoitojaksona. Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmäkäytön turvallisuusprofiili vastasi näissä tutkimuksissa viikkoon 52 asti yksittäisillä komponenteilla havaittuja haittavaikutuksia.

Glukoositasapaino

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin samanaikainen käyttö potilaille, joilla ei ole saavutettu riittävää hoitotasapainoa metformiinihoidolla

Tähän 24 viikon pituiseen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, aktiiviverrokkikontrolloituun paremmuustutkimukseen (superiority trial) osallistui kaikkiaan 534 aikuispotilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joilla ei ollut saavutettu riittävää glukoositasapainoa pelkällä metformiinilla (HbA1c ≥ 8 % ja ≤ 12 %). Tutkimuksessa verrattiin saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää samanaikaisesti käytettävänä metformiinin lisälääkkeenä saksagliptiiniin (DPP-4:n estäjä) tai dapagliflotsiiniin

(SGLT2:n estäjä) metformiinin lisälääkkeinä. Potilaat satunnaistettiin johonkin kolmesta kaksoissokkoutetusta hoitoryhmästä saamaan 5 mg saksagliptiinia ja 10 mg dapagliflotsiinia metformiinin lisälääkkeinä, 5 mg saksagliptiinia ja lumelääkettä metformiinin lisälääkkeinä tai 10 mg dapagliflotsiinia ja lumelääkettä metformiinin lisälääkkeinä.

24 viikon kohdalla HbA1c-arvot olivat pienentyneet saksagliptiinia ja dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä merkitsevästi enemmän kuin saksagliptiinia saaneiden tai dapagliflotsiinia saaneiden ryhmissä (ks. taulukko 2).

Taulukko 2. Viikon 24 HbA1c-tulokset aktiivikontrolloidusta tutkimuksesta, jossa verrattiin saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmää samanaikaisesti käytettynä metformiinin lisälääkkeenä joko saksagliptiiniin tai dapagliflotsiiniin metformiinin lisälääkkeinä

 

Saksagliptiini

 

 

 

5 mg

 

 

Tehoparametri

+ dapagliflotsiini

Saksagliptiini

Dapagliflotsiini

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformiini

+ metformiini

+ metformiini

 

N = 1792

N = 1762

N = 1792

HbA1c (%) viikolla 241

 

 

 

Lähtötilanne (keskiarvo)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Muutos lähtötilanteesta

 

 

 

(korjattu keskiarvo3)

-1,47

-0,88

-1,20

(95 %:n luottamusväli)

(-1,62, -1,31)

(-1,03, -0,72)

(-1,35, -1,04)

 

 

 

 

Ero saksagliptiiniin +

 

 

 

metformiiniin nähden (korjattu

 

 

 

keskiarvo3)

-0,594

 

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,81, -0,37)

-

-

 

 

 

 

Ero dapagliflotsiiniin +

 

 

 

metformiiniin nähden (korjattu

 

 

 

keskiarvo3)

-0,275

 

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,48, -0,05)

-

-

1.LRM = Toistetut pitkittäismittaukset (käyttämällä ennen hätälääkityksen käyttöä saatuja arvoja).

2.Satunnaistetut lääkettä saaneet potilaat, joilla lääkkeen teho oli mitattu lähtötilanteessa ja ainakin kerran sen jälkeen.

3.Pienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon.

4.p-arvo < 0,0001.

5.p-arvo = 0,0166.

Suurimmalla osalla tämän tutkimuksen potilaista lähtötilanteen HbA1c oli yli 8 % (ks. taulukko 3). Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä metformiinin lisälääkkeenä pienensi HbA1c-arvoja johdonmukaisesti enemmän kuin saksagliptiini tai dapagliflotsiini yksinään metformiinin lisälääkkeinä lähtötilanteen HbA1c-arvoista riippumatta. Erillisessä etukäteen määritellyn alaryhmän analyysissä HbA1c-arvot pienenivät lähtötilanteeseen nähden yleensä keskimäärin enemmän, jos potilaan HbA1c- arvo oli lähtötilanteessa suurempi.

Taulukko 3. Satunnaistettujen tutkittavien HbA1c-alaryhmäanalyysi lähtötilanteen HbA1c- arvojen mukaan viikolla 24

 

Korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta

 

lähtötilanteen HbA1c-arvojen mukaan

Lääkehoidot

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 %, < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

Saksagliptiini +

 

 

 

dapagliflotsiini + metformiini

 

 

 

Korjattu keskimääräinen

-0,80

-1,17

-2,03

muutos lähtötilanteesta

(n = 37)

(n = 56)

(n = 65)

 

(95 %:n luottamusväli)

(-1,12, -0,47)

(-1,44, -0,90)

(-2,27, -1,80)

 

 

 

 

Saksagliptiini + metformiini

 

 

 

Korjattu keskimääräinen

-0,69

-0,51

-1,32

muutos lähtötilanteesta

(n = 29)

(n = 51)

(n = 63)

 

(95 %:n luottamusväli)

(-1,06, -0,33)

(-0,78, -0,25)

(-1,56, -1,09)

Dapagliflotsiini + metformiini

 

 

 

Korjattu keskimääräinen

-0,45

-0,84

-1,87

muutos lähtötilanteesta

(n = 37)

(n = 52)

(n = 62)

 

(95 %:n luottamusväli)

(-0,77, -0,13)

(-1,11, -0,57)

(-2,11, -1,63)

 

 

 

n = niiden tutkittavien määrä, joilta oli saatavilla sekä lähtötilanteen että viikon 24 arvot.

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon < 7 %

41,4 % (95 %:n luottamusväli: 34,5, 48,2) yhdistelmähoitoa saksagliptiinilla ja dapagliflotsiinilla saaneista potilaista saavutti alle 7 %:n HbA1c-arvot, kun saksagliptiiniryhmässä näiden potilaiden osuus oli 18,3 % (95 %:n luottamusväli: 13,0, 23,5) ja dapagliflotsiiniryhmässä 22,2 % (95 %:n luottamusväli: 16,1, 28,3).

Dapagliflotsiinin käyttö lisälääkkeenä potilaille, joilla ei ole saavutettu riittävää hoitotasapainoa saksagliptiinilla ja metformiinilla

24 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen sekventiaalista lisäämistä saksagliptiinin (5 mg) ja metformiinin yhdistelmään ja lumelääkkeen lisäämistä saksagliptiinin (5 mg) (DPP-4:n estäjä) ja metformiinin yhdistelmään tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla ei ollut saavutettu riittävää glukoositasapainoa (HbA1c ≥ 7 % ja ≤ 10,5 %). 320 tutkittavaa satunnaistettiin tasan joko hoitoryhmään, jossa tutkittaville annettiin dapagliflotsiinia saksagliptiinin ja metformiinin lisälääkkeenä, tai hoitoryhmään, jossa tutkittaville annettiin lumelääkettä, saksagliptiinia ja metformiinia. Potilaat, jotka jatkoivat 24 viikon tutkimusjakson loppuun, saivat siirtyä kontrolloituun 28 viikon mittaiseen pitkäaikaisjatkotutkimukseen (52 viikkoa).

Viikon 24 kohdalla ryhmässä, jossa tutkittaville annettiin dapagliflotsiinia sekventiaalisesti saksagliptiinin ja metformiinin lisälääkkeenä, HbA1c-arvot pienenivät tilastollisesti merkitsevästi (p- arvo < 0,0001) enemmän kuin ryhmässä, jossa tutkittaville annettiin lumelääkettä sekventiaalisesti saksagliptiinin ja metformiinin lisälääkkeenä (ks. taulukko 4). Viikolla 24 havaittu vaikutus HbA1c- arvoon oli säilynyt viikolle 52 asti.

Saksagliptiinin käyttö lisälääkkeenä potilaille, joilla ei ole saavutettu riittävää hoitotasapainoa dapagliflotsiinilla ja metformiinilla

24 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa saksagliptiinin 5 mg:n annoksen sekventiaalista lisäämistä dapagliflotsiinin (10 mg) ja metformiinin yhdistelmään verrattiin lumelääkkeen lisäämiseen dapagliflotsiinin (10 mg) ja metformiinin yhdistelmään tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla ei ollut saavutettu riittävää glukoositasapainoa (HbA1c ≥ 7 % ja ≤ 10,5 %) pelkästään metformiinilla ja dapagliflotsiinilla.

153 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmään, jossa saksagliptiinia annettiin dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä, ja 162 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmään, jossa lumelääkettä annettiin dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä. Potilaat, jotka jatkoivat 24 viikon tutkimusjakson loppuun, saivat siirtyä kontrolloituun 28 viikon mittaiseen pitkäaikaisjatkotutkimukseen (52 viikkoa). Dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä käytetyn saksagliptiinin turvallisuusprofiili oli pitkäaikaishoitojakson aikana yhdenmukainen turvallisuusprofiilien kanssa, jotka oli aiemmin todettu samanaikaista hoitoa arvioineessa kliinisessä tutkimuksessa ja tämän tutkimuksen 24 viikon mittaisen hoitojakson aikana.

Viikon 24 kohdalla ryhmässä, jossa tutkittaville annettiin saksagliptiinia sekventiaalisesti dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä, HbA1c-arvot pienenivät tilastollisesti merkitsevästi (p- arvo < 0,0001) enemmän kuin ryhmässä, jossa tutkittaville annettiin lumelääkettä sekventiaalisesti dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä (ks. taulukko 4). Viikolla 24 havaittu vaikutus HbA1c- arvoon säilyi viikkoon 52 asti.

Taulukko 4. HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta viikolla 24, pois lukien tiedot satunnaistetuista tutkittavista hätälääkityksen käyttämisen jälkeen – tutkimukset MB102129 ja CV181168

Sekventiaalisesti annettua lisälääkitystä koskevat kliiniset tutkimukset

 

 

Tutkimus MB102129

 

Tutkimus CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflotsii

 

 

Saksagliptiini

 

 

 

Tehoparametri

ni 10 mg

Lumelääke

 

5 mg

 

Lumelääke +

 

 

saksagliptiini

+

 

dapagliflotsiinin

 

 

 

n 5 mg +

saksagliptiin

 

10 mg +

 

dapagliflotsii

 

 

metformiinin

i 5 mg +

 

metformiinin

 

ni 10 mg +

 

 

lisälääkkeenä

metformiini

 

lisälääkkeenä

 

metformiini

 

 

(N = 160)

(N = 160)

 

(N = 153)

 

(N = 162)

HbA1c (%) viikolla 24*

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanne

8,24

8,16

 

7,95

 

7,85

 

(keskiarvo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos

 

 

 

 

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

 

 

 

 

(korjattu

 

 

 

 

 

 

 

keskiarvo)

-0,82

-0,10

 

-0,51

 

-0,16

 

(95 %:n

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

luottamusväli)

(-0,96, 0,69)

(-0,24, 0,04)

 

(-0,63, -0,39)

 

(-0,28, -0,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ero

 

 

 

 

 

 

 

 

vaikutuksessa

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c-arvoon

 

 

 

 

 

 

 

Korjattu

 

 

 

 

 

 

 

keskiarvo

-0,72

 

-0,35

 

 

(95 %:n

 

 

 

luottamusväli)

(-0,91, -0,53)

 

(-0,52, -0,18)

 

p-arvo

< 0,0001

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

LRM = Toistetut

pitkittäismittaukset (käyttämällä ennen

 

hätälääkityksen käyttöä saatuja arvoja).

N on niiden satunnaistettujen lääkettä saaneiden potilaiden määrä, joilla lääkkeen teho oli mitattu lähtötilanteessa ja

ainakin kerran sen jälkeen.

Pienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon.

 

Saxa = saksagliptiini; dapa = dapagliflotsiini; met = metformiini

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon < 7 %

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon < 7,0 % viikolla 24 dapagliflotsiinia saksagliptiinin ja metformiinin lisälääkkeenä koskevassa tutkimuksessa, oli suurempi dapagliflotsiinia, saksagliptiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä (38,0 %, 95 %:n luottamusväli: 30,9, 45,1) kuin lumelääkettä, saksagliptiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä (12,4 %, 95 %:n luottamusväli: 7,0, 17,9). Viikolla 24 havaittu vaikutus HbA1c-arvoon oli säilynyt viikolle 52 asti. Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat HbA1c-arvon < 7 % viikolla 24 saksagliptiinia dapagliflotsiinin ja metformiinin lisälääkkeenä koskevassa tutkimuksessa, oli suurempi saksagliptiinia, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä (35,3 %, 95 %:n luottamusväli: 28,2, 42,2) kuin lumelääkettä, dapagliflotsiinia ja metformiinia saaneiden ryhmässä (23,1 %, 95 %:n luottamusväli: 16,9, 29,3). Viikolla 24 havaittu vaikutus HbA1c-arvoon oli säilynyt viikolle 52 asti.

Paino

Potilaan painon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 24 (pois lukien hätälääkityksen käytön jälkeen saadut tulokset) oli samanaikaista antoa koskeneessa

tutkimuksessa -2,05 kg (95 %:n luottamusväli: -2,52, -1,58) saksagliptiinia (5 mg), dapagliflotsiinia (10 mg) ja metformiinia saaneiden ryhmässä ja -2,39 kg (95 %:n luottamusväli: -2,87, -1,91) dapagliflotsiinia (10 mg) ja metformiinia saaneiden ryhmässä, kun taas saksagliptiinia (5 mg) ja metformiinia saaneiden ryhmässä ei todettu painon muutosta (0,00 kg, 95 luottamusväli: -0,48, 0,49).

Verenpaine

Qtern-hoito muutti systolista verenpainetta lähtötilanteesta -1,3 mmHg – -2,2 mmHg ja diastolista verenpainetta -0,5 mmHg – -1,2 mmHg, minkä aiheutti Qtern-valmisteen lievä diureettinen vaikutus. Kohtalaiset verenpainetta alentavat vaikutukset säilyivät yhdenmukaisina ajan mittaan, ja viikolla 24 kaikissa hoitoryhmissä oli yhtä paljon tutkittavia, joiden systolinen verenpaine oli < 130 mmHg tai diastolinen verenpaine < 80 mmHg.

Sydän- ja verisuoniturvallisuus

Dapagliflotsiini: Kliinisessä tutkimusohjelmassa tehtiin sydän- ja verisuonitapahtumien meta- analyysi. Kliinisessä tutkimusohjelmassa 34,4 %:lla tutkittavista oli lähtötilanteessa aiemmin todettu sydän- ja verisuonitauti (pois lukien verenpainetauti) ja 67,9 %:lla oli verenpainetauti. Dapagliflotsiinin ja vertailuvalmisteen välinen riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli: 0,58, 1,07), mikä viittaa siihen, että tässä analyysissä dapagliflotsiinin käyttöön ei liittynyt sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntynyttä riskiä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes. Sydän- ja verisuonitautikuolemia, sydäninfarkteja ja aivohalvauksia havaittiin

riskisuhteella 0,77 (95 %:n luottamusväli: 0,54, 1,10).

SAVOR-tutkimus (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcome Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR-tutkimuksessa arvioitiin kardiovaskulaarisia hoitotuloksia 16 492 potilaalla, joiden HbA1c oli ≥ 6,5 % ja < 12 % (12 959 tutkittavalla oli todettu sydän- ja verisuonitauti; 3 533 tutkittavalla oli ainoastaan useita riskitekijöitä). Potilaat satunnaistettiin saamaan saksagliptiinia (n = 8 280) tai lumelääkettä (n = 8 212), jotka lisättiin HbA1c:n ja sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöiden paikallisten hoitokäytäntöjen mukaiseen lääkitykseen. Tutkimuspopulaatioon kuuluivat ≥ 65-vuotiaat (n = 8 561) ja ≥ 75-vuotiaat (n = 2 330) ja tutkittavilla oli normaalisti toimivat munuaiset tai lievä munuaisten vajaatoiminta (n = 13 916) tai kohtalainen (n = 2 240) tai vaikea (n = 336) munuaisten vajaatoiminta.

Ensisijainen turvallisuutta (samanveroisuutta) ja tehoa (paremmuutta) mittaava päätemuuttuja oli yhdistetty päätemuuttuja, jonka muodosti aika ensimmäiseen MACE-tapahtumaan (merkittävä kardiovaskulaarinen haittatapahtuma, major adverse CV event). Näitä tapahtumia olivat: sydän- ja verisuonitautikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton iskeeminen aivohalvaus.

Keskimäärin kahden vuoden seurannan jälkeen tutkimus saavutti ensisijaisen turvallisuutta mittaavan päätemuuttujansa osoittamalla, että käytössä olevaan taustahoitoon lisätty saksagliptiini ei lisännyt sydän- ja verisuonitaudin riskiä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna.

Hyötyä ei havaittu MACE-tapahtumien tai kaikki kuolemansyyt käsittävän kuolleisuuden suhteen.

Yhtä toissijaisen yhdistelmäpäätemuuttujan osatekijää, sydämen vajaatoiminnasta johtuvia sairaalajaksoja, oli enemmän saksagliptiiniryhmässä (3,5 %) kuin lumeryhmässä (2,8 %) ja nimellinen tilastollinen merkitsevyys suosi lumelääkettä [riskisuhde = 1,27; 95 %:n luottamusväli 1,07, 1,51;

p = 0,007]. Saksagliptiinihoitoon liittyviä kliinisesti merkittäviä lisääntynyttä suhteellista riskiä ennustavia tekijöitä ei voitu varmuudella tunnistaa. Tutkittavat, joilla oli määrätystä hoidosta riippumatta suurentunut riski joutua sairaalahoitoon sydämen vajaatoiminnan vuoksi, voitiin tunnistaa sydämen vajaatoiminnan tunnettujen riskitekijöiden avulla, kuten lähtötilanteessa todetun olemassa olevan sydämen vajaatoiminnan tai heikentyneen munuaisten toiminnan perusteella. Saksagliptiinia saaneilla tutkittavilla, joilla lähtötilanteessa tiedettiin olleen sydämen vajaatoiminta tai heikentynyt munuaisten toiminta, ei kuitenkaan ollut lumelääkkeeseen verrattuna lisääntynyttä riskiä ensisijaisten tai toissijaisten yhdistettyjen päätemuuttujien tai kaikki kuolemansyyt käsittävän kuolleisuuden suhteen.

Toista toissijaista päätemuuttujaa, kaikki kuolemansyyt käsittävää kuolleisuutta, ilmeni saksagliptiiniryhmässä 5,1 %:lla tutkittavista ja lumelääkeryhmässä 4,6 %:lla tutkittavista. Sydän- ja verisuonitautikuolemia oli molemmissa hoitoryhmissä saman verran. Muiden kuin sydän- ja verisuonitaudista johtuvien kuolemien lukumäärässä oli ero hoitoryhmien välillä ja näitä tapahtumia oli enemmän saksagliptiiniryhmässä (1,8 %) lumelääkeryhmään (1,4 %) verrattuna [riskisuhde = 1,27; 95 %:n luottamusväli 1,07, 1,62; p = 0,051].

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Qtern- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien tyypin 2 diabeteksen hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Kaiken kaikkiaan saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun verrattiin Qtern-valmisteen antamista saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin antamiseen erikseen.

Seuraavassa kuvataan Qtern-valmisteen farmakokineettisiä ominaisuuksia, ellei ole mainittu, että esitetyt tulokset on saatu saksagliptiini- tai dapagliflotsiinihoidosta.

Qtern 5 mg/10 mg -tabletin ja erikseen annettujen saksagliptiini- (5 mg) ja dapagliflotsiini

(10 mg) -tablettien välinen bioekvivalenssi terveille tutkittaville paastotilassa annetun kerta-annoksen jälkeen on varmistettu. Dapagliflotsiinin ja saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin farmakokinetiikka oli samanlainen sekä terveillä tutkittavilla että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Qtern-valmisteen ottaminen rasvaisen aterian yhteydessä pienentää dapagliflotsiinin Cmax-arvoa jopa 35 % ja pidentää tmax-arvoa noin 1,5 tuntia, mutta ei muuta AUC-arvoa paastotilaan verrattuna. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Ruuan ei havaittu vaikuttavan saksagliptiiniin. Qtern voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset:

Saksagliptiinin ja dapagliflotsiinin yhdistelmä: Qtern-valmisteella ja muilla lääkevalmisteilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Tällaisia tutkimuksia on tehty kullakin yksittäisellä vaikuttavalla aineella.

Saksagliptiini: In vitro -tutkimuksissa saksagliptiini ja sen päämetaboliitti eivät estäneet

CYP 1A2:ta, -2A6:ta, -2B6:ta, -2C8:aa, -2C9:ää, -2C19:ää, -2D6:ta, -2E1:tä tai -3A4:ä eivätkä indusoineet CYP 1A2:ta, -2B6:ta, -2C9:ää tai -3A4:ää.

Dapagliflotsiini: In vitro -tutkimuksissa dapagliflotsiini ei estänyt sytokromi P450 (CYP) 1A2-,

CYP 2A6-, CYP 2B6-, CYP 2C8-, CYP 2C9-, CYP 2C19-, CYP 2D6- tai CYP 3A4 -entsyymejä eikä indusoinut CYP 1A2-, CYP 2B6- tai CYP 3A4 -entsyymejä. Tämän vuoksi dapagliflotsiinin ei odoteta muuttavan näiden entsyymien kautta metaboloituvien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden metabolista puhdistumaa.

Imeytyminen

Saksagliptiini: Nielty saksagliptiini imeytyi nopeasti paastotilassa niin, että saksagliptiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin 2 tunnissa (tmax) ja saksagliptiinin päämetaboliitin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin 4 tunnissa (tmax). Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin Cmax- ja AUC-arvot suurenivat suhteessa saksagliptiiniannoksen suurentamiseen, ja tämä annos- pitoisuussuhde pysyi samana vielä enintään 400 mg:n annoksilla. Saksagliptiinin suun kautta otetun 5 mg:n kerta-annoksen ottamisen jälkeen terveiden tutkittavien plasman keskimääräiset saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin AUC-arvot olivat 78 ng·h/ml ja 214 ng·h/ml. Vastaavat plasman Cmax-arvot olivat 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Yksilölliset vaihtelukertoimet saksagliptiinin

Cmax- ja AUC-arvoille olivat alle 12 %.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiini imeytyi nopeasti ja tehokkaasti suun kautta annettuna. Dapagliflotsiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin paastotilassa yleensä kahdessa tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen. Dapagliflotsiinin geometrinen vakaan tilan Cmax-keskiarvo oli 158 ng/ml ja AUCτ-keskiarvo oli 628 ng h/ml kerran vuorokaudessa otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen jälkeen. Suun kautta otetun 10 mg dapagliflotsiiniannoksen absoluuttinen hyötyosuus oli 78 %.

Jakautuminen

Saksagliptiini: Ihmisen seerumissa saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin sitoutuminen proteiineihin in vitro on merkityksetöntä. Siten eri sairauksiin (kuten munuaisten tai maksan vajaatoimintaan) liittyvät veren proteiiniarvojen muutokset eivät oletettavasti muuta saksagliptiinin jakautumista. Saksagliptiinin keskimääräinen jakautumistilavuus oli 205 l.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiini sitoutuu proteiineihin noin 91-prosenttisesti. Sitoutuminen proteiineihin ei vaihdellut eri sairaustiloissa (esim. munuaisen tai maksan vajaatoiminta). Dapagliflotsiinin keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa oli 118 l.

Biotransformaatio

Saksagliptiini: Saksagliptiinin biotransformaatio on ensisijaisesti sytokromi P450

(CYP 3A4/5) -välitteinen. Myös saksagliptiinin aktiivinen päämetaboliitti, 5-OH-saksagliptiini, on selektiivinen, reversiibeli ja kilpaileva DPP-4:n estäjä ja se on puoliksi niin voimakas kuin saksagliptiini.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiini metaboloituu laajasti ja sen päämetaboliitti on inaktiivinen dapagliflotsiini-3-O-glukuronidi. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidilla tai muilla metaboliiteilla ei ole glukoosipitoisuutta pienentävää vaikutusta. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidin muodostumiseen vaikuttaa UGT1A9-entsyymi, jota esiintyy maksassa ja munuaisissa. CYP-välitteinen metabolia oli ihmisillä vähäisempi puhdistumareitti.

Eliminaatio

Saksagliptiini: Saksagliptiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t½) plasmassa on 2,5 tuntia ja sen päämetaboliitin 3,1 tuntia. DPP-4:n eston keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli 26,9 tuntia. Saksagliptiini eliminoituu sekä munuaisten että maksan kautta. 14C-saksagliptiinin 50 mg kerta-annoksen ottamisen jälkeen annoksesta erittyi virtsaan 24 % saksagliptiininä ja 36 % sen aktiivisena metaboliittina. Virtsaan erittynyt kokonaisradioaktiivisuus oli 75 % annoksesta. Saksagliptiinin keskimääräinen munuaispuhdistuma (~230 ml/min) oli suurempi kuin keskimääräinen glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (GFR) (~120 ml/min),

mikä viittaa jonkinasteiseen aktiiviseen erittymiseen munuaisten kautta.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa oli terveillä tutkittavilla 12,9 tuntia yhden suun kautta otetun dapagliflotsiinin 10 mg annoksen jälkeen. Laskimoon annetun dapagliflotsiinin keskimääräinen systeeminen kokonaispuhdistuma oli

207 ml/min. Dapagliflotsiini ja sen metaboliitit poistuvat pääasiassa erittymällä virtsaan, jolloin alle 2 % erittyneestä lääkeaineesta on metaboloitumatonta dapagliflotsiinia.

Lineaarisuus

Saksagliptiini: Saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin Cmax- ja AUC-arvot suurenivat samassa suhteessa saksagliptiiniannokseen. Saksagliptiinin tai sen päämetaboliitin merkittävää kumuloitumista ei havaittu toistetulla kerran vuorokaudessa annolla millään annoksella. Annoksen suuruuteen tai antoaikaan liittyvää riippuvuutta ei havaittu saksagliptiinin ja sen päämetaboliitin puhdistumassa 14 päivän aikana, kun saksagliptiinia annettiin kerran vuorokaudessa 2,5–400 mg:n annoksina.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiinialtistus suureni dapagliflotsiiniannoksen mukaisesti alueella 0,1–

500 mg, eikä sen farmakokinetiikka muuttunut ajan myötä, kun toistuvia vuorokausiannoksia jatkettiin viikolle 24.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Saksagliptiini: Kun kreatiniinipuhdistuman perusteella luokiteltua lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (tai loppuvaiheen munuaissairautta) sairastaville tutkittaville annettiin kerta-annos saksagliptiinia, keskimääräiset saksagliptiinin AUC-arvot olivat 1,2 kertaa (lievä vajaatoiminta), 2,1 kertaa (kohtalainen vajaatoiminta) ja 4,5 kertaa (vaikea vajaatoiminta) suurempia kuin AUC-arvot tutkittavilla, joiden munuaiset toimivat normaalisti. Myös 5-OH-saksagliptiinin AUC-arvot suurenivat. Munuaisten vajaatoiminnan vaikeusaste ei vaikuttanut saksagliptiinin tai sen päämetaboliitin Cmax-arvoon.

Dapagliflotsiini: Vakaassa tilassa (20 mg dapagliflotsiinia kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan) olevilla tutkittavilla, jotka sairastivat tyypin 2 diabetesta ja lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (plasman ioheksolipuhdistumalla määritettynä), keskimääräinen systeeminen dapagliflotsiinialtistus oli 32 % (lievä munuaisten vajaatoiminta), 60 % (kohtalainen munuaisten vajaatoiminta) ja 87 % (vaikea munuaisten vajaatoiminta) suurempi kuin tutkittavilla, joilla oli

tyypin 2 diabetes ja normaali munuaisten toiminta. Vakaassa tilassa glukoosin eritys virtsaan 24 tunnin aikana riippui voimakkaasti munuaisten toiminnasta: tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla glukoosia erittyi päivässä 85 g normaalissa munuaisten toiminnassa, 52 g lievässä vajaatoiminnassa, 18 g kohtalaisessa vajaatoiminnassa ja 11 g vaikeassa vajaatoiminnassa. Hemodialyysin vaikutusta dapagliflotsiinialtistukseen ei tunneta.

Maksan vajaatoiminta

Saksagliptiini: Lievää (Child-Pugh-luokka A) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla saksagliptiinialtistus oli 1,1 kertaa suurempi, keskivaikeassa (Child-Pugh-luokka B) 1,4 kertaa suurempi ja vaikeassa (Child-Pugh-luokka C) 1,8 kertaa suurempi, ja vastaavat altistukset BMS- 510849:lle (saksagliptiinin metaboliitti) olivat 22 %, 7 % ja 33 % pienempiä kuin arvot, joita havaittiin terveillä tutkittavilla.

Dapagliflotsiini: Tutkittavilla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh- luokat A ja B), dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli enintään 12 % suurempi ja AUC-keskiarvo oli enintään 36 % suurempi kuin kaltaistetuilla terveillä verrokeilla. Näitä eroja ei pidetty kliinisesti merkittävinä. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child-Pugh-luokka C) dapagliflotsiinin Cmax-keskiarvo oli 40 % suurempi ja AUC-keskiarvo 67 % suurempi kuin terveillä kaltaistetuilla verrokkihenkilöillä.

Iäkkäät

Saksagliptiini: Saksagliptiinin AUC-arvo oli iäkkäillä (65–80-vuotiailla) potilailla noin 60 % suurempi

kuin nuorilla (18–40-vuotiailla) potilailla. Tätä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä ja sen vuoksi saksagliptiinin annoksen sovittamista ei suositella pelkästään iän perusteella.

Dapagliflotsiini: Alle 70-vuotiailla tutkittavilla altistus ei lisääntynyt kliinisesti merkittävästi pelkästään iän perusteella. Altistuksen voidaan kuitenkin olettaa lisääntyvän ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi. Tutkimustuloksia ei ole riittävästi, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä yli 70-vuotiaiden potilaiden altistuksesta.

Sukupuoli

Saksagliptiini: Naisilla todettiin suunnilleen 25 % suuremmat systeemiset saksagliptiinialtistukset. Saksagliptiinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja miesten ja naisten välillä.

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiinin AUCss-keskiarvon arvioitiin olevan naisilla noin 22 % suurempi kuin miehillä.

Rotu

Saksagliptiini: Rodun ei todettu olevan saksagliptiinin ja sen metaboliitin näennäisen puhdistuman tilastollisesti merkitsevä kovariaatti.

Dapagliflotsiini: Systeemisissä altistuksissa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja valkoihoisten, mustaihoisten ja aasialaisten välillä.

Paino

Dapagliflotsiini: Dapagliflotsiinialtistuksen havaittiin pienenevän painon lisääntyessä. Tämän vuoksi hoikilla potilailla altistus saattaa olla hieman suurentunut ja tavallista painavammilla potilailla hieman pienentynyt. Näitä eroja ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkityksellisinä.

Saksagliptiini: Painolla oli vähäinen ja kliinisesti merkityksetön vaikutus saksagliptiinialtistukseen. Naisilla todettiin noin 25 % suuremmat systeemiset saksagliptiinialtistukset, mutta tätä eroa ei pidetty kliinisesti merkityksellisenä.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Saksagliptiinilla tai dapagliflotsiinilla tehtyjen farmakologista turvallisuutta, geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Cynomolgus-apinoilla saksagliptiini aiheutti korjautuvia iholeesioita (ruvettumista, haavaumia ja nekroosia) ulkonevissa ruumiinosissa (hännässä, sormissa/varpaissa, kivespusseissa ja/tai kuonossa). Leesioihin liittyvä vaikutukseton annostaso (NOEL) on saksagliptiinilla sama ja päämetaboliitilla 2-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmiselle suositellulla 5 mg:n vuorokausiannoksella. Iholeesioiden kliinistä merkitystä ei tunneta, eikä ihmisillä ole todettu iholeesioita.

Kaikilla testatuilla lajeilla raportoitiin vastustuskykyyn liittyviä löydöksiä, kuten minimaalista ei- etenevää lymfoidia hyperplasiaa pernassa, imusolmukkeissa ja luuytimessä aina 7-kertaisesta ihmiselle suositellusta vuorokausiannoksesta alkaen. Näillä ei kuitenkaan ollut haitallisia seurauksia.

Saksagliptiini aiheutti gastrointestinaalista toksisuutta koirilla, kuten verisiä/limaisia ulosteita ja enteropatiaa, suuremmilla annoksilla, kun saksagliptiinin NOEL oli saksagliptiinilla 4-kertainen ja saksagliptiinin päämetaboliitilla 2-kertainen ihmisen altistukseen nähden käytettäessä suositeltua vuorokausiannosta. Vaikutus jälkeläisten painoon huomattiin naaraista 92 päivään ja uroksista 120 päivään asti syntymästä.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Saksagliptiinin vaikutuksia uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen havaittiin suurilla annoksilla, jotka tuottivat selviä toksisuuden merkkejä. Saksagliptiini ei ollut teratogeeninen millään rotilla tai kaneilla tutkituilla annoksilla. Rotilla suuret saksagliptiiniannokset hidastivat sikiön lantion

luutumista (kehitysviivästymä) ja pienensivät sikiön painoa (emolle toksisilla annoksilla). Saksagliptiinin NOEL oli 303-kertainen ja sen päämetaboliitin NOEL 30-kertainen ihmisen altistukseen nähden käytettäessä ihmiselle suositeltua vuorokausiannosta. Kaneilla saksagliptiinin vaikutukset rajoittuivat vähäisiin luustomuutoksiin, joita todettiin vain emolle toksisilla annoksilla (saksagliptiinin NOEL oli 158-kertainen ja sen päämetaboliitin NOEL 224-kertainen ihmisen altistukseen nähden käytettäessä ihmiselle suositeltua vuorokausiannosta). Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa saksagliptiini pienensi poikasten painoa emolle toksisilla annoksilla. Saksagliptiinin NOEL oli 488-kertainen ja sen päämetaboliitin NOEL 45-kertainen ihmisen altistukseen nähden käytettäessä ihmiselle suositeltua vuorokausiannosta. Vaikutus jälkeläisten painoon huomattiin naarailla 92 päivään ja uroksilla 120 päivään asti syntymän jälkeen.

Dapagliflotsiinin suora antaminen vastavieroitetuille rotanpoikasille ja epäsuora altistus myöhäisen tiineyden aikana (aikana, joka vastaa toista ja kolmatta raskauskolmannesta ihmisen munuaisten kehittymisen suhteen) ja imetyksen aikana johtivat jälkeläisten munuaisaltaan ja munuaistiehyiden laajenemisen esiintymistiheyden ja/tai vaikeusasteen kasvamiseen.

Nuorilla eläimillä tehdyssä tutkimuksessa dapagliflotsiinia annettiin suoraan rotanpoikasille 21.:stä syntymän jälkeisestä päivästä päivään 90 saakka. Munuaisaltaan ja munuaistiehyiden laajenemista raportoitiin kaikilla annoksilla. Poikasten altistukset pienimmällä tutkitulla annoksella olivat

≥ 15 kertaa ihmisille suositeltuja enimmäisannoksia suurempia. Näihin löydöksiin liittyi annosriippuvaista munuaisen painon kasvua ja makroskooppista munuaisten suurenemista, jota havaittiin kaikilla annoksilla. Nuorilla eläimillä havaitut munuaisaltaan ja -tiehyiden laajenemiset eivät täysin palautuneet noin yhden kuukauden mittaisen palautumisjakson aikana.

Emorotille annettiin dapagliflotsiinia kuudennesta tiineyspäivästä 21. syntymänjälkeiseen päivään, ja poikaset altistuivat epäsuorasti in utero ja koko imetyksen ajan. Munuaisaltaan laajenemisen esiintymistiheyden tai vaikeusasteen kasvua havaittiin käsiteltyjen emojen täysikasvuisilla jälkeläisillä, mutta vain suurimmalla tutkitulla annoksella (emon dapagliflotsiinialtistukset olivat

1 415 kertaa ja poikasten altistukset 137 kertaa suurempia kuin ihmiselle saadut arvot ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella). Kehitykseen kohdistunut lisätoksisuus rajoittui poikasten annoksesta riippuvaiseen painon laskuun, ja sitä havaittiin vain annoksilla ≥ 15 mg/kg/vrk (poikasten altistuksen ollessa ≥ 29-kertainen ihmiselle saatuihin arvoihin nähden ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella). Maternaalinen toksisuus oli ilmeistä vain suurimmalla tutkitulla annoksella, ja se rajoittui ohimenevään painonlaskuun ja ruuankulutuksen vähenemiseen. Kehitystoksisuuden suurin haitaton annostaso (NOAEL) liittyy emon systeemiseen altistukseen, joka on 19-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen ihmisille suositellulla enimmäisannoksella.

Kaneilla tehdyissä alkioiden ja sikiöiden kehitystä koskeneissa tutkimuksissa dapagliflotsiini ei aiheuttanut maternaalista toksisuutta eikä kehitystoksisuutta millään tutkitulla annoksella; suurin tutkittu annos vastasi systeemistä altistusta, joka oli noin 1 191 kertaa ihmiselle suositeltu enimmäisannos. Rotilla dapagliflotsiini ei ollut alkiolle letaali eikä teratogeeninen altistuksella, joka oli 1 441 kertaa ihmiselle suositeltu enimmäisannos.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa (E460i)

Kroskarmelloosinatrium (E468)

Vedetön laktoosi

Magnesiumstearaatti (E470b)

Piidioksidi, hammaslääkintään (E551)

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi (E1203)

Makrogoli 3350

Titaanidioksidi (E171)

Talkki (E553b)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Painoväri

Shellakka

Indigokarmiini alumiinilakka (E132)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

PA/Alumiini/PVC-alumiiniläpipainopakkaus.

14, 28 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia kalenteriläpipainopakkauksissa. 30 kalvopäällysteistä tablettia läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Ruotsi

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/16/1108/001 14 kalvopäällysteistä tablettia

EU/1/16/1108/002 28 kalvopäällysteistä tablettia

EU/1/16/1108/003 98 kalvopäällysteistä tablettia

EU/1/16/1108/004 30 kalvopäällysteistä tablettia

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 15.7.2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä