Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quinsair (levofloxacin) – Valmisteyhteenveto - J01MA12

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiQuinsair
ATC-koodiJ01MA12
Lääkeainelevofloxacin
ValmistajaHorizon Pharma Europe BV

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quinsair 240 mg sumutinliuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml sumutinliuosta sisältää levofloksasiinihemihydraattia määrän, joka vastaa 100 mg levofloksasiinia. Yksi ampulli sisältää 240 mg levofloksasiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Sumutinliuos.

Kirkas, vaaleankeltainen liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Quinsair-valmiste on tarkoitettu Pseudomonas aeruginosa -bakteerin aiheuttamien kroonisten keuhkoinfektioiden hoitoon aikuispotilailla, joilla on kystinen fibroosi (ks. kohta 5.1).

Bakteerilääkkeiden käytöstä annetut viralliset ohjeet on huomioitava.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annostus on 240 mg (yksi ampulli) inhaloituna kahdesti päivässä (ks. kohta 5.2).

Quinsair-valmistetta otetaan vuorojaksoin: 28 vuorokauden hoitojaksoa seuraa 28 vuorokauden tauko. Jaksoittaista hoitoa voidaan jatkaa niin kauan, kuin siitä on lääkärin arvioinnin mukaan potilaalle kliinistä hyötyä.

Annokset on inhaloitava siten, että niiden väliin jää noin 12 tunnin tauko.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hänen on otettava se heti muistettuaan, kunhan seuraavan annoksen inhalointiin on vielä aikaa vähintään 8 tuntia. Potilas ei saa inhaloida yli yhden ampullin sisältöä vastaavaa annosta korvatakseen unohtamansa annoksen.

Jos Quinsair-valmisteen ottamisen jälkeen esiintyy akuuttia symptomaattista bronkospasmia, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisesta inhaloitavasta bronkodilaattorista, joka otetaan 15 minuuttia – 4 tuntia ennen seuraavia annoksia (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa kystista fibroosia sairastavien iäkkäiden potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

Annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (Cockcroft-Gaultin kaavan avulla arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 20 ml/min). Quinsair-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min) sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Kystista fibroosia sairastavia nuoria (≥ 12 - < 18-vuotiaat) koskeva saatavissa oleva tieto on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, mutta sen perusteella ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Inhalaatioon.

Kun ampulli on avattu, sen sisältö on käytettävä välittömästi (ks. kohta 6.6).

Useampaa inhaloitavaa hoitoa käyttäville potilaille suositellaan seuraavaa hoitojen järjestystä:

1.bronkodilaattorit

2.dornaasi alfa

3.hengitysteiden puhdistusmenetelmät

4.Quinsair

5.inhaloitavat steroidit.

Quinsair-valmistetta saa käyttää vain lääkepakkauksessa mukana tulleen Zirela-lääkesumuttimen kanssa (jossa on mukana Zirela-aerosoligeneraattori), joka on liitetty eBase-ohjaimeen tai eFlow rapid- ohjausyksikköön (ks. kohta 6.6). Zirela-lääkesumutinjärjestelmän käyttöohjeet on luettava ennen Quinsair-valmisteen käytön aloittamista.

In vitro -tutkimuksissa, joissa käytettiin Zirela-lääkesumutinjärjestelmää Quinsair-valmisteen kanssa, on saatu seuraavia lääkkeen annosteluun liittyviä arvoja: aerodynaamisen läpimitan mediaani (pisaroiden kokojakauma): 3,56 mikrometriä (1,51 geometrinen keskihajonta); lääkkeen annostelunopeus:

24.86 mg/minuutti (4,05 keskihajonta, SD) ja lääkkeen kokonaisannostelu: 236,1 mg (7,1 SD). Zirela- lääkesumutinjärjestelmää käytettiin Quinsair-valmisteen antamiseen kohdassa 5.1 kuvatuissa kliinisissä tutkimuksissa.

4.3Vasta-aiheet

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle ja muille kinoloneille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

aiemmat fluorokinolonien antamiseen liittyneet jännesairaudet.

epilepsia.

Raskaus.

imetys.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktiot

Levofloksasiini voi aiheuttaa vakavia, potentiaalisesti kuolemaan johtavia yliherkkyysreaktioita (joihin kuuluvat angioedeema ja anafylaktinen sokki).

Vaikeat rakkulaiset reaktiot

Joitakin vaikeita rakkulaisia ihoreaktioita, esimerkiksi Stevens-Johnsonin syndroomaa ja toksista epidermaalista nekrolyysiä, on raportoitu levofloksasiinin systeemisen annon yhteydessä (ks. kohta 4.8).

Maksa ja sappi

Maksakuoliota ja jopa kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa on raportoitu systeemisesti annetun levofloksasiinin käytön yhteydessä ensisijaisesti potilailla, joilla on vaikeita perussairauksia (esim. sepsis, ks. kohta 4.8). Potilaita on neuvottava lopettamaan hoito ja ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos maksasairauden merkkejä ja oireita kehittyy. Näitä ovat ruokahaluttomuus, keltaisuus, tumma virtsa, kutina tai aristava vatsa.

QT-ajan piteneminen

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä fluorokinoloneja, joihin levofloksasiinikin kuuluu, potilaille, joilla on tunnettuja QT-ajan pidentymisen riskitekijöitä (ks. kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9). Näitä riskitekijöitä ovat mm.

synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. luokan IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet).

hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia).

sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, brakykardia).

Iäkkäät potilaat ja naiset saattava olla herkempiä QTc-väliä pidentäville lääkevalmisteille. Siksi on noudatettava varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, myös levofloksasiinia, näiden potilasryhmien hoidossa.

Kouristuskohtauksille alttiit potilaat

Kinolonit voivat alentaa kouristuskohtausten kynnystä ja saattavat laukaista kohtauksia (ks. kohta 4.8). Levofloksasiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on aiemmin ollut epilepsiaa (ks. kohta 4.3), ja kuten muitakin kinoloneja, sitä on käytettävä erittäin suurta varovaisuutta noudattaen potilailla, joilla on alttiutta kouristuskohtauksille tai jotka saavat samanaikaisesti lääkkeitä, jotka sisältävät aivojen kohtauskynnystä alentavia vaikuttavia aineita, esim. teofylliiniä (ks. kohta 4.5).

Psykoottiset reaktiot

Psykoottisia reaktioita on raportoitu kinoloneja, myös levofloksasiinia, saavilla potilailla. Hyvin harvinaisissa tapauksissa reaktiot ovat kehittyneet itsemurha-ajatuksiksi ja itsetuhoiseksi käyttäytymiseksi, joskus jo yhden levofloksasiiniannoksen jälkeen (ks. kohta 4.8). Varovaisuutta suositellaan, jos levofloksasiinia käytetään psykoottisilla potilailla tai potilailla, joilla on ollut psyykkisiä sairauksia.

Perifeerinen neuropatia

Sensorista ja sensomotorista perifeeristä neuropatiaa, joka saattaa ilmaantua nopeastikin, on raportoitu fluorokinoloneja, mukaan lukien levofloksasiinia, saavilla potilailla (ks. kohta 4.8). Levofloksasiinihoito on lopetettava, jos potilas kokee neuropatian oireita, jotta estetään palautumattoman tilan kehittyminen.

Myastenia graviksen paheneminen

Fluorokinoloneilla, myös levofloksasiinilla, on hermo-lihasliitosta salpaavaa vaikutusta, ja ne voivat pahentaa lihasheikkoutta myastenia gravis -potilailla. Markkinoilletulon jälkeisiä haittatapahtumia, mukaan lukien kuolemia ja hengityksen tukihoidon tarvetta, on liitetty fluorokinolonien käyttöön myastenia gravis -potilailla. Levofloksasinia ei suositella potilaille, joilla tiedetään olleen myastenia gravis.

Jännetulehdus

Jännetulehdusta (tendiniittiä) ja jännerepeämiä, jotka ovat joskus molemminpuolisia, saattaa esiintyä 48 tunnin kuluessa levofloksasiinihoidon aloittamisesta, ja niitä on raportoitu esiintyneen useita

kuukausiakin hoidon päättymisen jälkeen. Jännetulehduksen ja jännerepeämän riski on lisääntynyt yli 60- vuotiailla potilailla, 1000 mg:n päivittäisannoksia saavilla potilailla sekä kortikosteroideja käyttävillä potilailla.

Saatujen ilmoitusten mukaan jännetulehdus on ollut kystista fibroosia sairastavilla, Quinsair-valmistetta saavilla potilailla melko harvinainen haittavaikutus kliinisten tutkimusten aikana (ks. kohta 4.8).

Bronkospasmi

Bronkospasmi on inhaloitaviin hoitoihin, myös Quinsair-valmisteeseen, liittyvä komplikaatio (ks. kohta 4.8). Jos lääkkeen inhaloinnin jälkeen esiintyy akuuttia symptomaattista bronkospasmia, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisen inhaloitavan bronkodilaattorin käytöstä ennen seuraavia annoksia (ks. kohta 4.2).

Hemoptyysi

Inhaloitavien lääkevalmisteiden käyttö voi aiheuttaa yskänheijasteen. Quinsair-valmistetta saa antaa potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä hemoptyysi, vain jos hoidon hyötyjen katsotaan olevan suuremmat kuin lisäverenvuodon aiheuttamiseen liittyvät riskit.

Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos

Potilaat, joilla on latentti tai oireileva glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuuden puutos, saattavat olla alttiita hemolyyttisille reaktioille, kun he saavat bakteerilääkkeenä kinolonia. Jos levofloksasiinia on käytettävä näille potilaille, heitä on sen vuoksi tarkkailtava mahdollisen hemolyysin ilmaantumisen varalta.

Potilaat, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla

On mahdollista, että PT/INR-arvot kohoavat koagulaatiotesteissä ja/tai potilailla ilmenee verenvuotoa, kun levofloksasiinihoito yhdistetään K-vitamiinin antagonistiin (esim. varfariini). Tästä syystä koagulaatiotestien tuloksia on seurattava, kun näitä vaikuttavia aineita annetaan samanaikaisesti (ks. kohta 4.5).

Dysglykemia

Kuten kaikilla kinoloneilla, verenglukoosin häiriöitä (sekä hypoglykemiaa että hyperglykemiaa) on raportoitu, yleensä diabeetikkopotilailla, jotka saavat samanaikaisesti suun kautta otettavaa hypoglykeemista lääkettä (esim. glibenklamidia) tai insuliinia. Diabeetikkopotilaiden verenglukoosia on syytä seurata huolellisesti (ks. kohta 4.8).

Clostridium difficile-bakteereihin liittyvä sairaus

Levofloksasiinihoidon aikainen (joksi lasketaan myös useita viikkoja hoidon jälkeen esiintyvä) ripuli, varsinkin jos se on vaikeaa, jatkuvaa ja/tai veristä, voi viitata Clostridium difficile -bakteeriin liittyvään sairauteen (CDAD). CDAD voi vaihdella vaikeusasteeltaan lievästä hengenvaaralliseen, ja sen vaikein muoto on pseudomembranoottinen koliitti.

Resistenssi levofloksasiinia, muita bakteerilääkkeitä ja mikrobilääkkeitä kohtaan

Quinsair-valmisteen käyttöön liittyviä mahdollisia riskejä ovat fluorokinoloniresistentin P. aeruginosa - bakteerin ja fluorokinolonille vastustuskykyisten mikrobien aikaansaaman superinfektion kehittyminen. Jos superinfektio kehittyy hoidon aikana, on syytä ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin.

Näköhäiriöt

Jos potilaan näkökyky heikkenee lääkkeen käytön yhteydessä tai ilmaantuu muita silmäoireita, on välittömästi otettava yhteys silmälääkäriin (ks. kohdat 4.7 ja 4.8).

Valoyliherkkyyden ehkäisy

Levofloksasiinin käytön yhteydessä on raportoitu valolle herkistymistä (ks. kohta 4.8). Valolle herkistymisen ehkäisemiseksi on suositeltavaa, että potilaat eivät altista itseään tarpeettomasti voimakkaalle auringonvalolle tai keinotekoiselle UV-säteilylle (esim. aurinkolamppu, solarium) hoidon aikana ja 48 tunnin ajan hoidon lopettamisen jälkeen.

Vaikutukset laboratoriokoetuloksiin

Levofloksasiinihoitoa saaneilla potilailla opiaattien määrityskoe virtsasta voi tuottaa vääriä positiivisia tuloksia. Positiiviset opiaattiseulontojen tulokset on ehkä vahvistettava tarkemmilla menetelmillä.

Levofloksasiini saattaa estää Mycobacterium tuberculosis -bakteerin kasvua ja sen vuoksi tuottaa vääriä negatiivisia tuloksia tuberkuloosin bakteriologisessa diagnoosissa.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkeaineiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus levofloksasiiniin

Levofloksasiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan ja sen metabolia on hyvin vähäistä (ks. kohta 5.2). Yhteisvaikutuksia CYP:n estäjien tai induktoreiden kanssa ei siten odoteta.

Teofylliini, fenbufeeni ja vastaavat ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet

Kliinisessä tutkimuksessa teofylliinillä ei todettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia levofloksasiinin kanssa. Merkittävää kouristuskynnyksen alenemista saattaa kuitenkin esiintyä, kun kinoloneja annetaan samanaikaisesti teofylliinin, ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden tai muiden kouristuskynnystä alentavien lääkkeiden kanssa. Levofloksasiinipitoisuudet olivat noin 13% suuremmat fenbufeenin kanssa annettaessa verrattuna antoon yksinään.

Probenesidi ja simetidiini

Levofloksasiinin munuaispuhdistuma pieneni simetidiinin vaikutuksesta 24% ja probenesidin vaikutuksesta 34%, mikä johtuu siitä, että molemmat vaikuttavat aineet kykenevät salpaamaan levofloksasiinin erityksen munuaistiehyeissä. On kuitenkin epätodennäköistä, että tutkimuksessa käytetyillä annoksilla saadut kineettiset erot olisivat kliinisesti merkittäviä. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa levofloksasiinin kanssa samanaikaisesti lääkeaineita, jotka vaikuttavat munuaisten

tubulaariseen eritykseen (esim. probenesidi ja simetidiini), erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Muuta tietoa

Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että samanaikaisesti annettuna kalsiumkarbonaatti, digoksiini, glibenklamidi ja ranitidiini eivät vaikuttaneet merkittävissä määrin levofloksasiinin farmakokinetiikkaan.

Levofloksasiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP1A2:n substraatit

Farmakokineettisessa yhteisvaikutustutkimuksessa levofloksasiinilla ei ollut vaikutusta teofylliinin (joka on CYP1A2:n testisubstraatti) farmakokinetiikkaan, mikä osoittaa, ettei levofloksasiini ole CYP1A2:n estäjä.

CYP2C9:n substraatit

Erään in vitro -tutkimuksen perusteella levofloksasiinin ja CYP2C9:n substraattien yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen.

Kuljettajaproteiineihin kohdistuvien vaikutusten kautta välittyvät yhteisvaikutukset

In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että lääkkeen jakautumiseen munuaisissa liittyvien tärkeiden kuljettajien (orgaanisia anioneita kuljettava polypeptidi 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, orgaanisten anioneiden kuljettaja 1 (OAT1), OAT3 ja orgaanisten kationien kuljettaja 2 (OCT2)) esto kahdesti päivässä inhaloidun 240 mg:n levofloksasiinin jälkeisillä altistuksilla on vähäinen.

Kliiniset tiedot eivät myöskään viittaa yhteisvaikutuksiin P-glycoproteiinin (P-gp) substraattien, esimerkiksi digoksiinin, kanssa.

Siklosporiini

Siklosporiinin puoliintumisaika piteni 33%, kun sitä annettiin samanaikaisesti levofloksasiinin kanssa.

K-vitamiiniantagonistit

Potilailla, joita on hoidettu samanaikaisesti levofloksasiinilla ja K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariini) on raportoitu kohonneita arvoja koagulaatiotesteissä (PT/INR) ja/tai verenvuotoa, joka voi olla vakavaa. Koagulaatiotestien arvoja on siksi seurattava potilailla, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonisteilla (ks. kohta 4.4).

Vaikuttavat aineet, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä

Levofloksasiinia on käytettävä varoen potilailla, joita hoidetaan vaikuttavilla aineilla, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. luokkien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja levofloksasiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Levofloksaasiinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole todettu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5. 3).

Koska tiedot ihmisillä tehdyistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, ja koska prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fluorokinoloneihin liittyy kasvavan elimistön kantaviin rustoihin kohdistuvan vaurion riski, Quinsair-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana (ks. kohdat 4.3 ja 5.3).

Imetys

Ei ole riittävästi tietoa levofloksasiinin erittymisestä ihmisen rintamaitoon, mutta muut fluorokinolonit erittyvät rintamaitoon.

Koska tiedot ihmisillä tehdyistä tutkimuksista kuitenkin puuttuvat, ja koska prekliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että fluorokinoloneihin liittyy kasvavan elimistön kantaviin rustoihin kohdistuvan vaurion riski, Quinsair-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rintaruokkivilla naisilla (ks. kohdat 4.3 ja 5.3).

Hedelmällisyys

Levofloksasiini ei aiheuttanut hedelmällisyyden tai lisääntymiskyvyn heikentymistä rotilla (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Jotkin haittavaikutukset (esim. väsymys, astenia, näköhäiriöt, huimaus) saattavat heikentää potilaan keskittymis- ja reagointikykyä. Potilaita, joilla on näitä oireita, on neuvottava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Quinsair-valmisteen suositellun annoksen turvallisuutta arvioitiin 472:lla kystista fibroosia sairastavalla potilaalla. Tiedot on saatu kahdesta kaksoissokkoutetusta, yhden syklin lumekontrolloidusta tutkimuksesta sekä tutkimuksesta, jossa käytettiin vaikuttavaa vertailulääkettä ja jossa oli valinnainen mahdollisuus kontrolloimattomaan jatkotutkimukseen.

Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat yskä / limaa irrottava yskä (54%), dysgeusia (30%) ja väsymys/astenia (25%).

Taulukoitu yhteenveto Quinsair-valmisteen käytön yhteydessä ilmoitetuista haittavaikutuksista

Haittavaikutukset, joilla on vähintään kohtalainen mahdollisuus syy-seuraus-suhteeseen Quinsair- valmisteen käytön kanssa, esitetään MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan siten, että yleisimmät reaktiot mainitaan ensin. Esiintyvyysluokat on määritelty käyttäen seuraavaa esitystapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektiot

 

Vulvovaginaalinen

Suun sieni-infektio

 

 

sieni-infektio

 

Veri ja imukudos

 

 

Anemia*,

 

 

 

neutropenia

Immuunijärjestel

 

 

Yliherkkyys*

 

 

 

Aineenvaihdunta

Ruokahaluttomuus

 

 

ja ravitsemus

*

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus*

Ahdistuneisuus*,

 

 

 

masennus*

Hermosto

Dysgeusia

Päänsärky,

Hyposmia*,

 

 

huimaus*

uneliaisuus*

Silmät

 

 

Näköhäiriöt*

Kuulo ja

 

Tinnitus*

Heikentynyt kuulo*

tasapainoelin

 

 

 

Sydän

 

 

Takykardia*

Hengityselimet,

Yskä / limaa

Dysfonia

Bronkospasmi**,

rintakehä ja

irrottava yskä,

 

keuhkoputkien

välikarsina

dyspnea,

 

hyperreaktiivisuus,

 

keuhkoputkieritteen

 

ahtauttava hengitystiesairaus

 

muutokset (määrä

 

 

 

ja viskositeetti)*,

 

 

 

hemoptyysi*

 

 

Ruoansulatuselimi

 

Pahoinvointi,

Röyhtäily

stö

 

oksentelu,

dyspepsia*,

 

 

vatsakivut*,

ilmavaivat*

 

 

ripuli*,

 

 

 

ummetus*

 

Maksa ja sappi

 

 

Hepatiitti*,

 

 

 

hyperbilirubinemia*

Iho ja ihonalainen

 

Ihottuma

Nokkosihottuma*,

kudos

 

 

kutina*

Luusto, lihakset ja

 

Nivelsärky,

Jännetulehdus,

sidekudos

 

lihaskipu*

kostokondriitti,

 

 

 

nivelten jäykkyys

Munuaiset ja

 

 

Munuaisten vajaatoiminta*

virtsatiet

 

 

 

Yleisoireet ja

Väsymys/astenia,

Kuume

 

antopaikassa

rasituksen

 

 

todettavat haitat

sietokyvyn lasku

 

 

Tutkimukset

Painon

Kohonnut

Maksan toimintakokeiden

 

aleneminen**,

alaniiniamino-

poikkeavuudet,

 

uloshengityksen

transferaasi,

veren alkalisen fosfataasiarvon

 

sekuntitilavuuden

kohonnut aspartaatti-

kohoaminen*,

 

(FEV)

aminotransferaasi,

pidentynyt QT-aika EKG:ssa*,

 

pienentyminen*

keuhkojen

eosinofiilien määrän nousu*,

 

 

toimintakokeen

verihiutaleiden määrän lasku*

 

 

heikkeneminen*,

 

 

 

verenglukoosiarvon

 

 

 

nousu ja lasku*,

 

 

 

kohonneet veren

 

 

 

kreatiniinipitoisuudet*

 

 

 

epänormaalit

 

 

 

hengitysäänet*

 

* Haittavaikutuksia, joiden yhteys Quinsair-valmisteeseen on epävarma, mutta joiden tiedetään liittyvän levofloksasiinin systeemiseen antamiseen ja/tai jotka todennäköisesti liittyvät Quinsair-valmisteeseen ja joista ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa useammin kuin lumelääkettä käytettäessä.

** Katso lisätietoja alla olevasta kappaleesta.

Taulukoitu luettelo muista haittavaikutuksista, joita raportoitiin levofloksasiinin systeemisen annon jälkeen

Haittavaikutukset, joilla on vähintään kohtalainen mahdollisuus syy-seuraus-suhteeseen levofloksasiinin käytön kanssa, esitetään MedDRA-järjestelmän elinluokituksen mukaan. Lääkkeen haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan siten, että vakavimmat reaktiot mainitaan ensin. Esiintyvyysluokat on määritelty käyttäen seuraavaa esitystapaa: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinjärjestelmä

Melko

Harvinainen

Tuntematon

 

harvinainen

(≥ 1/10 000,

(koska saatavissa oleva tieto

 

(≥ 1/1 000, 1/100)

< 1/1 000)

ei riitä arviointiin)

Veri ja imukudos

 

 

Pansytopenia*,

 

 

 

agranulosytoosi*,

 

 

 

hemolyyttinen anemia*

Immuunijärjestel

 

Angioedeema,

Anafylaktinen sokki

 

 

anafylaktoidinen sokki

Aineenvaihdunta

 

 

Hypoglykeeminen kooma

ja ravitsemus

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

Sekavuustila,

Psykoottiset reaktiot

Psykoottiset häiriöt, joihin

 

hermostuneisuus

(esim. hallusinaatio,

liittyy itsetuhoista käytöstä,

 

 

paranoia),

mukaan lukien itsemurha-

 

 

agitaatio,

ajatukset ja -yritykset

 

 

epänormaalit unet,

 

 

 

painajaiset

 

Hermosto

Vapina

Kouristukset,

Perifeerinen sensorinen

 

 

parestesia

neuropatia,

 

 

 

perifeerinen sensomotorinen

 

 

 

neuropatia,

 

 

 

dyskinesia,

 

 

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

 

 

 

synkopee,

 

 

 

hyvänlaatuinen kallonsisäisen

 

 

 

paineen nousu

Silmät

 

 

Ohimenevä näönmenetys

Kuulo ja

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

 

 

Sydän

 

Palpitaatio

Kammiotakykardia,

 

 

 

kammioarytmia ja kääntyvien

 

 

 

kärkien takykardia

Verisuonisto

 

Hypotensio

 

Hengityselimet,

 

 

Allerginen pneumoniitti

rintakehä ja

 

 

 

välikarsina

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Keltaisuus ja vaikea

 

 

 

maksavaurio, ml. tapaukset,

 

 

 

joissa äkillinen maksan

 

 

 

vajaatoiminta on johtanut

 

 

 

kuolemaan

 

Iho ja ihonalainen

Voimakas hikoilu

 

Toksinen epidermaalinen

 

kudos

 

 

nekrolyysi,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonin

 

 

 

 

oireyhtymä,

 

 

 

 

erythema multiforme,

 

 

 

 

valoherkkyysreaktio,

 

 

 

 

leukosytoklastinen vaskuliitti,

 

 

 

 

suutulehdus

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihasheikkous

Rabdomyolyysi,

 

sidekudos

 

 

jännerepeämä,

 

 

 

 

nivelsiderepeämä,

 

 

 

 

lihasrepeämä,

 

 

 

 

niveltulehdus

 

Yleisoireet ja

 

 

Kipu (ml. selkä-, rintakehä- ja

 

antopaikassa

 

 

raajakipu)

 

todettavat haitat

 

 

 

 

** Katso lisätietoja alla olevasta kappaleesta.

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

 

Jos Quinsair-valmisteen ottamisen jälkeen esiintyy symptomaattista bronkokonstriktiota, potilaille voi olla hyötyä lyhytvaikutteisen inhaloitavan bronkodilaattorin käytöstä ennen seuraavia annoksia (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Painon laskua raportoitiin haittatapahtumana kliinisten tutkimusten aikana, mutta sitä pidettiin ensisijaisesti sairauteen eikä lääkkeeseen liittyvänä.

Vakavia hematologisia haittavaikutuksia, esimerkiksi pansytopeniaa, agranulosytoosia ja hemolyyttista anemiaa, on raportoitu levofloksasiinin systemaattisen annon jälkeen. Saatavissa oleva tieto ei riitä niiden yleisyyden arviointiin.

Pediatriset potilaat

Kliinisissä tutkimuksissa 51 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta (≥ 12 - < 18-vuotiaita) sai Quinsair-valmistetta 240 mg kahdesti vuorokaudessa ja 6 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta sai Quinsair-valmistetta 120 mg (n = 3) tai 240 mg (n = 3) kerran vuorokaudessa. Lisäksi

14 kystista fibroosia sairastavaa lasta (≥ 6 - < 12-vuotiaita) ja 13 murrosikäistä, kystista fibroosia sairastavaa nuorta (≥ 12 - < 17-vuotiaita) sai Quinsair-valmistetta 180 mg tai 240 mg kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan. Näiden niukkojen tietojen perusteella Quinsair-valmisteen turvallisuusprofiilissa näissä pediatristen potilaiden alaryhmissä ei näytä olevan mitään kliinisesti merkittävää eroa verrattuna aikuisiin. Quinsair-valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin havaittu kaksi nivelsärkytapausta lapsilla ja pitkäaikaisia turvallisuustietoja puuttuu erityisesti eläimillä havaittuja rustoa koskevia vaikutuksia koskien (ks. kohdat 4.2 ja 5.3.)

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa. Potilasta on tarkkailtava ja annettava tarvittaessa riittävää nesteytystä. EKG:ta on seurattava mahdollisen QT-ajan pitenemisen vuoksi. Hemodialyysi, mukaan lukien peritoneaalidialyysi ja jatkuva peritoneaalidialyysi (CAPD), eivät ole tehokkaita levofloksasiinin poistamiseksi elimistöstä. Spesifistä vastalääkettä ei ole olemassa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset bakteerilääkkeet, fluorokinolonit

ATC-koodi: J01MA12

Levofloksasiinin on fluorokinoloniryhmään kuuluva antibakteerinen lääkeaine. Se on ofloksasiini-nimisen raseemisen vaikuttavan aineen S (-) -enantiomeeri.

Vaikutusmekanismi

Fluorokinoloniryhmän lääkeaineena levofloksasiini vaikuttaa estävästi bakteerien DNA-gyraasiin ja topoisomeraasi IV -entsyymeihin.

PK/PD-suhde

Levofloksasiinin antibakteeriseen tehoon liittyvät parametrit ovat Cmax/MIC-suhde ja AUC/MIC-suhde (Cmax = suurin pitoisuus infektiokohdassa, AUC = käyrän alle jäävä alue ja MIC = pienin bakteerien kasvua estävä pitoisuus).

Resistenssi

Resistenssi levofloksasiinille syntyy useimmiten vaiheittain tapahtumaketjussa, jossa vaikuttavat DNA- gyraasin ja tyypin IV topoisomeraasin kohdemutaatiot. Alentunut levofloksasiiniherkkyys voi johtua myös näitä kohteita estämiseltä suojaavien, plasmideja koodaavien proteiinien muodostumisesta.. Alentunut bakteeriläpäisevyys (yleinen P. aeruginosa -bakteereissa) ja ulospumppausmekanismit voivat myös edesauttaa resistenssin syntymistä.

Levofloksasiinilla on ristiresistenssiä muiden fluorokinolonien kanssa.

Raja-arvot

Levofloksasiinin systeemistä antoa (suun kautta tai laskimoon) varten määritettyjä herkkyyden raja-arvoja ei voida soveltaa annettaessa levofloksasiinia inhalaationa.

Kliininen teho

Kliininen teho on osoitettu kahdessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa ja yhdessä tutkimuksessa, jossa käytettiin vaikuttavaa vertailuainetta. Näissä tutkimuksissa 448 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair-valmistetta 240 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kystista fibroosia sairastavilla potilailla, joilla oli krooninen P. aeruginosa -tartunta, tehtiin kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, yhden syklin lumelääkekontrolloitua kliinistä tutkimusta (tutkimukset 204 ja 207). Tutkimukseen otettiin aikuisia ja murrosikäisiä (≥ 12 - < 18-vuotiaita, paino

≥ 30 kg) potilaita, joiden oletettu FEV1-prosentti oli 25-85 %. Kaikki potilaat olivat myös saaneet vähintään 3 jaksoa inhaloitavaa Pseudomonas-bakteereihin vaikuttavaa mikrobilääkehoitoa tutkimuksen alkamista edeltäneiden 12 kuukauden (tutkimus 204) tai 18 kuukauden (tutkimus 207) aikana, mutta kukaan ei ollut saanut sitä tutkimuksen alkamista välittömästi edeltävien 28 vuorokauden aikana. Tutkimuslääkkeen lisäksi potilaat saivat edelleen normaalia hoitoa krooniseen keuhkoinfektioon. Kaikkiaan 259 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti päivässä

28 vuorokauden ajan ((≥ 18-vuotiaat, n = 226; ≥ 12 - < 18-vuotiaat, n = 33) ja 147 satunnaistettiin saamaan lumelääkettä (18 -vuotiaat, n = 127; ≥ 12 - < 18-vuotiaat, n = 20). Näistä kahdesta lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta ilmeni, että 28 vuorokauden hoito kahdesti päivässä annetulla Quinsair 240 mg -valmisteella aiheutti huomattavaa paranemista FEV1:n (prosenttina viitearvosta) suhteellisessa muutoksessa lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen (ks. taulukko 1).

Taulukko 1: FEV1 :n (prosenttina viitearvosta) suhteellinen muutos lähtötilanteesta päivään 28

Quinsair-valmisteen lumelääkekontrolloiduissa teho- ja turvallisuustutkimuksissa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla

 

 

Tukea antavat tutkimukset

 

 

Tutkimus 207 (ITT)

Tutkimus 204 (ITT) a

FEV1 prosenttina viitearvosta

 

Quinsair

 

Quinsair

Lumelääke

240 mg, 2 x

Lumelääke

 

240 mg, 2 x vrk

 

 

vrk

 

 

 

 

 

 

N = 110

N = 220

N = 37

N = 39

≥ 12 - < 18-vuotiaat, n (%)

16 (14,5)

30 (13,6)

4 (10,8)

3 (7,7)

18-vuotiaat, n (%)

94 (85,5)

190 (86,4)

33 (89,2)

36 (92,3)

Lähtötilanteen keskiarvo (SD)

56,32 (15,906)

56,53 (15,748)

52,4 (13,42)

48,8 (15,15)

Suht. muutos lähtötilanteesta 28.

1,24 (1,041)

3,66 (0,866)

-3,46 (2,828)

6,11 (2,929)

päivän

LS-keskiarvoon (SE)

 

 

 

 

Hoitojen ero 28. päivänä

2,42 [0,53; 4,31];

9,57 [3,39 15,75];

[95 % CI] b

P = 0,012 c

P = 0,0026 c

CI = luottamusväli; FEV1 = uloshengityksen sekuntitilavuus; ITT = hoitoaikomus (intent to treat) (kaikki potilaat

satunnaistettu); P = P-arvo; SD = keskihajonta; SE = keskivirhe; ANCOVA = kovarianssianalyysi.

a ANCOVA jossa hoidon, alueen, iän (16–18-vuotiaat, > 18-vuotiaat) termit ja lähtötilanteen FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta ajat kvartaaleina. (Huom.:Tutkimuksessa 204 lisäksi 38 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair

120 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 35; ≥ 16 - < 18-vuotiaat, n = 3) ja lisäksi 37 potilasta satunnaistettiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 34; ≥ 16 - < 18- vuotiaat, n = 3).)

b LS-menetelmällä laskettu keskimääräinen erotus (Quinsair miinus lumelääke). c Testattu käyttäen 0,05:n alfaa.

Tutkimus 209 (ydinvaihe) oli satunnaistettu, avoin, vertailuvalmisteella kontrolloitu rinnakkaisryhmä- ja non-inferiority-tutkimus, jossa verrattiin Quinsair-valmistetta inhaloitavaan tobramysiiniliuokseen (TIS) 3 hoitojakson ajan. Kuhunkin hoitojaksoon sisältyi 28 vuorokauden hoito Quinsair 240 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa tai TIS 300 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen pidettiin 28 vuorokauden tauko inhaloitavista antibiooteista. Tutkimukseen otettiin aikuisia ja murrosikäisiä

(≥ 12 - < 18-vuotiaita, paino ≥ 30 kg) potilaita, joiden FEV1-prosenttiosuus viitearvosta oli 25% - 85%. Kaikki potilaat olivat myös saaneet vähintään 3 jaksoa TIS-valmistetta tutkimuksen alkua edeltäneiden 12 kuukauden aikana, mutta kukaan ei ollut saanut sitä tutkimusta välittömästi edeltäneiden

28 vuorokauden aikana. Tutkimuslääkkeen lisäksi potilaat saivat edelleen normaalia hoitoa krooniseen keuhkoinfektioon. Yhteensä 189 potilasta satunnaistettiiin saamaan Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti vuorokaudessa (≥ 18-vuotiaat, n = 170; ≥ 12 - < 18-vuotiaat, n = 19) ja 93 satunnaistettiin saamaan TIS (≥ 18-vuotiaat, n = 84; ≥ 12 - < 18 -vuotiaat, n = 9). Ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tulokset on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2: Ensisijaisten ja tärkeimpien toissijaisten päätetapahtumien tulokset vertailuvalmisteella kontrolloidussa Quinsair-valmisteen teho- ja turvallisuustutkimuksessa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla

 

Avaintutkimus – Tutkimus 209 (ydinvaihe; ITT)

Parametri

TIS

Quinsair

 

300 mg, 2 x vrk

240 mg, 2 x vrk

Hoitojen ero a

 

 

N = 93

N = 189

 

≥ 12 - < 18-vuotiaat, n (%)

9 (9,7)

19 (10,1)*

 

18-vuotiaat, n (%)

84 (90,3)

170 (89,9)

 

FEV1 prosenttina viitearvosta

53,20 (15,700)

54,78 (17,022)

 

Lähtötilanteen keskiarvo (SD)

 

 

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma:

 

 

 

FEV1:n suhteellinen muutos

N = 93

N = 189

LS-keskiarvo [95% CI]:

lähtötilanteesta jakson 1 päivään 28

0,38 (1,262) b

2,24 (1,019) b

1,86 [-0,66; 4,39] c

Toissijaiset päätetapahtumat:

 

 

 

FEV1:n suhteellinen muutos

N = 84

N = 170

LS-keskiarvo [95% CI]:

lähtötilanteesta jakson 2päivään 28

-0,62 (1,352) b

2,35 (1,025) b

2,96 [-0,03; 5,95]

FEV1:n suhteellinen muutos

N = 83

N = 166

LS-keskiarvo [95% CI]:

lähtötilanteesta jakson 3 päivään 28

-0,09 (1,385) b

1,98 (1,049) b

2,07 [-1,01; 5,15]

Kystistä fibroosia koskevan CFQ-R-

 

 

LS-keskiarvo [95% CI]:

kyselylomakkeen hengityselimiä

N = 91

N = 186

koskevat kysymykset:

3,19 [0,05; 6,32]

-1,31 (1,576) b

1,88 (1,278) b

muutos lähtötilanteesta jakson 1

P=0,046 e

 

 

päivään 28

 

 

 

Mediaaniaika Pseudomonas-

N = 93

N = 189

Riskisuhde (HR) [95% CI] d:

bakteereihin vaikuttavien

0,73 [0,53; 1,01]

110 vrk

141 vrk

mikrobilääkkeiden antoon

P = 0,040 c

 

 

Mediaaniaika keuhkosairauden

N = 93

N = 189

Riskisuhde (HR) [95% CI] d:

0,78 [0,57; 1,07]

pahenemiseen

90,5 vrk

131 vrk

P = 0,154 c

 

 

 

CI = luottamusväli; FEV1 = uloshengityksen sekuntitilavuus; ITT = hoitoaikomus (intent to treat) (kaikki potilaat satunnaistettu); P = P-arvo; SD = keskihajonta; SE = keskivirhe; TIS = inhaloitava tobramysiiniliuos.

* Huom.: Yksi Quinsair 240 mg kahdesti vuorokaudessa -ryhmään satunnaistettu murrosikäinen ei saanut tutkimuslääkettä.

a Hoitojen ero (Quinsair miinus TIS) tai Quinsair/TIS-riskisuhde. b LS-keskiarvo (SE).

c Yhdenveroisuus (non-infeoriority) testattiin käyttäen ennalta määritettyä, kiinteää 4%:n non-inferiority- marginaalia jakson 1 päivänä 28.

d Estimaatit saatiin Coxin suhteellisen vaaran regressiomallista. e P-arvo määritettiin käyttäen log-rank-testiä.

Potilaat, jotka olivat mukana tutkimuksen 209 (ydinvaihe) loppuun asti, saivat jatkaa valinnaisessa jatkovaiheessa 3 lisäjakson ajan (esim. 28 vrk hoitoa Quinsair 240 mg -valmisteella kahdesti vuorokaudessa, minkä jälkeen 28 vuorokauden tauko hoidosta). Kaikkiaan 88 potilasta sai vähintään 1 annoksen Quinsair-valmistetta tutkimuksessa 209 (jatkovaihe); ydinvaiheessa näistä 32 oli saanut TIS- valmistetta ja 56 Quinsair-valmistetta. Jatkovaiheen aikana FEV1prosenttiosuuden viitearvosta LS- keskiarvon muutos vaihteli välillä 4,83-1,46% näiden 3 lisähoitojakson kuluessa. Siinä alaryhmässä, jonka potilaat olivat saaneet TIS-valmistetta ydinjakson ajan ja siirtyneet jatkovaiheessa saamaan Quinsair- valmistetta, FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta muutos parempaan päin oli havaittavampi Quinsair- valmisteen käytön aikana kuin TIS-valmisteen käytön aikana (FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta LS- keskiarvon muutos TIS-valmistetta käytettäessä vaihteli välillä 0,97-3,60% jaksojen 1-3 ja välillä

4,00-6,91% jaksojen 4-6 aikana, jolloin käytettiin Quinsair-valmistetta). Siinä alaryhmässä, jonka potilaat saivat Quinsair-valmistetta sekä ydin- että jatkovaiheiden ajan (t.s. jaksot 1-6), FEV1-prosenttiosuuden viitearvosta LS-keskiarvon muutos vaihteli välillä 3,6-4,6% paitsi jaksossa 6, missä se oli lähellä lähtötilannetta (-0,15%). Niiden potilaiden osuus, jotka saivat Quinsair-valmistetta tutkimuksen 209 ydin- ja jatkovaiheiden ajan ja joilla korkein levofloksasiinin MIC-pitoisuus P. aeruginosa -isolaatti ylitti 1 µg/ml, oli samankaltainen hoidon päättyessä jaksojen 1 ja 3 aikana ydinvaiheessa (76,6-83,3%) ja hoidon päättyessä jaksojen 4-6 aikana jatkovaiheessa (77,8-87,5%).

Pediatriset potilaat

Tutkimuksissa 204, 207 ja 209 FEV1:n prosenttina viitearvosta suhteellinen muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen jaksossa 1 oli aikuisiin verrattuna suuruudeltaan samankaltainen kystistä fibroosia sairastavilla 51 murrosikäisellä (≥ 12 – < 18-vuotiaat, paino ≥ 30 kg), jotka saivat Quinsair 240 mg - valmistetta kahdesti vuorokaudessa. Tehoa ei arvioitu tutkimukseen 206 osallistuneilla 14 lla kystista fibroosia sairastaneella lapsella (≥ 6 - < 12-vuotiaat) eikä 13lla kystista fibroosia sairastaneella murrosikäisellä (≥ 12 - < 17 -vuotiaat).

Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvoitetta toimittaa tulokset Quinsair-tutkimuksista, joissa on yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä tutkittu kystistä fibroosia sairastavia potilaita, joilla on P. aeruginosa -keuhkoinfektio/-kolonisaatio (ks. tiedot pediatrisesta käytöstä kohdasta 4.2).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Levofloksasiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax) inhaloimalla tapahtuneen ottamisen jälkeen saavutettiin noin 0,5-1 tunnin kuluessa annoksesta.

Kun Quinsair 240 mg -valmistetta otetaan toistuvana annosteluna kahdesti päivässä inhaloimalla, levofloksasiinin systeeminen altistus jää noin 50% pienemmäksi kuin vastaavien annosten systeemisen annon jälkeen havaittu altistus (ks. Taulukko 3). Systeemisessä altistuksessa on havaittu kuitenkin vaihtelevuutta, mikä tarkoittaa sitä, että levofloksasiinin pitoisuus seerumissa Quinsair-valmisteen inhaloinnin jälkeen saattaa joskus olla verrattavissa pitoisuuksiin, joita havaitaan vastaavien annosten systeemisen annon jälkeen.

Taulukko 3: Toistuvina annoksina annetun levofloksasiinin keskimääräisten (SD) farmakokineettisten parametrien vertailu, kun Quinsair-valmistetta on annettu inhalaationa kystistä fibroosia sairastaville potilaille ja kun levofloksasiinia on annettu suun kautta ja laskimoon terveille aikuisille vapaaehtoisille

Farmakokineettinen

Quinsair

Systeeminen levofloksasiini

 

 

 

 

 

parametri

 

 

 

240 mg, inhalaatio

500 mg, suun kautta

500 mg IV

 

BID

QD*

QD*

Cmax (μg/ml)

2,4

(1,0)

5,7 (1,4)

6,4

(0,8)

AUC(0-24) (µg•h/ml)

20,9

(12,5)

47,5 (6,7)

54,6

(11,1)

IV = laskimoon; QD = kerran vuorokaudessa; BID = kahdesti vuorokaudessa

* Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla tehdystä farmakokineettisesta populaatioanalyysista saatu oletettu arvo

** Terveet 1853-vuotiaat miehet

Kystista fibroosia sairastavilla potilailla havaittiin korkeita levofloksasiinipitoisuuksia ysköksissä sen jälkeen, kun he olivat saaneet Quinsair 240 mg -valmistetta kahdesti vuorokaudessa. Lääkkeen oton

jälkeiset keskimääräiset pitoisuudet ysköksissä olivat noin 500-1900 µg/ml ja ne olivat noin 400-1700 kertaa korkeampia kuin seerumissa havaitut pitoisuudet.

Jakautuminen

Noin 30-40% levofloksasiinista sitoutuu seerumin proteiiniin. Levofloksasiinin keskimääräinen jakautumistilavuus seerumissa on noin 250 l, kun Quinsair 240 mg -valmistetta on inhaloitu kahdesti päivässä.

Biotransformaatio

Levofloksasiini metaboloituu hyvin vähäisessä määrin, ja metaboliitit ovat desmetyyli-levofloksasiini ja levofloksasiini-N-oksidi. Nämä metaboliitit vastaavat < 5% annoksesta systeemisen annon jälkeen ja erittyvät virtsaan. Levofloksasiini on stereokemiallisesti vakaa eikä kiraalista inversiota tapahdu.

Eliminaatio

Quinsair-valmisteen inhalaation jälkeen levofloksasiini imeytyy systeemisesti ja eliminoituu samalla tavoin kuin systeemisen annon jälkeen. Oraalisen ja laskimonsisäisen annon jälkeen levofloksasiini eliminoituu suhteellisen hitaasti plasmasta (t1/2 68 tuntia). Quinsair-valmisteen inhalaation jälkeen levofloksasiinin puoliintumisaika on noin 5-7 tuntia: . Eliminaatio tapahtuu pääasiassa munuaisteitse (> 85% annoksesta oraalisen tai laskimonsisäisen annon jälkeen). Levofloksasiinin keskimääräinen kokonaispuhdistuma 500 mg:n kerta-annoksen systeemisen annon jälkeen oli 175 +/- 29,2 ml/min.

Levofloksasiinin puhdistuma (CL/F) kahdesti päivässä otettavan Quinsair 240 mg -valmisteen inhalaation jälkeen on 31,8 +/- 22,4 l/h.

Lineaarisuus

Systeemisen annon jälkeen levofloksasiinilla on lineaarinen famakokinetiikka annosalueella 50-1 000 mg.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Annosta ei kuitenkaan muutettu Quinsair-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, minkä ansiosta niihin voitiin ottaa mukaan potilaat, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 20 ml/min käytettäessä Cockcroft-Gaultin kaavaa aikuispotilailla ja

≥ 20 ml/min/1,73 m2 käytettäessä Schwartzin kaavaa < 18-vuotiailla potilailla). Tutkimuksissa, joissa levofloksasiinia on annettu systeemisesti, on osoitettu, että munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa levofloksasiinin farmakokinetiikkaan; munuaisten toiminnan heikentyessä (arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min), eliminaatio munuaisten kautta ja munuaispuhdistuma pienenevät ja eliminaation puoliintumisaika pitenee.

Näin ollen Quinsair-annoksia ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Quinsair-valmistetta ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min, ks. kohta 4.2) sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Quinsair-valmisteen farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska levofloksasiini metaboloituu vain vähäisessä määrin maksassa, maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan sen farmakokinetiikkaan.

Pediatriset potilaat

Quinsair-valmisteen turvallisuutta ja tehoa < 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 4.2).

Levofloksasiinin farmakokinetiikkaa kahdesti päivässä otettavan Quinsair 240 mg -valmisteen inhalaation jälkeen tutkittiin kystista fibroosia sairastavilla pediatrisilla potilailla, jotka olivat iältään vähintään 12-vuotiaita ja painoivat ≥ 30 kg. Erään harvaan näytteenottoon perustuvan farmakokineettisen väestömallin avulla määritettiin, että levofloksasiinin pitoisuudet seerumissa olivat vertailukelpoisia pediatristen potilaiden ja aikuispotilaiden välillä 28 vuorokauden hoidon jälkeen. Tutkimuksessa

207 aikuisilla todettiin korkeampia pitoisuuksia ysköksissä verrattuna pediatrisiin potilaisiin; tutkimuksessa 209 havaittiin samanlaisia pitoisuuksia ysköksissä aikuis- ja pediatrisilla potilailla.

Lisäksi tutkimuksessa 206 arvioitiin painoon perustuvien annosten farmakokinetiikkaa kerran vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan levofloksasiinin inhalaation jälkeen kystista fibroosia sairastavilla pediatrisilla potilailla ( ≥ 6 - < 12-vuotiaat, n = 14 ja ≥ 12 to < 17-vuotiaat, n = 13). Potilaat, jotka painoivat 22 - 30 kg, saivat 180 mg levofloksasiinia/vrk ja yli 30 kg painavat potilaat saivat 240 mg levofloksasiinia/vrk. Painoon perustuva annostusohjelma johti yhdenmukaiseen farmakokineettisen altistukseen seerumissa ja ysköksissä kaikissa tässä tutkimuksessa tarkastelluissa ikäluokissa (7 - 16 - vuotiaat) ja painoluokissa (22 - 61 kg). Seerumin farmakokineettiset altistukset olivat samanlaisia verrattaessa painon mukaan hoidetuilla lapsilla ja ja aikuisilla, jotka saivat Quinsair 240 mg -valmistetta kerran vuorokaudessa. Yskösten farmakokineettinen altistus 7 - 16 -vuotiailla lapsilla oli noin kolmannes aikuisten altistuksesta.

Iäkkäät potilaat (≥ 65 -vuotiaat)

Inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä henkilöillä. Systeemisen annon jälkeen levofloksasiinin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja nuorten tai vanhempien potilaiden välillä lukuun ottamatta ikään liittyviä laskuja koskevia eroja kreatiinipuhdistumassa.

Sukupuoli

Farmakokineettisissä populaatioanalyyseissä ei todettu sukupuolesta johtuvia eroja levofloksasiinin systeemisessä altistuksessa Quinsair-valmisteen annon jälkeen.

Rotu

Rodun vaikutusta inhalaationa annetun levofloksasiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Systeemisen annon jälkeen rodun vaikutusta levofloksasiinin farmakokinetiikkaan tutkittiin 72 tutkimushenkilöstä saatuihin tietoihin perustuneen kovarianssianalyysin avulla. Tutkimushenkilöistä 48 oli valkoihoista ja 24 ei-valkoihoista. Tutkimushenkilöiden rotu ei vaikuttanut kokonaispuhdistumaan tai jakautumistilavuuteen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kerta-annoksen toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Fluorokinolonien on osoitettu aiheuttavan artropatiaa kasvuikäisten eläinten painoa kantavissa nivelissä. Samoin kuin muilla fluorokinoloneilla, levofloksasiinillakin ilmeni vaikutusta rustoon (rakkuloita ja onkaloita) rotilla ja koirilla. Nämä löydökset olivat huomattavampia nuorilla eläimillä.

Levofloksasiini ei aiheuttanut geenimutaatioita bakteeri- tai nisäkässoluissa, mutta aiheutti kromosomipoikkeavuuksia kiinanhamsterin keuhkosoluissa in vitro. Näiden vaikutusten voidaan katsoa johtuvan topoisomeraasi II:n estosta. In vivo -testeissä (mikrotumatesti, sisarkromatidin vaihtotesti, suunnittelematon DNA-synteesi, dominantit letaalit testit) ei havaittu viitteitä genotoksisuudesta. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että levofloksasiinilla oli fototoksista aktiivisuutta vain hyvin suurten annosten jälkeen. Fotomutageenisuustestissä levofloksasiinilla ei ollut mitään genotoksista vaikutusta. Fotokarsinogeenisuustutkimuksessa se vähensi kasvainten kehittymistä.

Levofloksasiini ei heikentänyt hedelmällisyyttä tai lisääntymiskykyä rotilla, ja sen ainoa vaikutus sikiöön oli viivästynyt kehittyminen emoon kohdistuvan toksisuuden vuoksi.

Farmakologista (hengityselinten) turvallisuutta, kerta-annoksen ja toistuvan annoksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmisille prekliinisissä tutkimuksissa, joissa levofloksasiinia annettiin inhaloituna.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Magnesiumkloridiheksahydraatti

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ampulli

Pientiheyspolyeteenistä (LDPE) valmistettu 3 ml:n ampulli.

Pussi

Tiiviisti suljettu alumiinifoliopussi, joka sisältää 4 ampullia.

Sisäpakkaus

56 (14 pussia, joissa kussakin 4) ampullia.

Ulkopakkaus

Quinsair toimitetaan 28 vrk:n hoitoon tarkoitettuna pakkauksena. Se sisältää pahvisen sisäpakkauksen, jossa on 56 ampullia ja pakkausseloste. Ulkopakkauksessa on myös yksi Zirela-lääkesumutin, joka on pakattu omaan pahvikoteloonsa valmistajan laatimien käyttöohjeiden kanssa.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Vain kertakäyttöön. Kun ampulli on avattu, sen sisältö on käytettävä välittömästi. Käyttämätön valmiste on hävitettävä.

Quinsair annetaan inhalaationa 5 minuutin aikana käyttäen Quinsair-valmisteelle erityisesti tarkoitettua Zirela-lääkesumutinta ja Zirela-aerosoligeneraattoria, joka on liitetty eBase-ohjaimeen tai eFlow rapid - ohjausyksikköön (ks. kohta 4.2). Quinsair-valmistetta ei saa käyttää minkään muun tyyppisen sumuttimen tai aerosoligeneraattorin kanssa.

Peruskäyttöohjeet on esitetty alla. Tarkemmat käyttöohjeet löytyvät pakkausselosteesta ja laitteen valmistajan toimittamista käyttöohjeista.

Purista yhden ampullin kaikki sisältö Zirela-lääkesumuttimen säiliöön. Sulje lääkesäiliö kohdistamalla korkissa olevat kielekkeet säiliön rakoihin. Paina korkki alas ja käännä sitä myötäpäivään niin pitkälle, kuin se menee. Pyydä potilasta istumaan mukavassa, pystysuorassa asennossa. Pidä sumutinta vaakasuorassa asennossa, paina ohjaimen ON/OFF-painiketta ja pidä se alhaalla muutaman sekunnin ajan. Ohjaimesta kuuluu yksi äänimerkki, ja toimintatilan valo muuttuu vihreäksi. Muutaman sekunnin kuluttua aerosolisumua alkaa virrata Zirela-lääkesumuttimen aerosolikammioon. Pidä sumutin edelleen vaakasuorassa ja vie suukappale potilaan suuhun; varmista, että hän asettaa huulensa tiiviisti sen ympärille. Pyydä potilasta jatkamaan sisään- ja uloshengittämistä, kunnes hoito on päättynyt. Hoitokerran päätyttyä ohjaimesta kuuluu kaksi äänimerkkiä. Irrota ohjaimen liitäntä ja poista Zirela-lääkesumutin puhdistusta ja desinfiointia varten.

Älä laita Zirela-lääkesumuttimeen mitään muita lääkevalmisteita.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/973/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 26/03/2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä