Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Quixidar (fondaparinux sodium) – Valmisteyhteenveto - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiQuixidar
ATC-koodiB01AX05
Lääkeainefondaparinux sodium
ValmistajaGlaxo Group Ltd.
Apuaine(et): sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen natriumiton.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku (0,3 ml) sisältää 1,5 mg fondaparinuuksinatriumia.

vuoksi se on pohjimmiltaan

3.

LÄÄKEMUOTO

myyntilupaa

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön neste.

4.

KLIINISET TIEDOT

 

 

4.1 Käyttöaiheet

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joille tehdään suuri ortopedinen alaraajaleikkaus, kuten lonkkamurtumaleikkaus tai suuri polven tai lonkan keinonivelleikkaus.

 

ei

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joille tehdäänenääabdominaalinen leikkaus ja joilla

arvioidaan olevan suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski kuten potilailla, joille tehdään

Lääkevalmisteella

 

abdominaalialueen syöpäleikkaus (ks. kohta 5.1).

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joilla on arvioitu olevan suuri riski laskimotromboembolioille ja jotka ovat immobilisoituneita johtuen akuutista sairaudesta kuten sydämen vajaatoiminnasta ja/tai akuutista hengityselinsairaudesta, ja/tai akuutista infektiosta tai tulehdussairaudesta.

4.2 Annostus ja antotapa

Potilaat, joille tehdään suuri ortopedinen tai abdominaalinen leikkaus

Fondaparinuuksin suositusannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa postoperatiivisesti injektiona ihon alle.

Aloitusannos tulee antaa 6 tuntia leikkaushaavan sulkemisen jälkeen edellyttäen, että verenvuoto on tyrehtynyt.

Hoitoa tulee jatkaa kunnes laskimotromboembolian riski on pienentynyt, yleensä kunnes potilas on jalkeilla, vähintään 5-9 päivän ajan leikkauksen jälkeen. Kokemuksen mukaan lonkkamurtuman takia leikatuilla potilailla syvän laskimotukoksen riski jatkuu yli yhdeksän päivää toimenpiteen jälkeen. Näillä potilailla pitäisi harkita ylimääräistä 24 päivän pitkäaikaista profylaksiaa fondaparinuuksilla (ks. kohta 5.1).

Potilaat, joilla on yksilöllisen riskiarvioinnin perusteella suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski

Fondaparinuuksin suositusannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle. 6-14 päivän hoidon kesto on kliinisesti tutkittu (ks. kohta 5.1).

Erityispotilasryhmät

Potilailla, joille tehdään leikkaus, ensimmäisen fondaparinuuksiinjektion ajankohtaa koskevaa ohjetta tulee noudattaa erityisen tarkasti 75-vuotiailla potilailla, ja/tai < 50 kg:n painoisilla ja/tai munuaisfunktion heikennyttyä siten, että kreatiniinipuhdistuma on 20-50myyntilupaaml/min.

Ensimmäinen fondaparinuuksiannos tulee antaa aikaisintaan 6 tuntia leikkaushaavan sulkemisen jälkeen. Injektiota ei tule antaa, ellei verenvuoto ole tyrehtynyt (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaistoiminta -Fondaparinuuksia ei pidä käyttää potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min (ks. kohta 4.3). Potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on 20 - 50 ml/min, annosta pienennetään määrään 1,5 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2) . Annostusta ei tarvitse pienentää potilaille, joilla munuaistoiminnan heikkeneminen on lievää (kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min).

Heikentynyt maksan toiminta -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa tulee fondaparinuuksia käyttää varoen (ks. kohta 4.4).

Lapset -Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa. Pistoskohtaa

 

 

ei

tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu- ja takasivujen välillä. Jotta lääkettä ei

menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskustaenääei tule poistaa ilmakuplaa ennen injektion

antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan

Lääkevalmisteella

 

suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko pistoksen ajan.

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta 6.6 .

4.3

Vasta-aiheet

 

-

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille;

-

jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;

-

akuutti bakterielli endokardiitti;

 

-

vakava munuaisten vajaatoiminta, jossa kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Fondaparinuuksi on tarkoitettu ainoastaan ihonalaiseen käyttöön. Älä annostele fondaparinuuksia lihaksensisäisesti.

Verenvuoto

Fondaparinuuksi tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo-, selkäranka- tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Tarvittaessa tulee antaa samanaikaista K-vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa 4.5 annettujen tietojen mukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni,

tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei-steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

Spinaali- tai epiduraalipuudutus

Potilaat, joille tehdään suuri ortopedinen leikkaus, pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen mahdollisesti johtavien kovakalvon ulkopuolisten verenpurkautumien tai selkäytimen verenpurkaumien mahdollisuutta ei voida sulkea pois, jos fondaparinuuksia käytetään spinaali- tai

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta 5.2). Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.2).

Pienipainoiset potilaat

< 50 kg painavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski. Fondaparinuuksin eliminaatio vähenee painon mukaan. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen näillä potilailla (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaistoiminta

Fondaparinuuksi erittyy pääasiassa munuaisten kautta. Potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on

epiduraalipuudutuksen tai selkäydinpunktion yhteydessä. Näiden harvinaisten tapahtumien vaara saattaa olla suurempi kestoepiduraalikatetrien leikkauksen jälkeisessä käytössämyyntilupaatai muiden hemostaasiin vaikuttavien lääkevalmisteiden samanaikaisessa käytössä.

<50 ml/min, on suurentunut verenvuoto- ja laskimotromoboemboliatapahtumienriski ja hoidossa pitää noudattaa varovaisuutta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Kliinistä tietoa potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, on rajallisesti saatavilla.

Vaikea maksan vajaatoiminta

ei

Fondaparinuuksiannoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksinenääkäyttöä tulee kuitenkin harkita

huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut

Lääkevalmisteella

 

verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on hepariinin indusoima trombosytopenia (HIT)

Fondaparinuuksi ei sitoudu trombosyyttitekijä 4:ään eikä ristireagoi seerumin kanssa, joka on otettu tyypin II HIT-potilailta. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole varsinaisesti tutkittu tyypin II HIT-potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4).

Oraalisilla antikoagulanteilla (varfariini), trombosyyttejä estävillä lääkeaineilla (asetyylisalisyylihappo), ei-steroidaalisilla tulehduskipulääkkeillä (piroksikaami) ja digoksiinilla ei ollut fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan liittyviä yhteisvaikutuksia. Yhteisvaikutustutkimuksissa käytetty fondaparinuuksiannos (10 mg) oli suurempi mitä nykyisiin käyttötarkoituksiin suositellaan. Fondaparinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-tasoon, ei vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- tai piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

Jatkohoito toisella antikoagulanttivalmisteella

Jos jatkohoito aloitetaan hepariinilla tai pienimolekyylisellä hepariinilla, ensimmäinen injektio tulee pääsääntöisesti antaa vuorokauden kuluttua viimeisestä fondaparinuuksiinjektiosta.

Jos tarvitaan jatkohoitoa K-vitamiinin antagonistilla, fondaparinuuksihoitoa tulee jatkaa, kunnes INR- tavoitetaso on saavutettu.

4.6 Raskaus ja imetys

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja fondaparinuuksin käytöstä raskaana oleville naisille. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei tule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8.Haittavaikutukset

ajan.

myyntilupaa

Fondaparinuuksi 2,5 mg:n turvallisuutta on arvioitu 3 595 potilaalla, joille tehtiin suuri ortopedinen alaraajaleikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan, 327 potilaalla, joille tehtiin lonkkamurtuman korjausleikkaus ja joita hoidettiin kolmen viikon ajan aluksi annetun yhden viikon profylaksin jälkeen, 1407 potilaalle tehtiin abdominaalinen leikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan ja 425 potilaalla, joilla oli tromboembolisten komplikaatioiden riski, hoidettiin 14 päivän

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin, on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥10; yleinen 1/100, <1/10; melko harvinainen 1/1000, <1/100; harvinainen 1/10000, < 1/1000; hyvin harvinainen <1/100000) ja

 

elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä; näitä haittavaikutuksia tulkittaessa

 

tulisi ottaa huomioon tutkimusasetelman kirurginen ja lääketieteellinenenää yhteys.

 

 

ei

 

 

MedDRA:n elinjärjestelmä

Haittavaikutukset potilailla,

Haittavaikutukset

 

 

joille tehty suuri ortopedinen

sisätautipotilailla

 

 

alaraajaleikkaus ja/tai

 

 

 

abdominaalinen leikkaus

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Harvinaiset: postoperatiivinen

 

 

 

haavainfektio

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Yleiset: postoperatiivinen

Yleinen: verenvuoto

 

Lääkevalmisteella

verenvuoto, anemia

(verenvuoto, verivirtsaisuus,

 

Melko harvinaiset: verenvuoto

veriyskös, ienverenvuoto)

 

(nenäverenvuoto,

Melko harvinaiset: anemia

 

gastrointestinaalinen veren-

 

 

vuoto, veriyskös,

 

 

verivirtsaisuus,

 

 

verenpurkauma),

 

 

trombosytopenia, purppura,

 

 

trombosytemia, epänormaalit

 

 

verihiutaleet, hyytymishäiriö

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allerginen reaktio

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Harvinaiset: hypokalemia

 

 

 

 

 

Hermosto

Harvinaiset: ahdistus,

 

 

 

 

uneliaisuus, huimaus,

 

 

 

 

heitehuimaus, päänsärky,

 

 

 

 

sekavuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

Harvinaiset: hypotensio

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Harvinaiset: hengenahdistus,

Melko harvinaiset:

välikarsina

yskiminen

 

hengenahdistus

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Melko harvinaiset:

 

 

 

 

 

pahoinvointi, oksentelu

 

 

 

 

Harvinaiset: vatsakipu,

 

 

 

 

ruuansulatushäiriö, gastriitti,

 

 

 

 

ummetus, ripuli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: maksa

 

myyntilupaa

 

entsyymien lisääntyminen,

 

 

poikkeavat maksan

 

 

 

toimintakokeet

 

 

 

Harvinaiset: bilirubinemia

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Melko harvinaiset: ihottuma,

Melko harvinaiset: ihottuma,

 

 

kutina

 

kutina

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Melko harvinaiset: turvotus,

Melko harvinaiset: rintakipu

todettavat haitat

äärialueiden turvotus, kuume,

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

eritteiden valuminen haavasta

 

 

 

 

Harvinaiset: rintakipu,

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

uupumus, kuumat aallot,

 

 

 

 

jalkakipu, genitaalialueen

 

 

 

 

turvotus, punastuminen,

 

 

 

 

synkope

 

 

 

 

LääkevalmisteellaMuissa tutkimuksissa tai markkinoinnin jälkeen saaduissa kokemuksissa on raportoitu harvinaisia intrakraniaalisia- / intrakerebraalisia- tai retroperitoneaalisia vuotoja.

4.9 Yliannostus

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot, tuoreplasman siirto tai plasmafereesi tulisi aloittaa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet.

ATC-koodi: B01AX05.

Kliiniset tutkimukset

Farmakodynaamiset vaikutukset

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen ja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III (ATIII) -välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti ATIII:en fondaparinuuksi voimistaa ATIII:n aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin

aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen.

muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.myyntilupaa Fondaparinuuksi annoksella 2,5 mg ei vaikuta tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi fondaparinuuksin kanssa.

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joille tehtiin alaraajojen suuri ortopedinen leikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan:

Fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma suunniteltiin osoittamaan fondaparinuuksin tehokkuus laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) eli proksimaalisten ja distaalisten syvien laskimotromboosien (DVT) ja keuhkoembolioiden (PE) ehkäisyssä potilailla, joille tehdään suuri ortopedinen alaraajaleikkaus, kuten lonkkamurtumaleikkaus tai suuri polven tai lonkan keinonivelleikkaus. Yli 8 000 potilasta (lonkkamurtuma – 1 711, lonkkaproteesi – 5 829, suuri

 

ei

polvileikkaus – 1 367) tutkittiin kontrolloiduissa II ja III vaiheen kliinisissä tutkimuksissa.

Fondaparinuuksia annoksella 2,5 mg kerran vuorokaudessaenääaloitettuna 6–8 tunnin kuluttua

leikkauksesta verrattiin enoksapariiniin annoksella 40 mg kerran vuorokaudessa aloitettuna 12 tuntia

Lääkevalmisteella

 

ennen leikkausta tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa aloitettuna 12–24 tunnin kuluttua leikkauksesta.

Näiden tutkimusten yhteisanalyysissa fondaparinuuksi (suosituksen mukaisella annostuksella ja leikkaustyypistä riippumatta) vähensi enoksapariiniin verrattuna merkitsevästi VTE-määrää (54 %–95 % CI, 44 %; 63 %), jota arvioitiin enimmillään 11 vuorokautta leikkauksen jälkeen. Suurin osa päätetapahtumista diagnosoitiin ennalta suunnitellulla venografialla ja ne olivat lähinnä distaalista DVT:tä, mutta proksimaalisen DVT:n ilmaantuvuus väheni myös merkitsevästi. Oireisen VTE:n kuten PE:n esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää eroa hoitoryhmien kesken.

Verrattaessa fondaparinuuksia enoksapariiniin annoksella 40 mg kerran vuorokaudessa aloitettuna 12 tuntia ennen leikkausta, suuria vuotoja todettiin 2,8 %:lla suosituksenmukaista annosta saavista fondaparinuuksipotilaista, kun vastaava luku enoksapariiniryhmässä oli 2,6 %.

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joille tehtiin lonkkamurtuman korjausleikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 24 päivän ajan aluksi annetun yhden viikon profylaksin jälkeen: satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 737 potilaalle annettiin fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä 7 +/- 1 päivän ajan lonkkamurtuman korjausleikkauksen jälkeen. Tämän jakson jälkeen 656 potilasta satunnaistettiin saamaan fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä tai lumelääkettä vielä 21 +/-2 päivän ajan. Fondaparinuuksilla pystyttiin merkitsevästi vähentämään syvän laskimotukoksen esiintyvyyttä lumelääkkeeseen verrattuna [3 potilasta (1,4 %) vs. 77 potilasta (35 %), vastaavasti]. Suurin osa (70/80) todetuista syvistä laskimotukoksista oli venografialla diagnostisoituja oireettomia tapauksia. Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi myös oireellisten syvien laskimotukosten esiintyvyyttä (syvä laskimotukos ja/tai keuhkoveritulppa) [1 (0,3 %) vs. 9 (2,7 %) potilasta] sisältäen kaksi kuolemaan johtanutta keuhkoveritulppaa lumelääkeryhmässä. Merkittäviä ei-fataaleja leikkauskohdan vuotoja todettiin 8 potilaalla (2,4 %), joita hoidettiin fondaparinuuksi 2,5 mg:lla verrattuna 2 (0,6 %) potilaaseen plaseboryhmässä.

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy potilailla, joille tehdään abdominaalinen leikkaus ja joilla arvioidaan olevan suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski, kuten potilaille, joille tehdään abdominaalialueen syöpäleikkaus:

Kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa 2927 potilasta satunnaistettiin saamaan 7 + 2 vuorokautta fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa tai 5000 IU daltepariinia kerran vuorokaudessa siten että yksi 2500 IU:n injektio annettiin preoperatiivisesti ja 2500 IU:n injektio postoperatiivisesti. Pääasialliset leikkaukset olivat kooloniin ja peräsuoleen, vatsalaukkuun ja maksaan

liittyviä, kolekystektomia ja muita sappitiehyisiin liittyviä leikkauksia. 69 %: lta potilaista leikattiin myyntilupaa

syöpä. Potilaat, joille tehtiin urologinen (muu kuin munuaisiin kohdistuva) tai gynekologinen leikkaus, laparoskopinen tai verisuonitoimenpide suljettiin pois tutkimuksesta.

Tässä tutkimuksessa totaalisen VTE:n esiintyvyys oli 4,6 % fondaparinuuksilla (47/1027) verrattuna daltepariinin 6,1 % (62/1021): todennäköisyyden väheneminen [95 % Cl] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]). Tilastollisesti merkityksetön ero totaalisen VTE:n esiintyvyydessä hoitoryhmien välillä johtui pääasiallisesti oireettoman distaalisen DVT:n vähenemisestä. Oireisen DVT:n esiintyvyys oli hoitoryhmien välillä samanlainen: 6 potilasta (0,4 %) fondaparinuuksiryhmässä vs 5 potilasta (0,3 %) daltepariiniryhmässä. Suuressa alaryhmässä potilaita, joilta leikattiin syöpä (69 % potilasaineistosta), fondaparinuuksiryhmässä VTE:n esiintyvyys oli 4,7 % verrattuna 7,7 % esiintyvyyteen daltepariiniryhmässä.

Suuria vuotoja todettiin 3,4 %:lla potilaista fondaparinuuksiryhmässä ja 2,4 %:lla potilaista daltepariiniryhmässä.

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joilla oli suuri riski saada tromboembolisia komplikaatioita johtuen rajoittuneesta liikkuvuudesta akuutin sairauden aikana: satunnaistetussa kaksoisokkotutkimuksessa 839 potilaalle annettiin fondaparinuuksia 2.5 mg kerran päivässä tai lumelääkettä 6-14 päivän ajan. Tähän tutkimukseen osallistui akuutisti sairaita

 

ei

potilaita, iältään ≥ 60 vuotiaita, joiden oletettiin tarvitsevan vuodelepoa vähintään 4 päivän ajan ja,

jotka olivat sairaalassa NYHA III/IV luokan kongestiivisenenääsydämen vajaatoiminnan ja/tai akuutin

keuhkosairauden ja/tai akuutin infektion tai tulehduksellisen sairauden vuoksi. Fondaparinuuksi

Lääkevalmisteella

max

vähensi merkitsevästi syvien laskimotukoksien esiintyvyyttä lumelääkkeeseen verrattuna [18 potilasta (5,6 %) vs 34 potilasta (10,5 %), vastaavasti]. Suurin osa tapahtumista oli oireettomia distaalisia laskimotrombooseja. Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi myös kuolemaanjohtavia keuhkoembolioita [0 potilasta (0,0 %) vs 5 potilasta (1,2 %), vastaavasti]. Suuria vuotoja havaittiin yhdellä potilaalla (0,2 %) joka ryhmässä.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassa (Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan 2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax-arvojen keskiarvosta, saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista vaihteluvälillä 28 mg ihon alle annettuna. Kerran päivässä annostelulla saavutettiin vakaan tilan plasmapitoisuus 34 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n suureneminen.

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV %) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä, ovat: C (mg/l)–0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50 (32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

Jakautuminen

Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin

ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa (98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin ATIII:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

Metabolia

Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.

Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Erittyminen/Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21 tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä.

Erityispotilasryhmät

myyntilupaa

Lapsipotilaat -Fondaparinuuksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä.

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyä iän myötä ja siten fondaparinuuksin eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, joille

 

ei

 

tehdään ortopedinen leikkaus, arvioitu plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65-

vuotiaiden potilaiden.

 

enää

Lääkevalmisteella

 

 

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 30– 50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen jälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta- ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Maksan vajaatoiminta -Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnassa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistettujen annosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät rajallisen altistuksen vuoksi.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

 

 

6.1

Apuaineet

 

 

 

Natriumkloridi

 

 

 

Injektionesteisiin käytettävä vesi

 

 

 

Kloorivetyhappo

 

 

 

Natriumhydroksidi

 

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden

lääkevalmisteiden kanssa.

 

 

myyntilupaa

6.3

Kestoaika

 

enää

2 vuotta

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

Ei saa jäätyä.

 

 

6.5

 

 

 

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

 

 

 

ei

 

 

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja bromobutyylistä tai

klorobutyylistä valmistettu joustomuovinen männänsuojus.

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Quixidaria on saatavana 2, 7, 10 ja 20:n automaattisella keltaisella turvajärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa.

Ohjeet itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

Quixidar-esitäytetyn ruiskun neulan suojajärjestelmään on suunniteltu automaattinen turvajärjestelmä suojaamaan injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Iso-Britannia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

EU/1/02/207/005-008

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 24/10/2003

myyntilupaa

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 21/03/2007

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

enää

 

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta

http//www.emea.europa.eu/

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Apuaine(et): sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen natriumiton.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quixidar 2,5 mg/0,5 ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku (0,5 ml) sisältää 2,5 mg fondaparinuuksinatriumia.

vuoksi se on pohjimmiltaan

3.

LÄÄKEMUOTO

myyntilupaa

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön neste.

4.

KLIINISET TIEDOT

 

 

4.1 Käyttöaiheet

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joille tehdään suuri ortopedinen alaraajaleikkaus, kuten lonkkamurtumaleikkaus tai suuri polven tai lonkan keinonivelleikkaus.

 

ei

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joille tehdäänenääabdominaalinen leikkaus ja joilla

arvioidaan olevan suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski, kuten potilailla, joille tehdään

Lääkevalmisteella

 

abdominaalialueen syöpäleikkaus (ks. kohta 5.1).

Laskimotromboembolioiden ehkäisy potilailla, joilla on arvioitu olevan suuri riski laskimotromboembolioille ja jotka ovat immobilisoituneita johtuen akuutista sairaudesta kuten sydämen vajaatoiminnasta ja/tai akuutista hengityselinsairaudesta, ja/tai akuutista infektiosta tai tulehdussairaudesta.

Epästabiilin angina pectoriksen tai sydänifarktin ilman ST-nousuja (UA/NSTEMI) hoito potilailla, joille kiireellinen (<120 min) invasiivinen hoito (PCI) ei ole indisoitu (ks kohdat 4.4 ja 5.1).

ST-nousuinfarktin (STEMI) hoito potilailla, jotka saavat trombolyyttistä lääkehoitoa tai joille alussa ei anneta muuta reperfuusiohoitoa.

4.2 Annostus ja antotapa

Potilaat, joille tehdään suuri ortopedinen tai abdominaalinen leikkaus

Fondaparinuuksin suositusannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa postoperatiivisesti injektiona ihon alle.

Aloitusannos tulee antaa 6 tuntia leikkaushaavan sulkemisen jälkeen edellyttäen, että verenvuoto on tyrehtynyt.

Hoitoa tulee jatkaa kunnes laskimotromboembolian riski on pienentynyt, yleensä kunnes potilas on jalkeilla, vähintään 5-9 päivän ajan leikkauksen jälkeen. Kokemuksen mukaan lonkkamurtuman takia leikatuilla potilailla syvän laskimotukoksen riski jatkuu yli yhdeksän päivää toimenpiteen jälkeen. Näillä potilailla pitäisi harkita ylimääräistä 24 päivän pitkäaikaista profylaksiaa fondaparinuuksilla (ks. kohta 5.1).

Potilaat, joilla on yksilöllisen riskiarvioinnin perusteella suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski

Fondaparinuuksin suositusannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle. 6-14 päivän hoidon kesto on kliinisesti tutkittu (ks. kohta 5.1).

Epästabiilin angina pectoriksen/sydäninfarktin ilman ST-nousuja (UA/NSTEMI) hoito

Suositeltu fondaparinuuksiannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle.

lähtöön saakka, jos tämä tapahtuu aikaisemmin.

myyntilupaa

Hoito tulee aloittaa mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen ja sitä tulee jatkaa enimmillään 8 päivää tai sairaalasta lähtöön saakka, jos tämä tapahtuu aikaisemmin.

Jos potilaalle tehdään pallolaajennustoimenpide (PCI), fraktioimatonta hepariinia (UFH) tulee antaa toimenpiteen aikana paikallisen käytännön mukaan ottaen huomioon potilaan mahdollinen verenvuotoriski ja viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta kulunut aika (ks. kohta 4.4). Ihon alle annettavan fondaparinuuksin uudelleenaloitus holkin poiston jälkeen tulee perustua kliiniseen arvioon. Keskeisessä kliinisessä UA/NSTEMI -tutkimuksessa hoito fondaparinuuksilla aloitettiin uudelleen aikaisintaan kahden tunnin kuluttua holkin poistosta.

ST-nousuinfarktin (STEMI) hoito

Suositeltu fondaparinuuksiannos on 2,5 mg kerran vuorokaudessa. Ensimmäinen annos fondaparinuuksia annetaan laskimoon ja seuraavat annokset annetaan injektiona ihon alle. Hoito tulee aloittaa mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen ja sitä jatketaan enimmillään 8 päivää tai sairaalasta

Jos potilaalle tehdään ei-kiireellinen PCI, fraktioimatonta hepariinia (UFH) tulee antaa PCI:n aikana paikallisen käytännön mukaan ottaen huomioon potilaan mahdollinen verenvuotoriski ja viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta kulunut aika (ks. kohta 4.4). Ihon alle annettavan fondaparinuuksin

 

ei

uudelleenaloitus holkin poiston jälkeen tulee perustua kliiniseen arvioon. Keskeisessä kliinisessä

STEMI -tutkimuksessa hoito fondaparinuuksilla aloitettiinenääuudelleen aikaisintaan 3 tuntia holkin

poiston jälkeen.

 

Lääkevalmisteella

 

STEMI- tai UA/NSTEMI -potilaalle, jolle tehdään sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), ei tule antaa fondaparinuuksia, mikäli mahdollista, 24 tuntiin ennen leikkausta. Fondaparinuuksin anto voidaan aloittaa uudelleen 48 tunnin kuluttua leikkauksesta.

Erityispotilasryhmät

Laskimotromboembolioiden ehkäisy leikkauksen jälkeen

Potilailla, joille tehdään leikkaus, ensimmäisen fondaparinuuksi-injektion ajankohtaa koskevaa ohjetta tulee noudattaa erityisen tarkasti 75-vuotiailla potilailla, ja/tai < 50 kg:n painoisilla ja/tai munuaisfunktion heikennyttyä siten, että kreatiniinipuhdistuma on 20-50 ml/min.

Ensimmäinen fondaparinuuksiannos tulee antaa aikaisintaan 6 tuntia leikkaushaavan sulkemisen jälkeen. Injektiota ei tule antaa, ellei verenvuoto ole tyrehtynyt (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaistoiminta

• Laskimotromboembolioiden ehkäisy -Fondaparinuuksia ei pidä käyttää potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min (ks. kohta 4.3). Potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on 20-50 ml/min, annosta pienennetään määrään 1,5 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annostusta ei tarvitse pienentää potilaille, joilla munuaistoiminnan heikkeneminen on lievää (kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min).

• UA/NSTEMIn ja STEMIn hoito -Fondaparinuuksia ei pidä käyttää potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min (ks. kohta 4.3). Potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on > 20 ml/min, annosta ei tarvitse muuttaa.

Heikentynyt maksan toiminta -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta 6.6.

tulee fondaparinuuksia käyttää varoen (ks. kohta 4.4).

Lapset - Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

 

Ihon alle annostelu

 

 

Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa.

 

 

myyntilupaa

 

Pistoskohtaa tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu- ja takasivujen välillä.

 

Jotta lääkettä ei menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskusta ei tule poistaa

 

ilmakuplaa ennen injektion antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin

 

puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko

 

pistoksen ajan.

 

Laskimonsisäinen annostelu (ainoastaan ensimmäinen annos potilaille, joilla on STEMI)

 

Laskimonsisäinen annostelu toteutetaan käyttäen olemassa olevaa tippatietä suoraan tai käyttäen

 

pientä määrää (25 tai 50 ml) 0,9 % keittosuolaliuosta. Jotta valmistetta ei mene hukkaan

esitäytettyä ruiskua käytettäessä, älä poista ilmakuplaa ruiskusta ennen injektiota. Infuusioletku on huuhdeltava hyvin keittosuolaliuoksella injektion jälkeen, jotta varmistetaan, että kaikki valmiste on annosteltu. Jos annostelussa käytetään mini-infuusiota, infuusio tulee antaa 1-2 minuutin kuluessa.

4.3Vasta-aiheet

-

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille;

-

 

ei

enää

jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;

-

akuutti bakterielli endokardiitti;

 

-

vakava munuaisten vajaatoiminta, jossa kreatiniinipuhdistuma < 20 ml/min.

Lääkevalmisteella

 

 

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

 

Fondaparinuuksia ei saa annostella lihaksensisäisesti.

Verenvuoto

Fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo-, selkäranka- tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Laskimotromboembolioiden ehkäisyyn tarkoitettuja valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Tarvittaessa tulee antaa samanaikaista K-vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa 4.5 annettujen tietojen mukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni, tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

UA/NSTEMI- ja STEMI- hoitoon fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joille annetaan samanaikaisesti muita lääkeaineita, jotka lisäävät verenvuotoriskiä (kuten GPIIb/IIIa -estäjät tai trombolyyttiset lääkeaineet).

PCI ja ohjainkatetrin trombiriski

STEMI -potilaille, joille tehdään primaari-PCI, fondaparinuuksin käyttöä ennen PCI:tä ja PCI:n aikana ei suositella. Samoin UA/NSTEMI-potilaille, joiden tila on henkeä uhkaava ja jotka vaativat kiireellistä revaskularisaatiota, fondaparinuuksin käyttöä ennen PCI:tä ja PCI:n aikana ei suositella. Nämä ovat potilaita, joilla on uusiutuva angina pectoris, johon liittyy ST-muutoksia, sydämen vajaatoiminta, henkeä uhkaavia arytmioita tai epävakaa hemodynamiikka.

UA/NSTEMI- ja STEMI -potilaat, joille tehdään ei-kiireellinen PCI, fondaparinuuksin käyttöä ainoana

ilmaantuvuudet olivat 1,2 % vs 0 % (fondaparinuuksi vs verrokki).

myyntilupaa

antikoagulanttina PCI:n aikana ei suositella. Sen vuoksi fraktioimatonta hepariinia tulee käyttää paikallisen käytännön mukaan (ks. kohta 4.2).

Tietoa fraktioimattoman hepariinin käytöstä potilailla, joita on hoidettu fondaparinuuksilla ei- kiireellisen PCI:n aikana, on rajallisesti (ks. kohta 5.1). Potilailla, joille tehtiin PCI ei-kiireellisenä toimenpiteenä 6-24 tunnin kuluttua viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta, mediaaniannos fraktioimatonta hepariinia oli 8000 IU ja suuria verenvuotoja oli 2 %:lla (2/98). Potilailla, joille tehtiin PCI ei-kiireellisenä toimenpiteenä alle 6 tunnin kuluttua viimeisestä fondaparinuuksiannoksesta, mediaaniannos fraktioimatonta hepariinia oli 5000 IU ja suuria verenvuotoja oli 4,1 %:lla (2/49).

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet verrokkiin verrattuna pientä mutta lisääntynyttä riskiä ohjainkatetrin trombiin potilailla, joilla hyytymisenestohoitona PCI:n aikana käytettiin fondaparinuuksia. Ilmaantuvuudet ei-kiireellisessä PCI:ssa UA/NSTEMI-potilailla olivat 1,0 % vs 0,3 % (fondaparinuuksi vs enoksapariini) ja STEMI-potilailla, joille tehtiin kiireellinen PCI,

Spinaali- tai epiduraalipuudutus

Potilailla, joille tehdään suuri ortopedinen leikkaus, pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen mahdollisesti johtavien kovakalvon ulkopuolisten verenpurkautumien tai selkäytimen

 

ei

verenpurkaumien mahdollisuutta ei voida sulkea pois, jos fondaparinuuksia käytetään spinaali- tai

epiduraalipuudutuksen tai selkäydinpunktion yhteydessä.enääNäiden harvinaisten tapahtumien vaara

saattaa olla suurempi kestoepiduraalikatetrien leikkauksen jälkeisessä käytössä tai muiden

Lääkevalmisteella

 

hemostaasiin vaikuttavien lääkevalmisteiden samanaikaisessa käytössä.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta 5.2). Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.2).

Pienipainoiset potilaat

< 50 kg painavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski. Fondaparinuuksin eliminaatio vähenee painon mukaan. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen näillä potilailla (ks. kohta 4.2).

Heikentynyt munuaistoiminta

Fondaparinuuksi erittyy pääasiassa munuaisten kautta.

• Laskimotromboembolioiden ehkäisy - Potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on <50 ml/min, on suurentunut verenvuoto- ja laskimotromoboemboliatapahtumienriski ja hoidossa pitää noudattaa varovaisuutta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Kliinistä tietoa potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, on rajallisesti saatavilla.

• UA/NSTEMI- ja STEMI -hoito - UA/NSTEMI- ja STEMI –hoidosta on rajallisesti tietoa fondaparinuuksiannoksesta 2,5 mg kerran vuorokaudessa potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on 20 - 30 ml/min. Sen vuoksi lääkärin on harkittava onko hoidosta koituva hyöty suurempi kuin sen riski (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).

Vaikea maksan vajaatoiminta

Fondaparinuuksiannoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksin käyttöä tulee kuitenkin harkita

4.6 Raskaus ja imetys

huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on hepariinin indusoima trombosytopenia (HIT)

Fondaparinuuksi ei sitoudu trombosyyttitekijä 4:ään eikä ristireagoi seerumin kanssa, joka on otettu tyypin II HIT-potilailta. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole varsinaisesti tutkittu tyypin II HIT-potilailla.

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muutmyyntilupaayhteisvaikutukset

Oraalisilla antikoagulanteilla (varfariini), trombosyyttejä estävillä lääkeaineilla (asetyylisalisyylihappo), ei-steroidaalisilla tulehduskipulääkkeillä (piroksikaami) ja digoksiinilla ei ollut fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan liittyviä yhteisvaikutuksia. Yhteisvaikutustutkimuksissa käytetty fondaparinuuksiannos (10 mg) oli suurempi mitä nykyisiin käyttötarkoituksiin suositellaan. Fondaparinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-tasoon, ei vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- tai piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

Jatkohoito toisella antikoagulanttivalmisteella

Jos jatkohoito aloitetaan hepariinilla tai pienimolekyylisellä hepariinilla, ensimmäinen injektio tulee pääsääntöisesti antaa vuorokauden kuluttua viimeisestä fondaparinuuksi-injektiosta.

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja fondaparinuuksineikäytöstäenääraskaana oleville naisille. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia

Jos tarvitaan jatkohoitoa K-vitamiinin antagonistilla, fondaparinuuksihoitoa tulee jatkaa, kunnes INR- tavoitetaso on saavutettu.

koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei Lääkevalmisteellatule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8. Haittavaikutukset

Fondaparinuuksi 2,5 mg:n turvallisuutta on arvioitu:

3595 potilaalla, joille tehtiin suuri ortopedinen alaraajaleikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan

327 potilaalla, joille tehtiin lonkkamurtuman korjausleikkaus ja joita hoidettiin kolmen viikon ajan aluksi annetun yhden viikon profylaksin jälkeen

1407 potilaalle tehtiin abdominaalinen leikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan

425 potilaalla, joilla oli tromboembolisten komplikaatioiden riski, hoidettiin 14 päivän ajan

10057 potilaalla, jotka saivat hoitoa epästabiiliin angina pectorikseen tai ei-ST-nousuinfarktiin akuutissa koronaarisyndroomassa

6036 potilaalla, jotka saivat hoitoa ST-nousuinfarktiin akuutissa koronaarisyndroomassa

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset laskimotromboembolioiden ehkäisyssä, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin, on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥1/10; yleinen ≥ 1/100, <1/10; melko harvinainen ≥ 1/1000, <1/100; harvinainen ≥ 1/10000, <1/1000; hyvin harvinainen ≤ 1/10000) ja elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä; näitä

haittavaikutuksia tulkittaessa tulisi ottaa huomioon tutkimusasetelman kirurginen ja lääketieteellinen yhteys.

 

MedDRA:n elinjärjestelmä

Haittavaikutukset potilailla,

Haittavaikutukset

 

 

 

joille tehty suuri ortopedinen

sisätautipotilailla

 

 

 

alaraajaleikkaus ja/tai

 

 

 

 

abdominaalinen leikkaus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

Harvinaiset: postoperatiivinen

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

haavainfektio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Yleiset: postoperatiivinen

Yleinen: verenvuoto

 

 

 

verenvuoto, anemia

 

(verenvuoto, verivirtsaisuus,

 

 

 

Melko harvinaiset: verenvuoto

veriyskös, ienverenvuoto)

 

 

 

(nenäverenvuoto,

 

Melko harvinaiset: anemia

 

 

 

gastrointestinaalinen veren-

 

 

 

 

vuoto, veriyskös, verivirt-

 

 

 

 

saisuus,verenpurkauma),

 

 

 

 

trombosytopenia, purppura,

 

 

 

 

trombosytemia, epänormaalit

 

 

 

 

verihiutaleet, hyytymishäiriö

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

enää

 

 

 

Harvinaiset: allerginen reaktio

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Harvinaiset: hypokalemia

 

 

 

Hermosto

Harvinaiset: ahdistus,

 

 

 

 

uneliaisuus, huimaus,

 

 

 

Lääkevalmisteella

heitehuimaus, päänsärky,

kutina

 

 

kutina

ei

 

 

 

 

sekavuus

 

 

 

 

Verisuonisto

Harvinaiset: hypotensio

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Harvinaiset: hengenahdistus,

Melko harvinaiset:

 

 

välikarsina

yskiminen

 

 

hengenahdistus

 

 

Ruoansulatuselimistö

Melko harvinaiset:

 

 

 

 

 

pahoinvointi, oksentelu

 

 

 

 

Harvinaiset: vatsakipu,

 

 

 

 

ruuansulatushäiriö, gastriitti,

 

 

 

 

ummetus, ripuli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: maksa

 

 

 

 

entsyymien lisääntyminen,

 

 

 

 

poikkeavat maksan

 

 

 

 

 

toimintakokeet

 

 

 

 

 

Harvinaiset: bilirubinemia

 

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Melko harvinaiset: ihottuma,

Melko harvinaiset: ihottuma,

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Melko harvinaiset: turvotus,

Melko harvinaiset: rintakipu

todettavat haitat

äärialueiden turvotus, kuume,

 

 

eritteiden valuminen haavasta

 

 

Harvinaiset: rintakipu,

 

 

uupumus, kuumat aallot,

 

 

jalkakipu, genitaalialueen

 

 

turvotus, punastuminen,

 

 

synkope

 

Muissa tutkimuksissa tai markkinoinnin jälkeen saaduissa kokemuksissa on raportoitu harvinaisia intrakraniaalisia- / intrakerebraalisia- tai retroperitoneaalisia vuotoja.

ACS -tutkimusohjelmassa raportoidut haittatapahtumat olivat yhtäpitäviä VTE- profylaksiatutkimuksessa havaittujen haittavaikutusten kanssa.

Verenvuotoa raportoitiin yleisesti UA/NSTEMI- ja STEMI -potilailla. Vaiheen III UA/NSTEMI -

myyntilupaa

tutkimuksessa merkityksellisiksi luokiteltuja verenvuotoja päivään 9 mennessä ja tämä päivä mukaan

lukien oli 2,1 %:lla (fondaparinuuksi) ja 4,1 %:lla (enoksapariini). Muunnelluin TIMI -kriteerein

vakaviksi verenvuodoiksi luokiteltavien verenvuotojen esiintyvyydet olivat 1,1 % (fondaparinuuksi) ja

 

enää

1,4 % (verrokki UFH/lumelääke) yhdeksänteen päivään asti (ja yhdeksäs päivä mukaan lukien)

vaiheen III STEMI -tutkimuksessa.

 

Vaiheen III UA/NSTEMI –tutkimuksessa yleisimmin raportoituja verenvuotoon liittymättömiä haittavaikutuksia (raportoitu vähintään 1 % fondaparinuuksia saaneista potilaista) olivat päänsärky, rintakipu ja eteisvärinä.

Vaiheen III tutkimuksessa potilailla, joilla oli STEMI, yleisimmin raportoituja verenvuotoon

liittymättömiä haittavaikutuksia (raportoitu vähintään 1 % fondaparinuuksia saaneista potilaista) olivat

 

ei

eteisvärinä, pyreksia, rintakipu, päänsärky, kammiotakykardia, oksentelu ja hypotensio.

4.9 Yliannostus

 

Lääkevalmisteella

 

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot, tuoreplasman siirto tai plasmafereesi tulisi aloittaa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet.

ATC-koodi: B01AX05.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen ja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III (ATIII) -välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti ATIII:en fondaparinuuksi voimistaa ATIII:n aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

Kliiniset tutkimukset

Fondaparinuuksi annoksella 2,5 mg ei vaikuta tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen.

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi fondaparinuuksin kanssa.

ortopedinen leikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 9 päivän ajan:

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joille tehtiinmyyntilupaaalaraajojen suuri

Fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma suunniteltiin osoittamaanfondaparinuuksin tehokkuus laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) eli proksimaalisten ja distaalisten syvien laskimotromboosien (DVT) ja keuhkoembolioiden (PE) ehkäisyssä potilailla, joille tehdään suuri ortopedinen alaraajaleikkaus, kuten lonkkamurtumaleikkaus tai suuri polven tai lonkan keinonivelleikkaus. Yli 8 000 potilasta (lonkkamurtuma – 1 711, lonkkaproteesi – 5 829, suuri polvileikkaus – 1 367) tutkittiin kontrolloiduissa II ja III vaiheen kliinisissä tutkimuksissa. Fondaparinuuksia annoksella 2,5 mg kerran vuorokaudessa aloitettuna 6–8 tunnin kuluttua leikkauksesta verrattiin enoksapariiniin annoksella 40 mg kerran vuorokaudessa aloitettuna 12 tuntia ennen leikkausta tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa aloitettuna 12–24 tunnin kuluttua leikkauksesta.

Näiden tutkimusten yhteisanalyysissa fondaparinuuksi (suosituksen mukaisella annostuksella ja leikkaustyypistä riippumatta) vähensi enoksapariiniin verrattuna merkitsevästi VTE-määrää (54 %–95 % CI, 44 %; 63 %), jota arvioitiin enimmillään 11 vuorokautta leikkauksen jälkeen. Suurin osa päätetapahtumista diagnosoitiin ennalta suunnitellulla venografialla ja ne olivat lähinnä distaalista

 

ei

DVT:tä, mutta proksimaalisen DVT:n ilmaantuvuus väheni myös merkitsevästi. Oireisen VTE:n kuten

PE:n esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää eroa hoitoryhmienenääkesken.

Lääkevalmisteella

 

Verrattaessa fondaparinuuksia enoksapariiniin annoksella 40 mg kerran vuorokaudessa aloitettuna 12 tuntia ennen leikkausta, suuria vuotoja todettiin 2,8 %:lla suosituksenmukaista annosta saavista fondaparinuuksipotilaista, kun vastaava luku enoksapariiniryhmässä oli 2,6 %.

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joille tehtiin lonkkamurtuman korjausleikkaus ja joita hoidettiin enimmillään 24 päivän ajan aluksi annetun yhden viikon profylaksin jälkeen: satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 737 potilaalle annettiin fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä 7 +/- 1 päivän ajan lonkkamurtuman korjausleikkauksen jälkeen. Tämän jakson jälkeen 656 potilasta satunnaistettiin saamaan fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä tai lumelääkettä vielä 21 +/-2 päivän ajan. Fondaparinuuksilla pystyttiin merkitsevästi vähentämään syvän laskimotukoksen esiintyvyyttä lumelääkkeeseen verrattuna [3 potilasta (1,4 %) vs. 77 potilasta (35 %), vastaavasti]. Suurin osa (70/80) todetuista syvistä laskimotukoksista oli venografialla diagnostisoituja oireettomia tapauksia. Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi myös oireellisten syvien laskimotukosten esiintyvyyttä (syvä laskimotukos ja/tai keuhkoveritulppa) [1

(0,3 %) vs. 9 (2,7 %) potilasta] sisältäen kaksi kuolemaan johtanutta keuhkoveritulppaa lumelääkeryhmässä. Merkittäviä ei-fataaleja leikkauskohdan vuotoja todettiin 8 potilaalla (2,4 %), joita hoidettiin fondaparinuuksi 2,5 mg:lla verrattuna 2 (0,6 %) potilaaseen plaseboryhmässä.

Laskimotromboembolioiden (VTE) ehkäisy potilailla, joille tehdään abdominaalinen leikkaus ja joilla arvioidaan olevan suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski, kuten potilaille, joille tehdään abdominaalialueen syöpäleikkaus:

Kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa 2927 potilasta satunnaistettiin saamaan 7 + 2 vuorokautta fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa tai 5000 IU daltepariinia kerran vuorokaudessa siten että yksi 2500 IU:n injektio annettiin preoperatiivisesti ja 2500 IU:n injektio postoperatiivisesti. Pääasialliset leikkaukset olivat kooloniin ja peräsuoleen, vatsalaukkuun ja maksaan liittyviä, kolekystektomia ja muita sappitiehyisiin liittyviä leikkauksia. 69 %: lta potilaista leikattiin syöpä. Potilaat, joille tehtiin urologinen (muu kuin munuaisiin kohdistuva) tai gynekologinen leikkaus,

laparoskopinen tai verisuonitoimenpide suljettiin pois tutkimuksesta.

Tässä tutkimuksessa totaalisen VTE:n esiintyvyys oli 4,6 % fondaparinuuksilla (47/1027) verrattuna daltepariinin 6,1 % (62/1021): todennäköisyyden väheneminen [95 % Cl] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %]). Tilastollisesti merkityksetön ero totaalisen VTE:n esiintyvyydessä hoitoryhmien välillä johtui pääasiallisesti oireettoman distaalisen DVT:n vähenemisestä. Oireisen DVT:n esiintyvyys oli hoitoryhmien välillä samanlainen: 6 potilasta (0,4 %) fondaparinuuksiryhmässä vs 5 potilasta (0,3 %) daltepariiniryhmässä. Suuressa alaryhmässä potilaita, joilta leikattiin syöpä (69 % potilasaineistosta), fondaparinuuksiryhmässä VTE:n esiintyvyys oli 4,7 % verrattuna 7,7 %myyntilupaaesiintyvyyteen daltepariiniryhmässä.

Suuria vuotoja todettiin 3,4 %:lla potilaista fondaparinuuksiryhmässä ja 2,4 %:lla potilaista daltepariiniryhmässä.

Laskimotromboemboliatapahtumien (VTE) esto potilailla, joilla oli suuri riski saada tromboembolisia komplikaatioita johtuen rajoittuneesta liikkuvuudesta akuutin sairauden aikana: satunnaistetussa kaksoisokkotutkimuksessa 839 potilaalle annettiin fondaparinuuksia 2.5 mg kerran päivässä tai lumelääkettä 6-14 päivän ajan. Tähän tutkimukseen osallistui akuutisti sairaita potilaita, iältään ≥ 60 vuotiaita, joiden oletettiin tarvitsevan vuodelepoa vähintään 4 päivän ajan ja, jotka olivat sairaalassa NYHA III/IV luokan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja/tai akuutin keuhkosairauden ja/tai akuutin infektion tai tulehduksellisen sairauden vuoksi. Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi syvien laskimotukoksien esiintyvyyttä lumelääkkeeseen verrattuna [18 potilasta (5,6 %) vs 34 potilasta (10,5 %), vastaavasti]. Suurin osa tapahtumista oli oireettomia distaalisia laskimotrombooseja. Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi myös kuolemaanjohtavia keuhkoembolioita [0 potilasta (0,0 %) vs 5 potilasta (1,2 %), vastaavasti]. Suuria vuotoja havaittiin yhdellä potilaalla (0,2 %) joka ryhmässä.

 

ei

Epästabiilin angina pectoriksen tai sydäninfarktin ilman ST-nousuja (UA/NSTEMI) hoito

OASIS 5 oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, (non-inferiority)enääkliininen tutkimus noin 20000

potilaalla, joilla oli UA/NSTEMI. Fondaparinuuksia annettiin 2,5 mg ihon alle kerran vuorokaudessa

Lääkevalmisteella

 

ja sitä verrattiin enoksapariiniin 1 mg/kg ihon alle kahdesti vuorokaudessa. Kaikki potilaat saivat vakiintuneen käytännön mukaisen hoidon UA/NSTEMIIN. 34 %:lle potilaista tehtiin PCI ja 9 %:lle tehtiin CABG. Hoito kesti keskimäärin 5,5 päivää fondaparinuuksiryhmässä ja 5,2 päivää enoksapariiniryhmässä. Jos tehtiin PCI, potilaille annettiin joko fondaparinuuksia laskimoon (fondaparinuuksipotilaat) tai fraktioimatonta hepariinia UFH laskimoon painon mukaan (enoksapariinipotilaat) lisälääkityksenä riippuen viimeisestä ihon alle annetusta annoksesta ja GP IIb/IIIa-estäjän käyttösuunnitelmista. Potilaiden keski-ikä oli 67 vuotta ja noin 60 % potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Munuaisten toiminnan heikkeneminen oli lievää (kreatiniinipuhdistuma ≥50 – <80 ml/min) noin 40 %:lla potilaista ja 17 %:lla potilaista keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma ≥30 – <50 ml/min).

Ensisijaiseksi päätetapahtumaksi määriteltiin yhdeksän päivän kuluessa satunnaistamisesta tapahtunut kuolema, sydäninfarkti (MI) tai uusiutuva iskemia (RI). 5,8 % fondaparinuuksiryhmän potilaista ja 5,7 % enoksapariinilla hoidetuista potilaista saivat tapahtuman yhdeksänteen päivään mennessä (riskisuhde 1,01, 95 % luottamusväli, 0,90 - 1,13, yksisuuntainen non-inferiority p-arvo = 0,003).

Päivään 30 mennessä kaikista eri syistä johtuvat kuolemat vähenivät merkitsevästi siten, että niitä oli 2,9 % fondaparinuuksipotilailla ja 3,5 % enoksapariinipotilailla (riskisuhde 0,83, 95 % luottamusväli, 0,71 - 0,97, p=0,02). Vaikutuksissa sydäninfarktin ja uusiutuvan iskemian ilmaantuvuuteen ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa fondaparinuuksi- ja enoksapariinihoitoryhmien kesken.

Yhdeksänteen päivään mennessä suuria verenvuotoja oli 2,1 % fondaparinuuksipotilailla ja 4,1 % enoksapariinipotilailla (riskisuhde 0,52, 95 % luottamusväli, 0,44 - 0,61, p<0,001).

Tehotulokset ja vaikutukset suuriin verenvuotoihin olivat yhdenmukaiset ennalta määrätyissä alaryhmissä, kuten iäkkäillä, potilailla, joilla oli munuaisten toiminnanvajaus ja samanaikainen trombosyyttien aggregaatiota estävä lääke (asetyylisalisyylihappo, tienopyridiini tai GP IIb/IIIa: n

estäjät).

Alaryhmässä, joita hoidettiin fondaparinuuksilla tai enoksapariinilla ja joille tehtiin PCI, oli yhdeksän päivän kuluessa satunnaistamisesta ensisijainen päätetapahtuma 8,8 %:lla fondaparinuuksipotilaista ja 8,2 %:lla enoksapariinipotilaista (riskisuhde 1,08, 95 % luottamusväli, 0,92 - 1,27). Tässä alaryhmässä suuria verenvuotoja oli päivään yhdeksän mennessä 2,2 %:lla fondaparinuuksipotilaista ja 5,0 %:lla enoksapariinipotilaista (riskisuhde 0,43 95 % luottamusväli, 0,33 - 0,57).

OASIS 6 oli satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa tutkittiin fondaparinuuksin turvallisuutta ja tehoa noin 12 000 potilaalla, joilla oli STEMI. Fondaparinuuksia annettiin 2,5 mg kerran vuorokaudessa ja sitä verrattiin vakiintuneeseen hoitoon [lumelääke (47 %) tai fraktioimaton hepariini UFH (53 %)]. Kaikki potilaat saivat vakiintuneen käytännön mukaisen hoidon STEMIIN vaihtoehtoina primaari PCI (31 %), trombolyyttisiä lääkeaineita (45 %) tai ei-reperfuusiota (24 %). Potilaista, joita hoidettiin trombolyyteillä, 84 % sai fibriinispesifitöntä lääkeainetta (enimmäkseen streptokinaasia). Hoito kesti fondaparinuuksiryhmässä keskimäärin 6,2 päivää. Potilaiden keski-ikä oli 61 vuotta ja noin 40 % potilaista oli vähintään 65 -vuotiaita. Munuaisten toiminnan heikkeneminen oli lievää (kreatiniinipuhdistuma ≥50 – <80 ml/min) noin 40 %:lla potilaista ja 14 %:lla keskivaikeaa (kreatiniinipuhdistuma ≥30 – <50 ml/min).

ST-nousuinfarktin (STEMI) hoitomyyntilupaa

Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli kuolema tai uusiutuva sydäninfarkti (re-MI) 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Kuolema tai uusiutuva sydäninfarkti väheni merkitsevästi päivään 30 mennessä siten, että niitä oli 9,7 % fondaparinuuksiryhmässä ja 11,0 % verrokkiryhmässä (riskisuhde 0,86, 95 % luottamusväli, 0,77 - 0,96, p=0,008). Verrattaessa fondaparinuuksia lumelääkkeeseen ennakkoon määrätyissä alaryhmissä (77,3 %:lle potilaista annettiin fibriinispesifittömiä trombolyytejä, 22 %:lle potilaista ei tehty reperfuusiota, 0,3 %:a potilaista sai fibriinispesifisiä trombolyyttejä ja

0,4 %:lle potilaista tehtiin primaari PCI) kuolema tai uusiutuva sydäninfarkti väheni merkitsevästi

 

ei

päivään 30 mennessä (fondaparinuuksi 11,3 % ja lumelääke 14,0 %, riskisuhde 0,80, 95 %

luottamusväli, 0,69 - 0,93, p=0,003). Verrattaessa fondaparinuuksiaenääfraktioimattomaan hepariiniin

ennakkoon määrätyissä alaryhmissä (58,5 %:lle potilaista tehtiin primaari PCI, 13 %:lle potilaista

Lääkevalmisteella

 

annettiin fibriinispesifisiä trombolyyttejä, 2,6 %:lle potilaista annettiin fibriinispesifittömiä trombolyyttejä ja 25,9 %:lle potilaista ei tehty reperfuusiota) fondaparinuuksin ja fraktioimattoman hepariinin vaikutuksissa kuoleman tai uusiutuvan sydäninfarktin ilmaantuvuuteen ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa päivään 30 mennessä (8,3 % fondaparinuuksi ja 8,7 % fraktioimaton hepariini, riskisuhde 0,94, 95 % luottamusväli, 0,79 - 1,11, p=0,460). Tämän tutkimuksen alaryhmän potilailla, joille määrättiin trombolyysi tai ei-reperfuusiota (potilaat, joille ei tehty primaari PCI:ta), kuolema tai uusiutuva sydäninfarkti väheni kuitenkin merkitsevästi päivään 30 mennessä siten, että niitä oli 11,5 % fondaparinuuksipotilailla ja 14,3 % potilailla, jotka saivat fraktioimatonta hepariinia (riskisuhde 0,79, 95 % luottamusväli, 0,64 - 0,98, p=0,03).

Kaikista eri syistä johtuvat kuolemat vähenivät myös merkitsevästi päivään 30 mennessä siten, että niitä oli 7,8 % fondaparinuuksiryhmässä ja 8,9 % verrokkiryhmässä (riskisuhde 0,87 %, 95 % luottamusväli, 0,77 - 0,98, p=0,02). Ero kuolleisuudessa oli tilastollisesti merkitsevä alaryhmässä 1 (lumelääke vertain), mutta ei alaryhmässä 2 (fraktioimaton hepariini vertain). Fondaparinuuksiryhmässä hyöty kuolleisuuteen säilyi seurannan loppuun saakka, päivään 180.

Fondaparinuuksi vähensi merkitsevästi kuoleman/uusiutuvan sydäninfarktin ilmaantuvuutta päivään 30 mennessä potilailla, joille tehtiin revaskularisaatio trombolyytillä (fondaparinuuksi 10,9 % ja verrokki 13,6 %, riskisuhde 0,79, 95 % luottamusväli, 0,68 - 0,93, p=0,003). Potilailla, joille ei aluksi tehty reperfuusiota, kuolema tai uusiutuva sydäninfarkti väheni merkitsevästi päivään 30 mennessä (fondaparinuuksiryhmä 12,1 % ja verrokkiryhmä 15 %, riskisuhde 0,79, 95 % luottamusväli, 0,65 - 0,97, p=0,023). Potilailla, joille tehtiin primaari PCI, kuoleman tai uusiutuvan sydäninfarktin ilmaantuvuudessa päivään 30 mennessä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kahden ryhmän välillä (6,0 % fondaparinuuksiryhmässä ja 4,8 % verrokkiryhmässä, riskisuhde 1,26, 95 % luottamusväli 0,96 - 1,66).

1,1 % fondaparinuuksilla hoidetuista potilaista ja 1,4 % potilaista verrokkiryhmässä sai yhdeksänteen

päivään mennessä vakavan verenvuodon. Potilailla, joille annettiin trombolyytti, oli vakavia verenvuotoja 1,3 %:lla fondaparinuuksipotilaista ja 2,0 %:lla verrokkipotilaista. Potilailla, joille alussa ei tehty reperfuusiota, oli vakavia verenvuotoja 1,2 %:lla fondaparinuuksiryhmässä ja 1,5 %:lla verrokkiryhmässä. Potilaille, joille tehtiin primaari PCI, oli vakavia verenvuotoja 1,0 %:lla fondaparinuuksiryhmässä ja 0,4 %:lla verrokkiryhmässä.

Tehotulokset ja vaikutukset vakaviin verenvuotoihin olivat yhdenmukaiset ennalta määrätyissä alaryhmissä, kuten iäkkäillä, potilailla, joilla oli munuaisten toiminnanvajaus ja samanaikaisenen trombosyyttien aggregaatiota estävä lääke (asetyylisalisyylihappo, tienopyridiini).

5.2 Farmakokinetiikka

suureneminen.

myyntilupaa

Imeytyminen

Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassa (Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan 2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax-arvojen keskiarvosta, saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista

vaihteluvälillä 2−8 mg ihon alle annettuna. Kerran päivässä ihon alle annostelulla saavutettiin vakaan

tilan plasmapitoisuus 3−4 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n

(32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

enää

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV %) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran päivässä, ovat: Cmax (mg/l)–0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50

Lääkevalmisteella

ei

Jakautuminen

Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa

(98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin ATIII:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

Metabolia

Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.

Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Erittyminen/Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21 tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä.

Erityispotilasryhmät

Lapsipotilaat -Fondaparinuuksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä.

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyä iän myötä ja siten fondaparinuuksin eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, joille tehdään ortopedinen leikkaus, arvioitu plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65- vuotiaiden potilaiden.

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynytmyyntilupaa(kreatiniinipuhdistuma 30– 50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen jälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta- ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Maksan vajaatoiminta -Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnassa.

enää

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Lääkevalmisteella

ei

Farmakologista turvallisuutta, toistettujen annosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien

tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä.

Lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät rajallisen altistuksen vuoksi.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

6.1

Apuaineet

 

Natriumkloridi

 

Injektionesteisiin käytettävä vesi

 

Kloorivetyhappo

 

Natriumhydroksidi

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden

lääkevalmisteiden kanssa.

 

6.3

Kestoaika

 

2 vuotta.

Jos fondaparinuuksinatriumi lisätään 0,9 % keittosuolaliuokseen, infuusio tulee mieluiten antaa välittömästi. Valmis infuusioliuos voidaan säilyttää huoneenlämpötilassa 24 tuntia.

6.4 Säilytys

Ei saa jäätyä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja bromobutyylistä tai klorobutyylistä valmistettu joustomuovinen männänsuojus.

Quixidaria on saatavana 2, 7, 10 ja 20:n automaattisella sinisellä turvajärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käyttöohjeet

 

 

 

 

myyntilupaa

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Laskimonsisäinen annostelu toteutetaan käyttäen olemassa olevaa tippatietä suoraan tai käyttäen

pientä määrää (25 tai 50 ml) 0,9 % keittosuolaliuosta mini-infuusiona.

 

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen

antoa.

 

 

 

 

Ohjeet ihon alle annettavan pistoksen itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

 

 

 

enää

 

Quixidar-esitäytetyn ruiskun neulan suojajärjestelmään on suunniteltu automaattinen turvajärjestelmä

suojaamaan injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

 

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.

MYYNTILUVAN HALTIJA

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Glaxo Group Ltd

 

 

 

Greenford

 

 

 

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

 

Iso-Britannia

 

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

 

EU/1/02/207/001-004

 

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 21/03/2002

 

 

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 21/03/2007

 

 

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http//www.emea.europa.eu/

Apuaine(et): sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen natriumiton.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quixidar 5 mg/0,4 ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 5 mg fondaparinuuksinatriumia 0,4 ml:ssa injektionestettä.

vuoksi se on pohjimmiltaan

3.

LÄÄKEMUOTO

 

myyntilupaa

Injektioneste, liuos.

 

Liuos on kirkas ja väritön tai kellertävä neste.

 

4.

KLIINISET TIEDOT

 

4.1

Käyttöaiheet

 

 

enää

 

 

 

Akuutin syvän laskimotromboosin (DVT) ja akuutin keuhkoembolian (PE) hoito, ei

hemodynaamisesti epästabiileille potilaille eikä potilaille, jotka tarvitsevat liuotushoitoa tai

keuhkovaltimon embolektomiaa.

ei

 

 

 

4.2

Annostus ja antotapa

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Fondaparinuuksin suositusannos on 7,5 mg (potilailla, joiden paino on 50, 100 kg) kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle. Potilailla, joiden paino on < 50 kg, suositusannos on 5 mg. Potilailla, joiden paino on > 100 kg, suositusannos on 10 mg.

Hoitoa tulee jatkaa vähintään 5 päivän ajan ja kunnes tyydyttävä oraalinen antikoagulaatio on saavutettu (INR-arvo 2–3). Samanaikainen hoito oraalisilla antikoagulanteilla tulee aloittaa mahdollisimman pian ja yleensä 72 tunnin sisällä. Kliinisissä tutkimuksissa lääkettä annettiin keskimäärin 7 päivän ajan, ja kliiniset kokemukset yli 10 päivän hoidosta ovat rajalliset.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat-Annoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, koska munuaisten toiminta heikkenee iän myötä. (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaistoiminta -Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Ei ole kokemusta sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Tällä alaryhmällä, 10 mg aloitusannoksen jälkeen, tulee harkita annoksen alentamista 7,5 mg:an perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) (ks. kohta 4.3).

Heikentynyt maksan toiminta -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa tulee fondaparinuuksia käyttää varoen (ks. kohta 4.4).

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta 6.6.

Lapset -Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa. Pistoskohtaa tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu- ja takasivujen välillä. Jotta lääkettä ei menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskusta ei tule poistaa ilmakuplaa ennen injektion antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko pistoksen ajan.

4.3 Vasta-aiheet

Fondaparinuuksi on tarkoitettu ainoastaan ihonalaiseen käyttöön. Älä annostelemyyntilupaafondaparinuuksia

-

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille

 

-

jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;

 

-

akuutti bakterielli endokardiitti;

 

-

vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

enää

lihaksensisäisesti.

 

Fondaparinuuksin käytöstä hemodynaamisesti epästabiileilla potilailla on rajoitetusti kokemusta ja kokemusta ei ole potilailla, jotka tarvitsevat trombolyysia, embolektomiaa tai alaonttolaskimon

suodattimen asentamista.

ei

 

Verenvuoto

 

Lääkevalmisteella

 

Fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo-, selkäranka- tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Kuten muitakin antikoagulantteja, fondaparinuuksia tulee käyttää varoen äskettäin (< 3 päivää) kirurgisessa toimenpiteessä olleille potilaille ja ainoastaan kun kirurginen hemostaasi on saavutettu.

Valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Laskimotromboemboliahoidon aikana tulee antaa samanaikaista K-vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa 4.5 annettujen tietojen mukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni, tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

Spinaali- tai epiduraalipuudutus

Kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ei tule käyttää spinaali/epiduraalipuudutusta potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia laskimotromboembolian hoitoon eivätkä estohoitoon.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta 5.2). Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja olivat iältään <65, 65-75 ja >75, vuototapahtumien esiintymistiheys oli 3,0 %, 4,5 % ja 6,5 %. Vastaavat esiintymistiheydet potilailla,

jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon olivat 2,5 %, 3,6 % ja 8,3 %, kun taas esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon olivat vastaavasti 5,5 %, 6,6 % ja 7,4 %. Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.2).

Pienipainoiset potilaat

Kliinistä kokemusta potilailla, joiden paino on < 50 kg on rajoitetusti. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 5 mg:n annoksella vuorokaudessa tälle potilasryhmälle. (ks. kohta 4.2 ja 5.2).

Heikentynyt munuaistoimintamyyntilupaa

Vuotojen vaara kasvaa munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden myötä. Fondaparinuuksin tiedetään erittyvän pääasiassa munuaisten kautta. Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja joilla oli joko normaali munuaisten toiminta tai lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta oli vuototapahtumien esiintymistiheys 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55). Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon oli 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) and 11,1 % (2/18), ja potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon oli 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352). 11,.1 % (18/162) ja 10,7 %(3/28).

Fondaparinuuksi on kontraindisoitu vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) ja sitä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Hoidon keston ei tulisi ylittää kliinisten tutkimusten aikana arvioitua aikaa (keskiarvo 7 vuorokautta) (ks. kohta 4.2, 4.3 ja 5.2).

Kliinistä kokemusta ei ole sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Fondaparinuuksia tulee

 

ei

käyttää huolellisesti näille potilaille. Alkuannoksen 10 mg vuorokaudessa jälkeen, annoksen

pienentämistä 7,5 mg:an vuorokaudessa tulee harkita, perustuenenääfarmakokineettiseen malliin (ks.

kohta 4.2).

 

Lääkevalmisteella

 

Vaikea maksan vajaatoiminta

Fondaparinuuksin käyttöä tulee harkita huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi. (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia

Fondaparinuuksi ei sitoudu verihiutaletekijään 4 eikä sillä ole ristireaktiota tyypin II hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT) sairastavien potilaiden seerumin kanssa. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole virallisesti tutkittu tyypin II HIT potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oraaliset antikoagulantit (varfariini) eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-aktiivisuuteen.

Trombosyyttiestäjät (asetyylisalisyylihappo), NSAID-lääkkeet (piroksikaami) ja digoksiini eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- eikä piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

4.6 Raskaus ja imetys

Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei tule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8. Haittavaikutukset

Fondaparinuuksin turvallisuutta on arvioitu 2517 potilaalla, jotka saivat hoitoa laskimotromboemboliaan, ja joita hoidettiin fondaparinuuksilla keskimäärin 7 vuorokauden ajan. Yleisimmät haittavaikutukset olivat verenvuotokomplikaatiot ( ks. kohta 4.4).

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin,

on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥1/10; yleinen 1/100,myyntilupaa<1/10; melko

harvinainen 1/1000, < 1/100; harvinainen 1/10000, < 1/1000; hyvin harvainainen <1/10000) ja

elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä.

 

ei

enää

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

MeDRA:n elinjärjestelmä

Haittavaikutukset VTE-potilailla(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Yleiset: verenvuoto (gastrointestinaalinen verenvuoto, hematuria,

 

 

 

 

hematooma, nenäverenvuoto, hemoptyysi, verenvuoto kohdusta ja

 

 

 

 

emättimestä, hemartroosi, verenvuoto silmästä, purppura, mustelmat)

 

 

 

 

Melko harvinaiset: anemia, trombosytopenia

 

 

 

 

Harvinaiset: muu verenvuoto (maksaverenvuoto, retroperitoneaalinen

 

 

 

 

verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto, aivoverenvuoto), trombosytemia

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allerginen reaktio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Harvinaiset: ei-proteiinitypen (Npn) 2 nousu

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Melko harvinaiset: päänsärky

myyntilupaa

 

 

 

 

Harvinaiset: huimaus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruuansulatuselimistö

Melko harvinaiset: pahoinvointi, oksentelu

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: poikkeavat maksan toimintakokeet

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinaiset: punoittavaeiihottuma

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Melko harvinaiset: kipu, turvotus

 

 

 

 

todettavat haitat

Harvinaiset: pistoskohdan reaktiot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

(1) Yksittäistapauksina esiintyneet haittavaikutukset on otettu mukaan vain, jos ne olivat lääketieteellisesti merkittäviä.

(2) Npn tarkoittaa ei-proteiinityppeä kuten ureaa, virtsahappoa, aminohappoja jne.

4.9 Yliannostus

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot, tuoreplasman siirto tai plasmafereesi tulisi aloittaa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet. ATC-koodi: B01AX05.
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka

(antitrombiini) -välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti antitrombiiniin fondaparinuuksi voimistaa antitrombiinin aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen myyntilupaaja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III

Hoitoannoksilla fondaparinuuksi ei vaikuta kliinisesti merkittävällä tavalla tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen. Suuremmilla annoksilla voi esiintyä aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan kohtalaisia muutoksia. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei merkittävästi vaikuttanut varfariinin antikoagulanttitehoon (INR- tasoon).

 

ei

 

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi

fondaparinuuksin kanssa.

 

enää

Lääkevalmisteella

 

 

Kliiniset tutkimukset

 

 

fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma laskimotromboembolian hoidossa suunniteltiin osoittamaan fondaparinuuksin tehokkuus syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoidossa. Vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin yli 4874 potilasta.

Syvän laskimotromboosin hoito

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli diagnosoitu akuutti oireinen syvän laskimotromboosi, fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin enoksapariininatriumiin annoksella 1 mg/kg ihon alle kahdesti vuorokaudessa. Yhteensä 2192 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 26 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K-vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90

± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin enoksapariinin (VTE-prosentit 3,9 % ja 4,1 %).

Voimakasta verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,2 %:lla potilaista, jotka saivat enoksapariinia.

Keuhkoembolian hoito

Satunnaistettu avoin kliininen tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli akuutti oireinen keuhkoembolia (PE). Diagnoosi vahvistettiin objektiivisilla testeillä (keuhkokartta, keuhkovaltimoiden varjoainekuvaus tai spiraali CT-kuvaus). Potilaat, jotka tarvitsivat trombolyysia tai embolektomiaa tai alaonttolaskimon suodatinta suljettiin pois tutkimuksesta. Sokkoutetut potilaat olivat voineet saada hepariinihoitoa diagnosointivaiheessa mutta potilaat, joita oli hoidettu yli 24 tuntia antikoagulantilla

jälkeen annettiin jatkuva laskimoinfuusio, joka oli säädetty ylläpitämään 1,5–2,5-kertainen APTT- vertailuarvo. Yhteensä 2184 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 22 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K- vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90 ± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin fraktioimattoman hepariinin (VTE-prosentit 3,8 % ja 5,0 %).

hoitoannoksilla tai, joilla oli hoitamaton hypertensio suljettiin pois tutkimuksesta. Fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10myyntilupaamg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin fraktioimattomaan hepariiniin laskimoboluksena (5000 ky), jonka

Merkittävää verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fraktioimatonta hepariinia.

5.2 Farmakokinetiikka

Fondaparinuuksinatriumin farmakokinetiikka johdetaanenääfondaparinuuksin plasmapitoisuuksista, jotka määritetään anti-faktori Xa:n aktiivisuudesta. Vain fondaparinuuksia voidaan käyttää anti-Xa pitoisuuden kalibroimiseen (hepariinin tai LMWH:neikansainväliset standardit eivät ole soveltuvia tähän käyttöön). Tuloksena fondaparinuuksin pitoisuus ilmaistaan milligrammoina (mg).

Lääkevalmisteellamukaan määräytyvä annostus saa aikaan samankaltaisen altistuksen kaikissa painoryhmissä.

Imeytyminen

Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n

fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassa (Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan 2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax-arvojen keskiarvosta, saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista vaihteluvälillä 2−8 mg ihon alle annettuna. Kerran vuorokaudessa annostelulla saavutettiin vakaan tilan plasmapitoisuus 3−4 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n suureneminen.

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l)– 0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50

(32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

Syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoidossa potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino 50-100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) kerran vuorokaudessa, painon

Fondaparinuuksin vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) VTE-potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia annossuositusten mukaisesti kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) -2,4 (8 %) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Tähän liittyvät 5 ja 95 prosenttipisteet ovat vastaavasti Cmax:n (mg/l) osalta 0,97 ja 1,92 ja Cmin:n (mg/l) osalta 0,24 ja 0,95.

Jakautuminen

Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa

(98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin antitrombiiniin:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

Metabolia

Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.

Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Erittyminen/Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21

tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten

kautta muuttumattomana yhdisteenä.

 

myyntilupaa

Erityispotilasryhmät:

 

 

Lapsipotilaat -Fondaparinuuksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä.

 

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyäenääiän myötä ja siten fondaparinuuksin

eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, oille

tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, arvioitu

 

ei

 

plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65-vuotiaiden potilaiden. Samankaltainen

muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla

potilailla.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen jälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta- ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Maksan vajaatoiminta -Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnassa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Toistettujen annosten toksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan mutta eivät rajallisen altistuksen vuoksi anna riittävää dokumentaatiota turvallisuusmarginaalista.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

 

6.1

Apuaineet

 

 

Natriumkloridi

 

 

Injektionesteisiin käytettävä vesi

 

 

Kloorivetyhappo

 

 

Natriumhydroksidi

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistettamyyntilupaaei saa sekoittaa muiden

lääkevalmisteiden kanssa.

 

enää

6.3

Kestoaika

 

3 vuotta.

ei

6.4

Säilytys

 

Ei saa jäätyä.

 

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja

klorobutyylielastomeerista valmistettu männänsuojus.

 

Lääkevalmisteella

 

 

Quixidar 5 mg/0,4 ml on saatavana 2, 7, 10 ja 20:n automaattisella oranssinvärisellä turvajärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa.

Ohjeet itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

Quixidar esitäytetyssä ruiskussa on automaattinen turvajärjestelmä, joka suojaa injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Iso-Britannia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

EU/1/02/207/009-011, 018

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 21/03/2002

myyntilupaa

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 21/03/2007

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

 

 

 

 

enää

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Apuaine(et): sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen natriumiton.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 7,5 mg fondaparinuuksinatriumia 0,6 ml:ssa injektionestettä. vuoksi se on pohjimmiltaan

3.

LÄÄKEMUOTO

 

myyntilupaa

Injektioneste, liuos.

 

Liuos on kirkas ja väritön tai kellertävä neste.

 

4.

KLIINISET TIEDOT

 

4.1

Käyttöaiheet

 

 

enää

 

 

 

Akuutin syvän laskimotromboosin (DVT) ja akuutin keuhkoembolian (PE) hoito, ei

hemodynaamisesti epästabiileille potilaille eikä potilaille, jotka tarvitsevat liuotushoitoa tai

keuhkovaltimon embolektomiaa.

ei

 

 

 

4.2

Annostus ja antotapa

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Fondaparinuuksin suositusannos on 7,5 mg (potilailla, joiden paino on 50, 100 kg) kerran vuorokaudessa injektiona ihon alle. Potilailla, joiden paino on < 50 kg, suositusannos on 5 mg. Potilailla, joiden paino on > 100 kg, suositusannos on 10 mg.

Hoitoa tulee jatkaa vähintään 5 päivän ajan ja kunnes tyydyttävä oraalinen antikoagulaatio on saavutettu (INR-arvo 2–3). Samanaikainen hoito oraalisilla antikoagulanteilla tulee aloittaa mahdollisimman pian ja yleensä 72 tunnin sisällä. Kliinisissä tutkimuksissa lääkettä annettiin keskimäärin 7 päivän ajan, ja kliiniset kokemukset yli 10 päivän hoidosta ovat rajalliset.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, koska munuaisten toiminta heikkenee iän myötä (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaistoiminta -Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Ei ole kokemusta sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Tällä alaryhmällä, 10 mg aloitusannoksen jälkeen, tulee harkita annoksen alentamista 7,5 mg:an perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) (ks. kohta 4.3).

Heikentynyt maksan toiminta -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa tulee fondaparinuuksia käyttää varoen (ks. kohta 4.4).

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta 6.6.

Lapset -Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa. Pistoskohtaa tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu- ja takasivujen välillä. Jotta lääkettä ei menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskusta ei tule poistaa ilmakuplaa ennen injektion antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko pistoksen ajan.

4.3 Vasta-aiheet

Fondaparinuuksi on tarkoitettu ainoastaan ihonalaiseen käyttöön. Älä annostelemyyntilupaafondaparinuuksia

-

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille;

-

jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;

 

-

akuutti bakterielli endokardiitti;

 

-

vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

enää

lihaksensisäisesti.

 

Fondaparinuuksin käytöstä hemodynaamisesti epästabiileilla potilailla on rajoitetusti kokemusta ja kokemusta ei ole potilailla, jotka tarvitsevat trombolyysia, embolektomiaa tai alaonttolaskimon

suodattimen asentamista.

ei

 

Verenvuoto

 

Lääkevalmisteella

 

Fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo-, selkäranka- tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Kuten muitakin antikoagulantteja, fondaparinuuksia tulee käyttää varoen äskettäin (< 3 päivää) kirurgisessa toimenpiteessä olleille potilaille ja ainoastaan kun kirurginen hemostaasi on saavutettu.

Valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Laskimotromboemboliahoidon aikana tulee antaa samanaikaista K-vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa 4.5 annettujen tietojen mukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni, tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

Spinaali- tai epiduraalipuudutus

Kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ei tule käyttää spinaali/epiduraalipuudutusta potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia laskimotromboembolian hoitoon eivätkä estohoitoon.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta 5.2). Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja olivat iältään <65, 65-75 ja >75, vuototapahtumien esiintymistiheys oli 3,0 %, 4,5 % ja 6,5 %. Vastaavat esiintymistiheydet potilailla,

jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon olivat 2,5 %, 3,6 % ja 8,3 %, kun taas esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon olivat vastaavasti 5,5 %, 6,6 % ja 7,4 %. Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.2).

Pienipainoiset potilaat

Kliinistä kokemusta potilailla, joiden paino on < 50 kg on rajoitetusti. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 5 mg:n annoksella vuorokaudessa tälle potilasryhmälle. (ks. kohta 4.2 ja 5.2).

Heikentynyt munuaistoimintamyyntilupaa

Vuotojen vaara kasvaa munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden myötä. Fondaparinuuksin tiedetään erittyvän pääasiassa munuaisten kautta. Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja joilla oli joko normaali munuaisten toiminta tai lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta oli vuototapahtumien esiintymistiheys 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55). Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon oli 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) and 11,1 % (2/18), ja potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon oli 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352). 11,1 % (18/162) ja 10,7 % (3/28).

Fondaparinuuksi on kontraindisoitu vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) ja sitä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Hoidon keston ei tulisi ylittää kliinisten tutkimusten aikana arvioitua aikaa (keskiarvo 7 vuorokautta) (ks. kohta 4.2, 4.3 ja 5.2).

Kliinistä kokemusta ei ole sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Fondaparinuuksia tulee

 

ei

käyttää huolellisesti näille potilaille. Alkuannoksen 10 mg vuorokaudessa jälkeen, annoksen

pienentämistä 7,5 mg:an vuorokaudessa tulee harkita, perustuenenääfarmakokineettiseen malliin (ks.

kohta 4.2).

 

Lääkevalmisteella

 

Vaikea maksan vajaatoiminta

Fondaparinuuksin käyttöä tulee harkita huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi. (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia

Fondaparinuuksi ei sitoudu verihiutaletekijään 4 eikä sillä ole ristireaktiota tyypin II hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT) sairastavien potilaiden seerumin kanssa. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole virallisesti tutkittu tyypin II HIT potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oraaliset antikoagulantit (varfariini) eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-aktiivisuuteen.

Trombosyyttiestäjät (asetyylisalisyylihappo), NSAID-lääkkeet (piroksikaami) ja digoksiini eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- eikä piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

4.6 Raskaus ja imetys

Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei tule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8.Haittavaikutukset

Yleisimmät haittavaikutukset olivat verenvuotokomplikaatiot ( ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksin turvallisuutta on arvioitu 2517 potilaalla, jotka saivat hoitoamyyntilupaa laskimotromboemboliaan, ja joita hoidettiin fondaparinuuksilla keskimäärin 7 vuorokauden ajan.

 

 

enää

 

MeDRA:n elinjärjestelmä

Haittavaikutukset VTE -potilailla (1)

 

 

ei

 

Veri ja imukudos

Yleiset: verenvuoto (gastrointestinaalinen verenvuoto,

 

 

hematuria, hematooma, nenäverenvuoto, hemoptyysi,

 

 

verenvuoto kohdusta ja emättimestä, hemartroosi,

 

 

verenvuoto silmästä, purppura, mustelmat)

 

 

Melko harvinaiset: anemia, trombosytopenia

 

 

Harvinaiset: muu verenvuoto (maksaverenvuoto,

 

 

retroperitoneaalinen verenvuoto, kallonsisäinen

 

 

verenvuoto, aivoverenvuoto), trombosytemia

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allerginen reaktio

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Harvinaiset: ei-proteiinitypen (Npn).2 nousu

 

 

 

 

Hermosto

Melko harvinaiset: päänsärky

 

Lääkevalmisteella

Harvinaiset: huimaus

 

 

 

 

 

 

Ruuansulatuselimistö

Melko harvinaiset: pahoinvointi, oksentelu

 

 

 

 

 

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin, on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥1/10; yleinen ≥ 1/100, <1/10 ; melko harvinainen ≥1/1000, <1/100; harvinainen ≥ 10000, <1/1000, hyvin harvinainen <1/10000) ja elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä.

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: poikkeavat maksan toimintakokeet

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinaiset: punoittava ihottuma

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat

Melko harvinaiset: kipu, turvotus

 

etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot,myyntilupaatuoreplasman siirto tai

 

haitat

Harvinaiset: pistoskohdan reaktiot

 

(1) Yksittäistapauksina esiintyneet haittavaikutukset on otettu mukaan vain, jos ne olivat lääketieteellisesti merkittäviä.

(2) Npn tarkoittaa ei-proteiinityppeä kuten ureaa, virtsahappoa, aminohappoja jne.

4.9 Yliannostus

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy plasmafereesi tulisi aloittaa.

5.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

enää

5.1

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiseteilääkeaineet.

ATC-koodi: B01AX05.

 

Lääkevalmisteella

 

Farmakodynaamiset vaikutukset

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen ja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III (antitrombiini) -välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti antitrombiiniin fondaparinuuksi voimistaa antitrombiinin aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

Hoitoannoksilla fondaparinuuksi ei vaikuta kliinisesti merkittävällä tavalla tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen. Suuremmilla annoksilla voi esiintyä aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan kohtalaisia muutoksia. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei merkittävästi vaikuttanut varfariinin antikoagulanttitehoon (INR- tasoon).

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi fondaparinuuksin kanssa.

Kliiniset tutkimukset

Fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma laskimotromboembolian hoidossa suunniteltiin

osoittamaan fondaparinuuksin tehokkuus syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoidossa. Vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin yli 4874 potilasta.

Syvän laskimotromboosin hoito

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli diagnosoitu akuutti oireinen syvän laskimotromboosi, fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin

aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90

± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin enoksapariinin (VTE-prosentit 3,9 % ja 4,1 %).

Voimakasta verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,2 %:lla potilaista, jotka saivat enoksapariinia.

Keuhkoembolian hoito

enoksapariininatriumiin annoksella 1 mg/kg ihon alle kahdesti vuorokaudessa. Yhteensä 2192 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään myyntilupaa5 ja enintään 26 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K-vitamiiniantagonistihoitoa, joka

Satunnaistettu avoin kliininen tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli akuutti oireinen keuhkoembolia (PE). Diagnoosi vahvistettiin objektiivisilla testeillä (keuhkokartta,enääkeuhkovaltimoiden varjoainekuvaus tai spiraali CT-kuvaus). Potilaat, jotka tarvitsivat trombolyysia tai embolektomiaa tai alaonttolaskimon suodatinta suljettiin pois tutkimuksesta. Sokkoutetut potilaat olivat voineet saada hepariinihoitoa diagnosointivaiheessa mutta potilaat, joita oli hoidettu yli 24 tuntia antikoagulantilla hoitoannoksilla tai, joilla oli hoitamaton hypertensio suljettiin pois tutkimuksesta. Fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (painoei≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin fraktioimattomaan hepariiniin laskimoboluksena (5000 ky), jonka

jälkeen annettiin jatkuva laskimoinfuusio, joka oli säädetty ylläpitämään 1,5–2,5-kertainen APTT- Lääkevalmisteellavertailuarvo. Yhteensä 2184 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5

ja enintään 22 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K- vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90 ± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin fraktioimattoman hepariinin (VTE-prosentit 3,8 % ja 5,0 %).

Merkittävää verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fraktioimatonta hepariinia.

5.2 Farmakokinetiikka

Fondaparinuuksinatriumin farmakokinetiikka johdetaan fondaparinuuksin plasmapitoisuuksista, jotka määritetään anti-faktori Xa:n aktiivisuudesta. Vain fondaparinuuksia voidaan käyttää anti-Xa pitoisuuden kalibroimiseen (hepariinin tai LMWH:n kansainväliset standardit eivät ole soveltuvia tähän käyttöön). Tuloksena fondaparinuuksin pitoisuus ilmaistaan milligrammoina (mg).

Imeytyminen

Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassa (Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan 2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax-arvojen keskiarvosta, saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista

vaihteluvälillä 2−8 mg ihon alle annettuna. Kerran vuorokaudessa annostelulla saavutettiin vakaan tilan plasmapitoisuus 3−4 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n suureneminen.

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l)–

0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen

korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50

plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

myyntilupaa

(32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

 

Syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoidossa potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino 50-100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) kerran vuorokaudessa, painon mukaan määräytyvä annostus saa aikaan samankaltaisen altistuksen kaikissa painoryhmissä.

Fondaparinuuksin vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) VTE-potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia annossuositusten mukaisesti kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) -2,4 (8 %) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Tähän liittyvät 5 ja 95 prosenttipisteet ovat vastaavasti Cmax:n (mg/l) osalta 0,97 ja 1,92 ja Cmin:n (mg/l) osalta 0,24 ja 0,95.

Jakautuminen

Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa

(98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin

Metabolia

enää

Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja

Lääkevalmisteella

 

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin antitrombiiniin:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.ei

Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Erittyminen/Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21 tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä.

Erityispotilasryhmät:

Lapsipotilaat -Fondaparinuuksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä.

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyä iän myötä ja siten fondaparinuuksin eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, arvioitu plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65-vuotiaiden potilaiden. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt

(kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen myyntilupaajälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta- ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Maksan vajaatoiminta -Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnassa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Toistettujen annosten toksisuutta ja

lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan mutta

eivät rajallisen altistuksen vuoksi anna riittävää dokumentaatiota turvallisuusmarginaalista.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

ei

enää

 

6.1

Apuaineet

 

 

 

 

Natriumkloridi

 

 

Injektionesteisiin käytettävä vesi

 

 

Kloorivetyhappo

 

 

Natriumhydroksidi

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden

lääkevalmisteiden kanssa.

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

3 vuotta.

 

 

6.4

Säilytys

 

 

Ei saa jäätyä.

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Lääkevalmisteella

 

 

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja klorobutyylielastomeerista valmistettu männänsuojus.

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml on saatavana 2, 7, 10 ja 20:n automaattisella purppuranpunaisella turvajärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä

ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muutkäsittelyohjeet

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa.

Ohjeet itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

myyntilupaa

 

Quixidar esitäytetyssä ruiskussa on automaattinen turvajärjestelmä, joka suojaa injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Glaxo Group Ltd

 

 

Greenford

 

enää

Middlesex

 

 

 

UB6 0NN

 

 

Iso-Britannia

ei

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

 

EU/1/02/207/012-014, 019

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 21/03/2002

 

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 21/03/2007

 

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.emea.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Quixidar 10 mg/0,8 ml injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 10 mg fondaparinuuksinatriumia 0,8 ml:ssa injektionestettä.

Apuaine(et): sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia annoksessa ja sen vuoksi se on pohjimmiltaan natriumiton.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.

LÄÄKEMUOTO

myyntilupaa

Injektioneste, liuos.

Liuos on kirkas ja väritön tai kellertävä neste.

4.

KLIINISET TIEDOT

4.1

Käyttöaiheet

Akuutin syvän laskimotromboosin (DVT) ja akuutin keuhkoembolianenää(PE) hoito, ei

hemodynaamisesti epästabiileille potilaille eikä potilaille, jotka tarvitsevat liuotushoitoa tai keuhkovaltimon embolektomiaa.

4.2 Annostus ja antotapa

ei

 

Lääkevalmisteella

100 kg) kerran

Fondaparinuuksin suositusannos on 7,5 mg (potilailla, joiden paino on 50,

vuorokaudessa injektiona ihon alle. Potilailla, joiden paino on < 50 kg, suositusannos on 5 mg. Potilailla, joiden paino on > 100 kg, suositusannos on 10 mg.

Hoitoa tulee jatkaa vähintään 5 päivän ajan ja kunnes tyydyttävä oraalinen antikoagulaatio on saavutettu (INR-arvo 2–3). Samanaikainen hoito oraalisilla antikoagulanteilla tulee aloittaa mahdollisimman pian ja yleensä 72 tunnin sisällä. Kliinisissä tutkimuksissa lääkettä annettiin keskimäärin 7 päivän ajan, ja kliiniset kokemukset yli 10 päivän hoidosta ovat rajalliset.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla, koska munuaisten toiminta heikkenee iän myötä (ks. kohta 4.4).

Heikentynyt munuaistoiminta -Fondaparinuuksia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Ei ole kokemusta sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Tällä alaryhmällä, 10 mg aloitusannoksen jälkeen, tulee harkita annoksen alentamista 7,5 mg:an perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksia ei tule käyttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) (ks. kohta 4.3).

Erityiset varotoimet hävittämiselle, ks. kohta 6.6.

Heikentynyt maksan toiminta -Annoksen säätö ei ole tarpeen. Vaikeassa maksan vajaatoiminnassa tulee fondaparinuuksia käyttää varoen (ks. kohta 4.4).

Lapset -Fondaparinuuksin käyttöä alle 17-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Fondaparinuuksi annetaan injektiona syvälle ihon alle potilaan ollessa makuuasennossa. Pistoskohtaa tulisi vaihdella vatsanseinän vasemman ja oikean puolen etu- ja takasivujen välillä. Jotta lääkettä ei menisi hukkaan esitäytettyä ruiskua käytettäessä, ruiskusta ei tule poistaa ilmakuplaa ennen injektion antamista. Neula tulee pistää peukalon ja etusormen väliin puristettuun ihopoimuun koko pituudeltaan suorassa kulmassa; ihopoimua tulee puristaa koko pistoksen ajan.

4.3 Vasta-aiheet

-

yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille;

myyntilupaa

 

-

jatkuva kliinisesti merkittävä verenvuoto;

 

-

akuutti bakterielli endokardiitti;

 

-

vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

 

Fondaparinuuksi on tarkoitettu ainoastaan ihonalaiseen käyttöön. Älä annostele fondaparinuuksia lihaksensisäisesti.

 

ei

Fondaparinuuksin käytöstä hemodynaamisesti epästabiileilla potilailla on rajoitetusti kokemusta ja

kokemusta ei ole potilailla, jotka tarvitsevat trombolyysia,enääembolektomiaa tai alaonttolaskimon

suodattimen asentamista.

 

Lääkevalmisteella

 

Verenvuoto

Fondaparinuuksia tulee antaa varoen potilaille, joilla on suurentunut verenvuotoriski, esim. niille, jotka sairastavat synnynnäistä tai hankittua vuotohäiriötä (esim. verihiutalemäärä < 50 E9/l), aktiivista haavaista ruoansulatuskanavan tautia, joilla on äskettäin ollut kallonsisäinen verenvuoto tai joille on äskettäin tehty aivo-, selkäranka- tai silmäleikkaus, sekä jäljessä kuvatuille erityispotilasryhmille.

Kuten muitakin antikoagulantteja, fondaparinuuksia tulee käyttää varoen äskettäin (< 3 päivää) kirurgisessa toimenpiteessä olleille potilaille ja ainoastaan kun kirurginen hemostaasi on saavutettu.

Valmisteita, jotka saattavat lisätä verenvuotoriskiä, ei tulisi annostella yhtäaikaa fondaparinuuksin kanssa. Näihin valmisteisiin kuuluvat desirudiini, fibrinolyyttiset aineet, GPIIb/IIIa-reseptoriantagonistit, hepariini, heparinoidit ja pienimolekyyliset hepariinit. Laskimotromboemboliahoidon aikana tulee antaa samanaikaista K-vitamiiniantagonistihoitoa kohdassa 4.5 annettujen tietojen mukaisesti. Muita trombosyyttejä estäviä lääkevalmisteita (asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, sulfiinipyratsoni, tiklopidiini tai klopidogreeli) ja ei- steroidaalisia tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, on tarkka seuranta tärkeää.

Spinaali- tai epiduraalipuudutus

Kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä ei tule käyttää spinaali/epiduraalipuudutusta potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia laskimotromboembolian hoitoon eivätkä estohoitoon.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäillä ihmisillä on suurentunut verenvuotoriski. Koska munuaistoiminta yleensä heikkenee iän myötä, iäkkäillä potilailla saattaa esiintyä eliminaation heikkenemistä ja suurentunutta fondaparinuuksialtistusta (ks. kohta 5.2). Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän

laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja olivat iältään <65, 65-75 ja >75, vuototapahtumien esiintymistiheys oli 3.0 %, 4.5 % ja 6.5 %. Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon olivat 2,5 %, 3,6 % ja 8,3 %, kun taas esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon olivat vastaavasti 5,5 %, 6,6 % ja 7,4 %. Fondaparinuuksia tulee antaa varoen iäkkäille potilaille (ks. kohta 4.2).

Pienipainoiset potilaat

Heikentynyt munuaistoiminta

Kliinistä kokemusta potilailla, joiden paino on < 50 kg on rajoitetusti. Fondaparinuuksiamyyntilupaatulee käyttää varoen 5 mg:n annoksella vuorokaudessa tälle potilasryhmälle. (ks. kohta 4.2 ja 5.2).

Vuotojen vaara kasvaa munuaisten vajaatoiminnan vakavuuden myötä. Fondaparinuuksin tiedetään erittyvän pääasiassa munuaisten kautta. Potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman syvän laskimotromboosin (DVT) tai keuhkoembolian (PE) hoitoon ja joilla oli joko normaali munuaisten toiminta tai lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta oli vuototapahtumien esiintymistiheys 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) ja 14,5 % (8/55). Vastaavat esiintymistiheydet potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman enoksapariinia syvän laskimotromboosin (DVT) hoitoon oli 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) and 11,1 % (2/18), ja potilailla, jotka saivat suositellun hoito-ohjelman fraktioimatonta hepariinia (UFH) keuhkoembolian (PE) hoitoon oli 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352). 11,1 % (18/162) ja 10,7 % (3/28).

Fondaparinuuksi on kontraindisoitu vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min) ja sitä tulisi käyttää varoen potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min). Hoidon keston ei tulisi ylittää kliinisten tutkimusten aikana arvioitua aikaa (keskiarvo 7 vuorokautta) (ks. kohta 4.2, 4.3 ja 5.2).

 

ei

Kliinistä kokemusta ei ole sellaisella potilaiden alaryhmällä, jolla on suuri ruumiinpaino (>100 kg) ja

kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistumaenää30-50 ml/min). Fondaparinuuksia tulee

käyttää huolellisesti näille potilaille. Alkuannoksen 10 mg vuorokaudessa jälkeen, annoksen

Lääkevalmisteella

 

pienentämistä 7,5 mg:an vuorokaudessa tulee harkita, perustuen farmakokineettiseen malliin (ks. kohta 4.2).

Vaikea maksan vajaatoiminta

Fondaparinuuksin käyttöä tulee harkita huolellisesti, koska vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on suurentunut verenvuotoriski hyytymistekijöiden vajauksen vuoksi. (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on hepariinin aiheuttama trombosytopenia

Fondaparinuuksi ei sitoudu verihiutaletekijään 4 eikä sillä ole ristireaktiota tyypin II hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT) sairastavien potilaiden seerumin kanssa. Fondaparinuuksin tehoa ja turvallisuutta ei ole virallisesti tutkittu tyypin II HIT potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Verenvuotoriski on suurentunut, jos fondaparinuuksia käytetään samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä (ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa oraaliset antikoagulantit (varfariini) eivät vaikuttaneet Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondapartinuuksi ei vaikuttanut varfariinin INR-aktiivisuuteen.

Trombosyyttiestäjät (asetyylisalisyylihappo), NSAID-lääkkeet (piroksikaami) ja digoksiini eivät vaikuttaneet fondaparinuuksin farmakokinetiikkaan. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei vaikuttanut vuotoaikaan asetyylisalisyylihappo- eikä piroksikaamihoidon aikana eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan vakaassa tilassa.

4.6 Raskaus ja imetys

Käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Tiineyteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen ja synnytyksenjälkeiseen kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia koskevat eläintutkimukset ovat riittämättömät altistuksen rajallisuuden vuoksi. Fondaparinuuksia ei tule määrätä raskausaikana ellei se ole selvästi tarpeen.

Fondaparinuuksi erittyy rottaemon maitoon, mutta tiedossa ei ole, erittyykö fondaparinuuksi ihmisen äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella fondaparinuuksihoidon yhteydessä. Suun kautta tapahtuva imeytyminen lapseen on kuitenkin epätodennäköistä.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8. Haittavaikutukset

Yleisimmät haittavaikutukset olivat verenvuotokomplikaatiot ( ks. kohta 4.4).

Fondaparinuuksin turvallisuutta on arvioitu 2517 potilaalla, jotka saivat hoitoamyyntilupaa laskimotromboemboliaan, ja joita hoidettiin fondaparinuuksilla keskimäärin 7 vuorokauden ajan.

Tutkijalääkärin ilmoittamat haittavaikutukset, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät fondaparinuuksiin, on esitetty esiintymistiheysluokittain (hyvin yleinen ≥1/10; yleinen ≥ 1/100, <1/10; melko harvinainen

≥ 1/1000, < 1/100; harvinainen ≥ 1/10000, < 1/1000; hyvin harvinainen <1/10000) ja

elinjärjestelmittäin siten, että vakavimmat luetellaan ensimmäisinä.

 

ei

enää

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

MeDRA:n

Haittavaikutukset VTE -potilailla (1)

 

 

 

 

elinjärjestelmä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Yleiset: verenvuoto (gastrointestinaalinen verenvuoto, hematuria,

 

 

 

 

hematooma, nenäverenvuoto, hemoptyysi, verenvuoto kohdusta ja

 

 

 

 

emättimestä, hemartroosi, verenvuoto silmästä, purppura, mustelmat)

 

 

 

 

Melko harvinaiset: anemia, trombosytopenia

 

 

 

 

Harvinaiset: muu verenvuoto (maksaverenvuoto, retroperitoneaalinen

 

 

 

 

verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto, aivoverenvuoto),

 

 

 

 

trombosytemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset: allerginen reaktio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Harvinaiset: ei-proteiinitypen (Npn) 2 nousu

 

 

 

ravitsemus

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Melko harvinaiset: päänsärky

 

 

 

 

 

Harvinaiset: huimaus

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruuansulatuselimistö

Melko harvinaiset: pahoinvointi, oksentelu

 

 

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

Melko harvinaiset: poikkeavat maksan toimintakokeet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Harvinaiset: punoittava ihottuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Melko harvinaiset: kipu, turvotus

 

 

 

 

antopaikassa todettavat

Harvinaiset: pistoskohdan reaktiot

 

 

 

 

haitat

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) Yksittäistapauksina esiintyneet haittavaikutukset on otettu mukaan vain, jos ne olivat lääketieteellisesti merkittäviä.

(2) Npn tarkoittaa ei-proteiinityppeä kuten ureaa, virtsahappoa, aminohappoja jne.

4.9 Yliannostus

Suosituksia suuremmat fondaparinuuksiannokset saattavat johtaa verenvuotoriskin suurenemiseen. Fondaparinuuksille ei tunneta antidoottia.

Jos yliannostukseen liittyy verenvuotokomplikaatioita, hoito on lopetettava ja pääasiallinen syy etsittävä. Sopiva hoito kuten kirurginen vuodon tyrehdyttäminen, verensiirrot, tuoreplasman siirto tai plasmafereesi tulisi aloittaa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset lääkeaineet. ATC-koodi: B01AX05.
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1 Farmakodynamiikka

(antitrombiini) -välitteisestä selektiivisestä estosta. Sitoutumalla selektiivisesti antitrombiiniin fondaparinuuksi voimistaa antitrombiinin aiheuttamaa hyytymistekijä Xa:n luontaista neutralisaatiota (noin 300-kertaiseksi). Hyytymistekijä Xa:n neutralisaatio keskeyttää verenhyytymiskaskadin ja estää sekä trombiinin muodostumisen että trombin kehittymisen. Fondaparinuuksi ei inaktivoi trombiinia (aktivoitunut hyytymistekijä II) eikä vaikuta verihiutaleisiin.

Fondaparinuuksi on aktivoituneen hyytymistekijä X:n (Xa) synteettinen myyntilupaaja spesifinen estäjä. Fondaparinuuksin antitromboottinen vaikutus johtuu hyytymistekijä Xa:n antitrombiini III

Hoitoannoksilla fondaparinuuksi ei vaikuta kliinisesti merkittävällä tavalla tavanomaisiin veren hyytymiskokeisiin, kuten aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT), aktivoituun hyytymisaikaan (ACT) tai tromboplastiiniaikaan (TT)/International Normalized Ratio (INR), eikä vuotoaikaan tai fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen. Suuremmilla annoksilla voi esiintyä aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan kohtalaisia muutoksia. Interaktiotutkimuksissa, joissa käytettiin annosta 10 mg, fondaparinuuksi ei merkittävästi vaikuttanut varfariinin antikoagulanttitehoon (INR- tasoon).

 

ei

 

Hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa sairastavien potilaiden seerumi ei ristireagoi

fondaparinuuksin kanssa.

 

enää

Lääkevalmisteella

 

 

Kliiniset tutkimukset

 

 

Fondaparinuuksin kliininen tutkimusohjelma laskimotromboembolian hoidossa suunniteltiin osoittamaan fondaparinuuksin tehokkuus syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoidossa. Vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin yli 4874 potilasta.

Syvän laskimotromboosin hoito

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli diagnosoitu akuutti oireinen syvän laskimotromboosi, fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin enoksapariininatriumiin annoksella 1 mg/kg ihon alle kahdesti vuorokaudessa. Yhteensä 2192 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 26 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K-vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90

± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin enoksapariinin (VTE-prosentit 3,9 % ja 4,1 %).

Voimakasta verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,2 %:lla potilaista, jotka saivat enoksapariinia.

Keuhkoembolian hoito

Satunnaistettu avoin kliininen tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli akuutti oireinen keuhkoembolia (PE). Diagnoosi vahvistettiin objektiivisilla testeillä (keuhkokartta, keuhkovaltimoiden varjoainekuvaus tai spiraali CT-kuvaus). Potilaat, jotka tarvitsivat trombolyysia tai embolektomiaa tai

alaonttolaskimon suodatinta suljettiin pois tutkimuksesta. Sokkoutetut potilaat olivat voineet saada hepariinihoitoa diagnosointivaiheessa mutta potilaat, joita oli hoidettu yli 24 tuntia antikoagulantilla hoitoannoksilla tai, joilla oli hoitamaton hypertensio suljettiin pois tutkimuksesta. Fondaparinuuksia annoksella 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) ihon alle kerran vuorokaudessa verrattiin fraktioimattomaan hepariiniin laskimoboluksena (5000 ky), jonka jälkeen annettiin jatkuva laskimoinfuusio, joka oli säädetty ylläpitämään 1,5–2,5-kertainen APTT- vertailuarvo. Yhteensä 2184 potilasta hoidettiin. Molemmissa ryhmissä potilaita hoidettiin vähintään 5 ja enintään 22 vuorokauden ajan (keskiarvo 7 vuorokautta). Molemmat hoitoryhmät saivat K- vitamiiniantagonistihoitoa, joka aloitettiin yleensä 72 tunnin sisällä ensimmäisestämyyntilupaatutkimuslääkkeen antokerrasta, ja jota jatkettiin 90 ± 7 vuorokauden ajan siten, että annosta muutettiin säännöllisesti INR-arvon 2–3 saavuttamiseksi. Ensisijainen tehokkuuden lopputapahtuma oli päivään 97 mennessä ilmoitettujen vahvistettujen oireisten uusiutuvien ei-kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden ja kuolemaanjohtaneiden laskimotroboembolioiden yhdistelmä. Fondaparinuuksihoidon ei osoitettu olevan huonompi kuin fraktioimattoman hepariinin (VTE-prosentit 3,8 % ja 5,0 %).

Merkittävää verenvuotoa hoitojakson alussa havaittiin 1,3 %:lla potilaista, jotka saivat fondaparinuuksia, ja 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat fraktioimatonta hepariinia.

5.2 Farmakokinetiikka

Fondaparinuuksinatriumin farmakokinetiikka johdetaan fondaparinuuksin plasmapitoisuuksista, jotka määritetään anti-faktori Xa:n aktiivisuudesta. Vain fondaparinuuksia voidaan käyttää anti-Xa pitoisuuden kalibroimiseen (hepariinin tai LMWH:n kansainväliset standardit eivät ole soveltuvia tähän käyttöön). Tuloksena fondaparinuuksin pitoisuus ilmaistaan milligrammoina (mg).

Imeytyminen

Ihon alle annettuna fondaparinuuksi imeytyy täydellisesti ja nopeasti (absoluuttinen biologinen

 

ei

hyötyosuus 100 %). Terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä yhden ihon alle annetun 2,5 mg:n

fondaparinuuksi-injektion jälkeen huippupitoisuus plasmassaenää(Cmax keskiarvo = 0,34 mg/l) saavutetaan

2 tuntia lääkkeen antamisesta. Pitoisuudet plasmassa, jotka vastaavat puolta Cmax-arvojen keskiarvosta,

Lääkevalmisteella

 

saavutetaan 25 minuuttia annoksen antamisen jälkeen.

Iäkkäillä terveillä tutkimushenkilöillä fondaparinuuksin farmakokinetiikka on lineaarista vaihteluvälillä 2−8 mg ihon alle annettuna. Kerran vuorokaudessa annostelulla saavutettiin vakaan tilan plasmapitoisuus 3−4 päivän kuluessa ja tähän liittyi 1,3-kertainen Cmax:n ja AUC:n suureneminen.

Vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) potilailla, joille on tehty lonkan keinonivelleikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l)– 0,39 (31 %), Tmax (h)–2,8 (18 %) ja Cmin (mg/l)–0,14 (56 %). Lonkkamurtumapotilailla, liittyen korkeampaan ikään, fondaparinuuksin vakaan tilan plasmakonsentraatiot ovat: Cmax (mg/l)–0,50

(32 %), Cmin (mg/l)–0,19 (58 %).

Syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian hoidossa potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia 5 mg (paino < 50 kg), 7,5 mg (paino 50-100 kg) tai 10 mg (paino > 100 kg) kerran vuorokaudessa, painon mukaan määräytyvä annostus saa aikaan samankaltaisen altistuksen kaikissa painoryhmissä.

Fondaparinuuksin vakaan tilan farmakokineettisten parametrien keskiarvot (CV%) VTE-potilailla, jotka saavat fondaparinuuksia annossuositusten mukaisesti kerran vuorokaudessa, ovat: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) -2,4 (8 %) ja Cmin (mg/l) –0,52 (45 %). Tähän liittyvät 5 ja 95 prosenttipisteet ovat vastaavasti Cmax:n (mg/l) osalta 0,97 ja 1,92 ja Cmin:n (mg/l) osalta 0,24 ja 0,95.

Jakautuminen

Fondaparinuuksin jakautumistilavuus on pieni (7–11 litraa). Fondaparinuuksi sitoutuu suuressa määrin ja spesifisesti antitrombiiniproteiiniin in vitro, ja sitoutuminen riippuu pitoisuudesta plasmassa

(98,6 %–97,0 % pitoisuusalueella 0,5–2 mg/l). Fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin, ei myöskään trombosyyttitekijä 4:ään (PF4).

Lapsipotilaat -Fondaparinuuksia ei ole tutkittu tässä ryhmässä.
Erityispotilasryhmät

Koska fondaparinuuksi ei sitoudu merkittävästi muihin plasman proteiineihin kuin antitrombiiniin:en, yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa proteiiniin sitoutumisen syrjäyttämisen vuoksi ei ole odotettavissa.

Metabolia

Vaikka asiaa ei ole täydellisesti tutkittu, ei ole näyttöä siitä, että fondaparinuuksi metaboloituisi ja erityisesti, että siitä muodostuisi aktiivisia metaboliitteja.

Fondaparinuuksi ei estä CYP450-entsyymejä (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,myyntilupaaCYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 tai CYP3A4) in vitro. Siten fondaparinuuksilla ei odoteta olevan CYP-välitteisen metabolian

estosta johtuvia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa in vivo.

Erittyminen/Eliminaatio

Eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 17 tuntia terveillä nuorilla tutkimushenkilöillä ja noin 21 tuntia terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä. Fondaparinuuksi eliminoituu 64–77%:sti munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä.

Iäkkäät potilaat -Munuaisten toimintakyky saattaa heikentyä iän myötä ja siten fondaparinuuksin eliminaatiokyky saattaa olla heikentynyt iäkkäillä henkilöillä. Yli 75-vuotiaiden potilaiden, joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, arvioitu plasmapuhdistuma oli 1,2–1,4 kertaa pienempi kuin alle 65-vuotiaiden potilaiden. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

 

ei

Heikentynyt munuaistoiminta -Verrattuna potilaisiin, joidenenäämunuaistoiminta on normaali

(kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min), joille tehtiin ortopedinen leikkaus ja jotka saivat

Lääkevalmisteella

 

fondaparinuuksia 2,5 mg kerran vuorokaudessa, plasmapuhdistuma on 1,2–1,4 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on lievästi heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min) ja keskimäärin 2 kertaa pienempi potilailla, joiden munuaistoiminta on kohtalaisesti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min). Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) plasmapuhdistuma on noin 5 kertaa pienempi kuin normaalin munuaistoiminnan yhteydessä. Vastaavat terminaalisen puoliintumisajan arvot olivat 29 h kohtalaista ja 72 h vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Samankaltainen muutos voidaan nähdä syvän laskimotromboosin (DVT) ja keuhkoembolian (PE) hoitoa saavilla potilailla.

Kehon paino -Fondaparinuuksin plasmapuhdistuma on suhteessa kehon painoon ja suurenee sen myötä (9 % kasvu 10 kg kohti).

Sukupuoli -Sukupuolten välillä ei havaittu eroja painoon suhteuttamisen jälkeen.

Etninen tausta -Rodusta johtuvia farmakokineettisiä eroja ei ole tutkittu prospektiivisesti. Tutkimuksissa, joihin osallistui aasialaisia (japanilaisia) terveitä tutkimushenkilöitä, ei kuitenkaan havaittu erilaista farmakokineettistä profiilia kuin valkoihoisilla terveillä tutkimushenkilöillä. Plasmapuhdistuman eroja ei myöskään havaittu musta- ja valkoihoisten ortopedisten leikkauspotilaiden välillä.

Maksan vajaatoiminta -Fondaparinuuksin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnassa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta ja genotoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä. Toistettujen annosten toksisuutta ja lisääntymistoksisuutta koskevat eläintutkimukset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan mutta eivät rajallisen altistuksen vuoksi anna riittävää dokumentaatiota turvallisuusmarginaalista.

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

 

 

6.1

Apuaineet

 

 

 

Natriumkloridi

 

 

 

Injektionesteisiin käytettävä vesi

 

 

 

Kloorivetyhappo

 

 

 

Natriumhydroksidi

 

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden

lääkevalmisteiden kanssa.

 

enää

myyntilupaa

6.3

Kestoaika

 

 

 

3 vuotta.

 

 

6.4

Säilytys

ei

 

Ei saa jäätyä.

 

 

 

6.5

 

 

 

Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

 

Tyypin I lasista valmistettu säiliö (1 ml), jossa on neula kokoa 27 G x 12,7 mm ja

klorobutyylielastomeerista valmistettu männänsuojus.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Quixidar 10 mg/0,8 ml on saatavana 2, 7, 10 ja 20:n automaattisella violetinvärisellä turvajärjestelmällä varustetun esitäytetyn ruiskun pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ihon alle annettava injektio annetaan samalla tavoin kuin tavallista ruiskua käytettäessä.

Parenteraaliset liuokset tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa.

Ohjeet itsekäyttöä varten löytyvät pakkausselosteesta.

Quixidar esitäytetyssä ruiskussa on automaattinen turvajärjestelmä, joka suojaa injektion jälkeisiltä tahattomilta neulanpistoilta.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Iso-Britannia

 

 

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

EU/1/02/207/015-017, 020

 

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 21/03/2002

myyntilupaa

Viimeisin uudistamispäivämäärä: 21/03/2007

 

10.

TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

 

enää

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta

http://www.emea.europa.eu/.

 

 

Lääkevalmisteella

ei

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä