Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – Valmisteyhteenveto - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRaloxifene Teva
ATC-koodiG03XC01
Lääkeaineraloxifene hydrochloride
ValmistajaTeva B.V.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Raloxifene Teva 60 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 60 mg raloksifeenihydrokloridia, mikä vastaa 56 mg vapaata raloksifeeniemästä.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti.

Valkoisia tai luonnonvalkoisia kalvopäällysteisiä soikion muotoisia tabletteja, joiden toiselle puolelle on kohomerkitty numerotunniste ”60” ja toiselle puolelle ”N”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Raloksifeeni-hoidon aihe on osteoporoosin hoito ja ehkäisy vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Raloxifene Teva -hoito vähentää merkittävästi nikamamurtumien ilmaantuvuutta, mutta ei lonkkamurtumien ilmaantuvuutta.

Kun vaihdevuodet ohittaneen naisen kohdalla päätetään hoidon valinnasta raloksifeenin tai muun hoidon välillä estrogeenihoito mukaan lukien, on syytä huomioida lääkehoidon vaikutukset vaihdevuosien aiheuttamiin oireisiin, kohtuun, rintarauhaskudokseen sekä sydän- ja verisuonisairauksien vaaratekijöihin (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa.Taudin luonteesta johtuen raloksifeeni on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Naisille, joiden ruokavalio sisältää vähän kalsiumia, suositellaan kalsium- ja D-vitamiinilisää.

Iäkkäät potilaat:

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse pienentää.

Munuaisten vajaatoiminta:

Raloksifeenitabletteja ei pidä käyttää potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Kohtalaisessa ja lievässä munuaisten vajaatoiminnassa raloksifeenia tulee käyttää varovaisesti.

Maksan vajaatoiminta:

Raloksifeenia ei pidä käyttää potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 ja 4.4).

Pediatriset potilaat:

Raloxifene Tevaa ei saa antaa lapsille. Ei ole asianmukaista käyttää Raloxifene Tevaa pediatrisille potilaille.

Antotapa Suun kautta.

Tabletin voi ottaa mihin aikaan vuorokaudesta tahansa ja aterioista riippumatta.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Ei saa käyttää fertiili-ikäisille naisille.

Tuoreet tai anamnestiset tromboemboliset sairaudet mukaan lukien syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai verkkokalvolaskimon tromboosi.

Maksan vajaatoiminta, myös kolestaasi.

Vakava munuaisten vajaatoiminta.

Selittämätön kohtuverenvuoto.

Raloksifeenia ei pidä käyttää potilailla, joilla on merkit tai oireet kohdun runko-osan syövästä, koska turvallisuutta tällä potilasryhmällä ei ole riittävästi tutkittu.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Raloksifeenin käyttöön liittyy lisääntynyt laskimotromboembolian vaara, joka on samansuuruinen kuin hormonikorvaushoidon käytön yhteydessä ilmoitettu vaara. Jos potilaalla on lisääntynyt tromboembolian vaara, hoidon hyöty-haittasuhde on arvioitava. Raloksifeenilääkitys on lopetettava sairauksien ja muiden syiden aiheuttaman pitkittyneen immobilisaation ajaksi. Se lopetetaan mahdollisimman pian tai 3 päivää ennen potilaan immobilisoitumista. Lääkitystä ei saa aloittaa uudelleen ennen kuin sairaus on ohi ja potilas on jälleen täysin liikkeellä.

Tutkimuksessa, joka tehtiin postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli todettu sepelvaltimotauti tai joilla oli lisääntynyt sepelvaltimotapahtumien vaara, plaseboon verrattuna raloksifeeni ei vaikuttanut sydäninfarktin, sairaalahoitoa vaativan akuutin koronaarioireyhtymän, kokonaiskuolleisuuden (mukaan lukien kaikista sydänverisuonisairauksista johtuvat) tai aivohalvauksen esiintyvyyteen. Kuitenkin raloksifeenia saaneilla naisilla aivohalvauksesta johtuva kuolleisuus kasvoi. Aivohalvauksesta johtuvien kuolemien esiintyvyys oli plaseboa saaneilla 1,5/1000 naista/vuosi, vastaava luku raloksifeenilla oli 2,2/1000 naista/vuosi. Raloksifeenin hyöty- haittasuhdetta tulee miettiä, kun raloksifeenia määrätään postmenopausaalisille naisille, joilla on anamneesissa aivohalvaus tai muita merkittäviä aivohalvauksen riskitekijöitä kuten ohimenevä aivoverenkiertohäiriö tai eteisvärinä.

Endometriumin hyperplasiasta ei ole näyttöä raloksifeenin käytön yhteydessä. Mikä tahansa kohtuverenvuoto, joka ilmaantuu raloksifeenihoidon aikana, on odottamaton ja edellyttää perusteellista selvitystä. Raloksifeenihoidon aikana ilmenneen kohtuverenvuodon kaksi tavallisinta syytä olivat endometriumin atrofia ja endometriumin hyvänlaatuiset polyypit. Neljä vuotta raloksifeenihoitoa saaneilla postmenopausaalisilla naisilla raportoitiin hyvänlaatuisia endometriumin polyyppeja 0,9 %:lla, kun plaseboryhmässä vastaava luku oli 0,3 %.

Raloksifeeni metaboloituu pääasiassa maksassa. Potilailla, joilla on maksakirroosi ja lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A -luokka), raloksifeenin kerta-annos tuotti noin 2,5 kertaa korkeammat plasmapitoisuudet kuin vertailuryhmällä. Plasmapitoisuuden kasvu oli suhteessa bilirubiinin kokonaispitoisuuteen. Ennen kuin raloksifeenin tehosta ja turvallisuudesta on enemmän tietoa maksan vajaatoimintaa sairastavilla, raloksifeenia ei suositella tälle potilasryhmälle. Seerumin

kokonaisbilirubiinin, gammaglutamyylitransferaasin, alkaalisen fosfataasin ja maksan transaminaasiarvoja on seurattava hoidon aikana, jos arvot ovat kohonneita.

On olemassa rajoitetusti tietoa siitä, että potilailla joilla on anamneesissa oraalisen estrogeenin aiheuttama hypertriglyseridemia (> 5,6 mmol/l) raloksifeenin käyttöön saattaa liittyä selvästi kohonneet seerumin triglyseridit. Näiden potilaiden seerumin triglyseridiarvoja pitäisi seurata raloksifeenihoidon aikana.

Raloksifeenin käytön turvallisuutta rintasyöpäpotilailla ei ole tutkittu riittävästi. Raloksifeenin ja varhaisvaiheen tai pitkälle edenneen rintasyövän hoitoon käytettävien lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä ei ole kokemuksia. Näin ollen raloksifeenia tulisi käyttää osteoporoosin hoitoon tai ehkäisyyn ainoastaan sen jälkeen kun rintasyöpähoito, mukaan lukien adjuvanttihoito on saatettu päätökseen.

Kokemukset raloksifeenin ja systeemisten estrogeenien samanaikaisesta käytöstä ovat rajallisia, näiden yhteiskäyttöä tulee välttää.

Raloksifeeni ei vähennä kuumia aaltoja tai muita estrogeenin puutteesta johtuvia menopaussioireita.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kalsiumkarbonaatin tai alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävien antasidien käyttö ei vaikuta raloksifeenialtistukseen.

Raloksifeenin ja varfariinin samanaikainen käyttö ei muuta kummankaan yhdisteen farmakokinetiikkaa. Kuitenkin on havaittu vähäistä protrombiiniajan lyhenemistä ja jos raloksifeenia käytetään samanaikaisesti varfariinin tai muiden kumariinijohdosten kanssa, protrombiiniaikaa on seurattava. Jos raloksifeenihoito aloitetaan kumariinilääkitystä (varfariini) saavilla potilailla, protrombiiniaika voi muuttua vielä useiden viikkojen aikana.

Raloksifeeni ei vaikuta metyyliprednisolonin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan.

Raloksifeeni ei vaikuta digoksiinin vakaassa tilassa (steady state) määritetyn imeytymistä kuvaavan pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC). Digoksiinin maksimipitoisuus (Cmax) kasvoi alle 5 %.

Samanaikaisten lääkityksien vaikutusta raloksifeenin veripitoisuuksiin arvioitiin kliinisten ehkäisy- ja hoitotutkimusten aikana. Tavallisia samanaikaisesti käytettyjä lääkkeitä olivat parasetamoli, steroidittomat tulehduskipulääkkeet (kuten asetyylisalisyylihappo, ibuprofeeni ja naprokseeni), oraaliset antibiootit, H1- ja H2-salpaajat sekä bentsodiatsepiinit. Yhteiskäytön aikana ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raloksifeenin plasmapitoisuuksiin.

Estrogeenia sisältävien emätinvoiteiden käyttö emättimen limakalvoatrofian oireisiin oli sallittua kliinisten tutkimusten aikana. Raloksifeeniryhmässä voiteiden käyttö ei ollut yleisempää kuin plaseboryhmässä.

In vitro raloksifeenilla ei ollut interaktioita varfariinin, fenytoiinin eikä tamoksifeenin kanssa.

Raloksifeenia ei pidä käyttää samanaikaisesti kolestyramiinin (eikä muiden anionivaihtajahartsien) kanssa, sillä kolestyramiini vähentää merkitsevästi raloksifeenin imeytymistä ja enterohepaattista kiertoa.

Raloksifeenin huippupitoisuudet laskevat, jos potilas käyttää samanaikaisesti ampisilliiniä. Koska kokonaisimeytyminen ja poistumanopeus eivät kuitenkaan muutu, voidaan raloksifeenia käyttää samanaikaisesti ampisilliinin kanssa.

Raloksifeeni lisää jossain määrin hormoneja sitovien globuliinien pitoisuutta (sukupuolihormoneja sitovat globuliinit (SHBG), tyroksiinia sitova globuliini (TBG) ja kortikosteroideja sitova globuliini

(CBG)), jolloin hormonien kokonaispitoisuudet suurenevat vastaavasti. Nämä muutokset eivät vaikuta vapaiden hormonien määriin.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Raloksifeeni on tarkoitettu vain vaihdevuodet ohittaneille naisille.

Fertiili-ikäiset naiset eivät saa käyttää raloksifeenia. Raloksifeeni saattaa vahingoittaa sikiötä, jos sitä käytetään raskauden aikana. Jos tätä lääkevalmistetta käytetään erehdyksessä raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi käyttäessään lääkettä, on potilasta informoitava lääkkeen mahdollisesti sikiölle aiheuttavasta vaarasta (ks. kohta 5.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö raloksifeeni rintamaitoon. Näin ollen raloksifeenia ei voi suositella imettäville naisille kliiniseen käyttöön. Raloksifeeni saattaa vaikuttaa lapsen kehitykseen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Raloksifeenilla ei ole merkityksellistä vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Vaihdevuodet ohittaneilla raloksifeenia käyttäneillä naisilla kliinisesti merkittävin haittavaikutus oli tromboemboliset tapahtumat (ks. kohta 4.4), joita ilmeni alle 1 % potilaista.

b. Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Alla oleva taulukko esittää haittavaikutukset ja niiden yleisyydet. Ne on kerätty yli 13 000 osteoporoosin hoito- ja ehkäisytutkimuksiin osallistuneilta vaihdevuodet ohittaneilta naisilta, sekä myyntiluvan saannin jälkeiseltä ajalta. Hoidon kesto näissä tutkimuksissa vaihteli kuudesta kuukaudesta viiteen vuoteen. Suurin osa haittavaikutuksista ei tavallisesti ole edellyttänyt hoidon lopettamista.

Haittavaikutusten yleisyydet myyntiluvan saannin jälkeiseltä ajalta on laskettu plasebokontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista (joihin osallistui yhteensä 15 234 potilasta, joista 7601 sai 60 mg raloksifeenia ja 7633 sai lumelääkettä). Tutkimuksiin osallistui vaihdevuodet ohittaneita osteoporoosia tai sepelvaltimotautia sairastavia naisia tai naisia joilla on suurentunut sepelvaltimotaudin riski. Yleisyyksien laskennassa ei ole tehty vertailua plaseboryhmässä ilmaantuneiden haittavaikutusten yleisyyteen.

Osteoporoosin ehkäisytutkimuksissa hoidon keskeytti haittavaikutusten takia 10,7 % raloksifeenia saaneista potilaista (N = 581) ja 11,1 % plaseboa saaneista potilaista (N = 584). Osteoporoosin hoitotutkimuksissa vastaavat luvut olivat 12,8 % raloksifeeniryhmästä (N = 2557) ja 11,1 % plaseboryhmästä (N = 2576).

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen

(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Veri ja imukudos

Melko harvinainen: trombosytopenia a

Hermosto

Yleinen: päänsärky migreeni mukaan lukien a

Melko harvinainen: kuolemaan johtava aivohalvaus

Verisuonisto

Hyvin yleinen: vasodilataatio (kuumat aallot).

Melko harvinainen: laskimotromboemboliatapahtumat mukaanlukien syvät laskimotukokset, keuhkoembolia ja verkkokalvolaskimon tromboosi, pinnallisten laskimoiden tromboflebiitti,

valtimotukos/emboliaa

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: maha-suolikanavan oireet a kuten pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja dyspepsia.

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: ihottuma a

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen: jalkojen lihaskouristukset

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen: lievät rintoihin kohdistuvat oireet a kuten kipu, turvotus ja arkuus.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: flunssan kaltaiset oireet.

Yleinen: perifeeriset turvotukset.

Tutkimukset

Hyvin yleinen: verenpaineen nousu a

a sisällytetty myyntiluvan saannin jälkeen saadun tiedon perusteella

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Plaseboryhmään verrattuna vasodilataation (kuumat aallot) ilmaantuvuus raloksifeenia saaneilla oli hieman korkeampi, osteoporoosin ehkäisytutkimuksissa 24,3 % raloksifeeniryhmässä ja 18,2 % plaseboryhmässä. (vaihdevuosista 2-8 vuotta). Osteoporoosin hoitotutkimuksissa (keski-ikä 66 vuotta) vastaavat luvut olivat raloksifeeni 10,6 % ja plasebo 7,1 %. Vasodilataation esiintyminen oli tavallisinta ensimmäisen kuuden hoitokuukauden aikana ja sitä ilmeni harvoin de novo tämän ajan jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui 10 101 postmenopausaalista naista, joilla oli todennettu sepelvaltimotauti tai suurentunut vaara saada sydäntapahtumia (RUTH), vasodilataation (kuumien aaltojen) ilmaantuvuus oli 7,8 % raloksifeeniryhmässä ja 4,7 % plaseboryhmässä.

Raloksifeenin plasebokontrolloitujen kliinisten osteoporoositutkimusten mukaan laskimotromboembolioiden ilmaantuvuus (mukaanlukien syvät laskimotukokset, keuhkoembolia ja verkkokalvolaskimon tromboosi) oli noin 0,8 % eli 3,22 tapausta 1000 potilashoitovuotta kohti. Suhteellinen riski oli 1,60 (CI 0,95, 2,71) kertainen raloksifeenihoitoa saaneilla plaseboon verrattuna. Laskimotromboembolioiden riski oli suurin ensimmäisen neljän hoitokuukauden aikana. Pintaverisuonten tromboflebiitin esiintyvyys oli alle 1 %.

RUTH-tutkimuksessa laskimotromboembolisia tapahtumia esiintyi raloksifeeniryhmässä noin 2 %:lla tai 3,88 tapausta 1000 potilasvuotta kohti ja plaseboryhmässä 1,4 %:lla tai 2,70 tapausta

1000 potilasvuotta kohti. RUTH-tutkimuksessa kaikkien laskimotromboembolioiden (VTE) riskisuhde oli 1,44 (1,06-1,95). Pinnallisten laskimoiden tromboflebiittiä esiintyi raloksifeeniryhmässä 1 %:lla ja plaseboryhmässä 0,6 %:lla.

RUTH-tutkimuksessa raloksifeeni ei vaikuttanut aivohalvauksen ilmaantuvuuteen lumelääkkeeseen verrattuna. Kuitenkin raloksifeenia saaneilla naisilla aivohalvauksesta johtuva kuolleisuus lisääntyi. Aivohalvauksesta johtuvien kuolemien esiintyvyys oli raloksifeenia saaneilla 2,2/1000 naista/vuosi. Vastaava luku lumelääkettä saaneilla oli 1,5/1000 naista/vuosi (ks. kohta 4.4). Keskimäärin 5,6 vuoden seurannan aikana 59 (1,2 %) raloksifeenia käyttänyttä naista kuoli aivohalvaukseen. Vastaava luku plaseboryhmässä oli 39 (0,8 %).

Muita todettuja haittavaikutuksia olivat jalkojen lihaskouristukset (osteoporoosin ehkäisytutkimuksessa raloksifeeni 5,5 %, plasebo 1,9 % ja hoitotutkimuksessa vastaavasti raloksifeeni 9,2 % ja plasebo 6 %). RUTH-tutkimuksessa alaraajojen lihaskoristuksia havaittiin 12 %:lla raloksifeeniryhmässä ja 8,3 %:lla plaseboryhmässä.

Flunssan kaltaisia oireita esiintyi 16,2 %:lla raloksifeenia saaneilla ja 14 %:lla plaseboa saaneilla potilailla.

Raloksifeenihoidossa perifeeristen turvotusten esiintyminen ei eronnut plasebosta tilastollisesti merkitsevästi (p ≥ 0,05), mutta turvotusten esiintyminen oli merkitsevästi suhteessa annoksen suuruuteen. Osteoporoosin ehkäisytutkimuksessa raloksifeenihoitoa saaneilla perifeeristen turvotusten ilmaantuvuus oli 3,1 % ja plaseboa saaneilla 1,9 %, vastaavat luvut osteoporoosin hoitotutkimuksessa olivat raloksifeeniryhmässä 7,1 % ja plaseboryhmässä 6,1 %.

RUTH-tutkimuksessa perifeerisiä turvotuksia esiintyi raloksifeeniryhmässä 14,1 %:lla ja plaseboryhmässä 11,7 %:lla ja ero oli tilastollisesti merkitsevä. Verihiutaleiden määrän lievää laskua (6-10 %) on kuvattu raloksifeenihoidon aikana plasebokontrolloiduissa kliinisissä osteoporoositutkimuksissa.

Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu kohtalaista ASAT- ja/tai ALAT-arvojen nousua, joissa syy-yhteyttä raloksifeeniin ei voida poissulkea. Plaseboryhmässä näiden arvojen nousun ilmaantuvuus oli samankaltainen. RUTH-tutkimuksessa postmenopausaalisella naisella, joilla oli todennettu sepelvaltimotauti tai suurentunut vaara saada sydäntapahtumia, lisäksi ilmeni haittavaikutuksena sappikivitautia 3,3 %:lla raloksifeenipotilaista ja 2,6 %:lla plaseboa saaneilla. Ero raloksifeenin

(2,3 %) ja plasebon (2,0 %) kolekystektomialuvuissa ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Raloksifeenia on verrattu joissakin tutkimuksissa yhdistelmähormonikorvaushoitoon 317 potilaalla, joista 110 käytti hormonikorvaushoitoa jatkuvasti ja 205 syklisesti. Rintoihin liittyvien oireiden tai kohtuverenvuodon ilmaantuvuus oli raloksifeeniryhmässä merkitsevästi pienempi kuin hormonikorvaushoitoryhmissä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Joissakin kliinisissä tutkimuksissa annettiin jopa 600 mg:n vuorokausiannosta 8 viikkoa sekä 120 mg:n vuorokausiannosta 3 vuotta. Kliinisten tutkimusten yhteydessä ei ole ilmoitettu yhtään raloksifeenin yliannostustapausta.

Aikuispotilailla yli 120 mg yksittäisellä annoksella ilmoitettuja oireita olivat jalkojen kouristukset ja huimaus.

Vahingossa sattuneista yliannostustapauksista alle 2-vuotiailla lapsilla suurin ilmoitettu annos on ollut 180 mg. Tällöin lapsilla ilmoitettuja oireita olivat ataksia, huimaus, oksentelu, ihottuma, ripuli, vapina ja punotus sekä koholla oleva alkaalinen fosfataasi.

Suurin yliannos on ollut noin 1,5 grammaa. Yliannostustapauksiin ei ole ilmoitettu liittyneen kuolemia.

Raloksifeenihydrokloridille ei ole spesifistä antidoottia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiivinen estrogeenireseptorin muuntelija. ATC-koodi: G03XC01.

Vaikutusmekanismi ja Farmakodynaaminen vaikutus

Selektiivisenä estrogeenireseptorin muuntelijana (SERM) raloksifeenilla on selektiivisiä agonistisia tai antagonistisia vaikutuksia estrogeeniherkkiin kudoksiin. Se vaikuttaa agonistin tavoin luuhun ja osittain kolesterolin aineenvaihduntaan (laskee kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin pitoisuutta), mutta ei hypotalamukseen, kohtuun tai rintarauhaskudokseen.

Raloksifeenin biologiset vaikutukset, kuten myös estrogeenin vaikutukset, välittyvät estrogeenireseptorin kautta, johon raloksifeeni sitoutuu voimakkaasti säädellen täten geeniekspressiota. Sitoutuminen johtaa useiden estrogeenisäädeltyjen geenien erilaiseen ekspressioon eri kudoksissa. Viimeaikaisen tiedon perusteella estrogeenireseptori voi säädellä geeniekspressiota ainakin kahta eri reittiä myöten ja nämä reitit ovat kukin spesifisiä tietyille ligandeille, kudoksille ja/tai geeneille.

a)Luustovaikutukset

Vaihdevuosien mukanaan tuoma elimistön estrogeeninvajaus lisää huomattavasti luun resorptiota, luukatoa ja murtumariskiä. Luukato on erityisen nopeaa 10 ensimmäisen vaihdevuosien jälkeisen vuoden aikana, koska luuston kompensatorinen uudismuodostus ei riitä korvaamaan resorption aiheuttamaa katoa. Muita riskitekijöitä, jotka voivat johtaa osteoporoosiin ovat varhaiset vaihdevuodet, osteopenia (luun mineraalitiheys ainakin yhden standardipoikkeaman verran luumassan huippuarvon alapuolella), hento ruumiinrakenne, valkoihoinen tai aasialainen rotu sekä suvussa aiemmin todettu osteoporoosi. Korvaushoidot korjaavat yleensä luuston kiihtyneen resorption. Postmenopausaalisilla naisilla, joilla on osteoporoosi, raloksifeeni vähentää nikamamurtumien esiintyvyyttä, ylläpitää luumassaa ja lisää luun mineraalitiheyttä (BMD).

Näihin riskitekijöihin perustuen raloksifeeni on indikoitu osteoporoosin ehkäisyyn 10 vuotta menopaussista, kun BMD on alentunut 1,0 – 2,5 SD:tä nuoreen populaatioon verrattuna ottaen huomioon korkean elämänaikaisen osteoporoottisten murtumien riskin. Raloksifeeni on myös indikoitu osteoporoosin hoitoon naisilla, joiden nikamien BMD on 2,5 SD alle nuoren vertailuaineiston sekä naisilla, joilla on nikamamurtuma tai -murtumia, riippumatta BMD:stä.

i) Murtumien esiintyvyys. Osteoporoosin ehkäisytutkimukseen osallistui 7705 postmenopausaalista naista (keski-ikä 66 vuotta), joilla oli joko osteoporoosi tai osteoporoottinen murtuma. Kolmen vuoden raloksifeenihoito vähensi osteoporoosipotilailla nikamamurtumien ilmaantuvuutta 47 %

(RR 0,53, CI 0,35, 0,79: p < 0,001). Hoitoryhmässä, jossa todettiin tutkimuksen alussa vähintään yksi osteoporoottinen murtuma, nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 31 % (RR 0,69, CI 0,56, 0,86;

p < 0,001). Tarvitaan 3 vuoden raloksifeenihoito 45 osteoporoottisella naisella tai 15 naisella, jolla on osteoporoottinen murtuma, jotta voidaan estää vähintään yksi nikamamurtuma. Neljän vuoden raloksifeenihoito vähensi osteoporoosipotilailla nikamamurtumien ilmaantuvuutta 46 % (RR 0,54, CI 0,38, 0,75). Hoitoryhmässä, jossa todettiin tutkimuksen alussa vähintään yksi osteoporoottinen murtuma, nikamamurtumien ilmaantuvuus väheni 32 % (RR 0,68, CI 0,56, 0,83). Pelkästään neljäntenä vuonna raloksifeenihoito vähensi uusien nikamamurtumien riskiä 39 % (RR 0,61,

CI 0,43, 0,88). Tehoa muiden kuin nikamamurtumien osalta ei ole toistaiseksi osoitettu. Tutkimusvuosina 4-8 potilaat saivat käyttää samanaikaisesti bifosfonaattia, kalsitoniinia tai fluoridia, lisäksi kaikki tutkimuspotilaat saivat kalsium- ja D-vitamiinilisää tutkimuksen aikana.

RUTH-tutkimuksessa kaikki kliiniset murtumat kerättiin toissijaisena päätetapahtumana. Raloksifeeni pienensi nikamamurtumien esiintyvyyttä 35 %:lla plaseboon verrattuna (HR 0,65, CI 0,47 0.89).

Sekoittavina tekijöinä tuloksiin ovat voineet vaikuttaa lähtötason erot luun mineraalitiheydessä ja nikamanmurtumien määrässä. Ryhmien välillä ei ollut eroja uusien nikamanulkopuolisten murtumien esiintyvyydessä. Koko tutkimuksen keston ajan muiden luuhun vaikuttavien lääkkeiden käyttö oli sallittua.

ii)Luuston mineraalitiheys (bone mineral density = BMD). Raloksifeenin teho kerran päivässä annettuna on vahvistettu vaihdevuodet ohittaneilla (alle 60-vuotiailla) naisilla, joista osalla oli kohtu tallella. He käyttivät lääkettä kahden vuoden ajan. Naiset olivat ohittaneet vaihdevuodet 2-8 vuotta aiemmin. Kolmeen tutkimukseen osallistui 1 764 vaihdevuodet ohittanutta naista, jotka saivat joko raloksifeenitabletteja ja kalsiumia tai plaseboa yhdistettynä kalsiumiin. Yhdessä näistä tutkimuksista naisille oli aikaisemmin tehty hysterektomia. Raloksifeeni lisäsi plaseboon verrattuna merkitsevästi lonkkaluun yläosan, selkärangan ja koko kehon mineraalitiheyttä. Ero luun mineraalitiheydessä raloksifeeni- ja plasebohoitoa saaneiden välillä oli yleensä 2 %. Hoitoryhmässä havaittiin samansuuruinen luun mineraalitiheyden kasvu potilailla, jotka saivat raloksifeenilääkitystä jopa

7 vuotta. Ehkäisyhoitotutkimuksissa raloksifeenihoidon aikana selkärangan luun mineraalitiheys laski 37 %:lla ja nousi 63 %:lla ja lonkkaluun mineraalitiheys laski 29 %:lla ja nousi 71 %:lla.

iii)Kalsiumin kinetiikka. Raloksifeeni vaikuttaa luun uudismuodostukseen ja kalsiumin aineenvaihduntaan samalla tavalla kuin estrogeeni. Raloxifene Teva vähensi luun resorptiota. Päivittäinen kalsiumtase muuttui keskimäärin 60 mg positiiviseen suuntaan. Tämä johtui pääasiassa virtsaan menetetyn kalsiumin vähenemisestä.

iv)Histomorfometria (luun laatu). Kun verrattiin raloksifeenia saaneiden potilaiden ja estrogeenia saaneiden potilaiden luun histologiaa, se oli normaali eikä mineralisaatiohäiriöitä, luun rakennepoikkeamia tai luuydinfibroosia todettu.

Raloksifeeni vähentää luun resorptiota. Tämä luuvaikutus ilmenee luuston aineenvaihdunnan merkkiaineiden määrän vähenemisenä seerumissa ja virtsassa, kineettisten radioisotooppitutkimusten perusteella luun resoption laskuna ja luun mineraalitiheyden nousuna sekä murtumaesiintyvyyden laskuna.

b)Vaikutukset lipidiaineenvaihduntaan sekä sydän- ja verisuonisairauksien vaaraan

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että raloksifeeni 60 mg/vrk laski merkitsevästi kokonais- (3-6 %) ja LDL-kolesterolipitoisuutta (4-10 %). Kolesteroliarvot laskivat eniten niillä naisilla, joilla oli korkeimmat kolesterolin lähtöarvot. HDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet eivät muuttuneet merkitsevästi. Kolmen vuoden raloksifeenihoidon jälkeen fibrinogeenipitoisuus laski 6,71 %. Osteoporoosin hoitotutkimuksessa raloksifeeniryhmän potilaat tarvitsivat merkitsevästi vähemmän kolesterolia alentavaa lääkitystä kuin plaseboryhmä.

Osteoporoositutkimuksessa 8 vuoden raloksifeenihoito ei vaikuttanut merkitsevästi sydän- ja verisuonitapahtumien riskiin. RUTH-tutkimuksessakaan raloksifeeni ei vaikuttanut plaseboon verrattuna sydäninfarktin, sairaalahoitoa vaativan akuutin koronaarioireyhtymän, aivohalvauksen, tai kokonaiskuolleisuuden (mukaan lukien sydän- ja verisuonisairauskuolleisuus) esiintyvyyteen (kuolemaanjohtavien aivohalvauksien riskin suurenemisen osalta katso kohta 4.4).

Laskimotromboembolioiden suhteellinen riski raloksifeenihoidon aikana oli 1,60 (CI 0,95, 2,71) plaseboon verrattuna, ja estrogeeniin tai hormonikorvaushoitoon verrattuna 1,0 (CI 0,3, 6,2). Tromboembolioiden vaara oli suurimmillaan hoidon neljän ensimmäisen kuukauden aikana.

c)Vaikutukset endometriumiin ja lantiopohjaan

Kliinisissä tutkimuksissa raloksifeeni ei stimuloinut vaihdevuodet ohittaneiden naisten kohdun limakalvoa. Raloksifeenin käyttöön ei ole liittynyt plaseboon verrattuna enempää tiputteluvuotoa tai jatkuvaa vuotoa eikä endometriumin hyperplasiaa. Lähes 3 000 transvaginaalisen kaikututkimuksen tulokset arvioitiin. Nämä tutkimukset oli tehty 831 eri annoksia saaneille naisille. Raloksifeenihoitoa

saaneilla naisilla endometriumin paksuus ei poikennut plaseboryhmästä. Kolmen vuoden aikana endometrium paksuuntui ainakin 5 mm tai enemmän 1,9 %:lla 211 raloksifeenihoitoa saaneesta naisesta (raloksifeeniannos 60 mg/vrk) ja 1,8 %:lla 219 plaseboa saaneesta naisesta transvaginaalisen kaikututkimuksen perusteella. Verenvuodon ilmaantuvuudessa ei ollut eroja raloksifeeni- ja plaseboryhmän välillä.

Kuuden kuukauden raloksifeenihoidon (60 mg/vrk) jälkeen otetut biopsiat osoittivat, ettei kohdun limakalvo ollut proliferoitunut yhdelläkään potilaalla. Lisäksi tutkimuksessa, jossa päivittäinen raloksifeeniannos oli 2,5-kertainen suositeltuun annokseen verrattuna raloksifeenin käyttöön ei liittynyt kohdun limakalvon proliferaatiota eikä kohtutilavuuden kasvua.

Osteoporoosin hoitotutkimuksessa endometriumin paksuus tutkittiin vuosittain 4 vuoden ajan

1 644 potilaalla. Raloksifeenia saaneilla naisilla endometriumin paksuus ei poikennut perustasosta neljän vuoden hoidon jälkeen. Emätin- tai tipotteluvuotojen esiintyvyydessä ei ollut eroja raloksifeeni- ja plaseboryhmässä. Raloksifeenia saaneet naiset tarvitsivat plaseboryhmää harvemmin kirurgisia toimenpiteitä kohdun laskeuman takia. Kolme vuotta kestäneestä raloksifeenihoidosta kerätty turvallisuustieto osoittaa, ettei raloksifeenihoito lisää lantiopohjan relaksaatiota eikä tarvetta lantiopohjan leikkaukseen.

Neljän vuoden hoidon jälkeen raloksifeeni ei lisännyt kohdun runko-osan tai munasarjan syövän vaaraa. Neljä vuotta raloksifeenihoitoa saaneilla postmenopausaalisilla naisilla raportoitiin hyvänlaatuisia endometriumin polyyppeja 0,9 %:lla, kun plaseboryhmässä vastaava luku oli 0,3 %.

d)Vaikutukset rintarauhaskudokseen

Raloksifeeni ei stimuloi rintarauhaskudosta. Kaikissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa raloksifeenia saaneilla potilailla rintoihin liittyvät haittavaikutukset eivät poikenneet vakavuudeltaan eivätkä ilmaantuvuudeltaan plasebosta (ei rintojen turvotusta, arkuutta ja kipua).

Yli neljän vuoden osteoporoosin hoitotutkimuksessa (7 705 potilasta) raloksifeeni vähensi plaseboon verrattuna rintasyövän riskiä 62 % (RR 0,38, CI 0,21, 0,69), invasiivisen rintasyövän riskiä 71 % (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) ja invasiivisen estrogeenireseptoripositiivisen (ER) rintasyövän riskiä 79 % (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Raloksifeenilla ei ole vaikutusta ER-negatiivisen rintasyövän riskiin. Nämä havainnot ovat sopusoinnussa sen kanssa, ettei raloksifeeni toimi estrogeeniagonistin tavoin rintarauhaskudoksessa.

e)Vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin

Negatiivisia vaikutuksia kognitiivisiin toimintoihin ei ole havaittu.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Raloksifeeni imeytyy nopeasti suun kautta otettuna. Peroraalisesta annoksesta imeytyy noin 60 %. Raloksifeeni glukuronoituu huomattavassa määrin ennen kuin se saavuttaa elinjärjestelmät. Raloksifeenin absoluuttinen hyötyosuus on 2 %. Aika, joka kuluu plasman keskimääräisen huippupitoisuuden ja biologisen hyötyosuuden saavuttamiseen, riippuu raloksifeenin ja sen glukuronidimetaboliittien systeemisestä muuttumisesta toisikseen ja enterohepaattisesta kierrosta.

Jakautuminen

Raloksifeeni jakautuu elimistöön laajasti. Jakautumistilavuus ei riipu annoksesta. Raloksifeeni sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin (98-99 %).

Biotransformaatio

Raloksifeenilla on mittava ensikierron metabolia, jossa muodostuu glukuronidikonjugaatteja: raloksifeeni-4’-glukuronidi, raloksifeeni-6-glukuronidi ja raloksifeeni-6,4’-diglukuronidi. Muita metaboliitteja ei ole todettu. Raloksifeenin osuus kokonaisraloksifeenipitoisuudesta (joka edustaa raloksifeenin ja sen glukuronidimetaboliittien yhteistä pitoisuutta) on alle prosentin. Raloksifeenin plasmapitoisuuksia ylläpitää lääkkeen enterohepaattinen kiertokulku, ja raloksifeenin puoliintumisaika plasmassa on 27,7 tuntia.

Yksittäisen raloksifeeniannoksen farmakokineettiset tulokset ovat sovellettavissa toistuvan annoksen farmakokinetiikkaan. Raloksifeeniannoksen lisääminen aiheuttaa suhteellisesti hieman pienemmän pitoisuuskäyrän alle jäävään pinta-alan (AUC) suurenemisen kuin annoslisän perusteella olisi odotettavissa.

Eliminaatio

Suurin osa raloksifeeniannoksesta ja sen glukuronidimetaboliiteista erittyy viiden vuorokauden kuluessa pääasiassa ulosteisiin; alle 6 % erittyy virtsaan.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat - Alle 6 % kokonaisannoksesta poistuu virtsan mukana. Populaatiofarmakokinetiikkatutkimuksissa 47 %:n lasku kehon rasvattomaan massaan suhteutetussa kreatiniinipuhdistumassa johti 17 %:n pienentymiseen raloksifeenin puhdistumassa ja 15 %:n pienentymiseen raloksifeenikonjugaattien puhdistumassa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat - Maksakirroosia ja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh luokka A) raloksifeenin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa on verrattu lääkkeen farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla. Plasman raloksifeenipitoisuus oli maksakirroosipotilailla noin 2,5-kertainen verrattuna terveisiin ja pitoisuudet korreloivat seerumin bilirubiinipitoisuuksiin.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa rotalla todettiin ovarioiden granulosa/thecasolutuumoreiden ilmaantuvuuden lisääntyminen suurta annosta saaneissa naaraissa (279 mg/kg/vrk). Tässä ryhmässä systeeminen altistus (AUC) raloksifeenille oli noin 400-kertainen verratuna vaihdevuodet ohittaneiden naisten 60 mg:n annokseen. Hiirillä tehdyssä 21 kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa todettiin kivesten interstitiaalisoluperäisten kasvainten sekä eturauhasadenoomien ja -adenokarsinoomien esiintyvyyden kasvua, kun uroshiiret olivat saaneet 41 mg/kg tai 210 mg/kg annoksia sekä prostatan leiomyoblastoomia annoksella 210 mg/kg. Naarashiirissä todettiin lisääntynyt ovariokasvainten ilmaantuvuus, kun hiiret olivat saaneet 9 mg/kg - 242 mg/kg annoksia (0,3-32 kertaa AUC ihmisellä). Tässä tutkimuksessa ovariokasvaimet käsittivät hyvän- ja pahanlaatuisia granulosa/thecasolutuumoreita ja hyvänlaatuisia epiteelisoluperäisiä ovariotuumoreita. Tutkimuksissa naarasjyrsijät olivat fertiilissä iässä ja niiden munasarjat olivat siten toiminnallisia ja vastasivat siksi hyvin hormonistimulaatioon. Toisin kuin tässä koe-eläinmallissa, jossa munasarjat vastasivat voimakkaasti ärsykkeisiin, ihmisen munasarjat vaihdevuosien jälkeen vastaavat suhteellisen heikosti sukuhormonistimulaatioon.

Raloksifeeni ei ollut genotoksinen yhdessäkään laajan koesarjan osassa. Raloksifeenin vaikutukset eläimen reproduktioon ja kehitykseen sopivat raloksifeenin farmakologiseen profiiliin. Annos

0,1 - 10 mg/kg vuorokaudessa häiritsi naarasrottien estrussykliä hoidon aikana, mutta ei myöhentänyt parittelua hoidon jälkeen ja pienensi vain vähäisessä määrin pesueiden kokoa, lisäsi gestaation pituutta, ja muutti vastasyntyneisyyskauden kehitysaikataulua. Kun raloksifeenia annettiin preimplantaation aikana, sikiöiden implantaatio myöhentyi ja häiriintyi, ja tämän seurauksena tiineys pitkittyi, pesueet pienenivät mutta vaikutuksia poikasten kehitykseen emosta vieroitukseen saakka ei ilmennyt. Teratologiset tutkimukset tehtiin kaneilla ja rotilla. Kaneilla oli keskenmenoja, vähäisessä

määrin sydänkammioiden väliseinäaukkoja (≥ 0,1 mg/kg) ja hydrokefalusta (≥ 10 mg/kg). Rotilla havaittiin sikiön kehityksen hidastumista, kylkiluumuutoksia sekä munuaiskavitaatiota (≥ 1 mg/kg).

Raloksifeenilla on voimakas antiestrogeenivaikutus rotan kohtuun ja se esti estrogeenista riippuvien rintarauhaskasvainten kasvua rotissa ja hiirissä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

Esigelatinoitu (maissi)tärkkelys

Magnesiumstearaatti

Povidoni (K30)

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Mikrokiteinen selluloosa, silikonoitu

Tabletin päällyste:

Polydekstroosi (E 1200)

Titaanidioksidi (E 171)

Hypromelloosi (E 464)

Makrogoli 4000

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alle 25°C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Läpinäkyvä PVC/PVdC-alumiiniläpipainopakkaus. Pakkauskoot 14, 28 ja 84 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/10/627/001-003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. huhtikuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 06 helmikuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA:n) kotisivuilta http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä