Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Valmisteyhteenveto - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRasilamlo
ATC-koodiC09XA53
Lääkeainealiskiren / amlodipine
ValmistajaNovartis Europharm Ltd
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Rasilamlo 150 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg aliskireenia (hemifumaraattina) ja 5 mg amlodipiinia (besylaattina).

3. LÄÄKEMUOTO

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

 

 

Rasilamlo on tarkoitettu essentiaalisen hypertension hoitoon aikuispotilaille, joiden verenpainetta ei

ole saatu riittävästi hallintaan aliskireenilla tai amlodipiinilla yksinään käytettynä.

4.2

Annostus ja antotapa

ei

Lääkevalmisteella

 

Annostus

 

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Vaaleankeltainen, kupera, soikea ja viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”T2” ja toisella puolella ”NVR”.

Suositusannos on yksi Rasilamlo-tabletti kerran vuorokaudessa.

Verenpainetta alentava vaikutus ilmenee viikon kuluessa ja on lähes maksimaalinen noin neljän viikon kuluttua. Jos verenpainetta ei ole saatu hallintaan 4 - 6 hoitoviikon jälkeen, annosta voidaan suurentaa maksimiannokseen, 300 mg aliskireenia/10 mg amlodipiinia, saakka. Annos on määritettävä yksilöllisesti, ja sitä on säädettävä potilaan kliinisen vasteen mukaan.

Rasilamloa voidaan käyttää yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa poikkeuksena yhteiskäyttö angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ATR-salpaajien) kanssa potilailla, joilla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annostus potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan aliskireeni- tai amlodipiinimonoterapialla.

Rasilamlo 150 mg/5 mg -tabletteja voidaan antaa potilaille, joiden verenpainetta ei saada riittävästi hallintaan yksinomaan 150 mg:lla aliskireeniä tai 5 mg:lla amlodipiinia.

Potilaalle, joka saa annosta rajoittavia haittavaikutuksia jommastakummasta tämän yhdistelmävalmisteen komponenteista yksinään, voidaan saman verenpaineen alenemisen saavuttamiseksi vaihtaa Rasilamlo-valmiste, jossa on vähemmän haittavaikutuksia aiheuttavaa komponenttia.

Yksilöllinen annostitraus kummallakin komponentilla voi olla suositeltavaa, ennen kuin siirrytään kiinteään yhdistelmävalmisteeseen. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään yhdistelmävalmisteeseen voidaan harkita silloin, kun se on kliinisesti tarkoituksenmukaista ja edellä mainittuja annostusohjeita noudatetaan.

Erityisryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

 

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse

Pediatriset potilaat

myyntilupaa

muuttaa (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2

ja 59-30 ml/min/1,73 m2, ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rasilamloa ei

suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin annossuosituksia ei ole vahvistettu potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Amlodipiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa; näin ollen varovaisuutta on noudatettava annettaessa Rasilamloa maksan vajaatoimintapotilaille.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Kokemusta Rasilamlon käytöstä erityisesti ≥ 75-vuotiaille potilaille on vain rajoitetusti, joten tällaisia potilaita hoidettaessa on syytä erityiseen varovaisuuteen. Suositeltu aliskireenin aloitusannos iäkkäille potilaille on 150 mg. Suurimmalla osalla iäkkäistä potilaista ei havaita kliinisesti merkitsevää verenpaineen lisäalenemaa suurennettaessa annosta 300 mg:aan.

 

 

enää

Rasilamlon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei

ole saatavilla.

 

 

Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten

 

ei

 

hoidossa aliskireenin ylialtistuksesta johtuvien turvallisuuteen liittyvien huolenaineiden takia (ks.

kohdat 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

 

 

LääkevalmisteellaSokki (mukaan lukien sydänperäinen sokki).

 

Antotapa

 

 

Suun kautta. Tabletit tulee niellä kokonaisina veden kera. Rasilamlo tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) yhtäaikaista nauttimista tulee välttää (ks. kohta 4.5).

4.3

Vasta-aiheet

 

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, tai muille

 

dihydropyridiinijohdannaisille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

 

Perinnöllinen tai idiopaattinen angioödeema.

 

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

 

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin ja itrakonatsolin, jotka ovat voimakkaita P-

 

glykoproteiinin (P-gp) estäjiä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (esim.

 

kinidiini), kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Rasilamlo-valmisteen käyttö samanaikaisesti ACE:n estäjän tai ATR-salpaajan kanssa on vasta-

 

aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (GFR

 

< 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Vaikea hypotensio.

 

Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. vaikea aorttastenoosi).

 

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

 

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkäkestoista ripulia, on Rasilamlo-hoito lopetettava (ks. kohta 4.8).

Kuten kaikkia verenpainelääkkeitä käytettäessä, verenpaineen liiallinen aleneminen voi johtaa sydän- infarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai iskeeminen kardiovaskulaarinen sairaus.

Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole varmistettu.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Hypotensiota, synkopeetä, aivohalvauksia, hyperkalemiaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta) on raportoitu näille alttiilla yksilöillä, erityisesti jos tähän järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty samanaikaisesti (ks. kohta 5.1). RAA- järjestelmän kaksoisestoa käyttämällä aliskireeniä ja ACE:n estäjää tai ATR-salpaajaa samanaikaisesti ei sen vuoksi myöskään suositella. Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

Sydämen vajaatoiminta

 

enää

 

 

Kalsiumkanavan salpaajia (amlodipiini mukaan lukien) tulee käyttää varoen potilailla, joilla on

kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumienmyyntilupaatai –

kuolleisuuden riskiä.

 

 

Tietoja kardiovaskulaarikuolleisuudesta ja –sairastuvuudesta aliskireenillä hoidetuilla sydämen

vajaatoimintapotilailla ei ole saatavilla (ks. kohta 5.1).

 

 

ei

 

Aliskireenia tulee käyttää varoen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät

Lääkevalmisteella

 

 

furosemidia tai torasemidia (ks. kohta 4.5).

 

 

Oireisen hypotension riski

Rasilamlo-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota seuraavissa tapauksissa:Potilailla, joilla on ilmeinen nestevaje tai potilailla, joilla on natriumvaje (esim. potilaat, jotka

käyttävät diureetteja suurella annoksella) tai

Aliskireenin samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien aineiden kanssa. Neste- tai natriumvaje on hoidettava ennen Rasilamlo-hoidon antamista tai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa. Lyhytaikaisissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Rasilamlo- hoitoa saaneilla, komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla potilailla hypotension ilmaantuvuus oli alhainen (0,2 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Aliskireenia ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l tai 2,00 mg/dl ja/tai arvioitu GFR on alle 30 ml/min/1,73 m2), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista oireyhtymää tai renovaskulaarista verenpainetautia. Rasilamloa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamloa, kuten muitakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden tai diabetes mellituksen

yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Aorttaläpän tai mitraaliläpän ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatiamyyntilupaa Kuten muitakin vasodilataattoreja käytettäessä, erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden nousua, joka

saattaa pahentua yhteiskäytössä muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden kanssa tai ei- steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet) kanssa. Jos yhteiskäyttö katsotaan

välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin puoliintumisaika pidentyy ja kokonaisaltistus (AUC) lisääntyy potilailla, joilla maksan

toiminta on heikentynyt. Annossuosituksia ei ole määritetty. Varovaisuutta on noudatettava, kun Rasilamloa annetaan maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

aortta- tai mitraaliläpän ahtauma tai hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia.

Munuaisvaltimon ahtauma

 

 

Rasilamlo-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan

munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa.

Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla

 

 

enää

lääkevalmisteilla, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti

munuaisten vajaatoiminta, riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän

 

ei

 

vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos

munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Anafylaktiset reaktiot ja angioödeema

Anafylaktisia reaktioita on havaittu aliskireenin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (ks. kohta 4.8). Angioödeemaa tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, kurkun ja/tai kielen turpoamista) on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin RAA- järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita saaneilla.

Monella näistä potilaista oli aiemmin ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita. Joissakin tapauksissa oireet olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA-järjestelmää estävät lääkkeet (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat) (ks. kohta 4.8).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeemaa ja angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia annosteltiin yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa (ks. kohta 4.8).

Erityinen varovaisuus on tarpeen hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita yliherkkyysreaktioille.

Potilailla, joilla on aiemmin ollut angioödeema, voi olla suurentunut angioödeeman riski aliskireenihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Varovaisuutta on siksi noudatettava määrättäessä aliskireeniä potilaille, joilla on ollut angioödeema, ja näitä potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana, etenkin hoidon alussa (ks. kohta 4.8).

Jos anafylaktisia reaktioita tai angioödeemaa ilmenee, Rasilamlo-hoito tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituksenmukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista allergisiin reaktioihin mahdollisesti viittaavista merkeistä lääkärille, etenkin, jos heillä ilmenee hengitys- tai nielemisongelmia, tai kasvojen, raajojen, silmien, huulten tai kielen turvotusta. Jos kielen, äänielimen ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee huolehtia siitä, että hengitystiet pysyvät avoimina.

mahdollista lapsilla, joilla P-gp lääkekuljettajajärjestelmä on kehittymätön. Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää (ks. kohdat 5.2 ja 5.3). Tästä syystä Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille lapsille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten hoidossa.

Pediatriset potilaatmyyntilupaa Aliskireeni on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja tästä syystä aliskireenille ylialtistuminen on

Rajallista turvallisuustietoa on saatavilla farmakokineettisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin aliskireenihoitoa 39:llä verenpainetautia sairastavalla 6-17-vuotiaalla lapsella (ks. kohdat 4.8 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tiedot Rasilamlon interaktioista

Rasilamlon ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten tässä kappaleessa esitetään ne yhteisvaikutukset, joiden tiedetään esiintyvän Rasilamlon sisältämien yksittäisten lääkeaineiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä.

Aliskireenin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä aiheuta merkittäviä muutoksia kummankaan lääkeaineen vakaan tilan farmakokineettisessä altistuksessa

(AUC) tai huippupitoisuudessa (Cmax).

ei

enää

 

Tiedot aliskireenin interaktioista

 

Vasta-aiheiset yhdistelmät (ks. kohta 4.3)

 

 

 

- Voimakkaat P-gp estäjät

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Kerta-annoksella tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että terveille vapaaehtoisille annettu siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi korkeammilla aliskireeniannoksilla.

Itrakonatsoli (100 mg) suurentaa terveillä vapaaehtoisilla aliskireenin (150 mg) AUC-arvoa 6,5- kertaiseksi ja huippupitoisuutta 5,8-kertaiseksi. Tämän vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.2)

- Hedelmämehu ja kasviuutteita sisältävät juomat

Hedelmämehun ja aliskireenin samanaikainen käyttö johti aliskireenin AUC:n ja Cmax:in pienenemiseen. Greippimehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä 61 % annoksella 150 mg ja 38 % annoksella 300 mg. Appelsiini- tai omenamehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä edellä mainitussa järjestyksessä 62 % tai 63 % annoksella 150 mg. Tämä pienentyminen johtuu todennäköisesti siitä, että hedelmämehun ainesosat estävät ruoansulatuskanavassa tapahtuvaa orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä. Joten hoidon epäonnistumisriskin vuoksi, hedelmämehua ei tule nauttia samanaikaisesti Rasilamlon kanssa. Kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) vaikutusta aliskireenin imeytymiseen ei ole tutkittu. Orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä mahdollisesti estäviä yhdisteitä esiintyy kuitenkin laajalti hedelmissä, vihanneksissa ja muissa kasvituotteissa. Tästä syystä kasviuutteita sisältäviä juomia, mukaan lukien yrttiteet, ei tule käyttää yhtäaikaisesti Rasilamlon kanssa.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kaksoisesto aliskireenillä, ATR-salpaajilla tai ACE:n estäjillä

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, aivohalvausten, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samanaikaisessa käytössä noudatettava varovaisuutta

-P-gp -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on myyntilupaapääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä (ks. kohta 5.2). Rifampisiini, joka on P-gp:n indusoija, pienensi yhdessä kliinisessä tutkimuksessa aliskireenin biologista hyötyosuutta noin 50 %. Muut P-gp:n indusoijat (mäkikuisma) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma - pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp -kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

- Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) tai verapamiilin (240 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa

nosti aliskireenin AUC-arvoa 76 %:lla (ketokonatsoli) tai 97 %:lla (verapamiili). Ketokonatsolin tai

verapamiilin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan

aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun

terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten

tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että

 

 

enää

aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä

ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta

Lääkevalmisteella

ei

 

annettaessa aliskireenia ketokonatsolin, verapamiilin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

- Seeruminen kaliumpitoisuuteen vaikuttavat lääkkeet

Samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden, NSAID-lääkkeiden tai lääkkeiden, jotka lisäävät seerumin kaliumpitoisuutta (kuten kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden, hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys yhdessä seerumin kaliumpitoisuuteen vaikuttavan lääkkeen kanssa katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

- Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kuten muidenkin RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoiminta (nestehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi aliskireenin ja NSAID-lääkkeiden samanaikainen käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaa mahdolliseen akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö NSAID-lääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä potilailla.

-Furosemidi ja torasemidi

Yhtäaikaisesti suun kautta otettuna aliskireeni ja furosemidi eivät vaikuttaneet aliskireenin farmakokinetiikkaan, mutta altistuminen furosemidille väheni 20-30 % (aliskireenin vaikutusta i.m. tai i.v. annosteltuun furosemidiin ei ole tutkittu). Toistuva-annoksisen furosemidin (60 mg/vrk) ja aliskireenin (300 mg/vrk) yhtäaikaisen käytön seurauksena natriumin erittyminen virtsaan väheni

31 % ja virtsan tilavuus pieneni 24 % neljän ensimmäisen tunnin aikana pelkkään furosemidin

havaittiin vähäisempiä muutoksia.

käyttöön verrattuna. Furosemidilla ja aliskireenilla (300 mg) yhtäaikaisesti hoidettujen potilaiden keskipaino (84,6 kg) oli suurempi kuin ainoastaan furosemidia saaneidenmyyntilupaapotilaiden paino (83,4 kg). Aliskireenin 150 mg:n vuorokausiannoksen yhteydessä furosemidin farmakokinetiikassa ja tehossa

Saatavilla oleva kliininen tieto ei osoittanut torasemidia käytettävän suuremmalla annoksella yhteiskäytössä aliskireenin kanssa. Torasemidin tiedetään erittyvän munuaisten kautta orgaanisia anioneja kuljettavien proteiinien (OAT) välityksellä. Aliskireeni erittyy hyvin vähän munuaisten kautta ja vain 0,6 % aliskireeniannoksesta päätyy virtsaan oraalisen annostelun jälkeen (ks. kohta 5.2). Aliskireenin on kuitenkin todettu olevan orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin 1A2 (OATP1A2) substraatti (katso yhteisvaikutus orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjien kanssa), joten on mahdollista, että aliskireeni vähentää torasemidin plasmapitoisuutta estämällä sen imeytymistä.

Aliskireenia ja suun kautta otettavaa furosemidia tai torasemidiaenääkäyttävillä potilailla furosemidi-, torasemidi- tai aliskireenihoidon aloituksen ja annosmuutosten yhteydessä suositellaan seuraamaan furosemidi- ja torasemidihoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää solunulkoisen nestetilavuuden muutokset ja mahdollinen liiallinen tilavuuskuormitus (ks. kohta 4.4).

-

Varfariini

ei

 

 

Aliskireenin vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Lääkevalmisteella

 

-

Ruoka-aineinteraktiot

 

Aterioiden (sekä runsas- että vähärasvaisten) on osoitettu vähentävän aliskireenin imeytymistä olennaisesti (ks. kohta 4.2). Käytettävissä oleva kliininen tieto ei viittaa erityyppisten ruokien ja/tai juomien voimistavan tätä vaikutusta, mutta mahdollista aliskireenin hyötyosuutta laskevaa vaikutusta ei voida sulkea pois, koska sitä ei ole tutkittu. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien, mukaan lukien yrttiteet, yhtäaikaista nauttimista aliskireenin kanssa tulee välttää.

Yhdistelmät, joihin ei liity yhteisvaikutuksia

- Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaroli, atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

- Aliskireenin samanaikainen anto metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %) tai simetidiinin

(↑ 19 %) kanssa johti aliskireenin plasman huippupitoisuuden (Cmax) tai AUC-arvon muuttumiseen 20 30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna aliskireenin plasman vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Aliskireenin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen aliskireenia sisältävien tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annosta ei tarvitse muuttaa.

- Aliskireeni voi hieman laskea digoksiinin ja verapamiilin hyötyosuutta.

liittyvät viittaukset kohdassa 4.5).

-CYP450 -yhteisvaikutukset

Aliskireeni ei estä CYP450-isoentsyymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni ei indusoi CYP3A4-entsyymiä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni metaboloituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuitenkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yhteiskäytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. muut P-gp:hen

-P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiininmyyntilupaatai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen aliskireenin hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta.

-Orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjät

Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että aliskireeni saattaa olla orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidien substraatti. Täten OATP:n estäjien ja aliskireenin samanaikaisella käytöllä voi olla

yhteisvaikutuksia (ks. kohta Hedelmämehu).

enää

 

Tiedot amlodipiinin interaktioista

 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus amlodipiiniin

 

Varovaisuutta noudatettava samanaikaisessa käytössä

 

-CYP3A4 -estäjät

 

 

ei

Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin

estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit, kuten erytromysiini tai klaritromysiini, verapamiili tai

Lääkevalmisteella

 

diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää amlodipiinialtistuksen suurenemista. Näiden

farmakokineettisten vaihteluiden kliininen vaikutus saattaa olla voimakkaampi iäkkäillä potilailla.

Näin ollen potilaan kliininen seuranta ja annoksen muuttaminen voivat olla tarpeen.

-

CYP3A4-indusoijat

 

CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden (esim.

rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen käyttö saattaa pienentää amlodipiinin pitoisuutta plasmassa.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n induktoreiden kanssa.

-

Greippimehu

 

Amlodipiinin antoa greipin tai greippimehun kanssa ei suositella, koska sen biologinen hyötyosuus voi suurentua joillakin potilailla aiheuttaen verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumisen.

- Dantroleeni (infuusio)

Eläimiä hoidettaessa on havaittu kuolemaan johtaneita kammiovärinöitä ja kardiovaskulaarisia kollapseja hyperkalemiaan liittyneinä, kun eläimille annettiin verapamiilia ja dantroleenia laskimoon. Hyperkalemian vaaran vuoksi kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista antoa on syytä välttää hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita malignille hypertermialle tai joilla on maligni hypertermia.

Amlodipiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

- Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus lisää muiden antihypertensiivisten lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.

- Toistuvan amlodipiini 10 mg annoksen yhteiskäyttö simvastatiini 80 mg kanssa johti 77%:a suurempaan simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään simvastatiini-hoitoon. Simvastatiinin päivittäisannos suositellaan rajoitettavaksi 20 mg:aan amlodipiinia käyttävillä potilailla.

Ei yhteisvaikutuksia

-Kliinisissä tutkimuksissa amlodipiini ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin, varfariinin tai siklosporiinin farmakokinetiikkaan.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehille ja naisille

Rasilamloa määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille mahdollisista raskaudenaikaisista riskeistä. Siirtyminen sopivaan vaihtoehtoiseen verenpainelääkitykseen tulee tehdä ennen suunniteltua raskautta, sillä raskautta suunnittelevien naisten ei pidä käyttää Rasilamloa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Aliskireeni ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten muitakaan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään aliskireenia ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, ja lääke on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

Amlodipiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu ihmisellä. Lisääntymistutkimukset rotilla

eivät antaneet viitteitä toksisuudesta lukuun ottamatta viivästyneitä ja pidentyneitämyyntilupaasynnytyksiä

50 kertaa ihmiselle suositeltua maksimiannosta suuremmilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Raskauden

aikainen käyttö on suositeltavaa ainoastaan kun ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja kun sairaus

itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

 

Rasilamloa ei pidä käyttää ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Rasilamlo on vasta-aiheinen

 

 

enää

toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

 

ei

 

Jos raskaus todetaan meneillään olevan hoidon aikana, Rasilamlon käyttö tulee lopetettaa

mahdollisimman pian.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö aliskireeni ja/tai amlodipiini ihmisen rintamaitoon. Aliskireeni erittyi imettävien rottien maitoon.

Koska tiedot aliskireenin ja amlodipiinin erittymisestä ihmisten ja eläinten rintamaitoon ovat puutteelliset/rajalliset, mahdollista riskiä vastasyntyneelle/imeväisikäiselle lapselle ei voida sulkea pois. Näin ollen imettävien äitien ei ole suositeltavaa käyttää Rasilamloa.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Rasilamlo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rasilamlon käyttöön liittyvät kliiniset tiedot hedelmällisyydestä puuttuvat.

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Rottien hedelmällisyydessä ei todettu muutoksia aliskireeniannoksin aina 250 mg/kg/vrk saakka (ks. kohta 5.3).

Näköhäiriöt (mukaan lukien kahtena näkeminen)am
Hypertoniaam, perifeerinen neuropatiaam
Vapinaam, makuhäiriötam, pyörtyminenam, tunnottomuusam, parestesiaam
alussa)am
Uneliaisuusam, päänsärky (erityisesti hoidon
Sekavuusam
Unettomuusam, mielialan muutokset (mukaan lukien ahdistus)am, masennusam
Hyperglykemiaam
Allergiset reaktiotam
Anafylaktiset reaktiota, yliherkkyysreaktiota
Leukopeniaam, trombosytopeniaam

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on pidettävä mielessä, että Rasilamlo-valmisteen käytön aikana voi toisinaan esiintyä huimausta tai väsymystä.

Amlodipiinillä voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Jos amlodipiiniä käyttävät potilaat kärsivät huimauksesta, päänsärystä, väsymyksestä tai pahoinvoinnista, reaktiokyky voi olla heikentynyt.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Alla esitetty Rasilamlon turvallisuusprofiili perustuu Rasilamlolla suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin sekä yksittäisten komponenttien, aliskireenin ja amlodipiinin, tunnettuihin turvallisuusprofiileihin. Turvallisuustiedot Rasilamlon käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ovat rajalliset.

Rasilamlon yleisimmät haittavaikutukset ovat hypotensio ja perifeerinen ödeema. Rasilamlo- yhdistelmävalmisteen yksittäisillä lääkeaineilla (aliskireenilla ja amlodipiinilla) raportoituja, ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukossa lueteltuja haittavaikutuksia saattaa esiintyä Rasilamlon käytön yhteydessä.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko:

 

enää

myyntilupaa

 

 

Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyytensä mukaan seuraavasti, ja ne esitetään siten, että yleisin

haittavaikutus mainitaan ensin: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen

( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon

 

ei

 

 

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Alla olevassa taulukossa esitetään Rasilamlo-yhdistelmävalmisteella sekä jommallakummalla tai molemmilla sen

Lääkevalmisteellasisältämillä vaikuttavilla aineilla yksinään havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset, jotka on havaittu useammalla kuin yhdellä yhdistelmävalmisteen vaikuttavalla aineella, esitetään taulukossa

korkeimman yleisyysluokan mukaan.

Veri ja imukudos

Hyvin harvinaiset

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinaiset

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hermosto

Yleiset

Melko harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Silmät

Melko harvinaiset

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Tinnitusam

 

 

 

 

Tuntematon

 

Kiertohuimausa

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Heitehuimausa,am, sydämentykytysa,am,

 

 

 

 

perifeerinen ödeemac,a,am*

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Sydäninfarktiam, rytmihäiriöt (mukaan lukien

 

 

 

 

bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä)am

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Punastuminenam, hypotensioc,a,am

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Vaskuliittiam

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Hengenahdistusa, am, nuhaam, yskäa,am

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Ripulia, vatsakivutam, pahoinvointia,am

 

 

Melko harvinaiset

 

Oksentelua,am, dyspepsiaam, muutokset suolen

 

 

 

 

toiminnassa (mukaan lukien ripuli ja ummetus)am,

 

 

 

 

suun kuivuminenam

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Pankreatiittiam, gastriittiam, ienhyperplasiaam

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Hepatiittia,am, keltaisuusa,am,

 

 

 

 

maksaentsyymiarvojen suureneminen (yleensä

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

yhteydessä kolestaasiin)am

 

 

Yleisyys tuntematon

 

Maksan toimintahäiriöa,**, maksan

 

 

 

 

vajaatoimintaa,***

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Vaikeat ihoreaktiot mukaan lukien Stevens-

 

 

 

 

enää

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonin oireyhtymä , toksinen epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi (TEN)a, suun limakalvon reaktiota,

 

 

 

eiihottumaa,am, kutinaa,am, urtikariaa,am,

 

 

 

 

kaljuuntuminenam, purppuraam, ihon

 

 

 

 

vaaleneminenam, liikahikoiluam, eksanteemaam

 

 

Harvinaiset

 

Angioödeemaa, eryteemaa

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Erythema multiformeam, hilseilevä dermatiittiam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymäam, Quincken

 

 

 

 

ödeemaam, valoherkkyysam

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Nivelkipua,am, nilkkojen turvotusam

 

 

Melko harvinaiset

 

Lihaskivutam, lihaskouristuksetam, selkäkipuam

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Akuutti munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminena, virtsaamishäiriötam,

 

 

 

 

nokturiaam, tiheävirtsaisuusam

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Impotenssiam, gynekomastiaam

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

 

 

Yleiset

 

Uupumusam

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Rintakipuam, voimattomuusam, kipuam,

 

 

Lääkevalmisteella

 

huonovointisuusam

 

 

 

Tutkimukset

 

Yleiset

Hyperkalemiaa

Melko harvinaiset

Maksaentsyymipitoisuuksien nousua, painon

 

nousuam, painon laskuam

Harvinaiset

Hemoglobiinin laskua, hematokriitin laskua, veren

 

kreatiniinipitoisuuden nousua

Yleisyys tuntematon

Hyponatremiaa

c Rasilamlon käytön yhteydessä havaittu haittavaikutus

a Aliskireenimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

Rasilamlolla yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli perifeerinen ödeema, jota ilmeni joko vähemmän tai yhtä paljon kuin vastaavilla amlodipiiniannoksilla, mutta enemmän kuin aliskireenilla. ** Yksittäisiä tapauksia maksan toimintahäiriöistä, joissa kliinisiä oireita ja laboratoriolöydöksiä

am Amlodipiinimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

 

* Perifeerinen ödeema on tunnettu, annoksesta riippuvainen amlodipiinin haittavaikutus, ja sitä on

raportoitu myös aliskireenin käytön yhteydessä markkinoille tulon jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa

 

myyntilupaa

merkittävästä maksan vajaatoiminnasta.

*** Mukaan lukien äkillinen ja voimakasoireinen maksan vajaatoimintatapaus, joka raportoitiin markkinoille tulon jälkeen ja jossa syysuhdetta aliskireeniin ei voida sulkea pois.

Yksittäisiä lääkeaineita koskevat lisätiedot

Jommallakummalla yksittäisellä lääkeaineella aikaisemmin raportoituja haittavaikutuksia voi ilmetä Rasilamlon käytön yhteydessä, vaikkei niitä olisikaan kliinisissä tutkimuksissa todettu.

 

 

enää

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ja yliherkkyysreaktioita ilmeni harvoin

aliskireenihoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa lumelääkkeeseen ja vertailuvalmisteeseen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Aliskireeni

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset:

Aliskireenihoidon aikana on ilmennyt yliherkkyysreaktioita mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja angioödeemaa.

Angioödeematapauksia tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, nielun ja/tai kielen turvotus) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Monella näistä potilaista oli ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita, jotka joissakin tapauksissa olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA- järjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeematapauksia sekä angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia on käytetty yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa.

Yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset reaktiot mukaan lukien) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Minkä tahansa yliherkkyysreaktioon/angioedeemaan viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, ihottuma, kutina, nokkosihottuma, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus, heitehuimaus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks.

kohta 4.4).

Nivelkipua on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Joissakin tapauksissa se ilmeni osana yliherkkyysreaktiota.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

Tutkimukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aliskireeniin liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aliskireeni ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden, kuten ACE:n estäjien ja ATR-salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista on havaittu aliskireenin käytön

yhteydessä, ja yhtäaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden tai NSAID- lääkkeiden kanssa saattaa pahentaa tätä. Jos yhteiskäyttö katsotaan välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Aliskireenihoitoa tutkittiin farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:llä 6-17- vuotiaalla hypertensiota sairastavalla lapsella. Tutkimuksesta saadun rajallisen turvallisuustiedon perusteella haittavaikutusten yleisyyden, laadun ja vakavuuden odotetaan olevan vastaava kuin aikuisilla, joilla on korkea verenpaine. Kuten myös muilla RAA-järjestelmän estäjillä, päänsärky on yleinen haittavaikutus lapsilla, joita hoidetaan aliskireenillä.

Amlodipiini

 

 

 

Poikkeuksellisina tapauksina on ilmoitettu ekstrapyramidaalioireyhtymää.

 

 

ei

enää

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Rasilamlon yliannoksesta ei ole kokemusta. Rasilamlon yliannos ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, sillä aliskireeni ja amlodipiini alentavat verenpainetta.

Aliskireeniyliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen.

Amlodipiinin osalta, käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että runsas yliannostus saattaa johtaa laajamittaiseen perifeeriseen vasodilataatioon ja mahdollisesti reflektoriseen takykardiaan. Joissakin tapauksissa amlodipiinilla on raportoitu tuntuvaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota, josta on saattanut olla seurauksena jopa fataali sokki.

Hoito

Jos potilaalla Rasilamlo-yliannostuksen yhteydessä ilmenee oireista hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

Amlodipiinin yliannostuksesta johtuva kliinisesti merkitsevä hypotensio vaatii kardiovaskulaarijärjestelmän tukemista (sydämen ja keuhkojen toiminnan seuranta, raajojen kohoasento sekä kiertävän nestevolyymin ja virtsan määrän tarkkailu).

Vasokonstriktorista voi olla apua verisuonten tonuksen ja verenpaineen palauttamisessa, ellei tämän käytölle ole vasta-aihetta. Laskimoon annettu kalsiumglukonaatti voi olla hyödyllinen kumotessaan kalsiumkanavan salpaajien vaikutuksia.

Vatsahuuhtelu voi olla hyödyksi joissakin tapauksissa. On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen terveille vapaaehtoisille kahden tunnin kuluessa 10 mg:n amlodipiinitabletin ottamisen jälkeen hidastaa amlodipiinin imeytymistä.

Amlopidiinin sitoutuessa runsaasti proteiineihin, dialyysihoidon ei odotetamyyntilupaaolevan hyödyksi.

Hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla suoritetussa tutkimuksessa aliskireenin dialyysipuhdistuma oli alhainen (< 2 % oraalisesta puhdistumasta). Näin ollen dialyysihoito ei ole asianmukainen toimenpide aliskireeniyliannoksen hoitamiseksi.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

enää

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet;

reniininestäjät, ATC-koodi: C09XA53

 

Rasilamlossa on kaksi verenpainetta alentavaa yhdistettä, joiden toisiaan täydentävät mekanismit auttavat hallitsemaan essentiaalista hypertensiota: aliskireeni, joka kuuluu suoriin reniininestäjiin, sekä amlodipiini, joka kuuluu kalsiumkanavan salpaajiin.

Rasilamlo

 

Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmähoidon käyttö perustuu näiden kahden lääkeaineiden erilaisiin,

 

ei

mutta toisiaan täydentäviin verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Kalsiumkanavan salpaajat

vaikuttavat estämällä kalsiumin sisäänvirtauksen verisuonten seinämien sileän lihaskudoksen soluihin,

Lääkevalmisteellajolloin sileän lihaksen supistuminen ja vasokonstriktio estyy. Reniininestäjät vaimentavat reniinin entsymaattista aktiivisuutta ja siten estävät angiotensiini II:n, eli reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmän) toiminnan kannalta olennaisimman molekyylin, muodostumista. Angiotensiini II aiheuttaa vasokonstriktiota sekä natriumin ja veden reabsorptiota. Näin ollen amlodipiinilla on suora vasokonstriktiota estävä ja veren virtausvastusta alentava vaikutus, kun taas aliskireeni voi myös estää vasokonstriktiota angiotensiini II:en muodostumista säätelevän vaikutuksensa kautta, mutta lisäksi se muuttaa neste- ja natriumtasapainoa siten, että normotensioon päästään helpommin. Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistetyt vaikutukset näihin kahteen keskeiseen verenpainetta säätelevään tekijään (vasokonstriktio ja RAA-järjestelmävälitteiset hypertensiiviset vaikutukset) johtavat tehokkaampaan verenpainetta alentavaan vaikutukseen kuin mitä monoterapialla saavutetaan.

Rasilamloa on tutkittu useissa aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä pitkäaikaistutkimuksissa, joihin on osallistunut yhteensä 5 570 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta (diastolinen verenpaine välillä 90 mmHg ja 109 mmHg).

Kerran päivässä annosteltuna Rasilamlo laski annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkitsevästi sekä systolista että diastolista verenpainetta hypertensiivisillä potilailla, joilla verenpainetta ei saatu hallintaan käyttämällä erikseen yhdistelmän yksittäisiä lääkeaineita.

Annettaessa Rasilamloa potilaille, joiden verenpainetta ei saatu riittävästi hallintaan aliskireenillä tai amlodipiinillä, Rasilamlo saa aikaan suuremman verenpaineen laskun yhden hoitoviikon jälkeen kuin yksittäiset lääkeaineet ja lähes maksimaalinen vaikutus saavutetaan neljän hoitoviikon jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui 820 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää hoitovastetta 300 mg:lla aliskireenia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 300 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 18,0/13,1 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. Kombinaatiohoito annoksella 300 mg/5 mg aikaansai myös tilastollisesti merkitsevästi suuremman verenpaineen laskun kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. 584 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 7,9/4,8 mmHg annoksella 300/5 mg ja

11,7/7,7 mmHg annoksella 300/10 mg verrattuna 300 mg aliskireeni-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Tutkimuksessa, johon osallistui 545 satunnaistettua potilasta, jotka eivätmyyntilupaasaaneet riittävää hoitovastetta 5 mg:lla amlodipiinia, alensi 150 mg aliskireeni/5 mg amlodipiini –kombinaatio

Tutkimuksessa, johon osallistui 847 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää

hoitovastetta 10 mg:lla amlodipiinia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 150 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 11,0/9,0 mmHg ja kombinaatio 300 mg/10 mg 14,4/11,0 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin amlodipiini 10 mg monoterapia.

549 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 4,0/2,2 mmHg annoksella 150/10 mg ja 7,6/4,7 mmHg annoksella

300/10 mg verrattuna 10 mg amlodipiini-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

enemmän verenpainetta kuin 5 mg amlodipiini yksinään.

Kahdeksan viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa,

multifaktoriaalisessa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 1 688 lievää tai keskivaikeaa

hypertensiota sairastavaa potilasta, Rasilamlo laski annoksilla 150 mg/5 mg ja 300 mg/10 mg

 

 

enää

verenpainetta annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkittävästi. Systolinen/diastolinen verenpaine laski

20,6/14,0 mmHg ja 23,9/16,5 mmHg verrattuna 15,4/10,2 mmHg laskuun 300 mg aliskireenillä,

Lääkevalmisteella

ei

 

21,0/13,8 mmHg 10 mg amlodipiinilla ja 6,8/5,4 mmHg lumelääkkeellä. Potilaiden keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 157,3/99,7 mmHg. Nämä tulokset olivat kaikilla annoksilla tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen ja aliskireeniin. Kombinaatiolääkityksillä aikaansaatu verenpaineen lasku säilyi koko 24 tunnin annosteluväliajan. Alaryhmässä, joka koostui

1069 potilaasta, Rasilamlo sai aikaan verenpaineen laskun (systolinen/diastolinen) välillä 20,6/13,6 mmHg ja 24,2/17,3 mmHg (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia

verenpainelukemia eli systolinen verenpaine ≥ 10 mmHg joko seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Rasilamlon turvallisuutta on arvioitu yhden vuoden kestäneissä tutkimuksissa.

Rasilamlon vaikutuksia kokonais- ja kardiovaskulaarikuolleisuuteen ja kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kohde-elinvaurioihin ei toistaiseksi tunneta.

Rasilamloa on annettu yli 2 800 potilaalle loppuunvietyjen kliinisten tutkimusten yhteydessä, mukaan lukien 372 potilasta, jotka ovat saaneet Rasilamloa yhden vuoden tai pidempään. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys Rasilamlolla annoksiin 300 mg/10 mg saakka on ollut samanlainen kuin komponenttien monoterapialla. Haittatapahtumien esiintymistiheydessä ei todettu yhteyttä sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun tai etniseen taustaan. Rasilamlon yhteydessä ei todettu mitään uusia, ainoastaan Rasilamloon liittyviä haittavaikutuksia komponenttien monoterapiaan liittyvien tunnettujen haittavaikutusten lisäksi. Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1 688 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta, haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden osuus oli 1,7 % Rasilamlolla hoidetuista potilaista ja 1,5 % lumelääkettä saaneista potilaista.

Aliskireeni

Aliskireeni on suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa

reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja

pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat)

potilaalla.

myyntilupaa

aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity, PRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50 - 80 prosentilla. Samankaltaista vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

Aliskireenin antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun), jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n

annoksella enintään 98 %. 85 - 90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Aliskireenia on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla

Aliskireenilla tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka

on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin

salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna aliskireenin 300 mg:n annos alensi

systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

 

 

enää

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen.

 

ei

 

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty aliskireenin ja diureetti hydroklooritiatsidin ja beetasalpaaja

atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Aliskireeni yhdistettynä

hydroklooritiatsidiin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Lääkevalmisteella

 

 

Aliskireenipohjaisen hoidon tehon ja turvallisuuden samanvertaisuutta (non-inferiority)verrattiin ramipriilipohjaiseen hoitoon 9 kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 901 ikääntynyttä (≥ 65-vuotiasta), essentiaalista systolista hypertensiota sairastavaa potilasta.

36 viikon ajan potilaat saivat päivittäin joko aliskreeniä 150 mg tai 300 mg tai ramipriiliä 5 mg tai 10 mg. Lääkitykseen oli mahdollista lisätä hydroklooritiatisidi (12,5 mg tai 25 mg) viikolla 12 ja amlodipiini (5 mg tai 10 mg) viikolla 22. Ensimmäisten 12 viikon aikana aliskireenimonoterapia alensi systolista verenpainetta 14,0 mmHg ja diastolista verenpainetta 5,1 mmHg. Ramipriili

puolestaan alensi systolista verenpainetta 11,6 mmHg ja diastolista 3,6 mmHg. Näin ollen aliskireenin teho oli vähintään verrattavissa valittujen ramipriiliannosten tehoon. Sekä systolisen että diastolisen muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Siedettävyys oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä, mutta yskää esiintyi useammin ramipriilia (14,2 %) kuin aliskireeniä (4,4 %) saaneilla potilailla. Yleisin aliskireeniryhmässä esiintynyt haittavaikutus oli ripuli (6,6 % vs 5,0 % ramipriiliryhmässä).

Kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 754 hypertensiivistä vanhusta

(≥ 65-vuotiasta) ja joista 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiasta, aliskireeni annoksilla 75 mg, 150 mg ja 300 mg saavutettiin tilastollisesti merkittävä verenpaineen laskun (systolisen ja diastolisen) lumelääkkseeseen verrattuna. 300 mg aliskireeni-annoksella ei havaittu suurempaa vaikutusta verenpaineeseen kuin 150 mg aliskireeni-annoksella. Kaikki kolme annosta olivat hyvin siedettyjä kaikenikäisillä vanhuksilla.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetuilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohdistuvaa vaikutusta. Komplisoitumatonta verenpainetautia sairastavilla pelkkää aliskireenihoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista hypotensiota melko harvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %) yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltävälle tasolle useiden viikkojen aikana, mutta rebound-ilmiöstä verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Aliskireenin kardiovaskulaari- ja/tai munuaishyötyjä arvioitiin kakkoissokkotutkimuksessa,myyntilupaajohon osallistui 8 606 tyypin 2 diabetestä ja kroonista munuaissairautta (todettu protenuria ja/tai GFR < 60 ml/min/1,73 m2), sairastavaa potilasta. Osalla potilaista oli sydän- ja verisuonisairaus.

36 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 820 iskeemisestä vasemman kammion

toimintahäiriöstä kärsivää potilasta, aliskireeni peruslääkityksen lisänä lisänä ei vaikuttanut lumelääkkeeseen verrattuna suotuisasti vasemman kammion uudelleen muotoutumiseen, jota arvioitiin vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden perusteella.

Kardiovaskulaarikuolemien, sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalajaksojen, uusiutuneiden sydänkohtausten, aivohalvausten ja elvytyksestä huolimatta tapahtuneiden äkkikuolemien

yhteenlaskettu määrä oli aliskireeniryhmässä samankaltainen kuin lumelääkeryhmässä. Kuitenkin potilailla, jotka saivat aliskireeniä, esiintyi merkitsevästi enemmän hyperkalemiaa, hypotensiota ja munuaisten toimintahäiriöitä lumelääkeryhmään verrattuna.

Suurimmalla osalla potilaista verenpaine oli hyvin hallinnassa lähtötasossa. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli sydän- ja verisuoni- sekä munuaiskomplikaatiot.

Tutkimuksessa verrattiin standardihoitoon lisättyä 300 mg aliskireeniannosta plaseboon.

Standardihoito oli joko angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjä tai angiotensiini II reseptorin

salpaaja. Tutkimus keskeytettiin, koska potilaat eivät todennäköisesti hyötyneet aliskireenihoidosta.

 

 

enää

Lopulliset tutkimustulokset osoittivat ensisijaisen päätetapahtuman 1,097 riskisuhteen (hazard ratio)

plasebon hyväksi (95,4 % luottamusväli: 0,987, 1,218, 2-suuntainen p=0,0787). Lisäksi

Lääkevalmisteella

ei

 

haittatapahtumien määrän havaittiin olleen suurempi aliskireenia saaneilla potilailla lumeryhmään verrattuna (38,2 % vs 30,3 %). Erityisesti munuaistoiminnan häiriöiden (14,5 % vs 12,4 %), hyperkalemian (39,1 % vs 29,0 %), hypotensioon liittyvien tapahtumien (19,9 % vs 16,3 %) ja todettujen aivohalvaus-päätetapahtumien (3,4 % vs 2,7 %) ilmaantuvuus oli lisääntynyt. Aivohalvausten määrä oli suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Konventionaaliseen hoitoon liitettyä 150 mg:n aliskireeni-annosta (annos nostettiin 300 mg:aan siedettävyyden mukaan) arvioitiin kaksoissokkoutetussa, plasebo-konrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 1639:llä potilaalla. Potilailla oli pienentynyt ejektiofraktio ja heidät oli otettu sairaalahoitoon akuutin sydämen vajaatoiminnan (NYHA luokitus III-IV) vuoksi. Potilaat olivat hemodynaamisesti vakaita lähtötilanteessa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kardiovaskulaariperäinen kuolema tai sairaalahoitoon uudelleen ottaminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuuden kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Toissijaiset päätetapahtumat arvioitiin 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta.

Tutkimus ei osoittanut aliskireenin liittämisellä konventionaaliseen hoitoon olevan hyötyä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, mutta osoitti lisäävän kardiovaskulaaritapahtumien riskiä diabetespotilasryhmässä.. Tutkimuksen tulokset viittasivat ei tilastollisesti merkitsevään aliskireenivaikutukseen riskisuhteen ollessa 0,92 (95 % luottamusväli: 0,76-1,12; p=0,41, aliskireeni vs. plasebo). Aliskireenihoidolla raportoitiin erilaisia vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta riippuen diabetes mellituksen tautitilasta. Diabetespotilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 1,64 plasebon eduksi (95 % luottamusväli: 1,15-2,33), kun ei diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 0,69 aliskireenin eduksi (95 % luottamusväli: 0,50-0,94); interaktion p-arvo =0,0003. Hyperkalemian (20,9 % versus 17,5 %), munuaistoiminnan heikkenemisen/häiriön (16,6 % versus 12,1 %) ja hypotension (17,1 % versus 12,6 %) esiintyvyys havaittiin aliskireeniryhmässä lisääntyneen plaseboon verrattuna ja oli suurempaa diabetespotilailla.

Aliskireenin vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin liittyvään kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen ei tällä hetkellä ole tietoa.

Pitkäaikaisesta tehosta aliskireenillä hoidetuilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa.

Sydämen elektrofysiologia

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

Amlodipiini

Rasilamlon amlodipiinikomponentti estää kalsiumioneja läpäisemästä sydämen ja verisuoniston sileän lihaskudoksen kalvoa. Amlodipiinin antihypertensiivinen mekanismi perustuu sen verisuonten sileää lihaskudosta relaksoivaan vaikutukseen, mikä vähentää ääreissuonten vastusta ja verenpainetta. Kokeelliset tiedot näyttävät viittaavan siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä paikkoihin, joissa on dihydropyridiiniä että paikkoihin, joissa sitä ei ole.

Sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä soluihin erityisten ionikanavien läpi.

Amlodipiinin hoitoannos laajentaa hypertensiopotilaiden verisuonia, mikä alentaa verenpainetta sekä

makuu- että seisoma-asennossa. Pitkäaikaisen käytön aiheuttama verenpaineenmyyntilupaaaleneminen ei muuta

merkitsevästi sydämen lyöntitiheyttä eikä plasman katekoliamiinitasoja.

Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla.

Hypertensiopotilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset

 

 

enää

vähensivät munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja munuaisten

plasmavirtausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai valkuaisainevirtsaisuuteen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Kuten muillakin kalsiuminestäjillä, myös amlodipiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on normaali kammion toiminta, sydämen toiminnan hemodynaamiset mittaukset levossa ja rasituksessa (tai tahdistuksessa) ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman mainittavia vaikutuksia dP/dt-arvoihin tai vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen tai volyymiin. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiini ei ole vaikuttanut negatiivisesti lihassupistuksen voimaan, kun sitä on annettu terapeuttisia annoksia hyväkuntoisille eläimille ja ihmisille, ihmisille jopa samaan aikaan beetasalpaajien kanssa.

Amlodipiini ei muuta hyväkuntoisten eläinten eikä ihmisten sinussolmukkeen toimintoja eikä eteiskammiojohtumista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa angina pectoris- tai verenpainepotilaille, ei havaittu EKG-muutoksia.

Amlodipiinilla on todettu edullisia vaikutuksia kroonista stabiilia angina pectorista, vasospastista anginaa ja angiografisesti todennettua sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kalsiumkanavan salpaajia, mukaan lukien amlodipiinia, on käytettävä varoen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riskiä.

Hypertensiiviset potilaat

Uudempien hoitovaihtoehtojen, eli 2,5 - 10 mg/vrk amlodipiinin (kalsiumkanavan salpaaja) sekä 10 - 40 mg/vrk lisinopriilin (ACE:n estäjä), vertailemiseksi tiatsididiureetti klooritalidoniin (12,5 - 25 mg/vrk) ensilinjan hoitona lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tehtiin satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus ”Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT).

kardiovaskulaarisen päätemuuttujan osatekijä) oli merkitsevästi suurempaamyyntilupaaamlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38; 95 %:n luottamusväli 1,25 - 1,52 ja p < 0,001). Kokonaiskuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä; RR = 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,89 - 1,02, p = 0,20.

Yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin

keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Näillä potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin lisäriskitekijä, kuten aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottoa) tai jokin toinen ateroskleroottinen kardiovaskulaarisairaus (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL-

kolesteroli < 35 mg/dl tai <0,906 mmol/l (11,6 %), EKG:n tai kaikukuvauksen avulla todettu vasemman kammion hypertrofia (20,9 %), tupakointi (21,9 %).

Tutkimuksen ensisijaisena päätemuuttujana oli sepelvaltimotautikuolemien ja ei-fataalien sydäninfarktien yhdistelmä. Ensisijaisessa päätemuuttujassa ei ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja

klooritalidonipohjaisen hoidon välillä: riskisuhde (RR) oli 0,98 %; 95 %:n luottamusväli 0,90 - 1,07 ja p = 0,65. Sekundaaristen päätemuuttujien osalta sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn

Pediatriset potilaat

 

 

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rasilamlo-

valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa essentiaalisen hypertension osalta

(ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

 

ei

enää

5.2 Farmakokinetiikka

 

Lääkevalmisteella

 

Aliskireeni

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1 - 3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2 - 3 %. Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Vakaassa tilassa vähärasvaiset ateriat pienentävät plasman huippupitoisuutta (Cmax) 76 % ja AUC0-tau-arvoa 67 % hypertensiopotilailla. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5 - 7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

Kuljettajaproteiinit

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen järjestelmä, joka vaikuttaa aliskireenin imeytymiseen ruuansulatuskanavasta ja erittymisestä sappeen.

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen tilaan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47 - 51 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli: 34 - 41 tuntia). Aliskireeni eliminoituu pääasiassa muuttumattomana kanta-aineena ulosteeseen (78 %). Noin 1,4 % suun kautta otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Metabolia tapahtuu CYP3A4-välitteisesti. Noin 0,6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Laskimoon tapahtuvan annon jälkeen plasman keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

Lineaarisuus

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen suurenemiseen nähden suhteessa enemmän. 75 - 600 mg suuruisen kerta-annoksen jälkeen annoksen kaksinkertaistaminen suurentaa AUC-arvon noin 2,3-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 2,6-kertaiseksi. Vakaassa tilassa non-lineaarisuus saattaa olla vielä selkeämpi. Annossuhteen lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mekanismeja ei ole tunnistettu. Eräs mahdollinen mekanismi on transportterien saturoituminen imeytymiskohdassa tai hepatobiliaarisen

puhdistumareitin varrella.

Aliskireenihoidon farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:lle hypertensiota sairastavalle 6-17-vuotiaalle potilaalle annettiin päivittäin 2 mg/kg tai 6 mg/kg aliskireenia rakeina (3,125 mg/tabletti). Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Tämän

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

tutkimuksen tulokset eivät viitanneet siihen, että iällä, painolla tai sukupuolella olisi merkittävää vaikutusta aliskireenin systeemiseen altistumiseen (ks. kohta 4.2).

Ihmisen kudoksella tehdyn MDR1 in vitro- tutkimuksen tulokset viittaavat ikä- ja kudosriippuvaiseen MDR1 (P-gp) kuljetusproteiinien kehittymiseen. Yksilöiden välillä havaittu vaihtelu mRNA:n ilmentymisessä oli suurta (jopa 600-kertainen). Maksan MDR1 mRNA:n ilmentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi matalampaa sikiöiden, vastasyntyneiden ja imeväisten (ikä korkeintaan 23 kuukautta) kudosnäytteissä.

Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää. Aliskireenille ylialtistuminen on mahdollista lapsilla, joilla MDR1 (P-gp) järjestelmä on kehittymätön (ks.

”Kuljettajaproteiinit” yllä ja kohdat 4.2, 4.4 ja 5.3).

Amlodipiini

 

enää

Imeytyminen

 

 

 

Suun kautta otettujen terapeuttisten amlodipiiniannosten jälkeen amlodipiinin huippupitoisuus

plasmassa saavutetaan 6 - 12 tunnin kuluttua. Absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu olevan

 

ei

 

64 - 80 %. Ruuan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin hyötyosuuteen.

Lääkevalmisteella

 

 

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -amlodipiinitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Amlodipiini metaboloituu suurelta osin (noin 90-prosenttisesti) maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, ja 10 % kanta-aineesta sekä 60 % metaboliiteista erittyy virtsaan.

Amlodipiini eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti, ja sen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30 - 50 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7 - 8 vuorokauden jatkuvan käytön jälkeen.

Lineaarisuus

Amlodipiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka terapeuttisella annosvälillä 5 - 10 mg.

Aliskireeni/amlodipiini

Suun kautta tapahtuneen Rasilamlo-annostelun jälkeen on plasman huippupitoisuuden saavuttamisajan mediaani aliskireenilla 3 tuntia ja amlodipiinilla 8 tuntia. Rasilamlon imeytymisnopeus ja imeytymisen aste ovat paastotilanteessa samanlaiset kuin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksittäin annosteltuna. Rasilamlolla ei ole tehty kevyen aterian jälkeistä biolekvivalenssitutkimusta.

Ruokailun vaikutuksia selvittäneessä tutkimuksessa 300 mg/10 mg:n kiinteällä kombinaatiotabletilla todettiin runsasrasvaisen vakioaterian hidastavan aliskireenin imeytymisnopeutta ja pienentävän imeytymisen astetta saman verran kuin aliskireenimonoterapian yhteydessä. Kuten monoterapiavalmisteenkin yhteydessä, ruokailulla ei ollut vaikutusta kiinteässä kombinaatiotabletissa olevan amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Ominaisuudet potilaissa

 

Aliskireeni

myyntilupaa

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, painoindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suurempi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella, painolla ja etnisellä taustalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

Aliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Aliskireenia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m2).

enää

 

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin hemodialyysihoitoa saavilla, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla. Tällöin 300 mg:n kerta-annokseen aliskireenia liittyi vain

hyvin vähäisiä muutoksia aliskireenin farmakokinetiikassa (Cmax muuttui vähemmän kuin 1,2-

kertaisesti, AUC suureni enintään 1,6-kertaiseksi) verrattuna kaltaistettuihin terveisiin henkilöihin.

 

ei

Hemodialyysihoidon ajankohta ei merkittävästi muuttanut aliskireenin farmakokinetiikkaa ESRD-

potilailla. Jos aliskireenin antoa hemodialyysihoitoa saaville ESRD-potilaille pidetään tarpeellisena,

Lääkevalmisteella

 

niin annosmuutoksiin ei ole tarvetta. Aliskireenin käyttöä ei kuitenkaan suositella potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Amlodipiini

Plasman amlodipiinihuippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluu sama aika iäkkäillä ja nuorilla potilailla. Amlodipiinin puhdistuma näyttää vähenevän iäkkäillä potilailla, mikä johtaa AUC:n suurentumiseen ja eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen. AUC:n suurentuminen ja eliminaation puoliintumisajan pidentyminen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli odotetun mukainen ottaen huomioon tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden ikä (ks. kohta 4.4).

74 hypertensiivisellä, 1 – 17 vuotiaalla lapsella (joista 34 potilasta oli 6 – 12 vuotiaita ja 28 potilasta 13 – 17 vuotiaita) on suoritettu farmakokineettinen tutkimus, jossa he saivat 1,25 – 20 mg amlodipiinia kerran tai kahdesti päivässä. Tyypillinen suun kautta otetun lääkkeen puhdistuma (CL/F) oli 6 - 12 vuotiailla pojilla 22,5 l/h ja tytöillä 16,4 l/h, sekä 13 - 17 vuotiailla pojilla 27,4 l/h ja tytöillä 21,3 l/h. Lääkkeelle altistumisessa havaittiin suurta vaihtelevuutta yksilöiden välillä. Alle 6-vuotiaiden lasten raportoidut tiedot ovat rajallisia.

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Kliinistä tietoa amlodipiinin antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille on hyvin vähän. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä vuoksi AUC lisääntyy noin 40 - 60 %. Varovaisuutta on siksi noudatettava hoidettaessa maksan vajaatoimintapotilaita.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Aliskireeni

Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa

siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin

annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut

tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava

enimmäisannoksella (300 mg).

myyntilupaa

vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9 - 11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään 600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt annokset olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altistus oli rotilla 1 - 4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellulla

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston,

hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehdyissä

toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen

ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

 

ei

enää

Nuorilla eläimillä tehdyt eläintutkimukset

 

Lääkevalmisteella

 

Toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 4 viikkoa alkaen kahdeksannesta päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksilla 100 ja 300 mg/kg/päivä (2,3- ja 6,8-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen (maximum recommended human dose, MRHD)) havaittiin korkeaa akuuttia kuolleisuutta (tuntien kuluessa) ja voimakasta sairastavuutta ilman todennettua kuolinsyytä tai merkkejä ja ennakoivia oireita. Letaaliannoksen (100 mg/kg/päivä) ja annoksen, joka ei aiheuta havaittavissa olevia haittavaikutuksia (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) (30 mg/kg/päivä), välinen suhde on odottamattoman matala.

Toisessa toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 8 viikon ajan alkaen 14 päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksella 300 mg/kg/päivä (8,5-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen) havaittiin viivästynyttä kuolleisuutta ilman todennettua kuolinsyytä.

Nuorilla rotilla, jotka selviytyivät, ei havaittu muutoksia käyttäytymisessä tai lisääntymiskyvyssä.

8 päivää vanhojen rottien aliskireenille altistuminen plasmasta mitattuna (AUC) oli lähes 4-kertaa korkeampi kuin 14 päivää vanhoilla rotilla aliskireeniannoksella 100 mg/kg/päivä. Plasmasta mitattu altistuminen aliskireenille oli 14 päivää vanhoilla rotilla 85–387-kertaa korkeampi kuin aikuisilla, 64 päivää vanhoilla rotilla.

Kerta-annostutkimuksessa tutkittiin 14, 21, 24, 28, 31 ja 36 päivää vanhoja nuoria rottia. Kuolleisuutta tai merkittävää toksisuutta ei havaittu. Plasmasta mitattu altistuminen oli noin 100 kertaa korkeampi14 päivää vanhoilla rotilla ja 3 kertaa korkeampi 21 päivää vanhoilla rotilla verrattuna aikuisiin rottiin.

Vaikutusmekanismia selvittäneessä tutkimuksessa tutkittiin iän, aliskireenialtistuksen ja MDR1:n ja

OATP2:n ilmentymisen kehittymisen suhdetta rotilla. Tulokset osoittivat, että kehittymisen

yhteydessä muuttuva aliskireenialtistus korreloi yksilönkehityksessä kuljettajaproteiinien

kypsymiseen tyhjäsuolessa, maksassa, munuaisissa ja aivoissa.

myyntilupaa

 

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin 8-28 päivän ikäisillä rotilla laskimonsisäisen aliskireeniannoksen (3 mg/kg) jälkeen. Aliskireenin puhdistuma kasvoi ikäriippuvaisesti. Puhdistuma oli samanlainen 8 ja 14 päivän ikäisillä rotilla, mutta tämän ikäisillä rotilla puhdistuma oli vain 23% 21 päivän ikäisiin rottiin verrattuna ja vain 16% 28 päivän ikäisiin rottiin verrattuna.

Nämä tutkimukset osoittavat, että nuorilla rotilla suuri aliskireenialtistuminen (yli 400-kertainen

8 päivän ikäisillä verrattuna aikuisiin rottiin) ja korkea akuuttitoksisuus johtuvat kehittymättömästä MDR1:stä. Tämä viittaa siihen, että pediatrisilla potilailla, joilla MDR1 on kehittymätön, on mahdollisuus aliskireenille ylialtistumiseen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Amlodipiini

Amlodipiinista on runsaasti sekä kliinistä että prekliinistä turvallisuustietoa.

Lisääntymistoksisuus

 

 

Rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin synnytyksen viivästymistä,

synnytyksen pidentymistä ja poikasten eloonjäännin heikkenemistä, kun käytetyt annokset olivat noin

50-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/kg) nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

 

enää

 

 

Amlodipiinia saaneiden rottien (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua)

Lääkevalmisteella

ei

 

hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 8* kertaa ihmiselle suositeltu ihon pinta-alaan perustuva [mg/m2] enimmäisannos 10 mg). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa uroksille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 päivän ajan ja käytetyt annokset olivat verrannolliset ihmisen elimistön pinta-alaan (mg/m2) perustuvaan annokseen, todettiin follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin pitoisuuden plasmassa pienentyneen samoin kuin siemennesteen tiheyden ja kypsien spermatidien ja Sertolin solujen lukumäärän vähentyneen.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Rotilla ja hiirillä, jotka saivat amlodipiinia ravinnon mukana 2 vuoden ajan pitoisuuksilla, joiden laskettiin vastaavan 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk vuorokausiannostasoa, karsinogeenisuutta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava kuin ja rotilla 2-kertainen* suurimpaan suositeltuun ihon pinta-alaan perustuvaan [mg/m2] 10 mg:n hoitoannokseen nähden) oli lähellä suurinta siedettyä annosta hiirillä, mutta ei rotilla.

Mutageenisuustutkimuksissa ei ilmennyt lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeneissä eikä kromosomeissa.

*perustuu potilaan painoon 50 kg

Rasilamlo

Prekliiniset turvallisuutta koskevat tutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmän olevan hyvin siedetty rotilla. Suun kautta annettavan lääkkeen toksisuutta selvittäneiden, 2 ja 13 viikkoa kestäneiden, rotilla suoritettujen tutkimusten tulokset olivat yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka saatiin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksinään käytettynä. Uutta toksisuutta tai jompaankumpaan komponenttiin liittyvän toksisuuden pahenemista ei ilmennyt.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin

 

 

 

Mikrokiteinen selluloosa

 

 

myyntilupaa

Krospovidoni

 

 

 

 

 

Povidoni

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Vedetön kolloidinen piidioksidi

 

 

 

Kalvopäällyste

 

 

 

Hypromelloosi

 

 

 

Titaanidioksidi (E 171)

 

 

 

Makrogoli

 

 

 

Talkki

 

 

 

Keltainen rautaoksidi (E 172)

 

 

 

Punainen rautaoksidi (E 172)

 

enää

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

6.3

Kestoaika

ei

 

 

PVC/PCTFE - Alu-läpipainopakkaukset:

 

 

 

 

 

18 kuukautta

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

PA/Alu/PVC – Alu-läpipainopakkaukset:

 

 

 

18 kuukautta

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56, 98 tablettia

Monipakkaukset, joissa 280 tablettia (20 läpipainopakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-läpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 30, 90 tablettia

Kerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 56x1 tablettia Monikerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 98x1 tablettia (2 pakkausta, joissa 49x1 tablettia molemmissa)

PA/Alu/PVC - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56 tablettia

Monipakkaukset, joissa 98 tablettia (2 pakkausta, joissa 49 tablettia molemmissa) ja 280 tablettia (20 pakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

Kaikkia pakkauskokoja ja vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

EU/1/11/686/001-014

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14 huhtikuuta 2011

myyntilupaa

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

 

 

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

ei

enää

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Rasilamlo 150 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg aliskireenia (hemifumaraattina) ja 10 mg amlodipiinia (besylaattina).

3. LÄÄKEMUOTO

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

 

 

Rasilamlo on tarkoitettu essentiaalisen hypertension hoitoon aikuispotilaille, joiden verenpainetta ei

ole saatu riittävästi hallintaan aliskireenilla tai amlodipiinilla yksinään käytettynä.

4.2

Annostus ja antotapa

ei

Lääkevalmisteella

 

Annostus

 

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Keltainen, kupera, soikea ja viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”T7” ja toisella puolella ”NVR”.

Suositusannos on yksi Rasilamlo-tabletti kerran vuorokaudessa.

Verenpainetta alentava vaikutus ilmenee viikon kuluessa ja on lähes maksimaalinen noin neljän viikon kuluttua. Jos verenpainetta ei ole saatu hallintaan 4 - 6 hoitoviikon jälkeen, annosta voidaan suurentaa maksimiannokseen, 300 mg aliskireenia/10 mg amlodipiinia, saakka. Annos on määritettävä yksilöllisesti, ja sitä on säädettävä potilaan kliinisen vasteen mukaan.

Rasilamloa voidaan käyttää yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa poikkeuksena yhteiskäyttö angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ATR-salpaajien) kanssa potilailla, joilla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annostus potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan aliskireeni- tai amlodipiinimonoterapialla.

Rasilamlo 150 mg/10 mg -tabletteja voidaan antaa potilaille, joiden verenpainetta ei saada riittävästi hallintaan yksinomaan 10 mg:lla amlodipiinia tai Rasilamlo 150 mg/5 mg:lla.

Potilaalle, joka saa annosta rajoittavia haittavaikutuksia jommastakummasta tämän yhdistelmävalmisteen komponenteista yksinään, voidaan saman verenpaineen alenemisen saavuttamiseksi vaihtaa Rasilamlo-valmiste, jossa on vähemmän haittavaikutuksia aiheuttavaa komponenttia.

Yksilöllinen annostitraus kummallakin komponentilla voi olla suositeltavaa, ennen kuin siirrytään kiinteään yhdistelmävalmisteeseen. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään yhdistelmävalmisteeseen voidaan harkita silloin, kun se on kliinisesti tarkoituksenmukaista ja edellä mainittuja annostusohjeita noudatetaan.

Erityisryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

 

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse

Pediatriset potilaat

myyntilupaa

muuttaa (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2

ja 59-30 ml/min/1,73 m2, ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rasilamloa ei

suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin annossuosituksia ei ole vahvistettu potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Amlodipiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa; näin ollen varovaisuutta on noudatettava annettaessa Rasilamloa maksan vajaatoimintapotilaille.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Kokemusta Rasilamlon käytöstä erityisesti ≥ 75-vuotiaille potilaille on vain rajoitetusti, joten tällaisia potilaita hoidettaessa on syytä erityiseen varovaisuuteen. Suositeltu aliskireenin aloitusannos iäkkäille potilaille on 150 mg. Suurimmalla osalla iäkkäistä potilaista ei havaita kliinisesti merkitsevää verenpaineen lisäalenemaa suurennettaessa annosta 300 mg:aan.

 

 

enää

Rasilamlon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei

ole saatavilla.

 

 

Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten

 

ei

 

hoidossa aliskireenin ylialtistuksesta johtuvien turvallisuuteen liittyvien huolenaineiden takia (ks.

kohdat 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

 

 

LääkevalmisteellaSokki (mukaan lukien sydänperäinen sokki).

 

Antotapa

 

 

Suun kautta. Tabletit tulee niellä kokonaisina veden kera. Rasilamlo tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) yhtäaikaista nauttimista tulee välttää (ks. kohta 4.5).

4.3

Vasta-aiheet

 

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, tai muille

 

dihydropyridiinijohdannaisille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

 

Perinnöllinen tai idiopaattinen angioödeema.

 

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

 

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin ja itrakonatsolin, jotka ovat voimakkaita P-

 

glykoproteiinin (P-gp) estäjiä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (esim.

 

kinidiini), kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Rasilamlon käyttö samanaikaisesti ACE:n estäjän tai ATR-salpaajan kanssa on vasta-aiheista,

 

jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (ks.

 

kohdat 4.5 ja 5.1).

Vaikea hypotensio.

 

Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. vaikea aorttastenoosi).

 

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

 

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkäkestoista ripulia, on Rasilamlo-hoito lopetettava (ks. kohta 4.8).

Kuten kaikkia verenpainelääkkeitä käytettäessä, verenpaineen liiallinen aleneminen voi johtaa sydän- infarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai iskeeminen kardiovaskulaarinen sairaus.

Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole varmistettu.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Hypotensiota, synkopeetä, aivohalvauksia, hyperkalemiaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta) on raportoitu näille alttiilla yksilöillä, erityisesti jos tähän järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty samanaikaisesti (ks. kohta 5.1). RAA- järjestelmän kaksoisestoa käyttämällä aliskireeniä ja ACE:n estäjää tai ATR-salpaajaa samanaikaisesti ei sen vuoksi myöskään suositella. Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

Sydämen vajaatoiminta

 

enää

 

 

Kalsiumkanavan salpaajia (amlodipiini mukaan lukien) tulee käyttää varoen potilailla, joilla on

kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumienmyyntilupaatai –

kuolleisuuden riskiä.

 

 

Tietoja kardiovaskulaarikuolleisuudesta ja –sairastuvuudesta aliskireenillä hoidetuilla sydämen

vajaatoimintapotilailla ei ole saatavilla (ks. kohta 5.1).

 

 

ei

 

Aliskireenia tulee käyttää varoen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät

Lääkevalmisteella

 

 

furosemidia tai torasemidia (ks. kohta 4.5).

 

 

Oireisen hypotension riski

Rasilamlo-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota seuraavissa tapauksissa:Potilailla, joilla on ilmeinen nestevaje tai potilailla, joilla on natriumvaje (esim. potilaat, jotka

käyttävät diureetteja suurella annoksella) tai

Aliskireenin samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien aineiden kanssa. Neste- tai natriumvaje on hoidettava ennen Rasilamlo-hoidon antamista tai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa. Lyhytaikaisissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Rasilamlo- hoitoa saaneilla, komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla potilailla hypotension ilmaantuvuus oli alhainen (0,2 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Aliskireenia ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l tai 2,00 mg/dl ja/tai arvioitu GFR on alle 30 ml/min/1,73 m2), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista oireyhtymää tai renovaskulaarista verenpainetautia. Rasilamloa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamloa, kuten muitakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden tai diabetes mellituksen

yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Aorttaläpän tai mitraaliläpän ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatiamyyntilupaa Kuten muitakin vasodilataattoreja käytettäessä, erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden nousua, joka

saattaa pahentua yhteiskäytössä muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden kanssa tai ei- steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet) kanssa. Jos yhteiskäyttö katsotaan

välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin puoliintumisaika pidentyy ja kokonaisaltistus (AUC) lisääntyy potilailla, joilla maksan

toiminta on heikentynyt. Annossuosituksia ei ole määritetty. Varovaisuutta on noudatettava, kun Rasilamloa annetaan maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

aortta- tai mitraaliläpän ahtauma tai hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia.

Munuaisvaltimon ahtauma

 

 

Rasilamlo-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan

munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa.

Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla

 

 

enää

lääkevalmisteilla, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti

munuaisten vajaatoiminta, riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän

 

ei

 

vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos

munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Anafylaktiset reaktiot ja angioödeema

Anafylaktisia reaktioita on havaittu aliskireenin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (ks. kohta 4.8). Angioödeemaa tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, kurkun ja/tai kielen turpoamista) on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin RAA- järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita saaneilla.

Monella näistä potilaista oli aiemmin ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita. Joissakin tapauksissa oireet olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA-järjestelmää estävät lääkkeet (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat) (ks. kohta 4.8).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeemaa ja angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia annosteltiin yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa (ks. kohta 4.8).

Erityinen varovaisuus on tarpeen hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita yliherkkyysreaktioille.

Potilailla, joilla on aiemmin ollut angioödeema, voi olla suurentunut angioödeeman riski aliskireenihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Varovaisuutta on siksi noudatettava määrättäessä aliskireeniä potilaille, joilla on ollut angioödeema, ja näitä potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana, etenkin hoidon alussa (ks. kohta 4.8).

Jos anafylaktisia reaktioita tai angioödeemaa ilmenee, Rasilamlo-hoito tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituksenmukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista allergisiin reaktioihin mahdollisesti viittaavista merkeistä lääkärille, etenkin, jos heillä ilmenee hengitys- tai nielemisongelmia, tai kasvojen, raajojen, silmien, huulten tai kielen turvotusta. Jos kielen, äänielimen ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee huolehtia siitä, että hengitystiet pysyvät avoimina.

mahdollista lapsilla, joilla P-gp lääkekuljettajajärjestelmä on kehittymätön. Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää (ks. kohdat 5.2 ja 5.3). Tästä syystä Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille lapsille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten hoidossa.

Pediatriset potilaatmyyntilupaa Aliskireeni on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja tästä syystä aliskireenille ylialtistuminen on

Rajallista turvallisuustietoa on saatavilla farmakokineettisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin aliskireenihoitoa 39:llä verenpainetautia sairastavalla 6-17-vuotiaalla lapsella (ks. kohdat 4.8 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tiedot Rasilamlon interaktioista

Rasilamlon ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten tässä kappaleessa esitetään ne yhteisvaikutukset, joiden tiedetään esiintyvän Rasilamlon sisältämien yksittäisten lääkeaineiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä.

Aliskireenin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä aiheuta merkittäviä muutoksia kummankaan lääkeaineen vakaan tilan farmakokineettisessä altistuksessa

(AUC) tai huippupitoisuudessa (Cmax).

ei

enää

 

Tiedot aliskireenin interaktioista

 

Vasta-aiheiset yhdistelmät (ks. kohta 4.3)

 

 

 

- Voimakkaat P-gp estäjät

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Kerta-annoksella tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että terveille vapaaehtoisille annettu siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi korkeammilla aliskireeniannoksilla.

Itrakonatsoli (100 mg) suurentaa terveillä vapaaehtoisilla aliskireenin (150 mg) AUC-arvoa 6,5- kertaiseksi ja huippupitoisuutta 5,8-kertaiseksi. Tämän vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.2)

- Hedelmämehu ja kasviuutteita sisältävät juomat

Hedelmämehun ja aliskireenin samanaikainen käyttö johti aliskireenin AUC:n ja Cmax:in pienenemiseen. Greippimehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä 61 % annoksella 150 mg ja 38 % annoksella 300 mg. Appelsiini- tai omenamehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä edellä mainitussa järjestyksessä 62 % tai 63 % annoksella 150 mg. Tämä pienentyminen johtuu todennäköisesti siitä, että hedelmämehun ainesosat estävät ruoansulatuskanavassa tapahtuvaa orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä. Joten hoidon epäonnistumisriskin vuoksi, hedelmämehua ei tule nauttia samanaikaisesti Rasilamlon kanssa. Kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) vaikutusta aliskireenin imeytymiseen ei ole tutkittu. Orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä mahdollisesti estäviä yhdisteitä esiintyy kuitenkin laajalti hedelmissä, vihanneksissa ja muissa kasvituotteissa. Tästä syystä kasviuutteita sisältäviä juomia, mukaan lukien yrttiteet, ei tule käyttää yhtäaikaisesti Rasilamlon kanssa.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kaksoisesto aliskireenillä, ATR-salpaajilla tai ACE:n estäjillä

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, aivohalvausten, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samanaikaisessa käytössä noudatettava varovaisuutta

-P-gp -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on myyntilupaapääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä (ks. kohta 5.2). Rifampisiini, joka on P-gp:n indusoija, pienensi yhdessä kliinisessä tutkimuksessa aliskireenin biologista hyötyosuutta noin 50 %. Muut P-gp:n indusoijat (mäkikuisma) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma - pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp -kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

- Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) tai verapamiilin (240 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa

nosti aliskireenin AUC-arvoa 76 %:lla (ketokonatsoli) tai 97 %:lla (verapamiili). Ketokonatsolin tai

verapamiilin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan

aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun

terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten

tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että

 

 

enää

aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä

ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta

Lääkevalmisteella

ei

 

annettaessa aliskireenia ketokonatsolin, verapamiilin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

- Seeruminen kaliumpitoisuuteen vaikuttavat lääkkeet

Samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden, NSAID-lääkkeiden tai lääkkeiden, jotka lisäävät seerumin kaliumpitoisuutta (kuten kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden, hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys yhdessä seerumin kaliumpitoisuuteen vaikuttavan lääkkeen kanssa katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

- Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kuten muidenkin RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoiminta (nestehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi aliskireenin ja NSAID-lääkkeiden samanaikainen käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaa mahdolliseen akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö NSAID-lääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä potilailla.

-Furosemidi ja torasemidi

Yhtäaikaisesti suun kautta otettuna aliskireeni ja furosemidi eivät vaikuttaneet aliskireenin farmakokinetiikkaan, mutta altistuminen furosemidille väheni 20-30 % (aliskireenin vaikutusta i.m. tai i.v. annosteltuun furosemidiin ei ole tutkittu). Toistuva-annoksisen furosemidin (60 mg/vrk) ja aliskireenin (300 mg/vrk) yhtäaikaisen käytön seurauksena natriumin erittyminen virtsaan väheni

31 % ja virtsan tilavuus pieneni 24 % neljän ensimmäisen tunnin aikana pelkkään furosemidin

havaittiin vähäisempiä muutoksia.

käyttöön verrattuna. Furosemidilla ja aliskireenilla (300 mg) yhtäaikaisesti hoidettujen potilaiden keskipaino (84,6 kg) oli suurempi kuin ainoastaan furosemidia saaneidenmyyntilupaapotilaiden paino (83,4 kg). Aliskireenin 150 mg:n vuorokausiannoksen yhteydessä furosemidin farmakokinetiikassa ja tehossa

Saatavilla oleva kliininen tieto ei osoittanut torasemidia käytettävän suuremmalla annoksella yhteiskäytössä aliskireenin kanssa. Torasemidin tiedetään erittyvän munuaisten kautta orgaanisia anioneja kuljettavien proteiinien (OAT) välityksellä. Aliskireeni erittyy hyvin vähän munuaisten kautta ja vain 0,6 % aliskireeniannoksesta päätyy virtsaan oraalisen annostelun jälkeen (ks. kohta 5.2). Aliskireenin on kuitenkin todettu olevan orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin 1A2 (OATP1A2) substraatti (katso yhteisvaikutus orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjien kanssa), joten on mahdollista, että aliskireeni vähentää torasemidin plasmapitoisuutta estämällä sen imeytymistä.

Aliskireenia ja suun kautta otettavaa furosemidia tai torasemidiaenääkäyttävillä potilailla furosemidi-, torasemidi- tai aliskireenihoidon aloituksen ja annosmuutosten yhteydessä suositellaan seuraamaan furosemidi- ja torasemidihoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää solunulkoisen nestetilavuuden muutokset ja mahdollinen liiallinen tilavuuskuormitus (ks. kohta 4.4).

-

Varfariini

ei

 

 

Aliskireenin vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Lääkevalmisteella

 

-

Ruoka-aineinteraktiot

 

Aterioiden (sekä runsas- että vähärasvaisten) on osoitettu vähentävän aliskireenin imeytymistä olennaisesti (ks. kohta 4.2). Käytettävissä oleva kliininen tieto ei viittaa erityyppisten ruokien ja/tai juomien voimistavan tätä vaikutusta, mutta mahdollista aliskireenin hyötyosuutta laskevaa vaikutusta ei voida sulkea pois, koska sitä ei ole tutkittu. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien, mukaan lukien yrttiteet, yhtäaikaista nauttimista aliskireenin kanssa tulee välttää.

Yhdistelmät, joihin ei liity yhteisvaikutuksia

- Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaroli, atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

- Aliskireenin samanaikainen anto metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %) tai simetidiinin

(↑ 19 %) kanssa johti aliskireenin plasman huippupitoisuuden (Cmax) tai AUC-arvon muuttumiseen 20 30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna aliskireenin plasman vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Aliskireenin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen aliskireenia sisältävien tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annosta ei tarvitse muuttaa.

- Aliskireeni voi hieman laskea digoksiinin ja verapamiilin hyötyosuutta.

liittyvät viittaukset kohdassa 4.5).

-CYP450 -yhteisvaikutukset

Aliskireeni ei estä CYP450-isoentsyymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni ei indusoi CYP3A4-entsyymiä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni metaboloituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuitenkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yhteiskäytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. muut P-gp:hen

-P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiininmyyntilupaatai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen aliskireenin hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta.

-Orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjät

Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että aliskireeni saattaa olla orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidien substraatti. Täten OATP:n estäjien ja aliskireenin samanaikaisella käytöllä voi olla

yhteisvaikutuksia (ks. kohta Hedelmämehu).

enää

 

Tiedot amlodipiinin interaktioista

 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus amlodipiiniin

 

Varovaisuutta noudatettava samanaikaisessa käytössä

 

-CYP3A4 -estäjät

 

 

ei

Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin

estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit, kuten erytromysiini tai klaritromysiini, verapamiili tai

Lääkevalmisteella

 

diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää amlodipiinialtistuksen suurenemista. Näiden

farmakokineettisten vaihteluiden kliininen vaikutus saattaa olla voimakkaampi iäkkäillä potilailla.

Näin ollen potilaan kliininen seuranta ja annoksen muuttaminen voivat olla tarpeen.

-

CYP3A4-indusoijat

 

CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden (esim.

rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen käyttö saattaa pienentää amlodipiinin pitoisuutta plasmassa.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n induktoreiden kanssa.

-

Greippimehu

 

Amlodipiinin antoa greipin tai greippimehun kanssa ei suositella, koska sen biologinen hyötyosuus voi suurentua joillakin potilailla aiheuttaen verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumisen.

- Dantroleeni (infuusio)

Eläimiä hoidettaessa on havaittu kuolemaan johtaneita kammiovärinöitä ja kardiovaskulaarisia kollapseja hyperkalemiaan liittyneinä, kun eläimille annettiin verapamiilia ja dantroleenia laskimoon. Hyperkalemian vaaran vuoksi kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista antoa on syytä välttää hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita malignille hypertermialle tai joilla on maligni hypertermia.

Amlodipiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

- Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus lisää muiden antihypertensiivisten lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.

- Toistuvan amlodipiini 10 mg annoksen yhteiskäyttö simvastatiini 80 mg kanssa johti 77%:a suurempaan simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään simvastatiini-hoitoon. Simvastatiinin päivittäisannos suositellaan rajoitettavaksi 20 mg:aan amlodipiinia käyttävillä potilailla.

Ei yhteisvaikutuksia

-Kliinisissä tutkimuksissa amlodipiini ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin, varfariinin tai siklosporiinin farmakokinetiikkaan.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehille ja naisille

Rasilamloa määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille mahdollisista raskaudenaikaisista riskeistä. Siirtyminen sopivaan vaihtoehtoiseen verenpainelääkitykseen tulee tehdä ennen suunniteltua raskautta, sillä raskautta suunnittelevien naisten ei pidä käyttää Rasilamloa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Aliskireeni ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten muitakaan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään aliskireenia ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, ja lääke on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

Amlodipiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu ihmisellä. Lisääntymistutkimukset rotilla

eivät antaneet viitteitä toksisuudesta lukuun ottamatta viivästyneitä ja pidentyneitämyyntilupaasynnytyksiä

50 kertaa ihmiselle suositeltua maksimiannosta suuremmilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Raskauden

aikainen käyttö on suositeltavaa ainoastaan kun ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja kun sairaus

itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

 

Rasilamloa ei pidä käyttää ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Rasilamlo on vasta-aiheinen

 

 

enää

toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

 

ei

 

Jos raskaus todetaan meneillään olevan hoidon aikana, Rasilamlon käyttö tulee lopetettaa

mahdollisimman pian.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö aliskireeni ja/tai amlodipiini ihmisen rintamaitoon. Aliskireeni erittyi imettävien rottien maitoon.

Koska tiedot aliskireenin ja amlodipiinin erittymisestä ihmisten ja eläinten rintamaitoon ovat puutteelliset/rajalliset, mahdollista riskiä vastasyntyneelle/imeväisikäiselle lapselle ei voida sulkea pois. Näin ollen imettävien äitien ei ole suositeltavaa käyttää Rasilamloa.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Rasilamlo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rasilamlon käyttöön liittyvät kliiniset tiedot hedelmällisyydestä puuttuvat.

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Rottien hedelmällisyydessä ei todettu muutoksia aliskireeniannoksin aina 250 mg/kg/vrk saakka (ks. kohta 5.3).

Näköhäiriöt (mukaan lukien kahtena näkeminen)am
Hypertoniaam, perifeerinen neuropatiaam
Vapinaam, makuhäiriötam, pyörtyminenam, tunnottomuusam, parestesiaam
alussa)am
Uneliaisuusam, päänsärky (erityisesti hoidon
Sekavuusam
Unettomuusam, mielialan muutokset (mukaan lukien ahdistus)am, masennusam
Hyperglykemiaam
Allergiset reaktiotam
Anafylaktiset reaktiota, yliherkkyysreaktiota
Leukopeniaam, trombosytopeniaam

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on pidettävä mielessä, että Rasilamlo-valmisteen käytön aikana voi toisinaan esiintyä huimausta tai väsymystä.

Amlodipiinillä voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Jos amlodipiiniä käyttävät potilaat kärsivät huimauksesta, päänsärystä, väsymyksestä tai pahoinvoinnista, reaktiokyky voi olla heikentynyt.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Alla esitetty Rasilamlon turvallisuusprofiili perustuu Rasilamlolla suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin sekä yksittäisten komponenttien, aliskireenin ja amlodipiinin, tunnettuihin turvallisuusprofiileihin. Turvallisuustiedot Rasilamlon käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ovat rajalliset.

Rasilamlon yleisimmät haittavaikutukset ovat hypotensio ja perifeerinen ödeema. Rasilamlo- yhdistelmävalmisteen yksittäisillä lääkeaineilla (aliskireenilla ja amlodipiinilla) raportoituja, ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukossa lueteltuja haittavaikutuksia saattaa esiintyä Rasilamlon käytön yhteydessä.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko:

 

enää

myyntilupaa

 

 

Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyytensä mukaan seuraavasti, ja ne esitetään siten, että yleisin

haittavaikutus mainitaan ensin: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen

( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon

 

ei

 

 

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Alla olevassa taulukossa esitetään Rasilamlo-yhdistelmävalmisteella sekä jommallakummalla tai molemmilla sen

Lääkevalmisteellasisältämillä vaikuttavilla aineilla yksinään havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset, jotka on havaittu useammalla kuin yhdellä yhdistelmävalmisteen vaikuttavalla aineella, esitetään taulukossa

korkeimman yleisyysluokan mukaan.

Veri ja imukudos

Hyvin harvinaiset

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinaiset

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hermosto

Yleiset

Melko harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Silmät

Melko harvinaiset

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Tinnitusam

 

 

 

 

Tuntematon

 

Kiertohuimausa

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Heitehuimausa,am, sydämentykytysa,am,

 

 

 

 

perifeerinen ödeemac,a,am*

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Sydäninfarktiam, rytmihäiriöt (mukaan lukien

 

 

 

 

bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä)am

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Punastuminenam, hypotensioc,a,am

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Vaskuliittiam

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Hengenahdistusa, am, nuhaam, yskäa,am

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Ripulia, vatsakivutam, pahoinvointia,am

 

 

Melko harvinaiset

 

Oksentelua,am, dyspepsiaam, muutokset suolen

 

 

 

 

toiminnassa (mukaan lukien ripuli ja ummetus)am,

 

 

 

 

suun kuivuminenam

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Pankreatiittiam, gastriittiam, ienhyperplasiaam

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Hepatiittia,am, keltaisuusa,am,

 

 

 

 

maksaentsyymiarvojen suureneminen (yleensä

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

yhteydessä kolestaasiin)am

 

 

Yleisyys tuntematon

 

Maksan toimintahäiriöa,**, maksan

 

 

 

 

vajaatoimintaa,***

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Vaikeat ihoreaktiot mukaan lukien Stevens-

 

 

 

 

enää

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonin oireyhtymä , toksinen epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi (TEN)a, suun limakalvon reaktiota,

 

 

 

eiihottumaa,am, kutinaa,am, urtikariaa,am,

 

 

 

 

kaljuuntuminenam, purppuraam, ihon

 

 

 

 

vaaleneminenam, liikahikoiluam, eksanteemaam

 

 

Harvinaiset

 

Angioödeemaa, eryteemaa

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Erythema multiformeam, hilseilevä dermatiittiam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymäam, Quincken

 

 

 

 

ödeemaam, valoherkkyysam

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Nivelkipua,am, nilkkojen turvotusam

 

 

Melko harvinaiset

 

Lihaskivutam, lihaskouristuksetam, selkäkipuam

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Akuutti munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminena, virtsaamishäiriötam,

 

 

 

 

nokturiaam, tiheävirtsaisuusam

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Impotenssiam, gynekomastiaam

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

 

 

Yleiset

 

Uupumusam

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Rintakipuam, voimattomuusam, kipuam,

 

 

Lääkevalmisteella

 

huonovointisuusam

 

 

 

Tutkimukset

 

 

 

Yleiset

Hyperkalemiaa

 

 

Melko harvinaiset

Maksaentsyymipitoisuuksien nousua, painon

 

 

nousuam, painon laskuam

 

Harvinaiset

Hemoglobiinin laskua, hematokriitin laskua, veren

 

 

kreatiniinipitoisuuden nousua

 

Yleisyys tuntematon

Hyponatremiaa

 

 

c Rasilamlon käytön yhteydessä havaittu haittavaikutus

myyntilupaa

 

 

 

a Aliskireenimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus am Amlodipiinimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

* Perifeerinen ödeema on tunnettu, annoksesta riippuvainen amlodipiinin haittavaikutus, ja sitä on raportoitu myös aliskireenin käytön yhteydessä markkinoille tulon jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa Rasilamlolla yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli perifeerinen ödeema, jota ilmeni joko vähemmän tai yhtä paljon kuin vastaavilla amlodipiiniannoksilla, mutta enemmän kuin aliskireenilla. ** Yksittäisiä tapauksia maksan toimintahäiriöistä, joissa kliinisiä oireita ja laboratoriolöydöksiä merkittävästä maksan vajaatoiminnasta.

*** Mukaan lukien äkillinen ja voimakasoireinen maksan vajaatoimintatapaus, joka raportoitiin markkinoille tulon jälkeen ja jossa syysuhdetta aliskireeniin ei voida sulkea pois.

Yksittäisiä lääkeaineita koskevat lisätiedot

 

enää

 

 

Jommallakummalla yksittäisellä lääkeaineella aikaisemmin raportoituja haittavaikutuksia voi ilmetä

Rasilamlon käytön yhteydessä, vaikkei niitä olisikaan kliinisissä tutkimuksissa todettu.

Aliskireeni

 

 

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset:

ei

 

 

 

Aliskireenihoidon aikana on ilmennyt yliherkkyysreaktioita mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja

angioödeemaa.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ja yliherkkyysreaktioita ilmeni harvoin aliskireenihoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa lumelääkkeeseen ja vertailuvalmisteeseen.

Angioödeematapauksia tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, nielun ja/tai kielen turvotus) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Monella näistä potilaista oli ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita, jotka joissakin tapauksissa olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA- järjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeematapauksia sekä angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia on käytetty yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa.

Yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset reaktiot mukaan lukien) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Minkä tahansa yliherkkyysreaktioon/angioedeemaan viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, ihottuma, kutina, nokkosihottuma, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus, heitehuimaus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks.

kohta 4.4).

Nivelkipua on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Joissakin tapauksissa se ilmeni osana yliherkkyysreaktiota.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

Tutkimukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aliskireeniin liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aliskireeni ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden, kuten ACE:n estäjien ja ATR-salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista on havaittu aliskireenin käytön

yhteydessä, ja yhtäaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden tai NSAID- lääkkeiden kanssa saattaa pahentaa tätä. Jos yhteiskäyttö katsotaan välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Aliskireenihoitoa tutkittiin farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:llä 6-17- vuotiaalla hypertensiota sairastavalla lapsella. Tutkimuksesta saadun rajallisen turvallisuustiedon perusteella haittavaikutusten yleisyyden, laadun ja vakavuuden odotetaan olevan vastaava kuin aikuisilla, joilla on korkea verenpaine. Kuten myös muilla RAA-järjestelmän estäjillä, päänsärky on yleinen haittavaikutus lapsilla, joita hoidetaan aliskireenillä.

Amlodipiini

 

 

 

Poikkeuksellisina tapauksina on ilmoitettu ekstrapyramidaalioireyhtymää.

 

 

 

enää

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Rasilamlon yliannoksesta ei ole kokemusta. Rasilamlon yliannos ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, sillä aliskireeni ja amlodipiini alentavat verenpainetta.

Aliskireeniyliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen.

Amlodipiinin osalta, käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että runsas yliannostus saattaa johtaa laajamittaiseen perifeeriseen vasodilataatioon ja mahdollisesti reflektoriseen takykardiaan. Joissakin tapauksissa amlodipiinilla on raportoitu tuntuvaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota, josta on saattanut olla seurauksena jopa fataali sokki.

Hoito

Jos potilaalla Rasilamlo-yliannostuksen yhteydessä ilmenee oireista hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

Amlodipiinin yliannostuksesta johtuva kliinisesti merkitsevä hypotensio vaatii kardiovaskulaarijärjestelmän tukemista (sydämen ja keuhkojen toiminnan seuranta, raajojen kohoasento sekä kiertävän nestevolyymin ja virtsan määrän tarkkailu).

Vasokonstriktorista voi olla apua verisuonten tonuksen ja verenpaineen palauttamisessa, ellei tämän käytölle ole vasta-aihetta. Laskimoon annettu kalsiumglukonaatti voi olla hyödyllinen kumotessaan kalsiumkanavan salpaajien vaikutuksia.

Vatsahuuhtelu voi olla hyödyksi joissakin tapauksissa. On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen terveille vapaaehtoisille kahden tunnin kuluessa 10 mg:n amlodipiinitabletin ottamisen jälkeen hidastaa amlodipiinin imeytymistä.

Amlopidiinin sitoutuessa runsaasti proteiineihin, dialyysihoidon ei odotetamyyntilupaaolevan hyödyksi.

Hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla suoritetussa tutkimuksessa aliskireenin dialyysipuhdistuma oli alhainen (< 2 % oraalisesta puhdistumasta). Näin ollen dialyysihoito ei ole asianmukainen toimenpide aliskireeniyliannoksen hoitamiseksi.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

enää

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet;

reniininestäjät, ATC-koodi: C09XA53

 

Rasilamlossa on kaksi verenpainetta alentavaa yhdistettä, joiden toisiaan täydentävät mekanismit auttavat hallitsemaan essentiaalista hypertensiota: aliskireeni, joka kuuluu suoriin reniininestäjiin, sekä amlodipiini, joka kuuluu kalsiumkanavan salpaajiin.

Rasilamlo

 

Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmähoidon käyttö perustuu näiden kahden lääkeaineiden erilaisiin,

 

ei

mutta toisiaan täydentäviin verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Kalsiumkanavan salpaajat

vaikuttavat estämällä kalsiumin sisäänvirtauksen verisuonten seinämien sileän lihaskudoksen soluihin,

Lääkevalmisteellajolloin sileän lihaksen supistuminen ja vasokonstriktio estyy. Reniininestäjät vaimentavat reniinin entsymaattista aktiivisuutta ja siten estävät angiotensiini II:n, eli reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmän) toiminnan kannalta olennaisimman molekyylin, muodostumista. Angiotensiini II aiheuttaa vasokonstriktiota sekä natriumin ja veden reabsorptiota. Näin ollen amlodipiinilla on suora vasokonstriktiota estävä ja veren virtausvastusta alentava vaikutus, kun taas aliskireeni voi myös estää vasokonstriktiota angiotensiini II:en muodostumista säätelevän vaikutuksensa kautta, mutta lisäksi se muuttaa neste- ja natriumtasapainoa siten, että normotensioon päästään helpommin. Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistetyt vaikutukset näihin kahteen keskeiseen verenpainetta säätelevään tekijään (vasokonstriktio ja RAA-järjestelmävälitteiset hypertensiiviset vaikutukset) johtavat tehokkaampaan verenpainetta alentavaan vaikutukseen kuin mitä monoterapialla saavutetaan.

Rasilamloa on tutkittu useissa aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä pitkäaikaistutkimuksissa, joihin on osallistunut yhteensä 5 570 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta (diastolinen verenpaine välillä 90 mmHg ja 109 mmHg).

Kerran päivässä annosteltuna Rasilamlo laski annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkitsevästi sekä systolista että diastolista verenpainetta hypertensiivisillä potilailla, joilla verenpainetta ei saatu hallintaan käyttämällä erikseen yhdistelmän yksittäisiä lääkeaineita.

Annettaessa Rasilamloa potilaille, joiden verenpainetta ei saatu riittävästi hallintaan aliskireenillä tai amlodipiinillä, Rasilamlo saa aikaan suuremman verenpaineen laskun yhden hoitoviikon jälkeen kuin yksittäiset lääkeaineet ja lähes maksimaalinen vaikutus saavutetaan neljän hoitoviikon jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui 820 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää hoitovastetta 300 mg:lla aliskireenia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 300 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 18,0/13,1 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. Kombinaatiohoito annoksella 300 mg/5 mg aikaansai myös tilastollisesti merkitsevästi suuremman verenpaineen laskun kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. 584 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 7,9/4,8 mmHg annoksella 300/5 mg ja

11,7/7,7 mmHg annoksella 300/10 mg verrattuna 300 mg aliskireeni-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Tutkimuksessa, johon osallistui 545 satunnaistettua potilasta, jotka eivätmyyntilupaasaaneet riittävää hoitovastetta 5 mg:lla amlodipiinia, alensi 150 mg aliskireeni/5 mg amlodipiini –kombinaatio

Tutkimuksessa, johon osallistui 847 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää

hoitovastetta 10 mg:lla amlodipiinia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 150 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 11,0/9,0 mmHg ja kombinaatio 300 mg/10 mg 14,4/11,0 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin amlodipiini 10 mg monoterapia.

549 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 4,0/2,2 mmHg annoksella 150/10 mg ja 7,6/4,7 mmHg annoksella

300/10 mg verrattuna 10 mg amlodipiini-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

enemmän verenpainetta kuin 5 mg amlodipiini yksinään.

Kahdeksan viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa,

multifaktoriaalisessa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 1 688 lievää tai keskivaikeaa

hypertensiota sairastavaa potilasta, Rasilamlo laski annoksilla 150 mg/5 mg ja 300 mg/10 mg

 

 

enää

verenpainetta annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkittävästi. Systolinen/diastolinen verenpaine laski

20,6/14,0 mmHg ja 23,9/16,5 mmHg verrattuna 15,4/10,2 mmHg laskuun 300 mg aliskireenillä,

Lääkevalmisteella

ei

 

21,0/13,8 mmHg 10 mg amlodipiinilla ja 6,8/5,4 mmHg lumelääkkeellä. Potilaiden keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 157,3/99,7 mmHg. Nämä tulokset olivat kaikilla annoksilla tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen ja aliskireeniin. Kombinaatiolääkityksillä aikaansaatu verenpaineen lasku säilyi koko 24 tunnin annosteluväliajan. Alaryhmässä, joka koostui

1069 potilaasta, Rasilamlo sai aikaan verenpaineen laskun (systolinen/diastolinen) välillä 20,6/13,6 mmHg ja 24,2/17,3 mmHg (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia

verenpainelukemia eli systolinen verenpaine ≥ 10 mmHg joko seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Rasilamlon turvallisuutta on arvioitu yhden vuoden kestäneissä tutkimuksissa.

Rasilamlon vaikutuksia kokonais- ja kardiovaskulaarikuolleisuuteen ja kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kohde-elinvaurioihin ei toistaiseksi tunneta.

Rasilamloa on annettu yli 2 800 potilaalle loppuunvietyjen kliinisten tutkimusten yhteydessä, mukaan lukien 372 potilasta, jotka ovat saaneet Rasilamloa yhden vuoden tai pidempään. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys Rasilamlolla annoksiin 300 mg/10 mg saakka on ollut samanlainen kuin komponenttien monoterapialla. Haittatapahtumien esiintymistiheydessä ei todettu yhteyttä sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun tai etniseen taustaan. Rasilamlon yhteydessä ei todettu mitään uusia, ainoastaan Rasilamloon liittyviä haittavaikutuksia komponenttien monoterapiaan liittyvien tunnettujen haittavaikutusten lisäksi. Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1 688 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta, haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden osuus oli 1,7 % Rasilamlolla hoidetuista potilaista ja 1,5 % lumelääkettä saaneista potilaista.

Aliskireeni

Aliskireeni on suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa

reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja

pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat)

potilaalla.

myyntilupaa

aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity, PRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50 - 80 prosentilla. Samankaltaista vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

Aliskireenin antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun), jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n

annoksella enintään 98 %. 85 - 90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Aliskireenia on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla

Aliskireenilla tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka

on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin

salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna aliskireenin 300 mg:n annos alensi

systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

 

 

enää

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen.

 

ei

 

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty aliskireenin ja diureetti hydroklooritiatsidin ja beetasalpaaja

atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Aliskireeni yhdistettynä

hydroklooritiatsidiin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Lääkevalmisteella

 

 

Aliskireenipohjaisen hoidon tehon ja turvallisuuden samanvertaisuutta (non-inferiority)verrattiin ramipriilipohjaiseen hoitoon 9 kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 901 ikääntynyttä (≥ 65-vuotiasta), essentiaalista systolista hypertensiota sairastavaa potilasta.

36 viikon ajan potilaat saivat päivittäin joko aliskreeniä 150 mg tai 300 mg tai ramipriiliä 5 mg tai 10 mg. Lääkitykseen oli mahdollista lisätä hydroklooritiatisidi (12,5 mg tai 25 mg) viikolla 12 ja amlodipiini (5 mg tai 10 mg) viikolla 22. Ensimmäisten 12 viikon aikana aliskireenimonoterapia alensi systolista verenpainetta 14,0 mmHg ja diastolista verenpainetta 5,1 mmHg. Ramipriili

puolestaan alensi systolista verenpainetta 11,6 mmHg ja diastolista 3,6 mmHg. Näin ollen aliskireenin teho oli vähintään verrattavissa valittujen ramipriiliannosten tehoon. Sekä systolisen että diastolisen muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Siedettävyys oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä, mutta yskää esiintyi useammin ramipriilia (14,2 %) kuin aliskireeniä (4,4 %) saaneilla potilailla. Yleisin aliskireeniryhmässä esiintynyt haittavaikutus oli ripuli (6,6 % vs 5,0 % ramipriiliryhmässä).

Kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 754 hypertensiivistä vanhusta

(≥ 65-vuotiasta) ja joista 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiasta, aliskireeni annoksilla 75 mg, 150 mg ja 300 mg saavutettiin tilastollisesti merkittävä verenpaineen laskun (systolisen ja diastolisen) lumelääkkseeseen verrattuna. 300 mg aliskireeni-annoksella ei havaittu suurempaa vaikutusta verenpaineeseen kuin 150 mg aliskireeni-annoksella. Kaikki kolme annosta olivat hyvin siedettyjä kaikenikäisillä vanhuksilla.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetuilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohdistuvaa vaikutusta. Komplisoitumatonta verenpainetautia sairastavilla pelkkää aliskireenihoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista hypotensiota melko harvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %) yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltävälle tasolle useiden viikkojen aikana, mutta rebound-ilmiöstä verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Aliskireenin kardiovaskulaari- ja/tai munuaishyötyjä arvioitiin kakkoissokkotutkimuksessa,myyntilupaajohon osallistui 8 606 tyypin 2 diabetestä ja kroonista munuaissairautta (todettu protenuria ja/tai GFR < 60 ml/min/1,73 m2), sairastavaa potilasta. Osalla potilaista oli sydän- ja verisuonisairaus.

36 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 820 iskeemisestä vasemman kammion

toimintahäiriöstä kärsivää potilasta, aliskireeni peruslääkityksen lisänä lisänä ei vaikuttanut lumelääkkeeseen verrattuna suotuisasti vasemman kammion uudelleen muotoutumiseen, jota arvioitiin vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden perusteella.

Kardiovaskulaarikuolemien, sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalajaksojen, uusiutuneiden sydänkohtausten, aivohalvausten ja elvytyksestä huolimatta tapahtuneiden äkkikuolemien

yhteenlaskettu määrä oli aliskireeniryhmässä samankaltainen kuin lumelääkeryhmässä. Kuitenkin potilailla, jotka saivat aliskireeniä, esiintyi merkitsevästi enemmän hyperkalemiaa, hypotensiota ja munuaisten toimintahäiriöitä lumelääkeryhmään verrattuna.

Suurimmalla osalla potilaista verenpaine oli hyvin hallinnassa lähtötasossa. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli sydän- ja verisuoni- sekä munuaiskomplikaatiot.

Tutkimuksessa verrattiin standardihoitoon lisättyä 300 mg aliskireeniannosta plaseboon.

Standardihoito oli joko angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjä tai angiotensiini II reseptorin

salpaaja. Tutkimus keskeytettiin, koska potilaat eivät todennäköisesti hyötyneet aliskireenihoidosta.

 

 

enää

Lopulliset tutkimustulokset osoittivat ensisijaisen päätetapahtuman 1,097 riskisuhteen (hazard ratio)

plasebon hyväksi (95,4 % luottamusväli: 0,987, 1,218, 2-suuntainen p=0,0787). Lisäksi

Lääkevalmisteella

ei

 

haittatapahtumien määrän havaittiin olleen suurempi aliskireenia saaneilla potilailla lumeryhmään verrattuna (38,2 % vs 30,3 %). Erityisesti munuaistoiminnan häiriöiden (14,5 % vs 12,4 %), hyperkalemian (39,1 % vs 29,0 %), hypotensioon liittyvien tapahtumien (19,9 % vs 16,3 %) ja todettujen aivohalvaus-päätetapahtumien (3,4 % vs 2,7 %) ilmaantuvuus oli lisääntynyt. Aivohalvausten määrä oli suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Konventionaaliseen hoitoon liitettyä 150 mg:n aliskireeni-annosta (annos nostettiin 300 mg:aan siedettävyyden mukaan) arvioitiin kaksoissokkoutetussa, plasebo-konrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 1639:llä potilaalla. Potilailla oli pienentynyt ejektiofraktio ja heidät oli otettu sairaalahoitoon akuutin sydämen vajaatoiminnan (NYHA luokitus III-IV) vuoksi. Potilaat olivat hemodynaamisesti vakaita lähtötilanteessa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kardiovaskulaariperäinen kuolema tai sairaalahoitoon uudelleen ottaminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuuden kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Toissijaiset päätetapahtumat arvioitiin 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta.

Tutkimus ei osoittanut aliskireenin liittämisellä konventionaaliseen hoitoon olevan hyötyä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, mutta osoitti lisäävän kardiovaskulaaritapahtumien riskiä diabetespotilasryhmässä.. Tutkimuksen tulokset viittasivat ei tilastollisesti merkitsevään aliskireenivaikutukseen riskisuhteen ollessa 0,92 (95 % luottamusväli: 0,76-1,12; p=0,41, aliskireeni vs. plasebo). Aliskireenihoidolla raportoitiin erilaisia vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta riippuen diabetes mellituksen tautitilasta. Diabetespotilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 1,64 plasebon eduksi (95 % luottamusväli: 1,15-2,33), kun ei diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 0,69 aliskireenin eduksi (95 % luottamusväli: 0,50-0,94); interaktion p-arvo =0,0003. Hyperkalemian (20,9 % versus 17,5 %), munuaistoiminnan heikkenemisen/häiriön (16,6 % versus 12,1 %) ja hypotension (17,1 % versus 12,6 %) esiintyvyys havaittiin aliskireeniryhmässä lisääntyneen plaseboon verrattuna ja oli suurempaa diabetespotilailla.

Aliskireenin vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin liittyvään kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen ei tällä hetkellä ole tietoa.

Pitkäaikaisesta tehosta aliskireenillä hoidetuilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa.

Sydämen elektrofysiologia

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

Amlodipiini

Rasilamlon amlodipiinikomponentti estää kalsiumioneja läpäisemästä sydämen ja verisuoniston sileän lihaskudoksen kalvoa. Amlodipiinin antihypertensiivinen mekanismi perustuu sen verisuonten sileää lihaskudosta relaksoivaan vaikutukseen, mikä vähentää ääreissuonten vastusta ja verenpainetta. Kokeelliset tiedot näyttävät viittaavan siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä paikkoihin, joissa on dihydropyridiiniä että paikkoihin, joissa sitä ei ole.

Sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä soluihin erityisten ionikanavien läpi.

Amlodipiinin hoitoannos laajentaa hypertensiopotilaiden verisuonia, mikä alentaa verenpainetta sekä

makuu- että seisoma-asennossa. Pitkäaikaisen käytön aiheuttama verenpaineenmyyntilupaaaleneminen ei muuta

merkitsevästi sydämen lyöntitiheyttä eikä plasman katekoliamiinitasoja.

Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla.

Hypertensiopotilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset

 

 

enää

vähensivät munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja munuaisten

plasmavirtausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai valkuaisainevirtsaisuuteen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Kuten muillakin kalsiuminestäjillä, myös amlodipiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on normaali kammion toiminta, sydämen toiminnan hemodynaamiset mittaukset levossa ja rasituksessa (tai tahdistuksessa) ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman mainittavia vaikutuksia dP/dt-arvoihin tai vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen tai volyymiin. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiini ei ole vaikuttanut negatiivisesti lihassupistuksen voimaan, kun sitä on annettu terapeuttisia annoksia hyväkuntoisille eläimille ja ihmisille, ihmisille jopa samaan aikaan beetasalpaajien kanssa.

Amlodipiini ei muuta hyväkuntoisten eläinten eikä ihmisten sinussolmukkeen toimintoja eikä eteiskammiojohtumista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa angina pectoris- tai verenpainepotilaille, ei havaittu EKG-muutoksia.

Amlodipiinilla on todettu edullisia vaikutuksia kroonista stabiilia angina pectorista, vasospastista anginaa ja angiografisesti todennettua sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kalsiumkanavan salpaajia, mukaan lukien amlodipiinia, on käytettävä varoen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riskiä.

Hypertensiiviset potilaat

Uudempien hoitovaihtoehtojen, eli 2,5 - 10 mg/vrk amlodipiinin (kalsiumkanavan salpaaja) sekä 10 - 40 mg/vrk lisinopriilin (ACE:n estäjä), vertailemiseksi tiatsididiureetti klooritalidoniin (12,5 - 25 mg/vrk) ensilinjan hoitona lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tehtiin satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus ”Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT).

kardiovaskulaarisen päätemuuttujan osatekijä) oli merkitsevästi suurempaamyyntilupaaamlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38; 95 %:n luottamusväli 1,25 - 1,52 ja p < 0,001). Kokonaiskuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä; RR = 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,89 - 1,02, p = 0,20.

Yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin

keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Näillä potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin lisäriskitekijä, kuten aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottoa) tai jokin toinen ateroskleroottinen kardiovaskulaarisairaus (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL-

kolesteroli < 35 mg/dl tai <0,906 mmol/l (11,6 %), EKG:n tai kaikukuvauksen avulla todettu vasemman kammion hypertrofia (20,9 %), tupakointi (21,9 %).

Tutkimuksen ensisijaisena päätemuuttujana oli sepelvaltimotautikuolemien ja ei-fataalien sydäninfarktien yhdistelmä. Ensisijaisessa päätemuuttujassa ei ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja

klooritalidonipohjaisen hoidon välillä: riskisuhde (RR) oli 0,98 %; 95 %:n luottamusväli 0,90 - 1,07 ja p = 0,65. Sekundaaristen päätemuuttujien osalta sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn

Pediatriset potilaat

 

 

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rasilamlo-

valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa essentiaalisen hypertension osalta

(ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

 

ei

enää

5.2 Farmakokinetiikka

 

Lääkevalmisteella

 

Aliskireeni

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1 - 3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2 - 3 %. Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Vakaassa tilassa vähärasvaiset ateriat pienentävät plasman huippupitoisuutta (Cmax) 76 % ja AUC0-tau-arvoa 67 % hypertensiopotilailla. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5 - 7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

Kuljettajaproteiinit

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen järjestelmä, joka vaikuttaa aliskireenin imeytymiseen ruuansulatuskanavasta ja erittymisestä sappeen.

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen tilaan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47 - 51 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli: 34 - 41 tuntia). Aliskireeni eliminoituu pääasiassa muuttumattomana kanta-aineena ulosteeseen (78 %). Noin 1,4 % suun kautta otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Metabolia tapahtuu CYP3A4-välitteisesti. Noin 0,6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Laskimoon tapahtuvan annon jälkeen plasman keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

Lineaarisuus

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen suurenemiseen nähden suhteessa enemmän. 75 - 600 mg suuruisen kerta-annoksen jälkeen annoksen kaksinkertaistaminen suurentaa AUC-arvon noin 2,3-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 2,6-kertaiseksi. Vakaassa tilassa non-lineaarisuus saattaa olla vielä selkeämpi. Annossuhteen lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mekanismeja ei ole tunnistettu. Eräs mahdollinen mekanismi on transportterien saturoituminen imeytymiskohdassa tai hepatobiliaarisen

puhdistumareitin varrella.

Aliskireenihoidon farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:lle hypertensiota sairastavalle 6-17-vuotiaalle potilaalle annettiin päivittäin 2 mg/kg tai 6 mg/kg aliskireenia rakeina (3,125 mg/tabletti). Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Tämän

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

tutkimuksen tulokset eivät viitanneet siihen, että iällä, painolla tai sukupuolella olisi merkittävää vaikutusta aliskireenin systeemiseen altistumiseen (ks. kohta 4.2).

Ihmisen kudoksella tehdyn MDR1 in vitro- tutkimuksen tulokset viittaavat ikä- ja kudosriippuvaiseen MDR1 (P-gp) kuljetusproteiinien kehittymiseen. Yksilöiden välillä havaittu vaihtelu mRNA:n ilmentymisessä oli suurta (jopa 600-kertainen). Maksan MDR1 mRNA:n ilmentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi matalampaa sikiöiden, vastasyntyneiden ja imeväisten (ikä korkeintaan 23 kuukautta) kudosnäytteissä.

Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää. Aliskireenille ylialtistuminen on mahdollista lapsilla, joilla MDR1 (P-gp) järjestelmä on kehittymätön (ks.

”Kuljettajaproteiinit” yllä ja kohdat 4.2, 4.4 ja 5.3).

Amlodipiini

 

enää

Imeytyminen

 

 

 

Suun kautta otettujen terapeuttisten amlodipiiniannosten jälkeen amlodipiinin huippupitoisuus

plasmassa saavutetaan 6 - 12 tunnin kuluttua. Absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu olevan

 

ei

 

64 - 80 %. Ruuan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin hyötyosuuteen.

Lääkevalmisteella

 

 

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -amlodipiinitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Amlodipiini metaboloituu suurelta osin (noin 90-prosenttisesti) maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, ja 10 % kanta-aineesta sekä 60 % metaboliiteista erittyy virtsaan.

Amlodipiini eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti, ja sen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30 - 50 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7 - 8 vuorokauden jatkuvan käytön jälkeen.

Lineaarisuus

Amlodipiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka terapeuttisella annosvälillä 5 - 10 mg.

Aliskireeni/amlodipiini

Suun kautta tapahtuneen Rasilamlo-annostelun jälkeen on plasman huippupitoisuuden saavuttamisajan mediaani aliskireenilla 3 tuntia ja amlodipiinilla 8 tuntia. Rasilamlon imeytymisnopeus ja imeytymisen aste ovat paastotilanteessa samanlaiset kuin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksittäin annosteltuna. Rasilamlolla ei ole tehty kevyen aterian jälkeistä biolekvivalenssitutkimusta.

Ruokailun vaikutuksia selvittäneessä tutkimuksessa 300 mg/10 mg:n kiinteällä kombinaatiotabletilla todettiin runsasrasvaisen vakioaterian hidastavan aliskireenin imeytymisnopeutta ja pienentävän imeytymisen astetta saman verran kuin aliskireenimonoterapian yhteydessä. Kuten monoterapiavalmisteenkin yhteydessä, ruokailulla ei ollut vaikutusta kiinteässä kombinaatiotabletissa olevan amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Ominaisuudet potilaissa

 

Aliskireeni

myyntilupaa

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, painoindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suurempi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella, painolla ja etnisellä taustalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

Aliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Aliskireenia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m2).

enää

 

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin hemodialyysihoitoa saavilla, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla. Tällöin 300 mg:n kerta-annokseen aliskireenia liittyi vain

hyvin vähäisiä muutoksia aliskireenin farmakokinetiikassa (Cmax muuttui vähemmän kuin 1,2-

kertaisesti, AUC suureni enintään 1,6-kertaiseksi) verrattuna kaltaistettuihin terveisiin henkilöihin.

 

ei

Hemodialyysihoidon ajankohta ei merkittävästi muuttanut aliskireenin farmakokinetiikkaa ESRD-

potilailla. Jos aliskireenin antoa hemodialyysihoitoa saaville ESRD-potilaille pidetään tarpeellisena,

Lääkevalmisteella

 

niin annosmuutoksiin ei ole tarvetta. Aliskireenin käyttöä ei kuitenkaan suositella potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Amlodipiini

Plasman amlodipiinihuippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluu sama aika iäkkäillä ja nuorilla potilailla. Amlodipiinin puhdistuma näyttää vähenevän iäkkäillä potilailla, mikä johtaa AUC:n suurentumiseen ja eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen. AUC:n suurentuminen ja eliminaation puoliintumisajan pidentyminen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli odotetun mukainen ottaen huomioon tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden ikä (ks. kohta 4.4).

74 hypertensiivisellä, 1 – 17 vuotiaalla lapsella (joista 34 potilasta oli 6 – 12 vuotiaita ja 28 potilasta 13 – 17 vuotiaita) on suoritettu farmakokineettinen tutkimus, jossa he saivat 1,25 – 20 mg amlodipiinia kerran tai kahdesti päivässä. Tyypillinen suun kautta otetun lääkkeen puhdistuma (CL/F) oli 6 - 12 vuotiailla pojilla 22,5 l/h ja tytöillä 16,4 l/h, sekä 13 - 17 vuotiailla pojilla 27,4 l/h ja tytöillä 21,3 l/h. Lääkkeelle altistumisessa havaittiin suurta vaihtelevuutta yksilöiden välillä. Alle 6-vuotiaiden lasten raportoidut tiedot ovat rajallisia.

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Kliinistä tietoa amlodipiinin antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille on hyvin vähän. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä vuoksi AUC lisääntyy noin 40 - 60 %. Varovaisuutta on siksi noudatettava hoidettaessa maksan vajaatoimintapotilaita.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Aliskireeni

Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa

siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin

annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut

tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava

enimmäisannoksella (300 mg).

myyntilupaa

vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9 - 11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään 600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt annokset olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altistus oli rotilla 1 - 4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellulla

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston,

hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehdyissä

toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen

ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

 

ei

enää

Nuorilla eläimillä tehdyt eläintutkimukset

 

Lääkevalmisteella

 

Toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 4 viikkoa alkaen kahdeksannesta päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksilla 100 ja 300 mg/kg/päivä (2,3- ja 6,8-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen (maximum recommended human dose, MRHD)) havaittiin korkeaa akuuttia kuolleisuutta (tuntien kuluessa) ja voimakasta sairastavuutta ilman todennettua kuolinsyytä tai merkkejä ja ennakoivia oireita. Letaaliannoksen (100 mg/kg/päivä) ja annoksen, joka ei aiheuta havaittavissa olevia haittavaikutuksia (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) (30 mg/kg/päivä), välinen suhde on odottamattoman matala.

Toisessa toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 8 viikon ajan alkaen 14 päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksella 300 mg/kg/päivä (8,5-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen) havaittiin viivästynyttä kuolleisuutta ilman todennettua kuolinsyytä.

Nuorilla rotilla, jotka selviytyivät, ei havaittu muutoksia käyttäytymisessä tai lisääntymiskyvyssä.

8 päivää vanhojen rottien aliskireenille altistuminen plasmasta mitattuna (AUC) oli lähes 4-kertaa korkeampi kuin 14 päivää vanhoilla rotilla aliskireeniannoksella 100 mg/kg/päivä. Plasmasta mitattu altistuminen aliskireenille oli 14 päivää vanhoilla rotilla 85–387-kertaa korkeampi kuin aikuisilla, 64 päivää vanhoilla rotilla.

Kerta-annostutkimuksessa tutkittiin 14, 21, 24, 28, 31 ja 36 päivää vanhoja nuoria rottia. Kuolleisuutta tai merkittävää toksisuutta ei havaittu. Plasmasta mitattu altistuminen oli noin 100 kertaa korkeampi14 päivää vanhoilla rotilla ja 3 kertaa korkeampi 21 päivää vanhoilla rotilla verrattuna aikuisiin rottiin.

Vaikutusmekanismia selvittäneessä tutkimuksessa tutkittiin iän, aliskireenialtistuksen ja MDR1:n ja

OATP2:n ilmentymisen kehittymisen suhdetta rotilla. Tulokset osoittivat, että kehittymisen

yhteydessä muuttuva aliskireenialtistus korreloi yksilönkehityksessä kuljettajaproteiinien

kypsymiseen tyhjäsuolessa, maksassa, munuaisissa ja aivoissa.

myyntilupaa

 

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin 8-28 päivän ikäisillä rotilla laskimonsisäisen aliskireeniannoksen (3 mg/kg) jälkeen. Aliskireenin puhdistuma kasvoi ikäriippuvaisesti. Puhdistuma oli samanlainen 8 ja 14 päivän ikäisillä rotilla, mutta tämän ikäisillä rotilla puhdistuma oli vain 23% 21 päivän ikäisiin rottiin verrattuna ja vain 16% 28 päivän ikäisiin rottiin verrattuna.

Nämä tutkimukset osoittavat, että nuorilla rotilla suuri aliskireenialtistuminen (yli 400-kertainen

8 päivän ikäisillä verrattuna aikuisiin rottiin) ja korkea akuuttitoksisuus johtuvat kehittymättömästä MDR1:stä. Tämä viittaa siihen, että pediatrisilla potilailla, joilla MDR1 on kehittymätön, on mahdollisuus aliskireenille ylialtistumiseen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Amlodipiini

Amlodipiinista on runsaasti sekä kliinistä että prekliinistä turvallisuustietoa.

Lisääntymistoksisuus

 

 

Rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin synnytyksen viivästymistä,

synnytyksen pidentymistä ja poikasten eloonjäännin heikkenemistä, kun käytetyt annokset olivat noin

50-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/kg) nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

 

enää

 

 

Amlodipiinia saaneiden rottien (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua)

Lääkevalmisteella

ei

 

hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 8* kertaa ihmiselle suositeltu ihon pinta-alaan perustuva [mg/m2] enimmäisannos 10 mg). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa uroksille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 päivän ajan ja käytetyt annokset olivat verrannolliset ihmisen elimistön pinta-alaan (mg/m2) perustuvaan annokseen, todettiin follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin pitoisuuden plasmassa pienentyneen samoin kuin siemennesteen tiheyden ja kypsien spermatidien ja Sertolin solujen lukumäärän vähentyneen.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Rotilla ja hiirillä, jotka saivat amlodipiinia ravinnon mukana 2 vuoden ajan pitoisuuksilla, joiden laskettiin vastaavan 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk vuorokausiannostasoa, karsinogeenisuutta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava kuin ja rotilla 2-kertainen* suurimpaan suositeltuun ihon pinta-alaan perustuvaan [mg/m2] 10 mg:n hoitoannokseen nähden) oli lähellä suurinta siedettyä annosta hiirillä, mutta ei rotilla.

Mutageenisuustutkimuksissa ei ilmennyt lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeneissä eikä kromosomeissa.

*perustuu potilaan painoon 50 kg

Rasilamlo

Prekliiniset turvallisuutta koskevat tutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmän olevan hyvin siedetty rotilla. Suun kautta annettavan lääkkeen toksisuutta selvittäneiden, 2 ja 13 viikkoa kestäneiden, rotilla suoritettujen tutkimusten tulokset olivat yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka saatiin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksinään käytettynä. Uutta toksisuutta tai jompaankumpaan komponenttiin liittyvän toksisuuden pahenemista ei ilmennyt.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin

 

 

 

Mikrokiteinen selluloosa

 

 

myyntilupaa

Ei oleellinen.

 

 

Krospovidoni

 

 

 

Povidoni

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Vedetön kolloidinen piidioksidi

 

 

 

Kalvopäällyste

 

 

 

Hypromelloosi

 

 

 

Titaanidioksidi (E 171)

 

 

 

Makrogoli

 

 

 

Talkki

 

 

 

Keltainen rautaoksidi (E 172)

 

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

enää

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

 

 

PVC/PCTFE - Alu-läpipainopakkaukset:

ei

 

 

18 kuukautta

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

PA/Alu/PVC – Alu-läpipainopakkaukset:

 

 

 

18 kuukautta

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56, 98 tablettia

Monipakkaukset, joissa 280 tablettia (20 läpipainopakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-läpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 30, 90 tablettia

Kerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 56x1 tablettia Monikerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 98x1 tablettia (2 pakkausta, joissa 49x1 tablettia molemmissa)

PA/Alu/PVC - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56 tablettia

Monipakkaukset, joissa 98 tablettia (2 pakkausta, joissa 49 tablettia molemmissa) ja 280 tablettia (20 pakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

Kaikkia pakkauskokoja ja vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.

MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

EU/1/11/686/015-028

 

9.

MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14. huhtikuuta 2011

myyntilupaa

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

 

 

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

ei

enää

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Rasilamlo 300 mg/5 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg aliskireenia (hemifumaraattina) ja 5 mg amlodipiinia (besylaattina).

3. LÄÄKEMUOTO

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

 

 

Rasilamlo on tarkoitettu essentiaalisen hypertension hoitoon aikuispotilaille, joiden verenpainetta ei

ole saatu riittävästi hallintaan aliskireenilla tai amlodipiinilla yksinään käytettynä.

4.2

Annostus ja antotapa

ei

Lääkevalmisteella

 

Annostus

 

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Tumman keltainen, kupera, soikea ja viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä

”T11” ja toisella puolella ”NVR”.

Suositusannos on yksi Rasilamlo-tabletti kerran vuorokaudessa.

Verenpainetta alentava vaikutus ilmenee viikon kuluessa ja on lähes maksimaalinen noin neljän viikon kuluttua. Jos verenpainetta ei ole saatu hallintaan 4 - 6 hoitoviikon jälkeen, annosta voidaan suurentaa maksimiannokseen, 300 mg aliskireenia/10 mg amlodipiinia, saakka. Annos on määritettävä yksilöllisesti, ja sitä on säädettävä potilaan kliinisen vasteen mukaan.

Rasilamloa voidaan käyttää yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa poikkeuksena yhteiskäyttö angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ATR-salpaajien) kanssa potilailla, joilla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annostus potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan aliskireeni- tai amlodipiinimonoterapialla.

Rasilamlo 300 mg/5 mg -tabletteja voidaan antaa potilaille, joiden verenpainetta ei saada riittävästi hallintaan yksinomaan 300 mg:lla aliskireenia tai Rasilamlo 150 mg/5 mg:lla.

Potilaalle, joka saa annosta rajoittavia haittavaikutuksia jommastakummasta tämän yhdistelmävalmisteen komponenteista yksinään, voidaan saman verenpaineen alenemisen saavuttamiseksi vaihtaa Rasilamlo-valmiste, jossa on vähemmän haittavaikutuksia aiheuttavaa komponenttia.

Yksilöllinen annostitraus kummallakin komponentilla voi olla suositeltavaa, ennen kuin siirrytään kiinteään yhdistelmävalmisteeseen. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään yhdistelmävalmisteeseen voidaan harkita silloin, kun se on kliinisesti tarkoituksenmukaista ja edellä mainittuja annostusohjeita noudatetaan.

Erityisryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

 

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse

Pediatriset potilaat

myyntilupaa

muuttaa (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2

ja 59-30 ml/min/1,73 m2, ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rasiamloa ei

suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin annossuosituksia ei ole vahvistettu potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Amlodipiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa; näin ollen varovaisuutta on noudatettava annettaessa Rasilamloa maksan vajaatoimintapotilaille.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Kokemusta Rasilamlon käytöstä erityisesti ≥ 75-vuotiaille potilaille on vain rajoitetusti, joten tällaisia potilaita hoidettaessa on syytä erityiseen varovaisuuteen. Suositeltu aliskireenin aloitusannos iäkkäille potilaille on 150 mg. Suurimmalla osalla iäkkäistä potilaista ei havaita kliinisesti merkitsevää verenpaineen lisäalenemaa suurennettaessa annosta 300 mg:aan.

 

 

enää

Rasilamlon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei

ole saatavilla.

 

 

Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten

 

ei

 

hoidossa aliskireenin ylialtistuksesta johtuvien turvallisuuteen liittyvien huolenaineiden takia (ks.

kohdat 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

 

 

LääkevalmisteellaSokki (mukaan lukien sydänperäinen sokki).

 

Antotapa

 

 

Suun kautta. Tabletit tulee niellä kokonaisina veden kera. Rasilamlo tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) yhtäaikaista nauttimista tulee välttää (ks. kohta 4.5).

4.3

Vasta-aiheet

 

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, tai muille

 

dihydropyridiinijohdannaisille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

 

Perinnöllinen tai idiopaattinen angioödeema.

 

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

 

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin ja itrakonatsolin, jotka ovat voimakkaita P-

 

glykoproteiinin (P-gp) estäjiä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (esim.

 

kinidiini), kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Rasilamlon käyttö samanaikaisesti ACE:n estäjän tai ATR-salpaajan kanssa on vasta-aiheista,

 

jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (ks.

 

kohdat 4.5 ja 5.1).

Vaikea hypotensio.

 

Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. vaikea aorttastenoosi).

 

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

 

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkäkestoista ripulia, on Rasilamlo-hoito lopetettava (ks. kohta 4.8).

Kuten kaikkia verenpainelääkkeitä käytettäessä, verenpaineen liiallinen aleneminen voi johtaa sydän- infarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai iskeeminen kardiovaskulaarinen sairaus.

Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole varmistettu.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Hypotensiota, synkopeetä, aivohalvauksia, hyperkalemiaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta) on raportoitu näille alttiilla yksilöillä, erityisesti jos tähän järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty samanaikaisesti (ks. kohta 5.1). RAA- järjestelmän kaksoisestoa käyttämällä aliskireeniä ja ACE:n estäjää tai ATR-salpaajaa samanaikaisesti ei sen vuoksi myöskään suositella. Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

Sydämen vajaatoiminta

 

enää

 

 

Kalsiumkanavan salpaajia (amlodipiini mukaan lukien) tulee käyttää varoen potilailla, joilla on

kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumienmyyntilupaatai –

kuolleisuuden riskiä.

 

 

Tietoja kardiovaskulaarikuolleisuudesta ja –sairastuvuudesta aliskireenillä hoidetuilla sydämen

vajaatoimintapotilailla ei ole saatavilla (ks. kohta 5.1).

 

 

ei

 

Aliskireenia tulee käyttää varoen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät

Lääkevalmisteella

 

 

furosemidia tai torasemidia (ks. kohta 4.5).

 

 

Oireisen hypotension riski

Rasilamlo-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota seuraavissa tapauksissa:Potilailla, joilla on ilmeinen nestevaje tai potilailla, joilla on natriumvaje (esim. potilaat, jotka

käyttävät diureetteja suurella annoksella) tai

Aliskireenin samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien aineiden kanssa. Neste- tai natriumvaje on hoidettava ennen Rasilamlo-hoidon antamista tai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa. Lyhytaikaisissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Rasilamlo- hoitoa saaneilla, komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla potilailla hypotension ilmaantuvuus oli alhainen (0,2 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Aliskireenia ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l tai 2,00 mg/dl ja/tai arvioitu GFR on alle 30 ml/min/1,73 m2), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista oireyhtymää tai renovaskulaarista verenpainetautia. Rasilamloa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamloa, kuten muitakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden tai diabetes mellituksen

yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Aorttaläpän tai mitraaliläpän ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatiamyyntilupaa Kuten muitakin vasodilataattoreja käytettäessä, erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden nousua, joka

saattaa pahentua yhteiskäytössä muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden kanssa tai ei- steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet) kanssa. Jos yhteiskäyttö katsotaan

välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin puoliintumisaika pidentyy ja kokonaisaltistus (AUC) lisääntyy potilailla, joilla maksan

toiminta on heikentynyt. Annossuosituksia ei ole määritetty. Varovaisuutta on noudatettava, kun Rasilamloa annetaan maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

aortta- tai mitraaliläpän ahtauma tai hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia.

Munuaisvaltimon ahtauma

 

 

Rasilamlo-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan

munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa.

Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla

 

 

enää

lääkevalmisteilla, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti

munuaisten vajaatoiminta, riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän

 

ei

 

vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos

munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Anafylaktiset reaktiot ja angioödeema

Anafylaktisia reaktioita on havaittu aliskireenin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (ks. kohta 4.8). Angioödeemaa tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, kurkun ja/tai kielen turpoamista) on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin RAA- järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita saaneilla.

Monella näistä potilaista oli aiemmin ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita. Joissakin tapauksissa oireet olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA-järjestelmää estävät lääkkeet (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat) (ks. kohta 4.8).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeemaa ja angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia annosteltiin yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa (ks. kohta 4.8).

Erityinen varovaisuus on tarpeen hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita yliherkkyysreaktioille.

Potilailla, joilla on aiemmin ollut angioödeema, voi olla suurentunut angioödeeman riski aliskireenihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Varovaisuutta on siksi noudatettava määrättäessä aliskireeniä potilaille, joilla on ollut angioödeema, ja näitä potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana, etenkin hoidon alussa (ks. kohta 4.8).

Jos anafylaktisia reaktioita tai angioödeemaa ilmenee, Rasilamlo-hoito tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituksenmukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista allergisiin reaktioihin mahdollisesti viittaavista merkeistä lääkärille, etenkin, jos heillä ilmenee hengitys- tai nielemisongelmia, tai kasvojen, raajojen, silmien, huulten tai kielen turvotusta. Jos kielen, äänielimen ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee huolehtia siitä, että hengitystiet pysyvät avoimina.

mahdollista lapsilla, joilla P-gp lääkekuljettajajärjestelmä on kehittymätön. Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää (ks. kohdat 5.2 ja 5.3). Tästä syystä Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille lapsille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten hoidossa.

Pediatriset potilaatmyyntilupaa Aliskireeni on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja tästä syystä aliskireenille ylialtistuminen on

Rajallista turvallisuustietoa on saatavilla farmakokineettisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin aliskireenihoitoa 39:llä verenpainetautia sairastavalla 6-17-vuotiaalla lapsella (ks. kohdat 4.8 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tiedot Rasilamlon interaktioista

Rasilamlon ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten tässä kappaleessa esitetään ne yhteisvaikutukset, joiden tiedetään esiintyvän Rasilamlon sisältämien yksittäisten lääkeaineiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä.

Aliskireenin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä aiheuta merkittäviä muutoksia kummankaan lääkeaineen vakaan tilan farmakokineettisessä altistuksessa

(AUC) tai huippupitoisuudessa (Cmax).

ei

enää

 

Tiedot aliskireenin interaktioista

 

Vasta-aiheiset yhdistelmät (ks. kohta 4.3)

 

 

 

- Voimakkaat P-gp estäjät

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Kerta-annoksella tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että terveille vapaaehtoisille annettu siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta noin 2,5-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi korkeammilla aliskireeniannoksilla.

Itrakonatsoli (100 mg) suurentaa terveillä vapaaehtoisilla aliskireenin (150 mg) AUC-arvoa 6,5- kertaiseksi ja huippupitoisuutta 5,8-kertaiseksi. Tämän vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.2)

- Hedelmämehu ja kasviuutteita sisältävät juomat

Hedelmämehun ja aliskireenin samanaikainen käyttö johti aliskireenin AUC:n ja Cmax:in pienenemiseen. Greippimehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä 61 % annoksella 150 mg ja 38 % annoksella 300 mg. Appelsiini- tai omenamehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä edellä mainitussa järjestyksessä 62 % tai 63 % annoksella 150 mg. Tämä pienentyminen johtuu todennäköisesti siitä, että hedelmämehun ainesosat estävät ruoansulatuskanavassa tapahtuvaa orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä. Joten hoidon epäonnistumisriskin vuoksi, hedelmämehua ei tule nauttia samanaikaisesti Rasilamlon kanssa. Kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) vaikutusta aliskireenin imeytymiseen ei ole tutkittu. Orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä mahdollisesti estäviä yhdisteitä esiintyy kuitenkin laajalti hedelmissä, vihanneksissa ja muissa kasvituotteissa. Tästä syystä kasviuutteita sisältäviä juomia, mukaan lukien yrttiteet, ei tule käyttää yhtäaikaisesti Rasilamlon kanssa.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kaksoisesto aliskireenillä, ATR-salpaajilla tai ACE:n estäjillä

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, aivohalvausten, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samanaikaisessa käytössä noudatettava varovaisuutta

-P-gp -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on myyntilupaapääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä (ks. kohta 5.2). Rifampisiini, joka on P-gp:n indusoija, pienensi yhdessä kliinisessä tutkimuksessa aliskireenin biologista hyötyosuutta noin 50 %. Muut P-gp:n indusoijat (mäkikuisma) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma - pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp -kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

- Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) tai verapamiilin (240 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa

nosti aliskireenin AUC-arvoa 76 %:lla (ketokonatsoli) tai 97 %:lla (verapamiili). Ketokonatsolin tai

verapamiilin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan

aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun

terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten

tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että

 

 

enää

aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä

ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta

Lääkevalmisteella

ei

 

annettaessa aliskireenia ketokonatsolin, verapamiilin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

- Seeruminen kaliumpitoisuuteen vaikuttavat lääkkeet

Samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden, NSAID-lääkkeiden tai lääkkeiden, jotka lisäävät seerumin kaliumpitoisuutta (kuten kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden, hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys yhdessä seerumin kaliumpitoisuuteen vaikuttavan lääkkeen kanssa katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

- Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kuten muidenkin RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoiminta (nestehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi aliskireenin ja NSAID-lääkkeiden samanaikainen käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaa mahdolliseen akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö NSAID-lääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä potilailla.

-Furosemidi ja torasemidi

Yhtäaikaisesti suun kautta otettuna aliskireeni ja furosemidi eivät vaikuttaneet aliskireenin farmakokinetiikkaan, mutta altistuminen furosemidille väheni 20-30 % (aliskireenin vaikutusta i.m. tai i.v. annosteltuun furosemidiin ei ole tutkittu). Toistuva-annoksisen furosemidin (60 mg/vrk) ja aliskireenin (300 mg/vrk) yhtäaikaisen käytön seurauksena natriumin erittyminen virtsaan väheni

31 % ja virtsan tilavuus pieneni 24 % neljän ensimmäisen tunnin aikana pelkkään furosemidin

havaittiin vähäisempiä muutoksia.

käyttöön verrattuna. Furosemidilla ja aliskireenilla (300 mg) yhtäaikaisesti hoidettujen potilaiden keskipaino (84,6 kg) oli suurempi kuin ainoastaan furosemidia saaneidenmyyntilupaapotilaiden paino (83,4 kg). Aliskireenin 150 mg:n vuorokausiannoksen yhteydessä furosemidin farmakokinetiikassa ja tehossa

Saatavilla oleva kliininen tieto ei osoittanut torasemidia käytettävän suuremmalla annoksella yhteiskäytössä aliskireenin kanssa. Torasemidin tiedetään erittyvän munuaisten kautta orgaanisia anioneja kuljettavien proteiinien (OAT) välityksellä. Aliskireeni erittyy hyvin vähän munuaisten kautta ja vain 0,6 % aliskireeniannoksesta päätyy virtsaan oraalisen annostelun jälkeen (ks. kohta 5.2). Aliskireenin on kuitenkin todettu olevan orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin 1A2 (OATP1A2) substraatti (katso yhteisvaikutus orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjien kanssa), joten on mahdollista, että aliskireeni vähentää torasemidin plasmapitoisuutta estämällä sen imeytymistä.

Aliskireenia ja suun kautta otettavaa furosemidia tai torasemidiaenääkäyttävillä potilailla furosemidi-, torasemidi- tai aliskireenihoidon aloituksen ja annosmuutosten yhteydessä suositellaan seuraamaan furosemidi- ja torasemidihoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää solunulkoisen nestetilavuuden muutokset ja mahdollinen liiallinen tilavuuskuormitus (ks. kohta 4.4).

-

Varfariini

ei

 

 

Aliskireenin vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Lääkevalmisteella

 

-

Ruoka-aineinteraktiot

 

Aterioiden (sekä runsas- että vähärasvaisten) on osoitettu vähentävän aliskireenin imeytymistä olennaisesti (ks. kohta 4.2). Käytettävissä oleva kliininen tieto ei viittaa erityyppisten ruokien ja/tai juomien voimistavan tätä vaikutusta, mutta mahdollista aliskireenin hyötyosuutta laskevaa vaikutusta ei voida sulkea pois, koska sitä ei ole tutkittu. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien, mukaan lukien yrttiteet, yhtäaikaista nauttimista aliskireenin kanssa tulee välttää.

Yhdistelmät, joihin ei liity yhteisvaikutuksia

- Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaroli, atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

- Aliskireenin samanaikainen anto metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %) tai simetidiinin

(↑ 19 %) kanssa johti aliskireenin plasman huippupitoisuuden (Cmax) tai AUC-arvon muuttumiseen 20 30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna aliskireenin plasman vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Aliskireenin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen aliskireenia sisältävien tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annosta ei tarvitse muuttaa.

- Aliskireeni voi hieman laskea digoksiinin ja verapamiilin hyötyosuutta.

liittyvät viittaukset kohdassa 4.5).

-CYP450 -yhteisvaikutukset

Aliskireeni ei estä CYP450-isoentsyymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni ei indusoi CYP3A4-entsyymiä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni metaboloituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuitenkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yhteiskäytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. muut P-gp:hen

-P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiininmyyntilupaatai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen aliskireenin hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta.

-Orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjät

Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että aliskireeni saattaa olla orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidien substraatti. Täten OATP:n estäjien ja aliskireenin samanaikaisella käytöllä voi olla

yhteisvaikutuksia (ks. kohta Hedelmämehu).

enää

 

Tiedot amlodipiinin interaktioista

 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus amlodipiiniin

 

Varovaisuutta noudatettava samanaikaisessa käytössä

 

-CYP3A4 -estäjät

 

 

ei

Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin

estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit, kuten erytromysiini tai klaritromysiini, verapamiili tai

Lääkevalmisteella

 

diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää amlodipiinialtistuksen suurenemista. Näiden

farmakokineettisten vaihteluiden kliininen vaikutus saattaa olla voimakkaampi iäkkäillä potilailla.

Näin ollen potilaan kliininen seuranta ja annoksen muuttaminen voivat olla tarpeen.

-

CYP3A4-indusoijat

 

CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden (esim.

rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen käyttö saattaa pienentää amlodipiinin pitoisuutta plasmassa.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n induktoreiden kanssa.

-

Greippimehu

 

Amlodipiinin antoa greipin tai greippimehun kanssa ei suositella, koska sen biologinen hyötyosuus voi suurentua joillakin potilailla aiheuttaen verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumisen.

- Dantroleeni (infuusio)

Eläimiä hoidettaessa on havaittu kuolemaan johtaneita kammiovärinöitä ja kardiovaskulaarisia kollapseja hyperkalemiaan liittyneinä, kun eläimille annettiin verapamiilia ja dantroleenia laskimoon. Hyperkalemian vaaran vuoksi kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista antoa on syytä välttää hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita malignille hypertermialle tai joilla on maligni hypertermia.

Amlodipiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

- Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus lisää muiden antihypertensiivisten lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.

- Toistuvan amlodipiini 10 mg annoksen yhteiskäyttö simvastatiini 80 mg kanssa johti 77%:a suurempaan simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään simvastatiini-hoitoon. Simvastatiinin päivittäisannos suositellaan rajoitettavaksi 20 mg:aan amlodipiinia käyttävillä potilailla.

Ei yhteisvaikutuksia

-Kliinisissä tutkimuksissa amlodipiini ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin, varfariinin tai siklosporiinin farmakokinetiikkaan.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehille ja naisille

Rasilamloa määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille mahdollisista raskaudenaikaisista riskeistä. Siirtyminen sopivaan vaihtoehtoiseen verenpainelääkitykseen tulee tehdä ennen suunniteltua raskautta, sillä raskautta suunnittelevien naisten ei pidä käyttää Rasilamloa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Aliskireeni ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten muitakaan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään aliskireenia ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, ja lääke on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

Amlodipiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu ihmisellä. Lisääntymistutkimukset rotilla

eivät antaneet viitteitä toksisuudesta lukuun ottamatta viivästyneitä ja pidentyneitämyyntilupaasynnytyksiä

50 kertaa ihmiselle suositeltua maksimiannosta suuremmilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Raskauden

aikainen käyttö on suositeltavaa ainoastaan kun ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja kun sairaus

itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

 

Rasilamloa ei pidä käyttää ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Rasilamlo on vasta-aiheinen

 

 

enää

toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

 

ei

 

Jos raskaus todetaan meneillään olevan hoidon aikana, Rasilamlon käyttö tulee lopetettaa

mahdollisimman pian.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö aliskireeni ja/tai amlodipiini ihmisen rintamaitoon. Aliskireeni erittyi imettävien rottien maitoon.

Koska tiedot aliskireenin ja amlodipiinin erittymisestä ihmisten ja eläinten rintamaitoon ovat puutteelliset/rajalliset, mahdollista riskiä vastasyntyneelle/imeväisikäiselle lapselle ei voida sulkea pois. Näin ollen imettävien äitien ei ole suositeltavaa käyttää Rasilamloa.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Rasilamlo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rasilamlon käyttöön liittyvät kliiniset tiedot hedelmällisyydestä puuttuvat.

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Rottien hedelmällisyydessä ei todettu muutoksia aliskireeniannoksin aina 250 mg/kg/vrk saakka (ks. kohta 5.3).

Näköhäiriöt (mukaan lukien kahtena näkeminen)am
Hypertoniaam, perifeerinen neuropatiaam
Vapinaam, makuhäiriötam, pyörtyminenam, tunnottomuusam, parestesiaam
alussa)am
Uneliaisuusam, päänsärky (erityisesti hoidon
Sekavuusam
Unettomuusam, mielialan muutokset (mukaan lukien ahdistus)am, masennusam
Hyperglykemiaam
Allergiset reaktiotam
Anafylaktiset reaktiota, yliherkkyysreaktiota
Leukopeniaam, trombosytopeniaam

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on pidettävä mielessä, että Rasilamlo-valmisteen käytön aikana voi toisinaan esiintyä huimausta tai väsymystä.

Amlodipiinillä voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Jos amlodipiiniä käyttävät potilaat kärsivät huimauksesta, päänsärystä, väsymyksestä tai pahoinvoinnista, reaktiokyky voi olla heikentynyt.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Alla esitetty Rasilamlon turvallisuusprofiili perustuu Rasilamlolla suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin sekä yksittäisten komponenttien, aliskireenin ja amlodipiinin, tunnettuihin turvallisuusprofiileihin. Turvallisuustiedot Rasilamlon käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ovat rajalliset.

Rasilamlon yleisimmät haittavaikutukset ovat hypotensio ja perifeerinen ödeema. Rasilamlo- yhdistelmävalmisteen yksittäisillä lääkeaineilla (aliskireenilla ja amlodipiinilla) raportoituja, ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukossa lueteltuja haittavaikutuksia saattaa esiintyä Rasilamlon käytön yhteydessä.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko:

 

enää

myyntilupaa

 

 

Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyytensä mukaan seuraavasti, ja ne esitetään siten, että yleisin

haittavaikutus mainitaan ensin: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen

( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon

 

ei

 

 

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Alla olevassa taulukossa esitetään Rasilamlo-yhdistelmävalmisteella sekä jommallakummalla tai molemmilla sen

Lääkevalmisteellasisältämillä vaikuttavilla aineilla yksinään havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset, jotka on havaittu useammalla kuin yhdellä yhdistelmävalmisteen vaikuttavalla aineella, esitetään taulukossa

korkeimman yleisyysluokan mukaan.

Veri ja imukudos

Hyvin harvinaiset

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinaiset

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hermosto

Yleiset

Melko harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Silmät

Melko harvinaiset

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Tinnitusam

 

 

 

 

Tuntematon

 

Kiertohuimausa

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Heitehuimausa,am, sydämentykytysa,am,

 

 

 

 

perifeerinen ödeemac,a,am*

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Sydäninfarktiam, rytmihäiriöt (mukaan lukien

 

 

 

 

bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä)am

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Punastuminenam, hypotensioc,a,am

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Vaskuliittiam

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Hengenahdistusa, am, nuhaam, yskäa,am

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Ripulia, vatsakivutam, pahoinvointia,am

 

 

Melko harvinaiset

 

Oksentelua,am, dyspepsiaam, muutokset suolen

 

 

 

 

toiminnassa (mukaan lukien ripuli ja ummetus)am,

 

 

 

 

suun kuivuminenam

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Pankreatiittiam, gastriittiam, ienhyperplasiaam

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Hepatiittia,am, keltaisuusa,am,

 

 

 

 

maksaentsyymiarvojen suureneminen (yleensä

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

yhteydessä kolestaasiin)am

 

 

Yleisyys tuntematon

 

Maksan toimintahäiriöa,**, maksan

 

 

 

 

vajaatoimintaa,***

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Vaikeat ihoreaktiot mukaan lukien Stevens-

 

 

 

 

enää

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonin oireyhtymä , toksinen epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi (TEN)a, suun limakalvon reaktiota,

 

 

 

eiihottumaa,am, kutinaa,am, urtikariaa,am,

 

 

 

 

kaljuuntuminenam, purppuraam, ihon

 

 

 

 

vaaleneminenam, liikahikoiluam, eksanteemaam

 

 

Harvinaiset

 

Angioödeemaa, eryteemaa

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Erythema multiformeam, hilseilevä dermatiittiam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymäam, Quincken

 

 

 

 

ödeemaam, valoherkkyysam

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Nivelkipua,am, nilkkojen turvotusam

 

 

Melko harvinaiset

 

Lihaskivutam, lihaskouristuksetam, selkäkipuam

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Akuutti munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminena, virtsaamishäiriötam,

 

 

 

 

nokturiaam, tiheävirtsaisuusam

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Impotenssiam, gynekomastiaam

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

 

 

Yleiset

 

Uupumusam

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Rintakipuam, voimattomuusam, kipuam,

 

 

Lääkevalmisteella

 

huonovointisuusam

 

 

 

Tutkimukset

 

Yleiset

Hyperkalemiaa

Melko harvinaiset

Maksaentsyymipitoisuuksien nousua, painon

 

nousuam, painon laskuam

Harvinaiset

Hemoglobiinin laskua, hematokriitin laskua, veren

 

kreatiniinipitoisuuden nousua

Yleisyys tuntematon

Hyponatremiaa

c Rasilamlon käytön yhteydessä havaittu haittavaikutus

a Aliskireenimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

Rasilamlolla yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli perifeerinen ödeema, jota ilmeni joko vähemmän tai yhtä paljon kuin vastaavilla amlodipiiniannoksilla, mutta enemmän kuin aliskireenilla. ** Yksittäisiä tapauksia maksan toimintahäiriöistä, joissa kliinisiä oireita ja laboratoriolöydöksiä

am Amlodipiinimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

 

* Perifeerinen ödeema on tunnettu, annoksesta riippuvainen amlodipiinin haittavaikutus, ja sitä on

raportoitu myös aliskireenin käytön yhteydessä markkinoille tulon jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa

 

myyntilupaa

merkittävästä maksan vajaatoiminnasta.

*** Mukaan lukien äkillinen ja voimakasoireinen maksan vajaatoimintatapaus, joka raportoitiin markkinoille tulon jälkeen ja jossa syysuhdetta aliskireeniin ei voida sulkea pois.

Yksittäisiä lääkeaineita koskevat lisätiedot

Jommallakummalla yksittäisellä lääkeaineella aikaisemmin raportoituja haittavaikutuksia voi ilmetä Rasilamlon käytön yhteydessä, vaikkei niitä olisikaan kliinisissä tutkimuksissa todettu.

 

 

enää

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ja yliherkkyysreaktioita ilmeni harvoin

aliskireenihoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa lumelääkkeeseen ja vertailuvalmisteeseen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Aliskireeni

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset:

Aliskireenihoidon aikana on ilmennyt yliherkkyysreaktioita mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja angioödeemaa.

Angioödeematapauksia tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, nielun ja/tai kielen turvotus) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Monella näistä potilaista oli ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita, jotka joissakin tapauksissa olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA- järjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeematapauksia sekä angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia on käytetty yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa.

Yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset reaktiot mukaan lukien) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Minkä tahansa yliherkkyysreaktioon/angioedeemaan viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, ihottuma, kutina, nokkosihottuma, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus, heitehuimaus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks.

kohta 4.4).

Nivelkipua on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Joissakin tapauksissa se ilmeni osana yliherkkyysreaktiota.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

Tutkimukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aliskireeniin liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aliskireeni ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden, kuten ACE:n estäjien ja ATR-salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista on havaittu aliskireenin käytön

yhteydessä, ja yhtäaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden tai NSAID- lääkkeiden kanssa saattaa pahentaa tätä. Jos yhteiskäyttö katsotaan välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Aliskireenihoitoa tutkittiin farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:llä 6-17- vuotiaalla hypertensiota sairastavalla lapsella. Tutkimuksesta saadun rajallisen turvallisuustiedon perusteella haittavaikutusten yleisyyden, laadun ja vakavuuden odotetaan olevan vastaava kuin aikuisilla, joilla on korkea verenpaine. Kuten myös muilla RAA-järjestelmän estäjillä, päänsärky on yleinen haittavaikutus lapsilla, joita hoidetaan aliskireenillä.

Amlodipiini

 

 

 

Poikkeuksellisina tapauksina on ilmoitettu ekstrapyramidaalioireyhtymää.

 

 

ei

enää

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Rasilamlon yliannoksesta ei ole kokemusta. Rasilamlon yliannos ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, sillä aliskireeni ja amlodipiini alentavat verenpainetta.

Aliskireeniyliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen.

Amlodipiinin osalta, käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että runsas yliannostus saattaa johtaa laajamittaiseen perifeeriseen vasodilataatioon ja mahdollisesti reflektoriseen takykardiaan. Joissakin tapauksissa amlodipiinilla on raportoitu tuntuvaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota, josta on saattanut olla seurauksena jopa fataali sokki.

Hoito

Jos potilaalla Rasilamlo-yliannostuksen yhteydessä ilmenee oireista hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

Amlodipiinin yliannostuksesta johtuva kliinisesti merkitsevä hypotensio vaatii kardiovaskulaarijärjestelmän tukemista (sydämen ja keuhkojen toiminnan seuranta, raajojen kohoasento sekä kiertävän nestevolyymin ja virtsan määrän tarkkailu).

Vasokonstriktorista voi olla apua verisuonten tonuksen ja verenpaineen palauttamisessa, ellei tämän käytölle ole vasta-aihetta. Laskimoon annettu kalsiumglukonaatti voi olla hyödyllinen kumotessaan kalsiumkanavan salpaajien vaikutuksia.

Vatsahuuhtelu voi olla hyödyksi joissakin tapauksissa. On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen terveille vapaaehtoisille kahden tunnin kuluessa 10 mg:n amlodipiinitabletin ottamisen jälkeen hidastaa amlodipiinin imeytymistä.

Amlopidiinin sitoutuessa runsaasti proteiineihin, dialyysihoidon ei odotetamyyntilupaaolevan hyödyksi.

Hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla suoritetussa tutkimuksessa aliskireenin dialyysipuhdistuma oli alhainen (< 2 % oraalisesta puhdistumasta). Näin ollen dialyysihoito ei ole asianmukainen toimenpide aliskireeniyliannoksen hoitamiseksi.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

enää

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet;

reniininestäjät, ATC-koodi: C09XA53

 

Rasilamlossa on kaksi verenpainetta alentavaa yhdistettä, joiden toisiaan täydentävät mekanismit auttavat hallitsemaan essentiaalista hypertensiota: aliskireeni, joka kuuluu suoriin reniininestäjiin, sekä amlodipiini, joka kuuluu kalsiumkanavan salpaajiin.

Rasilamlo

 

Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmähoidon käyttö perustuu näiden kahden lääkeaineiden erilaisiin,

 

ei

mutta toisiaan täydentäviin verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Kalsiumkanavan salpaajat

vaikuttavat estämällä kalsiumin sisäänvirtauksen verisuonten seinämien sileän lihaskudoksen soluihin,

Lääkevalmisteellajolloin sileän lihaksen supistuminen ja vasokonstriktio estyy. Reniininestäjät vaimentavat reniinin entsymaattista aktiivisuutta ja siten estävät angiotensiini II:n, eli reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmän) toiminnan kannalta olennaisimman molekyylin, muodostumista. Angiotensiini II aiheuttaa vasokonstriktiota sekä natriumin ja veden reabsorptiota. Näin ollen amlodipiinilla on suora vasokonstriktiota estävä ja veren virtausvastusta alentava vaikutus, kun taas aliskireeni voi myös estää vasokonstriktiota angiotensiini II:en muodostumista säätelevän vaikutuksensa kautta, mutta lisäksi se muuttaa neste- ja natriumtasapainoa siten, että normotensioon päästään helpommin. Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistetyt vaikutukset näihin kahteen keskeiseen verenpainetta säätelevään tekijään (vasokonstriktio ja RAA-järjestelmävälitteiset hypertensiiviset vaikutukset) johtavat tehokkaampaan verenpainetta alentavaan vaikutukseen kuin mitä monoterapialla saavutetaan.

Rasilamloa on tutkittu useissa aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä pitkäaikaistutkimuksissa, joihin on osallistunut yhteensä 5 570 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta (diastolinen verenpaine välillä 90 mmHg ja 109 mmHg).

Kerran päivässä annosteltuna Rasilamlo laski annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkitsevästi sekä systolista että diastolista verenpainetta hypertensiivisillä potilailla, joilla verenpainetta ei saatu hallintaan käyttämällä erikseen yhdistelmän yksittäisiä lääkeaineita.

Annettaessa Rasilamloa potilaille, joiden verenpainetta ei saatu riittävästi hallintaan aliskireenillä tai amlodipiinillä, Rasilamlo saa aikaan suuremman verenpaineen laskun yhden hoitoviikon jälkeen kuin yksittäiset lääkeaineet ja lähes maksimaalinen vaikutus saavutetaan neljän hoitoviikon jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui 820 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää hoitovastetta 300 mg:lla aliskireenia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 300 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 18,0/13,1 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. Kombinaatiohoito annoksella 300 mg/5 mg aikaansai myös tilastollisesti merkitsevästi suuremman verenpaineen laskun kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. 584 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 7,9/4,8 mmHg annoksella 300/5 mg ja

11,7/7,7 mmHg annoksella 300/10 mg verrattuna 300 mg aliskireeni-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Tutkimuksessa, johon osallistui 545 satunnaistettua potilasta, jotka eivätmyyntilupaasaaneet riittävää hoitovastetta 5 mg:lla amlodipiinia, alensi 150 mg aliskireeni/5 mg amlodipiini –kombinaatio

Tutkimuksessa, johon osallistui 847 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää

hoitovastetta 10 mg:lla amlodipiinia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 150 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 11,0/9,0 mmHg ja kombinaatio 300 mg/10 mg 14,4/11,0 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin amlodipiini 10 mg monoterapia.

549 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 4,0/2,2 mmHg annoksella 150/10 mg ja 7,6/4,7 mmHg annoksella

300/10 mg verrattuna 10 mg amlodipiini-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

enemmän verenpainetta kuin 5 mg amlodipiini yksinään.

Kahdeksan viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa,

multifaktoriaalisessa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 1 688 lievää tai keskivaikeaa

hypertensiota sairastavaa potilasta, Rasilamlo laski annoksilla 150 mg/5 mg ja 300 mg/10 mg

 

 

enää

verenpainetta annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkittävästi. Systolinen/diastolinen verenpaine laski

20,6/14,0 mmHg ja 23,9/16,5 mmHg verrattuna 15,4/10,2 mmHg laskuun 300 mg aliskireenillä,

Lääkevalmisteella

ei

 

21,0/13,8 mmHg 10 mg amlodipiinilla ja 6,8/5,4 mmHg lumelääkkeellä. Potilaiden keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 157,3/99,7 mmHg. Nämä tulokset olivat kaikilla annoksilla tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen ja aliskireeniin. Kombinaatiolääkityksillä aikaansaatu verenpaineen lasku säilyi koko 24 tunnin annosteluväliajan. Alaryhmässä, joka koostui

1069 potilaasta, Rasilamlo sai aikaan verenpaineen laskun (systolinen/diastolinen) välillä 20,6/13,6 mmHg ja 24,2/17,3 mmHg (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia

verenpainelukemia eli systolinen verenpaine ≥ 10 mmHg joko seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Rasilamlon turvallisuutta on arvioitu yhden vuoden kestäneissä tutkimuksissa.

Rasilamlon vaikutuksia kokonais- ja kardiovaskulaarikuolleisuuteen ja kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kohde-elinvaurioihin ei toistaiseksi tunneta.

Rasilamloa on annettu yli 2 800 potilaalle loppuunvietyjen kliinisten tutkimusten yhteydessä, mukaan lukien 372 potilasta, jotka ovat saaneet Rasilamloa yhden vuoden tai pidempään. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys Rasilamlolla annoksiin 300 mg/10 mg saakka on ollut samanlainen kuin komponenttien monoterapialla. Haittatapahtumien esiintymistiheydessä ei todettu yhteyttä sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun tai etniseen taustaan. Rasilamlon yhteydessä ei todettu mitään uusia, ainoastaan Rasilamloon liittyviä haittavaikutuksia komponenttien monoterapiaan liittyvien tunnettujen haittavaikutusten lisäksi. Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1 688 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta, haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden osuus oli 1,7 % Rasilamlolla hoidetuista potilaista ja 1,5 % lumelääkettä saaneista potilaista.

Aliskireeni

Aliskireeni on suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa

reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja

pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat)

potilaalla.

myyntilupaa

aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity, PRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50 - 80 prosentilla. Samankaltaista vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

Aliskireenin antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja 300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun), jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n

annoksella enintään 98 %. 85 - 90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Aliskireenia on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla

Aliskireenilla tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka

on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin

salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna aliskireenin 300 mg:n annos alensi

systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

 

 

enää

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen.

 

ei

 

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty aliskireenin ja diureetti hydroklooritiatsidin ja beetasalpaaja

atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Aliskireeni yhdistettynä

hydroklooritiatsidiin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Lääkevalmisteella

 

 

Aliskireenipohjaisen hoidon tehon ja turvallisuuden samanvertaisuutta (non-inferiority)verrattiin ramipriilipohjaiseen hoitoon 9 kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 901 ikääntynyttä (≥ 65-vuotiasta), essentiaalista systolista hypertensiota sairastavaa potilasta.

36 viikon ajan potilaat saivat päivittäin joko aliskreeniä 150 mg tai 300 mg tai ramipriiliä 5 mg tai 10 mg. Lääkitykseen oli mahdollista lisätä hydroklooritiatisidi (12,5 mg tai 25 mg) viikolla 12 ja amlodipiini (5 mg tai 10 mg) viikolla 22. Ensimmäisten 12 viikon aikana aliskireenimonoterapia alensi systolista verenpainetta 14,0 mmHg ja diastolista verenpainetta 5,1 mmHg. Ramipriili

puolestaan alensi systolista verenpainetta 11,6 mmHg ja diastolista 3,6 mmHg. Näin ollen aliskireenin teho oli vähintään verrattavissa valittujen ramipriiliannosten tehoon. Sekä systolisen että diastolisen muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Siedettävyys oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä, mutta yskää esiintyi useammin ramipriilia (14,2 %) kuin aliskireeniä (4,4 %) saaneilla potilailla. Yleisin aliskireeniryhmässä esiintynyt haittavaikutus oli ripuli (6,6 % vs 5,0 % ramipriiliryhmässä).

Kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 754 hypertensiivistä vanhusta

(≥ 65-vuotiasta) ja joista 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiasta, aliskireeni annoksilla 75 mg, 150 mg ja 300 mg saavutettiin tilastollisesti merkittävä verenpaineen laskun (systolisen ja diastolisen) lumelääkkseeseen verrattuna. 300 mg aliskireeni-annoksella ei havaittu suurempaa vaikutusta verenpaineeseen kuin 150 mg aliskireeni-annoksella. Kaikki kolme annosta olivat hyvin siedettyjä kaikenikäisillä vanhuksilla.

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetuilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohdistuvaa vaikutusta. Komplisoitumatonta verenpainetautia sairastavilla pelkkää aliskireenihoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista hypotensiota melko harvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %) yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi vähitellen hoitoa edeltävälle tasolle useiden viikkojen aikana, mutta rebound-ilmiöstä verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Aliskireenin kardiovaskulaari- ja/tai munuaishyötyjä arvioitiin kakkoissokkotutkimuksessa,myyntilupaajohon osallistui 8 606 tyypin 2 diabetestä ja kroonista munuaissairautta (todettu protenuria ja/tai GFR < 60 ml/min/1,73 m2), sairastavaa potilasta. Osalla potilaista oli sydän- ja verisuonisairaus.

36 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 820 iskeemisestä vasemman kammion

toimintahäiriöstä kärsivää potilasta, aliskireeni peruslääkityksen lisänä lisänä ei vaikuttanut lumelääkkeeseen verrattuna suotuisasti vasemman kammion uudelleen muotoutumiseen, jota arvioitiin vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden perusteella.

Kardiovaskulaarikuolemien, sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalajaksojen, uusiutuneiden sydänkohtausten, aivohalvausten ja elvytyksestä huolimatta tapahtuneiden äkkikuolemien

yhteenlaskettu määrä oli aliskireeniryhmässä samankaltainen kuin lumelääkeryhmässä. Kuitenkin potilailla, jotka saivat aliskireeniä, esiintyi merkitsevästi enemmän hyperkalemiaa, hypotensiota ja munuaisten toimintahäiriöitä lumelääkeryhmään verrattuna.

Suurimmalla osalla potilaista verenpaine oli hyvin hallinnassa lähtötasossa. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli sydän- ja verisuoni- sekä munuaiskomplikaatiot.

Tutkimuksessa verrattiin standardihoitoon lisättyä 300 mg aliskireeniannosta plaseboon.

Standardihoito oli joko angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjä tai angiotensiini II reseptorin

salpaaja. Tutkimus keskeytettiin, koska potilaat eivät todennäköisesti hyötyneet aliskireenihoidosta.

 

 

enää

Lopulliset tutkimustulokset osoittivat ensisijaisen päätetapahtuman 1,097 riskisuhteen (hazard ratio)

plasebon hyväksi (95,4 % luottamusväli: 0,987, 1,218, 2-suuntainen p=0,0787). Lisäksi

Lääkevalmisteella

ei

 

haittatapahtumien määrän havaittiin olleen suurempi aliskireenia saaneilla potilailla lumeryhmään verrattuna (38,2 % vs 30,3 %). Erityisesti munuaistoiminnan häiriöiden (14,5 % vs 12,4 %), hyperkalemian (39,1 % vs 29,0 %), hypotensioon liittyvien tapahtumien (19,9 % vs 16,3 %) ja todettujen aivohalvaus-päätetapahtumien (3,4 % vs 2,7 %) ilmaantuvuus oli lisääntynyt. Aivohalvausten määrä oli suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Konventionaaliseen hoitoon liitettyä 150 mg:n aliskireeni-annosta (annos nostettiin 300 mg:aan siedettävyyden mukaan) arvioitiin kaksoissokkoutetussa, plasebo-konrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 1639:llä potilaalla. Potilailla oli pienentynyt ejektiofraktio ja heidät oli otettu sairaalahoitoon akuutin sydämen vajaatoiminnan (NYHA luokitus III-IV) vuoksi. Potilaat olivat hemodynaamisesti vakaita lähtötilanteessa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kardiovaskulaariperäinen kuolema tai sairaalahoitoon uudelleen ottaminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuuden kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Toissijaiset päätetapahtumat arvioitiin 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta.

Tutkimus ei osoittanut aliskireenin liittämisellä konventionaaliseen hoitoon olevan hyötyä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, mutta osoitti lisäävän kardiovaskulaaritapahtumien riskiä diabetespotilasryhmässä.. Tutkimuksen tulokset viittasivat ei tilastollisesti merkitsevään aliskireenivaikutukseen riskisuhteen ollessa 0,92 (95 % luottamusväli: 0,76-1,12; p=0,41, aliskireeni vs. plasebo). Aliskireenihoidolla raportoitiin erilaisia vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta riippuen diabetes mellituksen tautitilasta. Diabetespotilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 1,64 plasebon eduksi (95 % luottamusväli: 1,15-2,33), kun ei diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 0,69 aliskireenin eduksi (95 % luottamusväli: 0,50-0,94); interaktion p-arvo =0,0003. Hyperkalemian (20,9 % versus 17,5 %), munuaistoiminnan heikkenemisen/häiriön (16,6 % versus 12,1 %) ja hypotension (17,1 % versus 12,6 %) esiintyvyys havaittiin aliskireeniryhmässä lisääntyneen plaseboon verrattuna ja oli suurempaa diabetespotilailla.

Aliskireenin vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin liittyvään kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen ei tällä hetkellä ole tietoa.

Pitkäaikaisesta tehosta aliskireenillä hoidetuilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa.

Sydämen elektrofysiologia

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

Amlodipiini

Rasilamlon amlodipiinikomponentti estää kalsiumioneja läpäisemästä sydämen ja verisuoniston sileän lihaskudoksen kalvoa. Amlodipiinin antihypertensiivinen mekanismi perustuu sen verisuonten sileää lihaskudosta relaksoivaan vaikutukseen, mikä vähentää ääreissuonten vastusta ja verenpainetta. Kokeelliset tiedot näyttävät viittaavan siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä paikkoihin, joissa on dihydropyridiiniä että paikkoihin, joissa sitä ei ole.

Sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä soluihin erityisten ionikanavien läpi.

Amlodipiinin hoitoannos laajentaa hypertensiopotilaiden verisuonia, mikä alentaa verenpainetta sekä

makuu- että seisoma-asennossa. Pitkäaikaisen käytön aiheuttama verenpaineenmyyntilupaaaleneminen ei muuta

merkitsevästi sydämen lyöntitiheyttä eikä plasman katekoliamiinitasoja.

Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla.

Hypertensiopotilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset

 

 

enää

vähensivät munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja munuaisten

plasmavirtausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai valkuaisainevirtsaisuuteen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Kuten muillakin kalsiuminestäjillä, myös amlodipiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on normaali kammion toiminta, sydämen toiminnan hemodynaamiset mittaukset levossa ja rasituksessa (tai tahdistuksessa) ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman mainittavia vaikutuksia dP/dt-arvoihin tai vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen tai volyymiin. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiini ei ole vaikuttanut negatiivisesti lihassupistuksen voimaan, kun sitä on annettu terapeuttisia annoksia hyväkuntoisille eläimille ja ihmisille, ihmisille jopa samaan aikaan beetasalpaajien kanssa.

Amlodipiini ei muuta hyväkuntoisten eläinten eikä ihmisten sinussolmukkeen toimintoja eikä eteiskammiojohtumista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa angina pectoris- tai verenpainepotilaille, ei havaittu EKG-muutoksia.

Amlodipiinilla on todettu edullisia vaikutuksia kroonista stabiilia angina pectorista, vasospastista anginaa ja angiografisesti todennettua sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kalsiumkanavan salpaajia, mukaan lukien amlodipiinia, on käytettävä varoen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riskiä.

Hypertensiiviset potilaat

Uudempien hoitovaihtoehtojen, eli 2,5 - 10 mg/vrk amlodipiinin (kalsiumkanavan salpaaja) sekä 10 - 40 mg/vrk lisinopriilin (ACE:n estäjä), vertailemiseksi tiatsididiureetti klooritalidoniin (12,5 - 25 mg/vrk) ensilinjan hoitona lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tehtiin satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus ”Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT).

kardiovaskulaarisen päätemuuttujan osatekijä) oli merkitsevästi suurempaamyyntilupaaamlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38; 95 %:n luottamusväli 1,25 - 1,52 ja p < 0,001). Kokonaiskuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä; RR = 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,89 - 1,02, p = 0,20.

Yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin

keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Näillä potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin lisäriskitekijä, kuten aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottoa) tai jokin toinen ateroskleroottinen kardiovaskulaarisairaus (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL-

kolesteroli < 35 mg/dl tai <0,906 mmol/l (11,6 %), EKG:n tai kaikukuvauksen avulla todettu vasemman kammion hypertrofia (20,9 %), tupakointi (21,9 %).

Tutkimuksen ensisijaisena päätemuuttujana oli sepelvaltimotautikuolemien ja ei-fataalien sydäninfarktien yhdistelmä. Ensisijaisessa päätemuuttujassa ei ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja

klooritalidonipohjaisen hoidon välillä: riskisuhde (RR) oli 0,98 %; 95 %:n luottamusväli 0,90 - 1,07 ja p = 0,65. Sekundaaristen päätemuuttujien osalta sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn

Pediatriset potilaat

 

 

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rasilamlo-

valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa essentiaalisen hypertension osalta

(ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

 

ei

enää

5.2 Farmakokinetiikka

 

Lääkevalmisteella

 

Aliskireeni

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1 - 3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2 - 3 %. Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Vakaassa tilassa vähärasvaiset ateriat pienentävät plasman huippupitoisuutta (Cmax) 76 % ja AUC0-tau-arvoa 67 % hypertensiopotilailla. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5 - 7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

Kuljettajaproteiinit

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen järjestelmä, joka vaikuttaa aliskireenin imeytymiseen ruuansulatuskanavasta ja erittymisestä sappeen.

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen tilaan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47 - 51 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli: 34 - 41 tuntia). Aliskireeni eliminoituu pääasiassa muuttumattomana kanta-aineena ulosteeseen (78 %). Noin 1,4 % suun kautta otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Metabolia tapahtuu CYP3A4-välitteisesti. Noin 0,6 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Laskimoon tapahtuvan annon jälkeen plasman keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

Lineaarisuus

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen suurenemiseen nähden suhteessa enemmän. 75 - 600 mg suuruisen kerta-annoksen jälkeen annoksen kaksinkertaistaminen suurentaa AUC-arvon noin 2,3-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 2,6-kertaiseksi. Vakaassa tilassa non-lineaarisuus saattaa olla vielä selkeämpi. Annossuhteen lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mekanismeja ei ole tunnistettu. Eräs mahdollinen mekanismi on transportterien saturoituminen imeytymiskohdassa tai hepatobiliaarisen

puhdistumareitin varrella.

Aliskireenihoidon farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:lle hypertensiota sairastavalle 6-17-vuotiaalle potilaalle annettiin päivittäin 2 mg/kg tai 6 mg/kg aliskireenia rakeina (3,125 mg/tabletti). Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Tämän

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

tutkimuksen tulokset eivät viitanneet siihen, että iällä, painolla tai sukupuolella olisi merkittävää vaikutusta aliskireenin systeemiseen altistumiseen (ks. kohta 4.2).

Ihmisen kudoksella tehdyn MDR1 in vitro- tutkimuksen tulokset viittaavat ikä- ja kudosriippuvaiseen MDR1 (P-gp) kuljetusproteiinien kehittymiseen. Yksilöiden välillä havaittu vaihtelu mRNA:n ilmentymisessä oli suurta (jopa 600-kertainen). Maksan MDR1 mRNA:n ilmentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi matalampaa sikiöiden, vastasyntyneiden ja imeväisten (ikä korkeintaan 23 kuukautta) kudosnäytteissä.

Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää. Aliskireenille ylialtistuminen on mahdollista lapsilla, joilla MDR1 (P-gp) järjestelmä on kehittymätön (ks.

”Kuljettajaproteiinit” yllä ja kohdat 4.2, 4.4 ja 5.3).

Amlodipiini

 

enää

Imeytyminen

 

 

 

Suun kautta otettujen terapeuttisten amlodipiiniannosten jälkeen amlodipiinin huippupitoisuus

plasmassa saavutetaan 6 - 12 tunnin kuluttua. Absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu olevan

 

ei

 

64 - 80 %. Ruuan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin hyötyosuuteen.

Lääkevalmisteella

 

 

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -amlodipiinitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Amlodipiini metaboloituu suurelta osin (noin 90-prosenttisesti) maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, ja 10 % kanta-aineesta sekä 60 % metaboliiteista erittyy virtsaan.

Amlodipiini eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti, ja sen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30 - 50 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7 - 8 vuorokauden jatkuvan käytön jälkeen.

Lineaarisuus

Amlodipiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka terapeuttisella annosvälillä 5 - 10 mg.

Aliskireeni/amlodipiini

Suun kautta tapahtuneen Rasilamlo-annostelun jälkeen on plasman huippupitoisuuden saavuttamisajan mediaani aliskireenilla 3 tuntia ja amlodipiinilla 8 tuntia. Rasilamlon imeytymisnopeus ja imeytymisen aste ovat paastotilanteessa samanlaiset kuin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksittäin annosteltuna. Rasilamlolla ei ole tehty kevyen aterian jälkeistä biolekvivalenssitutkimusta.

Ruokailun vaikutuksia selvittäneessä tutkimuksessa 300 mg/10 mg:n kiinteällä kombinaatiotabletilla todettiin runsasrasvaisen vakioaterian hidastavan aliskireenin imeytymisnopeutta ja pienentävän imeytymisen astetta saman verran kuin aliskireenimonoterapian yhteydessä. Kuten monoterapiavalmisteenkin yhteydessä, ruokailulla ei ollut vaikutusta kiinteässä kombinaatiotabletissa olevan amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Ominaisuudet potilaissa

myyntilupaa

< 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskireeni

 

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, painoindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suurempi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella, painolla ja etnisellä taustalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

Aliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Aliskireenia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR)

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin hemodialyysihoitoa saavilla, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla. Tällöin 300 mg:n kerta-annokseen aliskireenia liittyi vain

hyvin vähäisiä muutoksia aliskireenin farmakokinetiikassa (Cmax muuttui vähemmän kuin 1,2-

kertaisesti, AUC suureni enintään 1,6-kertaiseksi) verrattuna kaltaistettuihin terveisiin henkilöihin.

 

 

enää

Hemodialyysihoidon ajankohta ei merkittävästi muuttanut aliskireenin farmakokinetiikkaa ESRD-

potilailla. Jos aliskireenin antoa hemodialyysihoitoa saaville ESRD-potilaille pidetään tarpeellisena,

Lääkevalmisteella

ei

 

niin annosmuutoksiin ei ole tarvetta. Aliskireenin käyttöä ei kuitenkaan suositella potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).

Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

Amlodipiini

Plasman amlodipiinihuippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluu sama aika iäkkäillä ja nuorilla potilailla. Amlodipiinin puhdistuma näyttää vähenevän iäkkäillä potilailla, mikä johtaa AUC:n suurentumiseen ja eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen. AUC:n suurentuminen ja eliminaation puoliintumisajan pidentyminen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli odotetun mukainen ottaen huomioon tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden ikä (ks. kohta 4.4).

74 hypertensiivisellä, 1 – 17 vuotiaalla lapsella (joista 34 potilasta oli 6 – 12 vuotiaita ja 28 potilasta 13 – 17 vuotiaita) on suoritettu farmakokineettinen tutkimus, jossa he saivat 1,25 – 20 mg amlodipiinia kerran tai kahdesti päivässä. Tyypillinen suun kautta otetun lääkkeen puhdistuma (CL/F) oli 6 - 12 vuotiailla pojilla 22,5 l/h ja tytöillä 16,4 l/h, sekä 13 - 17 vuotiailla pojilla 27,4 l/h ja tytöillä 21,3 l/h. Lääkkeelle altistumisessa havaittiin suurta vaihtelevuutta yksilöiden välillä. Alle 6-vuotiaiden lasten raportoidut tiedot ovat rajallisia.

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Kliinistä tietoa amlodipiinin antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille on hyvin vähän. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä vuoksi AUC lisääntyy noin 40 - 60 %. Varovaisuutta on siksi noudatettava hoidettaessa maksan vajaatoimintapotilaita.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9 - 11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenimyyntilupaa Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään 600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt annokset olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altistus oli rotilla 1 - 4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellulla

enimmäisannoksella (300 mg).

 

enää

 

 

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston,

Lääkevalmisteella

ei

 

hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

Nuorilla eläimillä tehdyt eläintutkimukset

Toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 4 viikkoa alkaen kahdeksannesta päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksilla 100 ja 300 mg/kg/päivä (2,3- ja 6,8-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen (maximum recommended human dose, MRHD)) havaittiin korkeaa akuuttia kuolleisuutta (tuntien kuluessa) ja voimakasta sairastavuutta ilman todennettua kuolinsyytä tai merkkejä ja ennakoivia oireita. Letaaliannoksen (100 mg/kg/päivä) ja annoksen, joka ei aiheuta havaittavissa olevia haittavaikutuksia (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) (30 mg/kg/päivä), välinen suhde on odottamattoman matala.

Toisessa toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 8 viikon ajan alkaen 14 päivästä synnytyksen jälkeen. Annoksella 300 mg/kg/päivä (8,5-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen) havaittiin viivästynyttä kuolleisuutta ilman todennettua kuolinsyytä.

Nuorilla rotilla, jotka selviytyivät, ei havaittu muutoksia käyttäytymisessä tai lisääntymiskyvyssä.

8 päivää vanhojen rottien aliskireenille altistuminen plasmasta mitattuna (AUC) oli lähes 4-kertaa korkeampi kuin 14 päivää vanhoilla rotilla aliskireeniannoksella 100 mg/kg/päivä. Plasmasta mitattu altistuminen aliskireenille oli 14 päivää vanhoilla rotilla 85–387-kertaa korkeampi kuin aikuisilla, 64 päivää vanhoilla rotilla.

Kerta-annostutkimuksessa tutkittiin 14, 21, 24, 28, 31 ja 36 päivää vanhoja nuoria rottia. Kuolleisuutta tai merkittävää toksisuutta ei havaittu. Plasmasta mitattu altistuminen oli noin 100 kertaa korkeampi14 päivää vanhoilla rotilla ja 3 kertaa korkeampi 21 päivää vanhoilla rotilla verrattuna aikuisiin rottiin.

Nämä tutkimukset osoittavat, että nuorilla rotilla suuri aliskireenialtistuminenmyyntilupaa(yli 400-kertainen

Vaikutusmekanismia selvittäneessä tutkimuksessa tutkittiin iän, aliskireenialtistuksen ja MDR1:n ja OATP2:n ilmentymisen kehittymisen suhdetta rotilla. Tulokset osoittivat, että kehittymisen

yhteydessä muuttuva aliskireenialtistus korreloi yksilönkehityksessä kuljettajaproteiinien kypsymiseen tyhjäsuolessa, maksassa, munuaisissa ja aivoissa.

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin 8-28 päivän ikäisillä rotilla laskimonsisäisen aliskireeniannoksen (3 mg/kg) jälkeen. Aliskireenin puhdistuma kasvoi ikäriippuvaisesti. Puhdistuma

oli samanlainen 8 ja 14 päivän ikäisillä rotilla, mutta tämän ikäisillä rotilla puhdistuma oli vain 23% 21 päivän ikäisiin rottiin verrattuna ja vain 16% 28 päivän ikäisiin rottiin verrattuna.

8 päivän ikäisillä verrattuna aikuisiin rottiin) ja korkea akuuttitoksisuus johtuvat kehittymättömästä MDR1:stä. Tämä viittaa siihen, että pediatrisilla potilailla, joilla MDR1 on kehittymätön, on mahdollisuus aliskireenille ylialtistumiseen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Amlodipiini

 

 

Amlodipiinista on runsaasti sekä kliinistä että prekliinistä turvallisuustietoa.

Lisääntymistoksisuus

 

enää

 

 

Rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin synnytyksen viivästymistä,

Lääkevalmisteella

ei

 

synnytyksen pidentymistä ja poikasten eloonjäännin heikkenemistä, kun käytetyt annokset olivat noin 50-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/kg) nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Amlodipiinia saaneiden rottien (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua) hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 8* kertaa ihmiselle suositeltu ihon pinta-alaan perustuva [mg/m2] enimmäisannos 10 mg). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa uroksille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 päivän ajan ja käytetyt annokset olivat verrannolliset ihmisen elimistön pinta-alaan (mg/m2) perustuvaan annokseen, todettiin follikkelia stimuloivan hormonin ja testosteronin pitoisuuden plasmassa pienentyneen samoin kuin siemennesteen tiheyden ja kypsien spermatidien ja Sertolin solujen lukumäärän vähentyneen.

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Rotilla ja hiirillä, jotka saivat amlodipiinia ravinnon mukana 2 vuoden ajan pitoisuuksilla, joiden laskettiin vastaavan 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk vuorokausiannostasoa, karsinogeenisuutta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava kuin ja rotilla 2-kertainen* suurimpaan suositeltuun ihon pinta-alaan perustuvaan [mg/m2] 10 mg:n hoitoannokseen nähden) oli lähellä suurinta siedettyä annosta hiirillä, mutta ei rotilla.

Mutageenisuustutkimuksissa ei ilmennyt lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeneissä eikä kromosomeissa.

*perustuu potilaan painoon 50 kg

Rasilamlo

Prekliiniset turvallisuutta koskevat tutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmän olevan hyvin siedetty rotilla. Suun kautta annettavan lääkkeen toksisuutta selvittäneiden, 2 ja 13 viikkoa kestäneiden, rotilla suoritettujen tutkimusten tulokset olivat yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka saatiin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksinään käytettynä. Uutta toksisuutta tai jompaankumpaan komponenttiin liittyvän toksisuuden pahenemista ei ilmennyt.

Makrogoli

 

 

myyntilupaa

6.

FARMASEUTTISET TIEDOT

 

 

 

6.1

Apuaineet

 

 

 

Tabletin ydin

 

 

 

Mikrokiteinen selluloosa

 

 

 

Krospovidoni

 

 

 

Povidoni

 

 

 

Magnesiumstearaatti

 

 

 

Vedetön kolloidinen piidioksidi

 

 

 

Kalvopäällyste

 

 

 

Hypromelloosi

 

enää

 

Titaanidioksidi (E 171)

 

 

 

 

 

Talkki

 

 

 

Keltainen rautaoksidi (E 172)

ei

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

PVC/PCTFE - Alu-läpipainopakkaukset:

 

 

 

18 kuukautta

 

 

 

PA/Alu/PVC – Alu-läpipainopakkaukset:

 

 

 

18 kuukautta

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56, 98 tablettia

Monipakkaukset, joissa 280 tablettia (20 läpipainopakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-läpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 30, 90 tablettia

Kerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 56x1 tablettia Monikerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 98x1 tablettia (2 pakkausta, joissa 49x1 tablettia molemmissa)

PA/Alu/PVC - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset: Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56 tablettia
Monipakkaukset, joissa 98 tablettia (2 pakkausta, joissa 49 tablettia molemmissa) ja 280 tablettia (20 pakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)
Kaikkia pakkauskokoja ja vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

 

 

myyntilupaa

EU/1/11/686/029-042

 

 

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14. huhtikuuta 2011

 

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

ei

enää

 

 

 

 

 

 

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Rasilamlo 300 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg aliskireenia (hemifumaraattina) ja 10 mg amlodipiinia (besylaattina).

3. LÄÄKEMUOTO

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

enää

 

 

Rasilamlo on tarkoitettu essentiaalisen hypertension hoitoon aikuispotilaille, joiden verenpainetta ei

ole saatu riittävästi hallintaan aliskireenilla tai amlodipiinilla yksinään käytettynä.

4.2

Annostus ja antotapa

ei

Lääkevalmisteella

 

Annostus

 

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Ruskeankeltainen, kupera, soikea ja viistoreunainen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”T12” ja toisella puolella ”NVR”.

Suositusannos on yksi Rasilamlo-tabletti kerran vuorokaudessa.

Verenpainetta alentava vaikutus ilmenee viikon kuluessa ja on lähes maksimaalinen noin neljän viikon kuluttua. Jos verenpainetta ei ole saatu hallintaan 4 - 6 hoitoviikon jälkeen, annosta voidaan suurentaa maksimiannokseen, 300 mg aliskireenia/10 mg amlodipiinia, saakka. Annos on määritettävä yksilöllisesti, ja sitä on säädettävä potilaan kliinisen vasteen mukaan.

Rasilamloa voidaan käyttää yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa poikkeuksena yhteiskäyttö angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjien (ACE:n estäjien) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajien (ATR-salpaajien) kanssa potilailla, joilla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annostus potilaille, joiden verenpainetta ei ole saatu riittävästi hallintaan aliskireeni- tai amlodipiinimonoterapialla.

Rasilamlo 300 mg/10 mg -tabletteja voidaan antaa potilaille, joiden verenpainetta ei saada riittävästi hallintaan yksinomaan 300 mg:lla aliskireenia tai 10 mg:lla amlodipiinia tai Rasilamlo

150 mg/10 mg:lla tai Rasilamlo 300 mg/5 mg:lla.

Potilaalle, joka saa annosta rajoittavia haittavaikutuksia jommastakummasta tämän yhdistelmävalmisteen komponenteista yksinään, voidaan saman verenpaineen alenemisen saavuttamiseksi vaihtaa Rasilamlo-valmiste, jossa on vähemmän haittavaikutuksia aiheuttavaa komponenttia.

Yksilöllinen annostitraus kummallakin komponentilla voi olla suositeltavaa, ennen kuin siirrytään kiinteään yhdistelmävalmisteeseen. Suoraa siirtymistä monoterapiasta kiinteään yhdistelmävalmisteeseen voidaan harkita silloin, kun se on kliinisesti tarkoituksenmukaista ja edellä mainittuja annostusohjeita noudatetaan.

Erityisryhmät

 

Munuaisten vajaatoiminta

 

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aloitusannosta ei tarvitse

Pediatriset potilaat

myyntilupaa

muuttaa (GFR 89-60 ml/min/1,73 m2

ja 59-30 ml/min/1,73 m2, ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Rasilamloa ei

suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin annossuosituksia ei ole vahvistettu potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Amlodipiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa; näin ollen varovaisuutta on noudatettava annettaessa Rasilamloa maksan vajaatoimintapotilaille.

Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat)

Kokemusta Rasilamlon käytöstä erityisesti ≥ 75-vuotiaille potilaille on vain rajoitetusti, joten tällaisia potilaita hoidettaessa on syytä erityiseen varovaisuuteen. Suositeltu aliskireenin aloitusannos iäkkäille potilaille on 150 mg. Suurimmalla osalla iäkkäistä potilaista ei havaita kliinisesti merkitsevää verenpaineen lisäalenemaa suurennettaessa annosta 300 mg:aan.

 

 

enää

Rasilamlon turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei

ole saatavilla.

 

 

Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten

 

ei

 

hoidossa aliskireenin ylialtistuksesta johtuvien turvallisuuteen liittyvien huolenaineiden takia (ks.

kohdat 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

 

 

LääkevalmisteellaSokki (mukaan lukien sydänperäinen sokki).

 

Antotapa

 

 

Suun kautta. Tabletit tulee niellä kokonaisina veden kera. Rasilamlo tulee ottaa kerran vuorokaudessa kevyen aterian kanssa, mieluiten samaan aikaan joka päivä. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) yhtäaikaista nauttimista tulee välttää (ks. kohta 4.5).

4.3

Vasta-aiheet

 

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille, tai muille

 

dihydropyridiinijohdannaisille.

Aiempi aliskireenin aiheuttama angioödeema.

 

Perinnöllinen tai idiopaattinen angioödeema.

 

Toinen ja kolmas raskauskolmannes (ks. kohta 4.6).

 

Aliskireenin samanaikainen käyttö siklosporiinin ja itrakonatsolin, jotka ovat voimakkaita P-

 

glykoproteiinin (P-gp) estäjiä, ja muiden voimakkaiden P-glykoproteiinin estäjien (esim.

 

kinidiini), kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Rasilamlon käyttö samanaikaisesti ACE:n estäjän tai ATR-salpaajan kanssa on vasta-aiheista,

 

jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (ks.

 

kohdat 4.5 ja 5.1).

Vaikea hypotensio.

 

Vasemman kammion ulosvirtauskanavan ahtauma (esim. vaikea aorttastenoosi).

 

Akuutin sydäninfarktin jälkeinen hemodynaamisesti epävakaa sydämen vajaatoiminta.

 

Käyttö alle 2-vuotiaille lapsille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä

Jos ilmenee vaikeaa ja pitkäkestoista ripulia, on Rasilamlo-hoito lopetettava (ks. kohta 4.8).

Kuten kaikkia verenpainelääkkeitä käytettäessä, verenpaineen liiallinen aleneminen voi johtaa sydän- infarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai iskeeminen kardiovaskulaarinen sairaus.

Amlodipiinin turvallisuutta ja tehoa hypertensiivisen kriisin hoidossa ei ole varmistettu.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

Hypotensiota, synkopeetä, aivohalvauksia, hyperkalemiaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta) on raportoitu näille alttiilla yksilöillä, erityisesti jos tähän järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita on käytetty samanaikaisesti (ks. kohta 5.1). RAA- järjestelmän kaksoisestoa käyttämällä aliskireeniä ja ACE:n estäjää tai ATR-salpaajaa samanaikaisesti ei sen vuoksi myöskään suositella. Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

Sydämen vajaatoiminta

 

enää

 

 

Kalsiumkanavan salpaajia (amlodipiini mukaan lukien) tulee käyttää varoen potilailla, joilla on

kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumienmyyntilupaatai –

kuolleisuuden riskiä.

 

 

Tietoja kardiovaskulaarikuolleisuudesta ja –sairastuvuudesta aliskireenillä hoidetuilla sydämen

vajaatoimintapotilailla ei ole saatavilla (ks. kohta 5.1).

 

 

ei

 

Aliskireenia tulee käyttää varoen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät

Lääkevalmisteella

 

 

furosemidia tai torasemidia (ks. kohta 4.5).

 

 

Oireisen hypotension riski

Rasilamlo-hoidon aloittamisen jälkeen saattaa ilmetä oireista hypotensiota seuraavissa tapauksissa:Potilailla, joilla on ilmeinen nestevaje tai potilailla, joilla on natriumvaje (esim. potilaat, jotka

käyttävät diureetteja suurella annoksella) tai

Aliskireenin samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien aineiden kanssa. Neste- tai natriumvaje on hoidettava ennen Rasilamlo-hoidon antamista tai hoito on aloitettava lääkärin tarkassa seurannassa. Lyhytaikaisissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa Rasilamlo- hoitoa saaneilla, komplisoitumatonta hypertensiota sairastavilla potilailla hypotension ilmaantuvuus oli alhainen (0,2 %).

Munuaisten vajaatoiminta

Aliskireenia ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa verenpainetautia sairastavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniiniarvot naisilla ≥ 150 μmol/l tai 1,70 mg/dl ja miehillä ≥ 177 μmol/l tai 2,00 mg/dl ja/tai arvioitu GFR on alle 30 ml/min/1,73 m2), jotka ovat aiemmin saaneet dialyysihoitoa, sairastavat nefroottista oireyhtymää tai renovaskulaarista verenpainetautia. Rasilamloa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m2).

Rasilamloa, kuten muitakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita, annettaessa tulee noudattaa varovaisuutta munuaisten toimintahäiriöille altistavien tilojen, kuten hypovolemian (johtuen esim. verenhukasta, vaikeasta tai pitkittyneestä ripulista, pitkittyneestä oksentelusta jne.), sydän-, maksa- tai munuaissairauden tai diabetes mellituksen

yhteydessä. Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, joka palautuu hoidon keskeyttämisen myötä, on raportoitu riskiryhmään kuuluvilla aliskireenia saaneilla potilailla markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Havaittaessa mitä tahansa merkkejä munuaisten vajaatoiminnasta, tulee aliskireenin käyttö lopettaa välittömästi.

Aorttaläpän tai mitraaliläpän ahtauma, hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatiamyyntilupaa Kuten muitakin vasodilataattoreja käytettäessä, erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilaalla on

Markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa on havaittu seerumin kaliumpitoisuuden nousua, joka

saattaa pahentua yhteiskäytössä muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden kanssa tai ei- steroidaalisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeet) kanssa. Jos yhteiskäyttö katsotaan

välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Maksan vajaatoiminta

Amlodipiinin puoliintumisaika pidentyy ja kokonaisaltistus (AUC) lisääntyy potilailla, joilla maksan

toiminta on heikentynyt. Annossuosituksia ei ole määritetty. Varovaisuutta on noudatettava, kun Rasilamloa annetaan maksan vajaatoimintapotilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

aortta- tai mitraaliläpän ahtauma tai hypertrofinen obstruktiivinen kardiomyopatia.

Munuaisvaltimon ahtauma

 

 

Rasilamlo-hoidon käytöstä toispuoleista tai molemminpuolista munuaisvaltimon ahtaumaa tai ainoan

munuaisen munuaisvaltimon ahtaumaa sairastavilla potilailla ei ole kontrolloitua kliinistä tietoa.

Kuitenkin aliskireenilla, kuten muillakin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavilla

 

 

enää

lääkevalmisteilla, on olemassa suurentunut munuaisten vajaatoiminnan, mukaan lukien akuutti

munuaisten vajaatoiminta, riski hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisvaltimon ahtauma. Tämän

 

ei

 

vuoksi näiden potilaiden hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta ja hoito tulee keskeyttää, jos

munuaisten vajaatoimintaa ilmenee.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Anafylaktiset reaktiot ja angioödeema

Anafylaktisia reaktioita on havaittu aliskireenin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (ks. kohta 4.8). Angioödeemaa tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, kurkun ja/tai kielen turpoamista) on raportoitu aliskireenilla hoidetuilla potilailla, kuten muillakin RAA- järjestelmään vaikuttavia lääkevalmisteita saaneilla.

Monella näistä potilaista oli aiemmin ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita. Joissakin tapauksissa oireet olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA-järjestelmää estävät lääkkeet (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat) (ks. kohta 4.8).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeemaa ja angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia annosteltiin yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa (ks. kohta 4.8).

Erityinen varovaisuus on tarpeen hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita yliherkkyysreaktioille.

Potilailla, joilla on aiemmin ollut angioödeema, voi olla suurentunut angioödeeman riski aliskireenihoidon aikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Varovaisuutta on siksi noudatettava määrättäessä aliskireeniä potilaille, joilla on ollut angioödeema, ja näitä potilaita on seurattava tarkoin hoidon aikana, etenkin hoidon alussa (ks. kohta 4.8).

Jos anafylaktisia reaktioita tai angioödeemaa ilmenee, Rasilamlo-hoito tulee lopettaa välittömästi. Potilaan tulee saada tarkoituksenmukaista hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa kunnes oireet ovat kokonaan hävinneet. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan kaikista allergisiin reaktioihin mahdollisesti viittaavista merkeistä lääkärille, etenkin, jos heillä ilmenee hengitys- tai nielemisongelmia, tai kasvojen, raajojen, silmien, huulten tai kielen turvotusta. Jos kielen, äänielimen ja kurkunpään oireita esiintyy, tulee antaa adrenaliinia. Lisäksi tulee huolehtia siitä, että hengitystiet pysyvät avoimina.

mahdollista lapsilla, joilla P-gp lääkekuljettajajärjestelmä on kehittymätön. Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää (ks. kohdat 5.2 ja 5.3). Tästä syystä Rasilamlon käyttö on vasta-aiheista alle 2-vuotiaille lapsille, eikä sitä tule käyttää 2-5 vuoden ikäisten lasten hoidossa.

Pediatriset potilaatmyyntilupaa Aliskireeni on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti ja tästä syystä aliskireenille ylialtistuminen on

Rajallista turvallisuustietoa on saatavilla farmakokineettisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin aliskireenihoitoa 39:llä verenpainetautia sairastavalla 6-17-vuotiaalla lapsella (ks. kohdat 4.8 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tiedot Rasilamlon interaktioista

Rasilamlon ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, joten tässä kappaleessa esitetään ne yhteisvaikutukset, joiden tiedetään esiintyvän Rasilamlon sisältämien yksittäisten lääkeaineiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä.

Aliskireenin ja amlodipiinin samanaikainen anto ei terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä aiheuta merkittäviä muutoksia kummankaan lääkeaineen vakaan tilan farmakokineettisessä altistuksessa

(AUC) tai huippupitoisuudessa (Cmax).

ei

enää

 

 

Tiedot aliskireenin interaktioista

 

-

Voimakkaat P-gp estäjät

 

 

 

Kerta-annoksella tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että terveille vapaaehtoisille annettu

siklosporiini (200 mg ja 600 mg) suurentaa aliskireenin (75 mg) huippupitoisuutta noin 2,5-kertaiseksi

Lääkevalmisteella

 

 

ja AUC-arvoa noin 5-kertaiseksi. Lisäys voi olla suurempi korkeammilla aliskireeniannoksilla. Itrakonatsoli (100 mg) suurentaa terveillä vapaaehtoisilla aliskireenin (150 mg) AUC-arvoa 6,5- kertaiseksi ja huippupitoisuutta 5,8-kertaiseksi. Tämän vuoksi aliskireenin ja voimakkaiden P-gp:n estäjien yhteiskäyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.2)

- Hedelmämehu ja kasviuutteita sisältävät juomat

Hedelmämehun ja aliskireenin samanaikainen käyttö johti aliskireenin AUC:n ja Cmax:in pienenemiseen. Greippimehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä 61 % annoksella 150 mg ja 38 % annoksella 300 mg. Appelsiini- tai omenamehun yhtäaikainen annostelu pienensi aliskireenin AUC:tä edellä mainitussa järjestyksessä 62 % tai 63 % annoksella 150 mg. Tämä pienentyminen johtuu todennäköisesti siitä, että hedelmämehun ainesosat estävät ruoansulatuskanavassa tapahtuvaa orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä. Joten hoidon epäonnistumisriskin vuoksi, hedelmämehua ei tule nauttia samanaikaisesti Rasilamlon kanssa. Kasviuutteita sisältävien juomien (mukaan lukien yrttiteet) vaikutusta aliskireenin imeytymiseen ei ole tutkittu. Orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin välittämää aliskireenin imeytymistä mahdollisesti estäviä yhdisteitä esiintyy kuitenkin laajalti hedelmissä, vihanneksissa ja muissa kasvituotteissa. Tästä syystä kasviuutteita sisältäviä juomia, mukaan lukien yrttiteet, ei tule käyttää yhtäaikaisesti Rasilamlon kanssa.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän kaksoisesto aliskireenillä, ATR-salpaajilla tai ACE:n estäjillä

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, ATR-salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, aivohalvausten, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samanaikaisessa käytössä noudatettava varovaisuutta

-P-gp -yhteisvaikutukset

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on myyntilupaapääasiallinen aliskireenin intestinaaliseen imeytymiseen ja sappieritykseen vaikuttava järjestelmä (ks. kohta 5.2). Rifampisiini, joka on P-gp:n indusoija, pienensi yhdessä kliinisessä tutkimuksessa aliskireenin biologista hyötyosuutta noin 50 %. Muut P-gp:n indusoijat (mäkikuisma) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta. Vaikka tätä vaikutusta ei ole tutkittu aliskireenilla, tiedetään, että P-gp kontrolloi monien substraattien sisäänottoa kudoksissa ja että P-gp:n estäjät voivat suurentaa kudos/plasma - pitoisuussuhdetta. P-gp:n estäjät voivat siten nostaa enemmän kudos- kuin plasmatasoja. Yhteisvaikutusten mahdollisuus P-gp -kohdassa riippuu todennäköisesti tämän kuljettajaproteiinin eston tasosta.

- Kohtalaiset P-glykoproteiinin estäjät

Ketokonatsolin (200 mg) tai verapamiilin (240 mg) annostelu yhdessä aliskireenin (300 mg) kanssa

nosti aliskireenin AUC-arvoa 76 %:lla (ketokonatsoli) tai 97 %:lla (verapamiili). Ketokonatsolin tai

verapamiilin yhteydessä havaittujen aliskireenin plasmapitoisuuden muutosten odotetaan vastaavan

aliskireeniannoksen kaksinkertaistamista. Enintään 600 mg:n ja suurimpaan suositeltuun

terapeuttiseen annokseen nähden kaksinkertaisten aliskireeniannosten on kontrolloitujen kliinisten

tutkimusten perusteella havaittu olevan hyvin siedettyjä. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että

 

 

enää

aliskireenin ja ketokonatsolin samanaikainen anto lisää aliskireenin imeytymistä

ruoansulatuselimistöstä ja vähentää sapen eritystä. Tämän takia tulee noudattaa varovaisuutta

Lääkevalmisteella

ei

 

annettaessa aliskireenia ketokonatsolin, verapamiilin tai muiden kohtalaisten P-gp:n estäjien (klaritromysiini, telitromysiini, erytromysiini, amiodaroni) kanssa.

- Seeruminen kaliumpitoisuuteen vaikuttavat lääkkeet

Samanaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden, NSAID-lääkkeiden tai lääkkeiden, jotka lisäävät seerumin kaliumpitoisuutta (kuten kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisien, kaliumia sisältävien suolan korvikkeiden, hepariinin) kanssa voi johtaa seerumin kaliumpitoisuuden suurenemiseen. Jos samanaikainen lääkitys yhdessä seerumin kaliumpitoisuuteen vaikuttavan lääkkeen kanssa katsotaan tarpeelliseksi, on sen käytön suhteen noudatettava varovaisuutta.

- Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAIDit)

Tulehduskipulääkkeet voivat heikentää aliskireenin, kuten muidenkin RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Joillakin potilailla, joilla on huonontunut munuaistoiminta (nestehukasta kärsivät tai iäkkäät potilaat), voi aliskireenin ja NSAID-lääkkeiden samanaikainen käyttö edelleen heikentää munuaistoimintaa ja johtaa mahdolliseen akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, joka on yleensä palautuvaa. Tämän vuoksi aliskireenin yhteiskäyttö NSAID-lääkkeiden kanssa vaatii varovaisuutta, erityisesti iäkkäillä potilailla.

-Furosemidi ja torasemidi

Yhtäaikaisesti suun kautta otettuna aliskireeni ja furosemidi eivät vaikuttaneet aliskireenin farmakokinetiikkaan, mutta altistuminen furosemidille väheni 20-30 % (aliskireenin vaikutusta i.m. tai i.v. annosteltuun furosemidiin ei ole tutkittu). Toistuva-annoksisen furosemidin (60 mg/vrk) ja aliskireenin (300 mg/vrk) yhtäaikaisen käytön seurauksena natriumin erittyminen virtsaan väheni

31 % ja virtsan tilavuus pieneni 24 % neljän ensimmäisen tunnin aikana pelkkään furosemidin

havaittiin vähäisempiä muutoksia.

käyttöön verrattuna. Furosemidilla ja aliskireenilla (300 mg) yhtäaikaisesti hoidettujen potilaiden keskipaino (84,6 kg) oli suurempi kuin ainoastaan furosemidia saaneidenmyyntilupaapotilaiden paino (83,4 kg). Aliskireenin 150 mg:n vuorokausiannoksen yhteydessä furosemidin farmakokinetiikassa ja tehossa

Saatavilla oleva kliininen tieto ei osoittanut torasemidia käytettävän suuremmalla annoksella yhteiskäytössä aliskireenin kanssa. Torasemidin tiedetään erittyvän munuaisten kautta orgaanisia anioneja kuljettavien proteiinien (OAT) välityksellä. Aliskireeni erittyy hyvin vähän munuaisten kautta ja vain 0,6 % aliskireeniannoksesta päätyy virtsaan oraalisen annostelun jälkeen (ks. kohta 5.2). Aliskireenin on kuitenkin todettu olevan orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin 1A2 (OATP1A2) substraatti (katso yhteisvaikutus orgaanisia anioneja kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjien kanssa), joten on mahdollista, että aliskireeni vähentää torasemidin plasmapitoisuutta estämällä sen imeytymistä.

Aliskireenia ja suun kautta otettavaa furosemidia tai torasemidiaenääkäyttävillä potilailla furosemidi-, torasemidi- tai aliskireenihoidon aloituksen ja annosmuutosten yhteydessä suositellaan seuraamaan furosemidi- ja torasemidihoidon vaikutuksia, jotta voidaan välttää solunulkoisen nestetilavuuden muutokset ja mahdollinen liiallinen tilavuuskuormitus (ks. kohta 4.4).

-

Varfariini

ei

 

 

Aliskireenin vaikutusta varfariinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.

Lääkevalmisteella

 

-

Ruoka-aineinteraktiot

 

Aterioiden (sekä runsas- että vähärasvaisten) on osoitettu vähentävän aliskireenin imeytymistä olennaisesti (ks. kohta 4.2). Käytettävissä oleva kliininen tieto ei viittaa erityyppisten ruokien ja/tai juomien voimistavan tätä vaikutusta, mutta mahdollista aliskireenin hyötyosuutta laskevaa vaikutusta ei voida sulkea pois, koska sitä ei ole tutkittu. Hedelmämehun ja/tai kasviuutteita sisältävien juomien, mukaan lukien yrttiteet, yhtäaikaista nauttimista aliskireenin kanssa tulee välttää.

Yhdistelmät, joihin ei liity yhteisvaikutuksia

- Kliinisissä farmakokineettisissä tutkimuksissa tutkittuja yhdisteitä ovat asenokumaroli, atenololi, selekoksibi, pioglitatsoni, allopurinoli, isosorbidi-5-mononitraatti ja hydroklooritiatsidi. Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu.

- Aliskireenin samanaikainen anto metformiinin (↓ 28 %), amlodipiinin (↑ 29 %) tai simetidiinin

(↑ 19 %) kanssa johti aliskireenin plasman huippupitoisuuden (Cmax) tai AUC-arvon muuttumiseen 20 30 %. Atorvastatiinin kanssa annettuna aliskireenin plasman vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Aliskireenin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi atorvastatiinin, metformiinin eikä amlodipiinin farmakokinetiikkaan. Näin ollen aliskireenia sisältävien tai näiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden annosta ei tarvitse muuttaa.

- Aliskireeni voi hieman laskea digoksiinin ja verapamiilin hyötyosuutta.

liittyvät viittaukset kohdassa 4.5).

-CYP450 -yhteisvaikutukset

Aliskireeni ei estä CYP450-isoentsyymejä (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireeni ei indusoi CYP3A4-entsyymiä. Siksi aliskireenin ei odoteta vaikuttavan niiden lääkeaineiden systeemiseen altistukseen, joita nämä entsyymit estävät tai indusoivat tai jotka metaboloituvat niiden kautta. Aliskireeni metaboloituu hyvin vähäisessä määrin sytokromi P450-entsyymien kautta. Siksi CYP450-isoentsyymien estosta tai induktiosta johtuvia yhteisvaikutuksia ei odoteta. CYP3A4:n estäjät vaikuttavat kuitenkin usein myös P-gp:hen. Sen takia lisääntynyttä aliskireenialtistusta voidaan odottaa yhteiskäytössä CYP3A4:n estäjien, jotka estävät myös P-gp:tä, kanssa (ks. muut P-gp:hen

-P-gp:n substraatit tai heikot estäjät

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu atenololin, digoksiinin, amlodipiininmyyntilupaatai simetidiinin kanssa. Atorvastatiinin (80 mg) kanssa annettuna aliskireenin (300 mg) vakaan tilan AUC-arvo ja huippupitoisuus suurenivat 50 %. Koe-eläimillä P-gp:n on osoitettu olevan pääasiallinen aliskireenin hyötyosuutta määräävä tekijä. P-gp:n indusoijat (mäkikuisma, rifampisiini) voivat siten pienentää aliskireenin hyötyosuutta.

-Orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidin (OATP) estäjät

Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että aliskireeni saattaa olla orgaanisia anioneita kuljettavan polypeptidien substraatti. Täten OATP:n estäjien ja aliskireenin samanaikaisella käytöllä voi olla

yhteisvaikutuksia (ks. kohta Hedelmämehu).

enää

 

Tiedot amlodipiinin interaktioista

 

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus amlodipiiniin

 

Varovaisuutta noudatettava samanaikaisessa käytössä

 

-CYP3A4 -estäjät

 

 

ei

Amlodipiinin samanaikainen käyttö voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A4:n estäjien (proteaasin

estäjät, atsoliryhmän sienilääkkeet, makrolidit, kuten erytromysiini tai klaritromysiini, verapamiili tai

Lääkevalmisteella

 

diltiatseemi) kanssa voi aiheuttaa merkittävää amlodipiinialtistuksen suurenemista. Näiden

farmakokineettisten vaihteluiden kliininen vaikutus saattaa olla voimakkaampi iäkkäillä potilailla.

Näin ollen potilaan kliininen seuranta ja annoksen muuttaminen voivat olla tarpeen.

-

CYP3A4-indusoijat

 

CYP3A4:n induktoreiden vaikutuksesta amlodipiiniin ei ole tietoa. CYP3A4:n induktoreiden (esim.

rifampisiini, mäkikuisma) samanaikainen käyttö saattaa pienentää amlodipiinin pitoisuutta plasmassa.

Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä amlodipiinia yhdessä CYP3A4:n induktoreiden kanssa.

-

Greippimehu

 

Amlodipiinin antoa greipin tai greippimehun kanssa ei suositella, koska sen biologinen hyötyosuus voi suurentua joillakin potilailla aiheuttaen verenpainetta alentavan vaikutuksen voimistumisen.

- Dantroleeni (infuusio)

Eläimiä hoidettaessa on havaittu kuolemaan johtaneita kammiovärinöitä ja kardiovaskulaarisia kollapseja hyperkalemiaan liittyneinä, kun eläimille annettiin verapamiilia ja dantroleenia laskimoon. Hyperkalemian vaaran vuoksi kalsiumkanavan salpaajien, kuten amlodipiinin, samanaikaista antoa on syytä välttää hoidettaessa potilaita, jotka ovat alttiita malignille hypertermialle tai joilla on maligni hypertermia.

Amlodipiinin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

- Amlodipiinin verenpainetta alentava vaikutus lisää muiden antihypertensiivisten lääkevalmisteiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.

- Toistuvan amlodipiini 10 mg annoksen yhteiskäyttö simvastatiini 80 mg kanssa johti 77%:a suurempaan simvastatiinialtistukseen verrattuna pelkkään simvastatiini-hoitoon. Simvastatiinin päivittäisannos suositellaan rajoitettavaksi 20 mg:aan amlodipiinia käyttävillä potilailla.

Ei yhteisvaikutuksia

-Kliinisissä tutkimuksissa amlodipiini ei vaikuttanut atorvastatiinin, digoksiinin, varfariinin tai siklosporiinin farmakokinetiikkaan.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/ehkäisy miehille ja naisille

Rasilamloa määräävien terveydenhuollon ammattilaisten on kerrottava hedelmällisessä iässä oleville naisille mahdollisista raskaudenaikaisista riskeistä. Siirtyminen sopivaan vaihtoehtoiseen verenpainelääkitykseen tulee tehdä ennen suunniteltua raskautta, sillä raskautta suunnittelevien naisten ei pidä käyttää Rasilamloa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoa aliskireenin käytöstä raskaana oleville naisille. Aliskireeni ei ollut teratogeeninen rotalla eikä kaniinilla (ks. kohta 5.3). Muihin suoraan reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmään vaikuttaviin lääkeaineisiin voi liittyä vakavia sikiön epämuodostumia ja vastasyntyneen kuolemia. Kuten muitakaan reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään suoraan vaikuttavia lääkkeitä, myöskään aliskireenia ei pitäisi käyttää raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana, ja lääke on vasta-aiheinen toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

Amlodipiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole tutkittu ihmisellä. Lisääntymistutkimukset rotilla

eivät antaneet viitteitä toksisuudesta lukuun ottamatta viivästyneitä ja pidentyneitämyyntilupaasynnytyksiä

50 kertaa ihmiselle suositeltua maksimiannosta suuremmilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Raskauden

aikainen käyttö on suositeltavaa ainoastaan kun ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja kun sairaus

itsessään aiheuttaa suuremman riskin äidille ja sikiölle.

 

Rasilamloa ei pidä käyttää ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Rasilamlo on vasta-aiheinen

 

 

enää

toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (ks. kohta 4.3).

 

ei

 

Jos raskaus todetaan meneillään olevan hoidon aikana, Rasilamlon käyttö tulee lopetettaa

mahdollisimman pian.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö aliskireeni ja/tai amlodipiini ihmisen rintamaitoon. Aliskireeni erittyi imettävien rottien maitoon.

Koska tiedot aliskireenin ja amlodipiinin erittymisestä ihmisten ja eläinten rintamaitoon ovat puutteelliset/rajalliset, mahdollista riskiä vastasyntyneelle/imeväisikäiselle lapselle ei voida sulkea pois. Näin ollen imettävien äitien ei ole suositeltavaa käyttää Rasilamloa.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Rasilamlo-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Rasilamlon käyttöön liittyvät kliiniset tiedot hedelmällisyydestä puuttuvat.

Joillakin kalsiumkanavan salpaajilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu siittiöiden pään palautuvia biokemiallisia muutoksia. Amlodipiinin mahdollista hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta koskevat kliiniset tiedot ovat riittämättömät. Yhdessä rotilla tehdyssä tutkimuksessa todettiin haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Rottien hedelmällisyydessä ei todettu muutoksia aliskireeniannoksin aina 250 mg/kg/vrk saakka (ks. kohta 5.3).

Näköhäiriöt (mukaan lukien kahtena näkeminen)am
Hypertoniaam, perifeerinen neuropatiaam
Vapinaam, makuhäiriötam, pyörtyminenam, tunnottomuusam, parestesiaam
alussa)am
Uneliaisuusam, päänsärky (erityisesti hoidon
Sekavuusam
Unettomuusam, mielialan muutokset (mukaan lukien ahdistus)am, masennusam
Hyperglykemiaam
Allergiset reaktiotam
Anafylaktiset reaktiota, yliherkkyysreaktiota
Leukopeniaam, trombosytopeniaam

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Ajoneuvoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on pidettävä mielessä, että Rasilamlo-valmisteen käytön aikana voi toisinaan esiintyä huimausta tai väsymystä.

Amlodipiinillä voi olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Jos amlodipiiniä käyttävät potilaat kärsivät huimauksesta, päänsärystä, väsymyksestä tai pahoinvoinnista, reaktiokyky voi olla heikentynyt.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Alla esitetty Rasilamlon turvallisuusprofiili perustuu Rasilamlolla suoritettuihin kliinisiin tutkimuksiin sekä yksittäisten komponenttien, aliskireenin ja amlodipiinin, tunnettuihin turvallisuusprofiileihin. Turvallisuustiedot Rasilamlon käytöstä 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ovat rajalliset.

Rasilamlon yleisimmät haittavaikutukset ovat hypotensio ja perifeerinen ödeema. Rasilamlo- yhdistelmävalmisteen yksittäisillä lääkeaineilla (aliskireenilla ja amlodipiinilla) raportoituja, ja haittavaikutusten yhteenvetotaulukossa lueteltuja haittavaikutuksia saattaa esiintyä Rasilamlon käytön yhteydessä.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko:

 

enää

myyntilupaa

 

 

Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyytensä mukaan seuraavasti, ja ne esitetään siten, että yleisin

haittavaikutus mainitaan ensin: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen

( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon

 

ei

 

 

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Alla olevassa taulukossa esitetään Rasilamlo-yhdistelmävalmisteella sekä jommallakummalla tai molemmilla sen

Lääkevalmisteellasisältämillä vaikuttavilla aineilla yksinään havaitut haittavaikutukset. Haittavaikutukset, jotka on havaittu useammalla kuin yhdellä yhdistelmävalmisteen vaikuttavalla aineella, esitetään taulukossa

korkeimman yleisyysluokan mukaan.

Veri ja imukudos

Hyvin harvinaiset

Immuunijärjestelmä

Harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin harvinaiset

Psyykkiset häiriöt

Melko harvinaiset

Harvinaiset

Hermosto

Yleiset

Melko harvinaiset

Hyvin harvinaiset

Silmät

Melko harvinaiset

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Tinnitusam

 

 

 

 

Tuntematon

 

Kiertohuimausa

 

 

 

 

Sydän

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Heitehuimausa,am, sydämentykytysa,am,

 

 

 

 

perifeerinen ödeemac,a,am*

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Sydäninfarktiam, rytmihäiriöt (mukaan lukien

 

 

 

 

bradykardia, kammiotakykardia ja eteisvärinä)am

 

 

Verisuonisto

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Punastuminenam, hypotensioc,a,am

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Vaskuliittiam

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Hengenahdistusa, am, nuhaam, yskäa,am

 

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Ripulia, vatsakivutam, pahoinvointia,am

 

 

Melko harvinaiset

 

Oksentelua,am, dyspepsiaam, muutokset suolen

 

 

 

 

toiminnassa (mukaan lukien ripuli ja ummetus)am,

 

 

 

 

suun kuivuminenam

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Pankreatiittiam, gastriittiam, ienhyperplasiaam

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

 

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Hepatiittia,am, keltaisuusa,am,

 

 

 

 

maksaentsyymiarvojen suureneminen (yleensä

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

 

 

yhteydessä kolestaasiin)am

 

 

Yleisyys tuntematon

 

Maksan toimintahäiriöa,**, maksan

 

 

 

 

vajaatoimintaa,***

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Vaikeat ihoreaktiot mukaan lukien Stevens-

 

 

 

 

enää

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnsonin oireyhtymä , toksinen epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi (TEN)a, suun limakalvon reaktiota,

 

 

 

eiihottumaa,am, kutinaa,am, urtikariaa,am,

 

 

 

 

kaljuuntuminenam, purppuraam, ihon

 

 

 

 

vaaleneminenam, liikahikoiluam, eksanteemaam

 

 

Harvinaiset

 

Angioödeemaa, eryteemaa

 

 

Hyvin harvinaiset

 

Erythema multiformeam, hilseilevä dermatiittiam,

 

 

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymäam, Quincken

 

 

 

 

ödeemaam, valoherkkyysam

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

 

 

 

Yleiset

 

Nivelkipua,am, nilkkojen turvotusam

 

 

Melko harvinaiset

 

Lihaskivutam, lihaskouristuksetam, selkäkipuam

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Akuutti munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten

 

 

 

 

toiminnan heikkeneminena, virtsaamishäiriötam,

 

 

 

 

nokturiaam, tiheävirtsaisuusam

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Impotenssiam, gynekomastiaam

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

 

 

Yleiset

 

Uupumusam

 

 

 

 

Melko harvinaiset

 

Rintakipuam, voimattomuusam, kipuam,

 

 

Lääkevalmisteella

 

huonovointisuusam

 

 

 

Tutkimukset

 

Yleiset

Hyperkalemiaa

Melko harvinaiset

Maksaentsyymipitoisuuksien nousua, painon

 

nousuam, painon laskuam

Harvinaiset

Hemoglobiinin laskua, hematokriitin laskua, veren

 

kreatiniinipitoisuuden nousua

Yleisyys tuntematon

Hyponatremiaa

c Rasilamlon käytön yhteydessä havaittu haittavaikutus

a Aliskireenimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

Rasilamlolla yleisimmin raportoitu haittavaikutus oli perifeerinen ödeema, jota ilmeni joko vähemmän tai yhtä paljon kuin vastaavilla amlodipiiniannoksilla, mutta enemmän kuin aliskireenilla. ** Yksittäisiä tapauksia maksan toimintahäiriöistä, joissa kliinisiä oireita ja laboratoriolöydöksiä

am Amlodipiinimonoterapian yhteydessä havaittu haittavaikutus

 

* Perifeerinen ödeema on tunnettu, annoksesta riippuvainen amlodipiinin haittavaikutus, ja sitä on

raportoitu myös aliskireenin käytön yhteydessä markkinoille tulon jälkeen. Kliinisissä tutkimuksissa

 

myyntilupaa

merkittävästä maksan vajaatoiminnasta.

*** Mukaan lukien äkillinen ja voimakasoireinen maksan vajaatoimintatapaus, joka raportoitiin markkinoille tulon jälkeen ja jossa syysuhdetta aliskireeniin ei voida sulkea pois.

Yksittäisiä lääkeaineita koskevat lisätiedot

Jommallakummalla yksittäisellä lääkeaineella aikaisemmin raportoituja haittavaikutuksia voi ilmetä Rasilamlon käytön yhteydessä, vaikkei niitä olisikaan kliinisissä tutkimuksissa todettu.

 

 

enää

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa angioödeemaa ja yliherkkyysreaktioita ilmeni harvoin

aliskireenihoidon aikana ja ilmaantuvuus oli verrattavissa lumelääkkeeseen ja vertailuvalmisteeseen.

Lääkevalmisteella

ei

 

Aliskireeni

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaukset:

Aliskireenihoidon aikana on ilmennyt yliherkkyysreaktioita mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja angioödeemaa.

Angioödeematapauksia tai angioödeemaan viittaavia oireita (kasvojen, huulten, nielun ja/tai kielen turvotus) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Monella näistä potilaista oli ollut angioödeema tai angioödeemaan viittaavia oireita, jotka joissakin tapauksissa olivat seurausta muiden sellaisten lääkkeiden käytöstä, jotka saattavat aiheuttaa angioödeemaa, mukaan lukien RAA- järjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat).

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on raportoitu angioödeematapauksia sekä angioödeeman kaltaisia reaktioita, kun aliskireenia on käytetty yhdessä ACE:n estäjien ja/tai ATR-salpaajien kanssa.

Yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset reaktiot mukaan lukien) on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.4).

Minkä tahansa yliherkkyysreaktioon/angioedeemaan viittaavan oireen ilmetessä (erityisesti hengitys- tai nielemisvaikeudet, ihottuma, kutina, nokkosihottuma, kasvojen, raajojen, silmien, huulten ja/tai kielen turvotus, heitehuimaus) potilaiden tulee keskeyttää hoito ja ottaa yhteys lääkäriin (ks.

kohta 4.4).

Nivelkipua on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Joissakin tapauksissa se ilmeni osana yliherkkyysreaktiota.

Markkinoille tulon jälkeisessä käytössä on riskipotilailla raportoitu munuaistoiminnan heikkenemistä ja tapauksia akuutista munuaisten vajaatoiminnasta (ks. kohta 4.4).

Tutkimukset

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa aliskireeniin liittyi melko harvinaisissa tapauksissa tavanomaisten laboratoriokokeiden tulosten kliinisesti merkittäviä muutoksia. Verenpainetautia sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aliskireeni ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia kokonaiskolesteroliarvoihin, HDL-kolesteroliarvoihin, triglyseridien paastoarvoihin, glukoosin tai virtsahapon paastoarvoihin.

Hemoglobiini ja hematokriitti: Hemoglobiini- ja hematokriittiarvoissa havaittiin vähäistä pienenemistä (hemoglobiiniarvot pienenivät keskimäärin noin 0,05 mmol/l ja hematokriittiarvot

Pediatriset potilaatmyyntilupaa

0,16 tilavuusprosenttia). Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa anemian vuoksi. Tällainen vaikutus on havaittu myös muiden reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavien lääkevalmisteiden, kuten ACE:n estäjien ja ATR-salpaajien, käytön yhteydessä.

Seerumin kaliumpitoisuus: Seerumin kaliumpitoisuuden suurenemista on havaittu aliskireenin käytön

yhteydessä, ja yhtäaikainen käyttö muiden RAA-järjestelmään vaikuttavien lääkkeiden tai NSAID- lääkkeiden kanssa saattaa pahentaa tätä. Jos yhteiskäyttö katsotaan välttämättömäksi, säännöllinen munuaistoiminnan määrittäminen, mukaan lukien seerumin elektrolyytit, on suositeltavaa yleisten hoito-ohjeiden mukaisesti.

Aliskireenihoitoa tutkittiin farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:llä 6-17- vuotiaalla hypertensiota sairastavalla lapsella. Tutkimuksesta saadun rajallisen turvallisuustiedon perusteella haittavaikutusten yleisyyden, laadun ja vakavuuden odotetaan olevan vastaava kuin aikuisilla, joilla on korkea verenpaine. Kuten myös muilla RAA-järjestelmän estäjillä, päänsärky on yleinen haittavaikutus lapsilla, joita hoidetaan aliskireenillä.

Amlodipiini

 

 

 

Poikkeuksellisina tapauksina on ilmoitettu ekstrapyramidaalioireyhtymää.

 

 

ei

enää

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Rasilamlon yliannoksesta ei ole kokemusta. Rasilamlon yliannos ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, sillä aliskireeni ja amlodipiini alentavat verenpainetta.

Aliskireeniyliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona, joka liittyy aliskireenin verenpainetta alentavaan vaikutukseen.

Amlodipiinin osalta, käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että runsas yliannostus saattaa johtaa laajamittaiseen perifeeriseen vasodilataatioon ja mahdollisesti reflektoriseen takykardiaan. Joissakin tapauksissa amlodipiinilla on raportoitu tuntuvaa ja mahdollisesti pitkittynyttä systeemistä hypotensiota, josta on saattanut olla seurauksena jopa fataali sokki.

Hoito

Jos potilaalla Rasilamlo-yliannostuksen yhteydessä ilmenee oireista hypotensiota, elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava.

Amlodipiinin yliannostuksesta johtuva kliinisesti merkitsevä hypotensio vaatii kardiovaskulaarijärjestelmän tukemista (sydämen ja keuhkojen toiminnan seuranta, raajojen kohoasento sekä kiertävän nestevolyymin ja virtsan määrän tarkkailu).

Vasokonstriktorista voi olla apua verisuonten tonuksen ja verenpaineen palauttamisessa, ellei tämän käytölle ole vasta-aihetta. Laskimoon annettu kalsiumglukonaatti voi olla hyödyllinen kumotessaan kalsiumkanavan salpaajien vaikutuksia.

Vatsahuuhtelu voi olla hyödyksi joissakin tapauksissa. On osoitettu, että aktiivihiilen antaminen terveille vapaaehtoisille kahden tunnin kuluessa 10 mg:n amlodipiinitabletin ottamisen jälkeen hidastaa amlodipiinin imeytymistä.

Amlopidiinin sitoutuessa runsaasti proteiineihin, dialyysihoidon ei odotetamyyntilupaaolevan hyödyksi.

Hemodialyysihoitoa saavilla loppuvaiheen munuaissairautta (ESRD) sairastavilla potilailla suoritetussa tutkimuksessa aliskireenin dialyysipuhdistuma oli alhainen (< 2 % oraalisesta puhdistumasta). Näin ollen dialyysihoito ei ole asianmukainen toimenpide aliskireeniyliannoksen hoitamiseksi.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

 

enää

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet;

reniininestäjät, ATC-koodi: C09XA53

 

Rasilamlossa on kaksi verenpainetta alentavaa yhdistettä, joiden toisiaan täydentävät mekanismit auttavat hallitsemaan essentiaalista hypertensiota: aliskireeni, joka kuuluu suoriin reniininestäjiin, sekä amlodipiini, joka kuuluu kalsiumkanavan salpaajiin.

Rasilamlo

 

Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmähoidon käyttö perustuu näiden kahden lääkeaineiden erilaisiin,

 

ei

mutta toisiaan täydentäviin verenpainetta alentaviin vaikutuksiin. Kalsiumkanavan salpaajat

vaikuttavat estämällä kalsiumin sisäänvirtauksen verisuonten seinämien sileän lihaskudoksen soluihin,

Lääkevalmisteellajolloin sileän lihaksen supistuminen ja vasokonstriktio estyy. Reniininestäjät vaimentavat reniinin entsymaattista aktiivisuutta ja siten estävät angiotensiini II:n, eli reniini-angiotensiini-

aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmän) toiminnan kannalta olennaisimman molekyylin, muodostumista. Angiotensiini II aiheuttaa vasokonstriktiota sekä natriumin ja veden reabsorptiota. Näin ollen amlodipiinilla on suora vasokonstriktiota estävä ja veren virtausvastusta alentava vaikutus, kun taas aliskireeni voi myös estää vasokonstriktiota angiotensiini II:en muodostumista säätelevän vaikutuksensa kautta, mutta lisäksi se muuttaa neste- ja natriumtasapainoa siten, että normotensioon päästään helpommin. Aliskireenin ja amlodipiinin yhdistetyt vaikutukset näihin kahteen keskeiseen verenpainetta säätelevään tekijään (vasokonstriktio ja RAA-järjestelmävälitteiset hypertensiiviset vaikutukset) johtavat tehokkaampaan verenpainetta alentavaan vaikutukseen kuin mitä monoterapialla saavutetaan.

Rasilamloa on tutkittu useissa aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa sekä pitkäaikaistutkimuksissa, joihin on osallistunut yhteensä 5 570 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta (diastolinen verenpaine välillä 90 mmHg ja 109 mmHg).

Kerran päivässä annosteltuna Rasilamlo laski annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkitsevästi sekä systolista että diastolista verenpainetta hypertensiivisillä potilailla, joilla verenpainetta ei saatu hallintaan käyttämällä erikseen yhdistelmän yksittäisiä lääkeaineita.

Annettaessa Rasilamloa potilaille, joiden verenpainetta ei saatu riittävästi hallintaan aliskireenillä tai amlodipiinillä, Rasilamlo saa aikaan suuremman verenpaineen laskun yhden hoitoviikon jälkeen kuin yksittäiset lääkeaineet ja lähes maksimaalinen vaikutus saavutetaan neljän hoitoviikon jälkeen.

Tutkimuksessa, johon osallistui 820 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää hoitovastetta 300 mg:lla aliskireenia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 300 mg/10 mg keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 18,0/13,1 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi

enemmän kuin aliskireeni 300 mg monoterapia. Kombinaatiohoito annoksella 300 mg/5 mg aikaansai myös tilastollisesti merkitsevästi suuremman verenpaineen laskun kuin aliskireeni 300 mg

549 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laskimyyntilupaasystolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 4,0/2,2 mmHg annoksella 150/10 mg ja 7,6/4,7 mmHg annoksella 300/10 mg verrattuna 10 mg amlodipiini-annokseen (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

monoterapia. 584 potilaan alaryhmässä aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio laski systolista/diastolista keskimääräistä verenpainetta vielä 7,9/4,8 mmHg annoksella 300/5 mg ja 11,7/7,7 mmHg annoksella 300/10 mg verrattuna 300 mg aliskireeni-annokseen (tämä alaryhmä

koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia verenpainelukemia, eli joilla systolisen verenpaineen ero ei ollut ≥ 10 mmHg seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Tutkimuksessa, johon osallistui 847 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää hoitovastetta 10 mg:lla amlodipiinia, alensi aliskireenin ja amlodipiinin kombinaatio 150 mg/10 mg

keskimääräistä systolista/diastolista verenpainetta 11,0/9,0 mmHg ja kombinaatio 300 mg/10 mg 14,4/11,0 mmHg eli tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin amlodipiini 10 mg monoterapia.

Tutkimuksessa, johon osallistui 545 satunnaistettua potilasta, jotka eivät saaneet riittävää

hoitovastetta 5 mg:lla amlodipiinia, alensi 150 mg aliskireeni/5 mg amlodipiini –kombinaatio

enemmän verenpainetta kuin 5 mg amlodipiini yksinään.

 

 

enää

Kahdeksan viikkoa kestäneessä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa,

Lääkevalmisteella

ei

 

multifaktoriaalisessa tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 1 688 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta, Rasilamlo laski annoksilla 150 mg/5 mg ja 300 mg/10 mg verenpainetta annosriippuvaisesti ja kliinisesti merkittävästi. Systolinen/diastolinen verenpaine laski 20,6/14,0 mmHg ja 23,9/16,5 mmHg verrattuna 15,4/10,2 mmHg laskuun 300 mg aliskireenillä, 21,0/13,8 mmHg 10 mg amlodipiinilla ja 6,8/5,4 mmHg lumelääkkeellä. Potilaiden keskimääräinen lähtötason verenpaine oli 157,3/99,7 mmHg. Nämä tulokset olivat kaikilla annoksilla tilastollisesti merkitseviä verrattuna lumelääkkeeseen ja aliskireeniin. Kombinaatiolääkityksillä aikaansaatu verenpaineen lasku säilyi koko 24 tunnin annosteluväliajan. Alaryhmässä, joka koostui

1069 potilaasta, Rasilamlo sai aikaan verenpaineen laskun (systolinen/diastolinen) välillä 20,6/13,6 mmHg ja 24,2/17,3 mmHg (tämä alaryhmä koostui potilaista, joilla ei ollut poikkeavia

verenpainelukemia eli systolinen verenpaine ≥ 10 mmHg joko seurannan alussa tai päätetapahtuman yhteydessä).

Rasilamlon turvallisuutta on arvioitu yhden vuoden kestäneissä tutkimuksissa.

Rasilamlon vaikutuksia kokonais- ja kardiovaskulaarikuolleisuuteen ja kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kohde-elinvaurioihin ei toistaiseksi tunneta.

Rasilamloa on annettu yli 2 800 potilaalle loppuunvietyjen kliinisten tutkimusten yhteydessä, mukaan lukien 372 potilasta, jotka ovat saaneet Rasilamloa yhden vuoden tai pidempään. Haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys Rasilamlolla annoksiin 300 mg/10 mg saakka on ollut samanlainen kuin komponenttien monoterapialla. Haittatapahtumien esiintymistiheydessä ei todettu yhteyttä sukupuoleen, ikään, painoindeksiin, rotuun tai etniseen taustaan. Rasilamlon yhteydessä ei todettu mitään uusia, ainoastaan Rasilamloon liittyviä haittavaikutuksia komponenttien monoterapiaan liittyvien tunnettujen haittavaikutusten lisäksi. Satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa

kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1 688 lievää tai keskivaikeaa hypertensiota sairastavaa potilasta, haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden osuus oli 1,7 % Rasilamlolla hoidetuista potilaista ja 1,5 % lumelääkettä saaneista potilaista.

aiheuttavat kompensoivan plasman reniiniaktiivisuuden (plasma renin activity,myyntilupaaPRA) lisääntymisen, aliskireenihoito vähentää sitä verenpainetautia sairastavilla noin 50 - 80 prosentilla. Samankaltaista

Aliskireeni

Aliskireeni on suun kautta otettuna aktiivinen, ei-peptidinen, voimakas ja selektiivinen ihmisen reniinin suora estäjä.

Aliskireeni estää reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmää sen aktivaatiokohdassa reniinientsyymiä estämällä ja estää siten angiotensinogeenin muuntumisen angiotensiini I:ksi ja

pienentää angiotensiini I:n ja angiotensiini II:n pitoisuuksia. Kun muut reniini-angiotensiini- aldosteronijärjestelmää estävät lääkevalmisteet (ACE:n estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat)

vähenemistä havaittiin, kun aliskireeni yhdistettiin muihin verenpainelääkkeisiin. Plasman reniiniaktiivisuuteen vaikuttavien erojen kliinisiä seuraamuksia ei tällä hetkellä tunneta.

Hypertensio

 

 

Aliskireenin antaminen hypertensiivisille potilaille kerran vuorokaudessa annoksina 150 mg ja

300 mg sai aikaan sekä systolisen että diastolisen verenpaineen annosriippuvaisen alenemisen, joka

säilyi koko 24 tunnin mittaisen antovälin ajan (lääkityksen hyödyt säilyivät varhaiseen aamuun),

 

 

enää

jolloin diastolisen vasteen huippupitoisuuden ja alimman pitoisuuden välinen suhde oli 300 mg:n

annoksella enintään 98 %. 85 - 90 % suurimmasta verenpainetta alentavasta tehosta havaittiin 2 viikon

Lääkevalmisteella

ei

 

kuluttua. Verenpainetta alentava teho jatkui pitkäkestoisen hoidon ajan ja oli iästä, sukupuolesta, painoindeksistä ja etnisestä taustasta riippumaton. Aliskireenia on tutkittu 1 864:llä iältään 65-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla ja 426:lla iältään 75-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla potilaalla.

Aliskireenilla tehdyissä monoterapiatutkimuksissa on osoitettu verenpainetta alentava vaikutus, joka on verrattavissa muihin verenpainelääkkeiden ryhmiin, myös ACE:n estäjiin ja angiotensiinireseptorin salpaajiin. Diureetteihin (hydroklooritiatsidiin) verrattuna aliskireenin 300 mg:n annos alensi systolista/diastolista verenpainetta 17,0/12,3 mmHg verrattuna verenpaineen alenemiseen

14,4/10,5 mmHg 12 viikon mittaisen 25 mg annoksella toteutetun hydroklooritiatsidihoidon jälkeen.

Tutkimuksia yhdistelmähoidolla on tehty aliskireenin ja diureetti hydroklooritiatsidin ja beetasalpaaja atenololin kanssa. Nämä yhdistelmät olivat hyvin siedettyjä. Aliskireeni yhdistettynä hydroklooritiatsidiin osoitti verenpainetta alentavan vaikutuksen olevan additiivinen.

Aliskireenipohjaisen hoidon tehon ja turvallisuuden samanvertaisuutta (non-inferiority)verrattiin ramipriilipohjaiseen hoitoon 9 kuukautta kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 901 ikääntynyttä (≥ 65-vuotiasta), essentiaalista systolista hypertensiota sairastavaa potilasta.

36 viikon ajan potilaat saivat päivittäin joko aliskreeniä 150 mg tai 300 mg tai ramipriiliä 5 mg tai 10 mg. Lääkitykseen oli mahdollista lisätä hydroklooritiatisidi (12,5 mg tai 25 mg) viikolla 12 ja amlodipiini (5 mg tai 10 mg) viikolla 22. Ensimmäisten 12 viikon aikana aliskireenimonoterapia alensi systolista verenpainetta 14,0 mmHg ja diastolista verenpainetta 5,1 mmHg. Ramipriili

puolestaan alensi systolista verenpainetta 11,6 mmHg ja diastolista 3,6 mmHg. Näin ollen aliskireenin teho oli vähintään verrattavissa valittujen ramipriiliannosten tehoon. Sekä systolisen että diastolisen muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Siedettävyys oli samankaltainen molemmissa hoitoryhmissä, mutta yskää esiintyi useammin ramipriilia (14,2 %) kuin aliskireeniä (4,4 %) saaneilla potilailla. Yleisin aliskireeniryhmässä esiintynyt haittavaikutus oli ripuli (6,6 % vs 5,0 % ramipriiliryhmässä).

Kahdeksan viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 754 hypertensiivistä vanhusta

(≥ 65-vuotiasta) ja joista 30 % potilaista oli ≥ 75-vuotiasta, aliskireeni annoksilla 75 mg, 150 mg ja 300 mg saavutettiin tilastollisesti merkittävä verenpaineen laskun (systolisen ja diastolisen) lumelääkkseeseen verrattuna. 300 mg aliskireeni-annoksella ei havaittu suurempaa vaikutusta verenpaineeseen kuin 150 mg aliskireeni-annoksella. Kaikki kolme annosta olivat hyvin siedettyjä kaikenikäisillä vanhuksilla.

 

 

enää

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa hoidetuilla potilailla ei ole ollut näyttöä ensimmäisen

annoksen hypotensiosta, eikä syketaajuuteen kohdistuvaa vaikutusta. Komplisoitumatontamyyntilupaa

verenpainetautia sairastavilla pelkkää aliskireenihoitoa saaneilla potilailla esiintyi liiallista

hypotensiota melko harvoin (0,1 %). Hypotensio oli myös melko harvinaista (< 1 %)

yhdistelmähoidossa muiden verenpainelääkkeiden kanssa. Kun hoito keskeytettiin, verenpaine palasi

vähitellen hoitoa edeltävälle tasolle useiden viikkojen aikana, mutta rebound-ilmiöstä

 

ei

 

verenpaineeseen tai plasman reniiniaktiivisuuteen ei ollut näyttöä.

Lääkevalmisteella

 

 

36 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, johon osallistui 820 iskeemisestä vasemman kammion toimintahäiriöstä kärsivää potilasta, aliskireeni peruslääkityksen lisänä lisänä ei vaikuttanut lumelääkkeeseen verrattuna suotuisasti vasemman kammion uudelleen muotoutumiseen, jota arvioitiin vasemman kammion loppusystolisen tilavuuden perusteella.

Kardiovaskulaarikuolemien, sydämen vajaatoiminnasta johtuvien sairaalajaksojen, uusiutuneiden sydänkohtausten, aivohalvausten ja elvytyksestä huolimatta tapahtuneiden äkkikuolemien yhteenlaskettu määrä oli aliskireeniryhmässä samankaltainen kuin lumelääkeryhmässä. Kuitenkin potilailla, jotka saivat aliskireeniä, esiintyi merkitsevästi enemmän hyperkalemiaa, hypotensiota ja munuaisten toimintahäiriöitä lumelääkeryhmään verrattuna.

Aliskireenin kardiovaskulaari- ja/tai munuaishyötyjä arvioitiin kakkoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 8 606 tyypin 2 diabetestä ja kroonista munuaissairautta (todettu protenuria ja/tai GFR < 60 ml/min/1,73 m2), sairastavaa potilasta. Osalla potilaista oli sydän- ja verisuonisairaus.

Suurimmalla osalla potilaista verenpaine oli hyvin hallinnassa lähtötasossa. Ensisijainen yhdistetty päätetapahtuma oli sydän- ja verisuoni- sekä munuaiskomplikaatiot.

Tutkimuksessa verrattiin standardihoitoon lisättyä 300 mg aliskireeniannosta plaseboon. Standardihoito oli joko angiotensiinikonvertaasi-entsyymin estäjä tai angiotensiini II reseptorin salpaaja. Tutkimus keskeytettiin, koska potilaat eivät todennäköisesti hyötyneet aliskireenihoidosta. Lopulliset tutkimustulokset osoittivat ensisijaisen päätetapahtuman 1,097 riskisuhteen (hazard ratio) plasebon hyväksi (95,4 % luottamusväli: 0,987, 1,218, 2-suuntainen p=0,0787). Lisäksi haittatapahtumien määrän havaittiin olleen suurempi aliskireenia saaneilla potilailla lumeryhmään verrattuna (38,2 % vs 30,3 %). Erityisesti munuaistoiminnan häiriöiden (14,5 % vs 12,4 %), hyperkalemian (39,1 % vs 29,0 %), hypotensioon liittyvien tapahtumien (19,9 % vs 16,3 %) ja todettujen aivohalvaus-päätetapahtumien (3,4 % vs 2,7 %) ilmaantuvuus oli lisääntynyt. Aivohalvausten määrä oli suurempi munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Konventionaaliseen hoitoon liitettyä 150 mg:n aliskireeni-annosta (annos nostettiin 300 mg:aan siedettävyyden mukaan) arvioitiin kaksoissokkoutetussa, plasebo-konrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa 1639:llä potilaalla. Potilailla oli pienentynyt ejektiofraktio ja heidät oli otettu sairaalahoitoon akuutin sydämen vajaatoiminnan (NYHA luokitus III-IV) vuoksi. Potilaat olivat hemodynaamisesti vakaita lähtötilanteessa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kardiovaskulaariperäinen kuolema tai sairaalahoitoon uudelleen ottaminen sydämen vajaatoiminnan vuoksi kuuden kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta. Toissijaiset päätetapahtumat arvioitiin 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta.

Aliskireenin vaikutuksista sydän- ja verisuonitauteihin liittyvään kuolleisuuteenmyyntilupaaja sairastuvuuteen ei tällä hetkellä ole tietoa.

Tutkimus ei osoittanut aliskireenin liittämisellä konventionaaliseen hoitoon olevan hyötyä akuutissa sydämen vajaatoiminnassa, mutta osoitti lisäävän kardiovaskulaaritapahtumien riskiä diabetespotilasryhmässä.. Tutkimuksen tulokset viittasivat ei tilastollisesti merkitsevään aliskireenivaikutukseen riskisuhteen ollessa 0,92 (95 % luottamusväli: 0,76-1,12; p=0,41, aliskireeni vs. plasebo). Aliskireenihoidolla raportoitiin erilaisia vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen 12:n kuukauden sisällä hoidon aloittamisesta riippuen diabetes mellituksen tautitilasta. Diabetespotilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 1,64 plasebon eduksi (95 % luottamusväli: 1,15-2,33), kun ei diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä riskisuhde oli 0,69 aliskireenin eduksi (95 % luottamusväli: 0,50-0,94); interaktion p-arvo =0,0003. Hyperkalemian (20,9 % versus 17,5 %), munuaistoiminnan heikkenemisen/häiriön (16,6 % versus 12,1 %) ja hypotension (17,1 % versus 12,6 %) esiintyvyys havaittiin aliskireeniryhmässä lisääntyneen plaseboon verrattuna ja oli suurempaa diabetespotilailla.

Sydämen elektrofysiologia

 

enää

 

 

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa

 

ei

 

käytettiin standardi- ja Holter-elektrokardiografiaa, ei raportoitu vaikutusta QT-aikaan.

Lääkevalmisteella

 

 

Pitkäaikaisesta tehosta aliskireenillä hoidetuilla sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tietoa.

Amlodipiini

Rasilamlon amlodipiinikomponentti estää kalsiumioneja läpäisemästä sydämen ja verisuoniston sileän lihaskudoksen kalvoa. Amlodipiinin antihypertensiivinen mekanismi perustuu sen verisuonten sileää lihaskudosta relaksoivaan vaikutukseen, mikä vähentää ääreissuonten vastusta ja verenpainetta. Kokeelliset tiedot näyttävät viittaavan siihen, että amlodipiini sitoutuu sekä paikkoihin, joissa on dihydropyridiiniä että paikkoihin, joissa sitä ei ole.

Sydänlihaksen ja verenkiertoelimistön sileän lihaskudoksen supistumiskyky riippuu solunulkoisten kalsiumionien siirtymisestä soluihin erityisten ionikanavien läpi.

Amlodipiinin hoitoannos laajentaa hypertensiopotilaiden verisuonia, mikä alentaa verenpainetta sekä makuu- että seisoma-asennossa. Pitkäaikaisen käytön aiheuttama verenpaineen aleneminen ei muuta merkitsevästi sydämen lyöntitiheyttä eikä plasman katekoliamiinitasoja.

Plasmapitoisuudet korreloivat vaikutuksen kanssa sekä nuorilla että iäkkäillä potilailla.

Hypertensiopotilailla, joilla on normaali munuaistoiminta, amlodipiinin terapeuttiset annokset vähensivät munuaisten verisuonten vastusta ja lisäsivät glomerulussuodosta ja munuaisten plasmavirtausta vaikuttamatta suodattumisfraktioon tai valkuaisainevirtsaisuuteen.

Kuten muillakin kalsiuminestäjillä, myös amlodipiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on normaali kammion toiminta, sydämen toiminnan hemodynaamiset mittaukset levossa ja rasituksessa (tai tahdistuksessa) ovat yleensä osoittaneet pientä sydänindeksin nousua ilman mainittavia vaikutuksia dP/dt-arvoihin tai vasemman kammion loppudiastoliseen paineeseen tai volyymiin. Hemodynaamisissa tutkimuksissa amlodipiini ei ole vaikuttanut negatiivisesti lihassupistuksen voimaan, kun sitä on annettu terapeuttisia annoksia hyväkuntoisille eläimille ja ihmisille, ihmisille jopa samaan aikaan beetasalpaajien kanssa.

Amlodipiini ei muuta hyväkuntoisten eläinten eikä ihmisten sinussolmukkeen toimintoja eikä eteiskammiojohtumista. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa amlodipiinia annettiin yhdessä beetasalpaajien kanssa angina pectoris- tai verenpainepotilaille, ei havaittu EKG-muutoksia.

Amlodipiinilla on todettu edullisia vaikutuksia kroonista stabiilia angina pectorista, vasospastista anginaa ja angiografisesti todennettua sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla.

Sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Kalsiumkanavan salpaajia, mukaan lukien amlodipiinia, on käytettävä varoen potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, koska ne voivat suurentaa kardiovaskulaaritapahtumien ja kuolleisuuden riskiä.

Hypertensiiviset potilaat

 

enää

 

 

Uudempien hoitovaihtoehtojen, eli 2,5 - 10 mg/vrk amlodipiinin (kalsiumkanavan salpaaja) sekä

10 - 40 mg/vrk lisinopriilin (ACE:n estäjä), vertailemiseksi tiatsididiureettimyyntilupaaklooritalidoniin

(12,5 - 25 mg/vrk) ensilinjan hoitona lievän tai keskivaikean hypertension hoidossa tehtiin

satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus ”Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT).

 

ei

 

Yhteensä 33 357 vähintään 55-vuotiasta verenpainepotilasta satunnaistettiin, ja heitä seurattiin

keskimäärin 4,9 vuoden ajan. Näillä potilailla oli ainakin yksi sepelvaltimotaudin lisäriskitekijä, kuten

Lääkevalmisteella

 

 

aikaisempi sydäninfarkti tai aivohalvaus (> 6 kuukautta ennen tutkimukseen ottoa) tai jokin toinen ateroskleroottinen kardiovaskulaarisairaus (yhteensä 51,5 %), tyypin 2 diabetes (36,1 %), HDL- kolesteroli < 35 mg/dl tai <0,906 mmol/l (11,6 %), EKG:n tai kaikukuvauksen avulla todettu vasemman kammion hypertrofia (20,9 %), tupakointi (21,9 %).

Tutkimuksen ensisijaisena päätemuuttujana oli sepelvaltimotautikuolemien ja ei-fataalien sydäninfarktien yhdistelmä. Ensisijaisessa päätemuuttujassa ei ollut merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä: riskisuhde (RR) oli 0,98 %; 95 %:n luottamusväli 0,90 - 1,07 ja p = 0,65. Sekundaaristen päätemuuttujien osalta sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus (yhdistetyn kardiovaskulaarisen päätemuuttujan osatekijä) oli merkitsevästi suurempaa amlodipiiniryhmässä verrattuna klooritalidoniryhmään (10,2 % vs 7,7 %, RR = 1,38; 95 %:n luottamusväli 1,25 - 1,52 ja

p < 0,001). Kokonaiskuolleisuudessa ei kuitenkaan todettu merkitsevää eroa amlodipiini- ja klooritalidonipohjaisen hoidon välillä; RR = 0,96; 95 %:n luottamusväli 0,89 - 1,02, p = 0,20.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Rasilamlo- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa essentiaalisen hypertension osalta (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Aliskireeni

Imeytyminen

Suun kautta tapahtuneen imeytymisen jälkeen aliskireenin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1 - 3 tunnin kuluttua. Aliskireenin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 2 - 3 %. Runsasrasvaiset ateriat pienentävät huippupitoisuutta (Cmax) 85 % ja AUC-arvoa 70 %. Vakaassa tilassa vähärasvaiset ateriat pienentävät plasman huippupitoisuutta (Cmax) 76 % ja AUC0-tau-arvoa 67 % hypertensiopotilailla. Plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 5 - 7 vuorokauden kuluessa kerran vuorokaudessa tapahtuneen annon jälkeen, ja vakaan tilan pitoisuudet ovat noin kaksi kertaa suurempia kuin aloitusannoksella.

Kuljettajaproteiinit

Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin, että MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on pääasiallinen järjestelmä, joka vaikuttaa aliskireenin imeytymiseen ruuansulatuskanavasta ja erittymisestä sappeen.

Jakautuminen

Kun valmistetta annetaan laskimoon, vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus on noin 135 litraa, mikä viittaa siihen, että aliskireeni jakautuu laajasti suonten ulkopuoliseen tilaan.

Aliskireeni sitoutuu plasman proteiineihin kohtalaisesti (47 - 51 %) ja pitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio ja eliminaatio

 

enää

myyntilupaa

 

 

Keskimääräinen puoliintumisaika on noin 40 tuntia (vaihteluväli: 34 - 41 tuntia). Aliskireeni

eliminoituu pääasiassa muuttumattomana kanta-aineena ulosteeseen (78 %). Noin 1,4 % suun kautta

otetusta kokonaisannoksesta metaboloituu. Metabolia tapahtuu CYP3A4-välitteisesti. Noin 0,6 %

suun kautta otetusta annoksesta erittyy virtsaan. Laskimoon tapahtuvan annon jälkeen plasman

keskimääräinen puhdistuma on noin 9 l/h.

ei

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Lineaarisuus

 

 

 

Aliskireenialtistus kasvoi annoksen suurenemiseen nähden suhteessa enemmän. 75 - 600 mg suuruisen kerta-annoksen jälkeen annoksen kaksinkertaistaminen suurentaa AUC-arvon noin 2,3-kertaiseksi ja huippupitoisuuden 2,6-kertaiseksi. Vakaassa tilassa non-lineaarisuus saattaa olla vielä selkeämpi. Annossuhteen lineaarisuuspoikkeaman aiheuttavia mekanismeja ei ole tunnistettu. Eräs mahdollinen mekanismi on transportterien saturoituminen imeytymiskohdassa tai hepatobiliaarisen puhdistumareitin varrella.

Pediatriset potilaat

Aliskireenihoidon farmakokineettisessä tutkimuksessa 39:lle hypertensiota sairastavalle 6-17-vuotiaalle potilaalle annettiin päivittäin 2 mg/kg tai 6 mg/kg aliskireenia rakeina (3,125 mg/tabletti). Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset kuin aikuisilla. Tämän

tutkimuksen tulokset eivät viitanneet siihen, että iällä, painolla tai sukupuolella olisi merkittävää vaikutusta aliskireenin systeemiseen altistumiseen (ks. kohta 4.2).

Ihmisen kudoksella tehdyn MDR1 in vitro- tutkimuksen tulokset viittaavat ikä- ja kudosriippuvaiseen MDR1 (P-gp) kuljetusproteiinien kehittymiseen. Yksilöiden välillä havaittu vaihtelu mRNA:n ilmentymisessä oli suurta (jopa 600-kertainen). Maksan MDR1 mRNA:n ilmentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi matalampaa sikiöiden, vastasyntyneiden ja imeväisten (ikä korkeintaan 23 kuukautta) kudosnäytteissä.

Ikää, jolloin kuljettajajärjestelmä on kehittynyt valmiiksi, ei voida määrittää. Aliskireenille ylialtistuminen on mahdollista lapsilla, joilla MDR1 (P-gp) järjestelmä on kehittymätön (ks.

”Kuljettajaproteiinit” yllä ja kohdat 4.2, 4.4 ja 5.3).

Amlodipiini

Imeytyminen

Suun kautta otettujen terapeuttisten amlodipiiniannosten jälkeen amlodipiinin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 6 - 12 tunnin kuluttua. Absoluuttisen hyötyosuuden on arvioitu olevan 64 - 80 %. Ruuan nauttiminen ei vaikuta amlodipiinin hyötyosuuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 21 l/kg. In vitro -amlodipiinitutkimukset ovat osoittaneet, että noin 97,5 % verenkierrossa olevasta lääkkeestä sitoutuu plasman proteiineihin.

Biotransformaatio ja eliminaatio

Amlodipiini metaboloituu suurelta osin (noin 90-prosenttisesti) maksassa inaktiivisiksi metaboliiteiksi, ja 10 % kanta-aineesta sekä 60 % metaboliiteista erittyy virtsaan.

Amlodipiini eliminoituu plasmasta kaksivaiheisesti, ja sen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30 - 50 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuudet saavutetaan 7 - 8 vuorokauden jatkuvan käytön jälkeen.

Lineaarisuus

Amlodipiinilla on lineaarinen farmakokinetiikka terapeuttisella annosvälillä 5 - 10 mg.

Aliskireeni/amlodipiini

 

Suun kautta tapahtuneen Rasilamlo-annostelun jälkeen on plasman huippupitoisuudenmyyntilupaa

 

enää

saavuttamisajan mediaani aliskireenilla 3 tuntia ja amlodipiinilla 8 tuntia. Rasilamlon

imeytymisnopeus ja imeytymisen aste ovat paastotilanteessa samanlaiset kuin aliskireenilla ja

amlodipiinilla yksittäin annosteltuna. Rasilamlolla ei ole tehty kevyen aterian jälkeistä

biolekvivalenssitutkimusta.

 

Ruokailun vaikutuksia selvittäneessä tutkimuksessa 300 mg/10 mg:n kiinteällä kombinaatiotabletilla

todettiin runsasrasvaisen vakioaterian hidastavan aliskireenin imeytymisnopeutta ja pienentävän

Lääkevalmisteella

ei

imeytymisen astetta saman verran kuin aliskireenimonoterapian yhteydessä. Kuten monoterapiavalmisteenkin yhteydessä, ruokailulla ei ollut vaikutusta kiinteässä kombinaatiotabletissa olevan amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

Ominaisuudet potilaissa

Aliskireeni

Aliskireeni on tehokas kerran vuorokaudessa otettava verenpainelääke aikuispotilaille riippumatta potilaan sukupuolesta, iästä, painoindeksistä ja etnisestä taustasta.

AUC-arvo on 50 % suurempi vanhemmilla (> 65 vuotta) kuin nuorilla potilailla. Sukupuolella, painolla ja etnisellä taustalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aliskireenin farmakokinetiikkaan.

Aliskireenin farmakokineettisiä ominaisuuksia arvioitiin potilailla, joilla oli eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Aliskireenin suhteellinen AUC ja huippupitoisuus vaihtelivat vakaassa tilassa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 0,8-kertaisesta kaksinkertaiseen terveisiin potilaisiin nähden kerta-annoksen antamisen jälkeen. Havaitut vaikutukset eivät kuitenkaan korreloineet munuaisten vajaatoiminnan vaikeusasteen kanssa. Lievää tai tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aloitusannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Aliskireenia ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m2).

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin hemodialyysihoitoa saavilla, loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla. Tällöin 300 mg:n kerta-annokseen aliskireenia liittyi vain hyvin vähäisiä muutoksia aliskireenin farmakokinetiikassa (Cmax muuttui vähemmän kuin 1,2- kertaisesti, AUC suureni enintään 1,6-kertaiseksi) verrattuna kaltaistettuihin terveisiin henkilöihin. Hemodialyysihoidon ajankohta ei merkittävästi muuttanut aliskireenin farmakokinetiikkaa ESRD- potilailla. Jos aliskireenin antoa hemodialyysihoitoa saaville ESRD-potilaille pidetään tarpeellisena,

niin annosmuutoksiin ei ole tarvetta. Aliskireenin käyttöä ei kuitenkaan suositella potilailla, joilla on

ominaisuuksiin. Sen vuoksi lievää tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden aliskireenihoidon aloitusannosta ei tarvitse muuttaa.

vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4).myyntilupaa Lievä tai vaikea maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi aliskireenin farmakokineettisiin

Amlodipiini

Plasman amlodipiinihuippupitoisuuksien saavuttamiseen kuluu sama aika iäkkäillä ja nuorilla potilailla. Amlodipiinin puhdistuma näyttää vähenevän iäkkäillä potilailla, mikä johtaa AUC:n suurentumiseen ja eliminaation puoliintumisajan pidentymiseen. AUC:n suurentuminen ja eliminaation puoliintumisajan pidentyminen sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla oli odotetun mukainen ottaen huomioon tutkimuksessa mukana olleiden potilaiden ikä (ks. kohta 4.4).

 

 

enää

Munuaisten vajaatoiminta ei vaikuta merkitsevästi amlodipiinin farmakokinetiikkaan.

 

ei

 

Kliinistä tietoa amlodipiinin antamisesta maksan vajaatoimintapotilaille on hyvin vähän. Maksan

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amlodipiinin puhdistuma on pienentynyt, minkä vuoksi AUC

lisääntyy noin 40 - 60 %. Varovaisuutta on siksi noudatettava hoidettaessa maksan

vajaatoimintapotilaita.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

74 hypertensiivisellä, 1 – 17 vuotiaalla lapsella (joista 34 potilasta oli 6 – 12 vuotiaita ja 28 potilasta 13 – 17 vuotiaita) on suoritettu farmakokineettinen tutkimus, jossa he saivat 1,25 – 20 mg amlodipiinia kerran tai kahdesti päivässä. Tyypillinen suun kautta otetun lääkkeen puhdistuma (CL/F) oli 6 - 12 vuotiailla pojilla 22,5 l/h ja tytöillä 16,4 l/h, sekä 13 - 17 vuotiailla pojilla 27,4 l/h ja tytöillä 21,3 l/h. Lääkkeelle altistumisessa havaittiin suurta vaihtelevuutta yksilöiden välillä. Alle 6-vuotiaiden lasten raportoidut tiedot ovat rajallisia.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Aliskireeni

Karsinogeenisuutta arvioitiin 2 vuoden mittaisessa tutkimuksessa rotilla ja 6 kuukauden mittaisessa siirtogeenisillä hiirillä toteutetussa tutkimuksessa. Karsinogeenisuutta ei havaittu. Rotilla todettiin annoksella 1 500 mg/kg/vrk yksi koolonadenooma ja yksi umpisuolen adenokarsinooma, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Vaikka aliskireenilla on tunnettu ärsytystä mahdollisesti aiheuttava vaikutus, ihmisellä annoksella 300 mg terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa todettujen turvallisuusmarginaalien katsottiin olevan asianmukaiset, kun ne olivat 9 - 11-kertaisia ulosteiden pitoisuuksien perusteella ja 6-kertaisia limakalvojen pitoisuuksien perusteella verrattuna annoksella 250 mg/kg/vrk rotilla tehtyyn karsinogeenisuustutkimukseen.

Aliskireenilla ei havaittu mutageenisuustutkimuksissa mutageenisuutta in vitro eikä in vivo. Tutkimukset käsittivät analyysit in vitro bakteeri- ja nisäkässoluissa sekä arvioinnin in vivo rotilla.

Aliskireenin lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei tullut esiin näyttöä alkioon ja sikiöön kohdistuvasta toksisuudesta eikä teratogeenisuudesta, kun käytetyt annokset olivat enintään 600 mg/kg/vrk rotilla ja 100 mg/kg/vrk kaniineilla. Vaikutuksia hedelmällisyyteen, syntymää

edeltävään kehitykseen ja syntymän jälkeiseen kehitykseen ei havaittu rotilla, kun käytetyt annokset olivat enintään 250 mg/kg/vrk. Rotille ja kaniineille annetuilla annoksilla systeeminen altistus oli rotilla 1 - 4 kertaa suurempi ja kaniineilla 5 kertaa suurempi kuin ihmiselle suositellulla enimmäisannoksella (300 mg).

recommended human dose, MRHD)) havaittiin korkeaa akuuttia kuolleisuuttamyyntilupaa(tuntien kuluessa) ja voimakasta sairastavuutta ilman todennettua kuolinsyytä tai merkkejä ja ennakoivia oireita.

Turvallisuusfarmakologiatutkimuksissa ei ilmennyt haitallisia vaikutuksia keskushermoston, hengityselimistön tai verenkiertoelimistön toimintaan. Löydökset eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa toistuvaisannoksilla olivat linjassa aliskireenin tunnetun paikallisen ärsytyspotentiaalin ja odotettujen farmakologisten vaikutusten kanssa.

Nuorilla eläimillä tehdyt eläintutkimukset

Toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 4 viikkoa alkaen kahdeksannesta päivästä synnytyksen jälkeen.

Annoksilla 100 ja 300 mg/kg/päivä (2,3- ja 6,8-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena 60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen (maximum

Letaaliannoksen (100 mg/kg/päivä) ja annoksen, joka ei aiheuta havaittavissa olevia haittavaikutuksia (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) (30 mg/kg/päivä), välinen suhde on odottamattoman matala.

Toisessa toistuvaisannoksilla suoritetussa toksisuustutkimuksessa tutkittiin nuoria rottia

aliskireeniannoksilla 30, 100 tai 300 mg/kg/päivä 8 viikon ajan alkaen 14 päivästä synnytyksen

jälkeen. Annoksella 300 mg/kg/päivä (8,5-kertainen annos (vertailuyksikkönä mg/m2, oletuksena

 

 

enää

60 kg painava aikuinen potilas) verrattuna ihmiselle suositeltuun suurimpaan annokseen) havaittiin

viivästynyttä kuolleisuutta ilman todennettua kuolinsyytä.

 

ei

 

Nuorilla rotilla, jotka selviytyivät, ei havaittu muutoksia käyttäytymisessä tai lisääntymiskyvyssä.

Lääkevalmisteella

 

 

8 päivää vanhojen rottien aliskireenille altistuminen plasmasta mitattuna (AUC) oli lähes 4-kertaa korkeampi kuin 14 päivää vanhoilla rotilla aliskireeniannoksella 100 mg/kg/päivä. Plasmasta mitattu altistuminen aliskireenille oli 14 päivää vanhoilla rotilla 85–387-kertaa korkeampi kuin aikuisilla, 64 päivää vanhoilla rotilla.

Kerta-annostutkimuksessa tutkittiin 14, 21, 24, 28, 31 ja 36 päivää vanhoja nuoria rottia. Kuolleisuutta tai merkittävää toksisuutta ei havaittu. Plasmasta mitattu altistuminen oli noin 100 kertaa korkeampi14 päivää vanhoilla rotilla ja 3 kertaa korkeampi 21 päivää vanhoilla rotilla verrattuna aikuisiin rottiin.

Vaikutusmekanismia selvittäneessä tutkimuksessa tutkittiin iän, aliskireenialtistuksen ja MDR1:n ja OATP2:n ilmentymisen kehittymisen suhdetta rotilla. Tulokset osoittivat, että kehittymisen yhteydessä muuttuva aliskireenialtistus korreloi yksilönkehityksessä kuljettajaproteiinien kypsymiseen tyhjäsuolessa, maksassa, munuaisissa ja aivoissa.

Aliskireenin farmakokinetiikkaa arvioitiin 8-28 päivän ikäisillä rotilla laskimonsisäisen aliskireeniannoksen (3 mg/kg) jälkeen. Aliskireenin puhdistuma kasvoi ikäriippuvaisesti. Puhdistuma oli samanlainen 8 ja 14 päivän ikäisillä rotilla, mutta tämän ikäisillä rotilla puhdistuma oli vain 23% 21 päivän ikäisiin rottiin verrattuna ja vain 16% 28 päivän ikäisiin rottiin verrattuna.

Nämä tutkimukset osoittavat, että nuorilla rotilla suuri aliskireenialtistuminen (yli 400-kertainen

8 päivän ikäisillä verrattuna aikuisiin rottiin) ja korkea akuuttitoksisuus johtuvat kehittymättömästä MDR1:stä. Tämä viittaa siihen, että pediatrisilla potilailla, joilla MDR1 on kehittymätön, on mahdollisuus aliskireenille ylialtistumiseen (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Amlodipiini

 

Amlodipiinista on runsaasti sekä kliinistä että prekliinistä turvallisuustietoa.

spermatidien ja Sertolin solujen lukumäärän vähentyneen.

myyntilupaa

Lisääntymistoksisuus

 

Rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa havaittiin synnytyksen viivästymistä, synnytyksen pidentymistä ja poikasten eloonjäännin heikkenemistä, kun käytetyt annokset olivat noin 50-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (mg/kg) nähden.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Amlodipiinia saaneiden rottien (urokset 64 vuorokautta ja naaraat 14 vuorokautta ennen parittelua) hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt annokset olivat enintään 10 mg amlodipiinia/kg/vrk (noin 8* kertaa ihmiselle suositeltu ihon pinta-alaan perustuva [mg/m2] enimmäisannos 10 mg). Toisessa rotilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa uroksille annettiin amlodipiinibesilaattia 30 päivän ajan ja käytetyt annokset olivat verrannolliset ihmisen elimistön pinta-alaan (mg/m2) perustuvaan annokseen, todettiin follikkelia stimuloivan hormonin ja

enää

testosteronin pitoisuuden plasmassa pienentyneen samoin kuin siemennesteen tiheyden ja kypsien

Karsinogeenisuus, mutageenisuus

Rotilla ja hiirillä, jotka saivat amlodipiinia ravinnon mukana 2 vuoden ajan pitoisuuksilla, joiden laskettiin vastaavan 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/vrk vuorokausiannostasoa, karsinogeenisuutta ei todettu. Suurin annos (hiirillä vastaava kuin ja rotilla 2-kertainen* suurimpaan suositeltuun ihon pinta-alaan perustuvaan [mg/m ] 10 mg:n hoitoannokseen nähden) oli lähellä suurinta siedettyä annosta hiirillä,

LääkevalmisteellaTabletin ydin

mutta ei rotilla.

ei

 

Mutageenisuustutkimuksissa ei ilmennyt lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeneissä eikä

kromosomeissa.

 

*perustuu potilaan painoon 50 kg

Rasilamlo

Prekliiniset turvallisuutta koskevat tutkimukset ovat osoittaneet aliskireenin ja amlodipiinin yhdistelmän olevan hyvin siedetty rotilla. Suun kautta annettavan lääkkeen toksisuutta selvittäneiden, 2 ja 13 viikkoa kestäneiden, rotilla suoritettujen tutkimusten tulokset olivat yhdenmukaiset niiden tulosten kanssa, jotka saatiin aliskireenilla ja amlodipiinilla yksinään käytettynä. Uutta toksisuutta tai jompaankumpaan komponenttiin liittyvän toksisuuden pahenemista ei ilmennyt.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Povidoni

Magnesiumstearaatti

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Makrogoli

Talkki

Keltainen rautaoksidi (E 172)

6.2

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3

Kestoaika

 

myyntilupaa

PVC/PCTFE - Alu-läpipainopakkaukset: 18 kuukautta

PA/Alu/PVC – Alu-läpipainopakkaukset: 18 kuukautta

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset:

Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56, 98 tablettia

 

Monipakkaukset, joissa 280 tablettia (20 läpipainopakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

 

 

enää

PVC/polyklooritrifluoroeteeni (PCTFE) - Alu-läpipainopakkaukset:

Yksittäispakkaukset, joissa 30, 90 tablettia

ei

 

Lääkevalmisteella

 

Kerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 56x1 tablettia Monikerta-annospakkaukset (annoksittain perforoidut läpipainolevyt), joissa 98x1 tablettia (2 pakkausta, joissa 49x1 tablettia molemmissa)

PA/Alu/PVC - Alu-kalenteriläpipainopakkaukset:

Yksittäispakkaukset, joissa 14, 28, 56 tablettia

Monipakkaukset, joissa 98 tablettia (2 pakkausta, joissa 49 tablettia molemmissa) ja 280 tablettia (20 pakkausta, joissa 14 tablettia jokaisessa)

Kaikkia pakkauskokoja ja vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/686/043-056

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14. huhtikuuta 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

 

 

 

myyntilupaa

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

Lääkevalmisteella

ei

enää

 

 

 

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä