Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Valmisteyhteenveto - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRavicti
ATC-koodiA16AX09
Lääkeaineglycerol phenylbutyrate
ValmistajaHorizon Pharma Ireland Limited

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

RAVICTI 1,1 g/ml oraalineste

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml nestettä sisältää 1,1 g glyserolifenyylibutyraattia. Tämä vastaa pitoisuutta 1,1 g/ml.

Tämä valmiste ei sisällä apuaineita.

3.LÄÄKEMUOTO

Oraalineste.

Kirkas, väritön tai kellertävä neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

RAVICTI on tarkoitettu liitännäishoidoksi aikuisten ja pediatristen 2 kuukautta täyttäneiden potilaiden krooniseen ureakiertotaudin (urea cycle disorder, UCD) hallintaan, kun ruokavalion proteiinirajoitukset ja aminohappojen korvaus eivät riitä. Näihin ureakiertotauteihin kuuluvat seuraavien molekyylien puutostilat: karbamyylifosfaattisyntaasi I (CPS), ornitiinitranskarbamylaasi (OTC), arginiinimeripihkahapposyntetaasi (ASS), arginiinimeripihkahappolyaasi (ASL), arginaasi I (ARG), ornitiinitranslokaasin puutoksesta johtuva hyperornitinemia-hyperammonemia- homositrullinuria-oireyhtymä (HHH).

RAVICTIa on käytettävä yhdessä ruokavalion proteiinirajoitusten – ja joissain tapauksissa ravintolisien (esim. välttämättömät aminohapot, arginiini, sitrulliini, proteiinittomat ravintolisät) – kanssa.

4.2Annostus ja antotapa

RAVICT-valmistetta saa määrätä lääkäri, joka on perehtynyt ureakiertohäiriöiden hoitoon.

Annostus

RAVICTIa on käytettävä yhdessä ruokavalion proteiinirajoitusten kanssa ja joissain tapauksissa ravintolisien (esim. välttämättömät aminohapot, arginiini, sitrulliini, proteiinittomat ravintolisät) kanssa kasvun ja kehityksen tukemiseen päivittäisestä ravinnosta saatavasta proteiinitarpeesta riippuen.

Vuorokausiannostus on määritettävä potilaskohtaisesti tämän proteiinin siedon ja päivittäisen ravinnosta saadun proteiinimäärän pohjalta.

RAVICTI-hoito saattaa olla elinikäinen, paitsi jos päätetään suorittaa ortotooppinen maksansiirto.

Aikuiset ja ≥ 2 kk18-vuotiaat lapset

Annostuksen suositus eroaa niiden potilaiden välillä, jotka siirtyvät natriumfenyylibutyraatilta RAVICTIn käyttöön tai jotka eivät ole aikaisemmin altistuneet fenyylivoihapolle.

Suositeltu RAVICTIn kokonaisvuorokausiannos on 4,5–11,2 ml/m2/vrk (5,3–12,4 g/m2/vrk) ja annostuksessa tulee ottaa huomioon seuraavat seikat:

Kokonaisvuorokausiannos on jaettava samansuuruisiksi aterioilla tai syötettäessä (esim. kolmesta kuuteen kertaa päivässä) annettaviksi annoksiksi. Kukin annos on pyöristettävä ylöspäin lähimpään 0,5 ml:aan.

Suositeltu aloitusannos potilaille, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet fenyylivoihappoa:

8,5 ml/m2/vrk (9,4 g/m2/vrk) potilailla, joiden kehon pinta-ala (body surface area, BSA) on < 1,3 m2

7 ml/m2/vrk (8 g/m2/vrk) potilailla, joiden BSA ≥ 1,3 m2

Natriumfenyylibutyraatilta RAVICTIlle siirtyvien potilaiden alkuannostus:

Natriumfenyylibutyraatilta RAVICTIlle siirtyvien potilaiden tulee saada RAVICTI-annos, jonka fenyylivoihappomäärä vastaa näiden aikaisemmin saamaa fenyylivoihappomäärää. Muunnos lasketaan seuraavasti:

RAVICTIn kokonaisvuorokausiannos (ml) = natriumfenyylibutyraattitablettien kokonaisvuorokausiannos (g) x 0,86

RAVICTIn kokonaisvuorokausiannos (ml) = natriumfenyylibutyraattijauheen kokonaisvuorokausiannos (g) x 0,81

Aikuisten ja ≥ 2 kk18-vuotiaiden lasten annossäätely ja seuranta:

Vuorokausiannos on sopeutettava potilaan arvioidun ureasynteesikapasiteetin (jos lainkaan), proteiinin siedon ja päivittäisen ravinnosta saadun kasvun ja kehityksen tukemiseen tarvittavan proteiinimäärän mukaan. Typen määrä ravinnosta saadun proteiinin painosta on arviolta 16 %. Ottaen huomioon, että noin 47 % ravinnosta peräisin olevasta typestä erittyy kuona-aineena ja että noin 70 % annetusta 4-fenyylivoihappoannoksesta (4-phenylbutyric acid, PBA) muuntuu virtsan fenyyliasetyyliglutamiiniksi (urinary phenylacetylglutamine, U-PAGN), on ensimmäinen arvioitu glyserolifenyylibutyraattiannos vuorokausiannos 0,6 ml glyserolifenyylibutyraattia jokaista vuorokauden aikana ravinnosta saatua proteiinigrammaa kohti edellyttäen, että glyserolifenyylibutyraatti kattaa kaiken typen ja erittyy fenyyliasetyyliglutamiinina (PAGN).

Annoksen säätely plasman ammoniakkipitoisuuden pohjalta

Glyserolifenyylibutyraattiannos on säädettävä siten, että kuusi vuotta täyttäneiden potilaiden plasman ammoniakin paastotaso on alle puolet normaalin ylärajasta (upper limit of normal, ULN). Imeväisten ja pikkulasten (alle kuusivuotiaat) kohdalla on vaikea määrittää plasman ammoniakin paastotasoa tiheiden syöttökertojen vuoksi; näiden potilaiden kohdalla aamun ensimmäinen ammoniakkitaso on pidettävä ULN-arvon alapuolella.

Annoksen säätely virtsan fenyyliasetyyliglutamiinipitoisuuden pohjalta

U-PAGN-mittauksia voidaan käyttää avuksi glyserolifenyylibutyraattiannoksen säätelyssä ja hoitomyöntyvyyden arvioimisessa. Yksi vuorokauden aikana erittynyt gramma U-PAGN:ia vastaa määrää kuona-aineena erittyvää typpeä, joka on peräisin 1,4 grammasta ravinnosta saatua proteiinia. Jos U-PAGN:in erittyminen ei ole riittävä kattamaan ravinnosta vuorokauden aikana saatua proteiinimäärää ja jos paastoammoniakki on suurempi kuin suositeltu ULN, on glyserolifenyylibutyraattiannosta suurennettava. Annosta muutettaessa on otettava huomioon sekä U- PAGN-vuorokausitason (U-PAGN-24h) mittauksella määritetty kattamatta jäänyt proteiini, että glyserolifenyylibutyraattiannos, joka tarvitaan jokaista ravinnosta saatua proteiinigrammaa kohti.

Satunnaisesti seuraavien tasojen alle jäävät U-PAGN-pitoisuudet saattavat olla merkkinä epäasianmukaisesta lääkkeen annosta ja/tai hoitomyöntyvyyden puutteesta:

9 000 mikrogrammaa (µg/ml) alle kaksivuotiailla potilailla

7 000 mikrogrammaa (µg/ml) kaksivuotiailla potilailla, joiden BSA on ≤ 1,3

• 5 000 mikrogrammaa (µg/ml) kaksivuotiailla potilailla, joiden BSA on > 1,3

Jos satunnaiset U-PAGN-pitoisuudet putoavat näiden tasojen alapuolelle, tarkista hoitomyöntyvyys lääkevalmisteelle ja/tai lääkevalmisteen annon (esim. syöttöputki) tehokkuus ja harkitse glyseroli-fenyylibutyraattiannoksen suurentamista hoitomyöntyvyyttä osoittavien potilaiden kohdalla optimaalisen ammoniakkihallinnan saavuttamiseksi (normaalin rajoissa alle kaksivuotiailla potilailla ja alle puolet normaalin ylärajasta (paastoarvo) vanhemmilla potilailla).

Plasman fenyyliasetaattiin ja fenyyliasetyyliglutamiiniin pohjautuvat annosmuutokset

Ilman korkeaa ammoniakkipitoisuutta tai ilmeistä sairautta ilmenevä oksentelu, pahoinvointi, päänsärky, uneliaisuus tai sekavuus saattaa olla merkkinä fenyylietikkahapon (phenylacetic acid, PAA) aiheuttamasta myrkytyksestä (ks. kohta 4.4, PAA-toksisuus). Tämän johdosta plasman PAA- ja PAGN-pitoisuuksien mittaus saattaa olla avuksi annostasoa määrättäessä. Plasman PAA- ja PAGN- pitoisuuksien (kumpikin mitattuna µg/ml) suhteen on todettu tavallisesti olevan alle 1 potilailla, joilla PAA:ta ei kerry. Glyseroli-fenyylibutyraattiannoksen suurentaminen potilailla, joiden PAA:n ja PAGN:in välinen suhde on yli 2,5, ei ehkä lisää PAGN:in muodostumista siinäkään tapauksessa, että plasman PAA-pitoisuus nousee, sillä konjugointireaktio on kyllästynyt. Näissä tapauksissa annoksen tiheämpi antotaajuus saattaa johtaa alhaisempaan PAA-tasoon ja pienempään PAA-PAGN-suhteeseen plasmassa. Glyserolifenyyli-butyraattiannosta muutettaessa on plasman ammoniakkitasoja seurattava tiiviisti.

N-asetyyliglutamaattisyntetaasin (NAGS) ja SITRIININ (tyypin 2 sitrullinemia) puutos

RAVICTIn turvallisuutta ja tehoa N-asetyyliglutamaattisyntetaasin (NAGS) ja SITRIININ (tyypin 2 sitrullinemia) puutosta sairastavien potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Pediatriset potilaat

Yli 2 kk:n ikäiset ja 2 vuotta täyttäneet potilaat

Saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdassa 5.2.

Vastasyntyneet ja alle 2 kk:n ikäiset

Ei suositella, koska RAVICTIn turvallisuutta ja tehoa tämän ikäisten potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Erityisryhmät

Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet)

Kliinisissä RAVICTI-tutkimuksissa ei ollut riittävästi ≥ 65-vuotiaita tutkittavia lääkevasteen vertailun suorittamiseen nuoremman ikäluokan kanssa. Yleisesti ottaen annosten määrääminen iäkkäille potilaille on tehtävä varovaisuutta noudattaen alkaen pienistä annoksista, ottaen huomioon, että tässä ikäryhmässä esiintyy useammin maksan, munuaisten ja sydämen heikentynyttä toimintaa, muita sairauksia ja muita lääkehoitoja.

Maksan vajaatoiminta

Koska PAA muuntuminen PAGN:ksi tapahtuu maksassa, voidaan muuntumiskapasiteetin olettaa olevan heikentynyt ja plasman PAA-tason sekä PAA-PAGN-suhteen olevan suuremmat vakavasta maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Tämän johdosta lievästä tai keskivaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsivien aikuis- ja lapsipotilaiden hoito tulee aloittaa pienimmillä suositetulla annoksilla (4,5 ml/m2/vrk) ja pitää pienimmällä ammoniakkitason hallintaan tarvittavalla annoksella. Plasman PAA-PAGN-suhde, joka ylittää 2,5, on merkkinä kyllästyneestä PAA:n PAGN:ksi muuntumiskapasiteetista, mikä on puolestaan merkkinä tarpeesta pienentää annosta ja/tai lisätä annostustaajuutta. Plasman PAA-PAGN-suhdetta voidaan käyttää avuksi annostelun valvonnassa. (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Glyserolifenyylibutyraattia koskevia tutkimuksia ei ole suoritettu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla UCD-potilailla, ja näin ollen RAVICTIn turvallisuudesta munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa ei ole tietoja saatavilla. RAVICTIn käytössä vakavaa munuaisten

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta. On suositeltavaa, että tämän kaltaiset potilaat aloitetaan ja pidetään pienimmillä veren ammoniakin hallintaan tarvittavilla annoksilla.

Antotapa

Suun kautta tai maha-suolikanavaan.

RAVICTI on otettava aterioilla oraaliruiskulla suoraan suuhun annettuna. Lääkevalmistetta ei saa lisätä tai sekoittaa suureen määrään muuta nestettä, sillä glyserolifenyylibutyraatti on vettä painavampaa, mistä syystä annos ei ehkä tule kokonaisuudessaan annetuksi. Yhteensopivuustutkimuksia on suoritettu (ks. kohta 4.5). RAVICTI voidaan lisätä pieneen määrään omenasosetta, ketsuppia tai hedelmämehua, minkä jälkeen se on otettava 2 tunnin kuluessa pidettynä huoneenlämmössä (25 °C). Lääkevalmiste voidaan lisätä kliinisiin ravintovalmisteisiin (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree ja Citrulline) ja otettava 2 tunnin kuluessa, jos sitä pidetään 25 °C:ssa, tai 24 tunnin kuluessa jääkaapissa säilytettynä.

Ensimmäisen lääkemääräyksen noudon yhteydessä annetaan apteekista aloituspakkaus, joka sisältää lääkevalmisteen, uudelleen suljettavan pullonkorkin sovittimen ja 7 CE-merkittyä, oikean annoksen antoon sopivaa oraaliruiskua (ks. kohta 6.5). Hoidon aloituksen jälkeisten lääkemääräyksien noudon yhteydessä annetaan apteekista vakiopakkaus, joka sisältää lääkevalmisteen ja uudelleen suljettavan pullonkorkin sovittimen. Apteekista saa lisää CE-merkittyjä, uudelleen suljettavaan pullonkorkin sovittimeen sopivia oraaliruiskuja.

Avaa RAVICTI-pullo painamalla korkkia alas ja kiertämällä sitä vasemmalle. Kierrä uudelleen suljettava pullonkorkin sovitin pulloon. Aseta oraaliruiskun kärki uudelleen suljettavaan pullonkorkin sovittimeen. Käännä pullo ylösalaisin oraaliruiskun ollessa kiinni pullossa. Poista ilmakuplat oraaliruiskusta napauttamalla sitä ja varmista, että olet täyttänyt ruiskun oikealla nestemäärällä. Niele neste suoraan oraaliruiskusta tai kiinnitä oraaliruisku mahalaukkuavanne- tai nenä-mahasyöttöletkuun. Kaikki yhden päivän annokset on annettava yhdellä ja samalla oraaliruiskulla. On tärkeää varmistaa, että oraaliruisku on puhdas ja kuiva käyttökertojen välillä. Älä huuhtele uudelleen suljettavia pullonkorkkeja tai oraaliruiskua päivittäisten annosten välillä, sillä jäljelle jäänyt vesi aiheuttaa glyserolifenyylibutyraatin hajoamista. Sulje uudelleen suljettavassa pullonkorkin sovittimessa kiinni oleva korkki kunnolla käytön jälkeen. Oraaliruisku on heitettävä pois päivän viimeisen annoksen jälkeen. Uudelleenkäytettävä pullonkorkki on hävitettävä, kun pullo on tyhjä. Kun avataan uusi pullo, on otettava käyttöön uudet uudelleen suljettavat pullonkorkit.

RAVICTI voidaan myös antaa CE-merkityllä, silikonisella, lääkinnällisen tason nenä-maha- tai mahalaukkuavannesyöttöletkulla potilaille, jotka eivät pysty ottamaan lääkettä suun kautta.

Lisätietoja antotapoja ja yhteensopivuuksia / käytönaikaista stabiiliutta koskevista tutkimuksista, ks. kohta 6.6.

Valmistelu lääkkeen antoon nenä-maha- tai mahalaukkuavannesyöttöletkulla:

Nenä-maha-, nasojejunaalisella tai mahalaukkuavannesyöttöletkulla saadun annoksen prosentuaalista määrää arvioivissa in vitro -tutkimuksissa todettiin, että yli 99 % ≥ 1 ml:n suuruisista ja 70 % 0,5 ml:n suuruisista annoksista tuli toimitetuiksi. Jos potilas pystyy nielemään nesteitä, tulee RAVICTI ottaa suun kautta, vaikka potilaalla olisikin nenä-maha- tai mahalaukkuavannesyöttöletku. Jos potilas ei pysty nielemään, tulee RAVICTI antaa nenä-maha- tai mahalaukkuavannesyöttöletkulla seuraavasti:

Vedä määrätty RAVICTI-määrä pullosta oraaliruiskulla.

Työnnä oraaliruiskun kärki nenä-maha- tai mahalaukkuavannesyöttöletkun päähän.

Työnnä männällä RAVICTIa oraalisruiskusta letkuun.

Huuhtele kerran 10 ml:lla vettä tai kliinistä ravintovalmistetta ja odota, kunnes huuhteluneste on valunut letkusta kokonaan.

Nenä-maha-, nasojejunaalisen tai mahalaukkuavannesyöttöletkun kautta ei suositella annettavaksi 0,5 ml:n suuruisia tai tätä pienempiä annoksia annoskadon vuoksi.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle.

Äkillisen hyperammonemian hoito.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Äkillinen hyperammonemia, mukaan lukien hyperammoneeminen enkefalopatia voi ilmetä glyserolifenyylibutyraattihoidosta huolimatta osalla potilaista.

Haiman vajaatoiminnasta tai suoliston imeytymishäiriöistä johtuva heikentynyt fenyylibutyraatin imeytyminen

Haiman eksokriiniset entsyymit hydrolysoivat glyserolifenyylibutyraatin ohutsuolessa erottaen aktiivisen fenyylibutyraatti-osan glyserolista. Tämän reaktion seurauksena fenyylibutyraatti pääsee imeytymään verenkiertoon. Haimaentsyymien vajaus tai puutos tai rasvan imeytymishäiriöihin johtavat suoliston sairaudet saattavat heikentää tai estää glyserolifenyylibutyraatin hajoamisen ja/tai fenyylibutyraatin imeytymisen, mikä johtaa heikentyneeseen plasman ammoniakin hallintaan. Haiman vajaatoimintaa tai suoliston imeytymishäiriöitä sairastavien potilaiden ammoniakkitasoja on seurattava tiiviisti.

Neurotoksisuus

Palautuvista neurotoksisuuteen viittaavista kliinisistä oireista (esim. pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus) on raportoitu fenyyliasetaattipitoisuuksien noustessa tasolle 499–1 285 µg/ml PAA:lla (suonensisäisesti) hoidetuilla syöpäpotilailla. Korkeita PAA-tasoja on epäiltävä potilailla, joilla ilmenee selittämätöntä uneliaisuutta, sekavuutta, pahoinvointia ja letargiaa ja joiden ammoniakkitasot ovat alhaiset tai normaalit huolimatta siitä, että näitä oireita ei ole havaittu UCD-potilailla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Jos oireina havaitaan uneliaisuutta, sekavuutta, pahoinvointia ja letargiaa ammoniakkitasojen ollessa alhaiset tai normaalit eikä muita samanaikaisia sairauksia ole, mittaa plasman PAA ja PAA-PAGN- suhde ja harkitse glyserolifenyylibutyraattiannoksen pienentämistä tai annostelutiheyden suurentamista, jos PAA-taso ylittää 500 µg/l ja plasman PAA/PAGN/suhde ylittää 2,5.

Seuranta ja laboratoriokokeet

Vuorokausiannos on sopeutettava potilaan arvioidun ureasynteesikapasiteetin (jos lainkaan), aminohappoprofiilin, proteiinin siedon ja päivittäisen ravinnosta saadun kasvun ja kehityksen tukemiseen tarvittavan proteiinimäärän mukaan. Aminohapporavintovalmisteiden käyttö saattaa olla tarpeen välttämättömien ja haarautuneiden aminohappojen normaalitason ylläpitämiseen. Annostuksen lisämuutoksia voidaan tehdä plasman ammoniakin, glutamiinin, U-PAGN:in ja/tai plasman PAA:n ja PAGN:n sekä plasman PAA-PAGN-suhteen seurannan pohjalta (ks. kohta 4.2).

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus ammoniakkiin Kortikosteroidit

Kortikosteroidien käyttö voi pilkkoaelimistön proteiinia ja suurentaa plasman ammoniakkitasoja. Ammoniakkitasoja on tarkkailtava tiiviisti, kun kortikosteroideja käytetään samanaikaisesti glyserolifenyylibutyraatin kanssa.

Valproiinihappo ja haloperidoli

Haloperidoli ja valproiinihappo saattavat indusoida hyperammonemian. Ammoniakkitasoja on tarkkailtava tiiviisti, kun valproiinihapon tai haloperidolin käyttö on tarpeen UCD-potilailla.

Probenesidi

Probenesidi saattaa inhiboida glyserolifenyylibutyraatin metaboliittien, mm. PAGN:n, erittymisen munuaisten kautta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / miesten ja naisten ehkäisymenetelmät

Naisten, jotka saattavat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.6).

Raskaus

RAVICTIa ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa glyserolifenyylibutyraatilla, ks. kohta 4.6.

Glyseroli

Glyserolifenyylibutyraatin suositeltu enimmäisannos sisältää vähemmän kuin 0,5 g glyserolia annosta kohti.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Varovaisuutta on noudatettava, kun glyserolifenyylibutyraattia käytetään samanaikaisesti lipaasia estävien lääkevalmisteiden kanssa, koska ruoansulatuselimistön lipaasi hydrolysoi glyserolifenyylibutyraatin fenyylivoihapoksi ja glyseroliksi. Tähän saattaa liittyä suurentunut yhteisvaikutusriski lipaasi-inhibiittorien ja haimaentsyymien korvaushoidossa olevan lipaasin kanssa.

Mahdollista CYP2D6-isoentsyymin vaikutusta ei voi sulkea pois, minkä vuoksi varovaisuutta on noudatettava niiden potilaiden kohdalla, jotka saavat CYP2D6-substraatteina toimivia lääkevalmisteita.

Glyserolifenyylibutyraatin ja/tai sen metaboliittien PAA:n ja PBA:n on osoitettu olevan heikkoja CYP3A4-entsyymin indusoijia in vivo. In vivo -altistuminen glyserolifenyylibutyraatille johtaa pienentyneeseen (32 %) systeemiseen altistumiseen midatsolaamille ja suurentuneeseen altistumiseen midatsolaamin 1-hydroksi-metaboliitille. Tämä viittaa siihen, että vakaan tilan annostelu glyserolifenyylibutyraattia johtaa CYP3A4:n induktioon. Yhteisvaikutus glyserolifenyylibutyraatin (CYP3A4:n indusoijana) ja etupäässä CYP3A4-reitillä metaboloituvien aineiden välillä on mahdollista. Siten samanaikainen ottaminen glyserolifenyylibutyraatin kanssa voi heikentää niiden lääkevalmisteiden tehoa, jotka ovat tämän entsyymin substraatteja, mukaan lukien jotkin suun kautta otettavat ehkäisypillerit, jolloin näiden lääkkeiden täyttä vaikutusta ei voi taata.

Muillakin lääkevalmisteilla, kuten kortikosteroideilla, valproiinihapolla ja probenesidillä saattaa olla vaikutusta ammoniakkitasoihin, ks. kohta 4.4.

Glyserolifenyylibutyraatin vaikutuksia sytokromi P450 (CYP) 2C9 -isoentsyymiin ja mahdollisia yhteisvaikutuksia selekoksibin kanssa on tutkittu ihmisillä. Näyttöä yhteisvaikutuksista ei havaittu.

Glyserolifenyylibutyraatin vaikutusta muihin CYP-isoentsyymeihin ei ole tutkittu ihmisillä ja näin ollen sen mahdollisuutta ei voi sulkea pois.

Yhteensopivuustutkimukset ovat osoittaneet käyttökuntoon saatetun glyserolifenyylibutyraatin kemiallisen ja fysikaalisen stabiilisuuden seuraavien ruoka-aineiden ja ravintolisien kanssa: omenasose, ketsuppi, hedelmämehu ja viisi UCD-potilaiden tavallisesti nauttimaa kliinistä ravintovalmistetta (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree ja Citrulline) (ks. kohta 4.2).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / miesten ja naisten ehkäisymenetelmät

Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä RAVICTIn käytön ajan.

Raskaus

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). On vain vähän tietoja glyserolifenyylibutyraatin käytöstä raskaana oleville naisille.

Glyserolifenyylibutyraatin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö glyserolifenyylibutyraatti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko glyserolifenyylibutyraatti-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Glyserolifenyylibutyraatilla ei ole vaikutusta koiras- tai naarasrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn (ks. kohta 5.3). Ihmisen hedelmällisyyttä koskevia tietoja ei ole.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

RAVICTIlla saattaa olla huomattava vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, koska glyserolifenyylibutyraatti saattaa aiheuttaa huimausta tai päänsärkyä (ks. kohta 4.8). Potilaiden ei tule ajaa ajoneuvoa tai käyttää koneita kyseisten haittavaikutusten ilmetessä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin tiivistelmä

Haittavaikutusten arviointi perustui 114 CPS-, OTC-, ASS-, ASL-, ARG- tai HHH-puutostilaa sairastavan UCD-potilaan (65 aikuista ja 49 lasta iältään 2 kk17 vuotta) altistamiselle neljässä lyhyen aikavälin ja kolmessa pitkän aikavälin kliinisessä tutkimuksessa, joissa 90 potilasta suoritti loppuun 12 kuukauden mittaisen jakson (keskimääräinen altistus = 51 viikkoa).

Hoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä vatsakipua, pahoinvointia, ripulia ja/tai päänsärkyä; nämä reaktiot katoavat yleensä muutamassa päivässä hoidon jatkuessakin. Glyserolifenyylibutyraatti-hoidon aikana useimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %) olivat ripuli, ilmavaivat ja päänsärky (kukin 8,8 %); vähentynyt ruokahalu (7,0 %), oksentelu (6,1 %); ja uupumus, pahoinvointi ja epänormaali haju iholla (kukin 5,3 %).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan alla elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa yleisyysryhmässä haittavaikutukset on esitetty laskevassa vakavuusjärjestyksessä.

Yhdellä potilaalla raportoitu haittavaikutus täytti melko harvinaisen haittavaikutuksen ehdon. UCD-tapausten harvinaisuuden ja lääkevalmisteen turvallisuustietokannan pienen populaation (N = 114) vuoksi harvinaisten ja hyvin harvinaisten haittavaikutusten esiintymistiheys ei ole tiedossa.

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

 

 

 

Infektiot

Melko harvinainen

Ruoansulatuskanavan virusinfektio

Umpieritys

Melko harvinainen

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Lisääntynyt ruokahalu, vähentynyt

 

ruokahalu

 

 

 

Melko harvinainen

Hypoalbuminemia, hypokalemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Ruokaan kohdistuva vastenmielisyys

Hermosto

Yleinen

Huimaus, päänsärky, vapina

 

Melko harvinainen

Makuhäiriöt, letargia, parestesia,

 

 

psykomotorinen levottomuus, uneliaisuus,

 

 

puhehäiriö

 

Melko harvinainen

Sekavuus, masentunut olotila

Sydän

Melko harvinainen

Kammioperäinen rytmihäiriö

Verisuonisto

Melko harvinainen

Kuumat aallot

Hengityselimet, rintakehä ja

Melko harvinainen

Käheys, nenäverenvuoto, tukkoinen nenä,

välikarsina

 

suun ja nielun kipu, kurkun ärtyminen

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ilmavaivat, ripuli, oksentelu, pahoinvointi,

 

 

vatsakipu, ruoansulatusvaivat, vatsan

 

 

turvotus, ummetus, epämukava tunne

 

 

suussa, yökkäily

 

Melko harvinainen

Epämukava tunne vatsassa, normaalista

 

 

poikkeava uloste, suun kuivuminen,

 

 

röyhtäily, äkillinen ulostamisen tarve, ylä-

 

 

tai alavatsan kipu, kipu ulostaessa,

 

 

rasvaripuli, stomatiitti

Maksa ja sappi

Melko harvinainen

Kipu sappirakossa

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Normaalista poikkeava haju iholla, akne

 

Melko harvinainen

Hiustenlähtö, liikahikoilu, kutiseva

 

ihottuma

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen

Selkäkipu, nivelten turvotus, lihasperäinen

 

kouristus, kipu raajoissa, plantaarifaskiitti

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen

Kipu virtsarakossa

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Vuodot kuukautisten välillä

 

Melko harvinainen

Amenorrea, epäsäännölliset kuukautiset

Yleisoireet ja antopaikassa

Yleinen

Uupumus, perifeerinen turvotus

todettavat haitat

Melko harvinainen

Näläntunne, kuume

Tutkimukset

Yleinen

Kohonnut aspartaattiaminotransferaasi,

 

 

kohonnut alaniiniaminotransferaasi,

 

 

lisääntynyt anionivaje, vähentynyt

 

 

lymfosyyttimäärä, vähentynyt D-vitamiini

 

Melko harvinainen

Kohonnut veren kaliumtaso, kohonnut

 

 

veren triglyseriditaso, poikkeava

 

 

sydänsähkökäyrä, kohonnut LDL-taso,

 

 

pidentynyt protrombiiniaika, lisääntynyt

 

 

valkosolumäärä, painonnousu, laihtuminen

Pediatriset potilaat

Aikuisia useammin pediatrisilla potilailla pitkäaikaisen glyserolifenyylibutyraattihoidon yhteydessä raportoidut haittavaikutukset olivat ylävatsan kipu (kolme 49 lapsipotilaasta [6,1 %] vs. yksi 51 aikuisesta [2,0 %]) ja suurentunut anionivaje (kaksi 49 lapsipotilaasta [4,1 %] vs. ei yksikään 51 aikuisesta [0 %]).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

PAA, joka on glyserolifenyylibutyraatin vaikuttava metaboliitti, aiheuttaa neurotoksisuusoireita ja - merkkejä (ks. kohta 4.4) ja se saattaa kertyä yliannostuksen saaneissa potilaissa. Yliannostuksen sattuessa lääkehoito on keskeytettävä ja potilasta valvottava haittavaikutukseen viittaavien oireiden ja merkkien varalta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX09

Vaikutusmekanismi

Glyserolifenyylibutyraatti on typpeä sitova lääkevalmiste. Se on triglyseridi, jossa on 3 PBA- molekyyliä sitoutuneena glyserolirunkoon.

Ureakiertotaudit ovat perinnöllisiä, urean synteesiin ammoniakista (NH3, NH4+) tarvittavien entsyymien tai transportterien puutostauteja. Näiden entsyymien tai transportterien puutoksesta seuraa ammoniakin kertyminen toksiselle tasolle puutostautia sairastavien veressä ja aivoissa. Haiman lipaasit hydrolysoivat glyserolifenyylibutyraatin, jolloin syntyy PBA:ta, joka muuntuu beetaoksidaation kautta glyserolifenyylibutyraatin vaikuttavaksi molekyyliksi, PAA:ksi. PAA konjugoituu glutamiinin (jossa on kaksi typpimolekyyliä) kanssa maksassa ja munuaisissa tapahtuvan asetyloinnin kautta muodostaen PAGN:ia, joka erittyy sitten munuaisten kautta. Moolipohjalta PAGB sisältää, kuten urea, 2 moolia typpeä ja tarjoaa vaihtoehtoisen erittymisreitin kuona-aineeksi muodostuneelle typelle.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Farmakologiset vaikutukset

Ammoniakin AUC0-24h/arvoksi (pitoisuuskäyrä eli area under concentration time curve, AUC) todettiin 774,11 [(µmol/l)*h] glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana ja 991,19 natriumfenyylibutyraattihoidon aikana niiden tutkimusten yhteisanalyyseissä, joissa potilaat siirrettiin natriumfenyylibutyraattihoidolta glyserolifenyylibutyraattihoidolle (n = 80, geometristen keskiarvojen suhde 0,84; 95 % luottamusvälit 0,740, 0,949).

Sydämen elektrofysiologia

Usean glyserolifenyylibutyraattiannoksen (13,2 ja 19,8 g/vrk; noin 69 % ja 104 % suositellusta enimmäisvuorokausiannoksesta) vaikutus QTc-aikaan arvioitiin satunnaistetussa, lumelääke- ja aktiivilääkekontrolloidussa (moksifloksasiini 400 mg) neljän hoitohaaran vaihtovuoroisessa tutkimuksessa 57 terveellä tutkittavalla. Yksitahoisen 95 % luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms mitattuna suurimmalle, lumelääkkeen ja lähtötason suhteen korjatulle QTc:lle, jossa korjausmenetelmä oli yksilöllinen (QTcI) glyserolifenyylibutyraatin suhteen. Tämä osoitti, että glyserolifenyylibutyraatilla ei ole QT/QTc-aikaa pidentävää vaikutusta. Analyysin herkkyys varmistettiin osoittamalla positiivisen kontrollin (moksifloksasiinin) aikaansaama merkitsevä QTc- ajan pidentyminen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aikuisille UCD-potilaille suoritetut kliiniset tutkimukset

Aktiivilääkekontrolloitu, 4-viikkoinen, samanveroisuusasetelmaan perustuva, sokkoutettu vaihtovuoroinen tutkimus (tutkimus 1)

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivilääkekontrolloidussa, vertailukelpoisuusasetelmaan (non-inferiority) perustuvassa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa (tutkimus 1) verrattiin keskenään vastaavia glyserolifenyylibutyraatti- ja natriumfenyylibutyraattiannoksia mittaamalla 24 tunnin ammoniakkipitoisuuden laskimoverestä UCD-potilailla, joiden ureakiertotautia oli hallittu natriumfenyylibutyraatilla ennen tutkimukseen kirjaamista. Potilailta edellytettiin entsymaattisen, biokemiallisen tai geneettisen testin vahvistamaa ureakiertotautia, joka johtui CPS-, OTC- tai ASS-entsyymin vajauksesta. Potilailla ei saanut olla kliinistä näyttöä hyperammonemiasta kirjaamishetkellä eikä heille sallittu ammoniakkipitoisuuksia korottavaa (esim. valproaatti), proteiinikatabolismia tehostavaa (esim. kortikosteroidit) tai munuaispuhdistumaan merkittävästi vaikuttavaa (esim. probenesidi) lääkitystä.

Glyserolifenyylibutyraatti oli vertailukelpoinen (noninferior) natriumfenyylibutyraatin kanssa ammoniakin mitatun AUC 24h -arvon suhteen. Tässä analyysissa arvioitiin 44 potilasta. Laskimoveren ammoniakkipitoisuuksien AUC 24h -arvot vakaalla annostuksella olivat 866 µmol/l*h glyserolifenyylibutyraatille ja 977 µmol/l*h natriumfenyylibutyraatille (n = 44, geometristen keskiarvojen suhde 0,91; 95 % luottamusväli 0,799, 1,034).

Veren glutamiinipitoisuudet olivat yhdenmukaisesti plasman ammoniakkiarvojen kanssa alemmat glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana verrattuna natriumfenyylibutyraattiin (NaPBA) kussakin vaihtovuoroisen tutkimuksen hoitohaarassa (44,3 ± 154,43 µmol/l lasku glyserolifenyylibutyraatin annostelun jälkeen verrattuna NaPBA:han; p = 0,064, parittainen t-testi; p = 0,048, Wilcoxonin merkittyjen järjestyslukujen testi).

Aikuisille suoritettu avoin ei-kontrolloitu jatkotutkimus

Pitkän aikavälin (12 kk) ei-kontrolloidun avoimen tutkimuksen (tutkimus 2) tarkoituksena oli arvioida ammoniakin hallinta kuukausittain ja hyperammoneemiset kriisit 12 kuukauden mittaisen jakson aikana. Tutkimukseen kirjattiin yhteensä 51 aikuista, joilla oli joko CPS, OTC-, ASS-, ASL-, ARG- tai HHH-puutostila. Kuutta potilasta lukuun ottamatta kaikki siirrettiin natriumfenyylibutyraatilta vastaaville glyserolifenyylibutyraattiannoksille. Laskimoveren ammoniakkipitoisuus mitattiin kerran kuussa. Tutkimuksen 2 aikuisten laskimoveren keskimääräiset paastoarvot olivat normaalirajoissa pitkään jatkuneen glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana (arvorajat: 6–30 µmol/l). Tutkimukseen 2 osallistuneista 51 potilaasta 7 (14 %) ilmoitti yhteensä 10:stä glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana sattuneesta hyperammoneemisesta kriisistä verrattuna 9 potilaaseen (18 %), jotka raportoivat yhteensä 15 kriisiä tutkimusta edeltäneeltä 12 kuukaudelta, jolloin heitä hoidettiin natriumfenyylibutyraatilla.

Pediatriset potilaat

Kliiniset tutkimukset pediatrisille UCD-potilaille

Glyserolifenyylibutyraatin teho arvioitiin pediatrisilla OTC-, ASS-, ASL- ja ARG-puutosta sairastavilla potilailla (2 kk - 17 vuotta) kahdessa määrätyn järjestyksen omaavassa avoimessa tutkimuksessa, joissa siirryttiin natriumfenyylibutyraattiannoksista vastaaviin glyserolifenyylibutyraattiannoksiin (tutkimukset 3 ja 4). Tutkimus 3 kesti neljätoista (14) päivää ja tutkimus 4 kymmenen (10) päivää.

Kummassakin pediatrisessa tutkimuksessa glyserolifenyylibutyraatti oli ammoniakin hallinnassa vertailukelpoinen (non-inferior) natriumfenyylibutyraatin kanssa. Ammoniakin AUC0-24h arvoksi todettiin 626,79 (µmol/l)*h glyserolifenyylibutyraattihoitoon siirtymisen jälkeen ja 871,72 (µmol/l)*h natriumfenyylibutyraattihoidon aikana lapsilla suoritettujen lyhytaikaistutkimusten (tutkimukset 3 ja 4) yhteisanalyyseissä (n = 26, geometristen keskiarvojen suhde 0,79; 95 % luottamusvälit 0,647, 0,955).

Myös keskimääräinen veren glutamiinipitoisuus oli alhaisempi glyserolifenyylibutyraattihoitoon siirtymisen jälkeen (-45,2 ± 142,94 µmol/l) verrattuna natriumfenyylibutyraattihoitoon (p = 0,135, parittainen t-testi; p = 0,114, Wilcoxonin merkittyjen järjestyslukujen testi), mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Pediatrisille potilaille suoritetut avoimet, ei-kontrolloidut jatkotutkimukset

Pitkän aikavälin (12 kk) ei-kontrolloitujen avointen tutkimusten (tutkimus 2, johon kirjattiin myös aikuisia, sekä tutkimusten 3 ja 4 jatko-osat) tarkoituksena oli arvioida kuukausittain ammoniakin hallintaa ja hyperammoneemisia kriisejä 12 kuukauden pituisen jakson aikana. Yhteensä 49 OTC-, ASS-, ASL- ja ARG-puutosta sairastavaa lasta (2 kk17 vuotta) kirjattiin tutkimuksiin, ja yhtä lukuun ottamatta kaikki potilaat siirrettiin natriumfenyylibutyraatilta glyserolifenyylibutyraatille. Laskimoveren keskimääräiset paastoarvot olivat normaalirajoissa pitkään jatkuneen glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana (arvorajat: 17–25 µmol/l). Näihin jatkotutkimuksiin osallistuneista 49 potilaasta 12 (25 %) ilmoitti yhteensä 17:stä glyserolifenyylibutyraattihoidon aikana sattuneesta hyperammoneemisesta kriisistä verrattuna 21 potilaaseen (43 %), jotka raportoivat yhteensä 38 kriisistä tutkimusta edeltäneiden 12 kuukauden aikana, jolloin heitä hoidettiin natriumfenyylibutyraatilla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset glyserolifenyylibutyraatin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän ureakiertotautien hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Jo olemassa olevan neurologisen vamman korjautuminen hoidon aloituksen jälkeen on epätodennäköistä, ja joillakin potilailla neurologinen heikentyminen saattaa jatkua.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

RAVICTI on PBA:n aihiolääke. Haimaentsyymit vapauttavat PBA:n sen glyserolirungosta suun kautta otetun lääkkeen siirtyessä ruoansulatuskanavaan. β-oksidaatio muuntaa glyserolifenyylibutyraatista peräisin olevan PBA:n edelleen PAA:ksi.

Yhden suun kautta otettavan glyserolifenyylibutyraattiannoksen (2,9 ml/m2) saannin jälkeen havaittiin plasman PBA-huippuarvo 2 tunnin, PAA-huippuarvo 4 tunnin ja PAGN-huippuarvo 4 tunnin kohdalla aikuisilla terveillä tutkittavilla. Yhden glyserolifenyylibutyraattiannoksen saannin jälkeen PBA oli mitattavissa plasmasta 15:llä 22 osallistujasta ensimmäisen annoksen jälkeisen mittauksen ajankohdalla (0,25 h). Keskimääräisiksi enimmäispitoisuuksiksi (Cmax) mitattiin 37,0 µg/ml PBA:lle, 14,9 µg/ml PAA:lle ja 30,2 µg/ml PAGN:lle. Muuntumatonta glyserolifenyylibutyraattia ei havaittu terveiden tutkittavien plasmasta.

Terveiden tutkittavien systeeminen altistuminen PAA:lle, PBA:lle ja PAGN:lle suureni suhteessa annokseen. Kolmena peräkkäisenä päivänä (kolmesti vuorokaudessa) annetun 4 ml:n glyserolifenyylibutyraattiannoksen keskimääräiset Cmax- ja AUC-tulokset olivat 66 µg/ml ja

930 µg*h/ml PBA:lle ja 28 µg/ml ja 942 µg*h/ml PAA:lle. Samassa tutkimuksessa kolmena peräkkäisenä päivänä (kolmesti vuorokaudessa) annetun 6 ml:n glyserolifenyylibutyraattiannoksen keskimääräiset Cmax- ja AUC-tulokset olivat 100 µg/ml ja 1 400 µg*h/ml PBA:lle ja 65 µg/ml ja

2 064 µg*h/ml PAA:lle.

Aikuisilla, useita glyserolifenyylibutyraattiannoksia saaneilla UCD-potilailla havaittiin PBA:n, PAA:n ja PAGN:n vakaan tilan enimmäisplasmapitoisuudet (Cmaxss) 8 tuntia (PBA), 12 tuntia (PAA) ja 10 tuntia (PAGN) päivän ensimmäisestä annoksesta. Muuntumatonta glyserolifenyylibutyraattia ei havaittu UCD-potilaiden plasmasta.

Populaatiofarmakokineettiset mallintamis- ja annostelusimulaatiot viittaavat PBA:n siirtyvän verenkiertoon noin 70–75 % hitaammin suun kautta otettuna glyserolifenyylibutyraattina verrattuna suun kautta otettuun natriumfenyylibutyraattiin, mikä viittaa edelleen siihen, että kehon pinta-ala on merkitsevin PAA-puhdistumassa havaitut vaihtelut selittävä muuttuja.

Jakautuminen

In vitro -ihmisen plasman proteiinin sitoutumisanalyyseissä mitattiin 14C-merkittyjen metaboliittien sitoutumiseksi 80,6–98,0 % PBA:lle (yli 1–250 µg/ml) ja 37,1–65,6 % PAA:lle (5–500 µg/ml). 7– 12 % PAGN:sta sitoutui proteiineihin eikä pitoisuudella ollut tähän vaikutusta.

Biotransformaatio

Haimalipaasit hydrolysoivat suun kautta otetun glyserolifenyylibutyraatin ja vapauttavat PBA:n. PBA muuntuu β-oksidaatioreaktion kautta PAA:ksi, joka konjugoituu glutamiinin kanssa maksassa ja munuaisissa fenyyliasetyyli-CoA: L-glutamiini-N-asetyylitransferaasi-entsyymin välityksellä muodostaen PAGN-molekyylin. PAGN vuorostaan erittyy kehosta virtsan mukana.

Annoksen suurentumisen myötä ja maksan vajaatoiminnan vaikeustason pahenemisen myötä plasman PAA-PAGN-suhde suureni, mikä viittaa PAGN-molekyylin muodostavan PAA- ja glutamiinikonjugaatioreaktion kyllästymiseen.

Kolmen päivän ajan, kolmesti päivässä terveille tutkittaville annettujen annosten PAA:n ja PAGN:n keskimääräisten AUC-23h-arvojen suhde oli 4 ml:n annoksella 1, 6 ml:n annoksella 1,25 ja 9 ml:n annoksella1,6. Erillisessä tutkimuksessa, joka suoritettiin maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B ja C) sairastavilla potilailla, keskimääräisten PAA:n ja PAGN:n arvojen suhde vaihteli välillä 0,96–1,28 kaikilla potilailla, jotka saivat 6:n ja 9ml:n suuruiset annokset kahdesti vuorokaudessa, ja välillä 1,18– 3,19 annoksen 9 ml kahdesti päivässä saaneilla.

In vitro -tutkimuksissa havaittiin lipaasien spesifinen aktiivisuus glyserolifenyylibutyraattia kohtaan seuraavassa alenevassa järjestyksessä: triglyseridejä pilkkova haimalipaasi, karboksyyliesterilipaasi ja haimalipaasiin liittyvä proteiini 2. Tämän lisäksi ihmisen plasmasta löytyvät esteraasit hydrolysoivat glyserolifenyylibutyraattia in vitro. In vitro -tutkimuksissa glyserolifenyylibutyraatin täydellisestä häviämisestä huolimatta ei saavutettu molaarisesti vastaavaa PBA-määrää, mikä viittaa mono- tai bisesterimetaboliittien muodostumiseen. Mono- tai bis-estereiden muodostumista ei kuitenkaan ole tutkittu ihmisissä.

Eliminaatio

Annetusta PBA:sta eliminoituu PAGN:n muodossa vakaassa tilassa prosentuaalisesti keskimäärin (SD) 68,9 % (17,2) aikuisissa ja 66,4 % (23,9) pediatrisissa potilaissa. PAA ja PBA löytyivät virtsan mukana eliminoituvina metaboliitteina vain pienissä määrin; kummankin osuus oli alle 1 % annetusta PBA-annoksesta.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Tutkimuksessa, joka suoritettiin kliinistä dekompensoitua kirroosia ja maksan enkefalopatiaa (Child- Pugh B ja C) sairastavilla potilailla, mitattiin PAA:n Cmax-keskiarvoksi 144 µg/ml (arvorajat: 14– 358 µg/ml) kahdesti vuorokaudessa annetun 6 ml suuruisen glyserolifenyylibutyraattiannoksen jälkeen, kun taas kahdesti päivässä annetun 9 ml suuruisen glyserolifenyylibutyraattiannoksen jälkeen mitattiin PAA:n Cmax-keskiarvoksi 292 µg/ml (arvorajat: 57–655 µg/ml). Kaikilla potilailla, jotka saivat 6 ml kahdesti vuorokaudessa, keskimääräisten PAA:n jaPAGN:n arvojen suhde vaihteli 0,96 ja 1,28 välillä, ja 9 ml saaneilla potilailla1,18 ja 3,19 välillä. Useiden annosten jälkeen mitattu

> 200 µg/l:n PAA-plasmapitoisuus liittyi plasman PAA-PAGN-pitoisuuksien suhteeseen, joka ylitti 2,5.

Nämä löydökset yhdessä viittaavat siihen, että PAA:n muuntuminen PAGN:ksi saattaa olla heikentynyt vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja että plasman PAA-PAGN- suhde, jonka arvo ylittää 2,5, ilmaisee potilaat, joilla on kohonneiden PAA-pitoisuuksien riski.

Munuaisten vajaatoiminta

Glyserolifenyylibutyraatin farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla, mukaan lukien loppuvaiheen munuaissairaus (end-stage renal disease, ESRD) tai hemodialyysipotilaat, ei ole tutkittu.

Sukupuoli

Sukupuolen vaikutusta havaittiin suhteessa kaikkiin metaboliitteihin, joita tutkittiin terveillä vapaaehtoisilla. Naisilla plasmapitoisuudet olivat samansuuruisista annoksista huolimatta korkeammat kuin miehillä. Terveillä vapaaehtoisilla naistutkittavilla oli PAA:n Cmax-keskiarvo kolmena päivänä kolmesti päivässä annetun 3 ml suuruisen annoksen jälkeen 51 % miehiltä mitattua arvoa suurempi ja vastaavasti 6 ml:n annos tuotti 120 % korkeamman arvon. PAA:n annoksen mukaan korjattu AUC0- 23h-arvo oli 108 % korkeampi naisilla kuin miehillä. UCD-potilaiden annosta määrättäessä on kuitenkin otettava huomioon yksilöllinen tarve, joka perustuu potilaan aineenvaihdunnallisiin tarpeisiin ja jäljellä olevaan entsyymikapasiteettiin, sukupuoleen katsomatta.

Pediatriset potilaat

Populaatiofarmakokineettiset mallintamis- ja annostelusimulaatiot viittaavat siihen, että kehon pinta- ala on merkittävin PAA-puhdistumassa havaittuja vaihteluja selittävä muuttuja. PAA-puhdistuma oli 7,1 l/h ikäryhmässä ≤ 2 v., 10,9 l/h ikäryhmässä 3–5 v., 16,4 l/h ikäryhmässä 6–11 v. ja 24,4 l/h

ikäryhmässä

12–17 v. Seitsemässä alle kaksivuotiaassa RAVICTI-valmistetta 12 kuukautta saaneessa potilaassa PAA-, PBA- ja PAGN-pitoisuudet eivät nousseet hoitojakson aikana ja PAA-, PBA- ja PAGN- pitoisuuksien keskimääräiset arvot olivat samaa tasoa kuin vanhemmassa pediatrisessa ikäluokassa mitatut arvot.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuus

Aikuisilla rotilla suoritetussa glyserolifenyylibutyraattitutkimuksessa havaittiin naarailla ja koirailla tilastollisesti merkitsevä nousu haiman asinaaristen solujen adenooman, karsinooman ja yhdistetyn adenooman tai karsinooman esiintymisessä 4,7 ja 8,4 kertaa aikuispotilaiden annoksia suuremmilla annoksilla (6,87 ml/m2/vrk pohjautuen yhdistettyihin PBA:n ja PAA:n AUC-arvoihin). Tämän lisäksi seuraavien kasvainten esiintyvyys lisääntyi naarasrotilla: kilpirauhasen follikkelisolujen adenooma, karsinooma ja yhdistetty adenooma tai karsinooma, lisämunuaiskuoren yhdistetty adenooma tai karsinooma, kohdunkaulan schwannooma, kohdun endometriumin strooman polyyppi ja yhdistetty polyyppi tai sarkooma.

Glyserolifenyylibutyraatti ei ollut onkogeeninen 26 viikon mittaisessa hiirillä suoritetussa tutkimuksessa, jossa enimmäisannokset olivat 1 000 mg/kg/vrk.

Glyserolifenyylibutyraattia on tutkittu lukuisissa in vitro- ja in vivo -genotoksisuustutkimuksissa, joissa sen ei ole havaittu olevan genotoksinen.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Kliinisille glyserolifenyylibutyraattimäärille altistamisella ei ollut vaikutusta naaras- ja koirasrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn, mutta suun kautta annetut, 7 kertaa aikuisten potilaiden annoksia suuremmat annokset aiheuttivat emon tiineydenaikaista ja koiraisiin kohdistuvaa toksisuutta sekä eloonjäävien alkioiden lukumäärän pienenemistä.

Kehitystä arvioivat tutkimukset

Rotille ja kaneille organogeneesin aikana suun kautta annetulla glyserolifenyylibutyraatilla ei ollut vaikutusta alkion tai sikiön kehitykseen annoksilla, jotka olivat rotilla 2,7 kertaa ja kaneilla 1,9 kertaa suuremmat kuin aikuispotilaiden saamat annokset. Annokset, jotka olivat noin 6–kertaiset aikuispotilaiden saamiin annoksiin verrattuna (perustuen PAA:n ja PBA:n yhdistettyihin AUC- arvoihin) aiheuttivat kuitenkin rottaemon tiineydenaikaista toksisuutta ja alkio-sikiöaikaisia haittavaikutuksia johtaen sikiöiden pieneen painoon ja pienentyneisiin kaulakylkiluihin. Poikkeavuuksia normaalikehityksestä ei havaittu rotilla 92 päivään mennessä syntymän jälkeen tutkimuksessa, jossa tiineitä rottia altistettiin suun kautta annetulla valmisteella organogeneesin ja imetyksen ajan.

Nuorilla eläimillä suoritettu tutkimus

Syntymänjälkeisenä päivänä 2 aloitettu suun kautta tapahtuva päivittäinen annostelu, joka jatkui sukukypsyyden saavuttamien eläinten parittelun ja raskauden ajan, pienensi annosriippuvaisesti tutkimuksen lopussa mitattua koiraiden painoa 16 %:lla ja naaraiden painoa 12 %:lla. Aikuisten potilaiden annoksia 2,6 kertaa suuremmat annokset vähensivät hedelmällisyyttä (tiineiden rottien määrä) 25 %:lla. Alkiotoksisuutta (lisääntynyt resorptio) ja pienentyneitä poikuekokoja havaittiin myös.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Ei ole.

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Lääkevalmisteen sisältävän pullon aukaisemisen jälkeen on lääkevalmiste käytettävä kolmessa päivässä, minkä jälkeen pullo (vaikka ei tyhjä) sisältöineen on hävitettävä.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Kirkas, tyypin III lasipullo, jossa suuritiheyksisestä polyetyleenistä (HDPE) valmistettu turvasuljin.

Kukin pullo sisältää 25 ml nestettä.

Aloituspakkausten koot:

1 aloituspakkaus sisältää 1 pullon, 1 uudelleen suljettavan pullonkorkin sovittimen ja 7 CE-merkittyä oraaliruiskua, 1 ml pahvipakkausta kohti

1 aloituspakkaus sisältää 1 pullon, 1 uudelleen suljettavan pullonkorkin sovittimen ja 7 CE-merkittyä oraaliruiskua, 3 ml pahvipakkausta kohti

1 aloituspakkaus sisältää 1 pullon, 1 uudelleen suljettavan pullonkorkin sovittimen ja 7 CE-merkittyä oraaliruiskua, 5 ml pahvipakkausta kohti ja erityismääräyksen.

Nämä ruiskut ovat kooltaan sopivia erisuuruisille alkuannoksille ja niiden määrä riittää yhdeksi hoitoviikoksi. Ylimääräisiä ruiskuja annetaan siltä varalta, että päivässä kuluisi useampi kuin yksi ruisku. Jäljelle jääneet ruiskut tulee säästää ja käyttää seuraavan pullon kanssa. Kukin pullo on heitettävä pois kolmen päivän jälkeen. Hoidon aloituksen jälkeen saa apteekista lisää CE-merkittyjä, uudelleen suljettavaan pullonkorkin sovittimeen sopivia oraaliruiskuja.

Vakiopakkauksen koko: 1 pullo ja 1 uudelleen suljettava pullonkorkin sovitin pahvipakkausta kohti.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Yksi oraaliruisku päivää kohti. Älä huuhtele uudelleen suljettavia pullonkorkkien sovittimia tai oraaliruiskua päivittäisten annosten välillä, sillä jäljelle jäänyt vesi aiheuttaa glyserolifenyylibutyraatin pilkkoutumisen. Oraaliruisku on heitettävä pois päivän viimeisen annoksen jälkeen. Samaa uudelleen suljettavaa pullonkorkin sovitinta voidaan käyttää, kunnes pullo on tyhjä. Kun avataan uusi pullo, on otettava käyttöön uusi uudelleen suljettava pullonkorkin sovitin.

Kemiallinen yhteensopivuus on osoitettu glyserolifenyylibutyraatin ja lääkinnällisen tason silikonisten nenä-maha-, mahalaukkuavanne- ja nasojejunaalisten syöttöletkujen välillä. Lääkinnällisen tason, silikonisen nenä-maha-, nasojejunaalisella tai mahalaukkuavannesyöttöletkulla saadun annoksen prosentuaalista määrää arvioivissa in vitro -tutkimuksissa todettiin, että yli 99 % > 1 ml:n suuruisista ja 70 % 0,5 ml:n suuruisista annoksista tuli toimitetuiksi. Tämän johdosta suositellaan, että nenä- maha- ja nasojejunaalisen syöttöletkun kautta annetaan vain yli 1 ml:n suuruisia annoksia. Jos on tarpeen antaa 0,5 ml:n suuruisia (tai pienempiä) annoksia nenä-maha-, nasojejunaalisella tai

mahalaukkuavannesyöttöletkun kautta, on otettava huomioon, että koko annosta ei saada hyödynnettyä.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irlanti

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. marraskuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä