Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Valmisteyhteenveto - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRefixia
ATC-koodiB02BD04
Lääkeainenonacog beta pegol
ValmistajaNovo Nordisk A/S

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Refixia 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Refixia 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Refixia 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Refixia 500 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU nonakogi beetapegolia*.

Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 125 IU nonakogi beetapegolia.

Refixia 1000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 1 000 IU nonakogi beetapegolia*.

Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 250 IU nonakogi beetapegolia.

Refixia 2000 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kukin injektiopullo sisältää nimellisesti 2 000 IU nonakogi beetapegolia*.

Liuottamisen jälkeen 1 ml Refixia-valmistetta sisältää noin 500 IU nonakogi beetapegolia.

*rekombinantti ihmisen tekijä IX, joka valmistetaan kiinanhamsterin munasarjan soluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla ja konjugoidaan kovalenttisesti 40 kDa:n polyeteeniglykoliin (PEG).

Pitoisuus (IU) määritetään Euroopan Farmakopean yksivaiheisella hyytymistestillä. Refixia- valmisteen spesifinen aktiivisuus on noin 152 IU/mg proteiinia.

Refixia on puhdistettu, rekombinantti ihmisen tekijä IX (rFIX), jossa 40 kDa:n polyeteeniglykoli (PEG) on selektiivisesti kiinnittyneenä rFIX-aktivaatiopeptidin spesifeihin N-sidoksellisiin glykaaneihin. Refixia-valmisteen aktivoinnin aikana aktivaatiopeptidi, mukaan lukien 40 kDa:n polyeteeniglykoliosa, pilkkoutuu pois, jolloin jäljelle jää natiivi, aktivoitu tekijä IX -molekyyli. Refixia-valmisteen tekijä IX:n aminohappojärjestys (primäärirakenne) on identtinen ihmisen plasmasta eristetyn tekijä IX:n Ala148 alleelisen muodon kanssa. Refixia-valmisteen soluviljelyssä, puhdistuksessa, konjugoinnissa tai valmistuksessa ei ole käytetty ihmis- tai eläinperäisiä lisäaineita.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Alle 1 mmol natriumia (23 mg) injektiopulloa kohden.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Jauhe on valkoista tai luonnonvalkoista.

Liuotin on kirkasta ja väritöntä.

pH: 6,4.

Osmolaliteetti: 272 mOsmol/kg.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

12-vuotiaiden ja sitä vanhempien B-hemofiliapotilaiden (synnynnäinen tekijä IX -vaje) verenvuotojen hoito ja ennaltaehkäisy.

4.2Annostus ja antotapa

Hoito tulee toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Aiemmin hoitamattomat potilaat

Refixia-valmisteen turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomilla potilailla ei ole vielä varmistettu.

Hoidon seuranta

Tekijä IX:n aktiivisuustason jatkuva seuranta annoksen säätämistä varten ei ole tarpeen. Kliinisessä tutkimusohjelmassa annosta ei säädetty. Keskimääräiset vakaan tilan matalimmat tekijä IX-tasot kaikissa ikäryhmissä olivat yli 15 %, ks. lisätietoja kohdasta 5.2.

Useilla aPTT-reagensseilla tehdyissä yksivaiheisissa hyytymiskokeissa ilmenneen polyeteeniglykolin (PEG) häiriövaikutuksen vuoksi kromogeenisen määrityksen (esim. Rox Factor IX tai Biophen) käyttöä suositellaan, kun seuranta on tarpeen. Jos kromogeenistä määritystä ei ole saatavilla, on suositeltavaa käyttää yksivaiheista hyytymiskoetta aPTT-reagenssilla (esim. Cephascreen), joka soveltuu käytettäväksi Refixia-valmisteen kanssa. Muokatuista, pitkävaikutteisista tekijävalmisteista tiedetään, että yksivaiheisen hyytymiskokeen tulokset ovat erittäin riippuvaisia käytetystä aPTT- reagenssista ja viitestandardista. Refixia-valmisteen osalta jotkin reagenssit aiheuttavat aliarvioinnin (30–50 %), kun taas useimmat piidioksidia sisältävät reagenssit aiheuttavat tekijä IX:n aktiivisuuden merkittävän yliarvioinnin (yli 400 %). Siksi piidioksidipohjaisia reagensseja pitää välttää. Viitelaboratorion käyttöä suositellaan, kun kromogeenistä määritystä tai hyväksyttyä yksivaiheista hyytymiskoetta ei ole saatavilla paikallisesti.

Annostus

Tekijä IX:n annettava yksikkömäärä ilmoitetaan kansainvälisinä yksikköinä (International Unit, IU), mikä on WHO:n tekijä IX -valmisteiden standardin mukainen. Tekijä IX:n aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa ihmisen normaaliin plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä IX kansainväliseen standardiin).

Estohoito

40 IU/kg kerran viikossa.

Annosten ja annostelutiheyden säätöä voidaan harkita saavutettujen tekijä IX -tasojen ja yksilöllisen vuotoherkkyyden mukaan. Matalimmat tasot, jotka on saavutettu viikottaisilla 40 IU/kg annostuksella, on esitetty kohdassa 5.2.

Jos estohoitoa saava potilas unohtaa annoksen, häntä neuvotaan ottamaan annoksensa heti, kun hän muistaa sen, ja jatkamaan sen jälkeen normaalin annostusaikataulun mukaista kerran viikossa - annostusta. Kaksinkertaisen annoksen ottamista on vältettävä.

Tarvittaessa toteutettava hoito

Korvaushoidon annos ja kesto riippuvat verenvuodon sijainnista ja vaikeudesta, ks. taulukosta 1 verenvuotojen annosohjeet.

Taulukko 1 Verenvuototapausten hoito Refixia-valmisteella

Verenvuodon aste Suositeltu Refixia- Annossuositukset annos (IU/kg)

Alkuvaiheen

Yhtä annosta suositellaan.

nivelensisäinen,

 

 

lihaksen tai suun

 

 

verenvuoto.

 

 

Laajempi

 

 

nivelensisäinen

 

 

vuoto,

 

 

lihasverenvuoto tai

 

 

verenpurkautuma.

 

 

 

 

 

Vaikeat tai

Ylimääräisiä 40 IU/kg -annoksia voi

hengenvaaralliset

 

antaa.

verenvuodot.

 

 

 

 

 

Leikkaus

Annostaso ja annosvälit leikkauksessa riippuvat toimenpiteestä ja paikallisesta käytännöstä. Taulukko 2 sisältää yleisiä suosituksia.

Taulukko 2 Hoito Refixia-valmisteella leikkauksessa

Leikkaustoimenpiteen

Suositeltu annos

Annossuositukset

tyyppi

(IU/kg)

 

 

 

 

Pieni leikkaus,

Ylimääräisiä annoksia voi antaa

hampaanpoisto mukaan

 

tarvittaessa.

lukien.

 

 

 

 

 

Suuri leikkaus.

Annos ennen leikkausta.

 

 

 

 

Harkitse kahta toistuvaa 40 IU/kg:n

 

 

annosta (1–3 päivän välein)

 

 

ensimmäisen viikon aikana leikkauksen

 

 

jälkeen.

 

 

Refixia-valmisteen pitkän

 

 

puoliintumisajan vuoksi antotiheyttä

 

 

voidaan leikkauksenjälkeisellä jaksolla

 

 

pidentää siten, että annos annetaan

 

 

kerran viikossa ensimmäisen viikon

 

 

jälkeen, kunnes verenvuoto lakkaa ja

 

 

paraneminen saavutetaan.

 

 

 

Pediatriset potilaat

Annossuositus nuorille (12–18 vuotta) on sama kuin aikuisille: 40 IU/kg. Pitkäaikaisturvallisuutta Refixia-valmisteen käytöstä alle 12-vuotiaille lapsille ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Laskimoon.

Refixia annetaan laskimoon bolusinjektiona usean minuutin aikana sen jälkeen, kun injektiokuiva-aine on liuotettu histidiiniliuottimeen. Antonopeus tulee määritellä siten, ettei injektio aiheuta potilaalle liikaa epämukavuutta; enimmäisinjektionopeus on 4 ml/min.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.

Jos potilas ottaa itse tai häntä hoitava omainen antaa valmisteen, heille on annettava asianmukainen opastus.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Aiempi allerginen reaktio hamsterin proteiinille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys

Allergiatyyppiset yliherkkyysreaktiot ovat mahdollisia annosteltaessa Refixia-valmistetta. Valmiste sisältää jäämiä hamsterin proteiineista. Jos yliherkkyysoireita ilmenee, potilaita on neuvottava lopettamaan lääkevalmisteen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriinsä. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden ensioireista, joihin kuuluu nokkosihottuma, yleistynyt nokkosihottuma, puristus rinnassa, vinkuva hengitys, matala verenpaine ja anafylaksia.

Mahdollinen sokki hoidetaan normaalin hoitokäytännön mukaisesti.

Vasta-aineet

Toistuvien ihmisen hyytymistekijä IX (rDNA) -valmisteilla tehtyjen hoitojen jälkeen on seurattava, kehittyykö potilaille neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita), ja mahdollisten vasta-aineiden pitoisuus Bethesda-yksikköinä (Bethesda Units, BU) on määritettävä soveltuvan biologisen testin avulla.

Kirjallisuudessa on raportteja, joissa osoitetaan korrelaatio tekijä IX -inhibiittorin ja allergisten reaktioiden esiintymisen välillä. Siksi potilailta, jotka saavat allergisia reaktioita, pitäisi tutkia inhibiittorin esiintyminen. On huomattava, että potilailla, joilla esiintyy tekijä IX -inhibiittoreita, voi olla myöhemmin lisääntynyt tekijä IX:n aiheuttaman anafylaksian riski.

Tekijä IX-valmisteiden aiheuttamien allergisten reaktioiden riskin vuoksi tekijä IX:n aloitusannokset pitää antaa hoitavan lääkärin arvioista riippuen lääketieteellisen valvonnan alaisena paikassa, missä allergisia reaktioita voidaan hoitaa lääketieteellisesti asianmukaisesti.

Tekijä IX:n jäännösaktiivisuustasojen vuoksi on olemassa häiriövaikutuksen riski, kun tehdään Nijmegen-muunneltu vasta-aineiden Bethesda-määritys. Tämän vuoksi suositellaan esilämmitysvaihetta tai puhdistusjaksoa matalan titterin inhibiittoreiden havaitsemisen varmistamiseksi.

Tromboembolia

Tekijä IX-valmisteiden käyttöön liittyvien tromboembolisten komplikaatioiden mahdollisen riskin takia olisi aloitettava tromboottisen ja konsumptiokoagulopatian ensioireiden kliininen valvonta ja asianmukainen biologinen testaus, kun tätä valmistetta annetaan potilaille, joilla on jokin maksasairaus, leikkauksen jälkeen, vastasyntyneille tai potilaille, joilla on tromboosin tai disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC) riski. Näissä tapauksissa on punnittava Refixia-hoidon mahdolliset edut ja edellä esitettyjen komplikaatioiden riskit.

Sydän- ja verisuonitapahtuma

Potilailla, joilla on ennestään sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä, korvaushoito tekijä IX:llä voi suurentaa sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Katetriin liittyvät komplikaatiot

Jos tarvitaan keskuslaskimokatetria, riski keskuslaskimokatetriin liittyviin komplikaatioihin, mukaan lukien paikalliset infektiot, bakteremia ja katetripaikan tromboosi, pitää ottaa huomioon.

Pediatriset potilaat

Refixia-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi lapsille (alle 12 vuotta). Luetellut varoitukset ja varotoimet koskevat sekä aikuisia että nuoria (12–18 vuotta).

Natriumpitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) injektiopulloa kohden, eli se on olennaisesti natriumiton.

Käytön kirjaaminen

Joka kerta kun Refixia-valmistetta annetaan potilaalle, suositellaan valmisteen nimen ja eränumeron merkitsemistä muistiin, jotta potilas ja lääkevalmiste-erä voidaan yhdistää toisiinsa.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia ihmisen hyytymistekijä IX:n (rDNA) -valmisteiden ja muiden lääkevalmisteiden välillä ei ole raportoitu.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Tekijä IX:llä ei ole tehty lisääntymistä koskevia eläinkokeita. Koska B-hemofiliaa esiintyy naisilla vain harvoin, kokemuksia tekijä IX:n vaikutuksista raskauteen ja imetykseen ei ole. Tämän vuoksi tekijä IX:ää tulee käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain, kun valmisteen käyttö on selvästi tarpeellista.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Refixia-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yliherkkyyttä tai allergisia reaktioita (joihin voi kuulua angioedeemaa, infuusiokohdan polttelua ja kirvelyä, vilunväreitä, punoitusta, yleistynyttä nokkosihottumaa, päänsärkyä, nokkosihottumaa, matalaa verenpainetta, uneliaisuutta, pahoinvointia, levottomuutta, sydämen tiheälyöntisyyttä, puristusta rinnassa, kihelmöintiä, oksentelua, vinkuvaa hengitystä), on havaittu harvoin rekombinanttien tekijä IX -valmisteiden käytön yhteydessä ja ne voivat joissain tapauksissa johtaa vaikeaan anafylaksiaan (johon liittyy sokki). Joissakin tapauksissa nämä reaktiot ovat pahentuneet vaikeaksi anafylaksiaksi ja ne ovat ilmenneet lähes samanaikaisesti tekijä IX -inhibiittoreiden muodostumisen kanssa (ks. myös kohta 4.4). Siedätyshoidon jälkeen on raportoitu nefroottista oireyhtymää hemofilia B-potilailla, joilla on tekijä IX:n inhibiittoreita ja joilla on ollut allergisia reaktioita.

Hyvin harvoin on havaittu vasta-aineiden kehittymistä hamsterin proteiineille, mihin liittyy myös yliherkkyysreaktioita.

B-hemofiliapotilaille voi kehittyä tekijä IX:ää neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita). Jos niitä esiintyy, tila ilmenee kliinisen vasteen riittämättömyytenä. Tällöin suositellaan ottamaan yhteys hemofilian hoitoon erikoistuneeseen hoitopaikkaan.

Tekijä IX -valmisteiden antoon liittyy mahdollinen tromboembolisten komplikaatioiden riski, joka on tavallista suurempi matalan puhtausasteen valmisteita käytettäessä. Matalan puhtausasteen tekijä IX - valmisteiden käyttöön on liittynyt sydäninfarktia, disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota, laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Korkean puhtausasteen tekijä IX -valmisteiden, kuten Refixia- valmisteen, käyttöön on harvoin liittynyt tällaisia haittavaikutuksia.

Taulukoitu haittavaikutuslista

Alla oleva taulukko on MedDRA:n elinjärjestelmäluettelon mukainen (SOC (elinjärjestelmäluokka) ja Preferred Term -taso).

Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Päättyneissä kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 115 aiemmin hoidettua miespotilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea B-hemofilia, altistettiin Refixia-valmisteelle yhteensä 170 potilasvuoden ajan.

Taulukko 3 Haittavaikutusten esiintymistiheys kliinisissä tutkimuksissa

Elinjärjestelmäluokka

Haittavaikutus

Esiintymistiheys

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Melko harvinainen

 

Anafylaksia

Tuntematon

 

Vasta-aineet

Tuntematon

 

 

 

Sydän

Sydämen tykytys

Melko harvinainen

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Yleinen

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina*

Yleinen

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus

Yleinen

todettavat haitat

Kuuma aalto

Melko harvinainen

 

Pistoskohdan reaktiot**

Yleinen

*Kutina sisältää kutinan ja korvien kutinan

**Pistoskohdan reaktioihin kuuluvat pistoskohdan kipu, infuusiokohdan kipu, pistoskohdan turvotus, pistoskohdan punoitus ja pistoskohdan ihottuma.

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Meneillään olevassa tutkimuksessa, johon osallistuu aiemmin hoitamattomia potilaita, anafylaksiaa on esiintynyt läheisessä ajallisessa yhteydessä tekijä IX -inhibiittoreiden kehittymiseen Refixia-hoidon jälkeen. Tietoja inhibiittorien esiintymisestä aiemmin hoitamattomilla potilailla ei ole riittävästi.

Pediatriset potilaat

Refixia on tarkoitettu 12-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Refixia-valmisteen turvallisuusprofiilissa ei huomattu eroa aiemmin hoidettujen nuorten (12–18 vuotta) ja aikuisten potilaiden välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu yliannostuksista yli 169 IU/kg:n annoksilla. Yliannostukseen liittyviä oireita ei ole raportoitu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijä IX, ATC-koodi: B02BD04.

Vaikutusmekanismi

Refixia on puhdistettu, rekombinantti ihmisen tekijä IX (rFIX), jossa 40 kDa:n polyeteeniglykoli (PEG) on konjugoituneena proteiiniin. Refixia-valmisteen keskimääräinen molekyylipaino on noin 98 kDa ja pelkän proteiiniosan molekyylipaino on 56 kDa. Refixia-valmisteen aktivoinnin aikana aktivaatiopeptidi, mukaan lukien 40 kDa:n polyeteeniglykoliosa, pilkkoutuu pois, jolloin jäljelle jää natiivi, aktivoitu tekijä IX -molekyyli.

Tekijä IX on yksiketjuinen glykoproteiini. Se on K-vitamiinista riippuvainen hyytymistekijä ja syntetisoituu maksassa. Tekijä IX:n aktivoi tekijä XIa ja tekijä VII/kudostekijäkompleksi. Aktivoitu tekijä IX yhdessä aktivoidun tekijä VIII:n kanssa aktivoi tekijä X:n. Aktivoitu tekijä X muuntaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytymä

muodostuu. B-hemofilia on sukupuoleen kytkeytynyt perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu alentuneista tekijä IX:n tasoista ja joka johtaa veren runsaaseen vuotamiseen niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin joko itsestään tai vamman tai kirurgisen toimenpiteen seurauksena. Korvaushoidolla tekijä IX:n plasmatasot nousevat ja näin tekijän vaje voidaan tilapäisesti korjata ja verenvuotoalttiutta hillitä.

Kliininen teho

Päättynyt kliinisten tutkimusten ohjelma sisälsi yhden vaiheen 1 tutkimuksen ja neljä vaiheen 3 kontrolloimatonta monikeskustutkimusta.

Estohoito

Viittäkymmentäneljää potilasta kaikista ikäryhmistä hoidettiin viikoittaisella estohoitoannoksella 40 IU/kg, ja näistä 23 potilaalla (43 %:lla) ei ollut verenvuototapahtumia.

Pivotaalitutkimus

Pivotaalitutkimukseen osallistui 74 nuorta (13–17-vuotiasta) ja aikuista (18–65-vuotiasta) aiemmin hoidettua potilasta. Tutkimus sisälsi yhden avoimen, tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmän, jota hoidettiin noin 28 viikkoa, ja kaksi estohoitoryhmää, joiden potilaat satunnaistettiin yksöissokkoutetusti saamaan joko 10 IU/kg tai 40 IU/kg kerran viikossa noin 52 viikon ajan. Kun 10 IU/kg:n ja 40 IU/kg:n hoitoja verrattiin, 40 IU/kg -ryhmän potilaiden vuositasolla lasketun verenvuotomäärän havaittiin olevan 49 % pienempi kuin 10 IU/kg -ryhmän potilaiden (p < 0,05) verenvuotomäärä (95 % CI: 5 %; 73 %).

40 IU/kg:n estohoitoannoksella kerran viikossa hoidettujen (13–65-vuotiaiden) potilaiden mediaani (IQR) vuosittainen kokonaisverenvuotomäärä (ABR) oli 1,04 (0,00; 4,01) ja traumaattinen ABR oli 0,00 (0,00; 2,05), nivel-ABR oli 0,97 (0,00; 2,07) ja spontaani ABR oli 0,00 (0,00; 0,99).

On huomattava, että ABR ei ole vertailukelpoinen eri tekijäpitoisuuksien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Tässä pivotaalitutkimuksessa, johon osallistui nuoria ja aikuisia potilaita, 40 IU/kg -estohoitoryhmässä 16 potilaalla 29:stä oli 70 vuototapahtumaa. Vuotojen hoidon kokonaisonnistumisprosentti oli 97,1 % (67/69 arvioidusta verenvuodosta). Yhteensä 69 (98,6 %) 70 verenvuototapauksesta hoidettiin yhdellä injektiolla. Lieviä tai keskivaikeita verenvuotoja hoidettiin Refixia-annoksella 40 IU/kg.

Hoidetuista 29 aikuisesta ja nuoresta potilaasta 13 potilasta, joilla oli 20 kohdeniveltä, hoidettiin yhden vuoden ajan viikoittaisella estohoitoannoksella 40 IU/kg. Näistä 20 nivelestä kahdeksaatoista (90 %) ei enää katsottu kohdeniveleksi tutkimuksen lopussa.

Tarvittaessa toteutettava hoito

Pivotaalitutkimuksessa oli satunnaistamaton ryhmä, jossa 15 potilasta hoidettiin tarvittaessa annoksella 40 IU/kg, kun kyse oli lievistä tai keskivaikeista verenvuodoista, ja annoksella 80 IU/kg, kun kyse oli vaikeasta verenvuodosta. Verenvuotojen hoidon kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 95 %, ja 98 % verenvuodoista hoidettiin yhdellä tai kahdella injektiolla.

Pediatriset potilaat

Refixia-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille (katso tietoa pediatrisesta käytöstä kohdasta 4.2).

Lapsille (iältään 0–12 vuotta) tehtyyn tutkimukseen osallistui 25 aiemmin hoidettua potilasta, jotka saivat estohoitoannoksen 40 IU/kg kerran viikossa.

0–12 vuoden ikäisten lasten mediaani (IQR) vuosittainen verenvuotomäärä oli 1,0 (0,00; 2,06) ja spontaani verenvuotomäärä oli 0,00 (0,00; 0,00).

Pediatristen potilaiden verenvuotojen hoidossa kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 93 % (39 verenvuotoa 42:sta), ja näistä 36 (86 %) verenvuotoa parani 1 Refixia- injektiolla ja 5 (12 %) verenvuotoa parani 2 Refixia-injektiolla.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen Refixia-valmisteen käyttöä aiemmin hoitamattomille potilaille koskevan tutkimuksen päättämiselle (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Hemostaattinen teho

Verenvuototapauksia hoidettiin Refixia-annoksella 40 IU/kg, kun kyseessä oli lievä tai kohtalainen verenvuoto, tai annoksella 80 IU/kg, kun kyseessä oli vaikea verenvuoto. Yksi verenvuoto arvioitiin vaikeaksi. Potilas tai hoitaja (kotihoidossa) tai tutkimuskeskuksen tutkija (terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa annetuissa hoidoissa) arvioi hemostaattisen tehon 4-kohtaisella asteikolla, jossa vaihtoehdot olivat erinomainen, hyvä, kohtalainen tai huono. Verenvuotojen hoidon kokonaisonnistumisprosentti (arvioituna erinomainen tai hyvä) oli 93 % (551/591).

597 verenvuodosta, jotka havaittiin 79 (75 %) potilaalla 105:stä, 521 (87 %) verenvuotoa parani 1 Refixia-injektiolla ja 60 (10 %) verenvuotoa parani 2 Refixia-injektiolla.

Onnistumisprosentti ja verenvuototapausten hoitoon tarvittava annos eivät riippuneet verenvuodon sijainnista. Verenvuototapausten hoidon onnistumisprosentti ei riippunut myöskään siitä, oliko verenvuoto traumaattinen vai spontaani.

Leikkaus

Kolmeen tutkimukseen, joista yksi oli leikkaustutkimus, sisältyi yhteensä 15 suurta ja 26 pientä leikkaustoimenpidettä (potilaat olivat 13–56-vuotiaita). Refixia-valmisteen hemostaattinen teho leikkauksen aikana vahvistettiin tutkimuksissa: 15 suuren leikkauksen onnistumisprosentti oli 100 %. Kaikki arvioidut pienet leikkaukset onnistuivat.

Leikkaustutkimuksessa tehoanalyysiin sisältyi 13 suurta leikkaustoimenpidettä, jotka tehtiin 13 aiemmin hoidetulle aikuiselle ja nuorelle potilaalle. Toimenpiteet sisälsivät 9 ortopedista,

1 ruoansulatuskanavan ja 3 suuontelon leikkausta. Potilaat saivat 1 preoperatiivisen, suuruudeltaan 80 IU/kg injektion leikkauspäivänä ja 40 IU/kg:n injektioita postoperatiivisesti. Preoperatiivinen 80 IU/kg:n Refixia-annos oli tehokas, eikä yksikään potilas tarvinnut lisäannoksia leikkauspäivänä.

Leikkauksen jälkeisellä jaksolla päivinä 1–6 annettujen 40 IU/kg:n lisäannosten mediaanimäärä oli 2,0 ja päivinä 7–13 mediaanimäärä oli 1,5. Refixia-valmisteen keskimääräinen kokonaiskulutus leikkauksen aikana ja sen jälkeen oli 241 IU/kg (vaihtelualue: 81–460 IU/kg).

5.2Farmakokinetiikka

Refixia-valmisteen puoliintumisaika on pitkittynyt verrattuna muokkaamattomaan tekijä IX:ään. Kaikki Refixia-valmisteella tehdyt farmakokineettiset tutkimukset on tehty aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla oli B-hemofilia (tekijä IX:ää ≤ 2 %). Plasmanäytteet analysoitiin käyttäen yksivaiheista hyytymiskoetta.

Nuorten ja aikuisten vakaan tilan farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) vakaan tilan farmakokineettiset parametrit nuorilla ja aikuisilla (geometrinen keskiarvo [CV %])

Farmakokineettinen parametri

13–17 vuotta

≥ 18 vuotta

 

N = 3

N = 6

Puoliintumisaika (t1/2) (tuntia)

103 (14)

115 (10)

Inkrementaalinen saanto (IR) (IU/ml per

0,018 (28)

0,019 (20)

IU/kg)

 

 

 

 

 

Käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC)0–168 h

91 (22)

93 (15)

(IU*h/ml)

 

 

 

 

 

Puhdistuma (CL) (ml/h/kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Keskiviipymäaika (MRT) (tunteja)

144 (15)

158 (10)

 

 

 

Jakautumistilavuus (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

Tekijä IX:n aktiivisuus 168 h annoksen

0,29 (19)

0,32 (17)

jälkeen (IU/ml)

 

 

Puhdistuma = kehonpainon mukainen puhdistuma; inkrementaalinen saanto = inkrementaalinen saanto 30 minuuttia annostuksen jälkeen, jakautumistilavuus = kehonpainon mukainen jakautumistilavuus vakaassa tilassa. CV = variaatiokerroin.

Kaikkien vakaan tilan farmakokineettisessä istunnossa arvioitujen potilaiden tekijä IX -aktiivisuustaso oli yli 0,24 IU/ml 168 tuntia annostuksen jälkeen, kun viikoittainen annos oli 40 IU/kg.

Refixia-valmisteen yhden annoksen farmakokineettiset parametrit on lueteltu iän mukaan taulukossa 5. Refixia-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille.

Taulukko 5 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) yhden annoksen farmakokineettiset parametrit iän mukaan (geometrinen keskiarvo [CV %])

Farmakokineettinen

0–6 vuotta

7–

13–

≥ 18 vuotta

parametri

N = 12

12 vuotta

17 vuotta

N = 6

 

 

N = 13

N = 3

 

 

 

 

 

 

Puoliintumisaika

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

(t1/2) (tuntia)

 

 

 

 

Inkrementaalinen

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

saanto (IR) (IU/ml

 

 

 

 

per IU/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Käyrän alle jäävä

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

pinta-ala (AUC)inf

 

 

 

 

(IU*h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puhdistuma, CL

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/h/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskiviipymäaika

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

(MRT) (tunteja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jakautumistilavuus

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

(Vss) (ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tekijä IX:n

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

aktiivisuus 168 h

 

 

 

 

annoksen jälkeen

 

 

 

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puhdistuma = kehonpainon mukainen puhdistuma; inkrementaalinen saanto = inkrementaalinen saanto 30 minuuttia annostuksen jälkeen, jakautumistilavuus = kehonpainon mukainen jakautumistilavuus vakaassa tilassa. CV = variaatiokerroin.

Kuten oli odotettavissa, kehonpainon mukainen puhdistuma oli suurempi pediatrisilla ja nuorilla potilailla aikuisiin verrattuna. Pediatristen tai nuorten potilaiden annoksen säätäminen ei ollut tarpeen kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukko 6 sisältää vakaan tilan alimmat tasot. Ne perustuvat kaikkiin annosta edeltäviin mittauksiin, jotka tehtiin 8 viikon välein vakaassa tilassa kaikille 40 IU/kg:n annoksen kerran viikossa saaville potilaille. Refixia-valmistetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi alle 12-vuotiaille lapsille.

Taulukko 6 Refixia-valmisteen (40 IU/kg) alimmat tasot* vakaassa tilassa

 

0–6 vuotta

7–12 vuotta

13–17 vuotta

18–65 vuotta

 

N = 12

N = 13

N = 9

N = 20

 

 

 

 

 

Arvioidut

0,15

0,19

0,24

0,29

keskimääräiset

(0,13; 0,18)

(0,16; 0,22)

(0,20; 0,28)

(0,26; 0,33)

tekijä IX:n

 

 

 

 

alimmat tasot

 

 

 

 

IU/ml

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

*Tekijä IX:n alimmat tasot = tekijä IX:n aktiivisuus mitattu ennen seuraavaa viikoittaista annosta (5–10 päivää annoksen jälkeen) vakaassa tilassa.

Farmakokinetiikkaa tutkittiin 16 aikuiselta ja nuorelta potilaalta, joista 6 oli normaalipainoisia (BMI 18,5–24,9 kg/m2) ja 10 ylipainoisia (BMI 25–29,9 kg/m2). Normaalipainoisten ja ylipainoisten potilaiden farmakokineettisten profiilien välillä ei ollut ilmeisiä eroja.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa tutkimuksessa, jossa käytettiin apinoita, lievää ja ohimenevää vapinaa havaittiin 3 tuntia annostelun jälkeen ja se lieveni tunnin sisällä. Tätä vapinaa havaittiin Refixia-annoksilla (3 750 IU/kg), jotka olivat yli 90 kertaa ihmisille suositeltua annosta suurempia (40 IU/kg). Vapinan taustalla olevaa mekanismia ei tunnistettu. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu vapinaa.

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien, rotilla ja apinoilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa vaaraan ihmisille.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa käytettiin rottia ja apinoita, 40 kDa polyeteeniglykoli (PEG) havaittiin aivokammion suonipunoksen epiteelisolujen immunohistokemiallisessa värjäyksessä. Tähän löydökseen ei liittynyt kudosvaurioita tai epätavallisia kliinisiä merkkejä.

Jakautumista ja erittymistä koskevissa hiiri- ja rottakokeissa Refixia-valmisteen 40 kDa polyeteeniglykoliosan (PEG) osoitettiin jakautuvan laajasti elimiin ja eliminoituvan niistä, ja erittyvän plasman kautta virtsaan (44–56 %) ja ulosteeseen (28–50 %). Perustuen rottien kudoksissa tehdyistä jakautumiskokeista mallinnettuun tietoon, jossa käytettiin havaittuja terminaalisia puoliintumisaikoja (15–49 päivää), 40 kDa polyeteeniglykoliosa (PEG) saavuttaa vakaan tilan tasot kaikissa ihmiskudoksissa 1–2 hoitovuodessa.

Pitkäaikaisia eläinkokeita, joissa olisi arvioitu Refixia-valmisteen karsinogeenisuutta, tai tutkimuksia, joissa arvioitaisiin Refixia-valmisteen vaikutuksia geenitoksisuuteen, hedelmällisyyteen, kehitykseen tai lisääntymiseen ei ole tehty.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Natriumkloridi

Histidiini

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Mannitoli

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

Liuotin

Histidiini

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Kloorivetyhappo (pH:n säätöön)

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkettä ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa tai liuottaa muilla infuusioliuoksilla kuin mukana toimitettavalla histidiiniliuottimella.

6.3Kestoaika

Avaamaton pakkaus

2 vuotta. Kestoajan puitteissa Refixia-valmistetta voidaan säilyttää enintään 30°C:n lämpötilassa yhtäjaksoisesti enintään 6 kuukautta. Kun valmiste on otettu pois jääkaapista, sitä ei saa enää laittaa sinne takaisin. Merkitse pakkaukseen päivämäärä, jolloin valmiste on siirretty huoneenlämpöön.

Käyttövalmiiksisaattamisen jälkeen

Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys käytön aikana on 24 tuntia säilytettynä jääkaapissa (2°C - 8°C), ja 4 tuntia säilytettynä huoneenlämmössä (≤ 30°C).

Mikrobiologiselta kannalta katsottuna käyttövalmis liuos pitää käyttää välittömästi. Mikäli valmistetta ei käytetä heti, käytön aikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjien vastuulla eikä niiden normaalisti suositella ylittävän 4 tuntia huoneenlämmössä (≤ 30°C) tai 24 tuntia jääkaapissa (2°C - 8°C) säilytettynä, ellei käyttövalmiiksisaattamista ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Huoneenlämpösäilytys ja käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Jokainen pakkaus sisältää:

1 lasinen (tyyppi I) injektiopullo, jossa on kuiva-ainetta ja kumitulppa (klorobutyyliä)

1 steriili injektiopulloliitin liuottamista varten

1 esitäytetty ruisku, jossa on 4 ml histidiiniliuotinta ja joka on suljettu polypropyleenitulpalla, siinä on kumimäntä (bromobutyylia) ja nk. tip cap -tulpallinen ruiskunsuojus (bromobutyylia)

1 männänvarsi (polypropyleeniä).

Pakkauskoko: 1.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Refixia annetaan laskimoon sen jälkeen, kun kuiva-aine on liuotettu ruiskussa olevaan liuottimeen. Liuottamisen jälkeen liuos on kirkasta ja väritöntä nestettä, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Tarkista ennen liuotetun lääkevalmisteen antoa silmämääräisesti, onko siinä näkyviä hiukkasia ja värimuutoksia. Älä käytä liuosta, joka on sameaa tai jossa on sakkaa.

Ks. pakkausselosteesta ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Antonopeus tulee määritellä siten, ettei injektio aiheuta potilaalle liikaa epämukavuutta; enimmäisinjektionopeus on 4 ml/min.

Tarvitset myös infuusiovälineet (letkun ja siipineulan), steriilejä alkoholilla kostutettuja desinfektiopyyhkeitä, sideharsotyynyjä ja laastareita. Välineet eivät sisälly Refixia-pakkaukseen.

Käytä aina aseptista tekniikkaa.

Hävittäminen

Injektion jälkeen hävitä ruisku ja infuusiovälineet sekä injektiopullo ja injektiopulloliitin. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK 2880 Bagsværd

Tanska

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä