Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rekovelle (follitropin delta) – Valmisteyhteenveto - G03GA

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRekovelle
ATC-koodiG03GA
Lääkeainefollitropin delta
ValmistajaFerring Pharmaceuticals A/S

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos

Yksi moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli sisältää 12 mikrog follitropiini deltaa* 0,36 ml:ssa liuosta.

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos

Yksi moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli sisältää 36 mikrog follitropiini deltaa* 1,08 ml:ssa liuosta.

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos

Yksi moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli sisältää 72 mikrog follitropiini deltaa* 2,16 ml:ssa liuosta.

Yksi millilitra liuosta sisältää 33,3 mikrog follitropiini deltaa*

*ihmisen solulinjassa (PER.C6) rekombinantti-DNA-teknologialla tuotettu rekombinantti ihmisen follikkelia stimuloiva hormoni (FSH).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Kirkas ja väritön liuos, jonka pH on 6,0-7,0.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Kontrolloitu munasarjojen stimulaatio follikkelien kehittämiseksi naisilla, joille annetaan avusteisia lisääntymismenetelmiä (ART), kuten koeputkihedelmöitys (IVF) tai siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI).

Rekovellen käytöstä ei ole kliinistä kokemusta pitkää GnRH-agonistiprotokollaa käytettäessä (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Rekovellen annostus on yksilöllinen ja sen tarkoituksena on saavuttaa munasarjavaste, johon liittyy suotuisa turvallisuus- ja tehokkuusprofiili, toisin sanoen tarkoituksena on saavuttaa riittävä määrä munasoluja ja estää munasarjojen hyperstimulaatio –oireyhtymän (OHSS) syntyä. Rekovelle

annostellaan mikrogrammoina (ks. kohta 5.1). Annostus on Rekovelle-valmisteelle spesifi eikä mikrogramma-annosta voida soveltaa muihin gonadotropiineihin.

Ensimmäisellä hoitojaksolla yksilöllinen vuorokausiannos määritellään naisen seerumin anti- Müllerian hormonipitoisuuden (AMH) ja painon perusteella. Annoksen tulee perustua edeltävien 12 kuukauden kuluessa tehtyyn AMH-määritykseen, jossa on käytetty seuraavaa Rochen diagnostista testiä: ELECSYS AMH Plus -immuunimääritys (ks. kohta 4.4). Yksilöllistä vuorokausiannosta käytetään koko stimulaatiojakson ajan. Naisilla, joilla AMH on <15 pmol/l, vuorokausiannos on 12 mikrog painosta riippumatta. Naisilla, joilla AMH on ≥15 pmol/l, vuorokausiannos pienenee

0,19 mikrogrammasta 0,10 mikrogrammaan/kg AMH-pitoisuuden suurentuessa (taulukko 1). Annos tulee pyöristää lähimpään 0,33 mikrogrammaan, jotta se on yhteensopiva injektiokynän annosasteikon kanssa. Suurin vuorokausiannos ensimmäisellä hoitojaksolla on 12 mikrog. Rekovelle-annoksen laskemiseksi potilas punnitaan ilman kenkiä ja päällystakkia juuri ennen stimulaation aloitusta.

Taulukko 1 Annostus

AMH (pmol/l)

<15

15-16

19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39

≥40

Kiinteä

0,19

0,18

0,17

0,16

0,15

0,14

0,13

0,12

0,11

0,10

Rekovelle-

mikrog

 

 

 

 

mikrog/kg

 

 

 

 

vuorokausiannos

 

 

 

 

 

 

 

 

AMH-pitoisuus ilmoitetaan pmol:na/l ja pyöristetään lähimpään kokonaislukuun. Jos AMH- pitoisuus on ilmoitettu ng:na/ml, pitoisuus tulee muuntaa pmol:ksi/l kertomalla se luvulla 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l) ennen käyttöä.

Rekovelle-hoito tulee aloittaa 2. tai 3. päivänä kuukautisvuodon alkamisesta ja hoitoa tulee jatkaa, kunnes riittävä follikkeleiden kehittyminen (≥3 follikkelia ≥17 mm) on saavutettu. Tämä tapahtuu keskimäärin 9. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5-20 vrk). Yksi 250 mikrog injektio ihmisen koriongonadotropiinia (hCG) tai 5000 IU koriongonadotropiinia annostellaan follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi. Potilailla, joilla follikkelien kehittyminen on liiallista (≥25 follikkelia ≥12 mm), Rekovelle-hoito tulee lopettaa eikä follikkelien lopullisen kypsymisen indusointia koriongonadotropiinilla tule tehdä.

Seuraavilla hoitojaksoilla Rekovellen vuorokausiannos tulee pitää ennallaan tai muuntaa edellisellä hoitojaksolla saadun munasarjavasteen mukaiseksi. Jos potilaan munasarjavaste oli riittävä edellisellä jaksolla ilman OHSS:n kehittymistä, tulee käyttää samaa vuorokausiannosta. Jos riittävää munasarjavastetta ei saatu edellisellä hoitojaksolla, vuorokausiannosta tulee suurentaa seuraavalla jaksolla 25 tai 50 % havaitun vasteen voimakkuuden mukaisesti. Jos munasarjavaste oli liiallinen edellisellä hoitojaksolla, vuorokausiannosta tulee pienentää seuraavalla jaksolla 20 tai 33 % havaitun vasteen voimakkuuden mukaisesti. Potilailla, joille kehittyi OHSS tai joilla oli sen kehittymisen riski aiemmalla jaksolla, seuraavan jakson vuorokausiannos on 33 % pienempi kuin jaksolla, jolla OHSS tai sen riski havaittiin. Suurin vuorokausiannos on 24 mikrog.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Rekovellen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Rajallisetkaan tutkimustiedot eivät osoittaneet tarvetta Rekovellen annostuksen muuttamiseen ko. potilasryhmissä (ks. kohta 4.4).

Munasarjojen monirakkulatauti, johon liittyy anovulatorisia häiriöitä

Anovulatorisia potilaita, joilla on munasarjojen monirakkulatauti, ei ole tutkittu. Kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut ovuloivia potilaita, joilla on munasarjojen monirakkulatauti (ks. kohta 5.1).

Vanhukset

Rekovellen käyttö ei ole oleellista iäkkäillä potilailla.

Pediatriset potilaat

Rekovellen käyttö ei ole oleellista lapsipotilailla.

Antotapa

Sylinteriampulli on tarkoitettu käytettäväksi Rekovelle-injektiokynän kanssa. Rekovelle on tarkoitettu ihonalaiseen käyttöön, mieluiten vatsan alueella. Ensimmäinen injektio tulee antaa hoitohenkilökunnan ohjauksessa. Potilaille täytyy opastaa Rekovelle-injektiokynän käyttö ja injektion anto. Potilaat saavat pistää itse vain silloin, kun he ovat hyvin motivoituneita, saaneet riittävän ohjauksen ja heillä on mahdollisuus konsultoida asiantuntijaa.

Rekovelle-injektiokynän käyttö, ks. kynän mukana tulevat käyttöohjeet.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

aivolisäke- tai hypotalamuskasvain

munasarjojen suureneminen tai munasarjakysta, jotka eivät johdu munasarjojen monirakkulataudista

gynekologiset verenvuodot, joiden etiologiaa ei tiedetä (ks. kohta 4.4)

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä (ks. kohta 4.4)

Seuraavissa tilanteissa hoitotulos ei todennäköisesti ole myönteinen, minkä vuoksi Rekovellea ei tule antaa:

primaari munasarjojen vajaatoiminta

sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rekovelle sisältää voimakasta gonadotrooppista ainetta, joka saattaa aiheuttaa lieviä tai jopa vaikeita haittavaikutuksia, ja sen käyttö on rajoitettu ainoastaan lääkäreille, jotka ovat erikoistuneita hedelmättömyysongelmiin ja -hoitoihin.

Gonadotropiinihoito vaatii ajallista sitoutumista lääkäreiltä ja muulta hoitohenkilökunnalta ja lisäksi mahdollisuutta hoidon monitorointiin. Rekovellen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää säännöllistä munasarjavasteen seurantaa joko pelkällä ultraäänellä tai siihen yhdistetyllä seerumin estradiolitasojen mittauksella. Rekovelle-annos on yksilöllinen, jotta saavutetaan hoitovaste ja suotuisa turvallisuus- /tehokkuusprofiili. Potilaiden vasteessa FSH:n antoon voi olla vaihtelua; vaste voi joillakin potilailla olla heikko ja toisilla taas liiallinen.

Ennen hoidon aloitusta pariskunnan hedelmättömyys tulee arvioida soveltuvin keinoin ja mahdolliset vasta-aiheet huomioida. Potilaat tulee erityisesti tutkia ja hoitaa kilpirauhasen vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian osalta.

Muiden kuin Rochen ELECSYS AMH Plus –immuunimäärityksellä saatujen tulosten käyttöä Rekovellen annoksen määrittämiseksi ei suositella, sillä AMH-määrityksiä ei toistaiseksi ole standardoitu.

Potilaille, jotka saavat follikkelien kasvua stimuloivaa hoitoa, saattaa kehittyä munasarjojen suurentuma ja heillä voi olla OHSS:n riski. Rekovelle-annostuksen ja antotavan noudattaminen sekä huolellinen hoidon seuranta vähentävät em. haittatapahtumien ilmaantuvuutta.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suurentuminen on odotettavissa oleva kontrolloidun munasarjojen stimulaation vaikutus. Se todetaan yleisemmin potilailla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se lievittyy tavallisesti ilman hoitoa. Toisin kuin komplisoitumaton munasarjojen suureneminen, OHSS on tila, joka voi ilmaantua sellaisenaan pahenevin vaikeusastein. Siihen liittyy huomattava munasarjojen suureneminen, seerumin sukupuolihormonien suuret pitoisuudet ja verisuonten läpäisevyyden voimistuminen, josta voi seurata nesteen kertymistä vatsaonteloon, keuhkopussin tai – harvoissa tapauksissa - sydänpussin onteloon.

On tärkeää painottaa follikkelien kehittymisen huolellisen ja säännöllisen seurannan merkitystä OHSS:n riskin pienentämiseksi. Seuraavia oireita voidaan havaita vaikeissa OHSS-tapauksissa: vatsakipu, epämukava olo ja turvotus, vaikea munasarjojen suureneminen, painon nousu, hengenahdistus, oliguria ja maha-suolikanavan oireet, mm. pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Kliinisessä arvioinnissa voidaan todeta hypovolemia, hemokonsentraatio, elektrolyyttihäiriöitä, askites, hemoperitoneum (verivatsa), pleuraeffuusioita, vesirinta tai akuutti hengitysvaikeus. Hyvin harvoissa tapauksissa munasarjakiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen halvaus tai sydäninfarkti, voivat pahentaa vaikeaa OHSS:ää.

Gonadotropiinihoitoon liittyvä liiallinen munasarjavaste johtaa harvoin OHSS:ään, ellei koriongonadotropiinia käytetä follikkelien lopullisen kypsymisen varmistamiseksi. Lisäksi oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittynyt, jos potilas tulee raskaaksi. Niinpä jos OHSS todetaan, on syytä luopua koriongonadotropiinin annosta ja neuvoa potilasta pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään sopivaa ehkäisymenetelmää vähintään 4 päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin tai useamman päivän aikana) ja muuttua vakavaksi sairaustilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon päättymisen jälkeen. Raskaudenaikaisten hormonaalisten muutosten seurauksena OHSS voi myös kehittyä myöhemmin. OHSS:n riskin vuoksi potilaita tulee seurata ainakin kahden viikon ajan sen jälkeen kun follikkelien lopullinen kypsyminen on indusoitu.

Tromboemboliset tapahtumat

Naisilla, joilla on ollut äskettäin tai joilla on parhaillaan tromboembolinen sairaus, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukutausta, suuri ylipaino (BMI >30 kg/m2) tai veritulppataipumus (trombofilia), voi olla suurentunut laskimo- tai valtimotukosten riski joko gonadotropiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Gonadotropiinihoito saattaa entisestään suurentaa em. tapahtumien pahenemisen tai ilmaantumisen riskiä. Näillä naisilla gonadotropiinin annon hyödyt tulee punnita riskejä vastaan. Tulee kuitenkin huomioida, että myös raskauteen itsessään samoin kuin OHSS:ään liittyy tromboembolisten tapahtumien suurentunut riski.

Munasarjakiertymä

Munasarjakiertymää on raportoitu ART-jaksoilla. Siihen saattaa liittyä muita riskitekijöitä, kuten OHSS, raskaus, aiempi vatsaleikkaus, aiempi munasarjakiertymä, aiempi tai senhetkinen munasarjakysta tai munasarjojen monirakkulatauti. Alentuneen verenvirtauksen aiheuttamaa munasarjavauriota voidaan rajoittaa varhaisella diagnoosilla ja kiertymän välittömällä korjauksella.

Monisikiöraskaus

Monisikiöraskauteen liittyy äitiin kohdistuvien tai perinataalisten haitallisten vaikutusten suurentunut riski. Potilailla, joille tehdään ART-toimenpiteitä, monisikiöraskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden määrään, niiden laatuun ja potilaan ikään, vaikka kaksosraskaus voi harvoissa tapauksissa kehittyä yhdenkin alkion siirrosta. Potilaille tulee kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloitusta.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisten (keskenmeno, abortti) ilmaantuvuus on suurempi potilailla, joille annetaan kontrolloitua munasarjojen stimulaatiota ART-hoitona kuin spontaanin hedelmöittymisen yhteydessä.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munajohtimien sairaus, on kohdunulkoisen raskauden riski, olipa raskaus alkanut spontaanisti tai hedelmättömyyshoitojen ansiosta. Kohdunulkoisen raskauden esiintyvyyden on raportoitu olevan ART:n jälkeen suurempi kuin luonnollisissa raskauksissa.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Naisilla, jotka ovat saaneet useita hedelmättömyyshoitoja, on raportoitu sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia. Ei tiedetä, suurentavatko gonadotropiinit näiden tuumorien riskiä hedelmättömillä naisilla.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien prevalenssi ART:n jälkeen saattaa olla hieman suurempi kuin spontaanisti alkaneen raskauden yhteydessä. Tämän otaksutaan johtuvan vanhempiin liittyvistä eroista (esim. äidin ikä, sperman ominaisuudet) ja monisikiöraskaudesta.

Muut sairaudet

Mahdolliset muut sairaudet, jotka estävät raskauden, tulee myös selvittää ennen Rekovelle-hoidon aloittamista.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Rekovellea ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskivaikea/vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Natriumpitoisuus

Rekovelle sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos, toisin sanoen se on käytännössä ”natriumvapaa”.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rekovelle-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Rekovelle-hoidon aikana ei myöskään ole raportoitu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa eikä niitä ole odotettavissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rekovellea ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Teratogeenistä riskiä ei ole raportoitu kontrolloidun munasarjojen stimulaation jälkeen gonadotropiinien kliinisessä käytössä. Tietoja Rekovellen tahattomasta annostelusta raskaana oleville naisille ei ole saatavilla. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymiskykyyn kohdistuvaa toksisuutta Rekovelle-annoksilla, jotka ovat suurempia kuin ihmiselle suositeltu suurin annos (kohta 5.3).

Imetys

Rekovellea ei ole tarkoitettu käytettäväksi imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Rekovelle on hyväksytty käytettäväksi hedelmättömyyden hoitoon (ks. Kohta 4.1).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Rekovelle-valmisteella ei ole oleellista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Rekovelle-hoidon aikana yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky, epämukava tunne lantion alueella, OHSS, lantiokipu, pahoinvointi, kohdun sivuelinten kipu ja väsymys. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys saattaa vähentyä toistettujen hoitojaksojen myötä, sillä vastaavaa vähenemistä on havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa (taulukko 2) on esitetty Rekovelle-hoitoa saaneiden potilaiden haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan: yleiset (≥1/100 - <1/10) ja melko harvinaiset (≥1/1000 - <1/100). Kussakin frekvenssiryhmässä haittavaikutukset on esitetty vaikeusasteen mukaan, vakavimmasta vähiten vakavaan.

Taulukko 2 Haittavaikutukset kliinisissä avaintutkimuksissa

Elinjärjestelmäluokka

Yleiset

Melko harvinaiset

(≥1/100 - <1/10)

(≥1/1000 - <1/100)

 

Psyykkiset häiriöt

 

Mielialan vaihtelut

 

 

 

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus

 

 

Heitehuimaus

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ripuli

 

 

Oksentelu

 

 

Ummetus

 

 

Epämukava tunne vatsan alueella

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

OHSS

Emätinverenvuoto

 

Lantiokipu

Rintojen kipu

 

Kohdun sivuelinten kipu

Rintojen arkuus

 

Epämukava tunne lantion

 

 

alueella

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

OHSS on luontainen munasarjojen stimulaation riski. Tunnettuja OHSS:ään liittyviä maha- suolikanavan oireita ovat mm. vatsakipu, epämukava tunne ja turvotus, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Munasarjakiertymän ja tromboembolisten tapahtumien tiedetään olevan munasarjojen stimulaation harvinaisia komplikaatioita (ks. kohta 4.4).

Immunogeenisuus anti-FSH-vasta-aineiden kehittymisen muodossa on mahdollinen gonadotropiinihoidon riski (ks. Kohta 5.1).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksen vaikutusta ei tunneta, OHSS:n ilmaantumisen riski on kuitenkin mahdollinen (ks. kohta 4.4).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, ATC koodi: G03GA10

Vaikutusmekanismi

Tärkein FSH:n parenteraalisen annostuksen aiheuttama vaikutus on useiden kypsien follikkelien kehittyminen.

Follitropiini delta on rekombinantti ihmisen FSH. Follitropiini deltan kahden FSH-alayksikön aminohapposekvenssit vastaavat ihmisen endogeenisiä FSH-sekvenssejä. Koska follitropiini delta tuotetaan ihmisen solulinjassa (PER.C6), glykosylaatioprofiili on erilainen kuin follitropiini alfalla ja follitropiini betalla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Samansuuruisten Rekovellen ja follitropiini alfan IU-vuorokausiannosten annostelun jälkeen (määritelty rotilla tehdyssä in vivo –biomäärityksessä, ns. Steelman-Pohley-määritys) potilailla havaittiin voimakkaampi munasarjavaste (ts. estradioli, inhibiini B ja follikkelien tilavuus) Rekovellen annostelun jälkeen follitropiini alfaan verrattuna. Koska rotilla tehty biomääritys ei välttämättä kuvasta täydellisesti Rekovelle-valmisteen sisältämän FSH:n tehoa ihmisellä, Rekovelle annostellaan mikrogrammoina, ei IU:na.

Saatujen munasolujen määrä suurenee Rekovelle-annoksen ja seerumin AMH-pitoisuuden myötä. Sitä vastoin painon nousu pienentää saatujen munasolujen määrää (kliinisesti relevanttia ainoastaan alle 12 mikrog Rekovelle-annoksilla). Rekovelle-annostusohje, ks. kohta 4.2.

Kliininen teho ja turvallisuus

ESTHER-1-tutkimus oli satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus, jossa arvioija oli sokkoutettu ja johon otettiin 1326 IVF/ICSI-potilasta. Tutkimuksessa verrattiin Rekovellen yksilöllistä annostusta, jossa kullekin potilaalle määritelty vuorokausiannos pidettiin vakiona koko stimulaation ajan ilman annoksen sovittamista (ks. kohta 4.2) annostukseen, jossa follitropiini alfan (massan perusteella täytetty) aloitusannos oli 11 mikrog (150 IU) ensimmäiset viisi päivää, minkä jälkeen annosta sovitettiin 6. stimulaatiopäivänä follikkelien kehityksen perusteella (GnRH-antagonistiprotokollaa käyttäen). Potilaat olivat korkeintaan 40-vuotiaita ja heillä oli säännöllinen kuukautiskierto, johon oletettiin liittyvän ovulaatio. Yhden rakkulavaiheen alkion siirto 5. päivänä oli pakollinen, poikkeuksena 38-40-vuotiaat potilaat, joille siirrettiin kaksi rakkulavaiheen alkiota, ellei hyvänlaatuisia rakkulavaiheen alkioita ollut saatavilla. Kaksi rinnakkaista, ensisijaista päämuuttujaa olivat jatkuvien raskauksien määrä ja implantaatioprosentti ensimmäisellä jaksolla, jotka määriteltiin ainakin yhtenä kohdussa olevana elävänä sikiönä 10-11 viikon kuluttua siirrosta (raskausprosentti), ja kohdussa olevien elävien sikiöiden määränä 10-11 viikon kuluttua siirrosta jaettuna siirrettyjen rakkulavaiheen alkioiden määrällä (implantaatioprosentti).

Tutkimuksessa osoitettiin, että Rekovelle oli vähintään yhtä tehokas kuin follitropiini alfa mitä tulee jatkuvien raskauksien ja implantaatioiden määriin, kuten taulukossa 3 on esitetty.

Taulukko 3

Jatkuvien raskauksien ja implantaatioiden määrät ESTHER-1-tutkimuksessa

 

Yksilöllinen

Follitropiini alfa

Ero [95 % luottamusväli]

 

Rekovelle-annostus

 

 

 

(N=665)

(N=661)

 

 

 

 

Raskausprosentti

30,7 %

31,6 %

-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]

Implantaatioprosentti

35,2 %

35,8 %

-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

 

 

 

 

Populaatio: kaikki satunnaistetut ja altistetut

 

 

AMH-pohjaisen Rekovelle-annostuksen vaikutus arvioitiin myös toissijaisten päämuuttujien, kuten munasarjavasteen ja OHSS-riskin hallinnan, osalta.

Tutkimuksen kokonaispopulaatiossa keskimääräinen saatujen munasolujen määrä oli 10,0 ± 5,6 yksilöllisellä Rekovelle-annostuksella (N=643) ja 10,4 ± 6,5 follitropiini alfalla (N=643) 150 IU:n aloitusannoksella ja sen jälkeisillä annostarkistuksilla.

Potilailla, joilla AMH oli ≥15 pmol/l, oli munasarjavaste Rekovellella (N=355) ja follitropiini alfalla (N=353) vastaavasti seuraavanlainen: keskimääräinen saatujen munasolujen lukumäärä 11,6 ± 5,9 ja 13,3 ± 6,9. Vähintään 20 munasolua saaneiden potilaiden osuus oli 10,1 % (36/355) ja 15,6% (55/353).

Ovuloivilla potilailla, joilla oli munasarjojen monirakkulatauti, varhaisen keskivaikean/vaikean OHSS:n ilmaantuvuus ja/tai ehkäisevien toimenpiteiden esiintyvyys oli 7,7 % Rekovelle-valmisteella ja follitropiini alfalla 26,7 %.

Safety – immunogeenisuus

Anti-FSH-vasta-aineet mitattiin ennen ja jälkeen annostuksen potilailla, jotka saivat korkeintaan kolme toistettua Rekovelle-hoitojaksoa (665 potilasta jaksolla 1 ESTHER-1-tutkimuksessa ja

252 potilasta jaksolla 2 ja 95 potilasta jaksolla 3 ESTHER-2-tutkimuksessa). Anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuus Rekovelle-hoidon jälkeen oli 1,1 % jaksolla 1, 0,8 % jaksolla 2 ja 1,1 % jaksolla 3. Luvut vastasivat jo olemassa olevien anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuutta ennen Rekovelle- altistusta jaksolla 1 (1,4 %) ja ne olivat verrattavissa anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuuteen follitropiini alfa – hoidon jälkeen. Kaikilla potilailla, joilla oli anti-FSH-vasta-aineita, tittereitä ei voinut todeta tai ne olivat hyvin vähäisiä eikä niillä ollut neutralisoivaa kapasiteettia. Potilailla, joilla oli ennen hoitoa tai hoidon indusoimana anti-FSH-vasta-aineita, toistettu Rekovelle-hoito ei suurentanut vasta-ainetitteriä, hoitoon ei liittynyt munasarjavasteen heikkenemistä eikä se indusoinut immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia.

Rekovellen ja pitkän GnRH-agonistiprotokollan käytöstä ei ole kliinistä tutkimuskokemusta.

5.2Farmakokinetiikka

Follitropiini deltan farmakokineettistä profiilia on tutkittu terveillä naisilla ja IVF/ICSI-potilailla, jotka saivat kontrolloitua munasarjastimulaatiota. Toistettujen ihonalaisten Rekovelle-vuorokausiannosten jälkeen vakaa tila saavutetaan 6 – 7 päivän kuluessa kolme kertaa suuremmin pitoisuuksin verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeiseen pitoisuuteen. Verenkierrossa olevat follitropiini delta -pitoisuudet ovat käänteisessä suhteessa painoon, mikä tukee painoon perustuvaa yksilöllistä annostusta. Follitropiini delta aikaansaa voimakkaamman altistuksen kuin follitropiini alfa.

Imeytyminen

Rekovellen päivittäisen ihonalaisen annostuksen jälkeen suurin pitoisuus seerumissa saavutetaan 10 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on n. 64 %.

Jakautuminen

Näennäinen jakautumistilavuus on noin 25 litraa ihonalaisen annostelun jälkeen ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 9 litraa iv-annostelun jälkeen. Terapeuttisella annosalueella follitropiini delta - altistus suurenee suhteessa annokseen.

Eliminaatio

Ihonalaisen annostelun jälkeen follitropiini deltan näennäinen puhdistuma on 0,6 l/h ja iv-annostelun jälkeinen puhdistuma on 0,3 l/h. Eliminoitumisen loppuvaiheen puoliintumisaika yhden ihonalaisen antokerran jälkeen on 40 tuntia ja 28 tuntia useiden ihonalaisten antokertojen jälkeen. Näennäinen follitropiini deltan puhdistuma on pieni, eli 0,6 l/h useiden ihonalaisten annosten jälkeen, johtaen korkeaan altistukseen. Follitropiini deltan odotetaan eliminoituvan kuten muutkin follitropiinit, eli pääasiassa munuaisten kautta. Virtsaan muuttumattomana erittyvän follitropiini delta -fraktion arvioitiin olevan 9 %.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja paikallissiedettävyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Follitropiini deltan yliannostus aiheutti farmakologisia tai liiallisia farmakologisia vaikutuksia. Rotilla follitropiini deltalla oli kielteinen vaikutus hedelmällisyyteen ja alkion varhaiseen kehitykseen, kun sitä annosteltiin 0,8 mikrog/kg tai suurempina vuorokausiannoksina, mikä ylittää ihmiselle suositellun suurimman annoksen. Näillä löydöksillä on Rekovellen kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Fenoli

Polysorbaatti 20

L-metioniini

Natriumsulfaattidekahydraatti

Dinatriumfosfaattidodekahydraatti

Fosforihappo, konsentroitu (pH-säätöön)

Natriumhydroksidi (pH-säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Käytössä: 28 päivää kun säilytetään ≤ 25oC:ssa. Säilytä sylinteriampulli Rekovelle-injektiokynässä.

6.4Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Ennen ensimmäistä käyttökertaa valmiste on säilytettävä alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna.

Rekovelle-valmiste voidaan ottaa jääkaapista (sitä ei tule enää laittaa jääkaappiin) ja säilyttää

≤ 25oC:ssa enintään 3 kuukauden ajan mukaan lukien ensimmäisen käytön jälkeinen ajanjakso. Tämän jälkeen valmiste tulee hävittää.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. Kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 0,36 ml liuosta.

Pakkaus, joka sisältää 1 sylinteriampullin ja 3 injektioneulaa (ruostumaton teräs), on tarkoitettu käytettäväksi Rekovelle-injektiokynän kanssa.

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 1,08 ml liuosta.

Pakkaus, joka sisältää 1 sylinteriampullin ja 6 injektioneulaa (ruostumaton teräs), on tarkoitettu käytettäväksi Rekovelle-injektiokynän kanssa.

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 2,16 ml liuosta.

Pakkaus, joka sisältää 1 sylinteriampullin ja 9 injektioneulaa (ruostumaton teräs), on tarkoitettu käytettäväksi Rekovelle-injektiokynän kanssa.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Liuosta ei tule antaa, jos se sisältää hiukkasia tai näyttää samealta.

Rekovelle on tarkoitettu käytettäväksi erikseen toimitettavan Rekovelle-injektiokynän kanssa. Kynän käyttöohjeita tulee noudattaa. Käytetyt neulat tulee hävittää heti injektion jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Tanska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1150/001

EU/1/16/1150/002

EU/1/16/1150/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

12. joulukuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos, esitäytetty kynä

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos

Yksi esitäytetty moniannoskäyttöön tarkoitettu kynä sisältää 12 mikrog follitropiini deltaa* 0,36 ml:ssa liuosta.

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos

Yksi esitäytetty moniannoskäyttöön tarkoitettu kynä sisältää 36 mikrog follitropiini deltaa* 1,08 ml:ssa liuosta.

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos

Yksi esitäytetty moniannoskäyttöön tarkoitettu kynä sisältää 72 mikrog follitropiini deltaa* 2,16 ml:ssa liuosta.

Yksi millilitra liuosta sisältää 33,3 mikrog follitropiini deltaa*

*ihmisen solulinjassa (PER.C6) rekombinantti-DNA-teknologialla tuotettu rekombinantti ihmisen follikkelia stimuloiva hormoni (FSH).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos, esitäytetty kynä.

Kirkas ja väritön liuos, jonka pH on 6,0-7,0.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Kontrolloitu munasarjojen stimulaatio follikkelien kehittämiseksi naisilla, joille annetaan avusteisia lisääntymismenetelmiä (ART), kuten koeputkihedelmöitys (IVF) tai siittiön injisointi sytoplasmaan (ICSI).

Rekovellen käytöstä ei ole kliinistä kokemusta pitkää GnRH-agonistiprotokollaa käytettäessä (ks. kohta 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa.

Annostus

Rekovellen annostus on yksilöllinen ja sen tarkoituksena on saavuttaa munasarjavaste, johon liittyy suotuisa turvallisuus- ja tehokkuusprofiili, toisin sanoen tarkoituksena on saavuttaa riittävä määrä munasoluja ja estää munasarjojen hyperstimulaatio –oireyhtymän (OHSS) syntyä. Rekovelle

annostellaan mikrogrammoina (ks. kohta 5.1). Annostus on Rekovelle-valmisteelle spesifi eikä mikrogramma-annosta voida soveltaa muihin gonadotropiineihin.

Ensimmäisellä hoitojaksolla yksilöllinen vuorokausiannos määritellään naisen seerumin anti- Müllerian hormonipitoisuuden (AMH) ja painon perusteella. Annoksen tulee perustua edeltävien 12 kuukauden kuluessa tehtyyn AMH-määritykseen, jossa on käytetty seuraavaa Rochen diagnostista testiä: ELECSYS AMH Plus -immuunimääritys (ks. kohta 4.4). Yksilöllistä vuorokausiannosta käytetään koko stimulaatiojakson ajan. Naisilla, joilla AMH on <15 pmol/l, vuorokausiannos on 12 mikrog painosta riippumatta. Naisilla, joilla AMH on ≥15 pmol/l, vuorokausiannos pienenee

0,19 mikrogrammasta 0,10 mikrogrammaan/kg AMH-pitoisuuden suurentuessa (taulukko 1). Annos tulee pyöristää lähimpään 0,33 mikrogrammaan, jotta se on yhteensopiva injektiokynän annosasteikon kanssa. Suurin vuorokausiannos ensimmäisellä hoitojaksolla on 12 mikrog. Rekovelle-annoksen laskemiseksi potilas punnitaan ilman kenkiä ja päällystakkia juuri ennen stimulaation aloitusta.

Taulukko 4 Annostus

AMH (pmol/l)

<15

15-16

19-20 21-22 23-24 25-27 28-32 33-39

≥40

Kiinteä

0,19

0,18

0,17

0,16

0,15

0,14

0,13

0,12

0,11

0,10

Rekovelle-

mikrog

 

 

 

 

mikrog/kg

 

 

 

 

vuorokausiannos

 

 

 

 

 

 

 

 

AMH-pitoisuus ilmoitetaan pmol:na/l ja pyöristetään lähimpään kokonaislukuun. Jos AMH- pitoisuus on ilmoitettu ng:na/ml, pitoisuus tulee muuntaa pmol:ksi/l kertomalla se luvulla 7,14 (ng/ml x 7,14 = pmol/l) ennen käyttöä.

Rekovelle-hoito tulee aloittaa 2. tai 3. päivänä kuukautisvuodon alkamisesta ja hoitoa tulee jatkaa, kunnes riittävä follikkeleiden kehittyminen (≥3 follikkelia ≥17 mm) on saavutettu. Tämä tapahtuu keskimäärin 9. hoitopäivään mennessä (vaihteluväli 5-20 vrk). Yksi 250 mikrog injektio ihmisen koriongonadotropiinia (hCG) tai 5000 IU koriongonadotropiinia annostellaan follikkelien lopullisen kypsymisen indusoimiseksi. Potilailla, joilla follikkelien kehittyminen on liiallista (≥25 follikkelia ≥12 mm), Rekovelle-hoito tulee lopettaa eikä follikkelien lopullisen kypsymisen indusointia koriongonadotropiinilla tule tehdä.

Seuraavilla hoitojaksoilla Rekovellen vuorokausiannos tulee pitää ennallaan tai muuntaa edellisellä hoitojaksolla saadun munasarjavasteen mukaiseksi. Jos potilaan munasarjavaste oli riittävä edellisellä jaksolla ilman OHSS:n kehittymistä, tulee käyttää samaa vuorokausiannosta. Jos riittävää munasarjavastetta ei saatu edellisellä hoitojaksolla, vuorokausiannosta tulee suurentaa seuraavalla jaksolla 25 tai 50 % havaitun vasteen voimakkuuden mukaisesti. Jos munasarjavaste oli liiallinen edellisellä hoitojaksolla, vuorokausiannosta tulee pienentää seuraavalla jaksolla 20 tai 33 % havaitun vasteen voimakkuuden mukaisesti. Potilailla, joille kehittyi OHSS tai joilla oli sen kehittymisen riski aiemmalla jaksolla, seuraavan jakson vuorokausiannos on 33 % pienempi kuin jaksolla, jolla OHSS tai sen riski havaittiin. Suurin vuorokausiannos on 24 mikrog.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Rekovellen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Rajallisetkaan tutkimustiedot eivät osoittaneet tarvetta Rekovellen annostuksen muuttamiseen ko. potilasryhmissä (ks. kohta 4.4).

Munasarjojen monirakkulatauti, johon liittyy anovulatorisia häiriöitä

Anovulatorisia potilaita, joilla on munasarjojen monirakkulatauti, ei ole tutkittu. Kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut ovuloivia potilaita, joilla on munasarjojen monirakkulatauti (ks. kohta 5.1).

Vanhukset

Rekovellen käyttö ei ole oleellista iäkkäillä potilailla.

Pediatriset potilaat

Rekovellen käyttö ei ole oleellista lapsipotilailla.

Antotapa

Rekovelle on tarkoitettu ihonalaiseen käyttöön, mieluiten vatsan alueella. Ensimmäinen injektio tulee antaa hoitohenkilökunnan ohjauksessa. Potilaille täytyy opastaa Rekovelle-injektiokynän käyttö ja injektion anto. Potilaat saavat pistää itse vain silloin, kun he ovat hyvin motivoituneita, saaneet riittävän ohjauksen ja heillä on mahdollisuus konsultoida asiantuntijaa.

Esitäytetyn kynän käyttö, ks. käyttöohjeet.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

aivolisäke- tai hypotalamuskasvain

munasarjojen suureneminen tai munasarjakysta, jotka eivät johdu munasarjojen monirakkulataudista

gynekologiset verenvuodot, joiden etiologiaa ei tiedetä (ks. kohta 4.4)

munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä (ks. kohta 4.4)

Seuraavissa tilanteissa hoitotulos ei todennäköisesti ole myönteinen, minkä vuoksi Rekovellea ei tule antaa:

primaari munasarjojen vajaatoiminta

sukuelinten epämuodostumat, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rekovelle sisältää voimakasta gonadotrooppista ainetta, joka saattaa aiheuttaa lieviä tai jopa vaikeita haittavaikutuksia, ja sen käyttö on rajoitettu ainoastaan lääkäreille, jotka ovat erikoistuneita hedelmättömyysongelmiin ja -hoitoihin.

Gonadotropiinihoito vaatii ajallista sitoutumista lääkäreiltä ja muulta hoitohenkilökunnalta ja lisäksi mahdollisuutta hoidon monitorointiin. Rekovellen turvallinen ja tehokas käyttö edellyttää säännöllistä munasarjavasteen seurantaa joko pelkällä ultraäänellä tai siihen yhdistetyllä seerumin estradiolitasojen mittauksella. Rekovelle-annos on yksilöllinen, jotta saavutetaan hoitovaste ja suotuisa turvallisuus- /tehokkuusprofiili. Potilaiden vasteessa FSH:n antoon voi olla vaihtelua; vaste voi joillakin potilailla olla heikko ja toisilla taas liiallinen.

Ennen hoidon aloitusta pariskunnan hedelmättömyys tulee arvioida soveltuvin keinoin ja mahdolliset vasta-aiheet huomioida. Potilaat tulee erityisesti tutkia ja hoitaa kilpirauhasen vajaatoiminnan ja hyperprolaktinemian osalta.

Muiden kuin Rochen ELECSYS AMH Plus –immuunimäärityksellä saatujen tulosten käyttöä Rekovellen annoksen määrittämiseksi ei suositella, sillä AMH-määrityksiä ei toistaiseksi ole standardoitu.

Potilaille, jotka saavat follikkelien kasvua stimuloivaa hoitoa, saattaa kehittyä munasarjojen suurentuma ja heillä voi olla OHSS:n riski. Rekovelle-annostuksen ja antotavan noudattaminen sekä huolellinen hoidon seuranta vähentävät em. haittatapahtumien ilmaantuvuutta.

Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä (OHSS)

Tietynasteinen munasarjojen suurentuminen on odotettavissa oleva kontrolloidun munasarjojen stimulaation vaikutus. Se todetaan yleisemmin potilailla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti ja se lievittyy tavallisesti ilman hoitoa. Toisin kuin komplisoitumaton munasarjojen suureneminen, OHSS on tila, joka voi ilmaantua sellaisenaan pahenevin vaikeusastein. Siihen liittyy huomattava munasarjojen suureneminen, seerumin sukupuolihormonien suuret pitoisuudet ja verisuonten läpäisevyyden voimistuminen, josta voi seurata nesteen kertymistä vatsaonteloon, keuhkopussin tai – harvoissa tapauksissa - sydänpussin onteloon.

On tärkeää painottaa follikkelien kehittymisen huolellisen ja säännöllisen seurannan merkitystä OHSS:n riskin pienentämiseksi. Seuraavia oireita voidaan havaita vaikeissa OHSS-tapauksissa: vatsakipu, epämukava olo ja turvotus, vaikea munasarjojen suureneminen, painon nousu, hengenahdistus, oliguria ja maha-suolikanavan oireet, mm. pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Kliinisessä arvioinnissa voidaan todeta hypovolemia, hemokonsentraatio, elektrolyyttihäiriöitä, askites, hemoperitoneum (verivatsa), pleuraeffuusioita, vesirinta tai akuutti hengitysvaikeus. Hyvin harvoissa tapauksissa munasarjakiertymä tai tromboemboliset tapahtumat, kuten keuhkoembolia, iskeeminen halvaus tai sydäninfarkti, voivat pahentaa vaikeaa OHSS:ää.

Gonadotropiinihoitoon liittyvä liiallinen munasarjavaste johtaa harvoin OHSS:ään, ellei koriongonadotropiinia käytetä follikkelien lopullisen kypsymisen varmistamiseksi. Lisäksi oireyhtymä voi olla vaikeampi ja pitkittynyt, jos potilas tulee raskaaksi. Niinpä jos OHSS todetaan, on syytä luopua koriongonadotropiinin annosta ja neuvoa potilasta pidättäytymään yhdynnästä tai käyttämään sopivaa ehkäisymenetelmää vähintään 4 päivän ajan. OHSS saattaa edetä nopeasti (24 tunnin tai useamman päivän aikana) ja muuttua vakavaksi sairaustilaksi. Se ilmaantuu useimmiten hormonihoidon päättymisen jälkeen. Raskaudenaikaisten hormonaalisten muutosten seurauksena OHSS voi myös kehittyä myöhemmin. OHSS:n riskin vuoksi potilaita tulee seurata ainakin kahden viikon ajan sen jälkeen kun follikkelien lopullinen kypsyminen on indusoitu.

Tromboemboliset tapahtumat

Naisilla, joilla on ollut äskettäin tai joilla on parhaillaan tromboembolinen sairaus, tai naisilla, joilla on yleisesti tunnistettuja tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä, kuten henkilökohtainen tai sukutausta, suuri ylipaino (BMI >30 kg/m2) tai veritulppataipumus (trombofilia), voi olla suurentunut laskimo- tai valtimotukosten riski joko gonadotropiinihoidon aikana tai sen jälkeen. Gonadotropiinihoito saattaa entisestään suurentaa em. tapahtumien pahenemisen tai ilmaantumisen riskiä. Näillä naisilla gonadotropiinin annon hyödyt tulee punnita riskejä vastaan. Tulee kuitenkin huomioida, että myös raskauteen itsessään samoin kuin OHSS:ään liittyy tromboembolisten tapahtumien suurentunut riski.

Munasarjakiertymä

Munasarjakiertymää on raportoitu ART-jaksoilla. Siihen saattaa liittyä muita riskitekijöitä, kuten OHSS, raskaus, aiempi vatsaleikkaus, aiempi munasarjakiertymä, aiempi tai senhetkinen munasarjakysta tai munasarjojen monirakkulatauti. Alentuneen verenvirtauksen aiheuttamaa munasarjavauriota voidaan rajoittaa varhaisella diagnoosilla ja kiertymän välittömällä korjauksella.

Monisikiöraskaus

Monisikiöraskauteen liittyy äitiin kohdistuvien tai perinataalisten haitallisten vaikutusten suurentunut riski. Potilailla, joille tehdään ART-toimenpiteitä, monisikiöraskauden riski liittyy pääasiassa siirrettyjen alkioiden määrään, niiden laatuun ja potilaan ikään, vaikka kaksosraskaus voi harvoissa tapauksissa kehittyä yhdenkin alkion siirrosta. Potilaille tulee kertoa mahdollisesta monisikiöraskauden riskistä ennen hoidon aloitusta.

Raskauden keskeytyminen

Raskauden keskeytymisten (keskenmeno, abortti) ilmaantuvuus on suurempi potilailla, joille annetaan kontrolloitua munasarjojen stimulaatiota ART-hoitona kuin spontaanin hedelmöittymisen yhteydessä.

Kohdunulkoinen raskaus

Naisilla, joilla on ollut munajohtimien sairaus, on kohdunulkoisen raskauden riski, olipa raskaus alkanut spontaanisti tai hedelmättömyyshoitojen ansiosta. Kohdunulkoisen raskauden esiintyvyyden on raportoitu olevan ART:n jälkeen suurempi kuin luonnollisissa raskauksissa.

Lisääntymiselinten kasvaimet

Naisilla, jotka ovat saaneet useita hedelmättömyyshoitoja, on raportoitu sekä hyvän- että pahanlaatuisia munasarja- ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia. Ei tiedetä, suurentavatko gonadotropiinit näiden tuumorien riskiä hedelmättömillä naisilla.

Synnynnäiset epämuodostumat

Synnynnäisten epämuodostumien prevalenssi ART:n jälkeen saattaa olla hieman suurempi kuin spontaanisti alkaneen raskauden yhteydessä. Tämän otaksutaan johtuvan vanhempiin liittyvistä eroista (esim. äidin ikä, sperman ominaisuudet) ja monisikiöraskaudesta.

Muut sairaudet

Mahdolliset muut sairaudet, jotka estävät raskauden, tulee myös selvittää ennen Rekovelle-hoidon aloittamista.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Rekovellea ei ole tutkittu potilailla, joilla on keskivaikea/vaikea munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

Natriumpitoisuus

Rekovelle sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per annos, toisin sanoen se on käytännössä ”natriumvapaa”.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Rekovelle-valmisteella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Rekovelle-hoidon aikana ei myöskään ole raportoitu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa eikä niitä ole odotettavissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Rekovellea ei ole tarkoitettu käytettäväksi raskauden aikana. Teratogeenistä riskiä ei ole raportoitu kontrolloidun munasarjojen stimulaation jälkeen gonadotropiinien kliinisessä käytössä. Tietoja Rekovellen tahattomasta annostelusta raskaana oleville naisille ei ole saatavilla. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymiskykyyn kohdistuvaa toksisuutta Rekovelle-annoksilla, jotka ovat suurempia kuin ihmiselle suositeltu suurin annos (kohta 5.3).

Imetys

Rekovellea ei ole tarkoitettu käytettäväksi imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Rekovelle on hyväksytty käytettäväksi hedelmättömyyden hoitoon (ks. Kohta 4.1).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Rekovelle-valmisteella ei ole oleellista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Rekovelle-hoidon aikana yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky, epämukava tunne lantion alueella, OHSS, lantiokipu, pahoinvointi, kohdun sivuelinten kipu ja väsymys. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys saattaa vähentyä toistettujen hoitojaksojen myötä, sillä vastaavaa vähenemistä on havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa (taulukko 2) on esitetty Rekovelle-hoitoa saaneiden potilaiden haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen ja esiintymistiheyden mukaan: yleiset (≥1/100 - <1/10) ja melko harvinaiset (≥1/1000 - <1/100). Kussakin frekvenssiryhmässä haittavaikutukset on esitetty vaikeusasteen mukaan, vakavimmasta vähiten vakavaan.

Taulukko 5 Haittavaikutukset kliinisissä avaintutkimuksissa

Elinjärjestelmäluokka

Yleiset

Melko harvinaiset

(≥1/100 - <1/10)

(≥1/1000 - <1/100)

 

Psyykkiset häiriöt

 

Mielialan vaihtelut

 

 

 

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus

 

 

Heitehuimaus

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ripuli

 

 

Oksentelu

 

 

Ummetus

 

 

Epämukava tunne vatsan alueella

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

OHSS

Emätinverenvuoto

 

Lantiokipu

Rintojen kipu

 

Kohdun sivuelinten kipu

Rintojen arkuus

 

Epämukava tunne lantion

 

 

alueella

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Väsymys

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

OHSS on luontainen munasarjojen stimulaation riski. Tunnettuja OHSS:ään liittyviä maha- suolikanavan oireita ovat mm. vatsakipu, epämukava tunne ja turvotus, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Munasarjakiertymän ja tromboembolisten tapahtumien tiedetään olevan munasarjojen stimulaation harvinaisia komplikaatioita (ks. kohta 4.4).

Immunogeenisuus anti-FSH-vasta-aineiden kehittymisen muodossa on mahdollinen gonadotropiinihoidon riski (ks. Kohta 5.1).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksen vaikutusta ei tunneta, OHSS:n ilmaantumisen riski on kuitenkin mahdollinen (ks. kohta 4.4).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet, ATC koodi: G03GA10

Vaikutusmekanismi

Tärkein FSH:n parenteraalisen annostuksen aiheuttama vaikutus on useiden kypsien follikkelien kehittyminen.

Follitropiini delta on rekombinantti ihmisen FSH. Follitropiini deltan kahden FSH-alayksikön aminohapposekvenssit vastaavat ihmisen endogeenisiä FSH-sekvenssejä. Koska follitropiini delta tuotetaan ihmisen solulinjassa (PER.C6), glykosylaatioprofiili on erilainen kuin follitropiini alfalla ja follitropiini betalla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Samansuuruisten Rekovellen ja follitropiini alfan IU-vuorokausiannosten annostelun jälkeen (määritelty rotilla tehdyssä in vivo –biomäärityksessä, ns. Steelman-Pohley-määritys) potilailla havaittiin voimakkaampi munasarjavaste (ts. estradioli, inhibiini B ja follikkelien tilavuus) Rekovellen annostelun jälkeen follitropiini alfaan verrattuna. Koska rotilla tehty biomääritys ei välttämättä kuvasta täydellisesti Rekovelle-valmisteen sisältämän FSH:n tehoa ihmisellä, Rekovelle annostellaan mikrogrammoina, ei IU:na.

Saatujen munasolujen määrä suurenee Rekovelle-annoksen ja seerumin AMH-pitoisuuden myötä. Sitä vastoin painon nousu pienentää saatujen munasolujen määrää (kliinisesti relevanttia ainoastaan alle 12 mikrog Rekovelle-annoksilla). Rekovelle-annostusohje, ks. kohta 4.2.

Kliininen teho ja turvallisuus

ESTHER-1-tutkimus oli satunnaistettu ja kontrolloitu tutkimus, jossa arvioija oli sokkoutettu ja johon otettiin 1326 IVF/ICSI-potilasta. Tutkimuksessa verrattiin Rekovellen yksilöllistä annostusta, jossa kullekin potilaalle määritelty vuorokausiannos pidettiin vakiona koko stimulaation ajan ilman annoksen sovittamista (ks. kohta 4.2) annostukseen, jossa follitropiini alfan (massan perusteella täytetty) aloitusannos oli 11 mikrog (150 IU) ensimmäiset viisi päivää, minkä jälkeen annosta sovitettiin 6. stimulaatiopäivänä follikkelien kehityksen perusteella (GnRH-antagonistiprotokollaa käyttäen). Potilaat olivat korkeintaan 40-vuotiaita ja heillä oli säännöllinen kuukautiskierto, johon oletettiin liittyvän ovulaatio. Yhden rakkulavaiheen alkion siirto 5. päivänä oli pakollinen, poikkeuksena 38-40-vuotiaat potilaat, joille siirrettiin kaksi rakkulavaiheen alkiota, ellei hyvänlaatuisia rakkulavaiheen alkioita ollut saatavilla. Kaksi rinnakkaista, ensisijaista päämuuttujaa olivat jatkuvien raskauksien määrä ja implantaatioprosentti ensimmäisellä jaksolla, jotka määriteltiin ainakin yhtenä kohdussa olevana elävänä sikiönä 10-11 viikon kuluttua siirrosta (raskausprosentti), ja kohdussa olevien elävien sikiöiden määränä 10-11 viikon kuluttua siirrosta jaettuna siirrettyjen rakkulavaiheen alkioiden määrällä (implantaatioprosentti).

Tutkimuksessa osoitettiin, että Rekovelle oli vähintään yhtä tehokas kuin follitropiini alfa mitä tulee jatkuvien raskauksien ja implantaatioiden määriin, kuten taulukossa 3 on esitetty.

Taulukko 6

Jatkuvien raskauksien ja implantaatioiden määrät ESTHER-1-tutkimuksessa

 

Yksilöllinen

Follitropiini alfa

Ero [95 % luottamusväli]

 

Rekovelle-annostus

 

 

 

(N=665)

(N=661)

 

 

 

 

Raskausprosentti

30,7 %

31,6 %

-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]

Implantaatioprosentti

35,2 %

35,8 %

-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

 

 

 

 

Populaatio: kaikki satunnaistetut ja altistetut

 

 

AMH-pohjaisen Rekovelle-annostuksen vaikutus arvioitiin myös toissijaisten päämuuttujien, kuten munasarjavasteen ja OHSS-riskin hallinnan, osalta.

Tutkimuksen kokonaispopulaatiossa keskimääräinen saatujen munasolujen määrä oli 10,0 ± 5,6 yksilöllisellä Rekovelle-annostuksella (N=643) ja 10,4 ± 6,5 follitropiini alfalla (N=643) 150 IU:n aloitusannoksella ja sen jälkeisillä annostarkistuksilla.

Potilailla, joilla AMH oli ≥15 pmol/l, oli munasarjavaste Rekovellella (N=355) ja follitropiini alfalla

(N=353) vastaavasti seuraavanlainen: keskimääräinen saatujen munasolujen lukumäärä 11,6 ± 5,9 ja 13,3 ± 6,9. Vähintään 20 munasolua saaneiden potilaiden osuus oli 10,1 % (36/355) ja 15,6% (55/353).

Ovuloivilla potilailla, joilla oli munasarjojen monirakkulatauti, varhaisen keskivaikean/vaikean OHSS:n ilmaantuvuus ja/tai ehkäisevien toimenpiteiden esiintyvyys oli 7,7 % Rekovelle-valmisteella ja follitropiini alfalla 26,7 %.

Safety – immunogeenisuus

Anti-FSH-vasta-aineet mitattiin ennen ja jälkeen annostuksen potilailla, jotka saivat korkeintaan kolme toistettua Rekovelle-hoitojaksoa (665 potilasta jaksolla 1 ESTHER-1-tutkimuksessa ja

252 potilasta jaksolla 2 ja 95 potilasta jaksolla 3 ESTHER-2-tutkimuksessa). Anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuus Rekovelle-hoidon jälkeen oli 1,1 % jaksolla 1, 0,8 % jaksolla 2 ja 1,1 % jaksolla 3. Luvut vastasivat jo olemassa olevien anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuutta ennen Rekovelle- altistusta jaksolla 1 (1,4 %) ja ne olivat verrattavissa anti-FSH-vasta-aineiden ilmaantuvuuteen follitropiini alfa – hoidon jälkeen. Kaikilla potilailla, joilla oli anti-FSH-vasta-aineita, tittereitä ei voinut todeta tai ne olivat hyvin vähäisiä eikä niillä ollut neutralisoivaa kapasiteettia. Potilailla, joilla oli ennen hoitoa tai hoidon indusoimana anti-FSH-vasta-aineita, toistettu Rekovelle-hoito ei suurentanut vasta-ainetitteriä, hoitoon ei liittynyt munasarjavasteen heikkenemistä eikä se indusoinut immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia.

Rekovellen ja pitkän GnRH-agonistiprotokollan käytöstä ei ole kliinistä tutkimuskokemusta.

5.2 Farmakokinetiikka

Follitropiini deltan farmakokineettistä profiilia on tutkittu terveillä naisilla ja IVF/ICSI-potilailla, jotka saivat kontrolloitua munasarjastimulaatiota. Toistettujen ihonalaisten Rekovelle-vuorokausiannosten jälkeen vakaa tila saavutetaan 6 – 7 päivän kuluessa kolme kertaa suuremmin pitoisuuksin verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeiseen pitoisuuteen. Verenkierrossa olevat follitropiini delta -pitoisuudet ovat käänteisessä suhteessa painoon, mikä tukee painoon perustuvaa yksilöllistä annostusta. Follitropiini delta aikaansaa voimakkaamman altistuksen kuin follitropiini alfa.

Imeytyminen

Rekovellen päivittäisen ihonalaisen annostuksen jälkeen suurin pitoisuus seerumissa saavutetaan 10 tunnissa. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on n. 64 %.

Jakautuminen

Näennäinen jakautumistilavuus on noin 25 litraa ihonalaisen annostelun jälkeen ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 9 litraa iv-annostelun jälkeen. Terapeuttisella annosalueella follitropiini delta - altistus suurenee suhteessa annokseen.

Eliminaatio

Ihonalaisen annostelun jälkeen follitropiini deltan näennäinen puhdistuma on 0,6 l/h ja iv-annostelun jälkeinen puhdistuma on 0,3 l/h. Eliminoitumisen loppuvaiheen puoliintumisaika yhden ihonalaisen antokerran jälkeen on 40 tuntia ja 28 tuntia useiden ihonalaisten antokertojen jälkeen. Näennäinen follitropiini deltan puhdistuma on pieni, eli 0,6 l/h useiden ihonalaisten annosten jälkeen, johtaen korkeaan altistukseen. Follitropiini deltan odotetaan eliminoituvan kuten muutkin follitropiinit, eli pääasiassa munuaisten kautta. Virtsaan muuttumattomana erittyvän follitropiini delta -fraktion arvioitiin olevan 9 %.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja paikallissiedettävyyttä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Follitropiini deltan yliannostus aiheutti farmakologisia tai liiallisia farmakologisia vaikutuksia. Rotilla follitropiini deltalla oli kielteinen vaikutus hedelmällisyyteen ja alkion varhaiseen kehitykseen, kun sitä annosteltiin 0,8 mikrog/kg tai suurempina vuorokausiannoksina, mikä ylittää ihmiselle suositellun suurimman annoksen. Näillä löydöksillä on Rekovellen kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Fenoli

Polysorbaatti 20

L-metioniini

Natriumsulfaattidekahydraatti

Dinatriumfosfaattidodekahydraatti

Fosforihappo, konsentroitu (pH-säätöön)

Natriumhydroksidi (pH-säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Käytössä: 28 päivää kun säilytetään ≤ 25oC:ssa.

6.4 Säilytys

Säilytettävä jääkaapissa (2 °C – 8 °C). Ei saa jäätyä.

Ennen ensimmäistä käyttökertaa valmiste on säilytettävä alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna.

Rekovelle-valmiste voidaan ottaa jääkaapista (sitä ei tule enää laittaa jääkaappiin) ja säilyttää

≤ 25oC:ssa enintään 3 kuukauden ajan mukaan lukien ensimmäisen käytön jälkeinen ajanjakso. Tämän jälkeen valmiste tulee hävittää.

Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. Kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

REKOVELLE 12 mikrog/0,36 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 0,36 ml liuosta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn kynän ja 3 injektioneulaa (ruostumaton teräs).

REKOVELLE 36 mikrog/1,08 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 1,08 ml liuosta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn kynän ja 6 injektioneulaa (ruostumaton teräs).

REKOVELLE 72 mikrog/2,16 ml injektioneste, liuos

3 ml moniannoskäyttöön tarkoitettu sylinteriampulli (tyypin I lasi), jossa mäntä (halobutyylikumi) ja suojakorkki (alumiini) kumisisuksella. Yksi sylinteriampulli sisältää 2,16 ml liuosta.

Pakkaus sisältää 1 esitäytetyn kynän ja 9 injektioneulaa (ruostumaton teräs).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Liuosta ei tule antaa, jos se sisältää hiukkasia tai näyttää samealta.

Kynän käyttöohjeita tulee noudattaa. Käytetyt neulat tulee hävittää heti injektion jälkeen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 Copenhagen S

Tanska

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/16/1150/004

EU/1/16/1150/005

EU/1/16/1150/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

12. joulukuuta 2016

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä