Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Valmisteyhteenveto - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRevlimid
ATC-koodiL04AX04
Lääkeainelenalidomide
ValmistajaCelgene Europe Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Revlimid 2,5 mg kapselit, kovat

Revlimid 5 mg kapselit, kovat

Revlimid 7,5 mg kapselit, kovat

Revlimid 10 mg kapselit, kovat

Revlimid 15 mg kapselit, kovat

Revlimid 20 mg kapselit, kovat

Revlimid 25 mg kapselit, kovat

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Revlimid 2,5 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 2,5 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 73,5 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 5 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 5 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 147 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 7,5 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 7,5 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 144,5 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 10 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 10 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 294 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 15 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 15 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 289 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 20 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 20 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 244,5 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Revlimid 25 mg kapselit, kovat

Yksi kapseli sisältää 25 mg lenalidomidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kapseli sisältää 200 mg laktoosia (vedettömänä laktoosina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova.

Revlimid 2,5 mg kapselit, kovat

Sinivihreät/valkoiset 14,3 mm:n, koon 4 kapselit, joissa on merkintä ”REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg kapselit, kovat

Valkoiset 18,0 mm:n, koon 2 kapselit, joissa on merkintä ”REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg kapselit, kovat

Vaaleankeltaiset/valkoiset 18,0 mm:n, koon 2 kapselit, joissa on merkintä ”REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg kapselit, kovat

Sinivihreät/vaaleankeltaiset 21,7 mm:n, koon 0 kapselit, joissa on merkintä ”REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg kapselit, kovat

Vaaleansiniset/valkoiset 21,7 mm:n, koon 0 kapselit, joissa on merkintä ”REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg kapselit, kovat

Sinivihreät/vaaleansiniset 21,7 mm:n, koon 0 kapselit, joissa on merkintä ”REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg kapselit, kovat

Valkoiset 21,7 mm:n, koon 0 kapselit, joissa on merkintä ”REV 25 mg”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Multippeli myelooma

Revlimid monoterapiana on tarkoitettu ylläpitohoidoksi aikuispotilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron.

Revlimid yhdistelmähoitona (ks. kohta 4.2) on tarkoitettu sellaisten aiemmin hoitamatonta multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi.

Revlimid deksametasoniin yhdistettynä on tarkoitettu sellaisten multippelia myeloomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Revlimid monoterapiana on tarkoitettu sellaisten aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on verensiirrosta riippuvainen anemia pienen tai keskisuuren riskin (riskitaso 1) myelodysplastisen oireyhtymän seurauksena, mihin liittyy 5q-deleetiosta aiheutuva yksittäinen sytogeneettinen poikkeavuus, kun muut hoitovaihtoehdot ovat riittämättömiä tai eivät sovi potilaan hoitoon.

Manttelisolulymfooma

Revlimid monoterapiana on tarkoitettu aikuispotilaiden uusiutuneen tai hoitoon reagoimattoman manttelisolulymfooman hoitoon (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Revlimid-hoito tulee antaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Kaikille alla kuvatuille käyttöaiheille:

Annosta muutetaan kliinisten ja laboratoriolöydösten mukaan (ks. kohta 4.4).

3. tai 4. asteen trombosytopeniaa, neutropeniaa tai muuta 3. tai 4. asteen toksisuutta, jonka arvioidaan liittyvän lenalidomidihoitoon, on suositeltavaa hoitaa annosta muuttamalla hoidon aikana ja aloitettaessa hoito uudelleen.

Neutropenian yhteydessä on harkittava kasvutekijöiden käyttöä potilaan hoitoon.

Jos potilas unohtaa ottaa annoksen ja siitä on kulunut alle 12 tuntia, potilas voi ottaa annoksen. Jos potilas unohtaa ottaa annoksen normaaliin aikaan ja siitä on kulunut yli 12 tuntia, potilas ei saa ottaa annosta, vaan hänen tulee ottaa seuraava annos normaaliin aikaan seuraavana päivänä.

Annostus

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma

Ylläpitohoito lenalidomidilla potilaille, jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron (ASCT) Ylläpitohoito lenalidomidilla tulee aloittaa vasta, kun potilas on hematologisesti toipunut riittävästi autologisen kantasolusiirron jälkeen eikä hänellä ole todettu taudin etenemistä. Lenalidomidihoitoa ei saa aloittaa, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä (Absolute Neutrophil Counts, ANC) on < 1,0 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä on < 75 x 109/l.

Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 10 mg/vrk lenalidomidia suun kautta jatkuvasti (28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–28), kunnes sairaus etenee tai kunnes potilas ei enää siedä hoitoa. Kun ylläpitohoitona annettavaa lenalidomidia on annettu kolme hoitosykliä, voidaan siirtyä annokseen 15 mg/vrk suun kautta, jos potilas sietää suurempaa annosta.

Annoksen pienentämisvaiheet

 

Aloitusannos (10 mg)

Mahdollinen suurennettu annos (15 mg)a

Annostus −1

5 mg

10 mg

Annostus −2

5 mg (28 päivän hoitosyklin päivinä 1–21)

5 mg

Annostus −3

Ei oleellinen

5 mg (28 päivän hoitosyklin päivinä 1–21)

 

Pienin sallittu annos on 5 mg (28

päivän hoitosyklin päivinä 1–21)

a Kun ylläpitohoitona annettavaa lenalidomidia on annettu kolme hoitosykliä, voidaan siirtyä annokseen 15 mg/vrk suun kautta, jos potilas sietää suurempaa annosta.

Trombosytopenia

 

Trombosyyttimäärä

Suositeltu toimenpide

 

Pienenee arvoon < 30 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

 

Palaa arvoon ≥ 30 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1 kerran

 

 

vuorokaudessa

 

Tämän jälkeen aina, kun määrä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

 

arvon 30 x 109/l

 

 

Palaa arvoon ≥ 30 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi pienemmällä

 

 

annostuksella kerran vuorokaudessa

 

Neutropenia

 

 

Neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpidea

 

Pienenee arvoon < 0,5 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

 

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1 kerran

 

 

vuorokaudessa

 

Tämän jälkeen aina, kun määrä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

 

arvon < 0,5 x 109/l

 

 

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi pienemmällä

 

 

annostuksella kerran vuorokaudessa

a Jos neutropenia on millä tahansa annostuksella ainoa toksisuus, lääkäri voi harkintansa mukaan antaa lisäksi granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G-CSF), jolloin lenalidomidiannos pidetään ennallaan.

Lenalidomidi yhdistelmänä deksametasonin kanssa taudin etenemiseen asti, jos potilas ei sovellu siirteen saajaksi

Lenalidomidihoitoa ei saa aloittaa, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on < 1,0 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä on < 50 x 109/l.

Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 25 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21.

Suositeltu deksametasoniannos on 40 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1, 8, 15 ja 22. Potilaat voivat jatkaa lenalidomidi- ja deksametasonihoitoa, kunnes tauti etenee tai potilas ei enää siedä hoitoa.

Annoksen pienentämisvaiheet

 

 

 

 

 

 

Lenalidomidia

 

Deksametasoni

Aloitusannos

 

25 mg

 

40 mg

Annostus −1

 

20 mg

 

20 mg

Annostus −2

 

15 mg

 

12 mg

Annostus −3

 

10 mg

 

8 mg

Annostus −4

 

5 mg

 

4 mg

Annostus −5

 

2,5 mg

 

Ei oleellinen

ª Kummankin valmisteen annosta voidaan pienentää

itsenäisesti

 

 

 

Trombosytopenia

 

 

 

Trombosyyttimäärä

Suositeltu toimenpide

 

Pienenee arvoon < 25 x 109/l

Lopeta lenalidomidin anto hoitosyklin

 

 

 

jäljellä olevaksi ajaksiª

 

Palaa arvoon ≥ 50 x 109/l

Aloita anto seuraavassa hoitosyklissä

 

 

 

seuraavaksi pienemmällä annostuksella

ª Jos annosta rajoittavaa toksisuutta (Dose Limiting Toxicity, DLT) ilmenee hoitosyklin vuorokauden 15 jälkeen, lenalidomidin anto lopetetaan vähintään meneillään olevan 28 vuorokauden hoitosyklin jäljellä olevaksi ajaksi.

Neutropenia

 

Neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpide

Pienenee ensin arvoon < 0,5 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

Palaa arvoon ≥ 1 x 109/l, kun neutropenia on ainoa

Jatka lenalidomidihoitoa aloitusannoksella

havaittu toksisuus

kerran vuorokaudessa

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l, kun havaitaan muuta

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1

annosriippuvaista hematologista toksisuutta kuin

kerran vuorokaudessa

neutropeniaa

 

Tämän jälkeen aina, kun neutrofiilimäärä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

< 0,5 x 109/l

 

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostuksella kerran

 

 

vuorokaudessa

Hematologisen toksisuuden yhteydessä lenalidomidihoito voidaan aloittaa uudelleen seuraavaksi suuremmalla annostuksella (aloitusannokseen saakka), kun luuytimen toiminta on parantunut (ei hematologista toksisuutta vähintään 2 peräkkäisenä hoitosyklinä sekä absoluuttinen neutrofiilimäärä

≥ 1,5 x 109/l ja trombosyyttimäärä ≥ 100 x 109/l uuden hoitosyklin alussa).

Lenalidomidi yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa ja sen jälkeinen ylläpitohoito lenalidomidilla potilailla, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi

Lenalidomidihoitoa ei saa aloittaa, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä on < 75 x 109/l.

Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 10 mg/vrk lenalidomidia suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21 enintään 9 hoitosyklin ajan, 0,18 mg/kg melfalaania suun kautta

28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–4 ja 2 mg/kg prednisonia suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–4. Potilaita, jotka saavat yhdistelmähoitoa 9 hoitosyklin ajan tai joiden yhdistelmähoito keskeytetään tätä ennen, koska he eivät siedä hoitoa, hoidetaan lenalidomidimonoterapialla: 10 mg/vrk suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21, taudin etenemiseen asti.

Annoksen pienentämisvaiheet

 

Lenalidomidi

Melfalaani

Prednisoni

Aloitusannos

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Annostus −1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Annostus −2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Annostus −3

2,5 mg

NA

0,25 mg/kg

ª Jos neutropenia on millä tahansa annostuksella ainoa toksisuus, anna lisäksi granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G-CSF) ja pidä lenalidomidiannos ennallaan.

Trombosytopenia

 

Trombosyyttimäärä

Suositeltu toimenpide

Pienenee ensin arvoon < 25 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

Palaa arvoon ≥ 25 x 109/l

Jatka lenalidomidi- ja melfalaanihoitoa

 

 

annostuksella −1

Tämän jälkeen aina, kun trombosyyttimäärä pienenee

Keskeytä lenalidomidihoito

alle 30 x 109/l

 

Palaa arvoon ≥ 30 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostuksella (annostus −2

 

 

tai −3) kerran vuorokaudessa

Neutropenia

 

Neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpide

Pienenee ensin arvoon < 0,5 x 109/lª

Keskeytä lenalidomidihoito

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l, kun neutropenia on ainoa

Jatka lenalidomidihoitoa aloitusannoksella

havaittu toksisuus

kerran vuorokaudessa

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l, kun havaitaan muuta

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1

annosriippuvaista hematologista toksisuutta kuin

kerran vuorokaudessa

neutropeniaa

 

Tämän jälkeen aina, kun neutrofiilimäärä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

< 0,5 x 109/l

 

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostuksella kerran

 

 

vuorokaudessa

ª Jos potilas ei ole saanut G-CSF-hoitoa, aloita G-CSF-hoito. Jatka G-CSF-hoitoa tarvittaessa seuraavan hoitosyklin vuorokautena 1 ja pidä lenalidomidiannos ennallaan, jos neutropenia oli ainoa annosta rajoittava toksisuus. Muussa tapauksessa pienennä annostusta seuraavan hoitosyklin alussa seuraavaksi pienempään annostukseen.

Multippeli myelooma, johon on annettu vähintään yhtä aiempaa hoitoa

Lenalidomidihoitoa ei saa aloittaa, mikäli absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on < 1,0 x 109/l ja/tai trombosyyttimäärä on < 75 x 109/l tai riippuen plasmasolujen luuydininfiltraatiosta < 30 x 109/l.

Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 25 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21. Deksametasonin suositeltu annos on 40 mg suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 1–4, 9–12 ja 17–

20 neljän ensimmäisen hoitosyklin aikana ja sitten 40 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 1–4.

Lääkettä määräävien lääkärien on harkittava huolellisesti käytettävän deksametasoniannoksen suuruus potilaan terveyden ja sairauden tila huomioon ottaen.

Annoksen pienentämisvaiheet

 

 

Aloitusannos

 

25 mg

Annostus −1

 

15 mg

Annostus −2

 

10 mg

Annostus −3

 

5 mg

Trombosytopenia

 

 

Trombosyyttimäärä

Suositeltu toimenpide

Pienenee ensin arvoon < 30 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

Palaa arvoon ≥ 30 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1

Tämän jälkeen aina, kun trombosyyttimäärä pienenee alle 30 x 109/l

Palaa arvoon ≥ 30 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi pienemmällä annostuksella (annostus −2 tai −3) kerran vuorokaudessa. Älä pienennä annosta alle 5 mg:n kerran vuorokaudessa.

Neutropenia

 

Neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpide

Pienenee ensin arvoon < 0,5 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l, kun neutropenia on ainoa

Jatka lenalidomidihoitoa aloitusannoksella

havaittu toksisuus

kerran vuorokaudessa

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l, kun havaitaan muuta

Jatka lenalidomidihoitoa annostuksella −1

annosriippuvaista hematologista toksisuutta kuin

kerran vuorokaudessa

neutropeniaa

 

Tämän jälkeen aina, kun neutrofiilimäärä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

< 0,5 x 109/l

 

Palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostuksella (annostus −1, −2

 

 

tai −3) kerran vuorokaudessa. Älä pienennä

 

 

annosta alle 5 mg:n kerran vuorokaudessa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Lenalidomidihoitoa ei saa aloittaa, jos absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) on < 0,5 x 109/l tai trombosyyttimäärä on < 25 x 109/l.

Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 10 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21.

Annoksen pienentämisvaiheet

Aloitusannos

10 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −1

5 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–28

Annostaso −2

2,5 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–28

Annostaso −3

2,5 mg joka toinen vuorokausi 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–28

Trombosytopenia

 

Kun verihiutalemäärä

Suositeltu toimenpide

pienenee arvoon < 25 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

palaa arvoon ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l vähintään

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

kahdesti ≥ 7 vuorokauden aikana tai kun

pienemmällä annostasolla (annostaso −1, −2

verihiutalemäärä palaa milloin tahansa arvoon

tai −3)

≥ 50 x 109/l

 

Neutropenia

 

Kun neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpide

pienenee arvoon < 0,5 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito

palaa arvoon ≥ 0,5 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostasolla (annostaso −1, −2

 

 

tai −3)

Lenalidomidihoidon lopettaminen

Lenalidomidihoito tulee lopettaa, jos potilaalla ei esiinny vähäistäkään veren punasoluvastetta

4 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, minkä osoittaa verensiirtotarpeen väheneminen vähintään 50 %, tai jos verensiirtoa ei tarvita, hemoglobiinipitoisuuden suureneminen 10 g/l.

Manttelisolulymfooma Suositeltu annos

Suositeltu aloitusannos on 25 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21.

Annoksen pienentämisvaiheet

Aloitusannos

25 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −1

20 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −2

15 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −3

10 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −4

5 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

Annostaso −5

2,5 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–211

 

5 mg joka toinen vuorokausi 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21

1 - Maissa, joissa 2,5 mg:n kapselit on saatavissa.

Trombosytopenia

 

Kun verihiutalemäärä

Suositeltu toimenpide

pienenee arvoon < 50 x 109/l

Keskeytä lenalidomidihoito ja määritä

 

 

täydellinen verenkuva vähintään

 

 

7 vuorokauden välein

palaa arvoon ≥ 60 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostasolla (annostaso −1)

Tämän jälkeen aina, kun trombosyyttimäärä pienenee

Keskeytä lenalidomidihoito ja määritä

alle 50 x 109/l

täydellinen verenkuva vähintään

 

 

7 vuorokauden välein

palaa arvoon ≥ 60 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostasolla (annostaso −2, −3,

−4 tai −5). Älä pienennä annosta alle annostason −5.

Neutropenia

 

Kun neutrofiilimäärä

Suositeltu toimenpide

pienenee arvoon < 1 x 109/l vähintään 7 vuorokauden

Keskeytä lenalidomidihoito ja määritä

ajaksi tai

täydellinen verenkuva vähintään

pienenee arvoon < 1 x 109/l ja potilaalla on

7 vuorokauden välein

samanaikaisesti kuumetta (kehon lämpötila ≥ 38,5 °C) tai

 

pienenee arvoon < 0,5 x 109/l

 

palaa arvoon ≥ 1 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostasolla (annostaso −1)

Tämän jälkeen aina, kun neutrofiilimäärä pienenee alle

Keskeytä lenalidomidihoito

1 x 109/l vähintään 7 vuorokauden ajaksi tai pienenee

 

arvoon < 1 x 109/l ja potilaalla on samanaikaisesti

 

kuumetta (kehon lämpötila ≥ 38,5 °C) tai

 

pienenee arvoon < 0,5 x 109/l

 

palaa arvoon ≥ 1 x 109/l

Jatka lenalidomidihoitoa seuraavaksi

 

 

pienemmällä annostasolla (annostaso −2,

−3, −4, −5). Älä pienennä annosta alle annostason −5.

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen paheneminen (tumour flare -reaktio)

Jos potilaalla on syöpäoireiden ja -löydösten 1. tai 2. asteen tilapäistä pahenemista (tumour flare -reaktio), lenalidomidihoitoa voidaan jatkaa hoitoa keskeyttämättä tai annosta muuttamatta

lääkärin harkinnan mukaan. Jos potilaalla on syöpäoireiden ja -löydösten 3. tai 4. asteen tilapäistä pahenemista, lenalidomidihoito keskeytetään siihen saakka, kunnes tumour flare -reaktio lievenee

≤ 1. asteeseen ja potilaan oireita voidaan hoitaa 1. ja 2. asteen tumour flare -reaktion hoito-ohjeiden mukaan (ks. kohta 4.4).

Kaikki käyttöaiheet

Muun 3. tai 4. asteen toksisuuden yhteydessä, jos sen katsotaan liittyvän lenalidomidiin, hoito on lopetettava ja aloitettava uudelleen lääkärin harkinnan mukaan seuraavaksi pienemmällä annostasolla vasta sen jälkeen, kun toksisuus on korjautunut ≤ 2. asteeseen.

Lenalidomidihoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava, jos ilmaantuu 2. tai 3. asteen ihottumaa. Lenalidomidihoito on lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu angioedeemaa, 4. asteen ihottumaa, eksfoliatiivista tai rakkulaista ihottumaa tai jos epäillään Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS) tai toksista epidermaalista nekrolyysia (TEN). Näiden reaktioiden vuoksi lopetettua hoitoa ei saa aloittaa uudelleen.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

Revlimid-valmistetta ei pidä käyttää alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoitoon turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät potilaat

Tällä hetkellä saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot on kuvattu kohdassa 5.2. Lenalidomidia on annettu kliinisissä tutkimuksissa enintään 91-vuotiaille multippelia myeloomaa sairastaville potilaille, enintään 95-vuotiaille myelodysplastisia oireyhtymiä sairastaville potilaille ja enintään 88-vuotiaille manttelisolulymfoomaa sairastaville potilaille (ks. kohta 5.1).

Koska munuaisten vajaatoimintaa esiintyy todennäköisemmin iäkkäillä potilailla, annos tulee valita harkiten ja munuaistoiminnan seuranta on suositeltavaa.

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi

Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavat vähintään 75-vuotiaat potilaat pitää tutkia huolellisesti ennen hoidon harkitsemista (ks. kohta 4.4).

Lenalidomidia yhdistelmänä deksametasonin kanssa saavien yli 75-vuotiaiden potilaiden deksametasonihoidon aloitusannos on 20 mg vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden mittaisen hoitosyklin vuorokausina 1, 8, 15 ja 22.

Annosta ei ole tarpeen säätää yli 75-vuotiaille potilaille, jotka saavat lenalidomidia yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa.

Vähintään 75-vuotiailla lenalidomidihoitoa saavilla potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma, esiintyi enemmän vakavia haittavaikutuksia ja hoidon lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia.

Yli 75-vuotiaat äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavat potilaat sietivät lenalidomidin yhdistelmähoidon huonommin kuin nuoremmat potilaat. Nämä potilaat keskeyttivät hoidon alle 75-vuotiaita potilaita useammin, koska eivät sietäneet hoitoa (3. tai 4. asteen haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat).

Multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa

Multippelia myeloomaa sairastavien, vähintään 65-vuotiaiden prosenttiosuus ei eronnut merkittävästi lenalidomidia ja deksametasonia tai lumelääkettä ja deksametasonia saaneissa ryhmissä. Turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu yleisiä eroja näiden ja nuorempien potilaiden välillä, mutta vanhempien potilaiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Lenalidomidihoitoa saaneilla myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla potilailla ei yleisesti ottaen havaittu eroa turvallisuudessa ja tehossa yli 65-vuotiaiden ja sitä nuorempien potilaiden välillä.

Manttelisolulymfooma

Lenalidomidihoitoa saaneilla manttelisolulymfoomapotilailla ei yleisesti ottaen havaittu eroa hoidon turvallisuudessa ja tehossa vähintään 65-vuotiaiden ja alle 65-vuotiaiden potilaiden välillä.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Lenalidomidi erittyy pääasiallisesti munuaisten kautta. Vaikeampiasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat saattavat sietää hoidon huonommin (ks. kohta 4.4). Annos tulee valita harkiten, ja munuaistoiminnan seuranta on suositeltavaa.

Lievää munuaisten vajaatoimintaa ja multippelia myeloomaa, myelodysplastisia oireyhtymiä tai manttelisolulymfoomaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Kohtalaista tai vakavaa munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa suositellaan hoidon alussa ja koko hoidon ajan seuraavia annosmuutoksia. Loppuvaiheen munuaissairaudesta (ESRD) (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, dialyysihoitoa vaativa) ei ole vaiheen III kliinisistä tutkimuksista kokemusta.

Multippeli myelooma

Munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma)

Annosmuutos

 

 

(28 vuorokauden mittaisten

 

 

toistuvien hoitosyklien

 

 

vuorokausina 1–21)

 

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

10 mg kerran vuorokaudessa1

(30 ≤ kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min)

 

 

Vaikea munuaisten vajaatoiminta

7,5 mg kerran vuorokaudessa2

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, dialyysi ei välttämätön)

15 mg joka toinen vuorokausi

Loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD)

5 mg kerran vuorokaudessa.

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, dialyysi välttämätön)

Dialyysipäivinä annos pitää antaa

 

dialyysin jälkeen.

1Annosta voidaan suurentaa 15 mg:aan kerran vuorokaudessa kahden hoitosyklin jälkeen, jos potilas ei saa hoitovastetta ja sietää hoidon.

2Maissa, joissa 7,5 mg:n kapseli on saatavissa.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Munuaistoiminta

 

Annosmuutos

(kreatiniinipuhdistuma)

 

 

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannos

5 mg kerran vuorokaudessa

(30 kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min)

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–21)

 

Annostaso -1*

2,5 mg kerran vuorokaudessa

 

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

 

Annostaso -2*

2,5 mg joka toinen vuorokausi

 

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

Vaikea munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannos

2,5 mg kerran vuorokaudessa

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min,

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

dialyysi ei välttämätön)

 

hoitosyklien vuorokausina 1–21)

 

Annostaso -1*

2,5 mg joka toinen vuorokausi

 

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

 

Annostaso -2*

2,5 mg kahdesti viikossa

 

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

Loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD)

Aloitusannos

2,5 mg kerran vuorokaudessa

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min,

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

dialyysi välttämätön)

 

hoitosyklien vuorokausina 1–21)

Dialyysipäivinä annos pitää antaa dialyysin

Annostaso -1*

2,5 mg joka toinen vuorokausi

jälkeen.

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

 

Annostaso -2*

2,5 mg kahdesti viikossa

 

 

(28 vuorokauden mittaisten toistuvien

 

 

hoitosyklien vuorokausina 1–28)

* Suositeltavat annoksen pienentämisvaiheet hoidon aikana ja aloitettaessa hoito uudelleen hoidettaessa edellä kuvatunlaista 3. tai 4. asteen neutropeniaa tai trombosytopeniaa tai muuta 3. tai 4. asteen toksisuutta, jonka arvioidaan liittyvän lenalidomidiin.

Manttelisolulymfooma

Munuaistoiminta (kreatiniinipuhdistuma)

Annosmuutos

 

(28 vuorokauden mittaisten

 

toistuvien hoitosyklien

 

vuorokausina 1–21)

Kohtalainen munuaisten vajaatoiminta

10 mg kerran vuorokaudessa1

(30 kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min)

 

Vaikea munuaisten vajaatoiminta

7,5 mg kerran vuorokaudessa2

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, dialyysi ei välttämätön)

15 mg joka toinen päivä

Loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD)

5 mg kerran vuorokaudessa.

(kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min, dialyysi välttämätön)

Dialyysipäivinä annos pitää antaa

 

dialyysin jälkeen.

1Annosta voidaan suurentaa 15 mg:aan kerran vuorokaudessa kahden hoitosyklin jälkeen, jos potilas ei saa hoitovastetta ja sietää hoidon.

2Maissa, joissa 7,5 mg:n kapseli on saatavissa.

Lenalidomidihoidon aloittamisen jälkeisten annosmuutosten munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tulee perustua kunkin potilaan yksilölliseen sietokykyyn kuten yllä on selostettu.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Lenalidomidia ei ole varsinaisesti tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla eikä erityisiä annossuosituksia ole.

Antotapa Suun kautta.

Revlimid-kapselit otetaan suun kautta suunnilleen samaan kellonaikaan hoitoaikataulun mukaisina päivinä. Kapseleita ei saa avata, rikkoa eikä pureskella. Kapselit on nieltävä kokonaisina mieluiten veden kanssa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.

On suositeltavaa, että kapselia läpipainopakkauksesta poistettaessa painetaan vain kapselin toisesta päästä sen deformoitumisentai rikkoutumisen riskin vähentämiseksi.

4.3

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille

Raskaana olevat naiset

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki raskaudenehkäisyohjelman ehdot täyty (ks.

 

kohdat 4.4 ja 4.6).

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Raskautta koskeva varoitus

Lenalidomidi muistuttaa rakenteeltaan talidomidia. Talidomidi on ihmiselle tunnetusti teratogeeninen vaikuttava aine, joka aiheuttaa vakavia hengenvaarallisia syntymävaurioita. Lenalidomidi aiheutti apinoissa epämuodostumia, jotka muistuttivat talidomidin yhteydessä kuvattuja epämuodostumia (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Jos lenalidomidia käytetään raskauden aikana, lenalidomidilla on odotettavasti teratogeeninen vaikutus ihmisiin.

Kaikkien potilaiden on täytettävä raskaudenehkäisyohjelman ehdot, ellei ole luotettavaa näyttöä siitä, että potilas ei voi tulla raskaaksi.

Kriteerit naisille, jotka eivät voi tulla raskaaksi

Naispotilaan tai miespotilaan naispuolisen kumppanin katsotaan voivan tulla raskaaksi, ellei hän täytä vähintään yhtä seuraavista kriteereistä:

ikä ≥ 50 vuotta ja luonnollisesti amenorreeinen ≥ 1 vuoden (amenorrea syöpähoidon jälkeen tai imetyksen aikana ei sulje pois raskauden mahdollisuutta)

ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, jonka gynekologian erikoislääkäri on varmistanut

aiemmin suoritettu salpingo-ooforektomia tai hysterektomia

XY-genotyyppi, Turnerin oireyhtymä, kohdun puuttuminen.

Neuvonta

Lenalidomidi on vasta-aiheinen naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki seuraavat kriteerit täyty:

hän ymmärtää sikiölle odotettavasti aiheutuvan teratogeenisen riskin

hän ymmärtää keskeytyksettä neljä viikkoa ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja neljä viikkoa hoidon päätyttyä käytettävän luotettavan ehkäisyn välttämättömyyden

vaikka naisella, joka voi tulla raskaaksi, olisi amenorrea, hänen on noudatettava kaikkia luotettavasta ehkäisystä annettuja ohjeita

hänen on kyettävä käyttämään luotettavia ehkäisymenetelmiä

hän on tietoinen ja ymmärtää raskauden mahdolliset seuraukset ja tarpeen nopeaan konsultointiin raskauden mahdollisuuden yhteydessä

hän ymmärtää hoidon aloittamisen tarpeen heti lenalidomidin määräämisen jälkeen, raskaustestin ollessa negatiivinen

hän ymmärtää ja hyväksyy neljän viikon välein tehtävän raskaustestin välttämättömyyden lukuun ottamatta tapauksia, joissa munanjohdinsterilisaatio on varmistettu

hän myöntää ymmärtävänsä lenalidomidin käyttöön liittyvät vaarat ja välttämättömät varotoimet.

Lenalidomidia käyttävien miespotilaiden osalta farmakokineettiset tiedot ovat osoittaneet, että lenalidomidia esiintyy erittäin pieninä määrinä ihmisen siemennesteessä hoidon aikana eikä sitä voida

todeta ihmisen siemennesteessä 3 vuorokauden kuluttua lääkeaineen käytön lopettamisesta terveillä henkilöillä (ks. kohta 5.2). Varotoimena ja ottaen huomioon erityiset väestöryhmät, joilla on pidentynyt eliminaatioaika, esim. munuaisten vajaatoimintaa sairastavat, kaikkien lenalidomidia käyttävien miespotilaiden on täytettävä seuraavat ehdot:

hänen on ymmärrettävä odotettava teratogeeninen vaara, mikäli hän on sukupuolisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi

hänen on ymmärrettävä kondomin käytön välttämättömyys hoidon aikana ja 1 viikon ajan annon keskeyttämisen ja/tai hoidon lopettamisen jälkeen, mikäli hän on sukupuolisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä (siitäkin huolimatta, että miehelle on tehty vasektomia)

hänen on ymmärrettävä, että jos hänen naispuolinen kumppaninsa tulee raskaaksi Revlimid- hoidon aikana tai pian Revlimid-hoidon lopettamisen jälkeen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille ja että tällöin on suositeltavaa, että naispuolinen kumppani saa arviointia ja ohjeita varten lähetteen teratologiaan erikoistuneelle ja siitä kokemusta saaneelle lääkärille.

Lääkkeen määräävän lääkärin on varmistettava niiden naisten osalta, jotka voivat tulla raskaaksi, että:

potilas täyttää raskaudenehkäisyohjelman asettamat vaatimukset ja varmistaa hänen ymmärtävän asian riittävästi

potilas on hyväksynyt edellä mainitut hoidon ehdot.

Ehkäisy

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä yhtä luotettavaa ehkäisymenetelmää neljä viikkoa ennen hoitoa, hoidon aikana ja neljä viikkoa lenalidomidihoidon jälkeen ja jopa mahdollisen hoitotauon aikana, ellei potilas sitoudu täydelliseen ja jatkuvaan pidättymiseen sukupuolisesta kanssakäymisestä, mikä varmistetaan kuukausittain. Mikäli potilas ei aiemmin ole käyttänyt luotettavaa ehkäisyä, hänet on ohjattava asianomaiselle lääkärille ehkäisyneuvontaa varten, jotta potilas voi aloittaa ehkäisyn.

Seuraavassa on esimerkkejä sopivista ehkäisymenetelmistä:

implantti

levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen ehkäisin (Intrauterine System, IUS)

medroksiprogesteroniasetaattia sisältävä depotvalmiste

munanjohdinsterilisaatio

sukupuoliyhdyntä ainoastaan vasektomialla steriloitujen miespuolisten kumppaneiden kanssa; vasektomia on vahvistettava kahdella negatiivisella siemennestetutkimuksella

ovulaation estävät pelkkää progestiinia sisältävät ehkäisytabletit (eli desogestreeli).

Lenalidomidia yhdistelmähoitona käyttävien multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden, ja vähemmässä määrin lenalidomidia monoterapiana käyttävien multippelia myeloomaa, myelodysplastisia oireyhtymiä ja manttelisolulymfoomaa sairastavien potilaiden suurentuneen laskimotromboemboliariskin vuoksi suun kautta otettavia yhdistelmäehkäisytabletteja ei suositella (ks. myös kohta 4.5). Jos potilas käyttää suun kautta otettavaa yhdistelmäehkäisyvalmistetta, potilaan tulee siirtyä käyttämään jotakin edellä mainituista luotettavista menetelmistä. Laskimotromboembolia on mahdollinen 4 - 6 viikkoa suun kautta otettavan yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön lopettamisen jälkeen. Ehkäisyyn käytettävien steroidien teho saattaa heikentyä, jos niitä käytetään samanaikaisesti deksametasonin kanssa (ks. kohta 4.5).

Implantteihin ja levonorgestreeliä vapauttaviin kohdunsisäisiin ehkäisimiin liittyy lisääntynyt infektiovaara paikalleen asetuksen yhteydessä sekä epäsäännöllinen emätinverenvuoto. Antibioottiprofylaksiaa tulee harkita erityisesti neutropeniaa sairastavilla potilailla.

Kuparia vapauttavia kohdunsisäisiä ehkäisimiä ei yleisesti suositella paikoilleen asettamisen yhteydessä esiintyvän mahdollisen infektiovaaran ja kuukautisverenvuodon vuoksi, mikä saattaa aiheuttaa haittaa neutropeniaa tai trombosytopeniaa sairastaville potilaille.

Raskaustesti

Paikallisen käytännön mukaisesti naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä lääketieteellisesti valvottuja raskaustestejä 25 mIU/ml:n vähimmäisherkkyydellä seuraavien ohjeiden mukaan. Tämä vaatimus koskee myös naisia, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka ovat sitoutuneet täydelliseen ja jatkuvaan pidättymiseen sukupuolisesta kanssakäymisestä. Raskaustestin, lääkkeen määräämisen ja lääkkeen annon tulisi tapahtua mieluiten samana päivänä. Lenalidomidi tulisi antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, seitsemän vuorokauden kuluessa lääkkeen määräämisestä.

Ennen hoidon aloittamista

Lääketieteellisesti valvottu raskaustesti on tehtävä neuvonnan aikana lenalidomidin määräämisen yhteydessä tai lääkettä määräävän lääkärin vastaanotolla käyntiä edeltävän kolmen vuorokauden aikana, kun potilas on käyttänyt luotettavaa raskaudenehkäisyä vähintään neljä viikkoa. Testin on vahvistettava, että potilas ei ole raskaana aloittaessaan lenalidomidihoidon.

Seuranta ja hoidon päättäminen

Lääketieteellisesti valvottu raskaustesti on toistettava neljän viikon välein, mukaan lukien neljä viikkoa hoidon päättymisen jälkeen lukuun ottamatta tapauksia, joissa munanjohdinsterilisaatio on varmistettu. Nämä raskaustestit on tehtävä sinä päivänä, jolloin potilas käy lääkettä määräävän lääkärin vastaanotolla tai tätä edeltävän kolmen vuorokauden aikana.

Lisävarotoimet

Potilaita on neuvottava, ettei tätä lääkevalmistetta saa koskaan antaa toiselle henkilölle ja että käyttämättömät kapselit on palautettava apteekkiin hoidon päätyttyä.

Potilaat eivät saa luovuttaa verta hoidon aikana eikä lenalidomidihoidon päättymistä seuraavan yhden viikon aikana.

Koulutusmateriaali, lääkkeen määräämistä ja toimittamista koskevat rajoitukset

Myyntiluvan haltija toimittaa terveydenhuollon ammattilaisille koulutusmateriaalia, joka sisältää varoituksia lenalidomidin odotettavasta teratogeenisuudesta, neuvoja raskaudenehkäisystä ennen hoidon alkamista ja tietoa raskaustestien tekemisen välttämättömyydestä, auttaakseen potilaita välttämään sikiön altistumista lenalidomidille. Lääkkeen määräävän lääkärin on kerrottava mies- ja naispotilaille odotettavissa olevasta teratogeenisesta riskistä ja raskauden ehkäisyyn liittyvistä tarkoin noudatettavista toimenpiteistä, jotka on määritetty raskauden ehkäisyohjelmassa, sekä annettava potilaalle asianmukainen koulutusopas, potilaskortti ja/tai vastaava kansallisesti käytössä olevan potilaskorttijärjestelmän mukaisesti. Kunkin maan kansallisen toimivaltaisen viranomaisen kanssa sovitusti on otettu käyttöön kansallinen kontrolloitava jakelujärjestelmä. Kontrolloitavaan jakelujärjestelmään kuuluu potilaskortin ja/tai vastaavan menetelmän käyttö lääkkeen määräämistä varten ja/tai jakelun kontrollimenetelmät ja käyttöaiheeseen liittyvien yksityiskohtaisten tietojen keruu hyväksytystä käyttöaiheesta poikkeavan käytön huolellista tarkkailua varten kansallisella alueella. Raskaustestin, lääkemääräyksen antamisen ja lääkkeen toimittamisen tulisi mieluiten tapahtua samana päivänä. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, lenalidomidi tulee toimittaa 7 vuorokauden kuluessa lääkkeen määräämisestä ja lääkärin valvoman raskaustestin negatiivisen tuloksen jälkeen.

Muut varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Sydäninfarkti

Sydäninfarktia on raportoitu lenalidomidia saavilla potilailla, erityisesti niillä, joilla on tunnettuja riskitekijöitä, ja ensimmäisten 12 kuukauden aikana yhdistelmähoidossa deksametasonin kanssa. Sen vuoksi potilaita, joilla on tunnettuja riskitekijöitä, kuten aiempi tromboosi, tulee tarkkailla huolellisesti, ja toimenpiteisiin on ryhdyttävä kaikkien muutettavissa olevien riskitekijöiden minimoimiseksi (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia).

Laskimo- ja valtimotromboemboliset tapahtumat

Lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla laskimotromboembolian (pääasiassa syvien laskimotromboosien ja keuhkoembolian) lisääntynyt riski. Laskimotromboemboliaa havaittiin vähemmän, kun lenalidomidia annettiin yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa.

Multippelia myeloomaa, myelodysplastisia oireyhtymiä ja manttelisolulymfoomaa sairastavien potilaiden lenalidomidimonoterapiaan liittyi pienempi laskimotromboembolian (pääasiassa syvien laskimotromboosien ja keuhkoembolian) riski kuin lenalidomidia yhdistelmähoitona saavilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.5 ja 4.8).

Lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla valtimotromboembolian (pääasiassa sydäninfarktin ja aivoverisuonitapahtuman) lisääntynyt riski. Valtimotromboemboliaa havaittiin vähemmän, kun lenalidomidia annettiin yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa. Valtimotromboembolian riski oli pienempi multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat lenalidomidimonoterapiaa, kuin lenalidomidia yhdistelmähoitona saavilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.

Sen vuoksi potilaita, joilla on tunnettuja riskitekijöitä, kuten aiempi tromboosi, tulee tarkkailla huolellisesti, ja toimenpiteisiin on ryhdyttävä kaikkien muutettavissa olevien riskitekijöiden minimoimiseksi (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia). Myös samanaikainen erytropoieettisten aineiden antaminen tai aiemmin sairastettu tromboembolinen tapahtuma saattavat suurentaa tromboosiriskiä näillä potilailla. Sen vuoksi erytropoieettisia aineita tai muita tromboosiriskiä lisääviä aineita, kuten hormonikorvaushoitoa, tulee käyttää varoen lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saavilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. Yli 12 g/dl:n hemoglobiinipitoisuuden tulisi johtaa erytropoieettisten aineiden antamisen keskeyttämiseen.

Potilaita ja lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan tromboembolian merkkejä ja oireita. Potilaita tulee neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä esiintyy oireita, kuten hengenahdistusta, rintakipua sekä käsien ja jalkojen turvotusta. Profylaktisia antitromboottisia valmisteita tulisi suositella erityisesti potilaille, joilla on erityinen veritulppavaara. Päätös profylaktisista antitromboottisista toimenpiteistä tulee tehdä yksittäisen potilaan taustalla olevien riskitekijöiden huolellisen arvioinnin jälkeen.

Jos potilaalla ilmenee mitä tahansa tromboembolisia tapahtumia, hoito täytyy keskeyttää ja standardihoito verenohennuslääkkeillä on aloitettava. Kun potilaan tila on saatu vakaaksi verenohennushoidolla ja kaikki tromboemboliseen tapahtumaan liittyvät komplikaatiot on hoidettu, voidaan lenalidomidihoitoa jatkaa alkuperäisellä annoksella hyöty-/riskiarviosta riippuen. Potilaan tulee jatkaa verenohennuslääkitystä lenalidomidihoitoa saadessaan.

Neutropenia ja trombosytopenia

Lenalidomidin tärkeimmät annosta rajoittavat toksisuudet ovat neutropenia ja trombosytopenia. Sytopenioita tulee seurata määrittämällä täydellinen verenkuva, valkosolujen erittelylaskenta, trombosyyttilaskenta ja hemoglobiini mukaan lukien, sekä hematokriitti ennen hoidon alkua, joka viikko lenalidomidihoidon kahdeksan ensimmäisen viikon aikana ja kuukausittain sen jälkeen. Manttelisolulymfoomapotilaita on seurattava 2 viikon välein hoitosykleissä 3 ja 4 ja sen jälkeen jokaisen syklin alussa. Annosta saattaa olla tarpeen pienentää (ks. kohta 4.2). Neutropenian ilmaantuessa lääkärin tulee harkita kasvutekijöiden käyttöä potilaan hoitoon. Potilaita tulee kehottaa ilmoittamaan välittömästi kuumejaksoista.

Potilaita ja lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan verenvuodon merkkejä ja oireita, petekiat ja nenäverenvuoto mukaan lukien, erityisesti jos potilas saa samanaikaisesti verenvuotojen todennäköisyyttä lisääviä lääkevalmisteita (ks. kohta 4.8 Verenvuotohäiriöt).

Lenalidomidin ja muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta.

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet autologisen

kantasolusiirron ja siihen ylläpitohoitona annettavaa lenalidomidia

Tutkimuksessa CALGB 100104 haittavaikutuksia raportoitiin suuriannoksisen melfalaanihoidon ja autologisen kantasolusiirron jälkeen sekä ylläpitohoitovaiheessa. Toisessa analyysissa havaittiin tapahtumia, jotka ilmenivät ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen. Tutkimuksessa IFM 2005-02 haittavaikutuksia ilmeni ainoastaan ylläpitohoitovaiheessa.

Yleisesti ottaen näissä kahdessa tutkimuksessa, joissa tarkasteltiin lenalidomidia ylläpitohoitona äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla autologisen kantasolusiirron saaneilla

potilailla, havaittiin 4. asteen neutropeniaa useammin lenalidomidia ylläpitohoitona saaneessa tutkimusryhmässä kuin lumelääkettä ylläpitohoitona saaneessa ryhmässä (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % ylläpitohoidon aloitamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 16,4 % vs. 0,7 % tutkimuksessa IFM 2005-02). Lenalidomidihoidon keskeyttämiseen johtavia, hoidosta aiheutuvia neutropeniahaittavaikutuksia ilmoitettiin 2,2 %:lla potilaista tutkimuksessa CALGB 100104 ja

2,4 %:lla potilaista tutkimuksessa IFM 2005-02. Kummassakin tutkimuksessa ilmoitettiin 4. asteen kuumeista neutropeniaa saman verran sekä lenalidomidia ylläpitohoitona saaneessa tutkimusryhmässä että lumelääkettä saaneessa ryhmässä (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 0,3 % vs. 0,5 % tutkimuksessa IFM 2005-02). Potilaita on kehotettava ilmoittamaan heti kuumejaksoista, sillä ne voivat edellyttää hoidon keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Tutkimuksissa, joissa arvioitiin lenalidomidia ylläpitohoitona äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron, havaittiin 3. ja

4. asteen trombosytopeniaa enemmän lenalidomidia ylläpitohoitona saaneessa tutkimusryhmässä kuin lumelääkettä saaneessa tutkimusryhmässä (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 13,0 % vs. 2,9 % tutkimuksessa IFM 2005-02). Potilaita ja lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan verenvuodon merkkejä ja oireita, petekiat ja nenäverenvuoto mukaan lukien, erityisesti jos potilas saa

samanaikaisesti verenvuotojen todennäköisyyttä lisääviä lääkevalmisteita (ks. kohta 4.8 Verenvuotohäiriöt).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja

joita hoidetaan lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmällä Lenalidomidin ja pienten deksametasoniannosten yhdistelmää saaneessa tutkimusryhmässä havaittiin vähemmän 4. asteen neutropeniaa kuin verrokkiryhmässä (8,5 % Rd-hoidossa [jatkuva hoito] ja Rd18- hoidossa [hoito 18 neljän viikon hoitosyklin ajan] ja 15 % melfalaani/prednisoni/talidomidiryhmässä, ks. kohta 4.8). 4. asteen kuumeisten neutropeniajaksojen esiintyvyys oli verrannollinen niiden esiintyvyyteen verrokkiryhmässä (0,6 % lenalidomidi/deksametasonihoitoa saaneiden potilaiden Rd- ja Rd18-hoidossa ja 0,7 % melfalaani/prednisoni/talidomidiryhmässä, ks. kohta 4.8).

Rd- ja Rd18-tutkimusryhmissä havaittiin vähemmän 3. tai 4. asteen trombosytopeniaa kuin verrokkiryhmässä (8,1 % vs. 11,1 %).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja

joita hoidetaan lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmällä Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä

tutkimuksissa lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmän käyttöön liittyi suurentunut 4. asteen neutropenian ilmaantuvuus (34,1 % melfalaania/prednisonia/lenalidomidia ja sen jälkeen pelkkää lenalidomidia saaneessa tutkimusryhmässä [MPR+R] sekä melfalaania/prednisonia/lenalidomidia ja sen jälkeen lumelääkettä saaneessa tutkimusryhmässä

[MPR+p] verrattuna 7,8 %:iin MPp+p-hoitoa saaneilla potilailla, ks. kohta 4.8). 4. asteen kuumeisia neutropeniajaksoja havaittiin harvoin (1,7 % MPR+R/MPR+p-hoitoa saaneilla 0,0 % MPp+p-hoitoa saaneilla potilailla, ks. kohta 4.8).

Lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmään liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla suurentunut 3. asteen ja 4. asteen trombosytopenian ilmaantuvuus (40,4 % MPR+R/MPR+p- hoitoa saaneilla ja 13,7 % % MPp+p-hoitoa saaneilla potilailla, ks. kohta 4.8).

Multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa

Multippelia myeloomaa sairastavilla, vähintään yhtä aiempaa hoitoa saaneilla potilailla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy 4. asteen neutropenian suurentunut ilmaantuvuus (5,1 %:lla lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna 0,6 %:iin lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilaista; ks. kohta 4.8). 4. asteen kuumeisia neutropeniajaksoja havaittiin harvoin (0,6 %:lla lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna

0,0 %:iin lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilasta; ks. kohta 4.8).

Lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla 3. asteen ja 4. asteen trombosytopenian suurentunut ilmaantuvuus (9,9 %:lla 3. asteen trombosytopeniaa ja 1,4 %:lla 4. asteen trombosytopeniaa lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna 2,3 %:iin 3. asteen trombosytopeniaa ja 0,0 %:iin 4. asteen trombosytopeniaa lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilaista; ks. kohta 4.8).

Myelodysplastiset oireyhtymät

Myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavien potilaiden lenalidomidihoitoon liittyy 3. ja 4. asteen neutropenian ja trombosytopenian suurempi esiintyvyys lumelääkettä saaviin potilaisiin verrattuna (ks. kohta 4.8).

Manttelisolulymfooma

Manttelisolulymfoomapotilaiden lenalidomidihoitoon liittyy suurempi 3. ja 4. asteen neutropenian esiintyvyys verrattuna verrokkiryhmän potilaisiin (ks. kohta 4.8).

Kilpirauhassairaudet

Kilpirauhasen vajaatoiminta- ja liikatoimintatapauksia on raportoitu. Kilpirauhasen toimintaan vaikuttavien samanaikaisten sairauksien saamista optimaaliseen hoitotasapainoon suositellaan ennen hoidon aloittamista. Kilpirauhasen toiminnan seurantaa suositellaan hoitoa aloitettaessa ja hoidon aikana.

Perifeerinen neuropatia

Lenalidomidi muistuttaa rakenteeltaan talidomidia, jonka tiedetään aiheuttavan vaikeaa perifeeristä neuropatiaa. Lenalidomidin käytössä äskettäin diagnosoidun multippelin myelooman pitkäaikaishoitoon ei havaittu perifeerisen neuropatian ilmaantuvuuden lisääntymistä.

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen paheneminen ja tuumorilyysioireyhtymä

Koska lenalidomidilla on antineoplastisia ominaisuuksia, tuumorilyysioireyhtymän komplikaatioita saattaa esiintyä. Tuumorilyysioireyhtymää ja syöpäoireiden ja -löydösten tilapäistä pahenemista (tumour flare -reaktio) on havaittu yleisesti kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavilla potilailla ja melko harvoin lymfoomapotilailla, jotka saivat lenalidomidihoitoa. Lenalidomidihoidon aikana on raportoitu tuumorilyysioireyhtymästä aiheutuneita kuolemantapauksia. Tuumorilyysioireyhtymän ja syöpäoireiden ja -löydösten tilapäisen pahenemisen vaara on potilailla, joiden kasvaintaakka on ollut suuri ennen hoitoa. Lenalidomidihoito pitää tällöin aloittaa varoen. Näiden potilaiden tilaa tulee seurata tarkoin, erityisesti ensimmäisen hoitosyklin aikana tai annosta suurennettaessa, ja asianmukaisia varotoimenpiteitä on noudatettava. Lenalidomidihoitoa saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää harvinaisina tapauksina mutta sitä ei ole raportoitu lenalidomidihoitoa saaneilla myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla potilailla.

Kasvaintaakka

Manttelisolulymfooma

Lenalidomidia ei suositella sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on suuri kasvaintaakka, jos muita hoitovaihtoehtoja on saatavana.

Varhainen kuolema

Tutkimuksessa MCL-002 varhaiset (20 viikon kuluessa tapahtuneet) kuolemat lisääntyivät kaiken kaikkiaan selvästi. Varhaisen kuoleman riski oli lisääntynyt, jos potilaalla oli lähtötilanteessa suuri kasvaintaakka. Varhaisia kuolemia oli lenalidomidiryhmässä 16/81 (20 %) ja verrokkiryhmässä 2/28 (7 %). Vastaavat luvut 52 viikon kuluessa olivat 32/81 (40 %) ja 6/28 (21 %) (ks. kohta 5.1).

Haittavaikutukset

Tutkimuksessa MCL-002 niillä potilailla, joilla oli suuri kasvaintaakka, hoito lopetettiin hoitosyklin 1 aikana lenalidomidiryhmässä 11 potilaalla kaikkiaan 81 potilaasta (14 %) ja verrokkiryhmässä

1 potilaalla kaikkiaan 28 potilaasta (4 %). Lenalidomidiryhmässä pääasiallinen syy hoidon lopettamiseen hoitosyklissä 1, jos potilaalla oli suuri kasvaintaakka, oli haittavaikutukset (7/11 [64 %]). Potilaita, joilla on suuri kasvaintaakka, pitää sen vuoksi tarkkailla huolellisesti haittavaikutusten (ks. kohta 4.8), mukaan lukien syöpäoireiden ja -löydösten tilapäiseen pahenemiseen (tumour

flare -reaktioon) liittyvien oireiden, havaitsemiseksi. Annosmuutokset tumour flare -reaktion yhteydessä, ks. kohta 4.2.

Suureksi kasvaintaakaksi määriteltiin vähintään yksi läpimitaltaan ≥ 5 cm:n leesio tai kolme läpimitaltaan ≥ 3 cm:n leesiota.

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen paheneminen (tumour flare -reaktio)

Manttelisolulymfooma

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäistä pahenemista suositellaan seuraamaan ja tutkimaan tarkoin. Potilailla, joilla on suuren riskin manttelisolulymfoomaa osoittava MIPI-indeksi (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index) diagnoosivaiheessa tai joiden leesiot ovat kookkaita

(vähintään yksi leesio, jonka suurin halkaisija on ≥ 7 cm), saattaa olla syöpäoireiden ja -löydösten tilapäisen pahenemisen riski. Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen paheneminen saattaa muistuttaa taudin etenemistä. Tutkimusten MCL-002 ja MCL-001 potilaille, joilla esiintyi syöpäoireiden

ja -löydösten tilapäistä 1. tai 2. asteen pahenemista, annettiin kortikosteroideja, tulehduskipulääkkeitä (NSAIDeja) ja/tai huumaavia kipulääkkeitä syöpäoireiden ja -löydösten tilapäisen pahenemisen hoitoon. Päätös syöpäoireiden ja -löydösten tilapäisen pahenemisen hoitotoimenpiteistä on tehtävä yksilöllisesti potilaan huolellisen kliinisen tutkimisen jälkeen (ks. kohta 4.2).

Allergiset reaktiot

Lenalidomidihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu allergisia/yliherkkyysreaktioita (ks. kohta 4.8). Aikaisemmin talidomidihoidon aikana allergisia reaktioita saaneita potilaita on tarkkailtava huolellisesti, sillä lenalidomidin ja talidomidin välisestä mahdollisesta ristireaktiosta on raportoitu lääketieteellisessä kirjallisuudessa.

Vakavat ihoreaktiot

Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja toksista epidermaalista nekrolyysia (TEN) on raportoitu. Lenalidomidin käyttö on lopetettava, jos eksfoliatiivista tai suurirakkulaista ihottumaa ilmenee tai jos epäillään Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysia, eikä hoitoa saa aloittaa uudelleen, jos se on lopetettu näiden reaktioiden vuoksi. Lenalidomidin käytön keskeyttämistä tai lopettamista tulee harkita muissa ihoreaktioissa vakavuusasteesta riippuen. Potilaille, joilla on aikaisemman talidomidihoidon yhteydessä esiintynyt vakavaa ihottumaa, ei pidä antaa lenalidomidia.

Laktoosi-intoleranssi

Revlimid-kapselit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Uudet primaarikasvaimet

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu uusien primaarikasvainten (second primary malignancies, SPM) lisääntymistä aikaisemmin lenalidomidi/deksametasoni-hoitoa saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (3,98/100 henkilövuotta) verrattuna verrokkiryhmän potilaisiin (1,38/100 henkilövuotta). Ei-invasiiviset uudet primaarikasvaimet koostuvat ihon tyvisolu- tai okasolusyövistä. Useimmat invasiivisista uusista primaarikasvaimista olivat kiinteitä tuumoreita.

Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla siirteen saajiksi soveltumattomilla potilailla uusien hematologisten primaarikasvainten (AML- ja MDS- tapausten) 4,9-kertaista lisääntymistä, jos potilas sai lenalidomidia yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa taudin etenemiseen saakka (1,75 /100 henkilövuotta) verrattuna melfalaanin ja prednisonin yhdistelmän käyttöön (0,36/100 henkilövuotta).

Potilailla, jotka saivat lenalidomidia (9 sykliä) yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa, havaittiin uusien kiinteiden primaarikasvainten ilmaantumisen 2,12-kertaista lisääntymistä (1,57/100 henkilövuotta) verrattuna melfalaanin ja prednisonin yhdistelmän käyttöön (0,74 /100 henkilövuotta).

Potilailla, jotka saivat lenalidomidia yhdistelmänä deksametasonin kanssa taudin etenemiseen saakka tai 18 kuukauden ajan, uusien hematologisten primaarikasvainten esiintyvyys (0,16 /100 henkilövuotta) ei suurentunut verrattuna talidomidin käyttöön yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa (0,79/100 henkilövuotta).

Uusien kiinteiden primaarikasvainten 1,3-kertaista lisääntymistä havaittiin potilailla, jotka saivat lenalidomidia yhdistelmänä deksametasonin kanssa taudin etenemiseen saakka tai 18 kuukauden ajan (1,58/100 henkilövuotta) verrattuna talidomidin käyttöön yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa (1,19/100 henkilövuotta).

Lenalidomidiin liittyvä uusien primaarikasvainten riski on olemassa myös äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla kantasolusiirron jälkeen. Vaikkakaan tätä riskiä ei ole vielä täysin määritelty, se on syytä pitää mielessä harkittaessa ja käyettäessä Revlimidia tällaisessa tilanteessa.

Hematologisten maligniteettien, erityisesti AML:n, MDS:n ja B-solujen maligniteettien (mm. Hodgkinin lymfooma), ilmaantuvuus oli 1,31/100 henkilövuotta lenalidomidiryhmissä ja 0,58/100 henkilövuotta lumelääkeryhmissä (1,02/100 henkilövuotta potilailla, jotka saivat lenalidomidia autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen ja 0,60/100 henkilövuotta potilailla, jotka eivät saaneet lenalidomidia autologisen kantasolusiirron jälkeen). Uusien kiinteiden primaarikasvainten ilmaantuvuus oli lenalidomidiryhmissä 1,36/100 henkilövuotta ja 1,05/100 henkilövuotta lumelääkeryhmissä (1,26/100 henkilövuotta potilailla, jotka saivat lenalidomidia autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen ja 0,60/100 henkilövuotta potilailla, jotka eivät saaneet lenalidomidia autologisen kantasolusiirron jälkeen).

Uusien hematologisten primaarikasvainten esiintymisen riski on otettava huomioon ennen lenalidomidihoidon aloittamista joko yhdistelmänä melfalaanin kanssa tai välittömästi suuriannoksisen melfalaanihoidon ja autologisen kantasolusiirron jälkeen. Lääkärien on arvioitava potilaat huolellisesti ennen hoitoa ja hoidon aikana käyttämällä tavanomaista syöpäseulontaa uusien primaarikasvaintapausten havaitsemiseksi ja aloitettava asianmukainen hoito.

Pienen ja keskisuuren (riskitason 1) riskin myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) eteneminen akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML)

Karyotyyppi

Lähtötilanteen muuttujat, mukaan lukien kompleksinen sytogenetiikka, liittyvät taudin etenemiseen AML:ksi, jos potilas on riippuvainen verensiirroista ja hänellä on deleetioon (5q) liittyvä poikkeavuus. Pienen ja keskisuuren (riskitason 1) riskin myelodysplastisia oireyhtymiä koskevien kahden kliinisen lenalidomiditutkimuksen yhdistetyssä analyysissa potilailla, joilla oli kompleksinen sytogenetiikka, oli suurimmaksi arvioitu 2 vuoden kumulatiivinen riski, että tauti eteni AML:ksi (38,6 %). Jos potilaalla oli yksittäinen deleetioon (5q) liittyvä poikkeavuus, taudin arvioitu 2 vuoden etenemisluku AML:ksi oli 13,8 % verrattuna 17,3 %:iin potilailla, joilla oli deleetio (5q) ja lisäksi yksi sytogeneettinen poikkeavuus.

Sen vuoksi lenalidomidin hyöty-riskisuhdetta ei tiedetä, kun MDS:ään liittyy deleetio (5q) ja kompleksinen sytogenetiikka.

TP53-status

TP53-mutaatiota esiintyy 20–25 %:lla pienemmän riskin MDS Del 5q -potilaista ja siihen liittyy suurempi etenemisriski akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). Kliinisen tutkimuksen post-hoc- analyysissa lenalidomidin käytöstä pienen tai keskisuuren (riskitason 1) riskin myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon (MDS-004) taudin arvioitu 2 vuoden etenemisluku AML:ksi oli 27,5 %, jos potilas oli IHC-p53-positiivinen (tuman voimakkaan värjäytymisen raja-arvo 1 %, kun käytetään p53- proteiinin immunohistokemiallista analyysia TP53-mutaatiostatuksen sijaan), ja 3,6 %, jos potilas oli IHC-p53-negatiivinen (p = 0,0038) (ks. kohta 4.8)

Eteneminen manttelisolulymfoomaan liittyviksi muiksi syöviksi

Manttelisolulymfoomaan liittyviä mahdollisia riskejä ovat akuutti myelooinen leukemia, B-solusyövät ja ei-melanooma ihosyövät.

Maksahäiriöt

Maksan vajaatoimintaa, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu potilailla, jotka saivat lenalidomidia yhdistelmähoidossa (akuutti maksan vajaatoiminta, toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti, kolestaattinen hepatiitti ja sekamuotoinen sytolyyttinen/kolestaattinen hepatiitti).

Lääkeaineen aiheuttaman vaikea-asteisen maksatoksisuuden mekanismeja ei tunneta, mutta joissakin tapauksissa potilaan jo ennestään sairastama virusperäinen maksasairaus, kohonneet maksaentsyymiarvot lähtötilanteessa ja mahdollisesti antibioottihoito saattavat olla riskitekijöitä.

Maksan toimintakokeiden poikkeavia tuloksia raportoitiin yleisesti ja ne olivat tavallisesti oireettomia ja korjautuivat, kun lääkkeen anto keskeytettiin. Kun toimintakoearvot ovat palautuneet lähtötilanteeseen, voidaan harkita hoitoa pienemmällä annoksella.

Lenalidomidi erittyy munuaisten kautta. On tärkeää säätää munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta sellaisten pitoisuuksien välttämiseksi plasmassa, jotka voivat lisätä hematologisten haittavaikutusten yleistymisriskiä tai maksatoksisuuden riskiä. Maksan toiminnan seuraamista suositellaan erityisesti silloin, kun potilaalla on aikaisemmin ollut tai on samanaikaisesti virusperäinen maksan infektio tai kun lenalidomidia annetaan yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän maksan toimintahäiriöitä.

Infektio, johon liittyy tai ei liity neutropeniaa

Multippelia myeloomaa sairastavat potilaat ovat alttiita infektioille, keuhkokuume mukaan lukien. Lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmähoidossa havaittiin enemmän infektioita kuin MPT- hoidossa lenalidomidia ylläpitohoitona saaneilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka eivät sovellu siirteen saajiksi, verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron.

Vajaalla kolmanneksella potilaista esiintyi neutropeniaan liittyviä ≥ 3. asteen infektioita. Potilaita, joilla tiedetään olevan infektioiden riskitekijöitä, pitää tarkkailla huolellisesti. Kaikkia potilaita on neuvottava hakeutumaan lääkäriin heti ensimmäisten infektio-oireiden (esim. yskä tai kuume) ilmaantuessa, sillä hoidon varhaisella aloittamisella voidaan vähentää infektion vaikeusastetta.

Virusten uudelleen aktivoitumista on raportoitu lenalidomidia saavilla potilailla, mukaan lukien vakavia tapauksia, joissa vyöruusu tai hepatiitti B -virus (HBV) on aktivoitunut uudelleen.

Virusten uudelleen aktivoituminen on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Vyöruusun uudelleen aktivoituminen on osassa tapauksista johtanut disseminoituneeseen vyöruusuun, vyöruusun aiheuttamaan meningiittiin tai silmänseudun vyöruusuun, joka on vaatinut lenalidomidihoidon väliaikaisen keskeyttämisen tai kokonaan lopettamisen ja asianmukaista viruslääkehoitoa.

Hepatiitti B viruksen uudelleen aktivoitumista on harvinaisissa tapauksissa raportoitu lenalidomidia saavilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet HBV-infektion. Osa näistä tapauksista on johtanut akuuttiin maksan vajatoimintaan, joka on vaatinut lenalidomidihoidon lopettamisen ja asianmukaista viruslääkehoitoa. Hepatiitti B -virusstatus tulee määrittää ennen lenalidomidihoidon aloittamista. HBV-positiivisille potilaille suositellaan konsultaatiota hepatiitti B:n hoitoon perehtyneen lääkärin kanssa. Varovaisuutta on noudatettava, kun lenalidomidia käytetään potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet HBV-infektion, mukaan lukien potilaille, jotka ovat anti-HBc-positiivisia mutta HbsAg- negatiivisia. Näitä potilaita tulee koko hoidon ajan seurata huolellisesti aktiivisen HBV-infektion löydösten ja oireiden varalta.

Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavat potilaat

Kyvyttömyys sietää lenalidomidiyhdistelmähoitoa (3. tai 4. asteen haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat, hoidon keskeyttäminen) oli yleisempää potilailla, joiden ikä oli > 75 vuotta, ISS- vaihe III, ECOG-suorituskykypisteet ≤ 2 tai kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min. Potilaan kyky sietää lenalidomidiyhdistelmähoitoa on arvioitava huolellisesti, missä on otettava huomioon potilaan ikä,

ISS-vaihe III, ECOG-suorituskykypisteet ≤ 2 tai kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min (ks. kohdat 4.2 ja

4.8).

Kaihi

Kaihin esiintyvyyden on ilmoitettu lisääntyneen lenalidomidia yhdistelmänä deksametasonin kanssa saaneilla potilailla, erityisesti pitkäaikaiskäytössä. Näkökyvyn säännöllistä seurantaa suositellaan.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Erytropoieettisia lääkeaineita tai muita tromboosiriskiä suurentavia lääkeaineita, kuten hormonikorvaushoitoa, tulee antaa varoen lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaville multippelia myeloomaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Suun kautta otettavilla ehkäisyvalmisteilla ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Lenalidomidi ei ole entsyymin indusoija. Ihmisen maksasoluilla suoritetussa in vitro -tutkimuksessa tutkitut lenalidomidin eri pitoisuudet eivät indusoineet entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5.

Sen vuoksi lääkevalmisteiden, mukaan lukien hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, tehon heikkenemiseen johtavaa induktiota ei oleteta esiintyvän, jos lenalidomidia annetaan yksin. Deksametasonin tiedetään kuitenkin olevan heikko tai kohtalainen CYP3A4-entsyymin indusoija, ja se vaikuttaa todennäköisesti myös muihin entsyymeihin ja kuljettajiin. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehon heikkenemistä hoidon aikana ei voida sulkea pois. Raskaudenehkäisystä on huolehdittava luotettavin menetelmin (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Varfariini

Useiden 10 mg:n lenalidomidiannosten samanaikaisella antamisella ei ollut vaikutusta R- ja S- varfariinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Varfariinin 25 mg:n kerta-annoksen samanaikaisella antamisella ei ollut vaikutusta lenalidomidin farmakokinetiikkaan. Yhteisvaikutuksesta kliinisen käytön aikana (samanaikainen käyttö deksametasonin kanssa) ei kuitenkaan ole tietoja. Deksametasoni on heikko tai kohtalainen entsyymin indusoija eikä sen vaikutusta varfariiniin tunneta. Varfariinipitoisuuden huolellista seuraamista hoidon aikana suositellaan.

Digoksiini

Annettaessa samanaikaisesti lenalidomidia 10 mg kerran vuorokaudessa digoksiinin (0,5 mg, kerta- annos) plasma-altistus lisääntyi 14 % luottamusvälin (CI) ollessa 90 % [0,52 %–28,2 %]. Ei tiedetä, onko vaikutus kliinisessä käytössä (suuremmat lenalidomidiannokset ja samanaikainen deksametasonihoito) erilainen. Sen vuoksi digoksiinipitoisuuden seuranta on suositeltavaa lenalidomidihoidon aikana.

Statiinit

Kun statiineja annetaan yhdessä lenalidomidin kanssa, rabdomyolyysin riski suurenee, mikä saattaa olla additiivista. Tehostettu kliininen ja laboratorioseuranta on tarpeen erityisesti ensimmäisinä hoitoviikkoina.

Deksametasoni

Kerta-annoksena tai toistuvasti annostellun deksametasonin (40 mg kerran vuorokaudessa) samanaikainen antaminen ei vaikuttanut kliinisesti oleellisesti usean lenalidomidiannoksen (25 mg kerran vuorokaudessa) farmakokinetiikkaan.

Yhteisvaikutukset P-glykoproteiinin (P-gp:n) estäjien kanssa

Lenalidomidi on P-gp:n substraatti mutta ei P-gp:n estäjä in vitro. Toistuvasti annostellun voimakkaan P-gp:n estäjän kinidiinin (600 mg kahdesti vuorokaudessa) tai kohtalaisen P-gp:n estäjän / substraatin

temsirolimuusin (25 mg) samanaikainen antaminen ei vaikuta kliinisesti oleellisesti lenalidomidin (25 mg) farmakokinetiikkaan. Lenalidomidin samanaikainen antaminen ei muuta temsirolimuusin farmakokinetiikkaa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Mahdollisen teratogeenisuutensa vuoksi lenalidomidia saa määrätä vain sillä ehdolla, että potilas noudattaa raskaudenehkäisyohjelmaa (ks. kohta 4.4), ellei ole luotettavaa näyttöä siitä, että potilas ei voi tulla raskaaksi.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää. Jos lenalidomidihoitoa saaneella potilaalla todetaan raskaus, hoito on lopetettava ja potilas on ohjattava teratologiaan erikoistuneelle tai perehtyneelle lääkärille arviointia ja konsultointia varten. Jos lenalidomidia ottavan miespotilaan kumppanilla todetaan raskaus, kumppani suositellaan ohjattavan teratologiaan erikoistuneelle tai perehtyneelle lääkärille arviointia ja konsultointia varten.

Lenalidomidia esiintyy erittäin pieninä määrinä ihmisen siemennesteessä hoidon aikana eikä sitä voida todeta ihmisen siemennesteessä 3 vuorokauden kuluttua lääkkeen lopettamisesta terveillä henkilöillä (ks. kohta 5.2). Varotoimena ja ottaen huomioon erityiset väestöryhmät, joilla on pidentynyt eliminaatioaika, esim. munuaisten vajaatoimintaa sairastavat, kaikkien lenalidomidia ottavien miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon ja hoitotaukojen aikana sekä yhden viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen, mikäli heidän kumppaninsa on raskaana tai voi tulla raskaaksi eikä käytä ehkäisyä.

Raskaus

Lenalidomidi muistuttaa rakenteeltaan talidomidia. Talidomidi on ihmiselle tunnetusti teratogeeninen vaikuttava aine, joka aiheuttaa vakavia hengenvaarallisia syntymävaurioita.

Lenalidomidi aiheutti apinoissa epämuodostumia, jotka muistuttivat talidomidin yhteydessä kuvattuja epämuodostumia (ks. kohta 5.3). Sen vuoksi lenalidomidilla on odotettavasti teratogeeninen vaikutus, ja lenalidomidi on vasta-aiheinen raskauden aikana (ks. kohta 4.3).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lenalidomidi ihmisen rintamaitoon. Sen vuoksi rintaruokinta on lopetettava lenalidomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Rotalle tehty hedelmällisyystutkimus käyttäen lenalidomidia enintään annoksina 500 mg/kg (kehon pinta-alan perusteella noin 200-kertainen annos ihmisen 25 mg:n annokseen verrattuna ja noin 500- kertainen annos ihmisen 10 mg:n annokseen verrattuna) ei aiheuttanut hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia eikä emoon kohdistuvaa toksisuutta.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lenalidomidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Lenalidomidin käytön yhteydessä on raportoitu väsymystä, huimausta, uneliaisuutta, kiertohuimausta ja näön sumenemista. Sen vuoksi on suositeltavaa olla varovainen ajamisen tai koneiden käyttämisen yhteydessä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron ja ylläpitohoitona lenalidomidia

Tutkimuksessa CALGB 100104 ilmenneet haittavaikutukset määriteltiin konservatiivisesti. Taulukossa 1 on kuvattu suuriannoksisen melfalaanihoidon ja autologisen kantasolusiirron jälkeen

sekä ylläpitohoitovaiheessa raportoidut haittavaikutukset. Toisessa analyysissa ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen havaitut tapahtumat viittaavat siihen, että taulukossa 1 kuvatut esiintyvyydet saattavat olla suurempia kuin ylläpitohoitovaiheen aikana itse asiassa havaitut esiintyvyydet. Tutkimuksessa IFM 2005-02 haittavaikutuksia ilmeni ainoastaan ylläpitohoitovaiheessa.

Seuraavia vakavia haittavaikutuksia, joita havaittiin useammin (≥ 5 %) lenalidomidia ylläpitohoitona saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla:

keuhkokuumeet (kattotermi; 10,6 %) tutkimuksessa IFM 2005-02

keuhkoinfektio (9,4 % [9,4 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen]) tutkimuksessa CALGB 100104

Tutkimuksessa IFM 2005-02 havaittiin enemmän seuraavia haittavaikutuksia lenalidomidiylläpitohoidolla kuin lumelääkehoidolla: neutropenia (60,8 %), keuhkoputkitulehdus (47,4 %), ripuli (38,9 %), nenänielun tulehdus (34,8 %), lihaskrampit (33,4 %), leukopenia (31,7 %), voimattomuus (29,7 %), yskä (27,3 %), trombosytopenia (23,5 %), maha-suolitulehdus (22,5 %) ja kuume (20,5 %).

Tutkimuksessa CALGB 100104 havaittiin enemmän seuraavia haittavaikutuksia lenalidomidiylläpitohoidolla kuin lumelääkehoidolla: neutropenia (79,0 % [71,9 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen]), trombosytopenia (72,3 % [61,6 %]), ripuli (54,5 % [46,4 %]), ihottuma (31,7 % [25,0 %]), ylähengitystieinfektio (26,8 % [26,8 %]), väsymys (22,8 % [17,9 %]), leukopenia (22,8 % [18,8 %]) ja anemia (21,0 % [13,8 5]).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja joita hoidetaan lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmällä

Seuraavia vakavia haittavaikutuksia havaittiin useammin (≥ 5 %) lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmää (Rd ja Rd18) kuin melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmää (MPT) saaneilla potilailla:

keuhkokuume (9,8 %)

munuaisten vajaatoiminta (akuutti mukaan lukien) (6,3 %).

Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin useammin Rd- tai Rd18-hoidossa kuin MPT-hoidossa: ripuli (45,5 %), väsymys (32,8 %), selkäkipu (32,0 %), voimattomuus (28,2 %), unettomuus (27,6 %), ihottuma (24,3 %), ruokahalun heikentyminen (23,1 %), yskä (22,7 %), kuume (21,4 %) ja lihaskrampit (20,5 %).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja joita hoidetaan lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmällä

Seuraavia vakavia haittavaikutuksia havaittiin useammin (≥ 5 %) käytettäessä melfalaanin, prednisonin ja lenalidomidin yhdistelmää, jota seurasi ylläpitohoito lenalidomidilla (MPR+R), tai käytettäessä melfalaanin, prednisonin ja lenalidomidin yhdistelmää, jonka jälkeen annettiin lumelääkettä (MPR+p), verrattuna melfalaanin, prednisonin ja lumelääkkeen yhdistelmähoitoon, jonka jälkeen annettiin lumelääkettä (MPp+p):

kuumeinen neutropenia (6,0 %)

anemia (5,3 %).

Seuraavia haittavaikutuksia havaittiin useammin MPR+R- tai MPR+p-hoidossa kuin MPp+p-hoidossa: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombosytopenia (70,0 %), leukopenia (38,8 %), ummetus (34,0 %), ripuli (33,3 %), ihottuma (28,9 %), kuume (27,0 %), perifeerinen turvotus (25,0 %), yskä (24,0 %), ruokahalun heikentyminen (23,7 %) ja voimattomuus (22,0 %).

Multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa

Kahdessa vaiheen III lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 353 multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta altistettiin lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmälle ja 351 potilasta lumelääkkeen ja deksametasonin yhdistelmälle.

Vakavimmat haittavaikutukset, joita havaittiin useammin lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmähoidossa kuin lumelääkkeen ja deksametasonin yhdistelmähoidossa, olivat:

laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) (ks. kohta 4.4)

4. asteen neutropenia (ks. kohta 4.4)

Haittavaikutukset, joita havaittiin useammin lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmähoidossa kuin lumelääkkeen ja deksametasonin yhdistelmähoidossa yhdistetyissä multippelin myelooman kliinisissä tutkimuksissa (MM-009 ja MM-010) olivat väsymys (43,9 %), neutropenia (42,2 %), ummetus (40,5 %), ripuli (38,5 %), lihaskramppi (33,4 %), anemia (31,4 %), trombosytopenia (21,5 %), ja ihottuma (21,2 %).

Myelodysplastiset oireyhtymät

Lenalidomidin kokonaisturvallisuusprofiili myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla potilailla perustuu yhdessä vaiheen II ja yhdessä vaiheen III tutkimuksessa yhteensä 286 potilaasta saatuihin tietoihin (ks. kohta 5.1). Vaiheessa II kaikki 148 potilasta sai lenalidomidihoitoa. Vaiheen III tutkimuksen kaksoissokkovaiheessa 69 potilasta sai 5 mg lenalidomidia, 69 potilasta sai 10 mg lenalidomidia ja 67 potilasta sai lumelääkettä.

Suurin osa haittavaikutuksista esiintyi ensimmäisten 16 lenalidomidihoitoviikon aikana.

Vakavia haittavaikutuksia ovat:

laskimotromboembolia (syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) (ks. kohta 4.4)

3. tai 4. asteen neutropenia, kuumeinen neutropenia ja 3. tai 4. asteen trombosytopenia (ks. kohta 4.4).

Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia, joita esiintyi vaiheen III tutkimuksessa yleisemmin lenalidomidiryhmissä kuin verrokkiryhmässä, olivat neutropenia (76,8 %), trombosytopenia (46,4 %), ripuli (34,8 %), ummetus (19,6 %), pahoinvointi (19,6 %), kutina (25,4%), ihottuma (18,1 %), uupumus (18,1 %) ja lihaskrampit (16,7 %).

Manttelisolulymfooma

Lenalidomidin kokonaisturvallisuusprofiili manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla perustuu tietoihin 254 potilaasta, jotka osallistuivat vaiheen II satunnaistettuun, kontrolloituun tutkimukseen MCL-002 (ks. kohta 5.1).

Haittavaikutukset myös sen tueksi tehdystä tutkimuksesta MCL-001 on sisällytetty taulukkoon 3.

Vakavia haittavaikutuksia, joita havaittiin tutkimuksessa MCL-002 useammin (vähintään

2 prosenttiyksikön erolla) lenalidomidia saaneiden potilaiden ryhmässä kuin verrokkiryhmässä, olivat

neutropenia (3,6 %)

keuhkoembolia (3,6 %)

ripuli (3,6 %).

Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia, joita esiintyi tutkimuksen MCL-002 lenalidomidiryhmässä useammin kuin verrokkiryhmässä, olivat neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), ripuli (22,8 %), uupumus (21,0 %), ummetus (17,4 %), kuume (16,8 %) ja ihottuma (ml. allerginen dermatiitti) (16,2 %).

Tutkimuksessa MCL-002 varhaiset (20 viikon kuluessa tapahtuneet) kuolemat lisääntyivät kaiken kaikkiaan selvästi. Varhaisen kuoleman riski oli lisääntynyt, jos potilaalla oli lähtötilanteessa suuri kasvaintaakka. Varhaisia kuolemia oli lenalidomidiryhmässä 16/81 (20 %) ja verrokkiryhmässä 2/28 (7 %). Vastaavat luvut 52 viikon kuluessa olivat 32/81 (39,5 %) ja 6/28 (21 %) (ks. kohta 5.1). Niillä potilailla, joilla oli suuri kasvaintaakka, hoito lopetettiin hoitosyklin 1 aikana lenalidomidiryhmässä 11 potilaalla kaikkiaan 81 potilaasta (14 %) ja verrokkiryhmässä 1 potilaalla kaikkiaan 28 potilaasta (4 %). Lenalidomidiryhmässä pääasiallinen syy hoidon lopettamiseen hoitosyklissä 1, jos potilaalla oli suuri kasvaintaakka, oli haittavaikutukset (7/11 [64 %]). Suureksi

kasvaintaakaksi määriteltiin vähintään yksi läpimitaltaan ≥ 5 cm:n leesio tai kolme läpimitaltaan ≥ 3 cm:n leesiota.

Haittavaikutusten yhteenvedon taulukko

Lenalidomidihoitoa saaneilla potilailla havaitut haittavaikutukset luetellaan seuraavassa elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyydet on määritetty seuraavalla tavalla: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset mainitaan seuraavassa taulukossa siinä luokassa, joka oli haittavaikutuksen suurin esiintyvyys missä tahansa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa.

Yhteenvedon taulukko multippelin myelooman monoterapiasta

Seuraava taulukko koostuu äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien, autologisen kantasolusiirron saaneiden potilaiden lenalidomidiylläpitohoitoa koskevien tutkimusten aikana kerätyistä tiedoista. Multippelia myeloomaa koskeneissa pivotaalitutkimuksissa tutkimustietoja ei sovitettu hoidon kestoon, joka oli lenalidomidia sisältäneissä ryhmissä pidempi (hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen saakka) kuin lumelääkettä saaneissa tutkimusryhmissä (ks. kohta 5.1).

Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat lenalidomidia ylläpitohoitona

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Infektiot

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Keuhkokuumeet◊, a,

Keuhkokuumeet◊, a,

 

ylähengitysteiden infektio,

neuropeeninen infektio

 

neutropeeninen infektio,

 

 

keuhkoputkitulehdus, influenssa,

Yleinen

 

maha-suolitulehdus,

Sepsis◊, b, bakteremia,

 

sivuontelotulehdus, nenänielun

keuhkoinfektio,

 

tulehdus, nenätulehdus

alahengitysteiden bakteeri-

 

 

infektio, keuhkoputkitulehdus,

 

Yleinen

influenssa, maha-suolitulehdus,

 

Infektio, virtsatietulehdus*,

vyöruusu, infektio

 

alahengitysteiden infektio,

 

 

keuhkoinfektio

 

Hyvän- ja

Yleinen

 

pahanlaatuiset

Myelodysplastinen oireyhtymä*

 

kasvaimet (mukaan

 

 

lukien kystat ja

 

 

polyypit)

 

 

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Neutropenia^,◊, kuumeinen

Neutropenia^,◊, kuumeinen

 

neutropenia^,◊, trombosytopenia^,◊,

neutropenia^,◊,

 

anemia, leukopenia, lymfopenia

trombosytopenia^,◊, anemia,

 

 

leukopenia, lymfopenia

 

 

Yleinen

 

 

Pansytopenia

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleinen

Yleinen

ravitsemus

Hypokalemia

Hypokalemia, dehydraatio

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Hermosto

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Parestesia

Päänsärky

 

Yleinen

 

 

Perifeerinen neuropatiac

 

Verisuonisto

Yleinen

Yleinen

 

Keuhkoembolia*

Syvä laskimotromboosi^,◊,d

Hengityselimet,

Hyvin yleinen

Yleinen

rintakehä ja

Yskä

Hengenahdistus

välikarsina

Yleinen

 

 

 

 

Hengenahdistus, vetinen nuha

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Ripuli, ummetus, vatsakipu,

Ripuli, oksentelu, pahoinvointi

 

pahoinvointi

 

 

Yleinen

 

 

Oksentelu, ylävatsakipu

 

Maksa ja sappi

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Poikkeavat tulokset maksan

Poikkeavat tulokset maksan

 

toimintakokeissa

toimintakokeissa

Iho ja ihonalainen

Hyvin yleinen

Yleinen

kudos

Ihottuma, kuiva iho

Ihottuma, kutina

Luusto, lihakset ja

Hyvin yleinen

 

sidekudos

Lihaskrampit

 

 

Yleinen

 

 

Lihaskipu, muskuloskeletaalinen

 

 

kipu

 

Yleisoireet ja

Hyvin yleinen

Yleinen

antopaikassa

Väsymys, voimattomuus, kuume

Väsymys, voimattomuus

todettavat haitat

 

 

Kliinisissä tutkimuksissa vakaviksi ilmoitetut haittavaikutukset potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron.

* Koskee ainoastaan vakavia haittavaikutuksia.

^ Ks. kohta 4.8 Valittujen haittavaikutusten kuvaus.

a”Keuhkokuumeet” on kattotermi haittavaikutuksille, joihin kuuluvat seuraavat suositellut termit: pesäkekeuhkokuume, lohkokeuhkokuume, Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume, keuhkokuume, Klebsiella pneumoniaen aiheuttama keuhkokuume, legionellan aiheuttama keuhkokuume, Mycoplasma pneumoniaen aiheuttama keuhkokuume, pneumokokin aiheuttama keuhkokuume, streptokokin aiheuttama keuhkokuume, virusperäinen keuhkokuume, keuhkosairaus, pneumoniitti.

b”Sepsis” on kattotermi haittavaikutuksille, joihin kuuluvat seuraavat suositellut termit: bakteerisepsis, pneumokokkisepsis, septinen sokki, stafylokokkisepsis.

c”Perifeerinen neuropatia” on kattotermi haittavaikutuksille, joihin kuuluvat seuraavat suositellut termit: perifeerinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, polyneuropatia.

d”Syvä laskimotromboosi” on kattotermi haittavaikutuksille, joihin kuuluvat seuraavat suositellut termit: syvä laskimotromboosi, tromboosi, laskimotromboosi.

Yhdistelmähoidon yhteenvedon taulukko multippelista myeloomasta

Seuraava taulukko koostuu multippelia myeloomaa ja siihen saatua yhdistelmähoitoa koskevien tutkimusten aikana kerätyistä tiedoista. Multippelia myeloomaa koskeneissa pivotaalitutkimuksissa tutkimustietoja ei sovitettu hoidon kestoon, joka oli lenalidomidia sisältäneissä ryhmissä pidempi (hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen saakka) kuin verrokkiryhmissä (ks. kohta 5.1).

Taulukko 2. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä tiedoissa ilmoitetut haittavaikutukset lenalidomidin ja deksametasonin tai melfalaanin ja prednisonin yhdistelmällä hoidetuilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Infektiot

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Keuhkokuume, ylähengitysteiden

Keuhkokuume, bakteeri-, virus- ja

 

infektio, bakteeri-, virus- ja sieni-

sieni-infektiot (mukaan lukien

 

infektiot (mukaan lukien

opportunistiset infektiot), septinen

 

opportunistiset infektiot), nenänielun

sokki, keuhkoputkitulehdus

 

tulehdus, nielutulehdus,

 

 

keuhkoputkitulehdus

 

 

Yleinen

 

 

Septinen sokki, sivuontelotulehdus

 

Hyvän- ja

Melko harvinainen

Yleinen

pahanlaatuiset

Tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä^*

Akuutti myelooinen leukemia,

kasvaimet (mukaan

 

myelodysplastinen oireyhtymä,

lukien kystat ja

 

ihon okasolusyöpä**

polyypit)

 

Melko harvinainen

 

 

 

 

Akuutti T-soluleukemia,

 

 

tyvisolusyöpä,

 

 

tuumorilyysioireyhtymä

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Neutropenia^, trombosytopenia^,

Neutropenia^, trombosytopenia^,

 

anemia, verenvuotohäiriö^,

anemia, leukopenia

 

leukopenia

Yleinen

 

 

 

Yleinen

Kuumeinen neutropenia^,

 

Kuumeinen neutropenia,

pansytopenia, hemolyyttinen

 

pansytopenia

anemia

 

Melko harvinainen

Melko harvinainen

 

Hemolyysi,

Hyperkoagulaatio, koagulopatia

 

autoimmuunihemolyyttinen anemia,

 

 

hemolyyttinen anemia

 

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

 

 

Yliherkkyysreaktiot^

 

Umpieritys

Yleinen

 

 

Hypotyreoidismi

 

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleinen

Yleinen

ravitsemus

Hypokalemia, hyperglykemia,

Hypokalemia, hyperglykemia,

 

hypokalsemia, ruokahalun

hypokalsemia, diabetes mellitus,

 

vähentyminen, painon lasku

hypofosfatemia, hyponatremia,

 

 

hyperurikemia, kihti, ruokahalun

 

Yleinen

väheneminen, painon lasku

 

Hypomagnesemia, hyperurikemia,

 

 

dehydraatio

 

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Masentuneisuus, unettomuus

Masentuneisuus, unettomuus

 

Melko harvinainen

 

 

Sukupuolivietin menetys

 

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Hermosto

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Perifeerinen neuropatia (paitsi

Aivoverenkiertohäiriö, huimaus,

 

motorinen neuropatia), huimaus,

pyörtyminen

 

vapina, makuhäiriö, päänsärky

Melko harvinainen

 

 

 

Yleinen

Kallonsisäinen verenvuoto^,

 

Ataksia, tasapainohäiriö

ohimenevä iskeeminen kohtaus,

 

 

aivoiskemia

Silmät

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Kaihi, sumentunut näkö

Kaihi

 

Yleinen

Melko harvinainen

 

Näkötarkkuuden heikentyminen

Sokeus

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen

 

 

Kuurous (mukaan lukien

 

 

hypoakusia), tinnitus

 

Sydän

Yleinen

Yleinen

 

Eteisvärinä, bradykardia

Sydäninfarkti (akuutti mukaan

 

 

lukien)^, eteisvärinä,

 

Melko harvinainen

kongestiivinen sydämen

 

Rytmihäiriö, pidentynyt QT-aika,

vajaatoiminta, takykardia,

 

eteislepatus, kammion ekstrasystolia

sydämen vajaatoiminta,

 

 

sydänlihasiskemia

 

 

 

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Laskimotromboemboliset

Laskimotromboemboliset

 

tapahtumat, pääasiassa syvä

tapahtumat, pääasiassa syvä

 

laskimotromboosi ja

laskimotromboosi ja

 

keuhkoembolia^

keuhkoembolia^

 

Yleinen

Yleinen

 

Hypotensio, hypertensio,

Vaskuliitti

 

ekkymoosi^

Melko harvinainen

 

 

 

 

Iskemia, perifeerinen iskemia,

 

 

kallonsisäinen

 

 

laskimosinustromboosi

Hengityselimet,

Hyvin yleinen

Yleinen

rintakehä ja

Hengenahdistus, nenäverenvuoto^

Hengenahdistus rasituksessa,

välikarsina

 

hengenahdistus

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Ripuli, ummetus, vatsakipu,

Ripuli, ummetus, vatsakipu,

 

pahoinvointi, oksentelu, dyspepsia

pahoinvointi, oksentelu

 

Yleinen

 

 

Ruoansulatuselimistön verenvuoto

 

 

(mukaan lukien peräaukon

 

 

verenvuoto, peräpukamiin liittyvä

 

 

verenvuoto, peptisen haavan

 

 

verenvuoto ja ienverenvuoto)^, suun

 

 

kuivuus, suun tulehdus,

 

 

nielemishäiriö

 

 

Melko harvinainen

 

 

Koliitti, umpisuolen tulehdus

 

Maksa ja sappi

Yleinen

Yleinen

 

Poikkeavat tulokset maksan

Kolestaasi, poikkeavat tulokset

 

toimintakokeissa

maksan toimintakokeissa

 

Melko harvinainen

Melko harvinainen

 

Maksan vajaatoiminta^

Maksan vajaatoiminta^

Iho ja ihonalainen

Hyvin yleinen

Yleinen

kudos

Ihottumat, kutina

Ihottumat

 

Yleinen

 

 

Urtikaria, hyperhidroosi, ihon

 

 

kuivuminen, ihon hyperpigmentaatio,

 

 

ekseema, punoitus

 

 

Melko harvinainen

 

 

Ihon värjäytyminen,

 

 

valoherkkyysreaktio

 

Luusto, lihakset ja

Hyvin yleinen

Yleinen

sidekudos

Lihaskrampit, luukipu, kipu ja vaivat

Lihasheikkous, luukipu

 

luustossa ja sidekudoksessa,

 

 

nivelkipu

Melko harvinainen

 

Yleinen

Nivelten turvotus

 

 

 

Lihasheikkous, nivelten turvotus,

 

 

lihaskipu

 

Munuaiset ja virtsatiet

Hyvin yleinen

Melko harvinainen

 

Munuaisten vajaatoiminta (akuutti

Munuaisten tubulusnekroosi

 

mukaan lukien)

 

 

Yleinen

 

 

Verivirtsaisuus^, virtsaumpi,

 

 

virtsanpidätyskyvyttömyys

 

 

Melko harvinainen

 

 

Hankinnainen Fanconin oireyhtymä

 

Sukupuolielimet ja

Yleinen

 

rinnat

Erektiohäiriö

 

MedDRA:n

Kaikki haittavaikutukset/yleisyys

Luokan 3−4

yleisyysluokitus- ja

 

haittavaikutukset/yleisyys

elinjärjestelmä-tiedot

 

 

Yleisoireet ja

Hyvin yleinen

Yleinen

antopaikassa

Väsymys, turvotus (mukaan lukien

Väsymys, kuume, voimattomuus

todettavat haitat

perifeerinen turvotus), kuume,

 

 

voimattomuus, influenssan kaltainen

 

 

sairaus (mukaan lukien kuume, yskä,

 

 

lihaskipu, kipu luustossa ja

 

 

lihaksissa, päänsärky ja

 

 

vilunväristykset)

 

 

Yleinen

 

 

Rintakipu, letargia

 

Tutkimukset

Yleinen

 

 

C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuden

 

 

suureneminen

 

Vammat ja

Yleinen

 

myrkytykset

Kaatuminen, kontuusio^

 

^ Ks. kohta 4.8 Valittujen haittavaikutusten kuvaus.

*Ihon okasolusyöpää ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa myeloomapotilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet lenalidomidi- /deksametasonihoitoa verrokkiryhmiin verrattuna

**Ihon okasolusyöpää ilmoitettiin kliinisessä tutkimuksessa äskettäin diagnosoiduilla myeloomapotilailla, jotka saivat lenalidomidia/deksametasonia verrokkiryhmiin verrattuna

Monoterapian yhteenvedon taulukko

Seuraavat taulukot koostuvat myelodysplastisia oireyhtymiä ja manttelisolulymfoomaa sekä niihin saatua monoterapiaa koskevien tutkimusten aikana kerätyistä tiedoista.

Taulukko 3. Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla lenalidomidihoitoa saaneilla potilailla#

Elinjärjestelmä-luokka

Kaikki haittavaikutukset/ esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset /

/ Suositeltu termi

 

esiintyvyys

Infektiot

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot

Keuhkokuume

 

(mukaan lukien opportunistiset

 

 

infektiot)

Yleinen

 

 

Bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot

 

 

(mukaan lukien opportunistiset

 

 

infektiot), keuhkoputkitulehdus

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

 

Trombosytopenia^, neutropenia^,

Trombosytopenia^, neutropenia^,

 

leukopenia

leukopenia

 

 

Yleinen

 

 

Kuumeinen neutropenia^

Umpieritys

Hyvin yleinen

 

 

Hypotyreoidismi

 

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleinen

Yleinen

ravitsemus

Ruokahalun väheneminen

Hyperglykemia, ruokahalun

 

Yleinen

väheneminen

 

 

 

Raudan ylikuormitus, painon lasku

 

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen

 

 

Mielialan vaihtelut◊~

Elinjärjestelmä-luokka

Kaikki haittavaikutukset/ esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset /

/ Suositeltu termi

 

esiintyvyys

Hermosto

Hyvin yleinen

 

 

Huimaus, päänsärky

 

 

Yleinen

 

 

Parestesia

 

Sydän

 

Yleinen

 

 

Akuutti sydäninfarkti^, eteisvärinä,

 

 

sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Yleinen

Yleinen

 

Hypertensio, hematooma

Laskimotromboemboliset

 

 

tapahtumat, pääasiassa syvä

 

 

laskimotromboosi ja

 

 

keuhkoembolia^

Hengityselimet,

Hyvin yleinen

 

rintakehä ja

Nenäverenvuoto^

 

välikarsina

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Ripuli, vatsakipu (mukaan lukien

Ripuli, pahoinvointi, hammassärky

 

ylävatsakipu), pahoinvointi, oksentelu,

 

 

ummetus

 

 

Yleinen

 

 

Suun kuivuus, dyspepsia

 

Maksa ja sappi

Yleinen

Yleinen

 

Poikkeavat tulokset maksan

Poikkeavat tulokset maksan

 

toimintakokeissa

toimintakokeissa

Iho ja ihonalainen

Hyvin yleinen

Yleinen

kudos

Ihottumat, ihon kuivuminen, kutina

Ihottumat, kutina

Luusto, lihakset ja

Hyvin yleinen

Yleinen

sidekudos

Lihaskrampit, luusto- ja lihaskivut,

Selkäkipu

 

(mukaan lukien selkäkipu ja raajakipu),

 

 

nivelkipu, lihaskipu

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Yleinen

 

 

Munuaisten vajaatoiminta

Yleisoireet ja

Hyvin yleinen

Yleinen

antopaikassa todetut

Väsymys, perifeerinen edeema,

Kuume

haitat

influenssan kaltainen sairaus (mukaan

 

 

lukien kuume, yskä, nielutulehdus,

 

 

lihaskipu, kipu luustossa ja lihaksissa,

 

 

päänsärky)

 

Vammat ja

 

Yleinen

myrkytykset

 

Kaatuminen

^ Ks. kohta 4.8 valittujen haittavaikutusten kuvaus

Haittavaikutukset, jotka on raportoitu vakavina myelodysplastisia oireyhtymiä koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa.

~ Mielialan vaihtelut raportoitiin yleisenä vakavana haittavaikutuksena myelodysplastisia oireyhtymiä koskevassa vaiheen III tutkimuksessa; sitä ei raportoitu 3. tai 4. asteen haittavaikutuksena

Valmisteyhteenvetoon mukaan ottamisessa käytetty algoritmi: Kaikki haittavaikutukset, jotka on havaittu vaiheen III tutkimuksen algoritmissa, on mainittu EU:n alueen valmisteyhteenvedossa. Näiden haittavaikutusten osalta tarkistettiin lisäksi vaiheen II tutkimuksen algoritmissa havaittujen haittavaikutusten esiintyvyys, ja jos vaiheen II tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset olivat yleisempiä kuin vaiheen III tutkimuksessa, tapahtuma sisällytettiin EU:n alueen valmisteyhteenvetoon vaiheen II tutkimuksessa esiintyneinä esiintyvyyksinä.

#Myelodysplastisissa oireyhtymissä käytetty algoritmi:

Myelodysplastiset oireyhtymät, vaiheen III tutkimus (kaksoissokkoutettu turvallisuuspotilasjoukko, ero 5/10 mg:n lenalidomidiannosten ja lumelääkkeen välillä aloitusannostusohjelman mukaan ja esiintyvyys vähintään 2 tutkittavalla)

o kaikki hoidosta aiheutuneet haittatapahtumat, joita esiintyi ≥ 5 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidin ja lumelääkkeen välillä vähintään 2 %

o kaikki hoidosta aiheutuneet 3. tai 4. asteen haittatapahtumat, joita esiintyi 1 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidin ja lumelääkkeen välillä vähintään 1 %

o kaikki hoidosta aiheutuneet vakavat haittatapahtumat, joita esiintyi 1 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidin ja lumelääkkeen välillä vähintään 1 %

• Myelodysplastisia oireyhtymiä koskeva vaiheen II tutkimus

o kaikki hoidosta aiheutuneet haittatapahtumat, joiden esiintyvyys lenalidomidihoitoa saaneilla tutkimuspotilailla ≥ 5 % o kaikki hoidosta aiheutuneet 3. tai 4. asteen haittatapahtumat 1 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista tutkimuspotilaista

o kaikki hoidosta aiheutuneet vakavat haittatapahtumat 1 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista tutkimuspotilaista

Taulukko 4. Haittavaikutukset, joita on ilmoitettu kliinisissä tutkimuksissa manttelisolulymfoomaa sairastavilla lenalidomidihoitoa saaneilla potilailla

Elinjärjestelmä-

Kaikki haittavaikutukset/ esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset /

luokka /

 

esiintyvyys

Suositeltu termi

 

 

Infektiot

Hyvin yleinen

Yleinen

 

Bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot

Bakteeri-, virus- ja sieni-infektiot (mukaan

 

(mukaan lukien opportunistiset

lukien opportunistiset

 

infektiot), nenänielun tulehdus,

infektiot), keuhkokuume

 

nielutulehdus, keuhkokuume

 

 

Yleinen

 

 

Sinuiitti

 

Hyvän- ja

Yleinen

Yleinen

pahanlaatuiset

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen

kasvaimet

paheneminen (tumour flare -reaktio)

paheneminen (tumour flare -reaktio),

(mukaan lukien

 

okasolusyöpä^, tyvisolusyöpä

kystat ja

 

 

polyypit)

 

 

Veri ja

Hyvin yleinen

Hyvin yleinen

imukudos

Trombosytopenia^, neutropenia^,

Trombosytopenia^, neutropenia^, anemia

 

leukopenia, anemia

Yleinen

 

 

 

Yleinen

Kuumeinen neutropenia^, leukopenia

 

Kuumeinen neutropenia

 

Aineenvaihdun-

Hyvin yleinen

Yleinen

ta ja ravitsemus

Ruokahalun väheneminen, painon

Dehydraatio, hyponatremia, hypokalsemia

 

lasku, hypokalemia

 

 

Yleinen

 

 

Dehydraatio

 

Psyykkiset

Yleinen

 

häiriöt

Unettomuus

 

Hermosto

Yleinen

Yleinen

 

Dysgeusia, päänsärky, perifeerinen

Perifeerinen sensorinen neuropatia, letargia

 

neuropatia

 

Kuulo ja

Yleinen

 

tasapainoelin

Kiertohuimaus

 

Sydän

 

Yleinen

 

 

Akuutti sydäninfarkti (akuutti mukaan

 

 

lukien)^, sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Yleinen

Yleinen

 

Hypotensio

Syvä laskimotromboosi,

 

 

keuhkoembolia^, hypotensio

Hengityselimet,

Hyvin yleinen

Yleinen

rintakehä ja

Hengenahdistus

Hengenahdistus

välikarsina

 

 

Ruoansulatus-

Hyvin yleinen

Yleinen

elimistö

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu,

Ripuli, vatsakipu, ummetus

 

ummetus

 

 

Yleinen

 

 

Vatsakipu

 

Elinjärjestelmä-

Kaikki haittavaikutukset/ esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset /

luokka /

 

esiintyvyys

Suositeltu termi

 

 

Iho ja

Hyvin yleinen

Yleinen

ihonalainen

Ihottumat (mukaan lukien allerginen

Ihottumat

kudos

dermatiitti), kutina

 

 

Yleinen

 

 

Yöhikoilu, ihon kuivuminen

 

Luusto, lihakset

Hyvin yleinen

Yleinen

ja sidekudos

Lihaskrampit, selkäkipu

Selkäkipu, lihasheikkous, nivelkipu,

 

Yleinen

raajakipu

 

 

 

Nivelkipu, raajakipu, lihasheikkous

 

Munuaiset ja

 

Yleinen

virtsatiet

 

Munuaisten vajaatoiminta

Yleisoireet ja

Hyvin yleinen

Yleinen

antopaikassa

Väsymys, voimattomuus, perifeerinen

Kuume, voimattomuus, väsymys

todetut haitat

edeema, influenssan kaltainen sairaus

 

 

(mukaan lukien kuume, yskä)

 

Yleinen

Vilunväristykset

^ Ks. kohta 4.8 valittujen haittavaikutusten kuvaus

Haittavaikutukset, jotka on raportoitu vakavina manttelisolulymfoomaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Manttelisolulymfoomassa käytetty algoritmi:

Manttelisolulymfoomaa koskeva vaiheen II kontrolloitu tutkimus

okaikki hoidosta aiheutuneet haittatapahtumat, joita esiintyi ≥ 5 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidi- ja verrokkiryhmän välillä vähintään 2 %

okaikki hoidosta aiheutuneet 3. tai 4. asteen haittatapahtumat, joita esiintyi ≥ 1 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidia saaneen ryhmän ja verrokkiryhmän välillä vähintään 1,0 %

okaikki hoidosta aiheutuneet vakavat haittatapahtumat, joita esiintyi ≥ 1 %:lla lenalidomidia saaneista tutkittavista ja ero esiintyvyyksissä lenalidomidia saaneen ryhmän ja verrokkiryhmän välillä vähintään 1,0 %

Manttelisolulymfoomaa koskeva yhdellä hoitoryhmällä tehty vaiheen II tutkimus

okaikki hoidosta aiheutuneet haittatapahtumat, joita esiintyi ≥ 5 %:lla tutkittavista

o kaikki hoidosta aiheutuneet 3. tai 4. asteen haittatapahtumat, joita raportoitiin vähintään kahdella tutkittavalla o kaikki hoidosta aiheutuneet vakavat haittatapahtumat, joita raportoitiin vähintään kahdella tutkittavalla

Markkinoille tulon jälkeisten haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Seuraavassa taulukossa on esitetty kliinisissä pivotaalitutkimuksissa todettujen edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi valmisteen markkinoille tulon jälkeen kootut tiedot.

Taulukko 5. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen lenalidomidihoitoa saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä-

Kaikki haittavaikutukset / esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset

luokka / Suositeltu

 

/esiintyvyys

termi

 

 

Infektiot

Tuntematon

Tuntematon

 

Virusinfektiot, mukaan lukien vyöruusun ja

Virusinfektiot, mukaan lukien

 

hepatiitti B -infektion uudelleen aktivoituminen

vyöruusun ja hepatiitti B -

 

 

infektion uudelleen

 

 

aktivoituminen

Hyvän- ja

 

Harvinainen

pahanlaatuiset

 

Tuumorilyysioireyhtymä

kasvaimet

 

 

(mukaan lukien

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

Veri ja imukudos

Tuntematon

 

 

Hankinnainen hemofilia

 

Elinjärjestelmä-

Kaikki haittavaikutukset / esiintyvyys

Asteen 3−4 haittavaikutukset

luokka / Suositeltu

 

/esiintyvyys

termi

 

 

Infektiot

Tuntematon

Tuntematon

 

Virusinfektiot, mukaan lukien vyöruusun ja

Virusinfektiot, mukaan lukien

 

hepatiitti B -infektion uudelleen aktivoituminen

vyöruusun ja hepatiitti B -

 

 

infektion uudelleen

 

 

aktivoituminen

Umpieritys

Yleinen

 

 

Hypertyreoidismi

 

Hengityselimet,

 

Tuntematon

rintakehä ja

 

Interstitiaalinen pneumoniitti

välikarsina

 

 

Ruoansulatus-

 

Tuntematon

elimistö

 

Haimatulehdus, maha-

 

 

suolikanavan puhkeama (mukaan

 

 

lukien umpipussin, ohutsuolen ja

 

 

paksusuolen puhkeamat)^

 

 

 

Maksa ja sappi

Tuntematon

Tuntematon

 

Akuutti maksan vajaatoiminta^, toksinen

Akuutti maksan vajaatoiminta^,

 

maksatulehdus^, sytolyyttinen maksatulehdus^,

Toksinen maksatulehdus^

 

kolestaattinen maksatulehdus^, sekamuotoinen

 

 

sytolyyttinen/kolestaattinen maksatulehdus^

 

Iho ja ihonalainen

 

Melko harvinainen

kudos

 

Angioedeema

 

 

Harvinainen

 

 

Stevens-Johnsonin oireyhtymä^,

 

 

Toksinen epidermaalinen

 

 

nekrolyysi^

 

 

Tuntematon

 

 

Leukosytoklastinen vaskuliitti

^ks. kohta 4.8 valittujen haittavaikutusten kuvaus

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Teratogeenisuus

Lenalidomidi muistuttaa rakenteeltaan talidomidia. Talidomidi on ihmiselle tunnetusti teratogeeninen vaikuttava aine, joka aiheuttaa vakavia hengenvaarallisia syntymävaurioita. Lenalidomidi aiheutti apinoissa epämuodostumia, jotka muistuttivat talidomidin yhteydessä kuvattuja epämuodostumia (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). Jos lenalidomidia käytetään raskauden aikana, lenalidomidilla on odotettavasti teratogeeninen vaikutus ihmisiin.

Neutropenia ja trombosytopeniaÄskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet autologisen kantasolusiirron ja ylläpitohoitoa lenalidomidilla

Autologisen kantasolusiirron jälkeinen ylläpitohoito lenalidomidilla on liitetty suurempaan 4. asteen neutropenian esiintyvyyteen lumelääkehoitoon verrattuna (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 16,4 % vs. 0,7 % tutkimuksessa IFM 2005-02). Lenalidomidihoidon keskeyttämiseen johtavia hoidosta aiheutuvia neutropeniahaittavaikutuksia ilmoitettiin 2,2 %:lla potilaista tutkimuksessa CALGB 100104 ja

2,4 %:lla potilaista tutkimuksessa IFM 2005-02. Kummassakin tutkimuksessa ilmoitettiin 4. asteen kuumeista neutropeniaa saman verran sekä lenalidomidia ylläpitohoitona saaneessa tutkimusryhmässä että lumelääkettä saaneessa ryhmässä (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 0,3 % vs. 0 % tutkimuksessa IFM 2005-02).

Autologisen kantasolusiirron jälkeinen ylläpitohoito lenalidomidilla on liitetty suurempaan 3. ja

4. asteen trombosytopenian esiintyvyyteen lumelääkehoitoon verrattuna (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs.

4,1 % ylläpitohoidon aloittamisen jälkeen] tutkimuksessa CALGB 100104 ja 13,0 % vs. 2,9 % tutkimuksessa IFM 2005-02).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja

joita hoidetaan lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmällä Lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmän käyttöön äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon liittyy pienempi 4. asteen neutropenian esiintyvyys (8,5 % Rd- ja Rd18-hoidossa) verrattuna MPT-hoitoon (15 %). 4. asteen kuumeista neutropeniaa havaittiin harvoin (0,6 % Rd- ja Rd18-hoidossa vs. 0,7 % MPT-hoidossa).

Lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin yhdistelmän käyttöön äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon liittyy pienempi 3. ja 4. asteen trombosytopenian esiintyvyys (8,1 % Rd- ja Rd18-hoidossa) verrattuna MPT-hoitoon (11 %).

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma: potilaat, jotka eivät sovellu siirteen saajiksi ja

joita hoidetaan lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmällä

Lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmän käyttöön äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon liittyy suurempi 4. asteen neutropenian esiintyvyys (34,1 % MPR+R/MPR+p-hoidossa) verrattuna MPp+p-hoitoon (7,8 %). Myös 4. asteen kuumeisen neutropenian esiintyvyyden havaittiin olevan suurempi (1,7 % MPR+R/MPR+p-hoidossa vs. 0,0 % MPp+p-hoidossa).

Lenalidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmän käyttöön äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden hoitoon liittyy suurempi 3. ja 4. asteen trombosytopenian esiintyvyys (40,4 % MPR+R/MPR+p-hoidossa) verrattuna MPp+p-hoitoon (13,7 %).

Multippeli myelooma: potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy 4. asteen neutropenian suurentunut ilmaantuvuus (5,1 %:lla lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna 0,6 %:iin lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilaista). 4. asteen kuumeisia neutropeniajaksoja havaittiin harvoin (0,6 %:lla lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna 0,0 %:iin lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilasta).

Lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla 3. asteen ja 4. asteen trombosytopenian suurentunut ilmaantuvuus (9,9 %:lla 3. asteen trombosytopeniaa ja 1,4 %:lla 4. asteen trombosytopeniaa lenalidomidilla ja deksametasonilla hoidetuista potilaista verrattuna 2,3 %:iin 3. asteen trombosytopeniaa ja 0,0 %:iin 4. asteen trombosytopeniaa lumelääkkeellä ja deksametasonilla hoidetuista potilaista).

Potilaat, joilla on myelodysplastisia oireyhtymiä

Myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavilla potilailla esiintyy lenalidomidin käytön yhteydessä yleisemmin asteen 3 tai 4 neutropeniaa (vaiheen III tutkimuksessa 74,6 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 14,9 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista). Asteen 3 ja 4 kuumeisen neutropenian jaksoja havaittiin 2,2 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 0,0 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista. Asteen 3 ja 4 trombosytopeniaa esiintyy yleisemmin lenalidomidin käytön yhteydessä (vaiheen III tutkimuksessa 37 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 1,5 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista).

Potilaat, joilla on manttelisolulymfooma

Manttelisolulymfoomapotilailla esiintyy lenalidomidin käytön yhteydessä yleisemmin asteen 3 tai 4 neutropeniaa (43,7 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 33,7 %:iin verrokkiryhmään vaiheen II tutkimuksessa kuuluneista tutkittavista). Asteen 3 ja 4 kuumeisen neutropenian jaksoja havaittiin 6,0 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna 2,4 %:iin verrokkiryhmään kuuluneista potilaista.

Laskimotromboembolia

Lenalidomidin käyttöön yhdistelmähoitona deksametasonin kanssa liittyy multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian lisääntynyt vaara, mutta lenalidomidia yhdistelmähoitona melfalaanin ja prednisonin kanssa saavilla potilailla ja multippelia myeloomaa, myelodysplastisia oireyhtymiä ja manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla vaara on pienempi (ks. kohta 4.5).

Myös samanaikainen erytropoieettisten aineiden antaminen tai aiemmin sairastettu syvä laskimotromboosi saattavat suurentaa tromboosiriskiä näillä potilailla.

Sydäninfarkti

Sydäninfarktia on raportoitu erityisesti niillä lenalidomidia saavilla potilailla, joilla on tunnettuja riskitekijöitä.

Verenvuotohäiriöt

Verenvuotohäiriöt on lueteltu useiden elinjärjestelmäluokkien mukaisesti: Veri ja imukudos; hermosto (kallonsisäinen verenvuoto); hengityselimet, rintakehä ja välikarsina (nenäverenvuoto); ruoansulatuselimistö (ikenien verenvuoto, peräpukamiin liittyvä verenvuoto, peräsuolen verenvuoto); munuaiset ja virtsatiet (verivirtsaisuus); Vammat, myrkytykset ja toimenpidekomplikaatiot (kontuusio) sekä verisuonisto (ekkymoosi).

Yliherkkyysreaktiot

Allergisten/yliherkkyysreaktioiden tapauksia on raportoitu. Lenalidomidin ja talidomidin välisestä mahdollisesta ristireaktiosta on raportoitu lääketieteellisessä kirjallisuudessa.

Vakavat ihoreaktiot

Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysia on raportoitu. Potilaille, joilla on aikaisemman talidomidihoidon yhteydessä esiintynyt vakavaa ihottumaa, ei pidä antaa lenalidomidia.

Uudet primaarikasvaimet

*Kliinisissä tutkimuksissa aikaisemmin lenalidomidi/deksametasoni-hoitoa saaneilla myeloomapotilailla verrattuna verrokkeihin, tapausten koostuessa pääasiassa ihon tyvisolu- tai okasolusyövistä.

Akuutti myelooinen leukemia

Multippeli myelooma

AML-tapauksia on havaittu kliinisissä tutkimuksissa äskettäin diagnosoiduilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat lenalidomidihoitoa yhdistelmänä melfalaanin kanssa tai välittömästi suuriannoksisen melfalaanin ja ASCT:n jälkeen (ks. kohta 4.4). Vastaavaa ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat lenalidomidihoitoa yhdistelmänä pieniannoksisen deksametasonin kanssa, verrattuna talidomidin, melfalaanin ja prednisonin yhdistelmään.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Lähtötilanteen muuttujat, mukaan lukien kompleksinen sytogenetiikka ja TP53-mutaatio, liittyvät taudin etenemiseen AML:ksi, jos potilas on riippuvainen verensiirroista ja hänellä on deleetioon (5q) liittyvä poikkeavuus (ks. kohta 4.4). Jos potilaalla oli yksittäinen deleetioon (5q) liittyvä poikkeavuus, taudin arvioitu 2 vuoden kumulatiivinen etenemisluku AML:ksi oli 13,8 % verrattuna 17,3 %:iin, jos potilaalla oli deleetio (5q) ja lisäksi yksi sytogeneettinen poikkeavuus, ja 38,6 %:iin, jos potilaalla oli kompleksinen karyotyyppi.

Kliinisen tutkimuksen post-hoc-analyysissa lenalidomidin käytöstä myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon arvioitu 2 vuoden etenemisluku AML:ksi oli 27,5 %, jos potilas oli IHC-p53-positiivinen, ja 3,6 %, jos potilas oli IHC-p53-negatiivinen (p = 0,0038). IHC-p53-positiivisten potilaiden taudin havaittiin etenevän AML:ksi harvemmin, jos potilas saavutti vasteena riippumattomuuden verensiirrosta (TI) (11,1 %), verrattuna niihin, joilla vastetta ei saatu (34,8 %).

Maksahäiriöt

Seuraavia valmisteen markkinoille tulon jälkeisiä haittavaikutuksia on raportoitu (esiintymistiheys tuntematon): akuutti maksan vajaatoiminta ja kolestaasi (kumpikin saattaa johtaa potilaan kuolemaan), toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti ja sekamuotoinen sytolyyttinen/kolestaattinen hepatiitti.

Rabdomyolyysi

Rabdomyolyysia on havaittu harvinaisina tapauksina, joista osa on ilmaantunut, kun lenalidomidia on annettu statiinin kanssa.

Kilpirauhassairaudet

Kilpirauhasen vajaatoiminta- ja liikatoimintatapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.4 Kilpirauhassairaudet).

Syöpäoireiden ja -löydösten tilapäinen paheneminen (tumour flare -reaktio) ja tuumorilyysioireyhtymä

Tutkimuksessa MCL-002 syöpäoireet ja -löydökset pahenivat tilapäisesti noin 10 %:lla lenalidomidihoitoa saaneista potilaista verrattuna verrokkiryhmän 0 %:iin. Suurin osa näistä tapahtumista esiintyi hoitosyklissä 1, kaikki arvioitiin hoitoon liittyviksi ja suurin osa raporteista koski 1. tai 2. asteen haittavaikutusta. Potilailla, joilla on suuren riskin manttelisolulymfoomaa osoittava MIPI-indeksi (Mantle cell lymphoma International Prognostic Index) diagnoosivaiheessa tai joiden leesiot ovat kookkaita (vähintään yksi leesio, jonka suurin halkaisija on ≥ 7 cm), saattaa olla syöpäoireiden ja -löydösten tilapäisen pahenemisen riski. Tuumorilyysioireyhtymää raportoitiin tutkimuksessa MCL-002 yhdellä potilaalla kummassakin hoitoryhmässä. Tämän tueksi tehdyssä tutkimuksessa MCL-001 syöpäoireet ja -löydökset pahenivat tilapäisesti noin 10 %:lla tutkittavista. Kaikki raportit koskivat vaikeusasteen 1 tai 2 haittavaikutusta, ja kaikki niistä arvioitiin hoitoon liittyneiksi. Suurin osa tapahtumista ilmaantui hoitosyklissä 1. Tuumorilyysioireyhtymää ei raportoitu tutkimuksessa MCL-001 (ks. kohta 4.4).

Maha-suolikanavan häiriöt

Maha-suolikanavan puhkeamia on raportoitu lenalidomidihoidon aikana. Maha-suolikanavan puhkeamat saattavat johtaa septisiin komplikaatioihin, joiden seurauksena saattaa olla kuolema.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Lenalidomidiyliannostuksen hoitamisesta ei ole erityistä kokemusta, vaikka annostutkimuksissa joillekin potilaille annettiin jopa 150 mg:n annoksia, ja kerta-annokseen liittyvissä tutkimuksissa muutamat potilaat altistettiin korkeintaan 400 mg:n annoksille. Näissä tutkimuksissa annosta rajoittava toksisuus oli ensisijassa hematologinen. Yliannostuksen yhteydessä suositellaan elintoimintoja tukevaa hoitoa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut immunosuppressantit. ATC-koodi: L04 AX04

Vaikutusmekanismi

Lenalidomidin vaikutusmekanismiin kuuluu antineoplastisia, antiangiogeenisiä, proerytropoieettisiä ja immunomodulatorisia ominaisuuksia. Lenalidomidi estää erityisesti tiettyjen hematopoieettisten kasvainsolujen proliferaatiota (mukaan lukien multippelin myelooman plasmasolukasvaimet ja ne,

joissa on kromosomi 5:n deleetioita), tehostaa T-solun ja luonnollisen tappajasolun (NK-solu) soluvälitteistä immuniteettiä ja lisää NKT-solujen määrää, estää angiogeneesin salpaamalla endoteelisolujen migraation ja adheesion sekä mikrosuonten muodostumisen, parantaa hematopoieettisten kantasolujen (CD34+) aikaansaamaa sikiön hemoglobiinituotantoa, sekä estää monosyyttejä tuottamasta proinflammatorisia sytokiineja (esim. TNF-α ja IL-6).

Myelodysplastisissa oireyhtymissä, joissa potilaalla oli (5q) deleetio, lenalidomidin osoitettiin estävän poikkeavaa kloonia lisäämällä (5q)deleetiosolujen apoptoosia.

Lenalidomidi sitoutuu suoraan Cereblon-proteiiniin, joka on osa Cullin-RING-E3-ubikitiini-ligaasi- entsyymikompleksia, johon kuuluu DNA-vaurioita sitova proteiini 1(DDB1), Cullin 4 -proteiini (CUL4) ja Cullin 1 -proteiinin säätelijä (Roc1). Lenalidomidin läsnä ollessa Cereblon-proteiini sitoo Aiolos- ja Ikaros-substraattiproteiineja, jotka ovat lymfoidisia transkriptiotekijöitä, mikä johtaa niiden ubikitinaatioon ja myöhempään hajoamiseen, joka puolestaan johtaa sytotoksisiin ja immunomodulatorisiin vaikutuksiin.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lenalidomidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin viidessä äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa koskevassa vaiheen III tutkimuksessa, kahdessa relapsoitunutta, hoitoon reagoimatonta multippelia myeloomaa koskevassa vaiheen III tutkimuksessa, yhdessä myelodysplastisia oireyhtymiä koskevassa vaiheen III ja vaiheen II tutkimuksessa sekä yhdessä manttelisolulymfoomaa koskevassa vaiheen II tutkimuksessa seuraavassa kuvatulla tavalla.

Äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma

Ylläpitohoito lenalidomidilla potilailla, joille on tehty autologinen kantasolusiirto Lenalidomidiylläpitohoidon teho ja turvallisuus arvioitiin kahdessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (CALGB 100104 ja IMF 2005-02), joissa oli kaksi tutkimushaaraa.

CALGB 100104

Tutkimukseen hyväksyttiin 18–70-vuotiaat potilaat, joilla oli aktiivinen, hoitoa edellyttävä multippeli myelooma ja joilla sairaus ei ollut alkuhoidon jälkeen edennyt aiemmin.

90–100 päivän kuluttua autologisesta kantasolusiirrosta potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan ylläpitohoitoa joko lenalidomidilla tai lumelääkkeellä. Ylläpitohoidossa annos oli 10 mg vuorokaudessa toistuvien 28 vuorokauden hoitosyklien päivinä 1–28. Jos kolmeen kuukauteen ei esiintynyt annoskokoa rajoittavaa toksisuutta, annos nostettiin 15 mg:aan vuorokaudessa. Hoitoa jatkettiin sairauden etenemiseen saakka.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) satunnaistamisesta sairauden etenemispäivämäärään tai kuolemaan sen mukaan, kumpi näistä tapahtui ensin; tutkimuksessa ei selvitetty vaikutusta yleisen eloonjäämisen päätetapahtumaan. Yhteensä 460 potilasta satunnaistettiin: 231 potilasta lenalidomidiryhmään ja 299 lumelääkeryhmään. Demografia ja sairauden piirteet olivat tasapainossa ryhmien välillä.

Kliinisten tutkimusten seuratatoimikunnan suosituksesta tutkimuksen sokkoutus purettiin sen jälkeen, kun PFS:n ennalta suunnitellun välianalyysin kynnysarvo ylitettiin. Sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkeryhmässä olleet potilaat saattoivat siirtyä saamaan lenalidomidia ennen sairauden etenemistä.

PFS-tulokset sokkoutuksen purkamisen aikaan ennalta suunnitellun välianalyysin jälkeen (tiedonkeruun katkaisupiste 17.12.2009, seurantaa 15,5 kuukautta) osoittivat sairauden etenemisen tai kuolemaan riskin pienentyneen 62 % lenalidomidin eduksi (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p <0,001). Kokonais-PFS:n mediaani oli 33,9 kuukautta (95 % CI -, -) lenalidomidiryhmässä vs. 19,0 kuukautta (95 % CI 16,2 , 25,6) lumelääkeryhmässä.

Etu PFS:n suhteen havaittiin sekä potilaiden alaryhmässä, jossa saavutettiin täydellinen vaste, että potilaiden alaryhmässä, jossa ei ollut saavutettu täydellistä vastetta.

Taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen tulokset perustuen 1. Helmikuuta 2016 mennessä saatuihin tietoihin.

Taulukko 6: Yhteenveto tehon tiedoista yleisesti

 

Lenalidomidi

Lumelääke

 

(N = 231)

(N = 229)

Tutkijan arvioima PFS

 

 

PFS:n mediaania kuukausina (CI 95 %)b

56,9 (41,9, 71,7)

29,4 (20,7 , 35,5)

HR [CI 95 %]c; p-arvod

0,61 (0,48,

0,76); <0,001

PFS2e

 

 

PFS2:n mediaania kuukausina (CI 95 %)b

80,2 (63,3, 101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

HR [95% CI ]c; p-arvod

0,61 (0,48,

0,78); <0,001

Yleinen eloonjääminen

 

 

OS:n mediaania kuukausina (CI 95 %)b

111,0 (101,8, )

84,2 (71,0, 102,7)

8 vuoden eloonjäämisprosentti (keskivirhe)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [CI 95 %]c; p-arvod

0,61 (0,46,

0,81); <0,001

Seuranta

 

 

Mediaanif (min, max) kuukausina: kaikki eloon jääneet potilaat

81,9 (0,0, 119,8)

81,0 (4,1, 119,5)

CI = luottamusväli, HR = riskisuhde, max = enimmäismäärä; min = vähimmäismäärä, OS = yleinen eloonjääminen, PFS = elinaika ilman taudin etenemistä, – = ei arvioitavissa

aMediaani perustuu Kaplan-Meierin estimaattiin.

bMediaanin 95 %:n luottamusväli.

cPerustuu Coxin verrannollisten riskitiheyksien malliin, jonka avulla verrattiin määritettyihin hoitoryhmiin liittyneitä riskifunktioita.

dP-arvo perustuu hoitoryhmien välisten erojen Kaplan-Meierin käyrän osittamattomaan log-rank-testiin.

e Eksploratiivinen päätetapahtuma (PFS2). Lenalidomidi, jota sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkeryhmästä siirtyneet tutkittavat saivat ennen sairauden etenemistä, ei ollut toisen linjan hoitoa.

f Kaikkien eloon jääneiden tutkimushenkilöiden seurannan mediaani autologisen kantasolusiirron jälkeen.

Tiedonkeruun katkaisupisteet: 17.12.2009 ja 1.2.2016

IFM 2005-02

Tutkimukseen hyväksyttiin diagnosointihetkellä alle 65-vuotiaat potilaat, joille oli tehty autologinen kantasolusiirre ja jotka olivat hematologisen toipumisen aikaan saavuttaneet vähintään vakaan vasteen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan ylläpitohoitoa joko lenalidomidilla tai lumelääkkeellä (10 mg vuorokaudessa toistuvien 28 vuorokauden hoitosyklien päivinä 1–28; jos kolmeen kuukauteen ei esiintynyt annoskokoa rajoittavaa toksisuutta, annos nostettiin 15 mg:aan vuorokaudessa). Tämän jälkeen annettiin kahden lenalidomidikuurin vakautushoito (25 mg vuorokaudessa 28 vuorokauden hoitosyklin päivinä 1–28). Hoitoa jatkettiin sairauden etenemiseen saakka.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) satunnaistamisesta sairauden etenemispäivämäärään tai kuolemaan sen mukaan, kumpi näistä tapahtui ensin; tutkimuksessa ei selvitetty vaikutusta yleisen eloonjäämisen päätetapahtumaan. Yhteensä 614 potilasta satunnaistettiin: 307 potilasta lenalidomidiryhmään ja 307 lumelääkeryhmään.

Kliinisten tutkimusten seuratatoimikunnan suosituksesta tutkimuksen sokkoutus purettiin sen jälkeen, kun PFS:n ennalta suunnitellun välianalyysin kynnysarvo ylitettiin. Sokkoutuksen purkamisen jälkeen lumelääkeryhmässä olleet potilaat eivät siirtyneet saamaan lenalidomidia ennen sairauden etenemistä. Lenalidomidiryhmä lopetettiin ehkäisevänä turvallisuustoimena sen jälkeen kun uusien primaarikasvainten esiintyvyydessä oli havaittu epätasapaino (ks. kohta 4.4).

PFS-tulokset sokkoutuksen purkamisen aikaan, ennalta suunnitellun välianalyysin jälkeen käyttäen tietojenkeruun katkaisupistettä 7.7.2010 (31,4 kuukauden seuranta) osoittivat sairauden etenemisen tai kuoleman riskin pienentyneen 48 % lenalidomidiryhmän hyväksi (HR=0,52; 95 % CI 0,41, 0,66; p < 0,001). Kokoinais-PFS:n mediaani oli 40,1 kuukautta (95% CI 35,7, 42,4) lenalidomidiryhmässä vs. 22,8 kuukautta (95% CI 20,7, 27,4) lumelääkeryhmässä.

Etu PFS:n suhteen oli pienempi potilaiden alaryhmässä, jossa saavutettiin täydellinen vaste, kuin potilaiden alaryhmässä, jossa ei ollut saavutettu täydellistä vastetta.

Päivitetty elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) käyttäen tiedonkeruun katkaisupistettä 1.2.2016 (96,7 kuukautta seurantaa) osoittaa edelleen etua PFS:n osalta: HR = 0,57 (95 % CI 0,47, 0,68; p <

0,001). Kokonais-PFS:n mediaani oli 44,4 kuukautta (39,6, 52,0) lenalidomidiryhmässä vs. 23,8 kuukautta (95 % CI 21,2, 27,3) lumelääkeryhmässä. PFS2:lle havaittu HR oli 0,80 (95 % CI 0,66, 0,98; p = 0,026) lenalidomidiryhmässä vs. lumelääkeryhmässä. Kokonais-PFS2:n mediaani oli 69,9 kuukautta (95 % CI 58,1, 80,0) lenalidomidiryhmässä vs. 58,4 kuukautta (95 % CI 51,1, 65,0) lumelääkeryhmässä. Havaittu HR yleiselle eloonjäämiselle (OS) oli 0,90: (95 % CI 0,72, 1,13; p = 0,355) lenalidomidiryhmässä vs. lumelääkeryhmässä. Yleisen eloonjäämisen mediaani oli 105,9 kuukautta (95 % CI 88,8, –) lenalidomidiryhmässä vs. 88,1 kuukautta (95 % CI 80,7, 108.4) lumelääkeryhmässä.

Lenalidomidi yhdistelmänä deksametasonin kanssa potilailla, jotka eivät sovellu

kantasolusiirtoon

Lenalidomidin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin vaiheen III avoimessa, satunnaistetussa, kolmen ryhmän monikeskustutkimuksessa (MM-020) potilailla, jotka olivat vähintään 65-vuotiaita tai jos he olivat iältään tätä nuorempia, he eivät olleet soveltuneet kantasolusiirtoon siksi, että he kieltäytyivät kantasolusiirrosta tai kantasolusiirto ei ole potilaalle saatavissa kustannusten tai jonkin muun syyn vuoksi. Tutkimuksessa (MM-020) lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (Rd), jota annettiin 2 eripituisena jaksona (taudin etenemiseen saakka [Rd-ryhmä] tai enintään kahdeksanatoista 28 vuorokauden mittaisena hoitosyklinä [72 viikkoa, Rd18-ryhmä]), verrattiin melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmään (MPT), jota annettiin enintään kahtenatoista 42 vuorokauden mittaisena hoitosyklinä (72 viikkoa). Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) yhteen kolmesta hoitoryhmästä. Potilaat jaettiin satunnaistamisen yhteydessä iän (≤ 75 vs. > 75 vuotta), ISS-vaiheen (ISS-vaiheet I ja II vs.

ISS-vaihe III) ja maan mukaan.

Rd- ja Rd18-ryhmien potilaat ottivat lenalidomidia tutkimussuunnitelman mukaisesti 25 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1–21. Deksametasonia annettiin 40 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1, 8, 15 ja 22. Aloitusannos ja annosohjelma säädettiin Rd- ja Rd18-ryhmissä iän ja munuaisten toiminnan mukaan (ks. kohta 4.2). Yli 75-vuotiaat potilaat saivat deksametasonia 20 mg kerran vuorokaudessa

28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1, 8, 15 ja 22. Kaikki potilaat saivat tutkimuksen aikana antikoagulanttiprofylaksia (pienimolekyylinen hepariini, varfariini, hepariini, pieniannoksinen asetyylisalisyylihappo).

Tehon ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS). Tutkimukseen otettiin yhteensä 1623 potilasta, joista 535 potilasta satunnaistettiin Rd-ryhmään, 541 potilasta Rd18-ryhmään ja 547 potilasta MPT-ryhmään. Potilaiden demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet lähtötilanteessa oli tasapainotettu hyvin kaikissa 3 ryhmässä. Tutkittavilla oli yleisesti ottaen pitkälle edennyt sairaus: koko tutkimuspopulaatiosta 41 %:lla oli ISS-vaihe III ja

9 %:lla vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Iän mediaani kolmessa ryhmässä oli 73 vuotta.

Elinaikaa ilman taudin etenemistä (PFS), PFS2:ta ja yleistä eloonjäämistä (OS) koskeva päivitetty analyysi (tiedonkeruun katkaisupiste 3. maaliskuuta 2014), jossa kaikkien eloonjääneiden tutkittavien seuranta-ajan mediaani oli 45,5 kuukautta, ja sitä koskevan tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 7:

Taulukko 7. Yhteenveto tehoa koskevista kokonaistiedoista

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

Tutkijan arvioima PFS (kuukautta)

 

 

 

 

PFS-ajan mediaania, kuukautta (95 % CI)b

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

HR [95 % CI]c; p-arvod

 

 

 

 

Rd vs. MPT

 

0,69 (0,59; 0,80); < 0,001

Rd vs. Rd18

 

0,71 (0,61; 0,83); < 0,001

Rd18 vs. MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (kuukautta)

 

 

 

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

PFS2-ajan mediaania, kuukautta (95 %

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

CI)b

 

 

 

HR [95% CI]c; p-arvod

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); < 0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Yleinen eloonjääminen (kuukautta)

 

 

 

OS-ajan mediaania, kuukautta (95 % CI)b

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95% CI]c; p-arvod

 

 

 

Rd vs. MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs. Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs. MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Seuranta (kuukautta)

 

 

 

Mediaanif (pienin, suurin): kaikki

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64.2)

potilaat

 

 

 

Myeloomavasteg n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Yleinen vaste: CR, VGPR tai PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Vasteen kesto − (kuukautta)h

 

 

 

Mediaania (95 % CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = myeloomahoito; CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; d = pieniannoksinen deksametasoni; HR = riskisuhde;

IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalaani; NE = ei arvioitavissa; OS = yleinen eloonjääminen; P = prednisoni; PFS = elinaika ilman taudin etenemistä; PR = osittainen vaste; R = lenalidomidi; Rd = Rd-hoitoa annetaan taudin dokumentoituun etenemiseen saakka; Rd18 = Rd-hoitoa annetaan 18 hoitosyklinä; SE = keskivirhe;

T = talidomidi; VGPR = erittäin hyvä osittainen vaste (very good partial response); vs. = verrattuna.

aMediaani perustuu Kaplan-Meierin estimaattiin.

bMediaanin 95 %:n luottamusväli.

cPerustuu Coxin verrannollisten riskitiheyksien malliin, jonka avulla verrattiin määritettyihin hoitoryhmiin liittyneitä riskifunktioita.

dP-arvo perustuu hoitoryhmien välisten erojen Kaplan-Meierin käyrän osittamattomaan log-rank-testiin.

eEksploratiivinen päätetapahtuma (PFS2)

fMediaani on yksiulotteinen tunnusluku, jota ei ole korjattu sensuroinnin suhteen.

gParas vastearvio tutkimuksen hoitovaiheen aikana (vastekategorioiden määritykset),

Tietojen katkaisupiste = 24.5.2013.

htiedonkeruun katkaisupiste 24.5.2013

Lenalidomidi yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin kanssa ja sen jälkeinen ylläpitävä hoito

potilailla, jotka eivät ole sopivia luuytimensiirtoon

Lenalidomidin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa (MM-015), joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, kolmen rinnakkaisryhmän monikeskustutkimus, ja johon osallistui vähintään 65-vuotiaita potilaita, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus oli < 2,5 mg/dl. Tutkimuksessa lenalidomidin käyttöä yhdistelmänä melfalaanin ja prednisonin (MPR) kanssa joko ylläpitohoitona annetun lenalidomidihoidon kanssa tai ilman ylläpitohoitona annettua lenalidomidihoitoa taudin etenemiseen saakka verrattiin melfalaanin ja prednisonin yhdistelmähoitoon enintään 9 hoitosyklin ajan. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 yhteen kolmesta hoitoryhmästä. Potilaat ositettiin satunnaistamalla iän (75 vuotta vs. > 75 vuotta) ja vaiheen mukaan (ISS; vaiheet I ja II vs. vaihe III).

Tutkimuksessa tutkittiin MPR-yhdistelmähoidon (0,18 mg/kg melfalaania suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–4; 2 mg/kg prednisonia suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–4 ja 10 mg/vrk lenalidomidia suun kautta

28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21) käyttöä induktiohoitona enintään 9 hoitosyklin ajan. Potilaat, jotka saivat hoitoa kaikkien 9 syklin ajan tai jotka eivät päässeet 9 sykliin asti, koska eivät sietäneet hoitoa, siirtyivät ylläpitohoitoon, jossa he saivat 10 mg lenalidomidia suun kautta 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien vuorokausina 1–21 taudin etenemiseen saakka.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS). Tutkimukseen otettiin yhteensä 459 potilasta, joista 152 potilasta satunnaistettiin MPR+R-ryhmään, 153 potilasta MPR+p-ryhmään ja 154 potilasta MPp+p-ryhmään. Potilaiden demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet lähtötilanteessa olivat hyvin tasapainossa kaikissa 3 ryhmässä; noin 50 %:lla kuhunkin ryhmään satunnaistetuista potilaista oli seuraavat ominaisuudet: ISS-vaihe III ja kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min. Iän mediaani MPR+R- ja MPR+p-ryhmissä oli 71 vuotta ja MPp+p-ryhmässä 72 vuotta.

Elinajan ilman taudin etenemistä (PFS), PFS2:n ja yleisen eloonjäämisen (OS) analyysissa (tiedonkeruun katkaisuajankohta huhtikuu 2013), jossa kaikkien eloonjääneiden tutkittavien seuranta- ajan mediaani oli 62,4 kuukautta, ja sitä koskevan tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 8:

Taulukko 8. Yhteenveto tehoa koskevista kokonaistiedoista

 

 

MPR+R

MPR+p

 

MPp+p

 

 

N = 152

N = 153

 

N = 154

Tutkijan arvioima PFS

 

 

 

 

 

(kuukautta)

 

 

 

 

 

PFS-ajan mediaaniª, kuukautta

 

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 [13,2; 15,7]

 

13,1 [12,0; 14,8]

[95 % CI]

 

 

 

 

 

 

 

HR [95 % CI]

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

 

0,37 (0,27; 0,50); < 0,001

 

MPR+R vs MPR+p

 

 

0,47 (0,35; 0,65); < 0,001

 

MPR+p vs MPp +p

 

 

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

 

PFS2 (kuukautta)

 

 

 

 

 

PFS2-ajan mediaania, kuukautta

 

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

(95% CI)

 

 

 

 

 

HR [95% CI]; p-arvo

 

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

 

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

 

MPR+R vs MPR+p

 

 

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

 

MPR+p vs MPp +p

 

 

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

 

Yleinen eloonjääminen (kuukautta)

 

 

 

 

 

OS-ajan mediaani, kuukauttaª

 

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

(95 % CI)

 

 

 

 

 

HR [95 % CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+R vs. MPp+p

 

 

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

 

 

 

 

 

 

 

MPR+R vs. MPR+p

 

 

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

 

 

 

 

 

 

 

MPR+p vs. MPp+p

 

 

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

 

 

 

 

 

 

 

 

Seuranta (kuukautta)

 

 

 

 

 

Mediaani (pienin, suurin): kaikki

 

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

potilaat

 

 

 

 

 

Paras tutkijoiden arvoima

 

 

 

 

 

myelooman vasteluku n (%)

 

 

 

 

 

Täydellinen vaste (CR)

 

30 (19,7)

17 (11,1)

 

9 (5,8)

Osittainen vaste (PR)

 

90 (59,2)

99 (64,7)

 

75 (48,7)

Vakaa tauti (SD)

 

24 (15,8)

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Vaste ei estimoitavissa (NE)

 

8 (5,3)

4 (2,6)

 

7 (4,5)

Tutkijan arvioima vasteen kesto

 

 

 

 

 

(CR+PR) (kuukautta)

 

 

 

 

 

Mediaania (95 % CI)

 

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

 

12,0 (9,4; 14,5)

CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; HR = riskisuhde; M = melfalaani; NE = ei arvioitavissa; OS = yleinen eloonjääminen; p = lumelääke; P = prednisoni;

PD = taudin eteneminen; PR = osittainen vaste; R = lenalidomidi; SD = vakaa sairaus; VGPR = erittäin hyvä osittainen vaste (very good partial response).

ª Mediaani perustuu Kaplan-Meierin estimaattiin

¤PFS2 (eksploratiivinen päätetapahtuma) määriteltiin kaikkien potilaiden (hoitoaikeen mukaiset, ITT) osalta ajaksi satunnaistamisesta kolmannen linjan myelooman hoitoon tai satunnaistettujen potilaiden kuolemaan

Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa koskevat tukevat tutkimukset

Vaiheen III avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (ECOG E4A03), johon osallistui 445 äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, 222 potilasta satunnaistettiin lenalidomidia/pieniannoksista deksametasonihoitoa saavaan ryhmään ja 223 potilasta lenalidomidia/normaaliannoksista deksametasonihoitoa saavaan ryhmään. Lenalidomidia/normaaliannoksista deksametasonihoitoa saavaan ryhmään satunnaistetut potilaat saivat 25 mg lenalidomidia vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1–21 sekä 40 mg deksametasonia vuorokaudessa ensimmäisen neljän 28 vuorokauden mittaisen hoitosyklin vuorokausina 1–4, 9–12 ja 17–20. Lenalidomidia/pieniannoksista deksametasonihoitoa saavaan ryhmään satunnaistetut potilaat saivat 25 mg lenalidomidia vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1–21 sekä 40 mg deksametasonia vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1, 8, 15 ja 22. Lenalidomidia/pieniannoksista deksametasonihoitoa saaneessa ryhmässä tutkimuslääkityksen anto keskeytettiin vähintään kerran

20 potilaalla (9,1 %) verrattuna 65 potilaaseen (29,3 %) lenalidomidia/normaaliannoksista deksametasonihoitoa saaneessa ryhmässä.

Äskettäin diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden kuolleisuuden todettiin post- hoc-analyysissa olevan lenalidomidia/pieniannoksista deksametasonihoitoa saaneessa ryhmässä (6,8 %, 15/220) pienempi verrattuna lenalidomidia/normaaliannoksista deksametasonihoitoa saaneeseen ryhmään (19,3 %, 43/223), kun seuranta-ajan mediaani oli 72,3 viikkoa.

Pidemmässä seurannassa ero yleisessä eloonjäämisessä lenalidomidin ja pieniannoksisen deksametasonin hyväksi kuitenkin pienenee.

Multippeli myelooma, johon on annettu vähintään yhtä aiempaa hoitoa

Lenalidomidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja rinnakkaisryhmäkontrolloidussa monikeskustutkimuksessa (MM- 009 ja MM-010), joissa tutkittiin lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää pelkkään deksametasonihoitoon verrattuna aiemmin hoitoa saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. MM-009- ja MM-010-tutkimuksessa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista 353 potilaasta 45,6 % oli vähintään 65-vuotiaita. MM-009- ja MM-010-tutkimuksissa arvioiduista

704 potilaasta 44,6 % oli vähintään 65-vuotiaita.

Kummassakin tutkimuksessa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (len/deks) saaneen ryhmän potilaat saivat 25 mg lenalidomidia suun kautta kerran vuorokaudessa vuorokausina 1–21 ja kaltaistetun lumelääkekapselin kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 22–28. Lumelääkkeen ja deksametasonin yhdistelmää (lumelääke/deks) saaneen ryhmän potilaat ottivat yhden lumelääkekapselin kunkin 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 1–28. Kummankin hoitoryhmän potilaat saivat 40 mg deksametasonia suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 1–4, 9–12 ja 17–20 neljän ensimmäisen hoitosyklin aikana. Deksametasoniannosta pienennettiin 40 mg:aan suun kautta kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden hoitosyklin vuorokausina 1–4 neljän ensimmäisen hoitosyklin jälkeen. Kummassakin tutkimuksessa hoitoa oli tarkoitus jatkaa sairauden etenemiseen saakka. Kummassakin tutkimuksessa annoksen muuttaminen oli sallittua kliinisten ja laboratoriolöydösten perusteella.

Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin etenemiseen (time to progression, TTP). MM-009- tutkimuksessa arvioitiin yhteensä 353 potilasta; 177 len/deks-ryhmässä ja 176 lumelääke/deks- ryhmässä. MM-010-tutkimuksessa arvioitiin yhteensä 351 potilasta; 176 len/deks-ryhmässä ja

175 lumelääke/deks-ryhmässä.

Kummassakin tutkimuksessa demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet ennen hoitoa olivat samankaltaiset len/deks- ja lumelääke/deks-ryhmissä. Kummankin potilasryhmän iän mediaani oli 63 vuotta, ja miesten ja naisten lukumäärän välinen suhde oli samankaltainen. ECOG-suorituskyky (Eastern Cooperative Oncology Group) oli samankaltainen ryhmien välillä, samoin kuin aiempien hoitojen määrä ja tyyppi.

Kummankin tutkimuksen ennalta suunniteltu välianalyysi osoitti, että len/deks oli ensisijaisen tehon päätetapahtuman (time to progression, TTP) (mediaani seuranta-aika 98,0 viikkoa) osalta tilastollisesti merkitsevästi parempi (p < 0,00001) kuin pelkkä deksametasoni. Myös täydellinen vasteluku ja yleinen vasteluku olivat kummankin tutkimuksen len/deks-tutkimushaarassa huomattavasti suuremmat kuin lumelääke/deks-tutkimushaarassa. Näiden analyysien tulokset johtivat tämän jälkeen kummankin tutkimuksen sokkoutuksen purkamiseen, jotta lumelääke/deks-ryhmän potilailla oli mahdollisuus saada hoitoa len/deks-yhdistelmällä.

Laajennettu tehon seuranta-analyysi tehtiin mediaanin seuranta-ajan ollessa 130,7 viikkoa. Taulukossa 9 on yhteenveto tehon seuranta-analyysien tuloksista - yhdistetyt MM-009- ja MM-010- tutkimukset.

Tässä laajennetussa yhdistetyssä seuranta-analyysissä len/deks-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla (N = 353) taudin etenemiseen kuluneen ajan mediaani oli 60,1 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 44,3, 73,1) ja lumelääke/deks-yhdistelmää saaneilla potilailla (N = 351) 20,1 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 17,7, 20,3). Ilman taudin etenemistä kuluneen ajan mediaani oli len/deks-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla 48,1 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 36,4, 62,1) ja lumelääke/deks-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla 20,0 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 16,1, 20,1). Hoidon keston mediaani oli 44,0 viikkoa (minimi. 0,1, maksimi 254,9) len/deks-yhdistelmällä hoidetuilla ja 23,1 viikkoa (minimi 0,3, maksimi 238,1) lumelääke/deks-yhdistelmällä hoidetuilla. Täydellinen vasteluku (complete response, CR), osittainen vasteluku (partial response, PR) ja yleinen vasteluku (CR+PR) pysyvät kummassakin tutkimuksessa len/deks-tutkimushaarassa huomattavasti suurempina kuin lumelääke/deks-tutkimushaarassa. Yleinen mediaani eloonjäämisluku on yhdistettyjen tutkimusten laajennetussa seuranta-analyysissä 164,3 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 145,1, 192,6) len/deks-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla ja 136,4 viikkoa (95 %:n luottamusväli: 113,1, 161,7) lumelääke/deks-yhdistelmällä hoidetuilla potilailla. Siitä huolimatta, että 170 potilasta 351:stä lumelääke/deks-yhdistelmää saamaan satunnaistetuista potilaista sai lenalidomidia taudin etenemisen jälkeen tai tutkimusten sokkoutuksen purkamisen jälkeen, yleisen eloonjäämisluvun yhdistetty analyysi osoitti eloonjäämisen olleen len/deks-yhdistelmähoidossa tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääke/deks-yhdistelmään (suhteellinen riski

= 0,833, 95 %:n luottamusväli = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Taulukko 9. Yhteenveto tehon analyysien tuloksista laajennetun seurannan cut-off - ajankohtana – yhdistetyt tutkimukset MM-009 ja MM-010 (cut-off 23. heinäkuuta 2008 ja 2. maaliskuuta 2008)

Päätetapahtuma

Len/deks

Lumelääke/deks

 

 

(N=353)

(N=351)

 

Aika taudin alkuun

 

 

Suhteellinen riski [95 %:n

 

 

 

luottamusväli], p-arvoa

Aika taudin etenemiseen

60,1 [44,3;

20,1 [17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426],

Mediaani [luottamusväli

73,1]

 

p < 0,001

95 %], viikkoa

 

 

 

Elinaika ilman taudin

48,1

20,0

0,393 [0,326; 0,473]

etenemistä

[36,4; 62,1]

[16,1; 20,1]

p < 0,001

Mediaani

 

 

 

[luottamusväli 95 %], viikkoa

 

 

 

Yleinen eloonjääminen

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009]

Mediaani [luottamusväli

192,6]

161,7]

p = 0,045

95 %], viikkoa

 

 

 

Yhden vuoden yleinen

82 %

75 %

 

eloonjäämisluku

 

 

 

Vaste

 

 

Vetosuhde [95 %:n

 

 

 

luottamusväli], p-arvo b

Yleinen vasteluku [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Täydellinen vasteluku [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Kaksisuuntainen log rank -testi vertaamalla eloonjääntilukuja hoitoryhmien välillä.

b:Kaksisuuntainen jatkuvuuskorjattu khiin neliö -testi.

Myelodysplastiset oireyhtymät

Lenalidomidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin potilailla, joilla on verensiirrosta riippuvainen anemia, jonka syynä on pienen tai keskisuuren riskin (riskitason 1) myelodysplastinen oireyhtymä, johon liittyy sytogeneettisenä poikkeavuutena 5q-deleetio ja johon saattaa liittyä muita sytogeneettisiä poikkeavuuksia. Arviot tehtiin kahdessa pääasiallisessa tutkimuksessa: vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa 3 hoitoryhmän monikeskustutkimuksessa, jossa potilaille annettiin joko kaksi annosta lenalidomidia suun kautta (10 mg ja 5 mg) tai lumelääkettä (MDS-004), ja vaiheen II yhden hoitoryhmän avoimessa monikeskustutkimuksena toteutetussa lenalidomiditutkimuksessa (10 mg) (MDS-003).

Alla olevat tulokset edustavat MDS-003- ja MDS-004-tutkimuksissa tutkittua koko intent-to-treat- potilasjoukkoa; potilasjoukosta, jolla oli yksittäinen deleetio (5q), on esitetty tulokset myös erikseen.

MDS-004-tutkimuksessa, jossa 205 potilasta satunnaistettiin yhdenvertaisesti saamaan 10 mg tai 5 mg lenalidomidia tai lumelääkettä, tehon ensisijainen analyysi koostui 10 mg:n ja 5 mg:n lenalidomidiryhmissä ja lumelääkeryhmässä riippumattomuuteen verensiirrosta liittyvien vasteiden vertaamisesta (16–52 viikon kaksoissokkoutettu vaihe ja enimmillään yhteensä 156 viikon avoin vaihe). Potilaan hoito lopetettiin, jos vähäistäkään punasoluvastetta ei todettu 16 viikon kuluttua. Potilaat, joilla todettiin edes vähäinen punasoluvaste, saivat jatkaa hoitoa kunnes punasoluarvot huononivat uudelleen, tauti eteni tai ilmaantui haittaavaa toksisuutta. Potilaat, jotka saivat aluksi lumelääkettä tai 5 mg lenalidomidia, eikä heillä esiintynyt vähäistäkään punasoluvastetta 16 viikon hoidon jälkeen, saivat siirtyä lumelääkkeestä 5 mg:n lenalidomidihoitoon tai jatkaa lenalidomidihoitoa suuremmalla annoksella (5–10 mg).

MDS-003-tutkimuksessa, jossa 148 potilasta sai lenalidomidia 10 mg:n annoksina, tehon ensisijaisessa analyysissa arvioitiin lenalidomidihoitojen tehoa hematopoieesin paranemiseen tutkimuspotilailla, joilla oli pienen tai keskisuuren riskin (riskitason 1) myelodysplastisia oireyhtymiä.

Taulukko 10. Yhteenveto tehon tuloksista – tutkimukset MDS-004 (kaksoissokkovaihe) ja MDS- 003, intent-to-treat-potilasjoukko

Päätetapahtuma

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Lumelääke*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Verensiirrosta riippumaton

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

(≥ 182 vrk) #

 

 

 

 

Verensiirrosta riippumaton

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

(≥ 56 vrk) #

 

 

 

 

Verensiirrosta riippumattomuuteen

4,6

4,1

0,3

4,1

kuluvan ajan mediaani (viikkoa)

 

 

 

 

Verensiirrosta riippumattomuuden

NR

NR

NR

114,4

keston mediaani (viikkoa)

 

 

 

 

Hgb:n suurenemisen mediaani, g/l

6,4

5,3

2,6

5,6

† 10 mg lenalidomidia 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1–21 saaneet tutkimuspotilaat †† 5 mg lenalidomidia 28 vuorokauden mittaisten hoitosyklien vuorokausina 1–28 saaneet tutkimuspotilaat

* Suurin osa lumelääkettä saaneista potilaista lopetti kaksoissokkoutetun hoidon tehon puutteen vuoksi 16 hoitoviikon jälkeen ennen avoimeen vaiheeseen siirtymistä

# Liittyy hemoglobiinipitoisuuden suurenemiseen ≥ 10 g /l ∞ Ei saavutettu (so. mediaania ei saavutettu)

MDS-004-tutkimuksessa huomattavasti suurempi osa myelodysplastisia oireyhtymiä sairastavista potilaista saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, joka oli riippumattomuus verensiirroista

(> 182 vuorokautta), 10 mg:n lenalidomidihoidon yhteydessä verrattuna lumelääkkeeseen (55,1 % vs. 6,0 %). Niiden 47 potilaan joukosta, joilla oli sytogeneettisenä poikkeavuutena yksittäinen deleetio (5q) ja jotka saivat 10 mg:n lenalidomidihoitoa, 27 potilasta (57,4 %) saavutti riippumattomuuden punaverisolusiirroista.

Ajan mediaani riippumattomuuteen verensiirroista oli 10 mg:n lenalidomidihoitoa saaneiden ryhmässä 4,6 viikkoa. Verensiirroista riippumattomuuden kestoajan mediaania ei saavutettu missään hoitoryhmässä, mutta sen tulisi olla lenalidomidia saaneilla tutkimuspotilailla yli 2 vuotta. Hemoglobiinipitoisuuden (Hgb) suurenemisen mediaani hoitoa edeltävästä tilanteesta oli 10 mg:n hoitoryhmässä 64 g/l.

Tutkimuksen muita päätetapahtumia olivat sytogeneettinen vaste (10 mg:n hoitoryhmässä havaittiin voimakkaampia sytogeneettisiä vasteita 30,0 %:lla tutkimuspotilaista ja vähäisempiä sytogeneettisiä vasteita 24,0 %:lla tutkimuspotilaista), terveyteen liittyvän elämänlaadun arviointi (Health Related Quality of Life, HRQoL) ja sairauden eteneminen akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi. Sytogeneettisen vasteen ja HRQoL:n tulokset olivat yhdenmukaisia ensisijaisten päätetapahtumien löydösten kanssa ja olivat lenalidomidihoidossa paremmat lumelääkkeeseen verrattuna.

MDS-003-tutkimuksessa suuri osa myelodysplastisia oireyhtymiä sairastaneista potilaista saavutti riippumattomuuden verensiirroista (> 182 vuorokautta) 10 mg:n lenalidomidiannoksia saadessaan (58,1 %). Verensiirroista riippumattomuuteen kuluvan ajan mediaani oli 4,1 viikkoa. Verensiirroista riippumattomuuden kestoajan mediaani oli 114,4 viikkoa. Hemoglobiinipitoisuuden (Hgb) suurenemisen mediaani oli 56 g/l. Voimakkaampi sytogeneettinen vaste havaittiin 40,9 %:lla potilaista ja vähäisempi sytogeneettinen vaste 30,7 %:lla potilaista.

Suuri osa potilaista, jotka otettiin mukaan tutkimuksiin MDS-003 (72,9 %) ja MDS-004 (52,7 %), oli saanut aikaisemmin erytropoieesia stimuloivia lääkkeitä.

Manttelisolulymfooma

Lenalidomidin tehoa ja turvallisuutta verrattiin manttelisolulymfoomapotilailla vaiheen II, satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa tutkijan valitseman monoterapian tehoon ja turvallisuuteen sellaisilla potilailla, joiden tauti ei reagoinut hoitoon viimeisimmässä hoito-ohjelmassa tai joiden tauti oli uusiutunut 1–3 kertaa (tutkimus MCL-002).

Tutkimukseen otettiin mukaan vähintään 18-vuotiaita potilaita, joiden manttelisolulymfooma oli histologisesti varmistettu ja tauti oli tietokonekerroskuvauksella todettavissa. Edellytyksenä oli, että potilaat olivat aiemmin saaneet asianmukaista hoitoa vähintään yhdellä solunsalpaajayhdistelmällä. Potilaat eivät myöskään saaneet tutkimuksen sisäänottovaiheessa soveltua intensiiviseen kemoterapiaan ja/tai elinsiirtoon. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko lenalidomidi- tai verrokkiryhmään. Tutkijan valitsema hoito valittiin ennen satunnaistamista ja se koostui joko klorambusiili-, sytarabiini-, rituksimabi-, fludarabiini- tai gemsitabiinimonoterapiasta.

Lenalidomidia annettiin suun kautta 25 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden mittaisten toistuvien hoitosyklien 21 ensimmäisenä päivänä (päivä 1 – päivä 21) kunnes tauti eteni tai kunnes ilmaantui haittaavaa toksisuutta. Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat aloittivat lenalidomidihoidon pienemmällä 10 mg:n vuorokausiannoksella saman hoitoaikataulun mukaisesti.

Potilaiden demografiset ominaisuudet olivat lähtötilanteessa verrannolliset lenalidomidi- ja verrokkiryhmän välillä. Kummankin potilasjoukon iän mediaani oli 68,5 vuotta, ja mies- ja naispotilaiden osuus oli verrannollinen. ECOG-suorituskykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group) oli ryhmien välillä verrannollinen, samoin olivat aikaisempien hoitojen lukumäärät.

Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa MCL-002 oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS).

Riippumaton arviointikomitea (Independent Review Committee, IRC) arvioi hoitoaikeen mukaisen (intent-to-treat, ITT) potilasjoukon hoidon tehoa koskevat tulokset, jotka esitetään seuraavassa taulukossa.

Taulukko 11. Yhteenveto tehon tuloksista – tutkimus MCL-002, intent-to-treat -potilasjoukko

 

Lenalidomidiryhmä

 

Verrokkiryhmä

 

N = 170

 

N = 84

PFS

 

 

 

 

PFS-ajan mediaania [95 % CI]b (viikkoa)

37,6 [24,0; 52,6]

 

22,7 [15,9; 30,1]

Sekventiaalinen riskisuhde [95 % CI]e

 

0,61 [0,44, 0,84]

Sekventiaalinen log-rank-testi, p-arvoe

 

0,004

 

Vastea, n (%)

 

 

 

 

Täydellinen vaste (CR)

(4,7)

 

0 (0,0)

Osittainen vaste (PR)

(35,3)

 

9 (10,7)

Vakaa tauti (SD)b

(29,4)

 

44 (52,4)

Taudin eteneminen (PD)

(20,0)

 

26 (31,0)

Ei suoritettu/Puuttuu

(10,6)

 

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

 

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-arvoe

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95 % CI]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

 

0 (0,0) [95,70; 100,00]

p-arvoe

 

0,043

 

Vasteen kesto, mediaania [95 % CI] (viikkoa)

69,6 [41,1; 86,7]

 

45,1 [36,3; 80,9]

Kokonaiseloonjäänti

 

 

 

 

HR [95 % CI]c

 

0,89 [ 0,62; 1,28]

Log-rank-testi, p-arvo

 

0,520

 

CI = luottamusväli; CRR = täydellinen hoitovaste; CR = täydellinen vaste; CRu = varmistamaton täydellinen vaste; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat (hoitoaikeen mukaiset); HR = riskisuhde ; KM = Kaplan-Meier; MIPI = manttelisolulymfooman kansainvälinen ennusteindeksi (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = ei oleellinen; ORR = kokonaisvasteluku; PD= taudin eteneminen; PFS = elinaika ilman taudin etenemistä; PR= osittainen vaste; SCT = kantasolusiirto; SD: vakaa sairaus; SE = keskivirhe.

aMediaani perustuu Kaplan-Meierin estimaattiin.

bLaskettiin elinajan mediaanin 95 %:n luottamusvälinä.

cKeskiarvo ja mediaani ovat yksiulotteisia tunnuslukuja, joita ei ole korjattu sensuroinnin suhteen.

dOsituksen muuttujia olivat aika diagnoosista ensimmäiseen annokseen (< 3 vuotta ja ≥ 3 vuotta), aika viimeisestä edeltävästä systeemisestä lymfoomahoidosta ensimmäiseen annokseen (< 6 kuukautta ja ≥ 6 kuukautta), aiempi kantasolusiirto (kyllä tai ei) ja MIPI lähtötilanteessa

(pieni, kohtalainen ja suuri riski).

eSekventiaalinen testi perustui log-rank-testitilaston painotettuun keskiarvoon, joka saatiin otoskoon suurentamisen osittamattomasta log- rank-testistä ja primaarianalyysin osittamattomasta log-rank-testistä. Painotukset perustuvat kolmanteen DMC-kokoukseen mennessä havaittuihin tapahtumiin sekä havaittujen ja oletettavissa olevien tapahtumien eroon primaarianalyysin ajankohtana. Tässä on esitetty siihen liittyvä sekventiaalinen riskisuhde ja vastaava 95 %:n luottamusväli.

Tutkimuksen MCL-002 hoitoaikeen mukaisessa potilasjoukossa (ITT-populaatio) kuolemat lisääntyivät 20 viikon kuluessa selvästi: lenalidomidiryhmässä 22/170 (13 %) ja verrokkiryhmässä 6/84 (7 %). Vastaavat luvut potilailla, joilla oli suuri kasvaintaakka, olivat 16/81 (20 %) ja 2/28 (7 %) (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset lenalidomidin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien multippelin myelooman, myelodysplastisten oireyhtymien ja manttelisolulymfooman hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Lenalidomidi sisältää asymmetrisen hiiliatomin, minkä vuoksi se voi esiintyä optisesti aktiivisina muotoina S(-) ja R(+). Lenalidomidi on valmistettu raseemisena seoksena. Lenalidomidi on yleensä liukoisempi orgaanisiin liuottimiin, mutta liukenee parhaiten 0,1 N HCl-puskuriin.

Imeytyminen

Lenalidomidi imeytyy nopeasti suun kautta otettuna tyhjään vatsaan terveillä vapaaehtoisilla, ja plasman huippupitoisuus saavutetaan 0,5 - 2,0 tuntia annoksen jälkeen. Huippupitoisuus (Cmax) ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) suurenevat suhteessa annoksen suurentamiseen sekä potilailla että terveillä vapaaehtoisilla. Useiden annosten anto ei aiheuta merkittävää lääkevalmisteen kumuloitumista. Lenalidomidin S- ja R-enantiomeerien suhteelliset altistukset plasmassa ovat 56 % ja 44 %, vastaavasti.

Runsasrasvaisen ja -kalorisen aterian samanaikainen nauttiminen vähentää imeytymisen tasoa terveillä vapaaehtoisilla aikaansaaden pitoisuusaikakäyrän alle jäävän pinta-alan (AUC) noin 20 %:n pienenemisen ja plasman huippupitoisuuden (Cmax) 50 %:n laskun. Pääasiallisissa, lenalidomidin tehoa ja turvallisuutta määrittävissä multippelia myeloomaa ja myelodysplastisia oireyhtymiä koskevissa rekisteritutkimuksissa lääkevalmistetta annosteltiin kuitenkin ruoka-ajoista välittämättä. Lenalidomidi voidaan näin ollen annostella joko ilman ruokailua tai ruokailun yhteydessä.

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että suun kautta annetun lenalidomidin imeytymisnopeus on multippelia myeloomaa, myelodysplastista oireyhtymää ja manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla samankaltainen.

Jakautuminen

(14C)-lenalidomidin sitoutuminen plasman proteiineihin oli vähäistä in vitro, kun keskimääräinen plasman proteiineihin sitoutuminen oli 23 % multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ja 29 % terveillä vapaaehtoisilla.

Lenalidomidia esiintyy ihmisen siemennesteessä (< 0,01 % annoksesta) 25 mg/vrk -annostelun jälkeen eikä lääkevalmistetta voida todeta terveen potilaan siemennesteessä 3 vuorokauden kuluttua lääkeaineen käytön lopettamisesta (ks. kohta 4.4).

Biotransformaatio ja eliminaatio

Ihmisen soluilla in vitro tehdyt metaboliatutkimukset osoittavat, että lenalidomidi ei metaboloidu sytokromi P450 -entsyymin välityksellä, mikä viittaa siihen, että lenalidomidin antaminen sytokromi P450 -entsyymejä estävien lääkevalmisteiden kanssa ei todennäköisesti johda ihmisellä lääkevalmisteiden metabolisiin yhteisvaikutuksiin. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lenalidomidi estä entsyymejä CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A tai UGT1A1. Lenalidomidista ei näin ollen todennäköisesti aiheudu kliinisesti oleellisia lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, kun sitä annetaan samanaikaisesti näiden entsyymien substraattien kanssa.

Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lenalidomidi ole seuraavien substraatti: rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP), monilääkeresistenssiproteiinin (MRP) kuljettajaproteiinit MRP1, MRP2 ja MRP3, orgaanisten anionien kuljettajaproteiinit (OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi 1B1 (OATP1B1), orgaanisten kationien kuljettajaproteiinit (OCT) OCT1 ja OCT2, MATE-proteiini (multidrug and toxin extrusion protein) MATE1 ja uudet orgaanisten kationien kuljettajat (OCTN) OCTN1 ja OCTN2.

In vitro -tutkimukset osoittavat, ettei lenalidomidilla ole estävää vaikutusta ihmisen sappisuolapumppuun (BSEP:hen), BCRP:hen, MRP2:een, OAT1:een, OAT3:een, OATP1B1:een, OATP1B3:een ja OCT2:een.

Suurin osa lenalidomidista eliminoituu erittymällä virtsaan. Munuaisten erityksen osuus kokonaispuhdistumasta potilailla, joilla oli normaali munuaistoiminta, oli 90 %, ja 4 % lenalidomidista erittyi ulosteen kautta.

Lenalidomidin metabolia on vähäistä, sillä 82 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Hydroksilenalidomidi edustaa 4,59 % ja N-asetyylilenalidomidi 1,83 % erittyvästä annoksesta. Lenalidomidin munuaispuhdistuma on suurempaa kuin glomerulaarinen suodattumisnopeus ja se siis ainakin erittyy aktiivisesti jossain määrin.

Annoksia 5–25 mg/vrk käytettäessä puoliintumisaika plasmassa on noin 3 tuntia terveillä vapaaehtoisilla ja vaihtelee multippelia myeloomaa, myelodysplastisia oireyhtymiä tai manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla 3–5 tuntiin.

Iäkkäät potilaat

Erityisiä lenalidomidin farmakokinetiikkaa iäkkäillä potilailla arvioivia tutkimuksia ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei ikä vaikuta lenalidomidin puhdistumaan

(altistukseen plasmassa) 39–85-vuotiailla. Koska munuaisten vajaatoimintaa esiintyy todennäköisemmin iäkkäillä potilailla, annos pitää valita harkiten ja munuaistoiminnan seuranta on suositeltavaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lenalidomidin farmakokinetiikkaa tutkittiin muusta kuin syöpäsairaudesta johtuvaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Munuaisten toiminnan luokittelemiseen käytettiin tässä tutkimuksessa kahta menetelmää: 24 tunnin aikana mitattu virtsan kreatiniinipuhdistuma ja kreatiniinipuhdistuman arvioiminen Cockcroft-Gaultin kaavaa käyttäen. Tulokset osoittavat, että munuaistoiminnan heiketessä (< 50 ml/min) lenalidomidin kokonaispuhdistuma pienenee samassa suhteessa ja johtaa AUC-arvon suurenemiseen. AUC suureni kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkimuspotilailla noin 2,5-kertaiseksi, vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 4- kertaiseksi ja loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla tutkimuspotilailla 5-kertaiseksi verrattuna niiden tutkimuspotilaiden ryhmään, jossa munuaisten toiminta oli normaali tai esiintyi lievää munuaisten vajaatoimintaa. Lenalidomidin puoliintumisaika pidentyi noin 3,5 tunnista henkilöillä, joiden kreatiniinipuhdistuma oli > 50 ml/min, yli 9 tuntiin henkilöillä, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt arvoon < 50 ml/min. Munuaisten vajaatoiminta ei kuitenkaan muuttanut lenalidomidin oraalista imeytymistä. Huippupitoisuus (Cmax) oli samankaltainen terveillä koehenkilöillä ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Yhden 4 tunnin kestoisen dialyysihoitokerran aikana elimistöstä poistui noin 30 % lääkevalmisteesta. Suositellut annosmuutokset munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille kuvataan kohdassa 4.2.

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa oli mukana lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita (N = 16, kokonaisbilirubiini > 1 – ≤ 1,5 x viitealueen yläraja tai ASAT > viitealueen yläraja).

Analyysit osoittivat, ettei lievä maksan vajaatoiminta vaikuta lenalidomidin puhdistumaan (altistukseen plasmassa). Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Muut sisäsyntyiset tekijät

Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei ruumiinpainolla (33–135 kg), sukupuolella, rodulla ja hematologisen syöpäsairauden tyypillä (multippeli myelooma, myelodysplastinen oireyhtymä tai manttelisolulymfooma) ole kliinisesti oleellista vaikutusta lenalidomidin puhdistumaan aikuisilla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Alkion/sikiön kehitystä selvittänyt tutkimus suoritettiin apinoilla, joille annettiin lenalidomidia annoksina, jotka olivat vähintään 0,5 mg/kg/vrk ja enintään 4 mg/kg/vrk. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että lenalidomidi aiheutti ulkoisia epämuodostumia, mukaan lukien peräaukon puuttumisen sekä ylä- ja alaraajojen epämuodostumisen (raajojen jonkin osan taipuminen, lyhentyminen, epämuodostuminen, virhekiertymä ja/tai puuttuminen, oligo- ja/tai polydaktylia) vaikuttavaa ainetta raskauden aikana saaneiden naaraspuolisten apinoiden jälkeläisissä.

Yksittäisillä sikiöillä havaittiin myös erilaisia viskeraalisia vaikutuksia (värjääntyminen, punaisia pesäkkeitä eri elimissä, vähäistä väritöntä massaa eteiskammioläpän yläpuolella, pieni sappirakko, epämuodostunut pallean väliseinä).

Lenalidomidi saattaa aiheuttaa akuuttia toksisuutta; suun kautta otetut kuolemaan johtaneet vähimmäisannokset olivat jyrsijöillä > 2000 mg/kg/vrk. Rotille toistuvasti suun kautta annettuna 75, 150 ja 300 mg/kg/vrk enintään 26 viikon ajan johti hoitoon liittyvän munuaisaltaan mineralisaation korjautuvaan lisääntymiseen kaikkien kolmen annoksen yhteydessä, merkittävimmin naarailla. Suurimman haitattoman annoksen (no observed adverse effect level, NOAEL) katsottiin olevan alle 75 mg/kg/vrk, mikä on noin 25 kertaa suurempi kuin AUC-altistukseen perustuva ihmisen vuorokausialtistus. Apinoille toistuvasti suun kautta annettuna 4 ja 6 mg/kg/vrk enintään 20 viikon ajan sai aikaan kuolleisuutta ja merkittävää toksisuutta (huomattava painon lasku, veren puna- ja valkosolujen sekä trombosyyttien väheneminen, monielinverenvuoto, maha-suolikanavan tulehdus

sekä imukudos- ja luuydinatrofia). Apinoille toistuvasti suun kautta annettu 1 ja 2 mg/kg/vrk enintään yhden vuoden ajan aiheutti korjautuvia muutoksia luuytimen soluihin, myeloidisten/erytroidisten solujen suhteen vähäistä pienenemistä ja kateenkorvan surkastumista. Lievää veren valkosolumäärän suppressiota havaittiin annoksella 1 mg/kg/vrk, mikä vastaa suurin piirtein samaa annosta ihmisellä perustuen AUC-vertailuihin.

Mutageenisuustutkimuksissa in vitro (bakteerimutaatio, ihmisen lymfosyytit, hiiren lymfooma, Syyrian hamsterin alkion solutransformaatio) ja in vivo (rotan mikrotuma) ei todettu lääkkeeseen liittyviä vaikutuksia geeni- eikä kromosomitasolla. Lenalidomidilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Kehitystoksisuustutkimuksia on aiemmin tehty kaneilla. Näissä tutkimuksissa kaneille annettiin 3, 10 ja 20 mg/kg/vrk suun kautta. Annosriippuvaista keuhkojen keskilohkon puuttumista havaittiin annoksilla 10 ja 20 mg/kg/vrk ja munuaisten paikan siirtymistä havaittiin annoksella 20 mg/kg/vrk. Vaikka näitä havaittiin emolle toksisilla annoksilla, ne saattavat liittyä suoraan vaikutukseen. Pehmytkudoksen ja luuston muutoksia havaittiin sikiöillä annoksella 10 ja 20 mg/kg/vrk.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Vedetön laktoosi

Mikrokiteinen selluloosa

Kroskarmelloosinatrium

Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Revlimid 2,5 mg / 10 mg / 20 mg kapselit, kovat

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Indigokarmiini (E 132)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Revlimid 5 mg / 25 mg kapselit, kovat

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Revlimid 7,5 mg kapselit, kovat

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Revlimid 15 mg kapselit, kovat

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Indigokarmiini (E 132)

Painomuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Musta rautaoksidi (E 172)

Kaliumhydroksidi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Polyvinyylikloridi- (PVC) / polyklooritrifluorieteeni- (PCTFE) / alumiinikalvoläpipainolevyt, jotka sisältävät 7 kovaa kapselia.

Revlimid 2,5 mg / 5 mg/ 10 mg/ 15 mg kapselit, kovat

Pakkauskoko: 7 tai 21 kapselia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Revlimid 7,5 mg / 20 mg / 25 mg kapselit, kovat

Pakkauskoko: 21 kapselia

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata eikä murskata. Jos lenalidomidijauhetta joutuu iholle, iho on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos lenalidomidia joutuu limakalvoille, altistunut alue on huuhdeltava huolellisesti vedellä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on palautettava apteekkiin, jotta se voidaan hävittää turvallisesti paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Revlimid 2,5 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg kapselit, kovat

EU/1/07/391/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 14. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 16. helmikuuta 2017

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä