Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rezolsta (darunavir / cobicistat) – Valmisteyhteenveto - J05

Updated on site: 09-Oct-2017

Lääkkeen nimiRezolsta
ATC-koodiJ05
Lääkeainedarunavir / cobicistat
ValmistajaJanssen-Cilag International N.V.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina) ja 150 mg kobisistaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Pinkki, soikea tabletti, jonka mitat ovat 23 mm x 11,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”800” ja vastakkaiselle puolelle ”TG”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

REZOLSTA on tarkoitettu vähintään 18-vuotiaille aikuisille käytettäväksi yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon. Genotyyppitestauksen pitää ohjata REZOLSTAn käyttöä (ks. kohdat 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta.

Annostus

Kun REZOLSTA-hoito on aloitettu, potilas ei saa muuttaa annostusta eikä lopettaa hoitoa ilman terveydenhuollon ammattilaisen siihen antamia ohjeita.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Suositusannos on yksi REZOLSTA-kalvopäällysteinen tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä.

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat

Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviruslääkitystä eikä hänellä ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja potilaan plasman HIV-1 RNA -määrä on < 100 000 kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on ≥ 100 solua x 106/l, potilas voi ottaa yhden REZOLSTA-kalvopäällysteisen tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta 4.1).

* DRV-RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

REZOLSTA ei sovi muille antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille eikä potilaille, joiden HIV-1-genotyyppitestausta ei ole saatavissa, joten tällöin pitää käyttää muuta antiretrovirushoitoa. Ks. annostustiedot näiden muiden antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvedoista.

Ohjeet, jos annos unohtuu

Jos REZOLSTA-annos myöhästyy alle 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty REZOLSTA-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista.

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä REZOLSTAa yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

REZOLSTAn käytöstä maksan vajaatoiminta sairastaville potilaille ei ole farmakokineettisiä tietoja.

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä sekä kobisistaatilla tehdyt erilliset tutkimukset viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä (Child–Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta, mutta näiden potilasryhmien REZOLSTA-hoidossa on oltava varovainen.

Darunaviirin tai kobisistaatin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tietoja. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviiri- ja/tai kobisistaattialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi REZOLSTAa ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua glomerulussuodosnopeutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka glomerulussuodosnopeus on alle 70 ml/min, jos jokin muu samanaikaisesti käytettävä lääke (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista glomerussuodosnopeuden mukaan mukaan (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2).

Koska kobisistaatti ja darunaviiri eliminoituvat hyvin vähäisessä määrin munuaisten kautta, erityiset varotoimet tai REZOLSTA -annoksen muuttaminen eivät ole munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa tarpeen. Darunaviiria, kobisistaattia tai näiden yhdistelmää ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla, joten tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia (ks. kohta 5.2).

Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

REZOLSTAn turvallisuutta ja tehoa 3–17 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille ei ole varmistettu (ks. kohdat 4.4 ja 5.3). Tietoja ei ole saatavissa. REZOLSTAa ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille valmisteen turvallisuutta koskevien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

Antotapa Suun kautta.

Tabletti on nieltävä kokonaisena, jotta potilas saa varmasti koko annoksen sekä darunaviiria että kobisistaattia.

Potilaita on neuvottava ottamaan REZOLSTA 30 minuutin kuluessa aterioinnin päättymisestä (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C).

Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla on vasta-aiheista, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta 4.5):

-karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini (epilepsialääkkeitä)

-rifampisiini (mykobakteerilääke)

-mäkikuisma (Hypericum perforatum) (rohdosvalmiste).

Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.5):

-alfutsosiini (alfa1-adrenoreseptoriantagonisti)

-amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini, ranolatsiini, systeemisesti käytettävä lidokaiini (rytmihäiriö-/sepelvaltimotautilääkkeitä)

-astemitsoli, terfenadiini (antihistamiineja)

-kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kihtilääke) (ks. kohta 4.5)

-rifampisiini (mykobakteerilääke)

-torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini)

-sisapridi (suoliston motiliteettia lisäävä lääkeaine)

-lurasidoni, pimotsidi, ketiapiini, sertindoli (psykoosilääkkeitä/neuroleptejä) (ks. kohta 4.5)

-elbasviiri/gratsopreviiri (suoravaikutteinen hepatiitti C -viruslääke)

-triatsolaami, midatsolaami suun kautta (sedatiivisia lääkkeitä/unilääkkeitä) (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta 4.5)

-sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon, avanafiili (PDE-5:n estäjiä)

-simvastatiini ja lovastatiini (HMG-CoA-reduktaasin estäjiä) (ks. kohta 4.5)

-tikagrelori (antitromboottinen lääkeaine).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen vasteen puuttumisesta tai häviämisestä on viitteitä.

Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α1-glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan

α1-glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta 4.5).

Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat

REZOLSTAa ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai jos HIV-1 RNA -määrä ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 106/l (ks. kohta 4.2).

Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu optimoidun peruslääkityksen (optimised background regimen, OBR) kanssa muita yhdistelmähoitoja vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä) koostuvan hoidon lisäksi. Potilaista, joilla on muu HIV-1- alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät potilaat

Koska vähintään 65-vuotiaiden potilaiden REZOLSTA-hoidosta on vain vähän tietoa, hoidossa pitää olla varovainen sillä maksan heikentynyt toiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Vaikeat ihoreaktiot

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja.

Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens–Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito REZOLSTAlla on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa.

Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille darunaviirin ja ritonaviirin sekä raltegraviirin yhdistelmää sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviiria ja ritonaviiria (ks. kohta 4.8).

Sulfonamidiallergia

Darunaviirissa on sulfonamidiosa. REZOLSTAn käytössä on oltava varovainen, jos potilaan tiedetään olevan sulfonamideille allerginen.

Maksatoksisuus

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Valmisteen kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista

yhdistelmähoitoa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset tuotetiedot.

Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista REZOLSTAlla, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Kohonneiden ASAT-/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten REZOLSTA-hoitokuukausien aikana, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa.

Jos REZOLSTA-hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava.

Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia

Maksan vajaatoiminta

REZOLSTAn, darunaviirin tai kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä REZOLSTAn käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi REZOLSTAa tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua glomerulussuodosnopeutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Tällainen vaikutus seerumin kreatiniiniin johtaa arvioidun glomerulussuodosnopeuden pienenemiseen, joten se pitää ottaa huomioon, kun REZOLSTAa annetaan potilaille, joilla glomerulussuodosnopeus ohjaa kliinistä hoitoa, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annosmuutoksia. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka glomerulussuodosnopeus on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti käytettävä yksi tai useampi muu lääkeaine (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista glomerulussuodosnopeuden mukaan (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).

Erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Tämänhetkiset tiedot eivät riitä sen määrittämiseen, suurentaako tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja kobisistaatin samanaikainen anto munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä verrattuna hoito-ohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään ilman kobisistaattia.

Hemofiliapotilaat

HIV-proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista HIV-proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä)

Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet pitää arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster -infektioiden uudelleenaktivoitumista.

Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta 4.5).

REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä muiden sellaisten antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu. REZOLSTAa ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria sisältävien lääkevalmisteiden eikä ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien hoito-ohjelmien kanssa.

Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, REZOLSTA-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria.

Pediatriset potilaat

REZOLSTAn käyttöä (3–17-vuotiaille) pediatrisille potilaille ei suositella. REZOLSTAa ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

REZOLSTAlla ei ole tehty lääkkeiden yhteisvaikutuksia selvittäviä tutkimuksia. Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, sen käytön aikana voi esiintyä samoja yhteisvaikutuksia, joita on todettu darunaviirin (yhdistelmänä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa) ja kobisistaatin käytön yhteydessä. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja kobisistaatin yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Lääkevalmisteet, joihin darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa vaikuttaa

Darunaviiri on CYP3A:n estäjä, CYP2D6:n heikko estäjä ja P-gp:n estäjä. Kobisistaatin mekanismi perustuu CYP3A:n estoon ja heikkoon CYP2D6:n estoon. Kobisistaatti estää P-glykoproteiinin (P- gp:n), BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettajia. Kobisistaatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, voi suurentaa samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A1- ja P-gp- (MDR1) -induktorina. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän ja CYP3A:n välityksellä pääasiassa metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa aiheuttaa tällaisten lääkkeiden systeemisen altistuksen lisääntymisen, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia.

REZOLSTAa ei saa siksi antaa yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on hyvin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden lisääntyneeseen systeemiseen altistukseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (kapea terapeuttinen indeksi) (ks. kohta 4.3).

Darunaviiri-/kobisistaattialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet

Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A:n välityksellä. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. efavirentsi, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini, mäkikuisma) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. kohta 4.3 ja yhteisvaikutustaulukko jäljempänä).

REZOLSTAn käyttö samanaikaisesti muiden CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (esim. systeemisesti käytettävät atsolit, kuten ketokonatsoli ja klotrimatsoli) kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa ja näin suurentaa darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa. Tällaiset yhteisvaikutukset kuvataan seuraavassa yhteisvaikutustaulukossa.

REZOLSTAa ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien valmisteiden tai hoito-ohjelmien kanssa. REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä REZOLSTAn vaikuttavia aineita (darunaviiria tai kobisistaattia) sisältävien erillisten valmisteiden kanssa. REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä sellaisten muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu.

Yhteisvaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa luetellaan REZOLSTAn ja antiretroviruslääkevalmisteiden sekä muiden kuin antiretroviruslääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset. Ne perustuvat darunaviiria ja ritonaviiria yhdistelmänä sekä yhdessä kobisistaatin kanssa käytettäessä todettuihin yhteisvaikutuksiin.

Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla, joten darunaviirin ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä saattaa siksi olla erilaisia suosituksia. Seuraavassa taulukossa on mainittu, jos REZOLSTAa koskevat suositukset poikkeavat pieniannoksisella ritonaviirilla tehostetun darunaviirin suosituksista. Ks. lisätietoja PREZISTAn valmisteyhteenvedosta.

YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA

Lääkevalmisteet terapeuttisen

Yhteisvaikutus

Samanaikaista käyttöä

ryhmän mukaan luokiteltuna

 

koskevat suositukset

HIV-ANTIRETROVIRUSLÄÄKKEET

 

Integraasientsyymin estäjät

 

 

Dolutegraviiri

Dolutegraviiri ei sen

REZOLSTAa ja dolutegraviiria

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

voidaan käyttää ilman

 

perusteella oletettavasti vaikuta

annosmuutoksia.

 

REZOLSTAn

 

 

farmakokinetiikkaan.

 

Raltegraviiri

Jotkut kliiniset tutkimukset

Raltegraviirin vaikutus plasman

 

viittaavat siihen, että raltegraviiri

darunaviiripitoisuuteen ei tällä

 

saattaa hieman pienentää

hetkellä näytä olevan kliinisesti

 

darunaviiripitoisuutta plasmassa.

merkityksellinen. REZOLSTAa

 

 

ja raltegraviiria voidaan käyttää

 

 

ilman annoksen muuttamista.

HIV-nukleosidi-/-nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet)

Didanosiini

Mekanismiin liittyviä

REZOLSTAa ja didanosiinia

400 mg kerran vuorokaudessa

yhteisvaikutuksia ei teoreettisen

voidaan käyttää ilman

 

arvion perusteella oletettavasti

annosmuutoksia.

 

esiinny.

Jos didanosiinia ja REZOLSTAa

 

 

käytetään samanaikaisesti,

 

 

didanosiini annetaan tyhjään

 

 

mahaan tuntia ennen

 

 

REZOLSTAa tai 2 tuntia sen

 

 

jälkeen (REZOLSTA otetaan

 

 

ruokailun yhteydessä).

Tenofoviiridisoproksiili-

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTAa ja

fumaraatti

ominaisuuksien teoreettisen arvion

tenofoviiridisoproksiili-

 

perusteella suurentavan

fumaraattia voidaan käyttää

 

tenofoviirin pitoisuuksia

ilman annosmuutoksia.

 

plasmassa.

Munuaistoiminnan seuranta

 

(P-glykoproteiinin estyminen)

saattaa olla tarpeen, jos

 

 

REZOLSTAa käytetään

 

 

yhdistelmänä tenofoviiri-

 

 

disoproksiilifumaraatin kanssa,

 

 

etenkin jos potilaalla on

 

 

systeeminen perussairaus tai

 

 

munuaissairaus tai hän käyttää

 

 

munuaistoksisia valmisteita.

Abakaviiri

Muut NRTI-lääkkeet

REZOLSTA voidaan käyttää

Emtrisitabiini

(emtrisitabiini, lamivudiini,

näiden NRTI-lääkkeiden kanssa

Lamivudiini

stavudiini ja tsidovudiini)

ilman annosmuutoksia.

Stavudiini

eliminoituvat pääasiassa

 

Tsidovudiini

munuaisteitse. Abakaviirin

 

 

metabolia taas ei ole CYP-

 

 

välitteinen. Tästä syystä näillä

 

 

lääkeaineilla ei odoteta olevan

 

 

yhteisvaikutuksia REZOLSTAn

 

 

kanssa.

 

Ei-HIV-nukleosidi-/-nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet)

Efavirentsi

Efavirentsin oletetaan sen

REZOLSTAn ja efavirentsin

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaista käyttöä ei

 

perusteella pienentävän

suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

Tämä suositus poikkeaa

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

(CYP3A:n induktio)

ritonaviirilla tehostettua

 

 

darunaviiria koskevasta

 

 

suosituksesta. Ks. lisätietoja

 

 

darunaviirin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Etraviriini

Etraviriinin oletetaan sen

REZOLSTAn ja etraviriinin

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaista käyttöä ei

 

perusteella pienentävän

suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

Tämä suositus poikkeaa

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

(CYP3A:n induktio)

ritonaviirilla tehostettua

 

 

darunaviiria koskevasta

 

 

suosituksesta. Ks. lisätietoja

 

 

darunaviirin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Nevirapiini

Nevirapiinin oletetaan sen

REZOLSTAn ja nevirapiinin

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaista käyttöä ei

 

perusteella pienentävän

suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

Tämä suositus poikkeaa

 

pitoisuuksia plasmassa (CYP3A:n

 

induktio). REZOLSTAn oletetaan

ritonaviirilla tehostettua

 

suurentavan nevirapiinin

darunaviiria koskevasta

 

pitoisuuksia plasmassa.

suosituksesta. Ks. lisätietoja

 

(CYP3A:n estyminen)

darunaviirin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

Rilpiviriini

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTAa ja rilpiviriinia

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

voidaan käyttää samanaikaisesti

 

perusteella suurentavan

ilman annosmuutoksia, sillä

 

rilpiviriinin pitoisuuksia

rilpiviriinipitoisuuksien

 

plasmassa.

oletettavaa suurenemista ei

 

(CYP3A:n estyminen)

katsota kliinisesti oleelliseksi.

CCR5:N ESTÄJÄT

 

 

Maraviroki

REZOLSTAn oletetaan sen

Maravirokin suositeltu annos on

150 mg kahdesti vuorokaudessa

ominaisuuksien teoreettisen arvion

150 mg kahdesti vuorokaudessa,

 

perusteella suurentavan

kun sitä käytetään

 

maravirokin pitoisuuksia

samanaikaisesti REZOLSTAn

 

plasmassa.

kanssa. Ks. lisätietoja

 

(CYP3A:n estyminen)

maravirokin valmiste-

 

 

yhteenvedosta.

α1-ADRENORESEPTORIANTAGONISTIT

 

Alfutsosiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Alfutsosiinin ja REZOLSTAn

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikainen käyttö on vasta-

 

perusteella suurentavan

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

alfutsosiinin pitoisuutta plasmassa.

 

 

(CYP3A:n estyminen)

 

ANESTESIA-AINEET

 

 

Alfentaniili

REZOLSTAn oletetaan sen

Samanaikaisessa käytössä

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

REZOLSTAn kanssa saattaa olla

 

perusteella suurentavan

tarpeen pienentää

 

alfentaniilin pitoisuuksia

alfentaniiliannosta, ja

 

plasmassa.

pidentyneen tai viivästyneen

 

 

hengityslaman riskiä on tarpeen

 

 

seurata.

ANTASIDIT

 

 

Alumiini-/magnesiumhydroksidi

Mekanismiin liittyviä

REZOLSTAa ja antasideja

Kalsiumkarbonaatti

yhteisvaikutuksia ei teoreettisen

voidaan käyttää samanaikaisesti

 

arvion perusteella oletettavasti

ilman annosmuutoksia.

 

esiinny.

 

RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET

 

Disopyramidi

REZOLSTAn oletetaan sen

Varovaisuus on aiheellista, ja

Flekainidi

ominaisuuksien teoreettisen arvion

terapeuttisten pitoisuuksien

Meksiletiini

perusteella suurentavan näiden

seuraamista suositellaan, jos

Propafenoni

rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia

tiedot niistä on saatavissa, kun

 

plasmassa.

näitä rytmihäiriölääkkeitä

 

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n

käytetään samanaikaisesti

 

estyminen)

REZOLSTAn kanssa.

Amiodaroni

 

REZOLSTAn ja amiodaronin,

Bepridiili

 

bepridiilin, dronedaronin,

Dronedaroni

 

(systeemisesti käytettävän)

Lidokaiini (systeemisesti

 

lidokaiinin, kinidiinin tai

käytettynä)

 

ranolatsiinin samanaikainen

Kinidiini

 

käyttö on vasta-aiheista (ks.

Ranolatsiini

 

kohta 4.3).

Digoksiini

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTA-hoitoa saaville

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

potilaille suositellaan aluksi

 

perusteella suurentavan

mahdollisimman pientä

 

digoksiinin pitoisuuksia

digoksiiniannosta.

 

plasmassa.

Digoksiiniannos pitää titrata

 

(P-glykoproteiinin estyminen)

huolellisesti halutun kliinisen

 

 

vaikutuksen saavuttamiseksi ja

 

 

potilaan kliinistä yleistilaa tulee

 

 

samanaikaisesti arvioida.

ANTIBIOOTIT

 

 

Klaritromysiini

Klaritromysiinin oletetaan sen

Klaritromysiinin ja

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

REZOLSTAn

 

perusteella suurentavan

yhdistelmäkäytössä on oltava

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

varovainen.

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n estyminen)

Ks. munuaisten vajaatoimintaa

 

Klaritromysiinipitoisuudet

sairastavien potilaiden

 

saattavat suurentua, jos sitä

annossuositukset

 

käytetään samanaikaisesti

klaritromysiinin

 

REZOLSTAn kanssa.

valmisteyhteenvedosta.

 

(CYP3A:n estyminen)

 

ANTIKOAGULANTIT/ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET

 

Apiksabaani

REZOLSTAn samanaikainen

REZOLSTAn ja näiden

Dabigatraanieteksilaatti

käyttö näiden antikoagulanttien

antikoagulanttien samanaikaista

Rivaroksabaani

kanssa saattaa teoreettisen arvion

käyttöä ei suositella.

 

perusteella suurentaa

 

 

antikoagulanttipitoisuuksia.

 

 

(CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin

 

 

estyminen)

 

Tikagrelori

REZOLSTAn samanaikainen

REZOLSTAn ja tikagrelorin

 

käyttö tikagrelorin kanssa saattaa

samanaikainen käyttö on vasta-

 

teoreettisen arvion perusteella

aiheista.

 

suurentaa

Muiden sellaisten

 

antikoagulanttipitoisuuksia.

 

(CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin

antitromboottisten lääkkeiden,

 

toiminnan estyminen)

joihin CYP:n estyminen tai

 

 

induktio ei vaikuta (esim.

 

 

prasugreli), käyttö on

 

 

suositeltavaa (ks. kohta 4.3).

Varfariini

REZOLSTA saattaa sen

INR-arvoa (international

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

normalised ratio) suositellaan

 

perusteella muuttaa varfariinin

seuraamaan, kun varfariinia

 

pitoisuuksia plasmassa.

käytetään samanaikaisesti

 

 

REZOLSTAn kanssa.

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

Karbamatsepiini

Epilepsialääkkeiden oletetaan

REZOLSTAn ja näiden

Fenobarbitaali

niiden ominaisuuksien teoreettisen

epilepsialääkkeiden

Fenytoiini

arvion perusteella pienentävän

samanaikainen käyttö on

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n induktio)

 

MASENNUSLÄÄKKEET

 

 

Rohdoslisät

Mäkikuisman oletetaan sen

REZOLSTAn ja mäkikuisman

Mäkikuisma

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikainen käyttö on

 

perusteella pienentävän

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n induktio)

 

Paroksetiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Jos näitä masennuslääkkeitä

Sertraliini

ominaisuuksien teoreettisen arvion

käytetään REZOLSTA-hoidon

 

perusteella suurentavan näiden

aikana, potilaan kliinistä

 

masennuslääkkeiden pitoisuuksia

seurantaa suositellaan, ja

 

plasmassa.

masennuslääkeannosta saattaa

 

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n

olla tarpeen muuttaa.

 

estyminen)

 

 

Aiemmat tiedot ritonaviirilla

 

 

tehostetusta darunaviirista

 

 

kuitenkin osoittivat, että näiden

 

 

masennuslääkkeiden pitoisuudet

 

 

plasmassa pienenevät (tuntematon

 

 

mekanismi). Tällainen vaikutus

 

 

saattaa johtua ritonaviirista.

 

Amitriptyliini

REZOLSTAn oletetaan sen

 

Desipramiini

ominaisuuksien teoreettisen arvion

 

Imipramiini

perusteella suurentavan näiden

 

Nortriptyliini

masennuslääkkeiden pitoisuuksia

 

Tratsodoni

plasmassa.

 

 

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n

 

 

estyminen)

 

DIABETESLÄÄKKEET

 

 

Metformiini

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTAa käyttävää potilasta

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

pitää seurata tarkoin, ja

 

perusteella suurentavan

metformiiniannoksen säätämistä

 

metformiinin pitoisuuksia

suositellaan.

 

plasmassa.

 

 

(MATE1:n estyminen)

 

SIENILÄÄKKEET

 

 

Klotrimatsoli

REZOLSTAn oletetaan sen

Hoidossa on oltava varovainen,

Flukonatsoli

ominaisuuksien teoreettisen arvion

ja potilaan kliinistä seurantaa

Itrakonatsoli

perusteella suurentavan näiden

suositellaan.

Ketokonatsoli

sienilääkkeiden pitoisuuksia

Jos valmisteiden samanaikainen

Posakonatsoli

plasmassa, ja sienilääkkeet

 

saattavat suurentaa darunaviirin

käyttö on tarpeen, itrakonatsoli-

 

ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia

tai ketokonatsoliannos ei saa olla

 

plasmassa.

yli 200 mg/vrk.

 

(CYP3A:n estyminen)

Vorikonatsolia ei saa käyttää

Vorikonatsoli

Vorikonatsolin pitoisuudet

yhdistelmänä REZOLSTAn

 

saattavat suurentua tai pienentyä,

kanssa, ellei sen käyttö ole

 

jos sitä käytetään yhdessä

hyöty-riskiarvion perusteella

 

REZOLSTAn kanssa.

perusteltua.

 

 

 

KIHTILÄÄKKEET

 

 

Kolkisiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Jos potilaan munuaisten tai

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

maksan toiminta on normaali,

 

perusteella suurentavan kolkisiinin

kolkisiiniannosta suositellaan

 

pitoisuuksia plasmassa.

pienentämään tai kolkisiinihoito

 

(CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin

keskeyttämään, jos REZOLSTA-

 

estyminen)

hoito on tarpeen.

 

 

Kolkisiinin ja REZOLSTAn

 

 

käyttö yhdistelmänä on vasta-

 

 

aiheista, jos potilaalla on

 

 

munuaisten tai maksan

 

 

vajaatoimintaa (ks. kohta 4.3).

MALARIALÄÄKKEET

 

 

Artemeetteri/

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTAa ja

lumefantriini

ominaisuuksien teoreettisen arvion

artemeetteria/lumefantriinia

 

perusteella suurentavan

voidaan käyttää samanaikaisesti

 

lumefantriinin pitoisuuksia

ilman annosmuutoksia, mutta

 

plasmassa.

yhdistelmää pitää käyttää

 

(CYP3A:n estyminen)

varoen, koska

 

 

lumefantriinialtistus suurenee.

MYKOBAKTEERILÄÄKKEET

 

 

Rifampisiini

Rifampisiinin oletetaan sen

Rifampisiinin ja REZOLSTAn

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

yhdistelmä on vasta-aiheinen

 

perusteella pienentävän

(ks. kohta 4.3).

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n induktio)

 

Rifabutiini

Mykobakteerilääkkeiden oletetaan

REZOLSTAn samanaikaista

Rifapentiini

niiden ominaisuuksien teoreettisen

käyttöä rifabutiinin ja

 

arvion perusteella pienentävän

rifapentiinin kanssa ei suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

Jos näiden käyttö yhdistelmänä

 

pitoisuuksia plasmassa.

on tarpeen, rifabutiinin

 

(CYP3A:n induktio)

suositusannos on 150 mg kolme

 

 

kertaa viikossa tiettyinä päivinä

 

 

viikosta (esim. maanantaisin,

 

 

keskiviikkoisin ja perjantaisin).

 

 

Rifabutiiniin liittyvien

 

 

haittavaikutusten, kuten

 

 

neutropenian ja uveiitin,

 

 

tehostettu seuranta on aiheellista,

 

 

koska altistus rifabutiinille

 

 

oletettavasti suurenee.

 

 

Rifabutiiniannoksen

 

 

pienentämistä tätä enemmän ei

 

 

ole tutkittu. On muistettava, että

 

 

annoksesta 150 mg kahdesti

 

 

viikossa ei välttämättä saada

 

 

optimaalista rifabutiinialtistusta,

 

 

mistä voi aiheutua

 

 

rifamysiiniresistenssin ja hoidon

 

 

epäonnistumisen riski. Viralliset

 

 

ohjeistot HIV-infektiopotilaiden

 

 

sairastaman tuberkuloosin

 

 

asianmukaisesta hoidosta on

 

 

otettava huomioon.

 

 

Tämä suositus poikkeaa

 

 

ritonaviirilla tehostettua

 

 

darunaviiria koskevasta

 

 

suosituksesta. Ks. lisätietoja

 

 

darunaviirin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

ANTINEOPLASTISET LÄÄKEAINEET

 

Dasatinibi

REZOLSTAn oletetaan sen

Näiden lääkevalmisteiden

Nilotinibi

ominaisuuksien teoreettisen arvion

pitoisuudet saattavat yhdessä

Vinblastiini

perusteella suurentavan

REZOLSTAn kanssa käytettynä

Vinkristiini

antineoplastisten lääkkeiden

suurentua, minkä seurauksena

 

pitoisuuksia plasmassa.

tällaisiin lääkkeisiin tavallisesti

 

(CYP3A:n estyminen)

liittyvät haittavaikutukset

 

 

saattavat lisääntyä.

 

 

Näiden antineoplastisten

 

 

lääkeaineiden käytössä

 

 

yhdistelmänä REZOLSTAn

 

 

kanssa pitää olla varovainen.

Everolimuusi

 

Everolimuusin ja REZOLSTAn

 

 

samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella.

PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT

Perfenatsiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Kliinistä seurantaa suositellaan,

Risperidoni

ominaisuuksien teoreettisen arvion

kun REZOLSTAa käytetään

Tioridatsiini

perusteella suurentavan

samanaikaisesti perfenatsiinin,

 

neuroleptien pitoisuuksia

risperidonin tai tioridatsiinin

 

plasmassa.

kanssa. Harkitse näitä

 

(CYP2D6:n estyminen)

neuroleptejä samanaikaisesti

 

 

REZOLSTAn kanssa

 

 

käytettäessä neuroleptin

 

 

annoksen pienentämistä.

Lurasidoni

 

Lurasidonin, pimotsidin,

Pimotsidi

 

ketiapiinin tai sertindolin ja

Sertindoli

 

REZOLSTAn yhdistelmä on

Ketiapiini

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

 

 

 

BEETASALPAAJAT

 

 

Karvediloli

REZOLSTAn oletetaan sen

Kliinistä seurantaa suositellaan,

Metoprololi

ominaisuuksien teoreettisen arvion

kun REZOLSTAa käytetään

Timololi

perusteella suurentavan näiden

samanaikaisesti beetasalpaajien

 

beetasalpaajien pitoisuuksia

kanssa, ja pienempää

 

plasmassa.

beetasalpaajien annosta pitää

 

(CYP3A:n estyminen)

harkita.

KALSIUMKANAVAN SALPAAJAT

 

Amlodipiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Kun näitä lääkkeitä käytetään

Diltiatseemi

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaisesti REZOLSTAn

Felodipiini

perusteella suurentavan näiden

kanssa, terapeuttista vaikutusta

Nikardipiini

kalsiumkanavan salpaajien

ja haittavaikutuksia suositellaan

Nifedipiini

pitoisuuksia plasmassa.

seuraamaan kliinisesti.

Verapamiili

(CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n

 

 

estyminen)

 

KORTIKOSTEROIDIT

 

 

 

 

 

Lähinnä CYP3A:n metaboloimat

Yhteisvaikutusta minkään

Käytettäessä rinnakkain

kortikosteroidit (muun muassa

REZOLSTAn ainesosan kanssa ei

REZOLSTAaa ja CYP3A:n

beetametasoni, budesonidi,

ole tutkittu.

metaboloimia kortikosteroideja,

flutikasoni, mometasoni,

Näiden lääkevalmisteiden

(kuten flutikasonipropionaattia

prednisoni ja triamsinoloni)

tai muita hengitettäviä tai nenään

 

plasmapitoisuudet voivat kohota,

sumutettavia kortikosteroideja)

 

kun niitä annetaan yhdessä

systeemisten

 

REZOLSTAn kanssa, mikä johtaa

kortikosteroidivaikutusten, kuten

 

seerumin kortisolipitoisuuden

Cushingin oireyhtymän ja

 

alenemiseen.

lisämunuaisen toiminnan

 

 

heikentymisen, riski voi kasvaa.

 

 

Antamista yhdessä CYP3A:n

 

 

metaboloimien kortikosteroidien

 

 

kanssa ei suositella, ellei

 

 

potilaalle mahdollisesti

 

 

aiheutuva hyöty ole riskejä

 

 

suurempi. Tällöin potilasta tulee

 

 

tarkkailla systeemisten

 

 

kortikosteroidivaikutusten

 

 

varalta. Etenkin pitkäaikaisessa

 

 

käytössä tulisi harkita CYP3A-

 

 

välitteisestä metaboliasta

 

 

vähemmän riippuvaisten

 

 

vaihtoehtoisten

 

 

kortikosteroidien, kuten nenään

 

 

sumutettavan tai hengitettävän

 

 

beklometasonin, käyttöä.

Deksametasoni (systeeminen)

Deksametasonin (systeemisesti

Systeemisesti käytettävän

 

käytettynä) oletetaan sen

deksametasonin ja REZOLSTAn

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

käytössä yhdistelmänä pitää olla

 

perusteella pienentävän

varovainen.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n induktio)

 

ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT

 

Bosentaani

Bosentaanin oletetaan sen

Bosentaanin samanaikaista

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

käyttöä REZOLSTAn kanssa ei

 

perusteella pienentävän

suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n induktio)

 

 

REZOLSTAn oletetaan

 

 

suurentavan bosentaanin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

(CYP3A:n estyminen)

 

SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C -VIRUSLÄÄKKEET

 

NS3-4A-proteaasin estäjät

 

 

Elbasviiri/gratsopreviiri

REZOLSTA saattaa sen

Elbasviirin/gratsopreviirin ja

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

REZOLSTAn samanaikainen

 

perusteella suurentaa

käyttö on vasta-aiheista (ks.

 

gratsopreviirialtistusta.

kohta 4.3).

 

(OATP1B:n ja CYP3A:n

 

 

estyminen)

 

Bosepreviiri

Nämä viruslääkkeet saattavat

REZOLSTAn ja bosepreviirin

Telapreviiri

niiden ominaisuuksien teoreettisen

tai telapreviirin samanaikaista

 

arvion perusteella pienentää

käyttöä ei suositella.

 

darunaviirin ja/tai kobisistaatin

 

 

pitoisuuksia plasmassa.

 

 

REZOLSTA saattaa pienentää

 

 

näiden viruslääkkeiden pitoisuutta

 

 

plasmassa.

 

Simepreviiri

REZOLSTAn oletetaan sen

REZOLSTAn ja simepreviirin

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaista käyttöä ei

 

perusteella suurentavan

suositella.

 

simepreviirin pitoisuuksia

 

 

plasmassa. Simepreviiri saattaa

 

 

suurentaa darunaviirin ja/tai

 

 

kobisistaatin pitoisuutta

 

 

plasmassa.

 

HMG Co-A REDUKTAASIN ESTÄJÄT

 

Atorvastatiini

REZOLSTAn oletetaan sen

HMG-CoA-reduktaasin estäjien

Fluvastatiini

ominaisuuksien teoreettisen arvion

ja REZOLSTAn samanaikainen

Pitavastatiini

perusteella suurentavan HMG-

käyttö saattaa suurentaa

Pravastatiini

CoA-reduktaasin estäjien

lipidipitoisuuksia pienentävien

Rosuvastatiini

pitoisuuksia plasmassa.

lääkeaineiden pitoisuutta

 

(CYP3A:n ja/tai

plasmassa), mikä saattaa johtaa

 

kuljettajaproteiinien toiminnan

haittavaikutusten, kuten

 

estyminen)

myopatian, ilmaantumiseen.

 

 

Jos HMG-CoA-reduktaasin

 

 

estäjiä ja REZOLSTAa halutaan

 

 

käyttää, hoito suositellaan

 

 

aloittamaan pienimmällä

 

 

annoksella, jota titrataan

 

 

suuremmaksi haluttuun

 

 

kliiniseen vaikutukseen saakka

 

 

hoidon turvallisuutta samalla

 

 

seuraten.

Lovastatiini

 

Lovastatiinin ja simvastatiinin

Simvastatiini

 

samanaikainen käyttö

 

 

REZOLSTAn kanssa on vasta-

 

 

aiheista (ks. kohta 4.3).

 

 

 

H2-RESEPTORIN SALPAAJAT

 

 

Simetidiini

Mekanismiin liittyviä

REZOLSTAa voidaan käyttää

Famotidiini

yhteisvaikutuksia ei teoreettisen

samanaikaisesti H2-reseptorin

Nitsatidiini

arvion perusteella oletettavasti

salpaajien kanssa eikä annoksen

Ranitidiini

esiinny.

muuttaminen ole tarpeen.

IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKEAINEET

 

Siklosporiini

REZOLSTAn oletetaan sen

Immunosuppressiivisen

Sirolimuusi

ominaisuuksien teoreettisen arvion

lääkeaineen terapeuttista

Takrolimuusi

perusteella suurentavan näisen

pitoisuutta pitää seurata

 

immunosuppressiivisten

samanaikaisen käytön aikana.

 

lääkeaineiden pitoisuuksia

 

 

plasmassa.

 

Everolimuusi

(CYP3A:n estyminen)

Everolimuusin ja REZOLSTAn

 

 

 

samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella.

INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT

 

Salmeteroli

REZOLSTAn oletetaan sen

Salmeterolin ja REZOLSTAn

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

samanaikaista käyttöä ei

 

perusteella suurentavan

suositella. Yhdistelmäkäyttö

 

salmeterolin pitoisuuksia

saattaa suurentaa salmeteroliin

 

plasmassa.

liittyvien sydämen ja

 

(CYP3A:n estyminen)

verisuoniston haittavaikutusten

 

 

riskiä, joita ovat mm. QT-ajan

 

 

piteneminen, sydämentykytys ja

 

 

sinustakykardia.

HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO

Buprenorfiini/naloksoni

REZOLSTA saattaa sen

Buprenorfiiniannosta ei

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

välttämättä tarvitse muuttaa, kun

 

perusteella suurentaa

sitä käytetään samanaikaisesti

 

buprenorfiinin ja/tai

REZOLSTAn kanssa. Potilaan

 

norbuprenorfiinin pitoisuuksia

huolellista kliinistä seurantaa

 

plasmassa.

kuitenkin suositellaan

 

 

opiaattihaittojen

 

 

havaitsemiseksi.

Metadoni

REZOLSTA saattaa sen

Metadoniannosta ei oletettavasti

 

ominaisuuksien teoreettisen arvion

tarvitse muuttaa, kun

 

perusteella suurentaa metadonin

samanaikainen

 

pitoisuuksia plasmassa.

REZOLSTA-hoito aloitetaan.

 

Metadonin pitoisuudet plasmassa

Kliinistä seurantaa suositellaan,

 

koska joidenkin potilaiden

 

pienenivät hieman, kun sitä

annosta saattaa olla tarpeen

 

käytettiin yhdessä ritonaviirilla

muuttaa ylläpitohoidon aikana.

 

tehostetun darunaviirin kanssa. Ks.

 

 

lisätietoja darunaviirin

 

 

valmisteyhteenvedosta.

 

Fentanyyli

REZOLSTA saattaa sen

Kliinistä seurantaa suositellaan,

Oksikodoni

ominaisuuksien teoreettisen arvion

kun REZOLSTAa käytetään

Tramadoli

perusteella suurentaa

samanaikaisesti näiden

 

kipulääkkeiden pitoisuuksia

kipulääkkeiden kanssa.

 

plasmassa.

 

 

(CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n

 

 

estyminen)

 

ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET

Etinyyliestradioli

REZOLSTA saattaa sen

REZOLSTAn ja

Noretisteroni

ominaisuuksien teoreettisen arvion

ehkäisytablettien samanaikaiseen

 

perusteella muuttaa

käyttöön ei voida antaa

 

etinyyliestradiolin ja/tai

annostussuosituksia.

 

noretisteronin pitoisuuksia

Muuntyyppisen ehkäisyn käyttöä

 

plasmassa.

pitää harkita.

 

(CYP3A:n estyminen,

 

 

UGT:n/SULT:n induktio)

 

FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE-5) ESTÄJÄT

 

Erektiohäiriöiden hoitoon

REZOLSTAn oletetaan sen

Erektiohäiriöiden hoitoon

Sildenafiili

ominaisuuksien teoreettisen arvion

käytettyjen PDE-5:n estäjien ja

Tadalafiili

perusteella suurentavan näiden

REZOLSTAn samanaikaisessa

Vardenafiili

PDE-5:n estäjien pitoisuuksia

käytössä pitää noudattaa

 

plasmassa.

varovaisuutta. Jos REZOLSTAn

 

(CYP3A:n estyminen)

käyttö samanaikaisesti

 

 

sildenafiilin, vardenafiilin tai

 

 

tadalafiilin kanssa on aiheellista,

 

 

on suositeltavaa, että

 

 

maksimiannos on enintään yksi

 

 

25 mg:n sildenafiilikerta-annos

 

 

48 tunnin kuluessa, yksi

 

 

2,5 mg:n vardenafiilikerta-annos

 

 

72 tunnin kuluessa tai yksi

 

 

10 mg:n tadalafiilikerta-annos

 

 

72 tunnin kuluessa.

 

 

Avanafiilin ja REZOLSTAn

Avanafiili

 

yhdistelmä on vasta-aiheinen

 

 

(ks. kohta 4.3).

Pulmonaalihypertension hoitoon

REZOLSTAn oletetaan sen

Sildenafiilin turvallista ja

Sildenafiili

ominaisuuksien teoreettisen arvion

tehokasta annosta

Tadalafiili

perusteella suurentavan näiden

pulmonaalihypertension hoitoon

 

PDE-5:n estäjien pitoisuuksia

samanaikaisesti REZOLSTAn

 

plasmassa.

kanssa ei ole varmistettu.

 

(CYP3A:n estyminen)

Sildenafiiliin liittyvien

 

 

haittavaikutusten (kuten

 

 

näköhäiriöiden, hypotension,

 

 

pitkittyneen erektion ja

 

 

pyörtymisen) vaara saattaa olla

 

 

suurentunut. Tämän vuoksi

 

 

REZOLSTAn ja sildenafiilin

 

 

samanaikainen käyttö on vasta-

 

 

aiheista, kun sildenafiilia

 

 

käytetään

 

 

pulmonaalihypertension hoitoon

 

 

(ks. kohta 4.3).

 

 

Tadalafiilin käyttöä

 

 

pulmonaalihypertension hoitoon

 

 

samanaikaisesti REZOLSTAn

 

 

kanssa ei suositella.

PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT

 

 

Dekslansopratsoli

Mekanismiin liittyviä

REZOLSTAa voidaan käyttää

Esomepratsoli

yhteisvaikutuksia ei teoreettisen

samanaikaisesti protonipumpun

Lansopratsoli

arvion perusteella oletettavasti

estäjien kanssa eikä annoksen

Omepratsoli

esiinny.

muuttaminen ole tarpeen.

Pantopratsoli

 

 

Rabepratsoli

 

 

SEDATIIVISET LÄÄKKEET/UNILÄÄKKEET

Buspironi

REZOLSTAn oletetaan sen

Kliinistä seurantaa suositellaan,

Kloratsepaatti

ominaisuuksien teoreettisen arvion

kun REZOLSTAa käytetään

Diatsepaami

perusteella suurentavan näiden

samanaikaisesti näiden

Estatsolaami

sedatiivisten

sedatiivisten

Fluratsepaami

lääkkeiden/unilääkkeiden

lääkkeiden/unilääkkeiden

Midatsolaami (parenteraalisesti

pitoisuuksia plasmassa.

kanssa, ja pienempää

käytettynä)

(CYP3A:n estyminen)

sedatiivisten

Tsolpideemi

 

lääkkeiden/unilääkkeiden

 

 

annosta pitää harkita.

 

 

Parenteraalisesti käytettävän

 

 

midatsolaamin ja REZOLSTAn

 

 

samanaikaisessa käytössä on

 

 

oltava varovainen.

 

 

Jos REZOLSTAa käytetään

 

 

samanaikaisesti parenteraalisesti

 

 

käytettävän midatsolaamin

 

 

kanssa, tämän on tapahduttava

 

 

tehohoitoyksikössä tai

 

 

vastaavissa olosuhteissa, joissa

 

 

tarkka kliininen seuranta ja

 

 

hengityslaman ja/tai pitkittyneen

 

 

sedaation asianmukainen hoito

 

 

ovat mahdollisia.

 

 

Midatsolaamiannoksen

 

 

säätämistä pitää harkita, etenkin

 

 

jos midatsolaamia annetaan

 

 

enemmän kuin yksi kerta-annos.

Midatsolaami (suun kautta)

 

Suun kautta otettavan

Triatsolaami

 

midatsolaamin tai triatsolaamin

 

 

ja REZOLSTAn yhdistelmä on

 

 

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Darunaviirin ja kobisistaatin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3).

REZOLSTAa voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen mahdolliset riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri tai kobisistaatti ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1000 mg/kg/vrk) aiheuttivat toksisuutta. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kobisistaatti erittyy rintamaitoon. HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi REZOLSTAa saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä missään tilanteissa.

Hedelmällisyys

Darunaviirin ja kobisistaatin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Vaikutuksia eläinten paritteluun tai hedelmällisyyteen ei esiintynyt (ks. kohta 5.3). REZOLSTA ei eläinkokeiden perusteella oletettavasti vaikuta paritteluun tai hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

REZOLSTAlla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Joillakin potilailla on kuitenkin raportoitu huimausta darunaviiria sisältävien hoito-ohjelmien yhteydessä kobisistaatin kanssa annettuna, mikä on pidettävä mielessä potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä arvioitaessa (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

REZOLSTAn kokonaisturvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kobisistaatin tai kobisistaatilla tai ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kliinisiin tutkimustietoihin tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän markkinoille tulon jälkeisiin tietoihin. Monissa tapauksissa on epäselvää, liittyvätkö raportoidut haittavaikutukset darunaviiriin, ritonaviiriin, kobisistaattiin vai lukuisiin muihin HIV-infektion hoitoon käytettäviin lääkkeisiin, vai johtuvatko ne potilaan perussairaudesta.

Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, kumpaankin vaikuttavaan aineeseen liittyviä haittavaikutuksia oletetaan esiintyvän.

Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä tehdyssä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa GS-US-216-130 (N = 313 aiemmin hoitamatonta ja aiempaa hoitoa saanutta tutkittavaa) 66,5 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskimääräinen kesto oli 58,4 viikkoa. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (28 %), pahoinvointi (23 %) ja ihottuma (16 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat diabetes mellitus, (lääkeaine)yliherkkyys, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, ihottuma ja oksentelu. Kaikkia mainittuja vakavia haittavaikutuksista esiintyi yhdellä (0,3 %) tutkittavalla ihottumaa lukuun ottamatta, jota esiintyi kahdella (0,6 %) tutkittavalla.

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisessä kehitysohjelmassa (N = 2613 hoitoa aiemmin saanutta tutkittavaa, jotka aloittivat hoidon darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä annoksina 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa), 51,3 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskimääräinen kesto oli yhteensä 95,3 viikkoa. Kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportoinnissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat ripuli, pahoinvointi, ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia ovat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume.

Aiemmin hoitamattomille potilaille annoksella 800/100 mg kerran päivässä annetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettu turvallisuusprofiili darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, pahoinvointia lukuun ottamatta, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Esiintynyt pahoinvointi oli vaikeusasteeltaan lievää. 192 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä ei todettu uusia turvallisuuteen liittyviä löydöksiä, kun antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomille potilaille annoksilla 800/100 mg kerran päivässä annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito oli kestänyt keskimäärin 162,5 viikkoa.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin).

Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Aikuisilla potilailla darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmäkäytössä esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintyvyys

 

Immuunijärjestelmä

 

yleinen

(lääkeaine)yliherkkyys

melko harvinainen

elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

yleinen

ruokahaluttomuus, diabetes mellitus,

 

hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia,

 

hyperlipidemia

Psyykkiset häiriöt

 

yleinen

epätavalliset unet

Hermosto

 

hyvin yleinen

päänsärky

Ruoansulatuselimistö

 

hyvin yleinen

ripuli, pahoinvointi

yleinen

oksentelu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus,

 

dyspepsia, ilmavaivat, suurentunut

 

haimaentsyymipitoisuus

melko harvinainen

akuutti haimatulehdus

Maksa ja sappi

 

yleinen

suurentuneet maksaentsyymiarvot

melko harvinainen

hepatiitti* sytolyyttinen hepatiitti*

Iho ja ihonalainen kudos

 

hyvin yleinen

ihottuma (mukaan lukien makulaarinen,

 

makulopapulaarinen, papulaarinen,

 

erytematoottinen, kutiseva ihottuma, yleistynyt

 

ihottuma ja allerginen dermatiitti)

yleinen

angioedeema, kutina, nokkosihottuma

harvinainen

yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä

 

(DRESS)*, Stevens–Johnsonin oireyhtymä*

tuntematon

toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, akuutti

 

yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi*

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

yleinen

lihaskipu

melko harvinainen

osteonekroosi*

Sukupuolielimet ja rinnat

 

melko harvinainen

gynekomastia*

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

yleinen

väsymys

melko harvinainen

voimattomuus

Tutkimukset

 

yleinen

suurentunut veren kreatiniinipitoisuus

*Näitä haittavaikutuksia ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä, mutta niitä on raportoitu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä, ja niitä voidaan olettaa esiintyvän myös darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset

Ihottuma

Darunaviirin ja ritonaviirin sekä darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin (ks. kohta 4.4). Eräässä yhden hoitoryhmän tutkimuksessa, jossa darunaviiria käytettiin 800 mg:n annoksina kerran päivässä yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettujen 150 mg:n kobisistaattiannosten ja muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, 2,2 % potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi.

Metaboliset parametrit

Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Luuston ja lihasten poikkeavuudet

Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu HIV-proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NRTI-lääkkeitä).

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä

Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV- infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Verenvuoto hemofiliapotilailla

Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta 4.4).

Arvioidun kreatiniinipuhdistuman väheneminen

Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinin puhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Kobisistaatin estävän vaikutuksen aiheuttama seerumin kreatiniinin nousu lähtötasosta on tavallisesti korkeintaan 0,4 mg/dl.

Kobisistaatin vaikutusta seerumin kreatiniinipitoisuuteen tutkittiin vaiheen I tutkimuksessa tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) tai joilla oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR: 50–79 ml/min, n = 18). Cockcroft–Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten suodatusnopeuden (eGFRCG) muutos lähtötilanteesta havaittiin

7 päivän kuluessa kobisistaattiannosten 150 mg annon aloittamisesta tutkittaville, joiden munuaisten toiminta oli normaali (-9,9 ± 13,1 ml/min) tai jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (-11,9 ± 7,0 ml/min). eGFRCG-arvon tällainen pieneneminen korjautui sen jälkeen, kun kobisistaatin käyttö lopetettiin, eikä se vaikuttanut todelliseen glomerulusten suodatusnopeuteen, mikä määritettiin tämän testaamiseen käytetyn lääkkeen ioheksolin puhdistuman avulla.

Vaiheen III yhden ryhmän tutkimuksessa (GS-US-216-130) havaittiin viikolla 2 eGFRCG-arvon pieneneminen, mikä pysyi vakaana viikkoon 48 saakka. eGFRCG-arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 2 oli -9,6 ml/min, ja viikolla 48 se oli -9,6 ml/min.

Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta.

Pediatriset potilaat

REZOLSTAn turvallisuutta ja tehoa 3–17 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille ei ole varmistettu (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti

REZOLSTAn käytöstä potilaille, joilla on samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektio, on vähän tietoja saatavissa. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista aiemmin muuta hoitoa saaneista 1968 potilaasta 236:lla oli myös B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

REZOLSTAn tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän akuutista yliannoksesta ihmisellä on vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa 3200 mg pelkkää darunaviirioraaliliuosta ja jopa 1600 mg darunaviiritabletteja yhdessä ritonaviirin kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita.

REZOLSTA-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. REZOLSTA- yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Jos imeytymättömän lääkeaineen poistaminen elimistöstä on tarpeen, se voidaan tehdä oksennuttamalla.

Imeytymättömän lääkeaineen poistumista voidaan tehostaa myös antamalla potilaalle lääkehiiltä. Darunaviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, joten niitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, HIV-infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: J05AR14

REZOLSTA on antiretroviruslääke darunaviiria ja sen farmakokinetiikkaa tehostavaa kobisistaattia sisältävä yhdistelmävalmiste.

Vaikutusmekanismi

Darunaviiri on HIV-1-proteaasin dimeroinnin ja katalyyttisen vaikutuksen estäjä (KD = 4,5 x 10-12M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen.

Kobisistaatti on CYP3A-alaryhmän P450-sytokromien toimintamekanismin estäjä. Kobisistaatin aiheuttama CYP3A-välitteisen metabolian inhibitio lisää sellaisten CYP3A-substraattien (kuten darunaviirin) systeemistä altistusta, joiden biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna on pieni ja puoliintumisaika on lyhyt.

Antiviraalinen aktiivisuus in vitro

Darunaviiri tehoaa HIV-1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV-2- laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen ääreisveren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC50-arvojen mediaani 1,2–8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC50-arvot < 0,1–4,3 nM).

Nämä EC50-arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 µM:sta > 100 µM:iin).

Kobisistaatilla ei ole havaittavissa olevaa vaikutusta HIV-1-virusta vastaan eikä se antagonisoi darunaviirin antiviraalista vaikutusta.

Resistenssi

Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villistä HIV-1-kannasta in vitro kestää kauan (yli

3 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 400 nM. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 23−50-kertainen), todettiin 2–4 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Virusten heikentynyttä herkkyyttä darunaviirille testatussa näytteessä olleisiin viruksiin ei voitu selittää proteaasin mutaatioiden ilmaantumisella.

Darunaviirin resistenssiprofiili on REZOLSTAssa vallitseva. Kobisistaatti ei valikoi HIV- resistenssimutaatioita, koska sillä ei ole antiviraalista vaikutusta. Kaksi vaiheen III tutkimusta darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä aiemmin hoitamattomilla potilailla (ARTEMIS) ja tätä lääkeyhdistelmää aiemmin saaneilla potilailla (ODIN) sekä aiemmin hoitamattomilla ja aiempaa hoitoa saaneilla potilailla tehdystä tutkimuksesta GS-US-216-130 saatujen 48 viikon tietojen analyysi tukevat REZOLSTAn resistenssiprofiilia.

Antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla potilailla, jotka saivat ensimmäistä kertaa REZOLSTAa tai darunaviirin- ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, sekä antiretrovirushoitoa aiemmin saaneilla potilailla, joilla ei ollut darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita ja jotka saivat REZOLSTAa tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, havaittiin vähän kehittymässä olevaa HIV-1-virusresistenssiä. Seuraavassa taulukossa esitetään HIV-1-proteaasin mutaatioiden kehittyminen ja herkkyyden heikkeneminen HIV-proteaasin estäjähoitoon tutkimusten GS-US-216-130, ARTEMIS ja ODIN virologista epäonnistumista koskevien päätetapahtumien yhteydessä.

 

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

 

Aiemmin

Aiempaa hoitoa

Aiemmin

Aiempaa hoitoa

Aiempaa hoitoa

 

hoitamattomat potilaat:

saaneet potilaat:

hoitamattomat

saaneet potilaat:

saaneet potilaat:

 

darunaviiri/kobisistaatti

darunaviiri/kobisistaatti

potilaat:

darunaviiri/ritonaviiri

darunaviiri/ritonaviiri

 

800/150 mg

800/150 mg

darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg

600/100 mg

 

kerran vuorokaudessa

kerran vuorokaudessa

800/100 mg

kerran

kaksi kertaa

 

N = 295

N = 18

kerran

vuorokaudessa

vuorokaudessa

 

 

 

vuorokaudessa

N = 294

N = 296

 

 

 

N = 343

 

 

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joiden genotyyppitiedot viittasivat mutaatioidenc kehittymiseen päätetapahtuman yhteydessä, n/N

Ensisijaiset

0/43

1/60

0/42

proteaasin

 

 

 

 

 

estäjä-

 

 

 

 

 

mutaatiot

 

 

 

 

 

(valta-

 

 

 

 

 

mutaatiot)

 

 

 

 

 

Proteaasin

4/43

7/60

4/42

estäjä-

 

 

 

 

 

resistenssiin

 

 

 

 

 

liittyvät

 

 

 

 

 

mutaatiot

 

 

 

 

 

Niiden tutkimuspotilaiden lukumäärä, jotka olivat kokeneet virologisen epäonnistumisen ja joiden fenotyyppitiedot viittasivat herkkyyden heikentymiseen proteaasin estäjille päätetapahtuman yhteydessä lähtötilanteeseen verrattunad, n/N

HIV-proteaasin estäjä

darunaviiri

0/39

1/58

0/41

amprenaviiri

0/39

1/58

0/40

atatsanaviiri

0/39

2/56

0/40

indinaviiri

0/39

2/57

0/40

lopinaviiri

0/39

1/58

0/40

sakinaviiri

0/39

0/56

0/40

tipranaviiri

0/39

0/58

0/41

aResistenssitestaukseen valitut virogiset epäonnistumiset määriteltiin seuraavasti: HIV-1 RNA -määrä pienentynyt < 1 log10 lähtötilanteesta ja

≥ 50 kopiota/ml viikolla 8, mikä varmistettiin seuravalla käynnillä; rebound-ilmiö: HIV-1 RNA -määrä < 50 kopiota/ml, minkä jälkeen HIV-1

RNA -määräksi varmistettu ≥ 400 kopiota/ml tai HIV-1 RNA -määrän varmistettu suurentuneen > 1 log10 pienimmästä määrästä; viimeisellä käynnillä hoidon lopettamisen yhteydessä HIV-1 RNA ≥ 400 kopiota/ml

bVirogiset epäonnistumiset perustuvat TLOVR-algoritmiin, josta virologisia epäonnistumisia ei ole poistettu (HIV-1 RNA > 50 kopiota/ml)

cIAS-USA-luettelot

dTutkimuksen GS-US-216-0130 lähtötilanteen fenotyyppitietoja ei ollut saatavissa

Ristiresistenssi

Tutkimuksen GS-US-216-130 virologisten epäonnistumisten yhteydessä ei havaittu ristiresistenssiä muiden HIV-proteaasin estäjien kanssa. Ks. ARTEMIS- ja ODIN-tutkimusten tiedot edellä olevasta taulukosta.

Kliiniset tulokset

REZOLSTAn antiretroviraalinen vaikutus perustuu sen sisältämään darunaviiriin. Kobisistaatin vaikutus darunaviirin farmakokinetiikan tehostajana on osoitettu farmakokineettisissä tutkimuksissa. Altistus kobisistaattiannoksella 150 mg tehostetusta 800 mg:n darunaviiriannoksesta oli näissä farmakokineettisissä tutkimuksissa samanlainen kuin käytettäessä 100 mg:n ritonaviiriannoksia vaikutuksen tehostamiseen. REZOLSTAn sisältämä darunaviiri sekä erillisinä valmisteina yhdistelmänä käytetty darunaviiri 800 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa ja kobisistaatti 150 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa ovat bioekvivalentteja (ks. kohta 5.2).

Näyttö kerran vuorokaudessa otetun REZOLSTAn tehosta perustuu analyysiin antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla tehdystä tutkimuksesta GS-US-216-130 saaduista 48 viikon tiedoista sekä antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomilla ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kahdesti vuorokaudessa, tehdyistä kahdesta vaiheen III tutkimuksesta saaduista tiedoista.

Aikuisilla tehtyjen kliinisten REZOLSTA-tutkimusten kuvaus

800 mg:n darunaviriiriannoksista kerran vuorokaudessa ja 150 mg:n kobisistaattiannoksista kerran vuorokaudessa koostuvan yhdistelmähoidon teho antiretroviruslääkkeitä aiemmin käyttämättömillä ja niitä aiemmin käyttäneillä potilailla

GS-US-216-130 on yhden hoitoryhmän avoin, vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin darunaviirin ja kobisistaatin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 313 HIV-1-infektiota sairastavalla aikuisella potilaalla (295 aiemmin hoitamatonta potilasta ja 18 aiempaa hoitoa saanutta potilasta). Nämä potilaat saivat 800 mg darunaviiria kerran vuorokaudessa yhdistelmänä 150 mg:n kobisistaattiannosten kanssa kerran vuorokaudessa sekä tutkijan valitsemaa optimoitua peruslääkitystä (optimised background regimen, OBR), joka koostui kahdesta aktiivisesta NRTI-lääkkeestä.

HIV-1-infektiota sairastava potilas soveltui osallistujaksi tähän tutkimukseen, jos hänellä seulonnassa todettuun genotyyppiin ei liittynyt darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita ja plasman HIV-1 RNA -määrä oli ≥ 1000 kopiota/ml. Seuraavassa taulukossa esitetään GS-US-216-130-tutkimuksen

48 viikon tehon tietojen analyysi:

 

 

GS-US-216-130

 

 

Aiemmin

Aiempaa hoitoa

Kaikki tutkittavat:

 

hoitamattomat potilaat:

saaneet potilaat:

darunaviiri/kobisistaatti

Hoitotulokset viikolla 48

darunaviiri/kobisistaatti

darunaviiri/kobisistaatti

800/150 mg kerran

800/150 mg kerran

800/150 mg kerran

vuorokaudessa +

 

vuorokaudessa +

vuorokaudessa +

optimoitu peruslääkitys

 

optimoitu peruslääkitys

optimoitu peruslääkitys

N = 313

 

N = 295

N = 18

 

HIV-1 RNA

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

< 50 kopiota/mla

 

 

 

HIV-1 RNA log

-3,01

-2,39

-2,97

-keskimuutos

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

(log10 kopiota/ml)

 

 

 

CD4+-solumäärän

+174

+102

+170

keskimääräinen muutos

 

 

 

lähtötilanteestab

 

 

 

aLaskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin

bViimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward) perustuva laskelma

Aikuisilla tehtyjen darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää koskeneiden kliinisten tutkimusten kuvaus

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa

Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (800/100 mg kerran vuorokaudessa) tehoa koskeva näyttö pohjautuu satunnaistetun, kontrolloidun, avoimen, vaiheen III ARTEMIS-tutkimuksen 192 viikon tietojen perusteella tehtyihin analyyseihin. Tutkimuksessa kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää (800/100 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmään (vuorokausiannos 800/200 mg annosteltuna kahdesti tai kerran vuorokaudessa) HIV-1-potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet antiretroviraalista hoitoa. Molempien hoitoryhmien potilailla oli kiinteä peruslääkitys, johon kuului tenofoviiridisoproksiilifumaraatti

300 mg kerran vuorokaudessa ja emtrisitabiini 200 mg kerran vuorokaudessa.

Seuraavassa taulukossa esitetään tehotiedot ARTEMIS-tutkimuksen 48 viikon ja 96 viikon tietojen perusteella tehdystä analyysistä.

ARTEMIS

 

 

Viikko 48a

 

 

Viikko 96b

 

Hoitotulokset

darunaviiri/

lopinaviiri/

Hoitojen

darunaviiri/

lopinaviiri/

Hoitojen ero

 

ritonaviiri

ritonaviiri

ero

ritonaviiri

ritonaviiri

(luottamusväli

 

800/100 mg

800/200 mg

(luottamus-

800/100 mg

800/200 mg

95 %)

 

kerran

vrk:ssa

väli 95 %)

kerran

vrk:ssa

 

 

vrk:ssa

N = 346

 

vrk:ssa

N = 346

 

 

N = 343

 

 

N = 343

 

 

HIV-1 RNA

83,7 %

78,3 %

5,3 %

79,0 %

70,8 %

8,2 %

< 50 kopiota/mlc

(287)

(271)

(-0,5;

(271)

(245)

(1,7; 14,7)d

Kaikki potilaat

 

 

11,2)d

 

 

 

Lähtötilanteen

85,8 %

84,5 %

1,3 %

80,5 %

75,2 %

5,3 %

HIV-RNA

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)d

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanteen

79,5 %

66,7 %

12,8 %

76,1 %

62,5 %

13,6 %

HIV-RNA

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanteen

79,4 %

70,3 %

9,2 %

78,7 %

64,9 %

13,9 %

CD4+-

(112/141)

(104/148)

(-0,8;

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

soluarvo

 

 

19,2)d

 

 

 

< 200

 

 

 

 

 

 

Lähtötilanteen

86,6 %

84,3 %

2,3 %

79,2 %

75,3 %

4,0 %

CD4+-

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)d

soluarvo

 

 

 

 

 

 

≥ 200

 

 

 

 

 

 

CD4+-

+137

+141

 

+171

+188

 

solumäärän

 

 

 

 

 

 

muutoksen

 

 

 

 

 

 

mediaani

 

 

 

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

 

 

 

aTiedot perustuvat viikon 48 kohdalla tehtyihin analyyseihin.

bTiedot perustuvat viikon 96 kohdalla tehtyihin analyyseihin.

cLaskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

dPerustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon.

eTutkimuksen keskeyttäminen luetaan epäonnistumiseksi. Laskelmissa potilaille, jotka keskeyttivät tutkimuksen, annettiin muutosarvoksi 0.

Yhdenvertaisuus (non-inferiority) darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle mitatussa virologisessa vasteessa, joka määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasmasta mitattu HIV-1 RNA -arvo oli < 50 kopiota/ml, osoitettiin (ennalta määritellyllä 12 %:n yhdenvertaisuusmarginaalilla) sekä intent-to-treat että on-protocol -potilasryhmässä viikon 48 tietojen analyysissä. ARTEMIS- tutkimuksen 96 hoitoviikon tietojen perusteella tehdyt analyysit vahvistivat nämä tulokset. Nämä tulokset säilyivät ARTEMIS-tutkimuksen hoitoviikkoon 192 saakka.

Kerran vuorokaudessa otettavan 800 mg:n darunaviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa otettavan 100 mg:n ritonaviiriannoksen teho antiretroviruslääkitystä aiemmin saaneilla potilailla

ODIN on vaiheen III satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin kerran vuorokaudessa otettavaa darunaviirin ja ritonaviirin (800/100 mg) yhdistelmää kaksi kertaa vuorokaudessa otettavaan darunaviirin ja ritonaviirin (600/100 mg) yhdistelmään antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneilla HIV-1-infektiopotilailla, joiden genotyyppiresistenssin seulontatestissä ei todettu darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (eli V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ja HIV-1 RNA -määrä oli seulonnassa > 1 000 kopiota/ml. Tehon analyysi perustuu 48 viikon hoitoon (ks. seuraava taulukko). Kummassakin hoitoryhmässä käytettiin vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjästä (NRTI) koostuvaa optimoitua peruslääkitystä (OBR).

ODIN

 

 

Viikko 48

 

Hoitotulokset

Darunaviiri/ritonaviiri

Darunaviiri/ritonaviiri

Hoitojen ero

 

800/100 mg kerran

600/100 mg kahdesti

(luottamusväli 95 %)

 

vuorokaudessa +

vuorokaudessa +

 

 

optimoitu peruslääkitys

optimoitu

 

 

N = 294

peruslääkitys

 

 

 

N = 296

 

HIV-1 RNA

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1, 8,5)b

< 50 kopiota/mla

 

 

 

Lähtötilanteen HIV-1

 

 

 

RNA (kopiota/ml)

77,6 % (198/255)

73,2 % (194/265)

4,4 % (-3,0, 11,9)

< 100 000

≥ 100 000

35,9 % (14/39)

51,6 % (16/31)

-15,7 % (-39,2, 7,7)

Lähtötilanteen CD4+-

 

 

 

soluarvo (x 106/l)

 

 

2,6 % (-5,1, 10,3)

≥ 100

75,1 % (184/245)

72,5 % (187/258)

< 100

57,1 % (28/49)

60,5 % (23/38)

-3,4 % (-24,5, 17,8)

HIV-1-alatyyppi

70,4 % (126/179)

64,3 % (128/199)

6,1 % (-3,4, 15,6)

Tyyppi B

Tyyppi AE

90,5 % (38/42)

91,2 % (31/34)

-0,7 % (-14,0, 12,6)

Tyyppi C

72,7 % (32/44)

78,8 % (26/33)

-6,1 % (-2,6, 13,7)

Muuc

55,2 % (16/29)

83,3 % (25/30)

-28,2 % (-51,0, -5,3)

CD4+-solumäärän

+108

+112

-5d (-25, 16)

keskimääräinen muutos

 

 

 

lähtötilanteesta

 

 

 

(x 106/l)e

 

 

 

aLaskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin.

bPerustuvat vaste-%:ssa havaitun eron normaalilikiarvoon.

cAlatyypit A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

dKeskiarvojen erot

eViimeisimpään havaintoon (Last Observation Carried Forward) perustuva laskelma

Virologisen vasteen (määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuudeksi, joiden plasman HIV-1 RNA -määrä oli < 50 kopiota/ml) kerran vuorokaudessa annettuun darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg -hoitoon osoitettiin viikolla 48 olevan sekä ITT- että OP-potilasjoukoissa yhdenvertainen (non- inferior, kun ennalta määritetty raja-arvo oli 12 %) verrattuna kahdesti vuorokaudessa otettavaan darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg -hoitoon.

REZOLSTA-hoitoa ei saa antaa potilaille, joilla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai HIV-1 RNA -määrä on ≥ 100 000 kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on

< 100 solua x 106/l (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Niistä potilaista, joiden HIV-1-alatyyppi on muu kuin B, on vähän tietoja.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset REZOLSTAn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien HIV-1infektion hoidossa.

5.2Farmakokinetiikka

Darunaviirialtistuksen osoitettiin biologista hyötyosuutta koskeneessa tutkimuksessa olevan terveillä tutkittavilla verrannollinen REZOLSTA-hoidossa ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää annoksina 800/100 mg kerran vuorokaudessa käytettynä sekä vakaassa tilassa että ruokailun jälkeen. Bioekvivalenssi REZOLSTAn ja erillisinä valmisteina annoksina 800/150 mg käytetyn darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän välillä varmistettiin terveillä tutkittavilla sekä ruokailun jälkeen että paastotilassa.

Imeytyminen

Darunaviiri

Yhden ainoana lääkevalmisteena otetun 600 mg:n darunaviiriannoksen absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %.

Darunaviiri imeytyi nopeasti, kun REZOLSTAa annettiin suun kautta terveille vapaaehtoisille. Darunaviirin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan kobistaatin läsnäollessa tavallisesti 3–4,5 tunnin kuluessa. Kun REZOLSTAa annettiin terveille vapaaehtoisille suun kautta, kobisistaatin huippupitoisuus havaittiin plasmassa 2–5 tunnin kuluttua annoksen ottamisen jälkeen.

Kun valmiste otetaan ruokailun yhteydessä, suhteellinen darunaviirialtistus on 1,7 kertaa suurempi verrattuna sen ottamiseen ilman ruokaa. REZOLSTA-tabletit pitää siksi ottaa ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta REZOLSTA-altistukseen.

Jakautuminen

Darunaviiri

Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa happamaan α1-glykoproteiiniin.

Laskimoon yksinään annetun darunaviirin jakautumistilavuus on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Kobisistaatti

Kobisistaatti sitoutuu 97–98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja plasman ja veren lääkepitoisuuksien keskimääräinen suhde oli 2.

Biotransformaatio

Darunaviiri

In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta

ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä 14C-darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villiä HIV-kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin.

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- (pääreitti) ja CYP2D6 (sivureitti) -välitteisen hapettumisen kautta eikä se glukuronisoidu. Sen jälkeen kun 14C-kobisistaattia oli otettu suun kautta, 99 % verenkierrossa todetusta plasman radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kobisistaattia. Pieniä määriä metaboliitteja havaitaan virtsassa ja ulosteessa eikä niillä ole vaikutusta kobisistaatin tuottamaan CYP3A:n estoon.

Eliminaatio

Darunaviiri

14C-darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % 14C-darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria. Ritonaviirin kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 15 tuntia.

Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos, darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h.

Kobisistaatti

Kun 14C-kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa REZOLSTAn antamisen jälkeen oli noin 3–4 tuntia.

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

REZOLSTAn farmakokineettisiä ominaisuuksia ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Iäkkäät potilaat Darunaviiri

Tästä potilasryhmästä on vähän tietoja saatavissa. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18–75 vuotta) liittyviä eroja HIV-

infektoituneilla potilailla (n = 12, ikä ≥ 65) (ks. kohta 4.4). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa.

Kobisistaatti

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa ei ole täysin tutkittu iäkkäillä (65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla) potilailla.

Sukupuoli

Darunaviiri

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkityksellinen.

Kobisistaatti

Sukupuolesta johtuvaa kliinisesti merkityksellistä farmakokineettistä eroavuutta ei ole todettu kobisistaattia käytettäessä.

Munuaisten vajaatoiminta

REZOLSTAa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Darunaviiri

14C-darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa.

Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulussuodosnopeus 30–60 ml/min, n = 20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Kobisistaatti

Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulussuodosnopeus alle 30 ml/min). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu merkitseviä eroja vaikeasti heikentynyttä munuaisten toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä, mikä on johdonmukaista kobisistaatin vähäisen munuaispuhdistuman kanssa.

Maksan vajaatoiminta

REZOLSTAa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Darunaviiri

Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin kokonaispitoisuudet plasmassa olivat lievää (Child–Pugh-luokka A, n = 8) ja keskivaikeaa (Child–Pugh-luokka B, n = 8) maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuudet olivat kuitenkin noin 55 % (Child–Pugh-luokka A) ja 100 % (Child–Pugh-luokka B) korkeammat. Tämän nousun kliinistä merkitystä ei tunneta ja siksi darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää tulee antaa varoen. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kobisistaatti

Kobisistaatti metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV-1-infektiota, mutta joilla oli kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh-luokka B). Kobisistaatin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja kohtalaisesti heikentynyttä maksan toimintaa sairastavien ja terveiden henkilöiden välillä. REZOLSTA-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta. Vaikeasti heikentyneen maksan toiminnan (Child–Pugh- luokka C) vaikutusta kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektio

Kliinisistä tutkimuksista saadut farmakokineettiset tiedot ovat riittämättömät, jotta voitaisiin tehdä päätelmiä hepatiitti B- ja/tai C-virusinfektion vaikutuksesta darunaviirin ja kobisistaatin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Darunaviiri

Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille, ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt altistukset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa.

Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla darunaviirihoidolla todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa, mutta vähäistä, punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä.

Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotalla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon verrattuna. Koiralla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun darunaviirialtistus vastasi suurimmillaan suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta.

Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei esiintynyt, kun käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC -0,5-kertainen). Tällä annostasolla teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen kliinisellä suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin pre- ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin kanssa käytetty darunaviiri vähensi ohimenevästi poikasten painon nousua ennen vieroitusvaihetta, ja silmien ja korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui vaikuttavalle aineelle maidon ja/tai emoon kohdistuvan toksisuuden kautta. Darunaviiri yksin tai yhdessä ritonaviirin kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäiviin 23–26 asti, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, johon joillakin eläimillä liittyi kouristuksia. Plasma-, maksa- ja aivoaltistus oli vastaavilla annoksilla (mg/kg) huomattavasti korkeampi elinpäivinä 5–11 kuin aikuisilla rotilla. Elinpäivän 23 jälkeen altistus oli vastaavanlainen kuin aikuisilla rotilla. Suurempi altistus johtui todennäköisesti ainakin osittain keskenkasvuisten rottien lääkettä metaboloivien entsyymien kehittymättömyydestä. Keskenkasvuisilla rotilla ei havaittu lääkkeestä johtuvia kuolemia darunaviiriannoksella 1000 mg/kg (kerta-annos) elinpäivänä 26 tai annoksella 500 mg/kg (toistuvaisannos) elinpäivinä 23–50, ja altistus ja toksisuusprofiili olivat verrannolliset aikuisilla rotilla saatuihin tuloksiin.

Ihmisen veri–aivoesteen ja maksaentsyymien kehittymisnopeuteen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi REZOLSTAa ei saa käyttää alle 3-vuotiaille lapsipotilaille.

Darunaviirin karsinogeenisuutta on tutkittu hiirillä ja rotilla. Lääkeainetta annettiin 104 viikon ajan nenä-mahaletkulla hiirille vuorokausiannoksella 150, 450 ja 1000 mg/kg ja rotille annoksella 50, 150 ja 500 mg/kg. Molempien lajien uroksilla ja naarailla havaittiin annosriippuvaista hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Urosrotilla havaittiin kilpirauhasen follikulaarisolujen adenoomia. Darunaviirin antaminen ei aiheuttanut hiirillä tai rotilla muiden hyvän- tai pahanlaatuisten kasvainten tilastollisesti merkitsevää ilmaantuvuuden lisääntymistä. Jyrsijöillä havaittujen hepatosellulaaristen ja kilpirauhasen kasvaimien merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Rotille annetut toistuvat darunaviiriannokset aiheuttivat maksassa mikrosomaalisten entsyymien induktiota ja lisääntynyttä kilpirauhashormonin eliminoitumista, mikä rotalla toisin kuin ihmisellä altistaa kilpirauhaskasvaimille. Suurimmilla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmäkäytössä testatuilla annoksilla systeeminen darunaviirialtistus (AUC:n perusteella) oli hiirillä 0,4–0,7-kertainen ja rotilla 0,7–1-kertainen verrattuna ihmisellä havaittuun altistukseen, kun darunaviiria käytetään suositelluilla hoitoannoksilla.

Kun darunaviiria oli annettu kahden vuoden ajan altistustasolla, joka oli yhtä suuri tai pienempi kuin ihmisellä todettu altistus, havaittiin muutoksia munuaisissa hiirillä (nefroosi) ja rotilla (krooninen progressiivinen nefropatia).

Darunaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen in vitro- ja in vivo -tutkimussarjassa, johon sisältyi Amesin bakteerien mutageenisuustesti, ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeamat ja hiiren in vivo -mikrotumatesti.

Kobisistaatti

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla ei kehitystoksisuustutkimuksissa havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Rotilla ilmeni luutumismuutoksia sikiöiden selkärangassa ja rintalastassa annoksella, joka aiheutti emolle huomattavaa toksisuutta.

Kaneilla tehtyjen ex vivo -tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäiset mahdollisuudet QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa keskimäärin vähintään 10 kertaa suurempina pitoisuuksina kuin ihmisen saama altistus käytettäessä suositeltua 150 mg:n päiväannosta.

Kobisistaatin pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa rotilla on havaittu tälle lajille ominaista tuumorigeenistä potentiaalia, mutta tällä ei katsota olevan vaikutusta ihmisiin. Pitkäaikaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa hiirillä ei havaittu karsinogeenisuutta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Hypromelloosi

Kolloidinen piidioksidi

Silisifioitu mikrokiteinen selluloosa

Krospovidoni

Magnesiumstearaatti

Tabletin kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi, osittain hydrolysoitu

Makrogoli 3350

Titaanidioksidi

Talkki

Rautaoksidi, punainen

Rautaoksidi, musta

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta

6 viikkoa purkin avaamisen jälkeen.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Valkoinen suurtiheyspolyeteenipurkki (HDPE-purkki), jossa 30 tablettia ja joka on suljettu polypropeenista valmistetulla turvasulkimella (PP-suljin) ja induktiosinettitiivisteellä. Pakkauskoko: yksi purkki.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/967/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. marraskuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä