Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Valmisteyhteenveto - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiSabervel
ATC-koodiC09CA04
Lääkeaineirbesartan
ValmistajaPharmathen S.A.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Sabervel 75 mg kalvopäällysteiset tabletit.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg irbesartaania.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:20 mg laktoosimonohydraattia / kalvopäällysteinen tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoinen, kovera, pyöreä, kalvopäällysteinen tabletti, 7 mm halkaisijaltaan.

myyntilupaa

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Sabervel on tarkoitettu aikuisten essentiaalisen hypertension hoitoon.

Se on myös tarkoitettu munuaistaudin hoitoon tyypin 2 diabetesta sairastaville hypertensiivisille

potilaille muun verenpainelääkityksen lisäksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

 

 

enää

4.2 Annostus ja antotapa

ei

ole

Annostus

 

 

 

muulloin. Annettaessa Sabervel-valmist tta 150 mg kerran päivässä verenpaine pysyy 24 tunnin ajan tavallisesti paremmin hallinnassa kuin 75 mg:n annoksella. 75 mg:n aloitusannosta tulisi kuitenkin harkita, esimerkiksi hemodialyy potilaille ja yli 75-vuotiaille vanhuksille.

Potilailla, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa 150 mg:n Sabervel -annoksella kerran päivässä, voidaan annosta nostaa 300 mg:aan, tai lisätä hoitoon muita verenpainelääkkeitä (ks. kohdat

SuositeltuLääkevalmisteellanormaali aloitus- ja ylläpitoannos on 150 mg kerran päivässä, joko aterian yhteydessä tai munuaisvaikutus hypertensiivisten aikuistyypin diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa perustuu

4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Etenkin diureetin, kuten hydroklooritiatsidin, lisäämisellä Sabervel -hoitoon on havaittu olevan additiivinen vaikutus (ks. kohta 4.5).

Hypertensiivisille aikuistyypin diabetesta sairastaville potilaille irbesartaanihoito aloitetaan annostuksella 150 mg kerran päivässä, ja annostus nostetaan vähitellen 300 mg:aan kerran päivässä, joka on suositeltu ylläpitoannostus munuaistaudin hoidossa. Sabervel -valmisteen suotuisa

tutkimuksiin, joissa irbesartaania annettiin tarvittaessa muun verenpainelääkityksen lisänä tavoiteverenpaineen saavuttamiseksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Hemodialyysipotilailla tulisi harkita pienempää aloitusannosta (75 mg) (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kokemusta.

on lievä tai keskivaikea maksan hoidosta ei ole kliinistä

Vanhukset: vaikka 75 mg:n annosta tulee harkita aloitettaessa hoito yli 75-vuotiaille potilaille, annosta ei yleensä tarvitse vanhuksilla muuttaa.

Pediatriset potilaat: Sabervel -valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (ks. kohta 6.1). Raskauden toinen ja kolmas kolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

myyntilupaa 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Sabervel-valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta- aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomeru sten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Intravaskulaarisen volyymin vaje: oireista hypotensiota voi ilmetä etenkin ensimmäisen annoksen jälkeen potilailla, joilla on voimakkaan diureettihoidon, vähäsuolaisen ruokavalion, ripulin tai

oksentelun aiheuttama neste- ja/tai natriumvaje. Tällaiset tilat tulee hoitaa ennen Sabervel -hoidon

aloittamista.

 

Renovaskulaarinen hypertensio: vaikean hypotension ja munuaistenenää vajaatoiminnan riski on

lisääntynyt potilaalla, jolla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan toimivan

munuaisen valtimon ahtauma ja jota hoidetaan ren ini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään

 

ole

vaikuttavilla lääkkeillä. Vaikka tällaista ei ole dokumentoitu Sabervel -hoidon yhteydessä,

angiotensiini-II-reseptoriantagonistien

ei

yhteydessä voidaan olettaa esiintyvän samanlaista vaikutusta.

Munuaisten vajaatoiminta ja munuais

nsiirto: hoidettaessa Sabervel -valmisteella munuaisten

vajaatoimintaaLääkevalmisteellasairastavia potilai a suositellaan seerumin kalium- ja kreatiniinitason säännöllistä seurantaa. Sabervelin käytöstä ei ole kokemuksia hiljattain munuaissiirrännäisen saaneilla potilailla.

Hypertensiiviset aikuistyypin diabetesta ja munuaistautia sairastavat potilaat: irbesartaanin vaikutukset

munuais- ja kardiovaskul risiin tapahtumiin eivät olleet yhteneväiset kaikissa alaryhmissä pitkälle

edennyttä munuaistautia sairastavien potilaiden tutkimuksesta tehdyssä analyysissä. Varsinkaan naisten ja ei-val oihoisten potilaiden ryhmissä vaikutus ei ollut yhtä suotuisa (ks. kohta 5.1).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin

samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen

(mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen

käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Hyperkalemia: kuten muita reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä käytettäessä, hyperkalemiaa saattaa ilmaantua Sabervel -hoidon aikana, erityisesti jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, diabeettisen munuaistaudin aiheuttama selvä proteinuria ja/tai sydämen

vajaatoiminta. Riskiryhmään kuuluvien potilaiden seerumin kaliumtasoa on syytä seurata tarkoin (ks. kohta 4.5).

Litium: Sabervel -valmisteen samanaikaista käyttöä litiumin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

Aortta- ja mitraaliläppästenoosi, hypertrofisobstruktiivinen kardiomyopatia: kuten vasodilataattoreiden käytön yhteydessä yleensäkin, aortta- tai mitraaliläppästenoosia tai hypertrofisobstruktiivista kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Primaarinen aldosteronismi: primaarisessa aldosteronismissa ei yleensä saavuteta hoitovastetta reniini- angiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi Sabervel -valmisteen käyttöä ei suositella tässä tapauksessa.

Yleiset: potilailla, joiden verisuonitonus ja munuaistoiminta riippuvat pääasiallisesti reniini-

angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla

on vaikea kongestiivinen

johtua siitä, että tilat, joihin liittyy pieni reniinipitoisuus, ovat yleisempiämyyntilupaamustaihoisten

sydämen vajaatoiminta tai munuaistauti, mukaanlukien munuaisvaltimon

ahtauma), on tähän

järjestelmään vaikuttavaan ACE-estäjähoitoon tai angiotensiini-II-reseptoriantagonistihoitoon liittynyt akuuttia hypotoniaa, atsotemiaa, oliguriaa tai harvemmin akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Kuten yleensäkin verenpainelääkkeitä käytettäessä, voimakas verenpaineen lasku voi joh aa sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai muu iskeemi en sydän- tai verisuonitauti.

Samoin kuin ACE:n estäjät todennäköisesti myös irbesartaani ja muut angiotensiiniantagonistit

tehoavat huonommin

mustaihoisten potilaiden kuin muiden potilaiden verenpaineeseen, mikä saattaa

verenpainepotilaiden

keskuudessa (ks. kohta 5.1).

Raskaus: Angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos

 

ole

angiotensiini II -reseptorisalpaajaa käyttävä nainen aikoo enäätulla raskaaksi, hänen tule vaihtaa muu,

raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, e ei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä

pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angi tensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee

lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6).

 

ei

Laktoosi: tämä lääkevalmiste sisältää

aktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla

siintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-

imeytymishäiriö, ei pidä käyttää ä ä lääkettä.

tutkimustietoa saada n (ks. kohdat 4.8, 5.1 ja 5.2).

PediatrisetLääkevalmisteellapotilaat: irbesartaan a on tutkittu pediatrisissa populaatioissa 6-16-vuotiaiden ikäryhmässä, mutta tämänhetkiset tiedot eivät riitä tukemaan käytön laajentamista lapsipotilaisiin, ennen kuin lisää

4.5 Yhteisvai utukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Diureetit ja muut verenpainelääkkeet: muut verenpainelääkkeet saattavat lisätä irbesartaanin hypotensiivisiä vaikutuksia. Kuitenkin irbesartaania -hoitoa on annettu turvallisesti muiden verenpainelääkkeiden, kuten beetasalpaajien, pitkävaikutteisten kalsiuminestäjien ja tiatsididiureettien,

kanssa. Aiempi suuriannoksinen diureettihoito voi aiheuttaa volyymivajetta ja hypotensioriskiä Sabervel -hoidon alussa (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan),

suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaliumlisä ja kaliumia säästävät diureetit: muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käytöstä saatujen kokemusten perusteella kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisän,

kaliumia sisältävän suolan korvikkeen tai muiden lääkkeiden, jotka saattavat nostaa seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini), samanaikainen käyttö voi nostaa seerumin kaliumpitoisuutta, eikä

se siten ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

Litium: litiumin ja angiotensiinikonvertaasin estäjien samanaikaisen käytön on kuvattu aiheuttaneen korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden nousua ja toksisuutta. Tällaista vaikutusta on toistaiseksi havaittu erittäin harvoin irbesartaanin käytön yhteydessä. Näin ollen samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. 4.4). Mikäli samanaikainen käyttö on tarpeellista, suositellaan seerumin litiumpitoisuuden huolellista seurantaa.

Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet: kun angiotensiini-II-reseptorin salpaajia käytetään samanaikaisesti steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden kanssa (esim. selektiiviset syklo- oksigenaasi-2 salpaajat, asetyylisalisyylihappo (> 3 g/vuorokausi) ja epäselektiiviset

munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä, mukaanlukien akuutti munuaisten vajaatoimint , ja seerumin kaliumpitoisuuden nousu, erityisesti potilailla joilla jo hoidon alussa on heikentynyt

tulehduskipulääkkeet) saattaa niiden verenpainetta alentava teho heikentyä. Kuten ACE-estäjien kohdalla, angiotensiini-II salpaajien samanaikainen käyttö tulehduskipulääkkeidenmyyntilupaakanssa voi lisätä

munuaisfiinktio.Tällaista yhdistelmähoitoa tulee määrätä varoen, erityisesti iäkkäi ä potilailla.

Potilaiden riittävästä nesteen saannista tulee huolehtia ja munuaisten toiminnan seurantaa tulee harkita hoitoa aloitettaessa sekä määräajoin hoidon aikana.

Lisätietoja irbesartaanin interaktioista: hydroklooritiatsidi ei vaikuttanut irbesartaanin

farmakokinetiikkaan kliinisissä tutkimuksissa. Irbesartaanimetaboloituu pääasiassa CYP2C9

entsyymin vaikutuksesta ja jossain määrin glukuronisaation vaikutuksesta. Merkittäviä farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia interaktioita ei havaittu annettaessa irbesartaania

samanaikaisesti CYP2C9 isoentsyymin kautta metaboloituvan varfariinin kanssa. CYP2C9 entsyymiä

indusoivien lääkkeiden, kuten rifampisiinin, vaikutusta irb sartaanin farmakokinetiikkaan ei ole

 

 

ole

annetun irbesartaanin

tutkittu. Digoksiinin farmakokinetiikka ei muuttunut samanaikaisestienää

vaikutuksesta.

ei

 

 

4.6 Fertiteetti, raskaus ja imetys

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Raskaus:

 

 

 

Angiotensiini II -reseptorisalpaaji n käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Angiotensiini II -re eptorin salpaajien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4)

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE-estäjille ensimmäisen raskauskolmann ks n aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida poissulkea. Angiotensiini II -reseptorin salpaajien k yttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lä kkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II - reseptorisalpaajaa käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänen tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä pidetä

välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys.

Altistus angiotensiini II -reseptorisalpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on tunnetusti haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3).

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut angiotensiini II - reseptorisalpaajille, suositellaan sikiölle tehtävän munuaisten ja kallon ultraäänitutkimus.

Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt angiotensiini II -reseptorisalpaajia, tulee seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Imetys:

Koska Sabervel -valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole olemassa tietoa, ei Sabervel -valmisteen käyttöä suositella, vaan suositellaan vaihtoehtoista lääkitystä, jonka turvallisuusprofiili imetyksen aikana on paremmin todettu, erityisesti kun imetetään vastasyntynyttä lasta tai keskosta.

Ei tiedetä, erittyvätkö irbesartaani tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot rotista ovat osoittaneet irbesartaanin tai sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta 5.3).

Hedelmällisyys:

Irbesartaani vaikutti hoidettujen rottien ja niiden jälkeläisten hedelmällisyyteen vasta annoksilla, jotka aiheuttivat parentaalisen toksisuuden ensimmäiset merkit (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia irbesartaanin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyynmyyntilupaaei o e tehty. Farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella irbesartaani ei todennäköises va kuta ajokykyyn

eikä koneiden käyttökykyyn. Ajoneuvoilla ajettaessa taikoneita käytettäessä on otettava huomioon, että hoidon aikana voi esiintyä huimausta tai väsymystä.

4.8Haittavaikutukset

Hypertensiopotilaiden

lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ei haittavaikutusten esiintyvyydessä

kaiken kaikkiaan ollut

eroa irbesartaaniryhmän (56,2%) ja lumelääkeryhmän (56,5%) välillä.

Kliinisten haittavaikutusten tai laboratorioarvojen takia hoitonsa keskeyttäneitä potilaita oli vähemmän

irbesartaania saaneessa ryhmässä (3,3%) kuin lumelääk ryhmässäenää(4,5%). Haittavaikutusten

esiintyvyys ei ollut riippuvainen

annoksesta (suosite u a annosalueella), sukupuolesta, iästä, rodusta

tai hoidon kestosta.

ole

Lääkevalmisteella

Diabetesta sairastaneista verenpainepotil ist ,eijoilla oli mikroalbuminuria ja normaali

munuaistoiminta, 0,5 prosentilla

esiintyi ortostaattista huimausta ja ortostaattista hypotensiota (melko

harvinaisia), mutta kuitenkin enemmän kuin lumeryhmässä.

Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia raportoitiin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa irbesartaania annettiin 1965 verenpainepotilaalle. Tähdellä (*) on merkitty ne haittavaikutukset,

joita raportoitiin lisäksi > 2 prosentilla diabetesta sairastaneista verenpainepotilaista, joilla oli krooninen munuaisten v j toiminta ja selvä proteinuria, ja joita raportoitiin enemmän kuin

lumeryhmässä.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Irbesartaanin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lisäksi seuraavia haittavaikutuksia. Nämä haittavaikutukset on saatu spontaaneista haittavaikutusilmoituksista.

Immuunijärjestelmä:

 

Tuntematon:

Yliherkkyysreaktiot, kuten angioedeema, ihottuma, nokkosihottuma

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Tuntematon:

hyperkalemia

Hermosto:

 

Yleiset:

heitehuimaus, asentohuimaus*

Tuntematon:

 

kiertohuimaus, päänsärky

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin:

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

Sydän:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

takykardia

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

ortostaattinen hypotensio*

 

 

 

Melko harvinaiset:

punoitus (erityisesti kasvojen ja kaulan alueen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

yskä

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

Ruoansulatuselimistö:

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

pahoinvointi/oksentelu

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

ripuli, dyspepsia/närästys

 

 

 

 

Tuntematon:

 

makuaistin häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

keltaisuus

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

maksatulehdus, maksan toimintahäiriöt

 

 

Iho ja ihonalainen kudos:

 

 

 

 

enää

 

Tuntematon:

 

leukosytoklastinen

vaskuliitti

 

Luusto, lihakset ja sidekudos:

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

tuki- ja liikuntaelimistön

 

kipu*

 

 

 

Tuntematon:

 

 

ei

ssakin tapauksissa tähän on liittynyt kohonnut

 

nivelsärky, lihassärky (j

 

plasman kreatiinikinaasi),

lihaskouristukset

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleiset:LääkevalmisteellaHyperkalemiaa* esiintyi useammin irbesartaania kuin lumevalmistetta

Munuaiset ja virtsatiet:

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

munuaisten toiminnan heikkeneminen, myös munuaisten toiminnan

pettäminen riskiryhmiin kuuluvilla potilailla

(ks. kohta 4.4)

 

 

Sukupuolielimet

ja rinnat:

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

sukupuolitoimintojen

häiriöt

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

uupumus

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

rintakipu

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saaneilla diabetespotilailla. Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla,

 

joilla

oli mikroalbuminuria

ja normaali munuaisten toiminta,

 

hyperkalemian (≥ 5,5 mekv/l) esiintymistiheys

oli 29,4% 300 mg:n

 

irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä ja 22% lumeryhmässä.

 

Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla,

joilla oli krooninen

 

munuaisten vajaatoiminta

ja selvä proteinuria,

hyperkalemian (≥

 

5,5 mekv/l) esiintymistiheys oli 46,3% irbesartaaniryhmässä ja 26,3%

 

lumeryhmässä.

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

Irbesartaanihoitoa saaneilla potilailla todettiin

yleisesti (1,7%) merkitsevää

 

plasman kreatiinikinaasiarvon

 

nousua. Näihin muutoksiin ei liittynyt

 

tunnistettavia kliinisiä lihas- tai luusto-oireita

yhdessäkään tapauksessa.

 

Irbesartaania saaneista pitkälle edennyttä diabeettista munuaistautia

sairastavista verenpainepotilaista 1,7 prosentilla on todettu hemoglobiiniarvon lasku*, joka ei ollut kliinisesti merkittävä

Pediatriset potilaat:

Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 318 hypertensiivistä 6-16-vuotiasta lasta ja nuorta, kolmen viikon kaksoissokkovaiheessa tuli esiin seuraavia haittavaikutuksia: päänsärky (7,9 %), hypotensio (2,2 %), huimaus (1,9 %), yskä (0,9 %). Tämän tutkimuksen 26 viikkoa kestäneessä avoimessa vaiheessa yleisimmät laboratorioarvojen muutokset olivat kreatiniiniarvon nousu (6,5 %) ja kreatiinikinaasiarvon nousu 2 prosentilla hoitoa saaneista lapsista.

4.9 Yliannostus

 

Kokemukset aikuisilla, jotka saivat enintään 900 mg:n vuorokausiannoksia

8 viikon ajan, eivät

viitanneet valmisteen toksisuuteen. Yliannostus ilmenee todennäköisimmin

hypotensiona ja

myyntilupaa

takykardiana; yliannostuksen aiheuttamaa bradykardiaa saattaa myös esiintyä. Sabervel -yli nnostusta

varten ei ole saatavilla erityisiä hoito-ohjeita. Potilaita tulee seurata tarkastija hoidon tulee olla oireenmukainen ja elintoimintoja tukeva. Suositeltavat toimenpiteet ovat oksettaminen j /t i

mahahuuhtelu. Yliannostusta voidaan hoitaa aktiivihiilellä. Irbesartaaniei poistu hemodialyysin avulla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

 

 

enää

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini-II-antagonistit,

 

ATC-koodi: C09C A04.

ole

 

 

 

 

 

Vaikutusmekanismi: Irbesartaanion tehokas, oraalisesti vaikuttava ja selektiivinen angiotensiini-II-

 

ei

 

 

reseptorin (tyyppi AT1 ) antagonisti. Se todennäkö sesti estää angiotensiini-II:n kaikki AT1

-reseptorin

välittämät vaikutukset angiotensiini-II:n alkup rästä tai synteesireitistä riippumatta. Angiotensiini-II

(AT1)-reseptoreidenLääkevalmisteellaselektiivinen antagonismi nostaa plasman reniinitasoja ja angiotensiini-II-tasoja sekä vähentää plasman aldosteronipitoisuutta. Seerumin kaliumiin irbesartaanilla yksinään ei ole

merkitsevästi vaikutusta suositelluilla annoksilla. Irbesartaaniei estä ACE:tä (kininaasi-II), entsyymiä, joka saa aikaan angiotensiini-II:n muodostusta ja myös hajottaa bradykiniinin inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Irbesartaaniei tarvitse vaikuttaakseen metabolista aktivaatiota.

Kliininen teho:

Hypertensio

Irbesartaanialentaa v renpainetta vaikuttamatta juuri lainkaan sydämen syketiheyteen. Verenpaine alenee annosriippuvaisesti kerran päivässä annosteltuna ja näyttää tasoittuvan yli 300 mg:n annoksilla. 150-300 mg:n annokset kerran päivässä annettuna laskevat makuulla tai istuen mitattua verenpainetta (esim. 24 tuntia annostuksen jälkeen) keskimäärin 8-13/5-8 mmHg (systolinen/diastolinen) enemmän kuin lumelääke.

Valmisteen verenpainetta alentava enimmäisvaikutus saavutetaan 3-6 tunnissa annostelusta ja verenpainetta alentava vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua verenpaineen lasku oli

suositelluilla annoksilla 60-70% vastaavasta 3-6 tunnin kohdalla saavutetusta diastolisesta ja systolisesta enimmäisvasteesta. 150 mg:n annos kerran päivässä annettuna saiaikaan samanlaisen 24 tunnin vasteen kuin sama kokonaisannos kaksi kertaa päivässä annettuna. Irbesartaanin verenpainetta alentava vaikutus on havaittavissa 1-2 viikon kuluttua ja maksimivaikutus 4-6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Verenpainetta alentavat vaikutukset säilyvät pitkäaikaishoidossa. Hoidon lopettamisen

jälkeen verenpaine palautuu asteittain lähtötasoon. Rebound-vaikutusta verenpaineeseen ei ole havaittu.

Irbesartaanin ja tiatsidityyppisten diureettien verenpainetta alentavat vaikutukset ovat additiivisia. Potilailla, joilla verenpaine ei ole irbesartaanilla yksinään riittävästi hallinnassa, pienen hydroklooritiatsidiannoksen (12,5 mg) liittäminen irbesartaaniin kerran päivässä laskee verenpainetta

edelleen 7-10/3-6 mmHg (systolinen/diastolinen) lumelääkkeeseen verrattuna. Ikä tai sukupuoli eivät vaikuta irbesartaanin tehoon. Kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla

lääkkeillä mustaihoisilla verenpainepotilailla saavutetaan irbesartaanimonoterapialla huomattavasti pienempi vaste. Kun irbesartaania annetaan samanaikaisesti pienen hydroklooritiatsidiannoksen kanssa (esim. 12,5 mg päivässä), antihypertensiivinen vaste on mustaihoisilla potilailla lähes sama kuin valkoihoisilla potilailla.

Irbesartaanilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta seerumin virtsahappoon tai virtsan virtsahapon eritykseen.

Pediatriset potilaat:

Verenpaineen laskua tutkittiin 318 hypertensiivisen tai riskiryhmään kuuluvan (diabetes, hypertensio sukuanamneesissa) 6-16-vuotiaan lapsen ja nuoren ryhmässä kolmen viikon jakson aikana, kun irbesartaanin titrattu tavoiteannos oli 0,5 mg/kg (pieni), 1,5 mg/kg (keskisuuri) ja 4,5 mg/kg (suuri).

9,3 mmHg (keskisuuri annos), 13,2 mmHg (suuri annos). Näiden annosten välillä ei h v ittu

Kolmen viikon jakson päättyessä primaarinen tehoa mittaava muuttuja, istuen mitattu systolinen verenpaine (SeSBP), oli alentunut lähtöarvoon verrattuna keskimäärinmyyntilupaa11,7 mmHg (pieni nnos),

merkitsevää eroa. Istuen mitatun diastolisen verenpainearvon (SeDBP) muutoksen korj ttu keskiarvo

oli: 3,8 mmHg (pieni annos), 3,2 mmHg (keskisuuri annos), 5,6 mmHg (suuri annos). Myöhemmin

potilaat satunnaistettiin uudelleen joko vaikuttavaa lääkeainetta tai lumevalmis e a saavaan ryhmään

kahden viikon jakson ajaksi, ja tämän jakson aikana lumeryhmän potilaiden istuen mitattu systolinen verenpaine nousi 2,4 mmHg ja diastolinen verenpaine 2,0 mmHg, sen sijaan erisuuruisia

irbesartaaniannoksia saaneiden potilaiden systolisen verenpainearvon muutos oli +0,1 mmHg ja diastolisen verenpainearvon muutos oli -0,3 mmHg (ks. kohta 4.2).

Hypertensio ja aikuistyypin diabetes, johon liittyy munuaistauti

IDNT-tutkimus (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) osoittaa, että irbesartaani hidastaa

munuaistaudin etenemistä potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja selvä proteinuria.

 

ole

 

IDNT oli kontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä tehty sairastuvuusenää- ja kuolleisuustutkimus, jossa

verrattiin irbesartaania, amlodipiinia ja lumevalmistetta. Pitkäaikaisen (keskiarvo 2,6 vuotta)

irbesartaani -hoidon vaikutuksia munuaistaudin etenemiseen ja kokonaiskuolleisuuteen (kaikki

kuolinsyyt) tutkittiin 1715 hypertensiivisellä

potilaalla, joilla

oli aikuistyypin diabetes, proteinuria

≥900 mg/vrk ja seerumin kreatiniini 1,0-3,0

mg/dl.ei

Potilaille

annettiin irbesartaania 75 mg:sta

ylläpitoannokseen 300 mg, amlodipiinia 2,5-10 mg tai lumevalmistetta sietokyvyn mukaan. Kaikissa hoitoryhmissä potilaat saivat yleensä 2-4 verenpainelääkettä (esim. diureetteja, beetasalpaajia, alfasalpaajia), jotta tavoiteverenpaine ≤135/85 mmHg saavutettiin tai systolinen verenpaine laski 10 mmHg lähtöarvon ollessa > 160 mmHg. Tämän tavoiteverenpaineen saavutti 60% lumeryhmän potilaista ja 76% irbesartaan ryhmän ja 78% amlodipiiniryhmän potilaista. Irbesartaanipienensi

merkitsevästi suhteellista riskiä primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan (seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen, terminaalivaiheinen munuaissairaus tai kokonaiskuolleisuus) osalta. Noin 33%

irbesartaaniryhmän potilaista saavutti primaarisen yhdistetyn renaalisen päätemuuttujan, kun vastaava luku lumeryhmässä oli 39% ja amlodipiiniryhmässä 41% [suhteellinen riski pieneni 20% lumeeseen verrattuna (p = 0,024) ja 23% amlodipiiniin verrattuna (p = 0,006)]. Kun primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan yksittäisiä komponentteja analysoitiin erikseen, ei havaittu vaikutuksia

kokonaiskuolleisuuteen, mutta terminaalivaiheisen

munuaissairauden vähenemisessä havaittiin

positiivinenLääkevalmisteellasuuntaus ja seerumin kreatiniiniarvon

kaksinkertaistuminen väheni merkitsevästi.

Hoitotehoa arvioitiin alaryhmissä sukupuolen, rodun, iän, diabeteksen keston, verenpaineen lähtöarvon, seerumin kreatiniiniarvon ja albumiinin erittymisnopeuden suhteen. Naispotilaiden ja mustaihoisten potilaiden alaryhmissä, joiden osuus koko tutkimuspopulaatiosta oli 32% (naiset) ja 26% (mustaihoiset), munuaisiin kohdistuva hyöty ei tullut selvästi esiin, joskaan luottamusvälit eivät sulje sitä pois. Sekundaarisessa päätemuuttujassa (kuolemaan johtaneet tai ei-fataalit kardiovaskulaariset tapahtumat) ei havaittu eroa kolmen tutkitun ryhmän välillä koko populaatiossa,

mutta naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien lisääntymistä ja miespotilailla ei-fataalien sydäninfarktien vähenemistä irbesartaaniryhmässä lumeryhmään verrattuna. Irbesartaania saaneilla

naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien ja aivohalvausten lisääntymistä verrattuna amlodipiiniryhmään, mutta sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta väheni koko

tutkimuspopulaatiossa. Kunnollista selitystä näille naispotilailla

tehdyille havainnoille ei kuitenkaan

ole löydetty.

 

IRMA 2 -tutkimus (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria

in Hypertensive Patients with type 2

Diabetes Mellitus) osoittaa, että irbesartaani 300 mg hidastaa selvän proteinurian kehittymistä

potilailla, joilla on mikroalbuminuria. IRMA 2 oli lumekontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä tehty sairastuvuustutkimus, johon osallistuneilla 590 potilaalla oli aikuistyypin diabetes, mikroalbuminuria (30-300 mg/vrk) ja normaali munuaistoiminta (seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl miehillä ja <

1,1 mg/dl naisilla). Tutkimuksessa tarkasteltiin pitkäaikaisen (2 vuotta) irbesartaani-hoidon vaikutuksia tilan etenemiseen kliiniseksi (tai selväksi) proteinuriaksi (albumiinin erittymisnopeus

virtsaan (UAER) >300 mg/vrk ja vähintään 30%:n nousu UAER-arvossa lähtötasoon verrattuna).

Verenpaineen tavoitetasoksi asetettiin ≤ 135/85 mmHg. Verenpaineen tavoitetason saavuttamiseksi hoitoon lisättiin tarvittaessa muita verenpainelääkkeitä (ei kuitenkaan ACE:n estäjiä, angiotensiini-II- antagonisteja eikä dihydropyridiini-kalsiuminestäjiä). Sama verenpainetaso saavutettiin kaikissa hoitoryhmissä, mutta 300 mg:n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä päätemuuttuja (selvä proteinuria) todettiin pienemmällä osalla potilaista (5,2%) kuin lumeryhmässä (14,9%) t i 150 mg:n

paranemista ei havaittu kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana.myyntilupaaEteneminen k iiniseksi proteinuriaksi hidastui havaittavasti jo kolmen kuukauden kuluttua ja hidastumi en jatkui koko 2

irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä (9,7%), mikä osoittaa, että suurempi annos

ienensi

suhteellista riskiä 70% lumeeseen verrattuna (p = 0,0004). Tähän liittyvää glomer

sfiltraation (GFR)

vuoden jakson ajan. Paluu normoalbuminuriaan (< 30 mg/vrk) oli yleisempää 300 mg:n irbesartaani annosta saaneessa ryhmässä (34%) kuin lumeryhmässä (21%).

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin o ut kardiovaskulaarisiaenää

tai serebrovaskulaarisia

[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II - reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -

ei

 

tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja d abeettinenole

nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai

Lääkevalmisteella

 

kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin h v ittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on d abeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samana kaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - tutkimuksessa testattiin s vutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään

ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumäär isesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

5.2Farmakokinetiikka

Suun kautta annosteltu irbesartaani imeytyy hyvin: tutkimusten mukaan absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 60-80 prosenttia. Samanaikainen ruokailu ei vaikuta merkitsevästi irbesartaanin biologiseen hyötyosuuteen. Valmiste sitoutuu plasman proteiineihin noin 96%:sti ja vain vähäisessä määrin verisoluihin. Jakautumistilavuus on 53-93 litraa. 14C-merkityn irbesartaanin oraalisen tai

laskimonsisäisen annostelun jälkeen 80-85% kiertävästä plasman radioaktiivisuudesta johtuu muuttumattomasta irbesartaanista. Irbesartaani metaboloituu maksan kautta glukuronikonjugaation ja

oksidaation vaikutuksesta. Kiertävä päämetaboliitti on irbesartaaniglukuronidi (noin 6%). In vitro- tutkimusten mukaan irbesartaanin oksidaatio tapahtuu ensisijaisesti sytokromi P450-entsyymin, CYP2C9:n vaikutuksesta isoentsyymin CYP3A4 vaikutuksen ollessa vähäinen.

Irbesartaanin farmakokinetiikka on lineaarinen ja suhteessa annokseen annosalueella 10-600 mg. Imeytymisen havaittiin olevan suhteessa vähäisempää, kun oraalinen annos ylitti 600 mg (kaksi kertaa suositusannos); tämän ilmiön mekanismia ei tunneta. Irbesartaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1,5-2 tunnissa oraalisesta annostelusta. Kokonaispuhdistuma on 157-176 ml/min ja munuaispuhdistuma on 3-3,5 ml/min. Irbesartaanin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 11-15 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuus saavutetaan 3 päivän kuluessa kerran päivässä tapahtuvan annostelun aloittamisesta. Irbesartaani(< 20%) kertyy rajoitetusti plasmaan toistuvassa kerran

päivässä tapahtuvassa annostelussa. Yhdessä tutkimuksessa hypertensiivisillä naispotilailla havaittiin jonkin verran korkeampia irbesartaanipitoisuuksia plasmassa. Irbesartaanin puoliintumisajassa ja

kumuloitumisessa ei ollut kuitenkaan eroja. Naispotilaiden annostuksen muuttaminen ei kuitenkaan ole tarpeen. Irbesartaanin AUC ja Cmax -arvot olivat myös jonkin verran korkeammat iäkkäimmillä potilailla (≥ 65 v) kuin nuorilla (18-40 v). Terminaalinen puoliintumisaika ei kuitenkaan muuttunut merkitsevästi. Annostuksen muuttaminen iäkkäimmillä potilailla ei ole tarpeen.

Irbesartaanija sen metaboliitit eliminoituvat sekä sappi- että munuaisteitse. 14C-merkityn irbesartaanin

radioaktiivisuudesta joko oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen noin 20% erittyy virtsaan ja loput ulosteeseen. Alle 2% annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana.

Pediatriset potilaat

Irbesartaanin farmakokinetiikkaa arvioitiin 23 hypertensiivisen lapsen ryhmässä, kun irbesartaania (2 mg/kg) annettiin kerran tai useita kertoja vuorokaudessa enintään 150 mg:n vuorokausiannoksina neljän viikon ajan. Näistä 23 lapsesta 21:n tietoja voitiin verrata aikuispotilaiden farmakokineettisiin

tietoihin (lapsista 12 oli yli 12-vuotiaita,

yhdeksän oli 6-12-vuotiaita). Tulokset osoittivat, että Cmax,

AUC- ja puhdistuma-arvot olivat vastaavat kuin aikuispotilailla, jotkamyyntilupaasaivat irbesartaania 150 mg:n

vuorokausiannoksina. Vähäistä irbesartaanin kumuloitumista (18 %) plasmaan havaittiin kerran

vuorokaudessa annettujen toistuvien annosten jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta: irbesartaanin farmakokin ttisenäät parametrit eivät muutu merkitsevästi

munuaisten vajaatoiminta- tai hemodialyysipotilailla. Irbesartaaniei poistu hemodialyysissä.

 

ole

Maksan vajaatoiminta: irbesartaanin farmakokin ettiset parametrit eivät muutu merkitsevästi lievässä

jukstaglomerulaarisolujenLääkevalmisteellahyperplasiaa/hypertrofiaa (rotilla ≥ 90 mg/kg/vrk, makakeilla ≥

tai keskivaikeassa kirroosissa.

ei

Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joila

on v kava maksan vajaatoiminta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Epänormaalista systeemisestä tai kohde-elintoksisuudesta ei ole viitteitä käytettäessä kliinisesti

relevantteja annoksia. Non-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa korkeat irbesartaaniannokset (≥ 250 mg/kg/vrk rotilla ja ≥ 100 mg/kg/vrk makakeilla) aiheuttivat punaisia verisoluja koskevien

parametrien väh n mistä (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti). Erittäin korkeat irbesartaanianno s t (≥ 500 mg/kg/vrk) aiheuttivat degeneratiivisia muutoksia (kuten interstitiaalinen nefriitti, tubulusdistensio, basofiiliset tubulukset, urean ja kreatiniinin pitoisuuksien kohoaminen plasmassa) rottien ja makakien munuaisissa. Näiden muutosten katsotaan aiheutuneen lääkkeen hypotensiivisistä vaikutuksista, jotka vähensivät munuaisperfuusiota. Irbesartaaniaiheutti edelleen

10 mg/kg/vrk). Kaikkien näiden muutosten todettiin aiheutuneen irbesartaanin farmakologisesta vaikutuksesta. Annettaessa irbesartaania ihmisille terapeuttisina annoksina munuaisten

jukstaglomerulaarisolujen hyperplasialla/hypertrofialla ei näytä olevan merkitystä.

Mutageenisuudesta, klastogeenisuudesta tai karsinogeenisuudesta ei ole viitteitä.

Edes sellaiset suun kautta annetut annokset, jotka aiheuttivat jonkinasteista parentaalista toksisuutta

(50-650 mg/kg/vrk), myös kuolleisuutta suurimmalla annoksella, eivät vaikuttaneet naaras- ja koirasrottien hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn merkitsevästi. Merkitsevää vaikutusta

keltarauhasten, implantoituneiden sikiöiden tai elävien sikiöiden lukumäärään ei todettu. Irbesartaani ei vaikuttanut jälkeläisten eloonjäämiseen, kehitykseen eikä lisääntymiseen. Radioaktiivisesti

merkittyä irbesartaania todettiin eläintutkimuksissa rotan ja kaniinin sikiöissä. Irbesartaani erittyy imettävien rottien maitoon.

Irbesartaanilla tehdyissä eläintutkimuksissa havaittiin ohimeneviä toksisia vaikutuksia (lisääntynyt munuaisaltaan kavitaatio, hydroureter tai subkutaaninen edeema) rotan sikiöön. Tätä ei esiintynyt enää syntymän jälkeen. Kaneilla havaittiin keskenmenoa tai aikaisempaa resorptiota annoksilla, jotka aiheuttivat merkitsevästi maternaalista toksisuutta mortaliteetti mukaan lukien. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotalla eikä kanilla.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

 

 

 

 

myyntilupaa

hypromelloosi

 

 

 

 

laktoosimonohydraatti

 

 

 

 

 

mikrokiteinen selluloosa

 

 

 

 

 

kroskarmelloosinatrium

 

 

 

 

 

piidioksidi, kolloidinen, vedetön

 

 

 

 

 

hypromelloosi

 

 

 

 

 

magnesiumstearaatti.

 

 

 

 

 

Kalvopäällyste:

 

 

 

enää

 

titaanidioksidi (E171)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makrogoli 400

 

 

ole

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

ei

 

 

 

6.3

Lääkevalmisteella

 

 

 

Kestoaika

 

 

 

 

4 vuotta.

 

 

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

 

 

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

 

 

 

 

28, 56, 90 tai 98 kalvopäällysteistä

tabletia PVC/PVDC-alumiini/PVDC -läpipainopakkauksissa

pahvikoteloissa.

 

 

 

 

 

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

 

 

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str.,

153 51 Pallini

Attiki, Kreikka

Puh.: +30 210 66 65 067

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/765/001

EU/1/12/765/002

EU/1/12/765/007

EU/1/12/765/010

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä : 13 huhtikuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivui ta http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Sabervel 150 mg kalvopäällysteiset tabletit.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg irbesartaania.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 40 mg laktoosimonohydraattia / kalvopäällysteinen tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

 

Valkoinen, kovera, pyöreä, kalvopäällysteinen tabletti, 9 mm halkaisijaltaan.

4.

KLIINISET TIEDOT

myyntilupaa

 

4.1

Käyttöaiheet

 

Sabervel on tarkoitettu aikuisten essentiaalisen hypertension hoitoon.

Se on myös tarkoitettu munuaistaudin hoitoon tyypin 2 diabetesta sairastaville hypertensiivisille

potilaille muun verenpainelääkityksen lisäksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

 

 

enää

4.2 Annostus ja antotapa

ei

ole

Annostus

 

SuositeltuLääkevalmisteellanormaali aloitus- ja ylläpitoannos on 150 mg kerran päivässä, joko aterian yhteydessä tai munuaisvaikutus hypertensiivisten aikuistyypin diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa perustuu

muulloin. Annettaessa Sabervel-valmist tta 150 mg kerran päivässä verenpaine pysyy 24 tunnin ajan tavallisesti paremmin hallinnassa kuin 75 mg:n annoksella. 75 mg:n aloitusannosta tulisi kuitenkin harkita, esimerkiksi hemodialyy potilaille ja yli 75-vuotiaille vanhuksille.

Potilailla, joiden verenpaine ei ole riittävästi hallinnassa 150 mg:n Sabervel -annoksella kerran päivässä, voidaan annosta nostaa 300 mg:aan, tai lisätä hoitoon muita verenpainelääkkeitä (ks. kohdat

4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Etenkin diureetin, kuten hydroklooritiatsidin, lisäämisellä Sabervel -hoitoon on havaittu olevan additiivinen vaikutus (ks. kohta 4.5).

Hypertensiivisille aikuistyypin diabetesta sairastaville potilaille irbesartaanihoito aloitetaan annostuksella 150 mg kerran päivässä, ja annostus nostetaan vähitellen 300 mg:aan kerran päivässä, joka on suositeltu ylläpitoannostus munuaistaudin hoidossa. Sabervel -valmisteen suotuisa

tutkimuksiin, joissa irbesartaania annettiin tarvittaessa muun verenpainelääkityksen lisänä tavoiteverenpaineen saavuttamiseksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Hemodialyysipotilailla tulisi harkita pienempää aloitusannosta (75 mg) (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kokemusta.

on lievä tai keskivaikea maksan hoidosta ei ole kliinistä

Vanhukset: vaikka 75 mg:n annosta tulee harkita aloitettaessa hoito yli 75-vuotiaille potilaille, annosta ei yleensä tarvitse vanhuksilla muuttaa.

Pediatriset potilaat: Sabervel -valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (ks. kohta 6.1). Raskauden toinen ja kolmas kolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Sabervel -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta- aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomeru sten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

myyntilupaa

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Intravaskulaarisen volyymin vaje: oireista hypotensiota voi ilmetä etenkin ensimmäisen annoksen

oksentelun aiheuttama neste- ja/tai natriumvaje. Tällaiset enäätilat tulee hoitaa ennen Sabervel -hoidon aloittamista.

jälkeen potilailla, joilla on voimakkaan diureettihoidon, vähäsuolaisen ruokavalion, ripulin tai

Renovaskulaarinen hypertensio: vaikean hypotension ja munuaisten vajaatoiminnan riski on

lisääntynyt potilaalla, jolla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan toimivan

munuaisen valtimon ahtauma ja jota hoidetaan ren ini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään

 

ole

vaikuttavilla lääkkeillä. Vaikka tällaista ei ole dokumentoitu Sabervel -hoidon yhteydessä,

angiotensiini-II-reseptoriantagonistien

ei

yhteydessä voidaan olettaa esiintyvän samanlaista vaikutusta.

Munuaisten vajaatoiminta ja munuais

nsiirto: hoidettaessa Sabervel -valmisteella munuaisten

samanaikainenLääkevalmisteellakäyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen

vajaatoimintaa sairastavia potilai a suositellaan seerumin kalium- ja kreatiniinitason säännöllistä seurantaa. Sabervelin käytöstä ei ole kokemuksia hiljattain munuaissiirrännäisen saaneilla potilailla.

Hypertensiiviset aikuistyypin diabetesta ja munuaistautia sairastavat potilaat: irbesartaanin vaikutukset

munuais- ja kardiovaskul risiin tapahtumiin eivät olleet yhteneväiset kaikissa alaryhmissä pitkälle

edennyttä munuaistautia sairastavien potilaiden tutkimuksesta tehdyssä analyysissä. Varsinkaan naisten ja ei-val oihoisten potilaiden ryhmissä vaikutus ei ollut yhtä suotuisa (ks. kohta 5.1).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin

(mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen

käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Hyperkalemia: kuten muita reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä käytettäessä, hyperkalemiaa saattaa ilmaantua Sabervel -hoidon aikana, erityisesti jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, diabeettisen munuaistaudin aiheuttama selvä proteinuria ja/tai sydämen

vajaatoiminta. Riskiryhmään kuuluvien potilaiden seerumin kaliumtasoa on syytä seurata tarkoin (ks. kohta 4.5).

Litium: Sabervel -valmisteen samanaikaista käyttöä litiumin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

Aortta- ja mitraaliläppästenoosi, hypertrofisobstruktiivinen kardiomyopatia: kuten vasodilataattoreiden käytön yhteydessä yleensäkin, aortta- tai mitraaliläppästenoosia tai hypertrofisobstruktiivista kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Primaarinen aldosteronismi: primaarisessa aldosteronismissa ei yleensä saavuteta hoitovastetta reniini- angiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi Sabervel -valmisteen käyttöä ei suositella tässä tapauksessa.

Yleiset: potilailla, joiden verisuonitonus ja munuaistoiminta riippuvat pääasiallisesti reniini-

angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla

on vaikea kongestiivinen

johtua siitä, että tilat, joihin liittyy pieni reniinipitoisuus, ovat yleisempiämyyntilupaamustaihoisten

sydämen vajaatoiminta tai munuaistauti, mukaanlukien munuaisvaltimon

ahtauma), on tähän

järjestelmään vaikuttavaan ACE-estäjähoitoon tai angiotensiini-II-reseptoriantagonistihoitoon liittynyt akuuttia hypotoniaa, atsotemiaa, oliguriaa tai harvemmin akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Kuten yleensäkin verenpainelääkkeitä käytettäessä, voimakas verenpaineen lasku voi joh aa sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai muu iskeemi en sydän- tai verisuonitauti.

Samoin kuin ACE:n estäjät todennäköisesti myös irbesartaani ja muut angiotensiiniantagonistit

tehoavat huonommin

mustaihoisten potilaiden kuin muiden potilaiden verenpaineeseen, mikä saattaa

verenpainepotilaiden

keskuudessa (ks. kohta 5.1).

Raskaus: Angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä ei pidä aloittaa raskauden aikana. Jos

 

ole

angiotensiini II -reseptorisalpaajaa käyttävä nainen aikoo enäätulla raskaaksi, hänen tule vaihtaa muu,

raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, e ei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä

pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angi tensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee

lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6).

 

ei

Laktoosi: tämä lääkevalmiste sisältää

aktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen

galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla

siintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-

imeytymishäiriö, ei pidä käyttää ä ä lääkettä.

tutkimustietoa saada n (ks. kohdat 4.8, 5.1 ja 5.2).

PediatrisetLääkevalmisteellapotilaat: irbesartaan a on tutkittu pediatrisissa populaatioissa 6-16-vuotiaiden ikäryhmässä, mutta tämänhetkiset tiedot eivät riitä tukemaan käytön laajentamista lapsipotilaisiin, ennen kuin lisää

4.5 Yhteisvai utukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Diureetit ja muut verenpainelääkkeet: muut verenpainelääkkeet saattavat lisätä irbesartaanin hypotensiivisiä vaikutuksia. Kuitenkin irbesartaania -hoitoa on annettu turvallisesti muiden verenpainelääkkeiden, kuten beetasalpaajien, pitkävaikutteisten kalsiuminestäjien ja tiatsididiureettien,

kanssa. Aiempi suuriannoksinen diureettihoito voi aiheuttaa volyymivajetta ja hypotensioriskiä Sabervel -hoidon alussa (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan),

suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaliumlisä ja kaliumia säästävät diureetit: muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käytöstä saatujen kokemusten perusteella kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisän,

kaliumia sisältävän suolan korvikkeen tai muiden lääkkeiden, jotka saattavat nostaa seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini), samanaikainen käyttö voi nostaa seerumin kaliumpitoisuutta, eikä

se siten ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

Litium: litiumin ja angiotensiinikonvertaasin estäjien samanaikaisen käytön on kuvattu aiheuttaneen korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden nousua ja toksisuutta. Tällaista vaikutusta on toistaiseksi havaittu erittäin harvoin irbesartaanin käytön yhteydessä. Näin ollen samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. 4.4). Mikäli samanaikainen käyttö on tarpeellista, suositellaan seerumin litiumpitoisuuden huolellista seurantaa.

Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet: kun angiotensiini-II-reseptorin salpaajia käytetään samanaikaisesti steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden kanssa (esim. selektiiviset syklo- oksigenaasi-2 salpaajat, asetyylisalisyylihappo (> 3 g/vuorokausi) ja epäselektiiviset

munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä, mukaanlukien akuutti munuaisten vajaatoimint , ja seerumin kaliumpitoisuuden nousu, erityisesti potilailla joilla jo hoidon alussa on heikentynyt

tulehduskipulääkkeet) saattaa niiden verenpainetta alentava teho heikentyä. Kuten ACE-estäjien kohdalla, angiotensiini-II salpaajien samanaikainen käyttö tulehduskipulääkkeidenmyyntilupaakanssa voi lisätä

munuaisfiinktio.Tällaista yhdistelmähoitoa tulee määrätä varoen, erityisesti iäkkäi ä potilailla.

Potilaiden riittävästä nesteen saannista tulee huolehtia ja munuaisten toiminnan seurantaa tulee harkita hoitoa aloitettaessa sekä määräajoin hoidon aikana.

Lisätietoja irbesartaanin interaktioista: hydroklooritiatsidi ei vaikuttanut irbesartaanin

farmakokinetiikkaan kliinisissä tutkimuksissa. Irbesartaanimetaboloituu pääasiassa CYP2C9

entsyymin vaikutuksesta ja jossain määrin glukuronisaation vaikutuksesta. Merkittäviä farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia interaktioita ei havaittu annettaessa irbesartaania

samanaikaisesti CYP2C9 isoentsyymin kautta metaboloituvan varfariinin kanssa. CYP2C9 entsyymiä

indusoivien lääkkeiden, kuten rifampisiinin, vaikutusta irb sartaanin farmakokinetiikkaan ei ole

 

 

ole

annetun irbesartaanin

tutkittu. Digoksiinin farmakokinetiikka ei muuttunut samanaikaisestienää

vaikutuksesta.

ei

 

 

4.6 Fertiteetti, raskaus ja imetys

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

Raskaus:

 

 

 

Angiotensiini II -reseptorisalpaaji n käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella (ks. kohta 4.4). Angiotensiini II -re eptorin salpaajien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4)

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE-estäjille ensimmäisen raskauskolmann ks n aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida poissulkea. Angiotensiini II -reseptorin salpaajien k yttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lä kkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II - reseptorisalpaajaa käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänen tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä pidetä

välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys.

Altistus angiotensiini II -reseptorisalpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on tunnetusti haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee, kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3).

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut angiotensiini II - reseptorisalpaajille, suositellaan sikiölle tehtävän munuaisten ja kallon ultraäänitutkimus.

Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt angiotensiini II -reseptorisalpaajia, tulee seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Imetys:

Koska Sabervel -valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole olemassa tietoa, ei Sabervel -valmisteen käyttöä suositella, vaan suositellaan vaihtoehtoista lääkitystä, jonka turvallisuusprofiili imetyksen aikana on paremmin todettu, erityisesti kun imetetään vastasyntynyttä lasta tai keskosta.

Ei tiedetä, erittyvätkö irbesartaani tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot rotista ovat osoittaneet irbesartaanin tai sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta 5.3).

Hedelmällisyys:

Irbesartaani vaikutti hoidettujen rottien ja niiden jälkeläisten hedelmällisyyteen vasta annoksilla, jotka aiheuttivat parentaalisen toksisuuden ensimmäiset merkit (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia irbesartaanin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyynmyyntilupaaei o e tehty. Farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella irbesartaani ei todennäköises va kuta ajokykyyn

eikä koneiden käyttökykyyn. Ajoneuvoilla ajettaessa taikoneita käytettäessä on otettava huomioon, että hoidon aikana voi esiintyä huimausta tai väsymystä.

4.8 Haittavaikutukset

Hypertensiopotilaiden

lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ei haittavaikutusten esiintyvyydessä

kaiken kaikkiaan ollut

eroa irbesartaaniryhmän (56,2%) ja lumelääkeryhmän (56,5%) välillä.

Kliinisten haittavaikutusten tai laboratorioarvojen takia hoitonsa keskeyttäneitä potilaita oli vähemmän

irbesartaania saaneessa ryhmässä (3,3%) kuin lume ääk ryhmässäenää(4,5%). Haittavaikutusten

esiintyvyys ei ollut riippuvainen

annoksesta (suosite u a annosalueella), sukupuolesta, iästä, rodusta

tai hoidon kestosta.

ole

Lääkevalmisteella

Diabetesta sairastaneista verenpainepotil ist ,eijoilla oli mikroalbuminuria ja normaali

munuaistoiminta, 0,5 prosentilla

esiintyi ortostaattista huimausta ja ortostaattista hypotensiota (melko

harvinaisia), mutta kuitenkin enemmän kuin lumeryhmässä.

Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia raportoitiin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa irbesartaania annettiin 1965 verenpainepotilaalle. Tähdellä (*) on merkitty ne haittavaikutukset,

joita raportoitiin lisäksi > 2 prosentilla diabetesta sairastaneista verenpainepotilaista, joilla oli krooninen munuaisten v j toiminta ja selvä proteinuria, ja joita raportoitiin enemmän kuin

lumeryhmässä.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Irbesartaanin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lisäksi seuraavia haittavaikutuksia. Nämä haittavaikutukset on saatu spontaaneista haittavaikutusilmoituksista.

Immuunijärjestelmä:

 

Tuntematon:

Yliherkkyysreaktiot, kuten angioedeema, ihottuma, nokkosihottuma

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Tuntematon:

hyperkalemia

Hermosto:

 

Yleiset:

heitehuimaus, asentohuimaus*

Tuntematon:

 

kiertohuimaus, päänsärky

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin:

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

tinnitus

 

 

 

 

 

 

 

Sydän:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

takykardia

 

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

ortostaattinen hypotensio*

 

 

 

Melko harvinaiset:

punoitus (erityisesti kasvojen ja kaulan alueen)

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

yskä

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

Ruoansulatuselimistö:

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

pahoinvointi/oksentelu

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

ripuli, dyspepsia/närästys

 

 

 

 

Tuntematon:

 

makuaistin häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

keltaisuus

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

maksatulehdus, maksan toimintahäiriöt

 

 

Iho ja ihonalainen kudos:

 

 

 

 

enää

 

Tuntematon:

 

leukosytoklastinen

vaskuliitti

 

Luusto, lihakset ja sidekudos:

 

 

ole

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

tuki- ja liikuntaelimistön

 

kipu*

 

 

 

Tuntematon:

 

 

ei

ssakin tapauksissa tähän on liittynyt kohonnut

 

nivelsärky, lihassärky (j

 

plasman kreatiinikinaasi),

lihaskouristukset

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleiset:LääkevalmisteellaHyperkalemiaa* esiintyi useammin irbesartaania kuin lumevalmistetta

Munuaiset ja virtsatiet:

 

 

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

munuaisten toiminnan heikkeneminen, myös munuaisten toiminnan

pettäminen riskiryhmiin kuuluvilla potilailla

(ks. kohta 4.4)

 

 

Sukupuolielimet

ja rinnat:

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

sukupuolitoimintojen

häiriöt

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

uupumus

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

rintakipu

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saaneilla diabetespotilailla. Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla,

 

joilla

oli mikroalbuminuria

ja normaali munuaisten toiminta,

 

hyperkalemian (≥ 5,5 mekv/l) esintymistiheys

 

oli 29,4% 300 mg:n

 

irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä ja 22% lumeryhmässä.

 

Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla,

joilla oli krooninen

 

munuaisten vajaatoiminta

ja selvä proteinuria, hyperkalemian (≥

 

5,5 mekv/l) esiintymistiheys oli 46,3% irbesartaaniryhmässä ja 26,3%

 

lumeryhmässä.

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

Irbesartaanihoitoa saaneilla potilailla todettiin

yleisesti (1,7%) merkitsevää

 

plasman kreatiinikinaasiarvon

 

nousua. Näihin muutoksiin ei liittynyt

 

tunnistettavia kliinisiä lihas- tai luusto-oireita

yhdessäkään tapauksessa.

 

Irbesartaania saaneista pitkälle edennyttä diabeettista munuaistautia

sairastavista verenpainepotilaista 1,7 prosentilla on todettu hemoglobiiniarvon lasku*, joka ei ollut kliinisesti merkittävä

Pediatriset potilaat:

Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 318 hypertensiivistä 6-16-vuotiasta lasta ja nuorta, kolmen viikon kaksoissokkovaiheessa tuli esiin seuraavia haittavaikutuksia: päänsärky (7,9 %), hypotensio (2,2 %), huimaus (1,9 %), yskä (0,9 %). Tämän tutkimuksen 26 viikkoa kestäneessä avoimessa vaiheessa yleisimmät laboratorioarvojen muutokset olivat kreatiniiniarvon nousu (6,5 %) ja kreatiinikinaasiarvon nousu 2 prosentilla hoitoa saaneista lapsista.

4.9 Yliannostus

Kokemukset aikuisilla, jotka saivat enintään 900 mg:n vuorokausiannoksia 8 viikon ajan, eivät viitanneet valmisteen toksisuuteen. Yliannostus ilmenee todennäköisimmin hypotensiona ja takykardiana; yliannostuksen aiheuttamaa bradykardiaa saattaa myös esiintyä. Sabervel -yli nnostusta

varten ei ole saatavilla erityisiä hoito-ohjeita. Potilaita tulee seurata tarkastija hoidon tulee olla oireenmukainen ja elintoimintoja tukeva. Suositeltavat toimenpiteet ovat oksettaminen j /t i

mahahuuhtelu. Yliannostusta voidaan hoitaa aktiivihiilellä. Irbesartaaniei poistu hemodialyysin avulla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

 

myyntilupaa

5.1 Farmakodynamiikka

 

 

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini-II-antagonistit,

 

ATC-koodi: C09C A04.

enää

 

Vaikutusmekanismi: Irbesartaani on tehokas, oraalisestiolevaikuttava ja selektiivinen angiotensiini-II- reseptorin (tyyppi AT1 ) antagonisti. Se todennäköeisesti estää angiotensiini-II:n kaikki AT1 -reseptorin

välittämät vaikutukset angiotensiini-II:n alkup rästä tai synteesireitistä riippumatta. Angiotensiini-II

(AT1)-reseptoreidenLääkevalmisteellaselektiivinen antagonismi nostaa plasman reniinitasoja ja angiotensiini-II-tasoja sekä vähentää plasman aldosteronipitoisuutta. Seerumin kaliumiin irbesartaanilla yksinään ei ole

merkitsevästi vaikutusta suositelluilla annoksilla. Irbesartaaniei estä ACE:tä (kininaasi-II), entsyymiä, joka saa aikaan angiotensiini-II:n muodostusta ja myös hajottaa bradykiniinin inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Irbesartaaniei tarvitse vaikuttaakseen metabolista aktivaatiota.

Kliininen teho:

Hypertensio

Irbesartaanialentaa v renpainetta vaikuttamatta juuri lainkaan sydämen syketiheyteen. Verenpaine alenee annosriippuvaisesti kerran päivässä annosteltuna ja näyttää tasoittuvan yli 300 mg:n annoksilla. 150-300 mg:n annokset kerran päivässä annettuna laskevat makuulla tai istuen mitattua verenpainetta (esim. 24 tuntia annostuksen jälkeen) keskimäärin 8-13/5-8 mmHg (systolinen/diastolinen) enemmän kuin lumelääke.

Valmisteen verenpainetta alentava enimmäisvaikutus saavutetaan 3-6 tunnissa annostelusta ja verenpainetta alentava vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua verenpaineen lasku oli

suositelluilla annoksilla 60-70% vastaavasta 3-6 tunnin kohdalla saavutetusta diastolisesta ja systolisesta enimmäisvasteesta. 150 mg:n annos kerran päivässä annettuna saiaikaan samanlaisen 24 tunnin vasteen kuin sama kokonaisannos kaksi kertaa päivässä annettuna. Irbesartaanin verenpainetta alentava vaikutus on havaittavissa 1-2 viikon kuluttua ja maksimivaikutus 4-6 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Verenpainetta alentavat vaikutukset säilyvät pitkäaikaishoidossa. Hoidon lopettamisen

jälkeen verenpaine palautuu asteittain lähtötasoon. Rebound-vaikutusta verenpaineeseen ei ole havaittu.

Irbesartaanin ja tiatsidityyppisten diureettien verenpainetta alentavat vaikutukset ovat additiivisia. Potilailla, joilla verenpaine ei ole irbesartaanilla yksinään riittävästi hallinnassa, pienen hydroklooritiatsidiannoksen (12,5 mg) liittäminen irbesartaaniin kerran päivässä laskee verenpainetta

edelleen 7-10/3-6 mmHg (systolinen/diastolinen) lumelääkkeeseen verrattuna. Ikä tai sukupuoli eivät vaikuta irbesartaanin tehoon. Kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla

lääkkeillä mustaihoisilla verenpainepotilailla saavutetaan irbesartaanimonoterapialla huomattavasti pienempi vaste. Kun irbesartaania annetaan samanaikaisesti pienen hydroklooritiatsidiannoksen kanssa (esim. 12,5 mg päivässä), antihypertensiivinen vaste on mustaihoisilla potilailla lähes sama kuin valkoihoisilla potilailla.

Irbesartaanilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta seerumin virtsahappoon tai virtsan virtsahapon eritykseen.

Pediatriset potilaat:

Verenpaineen laskua tutkittiin 318 hypertensiivisen tai riskiryhmään kuuluvan (diabetes, hypertensio sukuanamneesissa) 6-16-vuotiaan lapsen ja nuoren ryhmässä kolmen viikon jakson aikana, kun irbesartaanin titrattu tavoiteannos oli 0,5 mg/kg (pieni), 1,5 mg/kg (keskisuuri) ja 4,5 mg/kg (suuri).

9,3 mmHg (keskisuuri annos), 13,2 mmHg (suuri annos). Näiden annosten välillä ei h v ittu

Kolmen viikon jakson päättyessä primaarinen tehoa mittaava muuttuja, istuen mitattu systolinen verenpaine (SeSBP), oli alentunut lähtöarvoon verrattuna keskimäärinmyyntilupaa11,7 mmHg (pieni nnos),

merkitsevää eroa. Istuen mitatun diastolisen verenpainearvon (SeDBP) muutoksen korj ttu keskiarvo

oli: 3,8 mmHg (pieni annos), 3,2 mmHg (keskisuuri annos), 5,6 mmHg (suuri annos). Myöhemmin

potilaat satunnaistettiin uudelleen joko vaikuttavaa lääkeainetta tai lumevalmis e a saavaan ryhmään

kahden viikon jakson ajaksi, ja tämän jakson aikana lumeryhmän potilaiden istuen mitattu systolinen verenpaine nousi 2,4 mmHg ja diastolinen verenpaine 2,0 mmHg, sen sijaan erisuuruisia

irbesartaaniannoksia saaneiden potilaiden systolisen verenpainearvon muutos oli +0,1 mmHg ja diastolisen verenpainearvon muutos oli -0,3 mmHg (ks. kohta 4.2).

Hypertensio ja aikuistyypin diabetes, johon liittyy munuaistauti

IDNT-tutkimus (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) osoittaa, että irbesartaani hidastaa

munuaistaudin etenemistä potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta ja selvä proteinuria.

 

ole

 

IDNT oli kontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä tehty sairastuvuusenää- ja kuolleisuustutkimus, jossa

verrattiin irbesartaania, amlodipiinia ja lumevalmistetta. Pitkäaikaisen (keskiarvo 2,6 vuotta)

irbesartaani -hoidon vaikutuksia munuaistaudin etenemiseen ja kokonaiskuolleisuuteen (kaikki

kuolinsyyt) tutkittiin 1715 hypertensiivisellä

potilaalla, joilla

oli aikuistyypin diabetes, proteinuria

≥900 mg/vrk ja seerumin kreatiniini 1,0-3,0

mg/dl.ei

Potilaille

annettiin irbesartaania 75 mg:sta

ylläpitoannokseen 300 mg, amlodipiinia 2,5-10 mg tai lumevalmistetta sietokyvyn mukaan. Kaikissa hoitoryhmissä potilaat saivat yleensä 2-4 verenpainelääkettä (esim. diureetteja, beetasalpaajia, alfasalpaajia), jotta tavoiteverenpaine ≤135/85 mmHg saavutettiin tai systolinen verenpaine laski 10 mmHg lähtöarvon ollessa > 160 mmHg. Tämän tavoiteverenpaineen saavutti 60% lumeryhmän potilaista ja 76% irbesartaan ryhmän ja 78% amlodipiiniryhmän potilaista. Irbesartaanipienensi

merkitsevästi suhteellista riskiä primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan (seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen, terminaalivaiheinen munuaissairaus tai kokonaiskuolleisuus) osalta. Noin 33%

irbesartaaniryhmän potilaista saavutti primaarisen yhdistetyn renaalisen päätemuuttujan, kun vastaava luku lumeryhmässä oli 39% ja amlodipiiniryhmässä 41% [suhteellinen riski pieneni 20% lumeeseen verrattuna (p = 0,024) ja 23% amlodipiiniin verrattuna (p = 0,006)]. Kun primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan yksittäisiä komponentteja analysoitiin erikseen, ei havaittu vaikutuksia

kokonaiskuolleisuuteen, mutta terminaalivaiheisen

munuaissairauden vähenemisessä havaittiin

positiivinenLääkevalmisteellasuuntaus ja seerumin kreatiniiniarvon

kaksinkertaistuminen väheni merkitsevästi.

Hoitotehoa arvioitiin alaryhmissä sukupuolen, rodun, iän, diabeteksen keston, verenpaineen lähtöarvon, seerumin kreatiniiniarvon ja albumiinin erittymisnopeuden suhteen. Naispotilaiden ja mustaihoisten potilaiden alaryhmissä, joiden osuus koko tutkimuspopulaatiosta oli 32% (naiset) ja 26% (mustaihoiset), munuaisiin kohdistuva hyöty ei tullut selvästi esiin, joskaan luottamusvälit eivät sulje sitä pois. Sekundaarisessa päätemuuttujassa (kuolemaan johtaneet tai ei-fataalit kardiovaskulaariset tapahtumat) ei havaittu eroa kolmen tutkitun ryhmän välillä koko populaatiossa,

mutta naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien lisääntymistä ja miespotilailla ei-fataalien sydäninfarktien vähenemistä irbesartaaniryhmässä lumeryhmään verrattuna. Irbesartaania saaneilla

naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien ja aivohalvausten lisääntymistä verrattuna amlodipiiniryhmään, mutta sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta väheni koko

tutkimuspopulaatiossa. Kunnollista selitystä näille naispotilailla

tehdyille havainnoille ei kuitenkaan

ole löydetty.

 

IRMA 2 -tutkimus (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria

in Hypertensive Patients with type 2

Diabetes Mellitus) osoittaa, että irbesartaani 300 mg hidastaa selvän proteinurian kehittymistä

potilailla, joilla on mikroalbuminuria. IRMA 2 oli lumekontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä tehty sairastuvuustutkimus, johon osallistuneilla 590 potilaalla oli aikuistyypin diabetes, mikroalbuminuria (30-300 mg/vrk) ja normaali munuaistoiminta (seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl miehillä ja < 1,1

mg/dl naisilla). Tutkimuksessa tarkasteltiin pitkäaikaisen (2 vuotta) irbesartaani-hoidon vaikutuksia tilan etenemiseen kliiniseksi (tai selväksi) proteinuriaksi (albumiinin erittymisnopeus virtsaan (UAER)

>300 mg/vrk ja vähintään 30%:n nousu UAER-arvossa lähtötasoon verrattuna). Verenpaineen tavoitetasoksi asetettiin ≤ 135/85 mmHg. Verenpaineen tavoitetason saavuttamiseksi hoitoon lisättiin tarvittaessa muita verenpainelääkkeitä (ei kuitenkaan ACE:n estäjiä, angiotensiini-II-antagonisteja

eikä dihydropyridiini-kalsiuminestäjiä). Sama verenpainetaso saavutettiin kaikissa hoitoryhmissä, mutta 300 mg:n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä päätemuuttuja (selvä proteinuri ) todettiin

myyntilupaa Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing

pienemmällä osalla potilaista (5,2%) kuin lumeryhmässä (14,9%) tai 150 mg:n irbesart ni nnoksia saaneessa ryhmässä (9,7%), mikä osoittaa, että suurempi annos pienensi suhteellista riskiä 70%

lumeeseen verrattuna (p = 0,0004). Tähän liittyvää glomerulusfiltraation (GFR) paranemista ei

havaittu kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Eteneminen kliiniseksi pro e nuriaksi hidastui havaittavasti jo kolmen kuukauden kuluttua ja hidastuminen jatkui koko 2 vuoden jakson ajan. Paluu normoalbuminuriaan (< 30 mg/vrk) oli yleisempää 300 mg:n irbesartaani annosta saaneessa ryhmässä (34%) kuin lumeryhmässä (21%).

Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiin ACE:n estäjän ja angiotensiini II - reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemmin o ut kardiovaskulaarisiaenää

tai serebrovaskulaarisia

sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi merkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -

ei

 

tutkimuksessa potilailla oli tyypin 2 diabetes ja d abeettinenole

nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai

Lääkevalmisteella

 

kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin h v ittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n estäjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joilla on d abeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia samana kaisesti.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - tutkimuksessa testattiin s vutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään

ACE:n estäjää tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumäär isesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

5.2 Farmakokinetiikka

Suun kautta annosteltu irbesartaani imeytyy hyvin: tutkimusten mukaan absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 60-80 prosenttia. Samanaikainen ruokailu ei vaikuta merkitsevästi irbesartaanin biologiseen hyötyosuuteen. Valmiste sitoutuu plasman proteiineihin noin 96%:sti ja vain vähäisessä määrin verisoluihin. Jakautumistilavuus on 53-93 litraa. 14C-merkityn irbesartaanin oraalisen tai

laskimonsisäisen annostelun jälkeen 80-85% kiertävästä plasman radioaktiivisuudesta johtuu muuttumattomasta irbesartaanista. Irbesartaani metaboloituu maksan kautta glukuronikonjugaation ja

oksidaation vaikutuksesta. Kiertävä päämetaboliitti on irbesartaaniglukuronidi (noin 6%). In vitro- tutkimusten mukaan irbesartaanin oksidaatio tapahtuu ensisijaisesti sytokromi P450-entsyymin, CYP2C9:n vaikutuksesta isoentsyymin CYP3A4 vaikutuksen ollessa vähäinen.

Irbesartaanin farmakokinetiikka on lineaarinen ja suhteessa annokseen annosalueella 10-600 mg. Imeytymisen havaittiin olevan suhteessa vähäisempää, kun oraalinen annos ylitti 600 mg (kaksi kertaa suositusannos); tämän ilmiön mekanismia ei tunneta. Irbesartaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1,5-2 tunnissa oraalisesta annostelusta. Kokonaispuhdistuma on 157-176 ml/min ja munuaispuhdistuma on 3-3,5 ml/min. Irbesartaanin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 11-15 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuus saavutetaan 3 päivän kuluessa kerran päivässä tapahtuvan annostelun aloittamisesta. Irbesartaani(< 20%) kertyy rajoitetusti plasmaan toistuvassa kerran

päivässä tapahtuvassa annostelussa. Yhdessä tutkimuksessa hypertensiivisillä naispotilailla havaittiin jonkin verran korkeampia irbesartaanipitoisuuksia plasmassa. Irbesartaanin puoliintumisajassa ja

kumuloitumisessa ei ollut kuitenkaan eroja. Naispotilaiden annostuksen muuttaminen ei kuitenkaan ole tarpeen. Irbesartaanin AUC ja Cmax -arvot olivat myös jonkin verran korkeammat iäkkäimmillä potilailla (≥ 65 v) kuin nuorilla (18-40 v). Terminaalinen puoliintumisaika ei kuitenkaan muuttunut merkitsevästi. Annostuksen muuttaminen iäkkäimmillä potilailla ei ole tarpeen.

Irbesartaanija sen metaboliitit eliminoituvat sekä sappi- että munuaisteitse. 14C-merkityn irbesartaanin

radioaktiivisuudesta joko oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen noin 20% erittyy virtsaan ja loput ulosteeseen. Alle 2% annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana.

Pediatriset potilaat

Irbesartaanin farmakokinetiikkaa arvioitiin 23 hypertensiivisen lapsen ryhmässä, kun irbesartaania (2 mg/kg) annettiin kerran tai useita kertoja vuorokaudessa enintään 150 mg:n vuorokausiannoksina neljän viikon ajan. Näistä 23 lapsesta 21:n tietoja voitiin verrata aikuispotilaiden farmakokineettisiin

tietoihin (lapsista 12 oli yli 12-vuotiaita,

yhdeksän oli 6-12-vuotiaita). Tulokset osoittivat, että Cmax-,

AUC- ja puhdistuma-arvot olivat vastaavat kuin aikuispotilailla, jotkamyyntilupaasaivat irbesartaania 150 mg:n

vuorokausiannoksina. Vähäistä irbesartaanin kumuloitumista (18 %) plasmaan havaittiin kerran

vuorokaudessa annettujen toistuvien annosten jälkeen.

Munuaisten vajaatoiminta: irbesartaanin farmakokin ttisenäät parametrit eivät muutu merkitsevästi

munuaisten vajaatoiminta- tai hemodialyysipotilailla. Irbesartaaniei poistu hemodialyysissä.

 

ole

Maksan vajaatoiminta: irbesartaanin farmakokin ettiset parametrit eivät muutu merkitsevästi lievässä

jukstaglomerulaarisolujenLääkevalmisteellahyperplasiaa/hypertrofiaa (rotilla ≥ 90 mg/kg/vrk, makakeilla ≥

tai keskivaikeassa kirroosissa.

ei

Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joila

on v kava maksan vajaatoiminta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Epänormaalista systeemisestä tai kohde-elintoksisuudesta ei ole viitteitä käytettäessä kliinisesti

relevantteja annoksia. Non-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa korkeat irbesartaaniannokset (≥ 250 mg/kg/vrk rotilla ja ≥ 100 mg/kg/vrk makakeilla) aiheuttivat punaisia verisoluja koskevien

parametrien väh n mistä (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti). Erittäin korkeat irbesartaanianno s t (≥ 500 mg/kg/vrk) aiheuttivat degeneratiivisia muutoksia (kuten interstitiaalinen nefriitti, tubulusdistensio, basofiiliset tubulukset, urean ja kreatiniinin pitoisuuksien kohoaminen plasmassa) rottien ja makakien munuaisissa. Näiden muutosten katsotaan aiheutuneen lääkkeen hypotensiivisistä vaikutuksista, jotka vähensivät munuaisperfuusiota. Irbesartaaniaiheutti edelleen

10 mg/kg/vrk). Kaikkien näiden muutosten todettiin aiheutuneen irbesartaanin farmakologisesta vaikutuksesta. Annettaessa irbesartaania ihmisille terapeuttisina annoksina munuaisten

jukstaglomerulaarisolujen hyperplasialla/hypertrofialla ei näytä olevan merkitystä.

Mutageenisuudesta, klastogeenisuudesta tai karsinogeenisuudesta ei ole viitteitä.

Edes sellaiset suun kautta annetut annokset, jotka aiheuttivat jonkinasteista parentaalista toksisuutta

(50-650 mg/kg/vrk), myös kuolleisuutta suurimmalla annoksella, eivät vaikuttaneet naaras- ja koirasrottien hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn merkitsevästi. Merkitsevää vaikutusta

keltarauhasten, implantoituneiden sikiöiden tai elävien sikiöiden lukumäärään ei todettu. Irbesartaani ei vaikuttanut jälkeläisten eloonjäämiseen, kehitykseen eikä lisääntymiseen. Radioaktiivisesti

merkittyä irbesartaania todettiin eläintutkimuksissa rotan ja kaniinin sikiöissä. Irbesartaani erittyy imettävien rottien maitoon.

Irbesartaanilla tehdyissä eläintutkimuksissa havaittiin ohimeneviä toksisia vaikutuksia (lisääntynyt munuaisaltaan kavitaatio, hydroureter tai subkutaaninen edeema) rotan sikiöön. Tätä ei esiintynyt enää syntymän jälkeen. Kaneilla havaittiin keskenmenoa tai aikaisempaa resorptiota annoksilla, jotka aiheuttivat merkitsevästi maternaalista toksisuutta mortaliteetti mukaan lukien. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotalla eikä kanilla.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

 

 

 

 

myyntilupaa

hypromelloosi

 

 

 

 

laktoosimonohydraatti

 

 

 

 

mikrokiteinen

selluloosa

 

 

 

 

kroskarmelloosinatrium

 

 

 

 

piidioksidi, kolloidinen, vedetön

 

 

 

 

hypromelloosi

 

 

 

 

 

magnesiumstearaatti.

 

 

 

 

Kalvopäällyste:

 

 

enää

 

titaanidioksidi

(E171)

 

 

 

 

 

 

 

makrogoli 400

 

 

ole

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

 

 

 

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

ei

 

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

6.6

ErityisetLääkevalmisteellavarotoimet hävittämiselle

 

 

 

 

4 vuotta.

 

 

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

 

 

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

 

 

 

 

28, 56, 90 tai 98 alvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC-alumiini/PVDC-läpipainopakkauksissa pahvikoteloissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str., 153 51 Pallini

Attiki, Kreikka

Puh.: +30 210 66 65 067

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä : 13 huhtikuu 2012

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/765/003

EU/1/12/765/004

EU/1/12/765/008

EU/1/12/765/011

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Sabervel 300 mg kalvopäällysteiset tabletit.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg irbesartaania.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

80 mg laktoosimonohydraattia / kalvopäällysteinen tabletti.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

 

 

Valkoinen, kovera, pyöreä, kalvopäällysteinen

tabletti, 11 mm halkaisijaltaan.

4.

KLIINISET TIEDOT

 

myyntilupaa

 

 

4.1

Käyttöaiheet

 

 

Sabervel on tarkoitettu aikuisten essentiaalisen hypertension hoitoon.

Se on myös tarkoitettu munuaistaudin hoitoon

tyypin 2 diab testa sairastaville hypertensiivisille

potilaille

 

 

ole

muun verenpainelääkityksen lisäksi (ks. kohdat enää4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2

Annostus ja antotapa

 

 

joka on suositeltuLääkevalmisteellaylläpitoannostus munuaistaudin hoidossa. Sabervel -valmisteen suotuisa

Annostus

 

ei

Suositeltu normaali aloitus- ja ylläpitoannos on 150 mg kerran päivässä, joko aterian yhteydessä tai muulloin. Annettaessa Sabervel-valmistetta 150 mg kerran päivässä verenpaine pysyy 24 tunnin ajan tavallisesti paremmin hallinna a kuin 75 mg:n annoksella. 75 mg:n aloitusannosta tulisi kuitenkin harkita, esimerkiksi hemodialyys potilaille ja yli 75-vuotiaille vanhuksille.

Potilailla, joiden verenp ine ei ole riittävästi hallinnassa 150 mg:n Sabervel -annoksella kerran päivässä, voidaan annosta nostaa 300 mg:aan, tai lisätä hoitoon muita verenpainelääkkeitä (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Etenkin diureetin, kuten hydroklooritiatsidin, lisäämisellä Sabervel -hoitoon on havaittu olevan additiivinen vaikutus (ks. kohta 4.5).

Hypertensiivisille aikuistyypin diabetesta sairastaville potilaille irbesartaanihoito aloitetaan annostuksella 150 mg kerran päivässä, ja annostus nostetaan vähitellen 300 mg:aan kerran päivässä,

munuaisvaikutus hypertensiivisten aikuistyypin diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa perustuu tutkimuksiin, joissa irbesartaania annettiin tarvittaessa muun verenpainelääkityksen lisänä

tavoiteverenpaineen saavuttamiseksi (ks. kohdat 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Hemodialyysipotilailla tulisi harkita pienempää aloitusannosta (75 mg) (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta: annostusta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla vajaatoiminta. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kokemusta.

on lievä tai keskivaikea maksan hoidosta ei ole kliinistä

Vanhukset: vaikka 75 mg:n annosta tulee harkita aloitettaessa hoito yli 75-vuotiaille potilaille, annosta ei yleensä tarvitse vanhuksilla muuttaa.

Pediatriset potilaat: Sabervel -valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0-18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Sen saatavilla olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Suun kautta.

4.3 Vasta-aiheet

myyntilupaa

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (ks. kohta 6.1). Raskauden toinen ja kolm s kolmannes (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).

Sabervel -valmisteen käyttö samanaikaisesti aliskireeniä sisältävien valmisteiden kanssa on vasta- aiheista, jos potilaalla on diabetes mellitus tai munuaisten vajaatoiminta (glomeru usten suodatusnopeus <60 ml/min/1,73 m2) (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Intravaskulaarisen volyymin vaje: oireista hypotensiota voi ilmetä etenkin ensimmäisen annoksen jälkeen potilailla, joilla on voimakkaan diureettihoidon, vähäsuolaisen ruokavalion, ripulin tai

oksentelun aiheuttama neste- ja/tai natriumvaje. Tällaiset tilat tulee hoitaa ennen Sabervel -hoidon

aloittamista.

 

 

enää

 

 

 

Renovaskulaarinen hypertensio: vaikean hypotensi n ja munuaisten vajaatoiminnan riski on

lisääntynyt potilaalla, jolla on molemminpuolinen

munuaisvaltimon ahtauma tai ainoan toimivan

munuaisen valtimon ahtauma ja jota hoidetaan r

ole

 

niini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään

vaikuttavilla lääkkeillä. Vaikka tällaista ei oleeidokumentoitu Sabervel -hoidon yhteydessä,

angiotensiini-II-reseptoriantagonistien

yhteydessä voidaan olettaa esiintyvän samanlaista vaikutusta.

Munuaisten vajaatoiminta ja munuais

nsiirto: hoidettaessa Sabervel -valmisteella munuaisten

vajaatoimintaaLääkevalmisteellasairastavia pot la ta suositellaan seerumin kalium- ja kreatiniinitason säännöllistä seurantaa. Sabervelin käytöstä ei ole kokemuksia hiljattain munuaissiirrännäisen saaneilla potilailla.

Hypertensiiviset aikuistyypin diabetesta ja munuaistautia sairastavat potilaat: irbesartaanin vaikutukset munuais- ja kardio askulaarisiin tapahtumiin eivät olleet yhteneväiset kaikissa alaryhmissä pitkälle edennyttä munuaistautia sairastavien potilaiden tutkimuksesta tehdyssä analyysissä. Varsinkaan naisten ja ei-valkoihoisten potilaiden ryhmissä vaikutus ei ollut yhtä suotuisa (ks. kohta 5.1).

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA-järjestelmä) kaksoisesto

On olemassa näyttöä siitä, että ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin

samanaikainen käyttö lisää hypotension, hyperkalemian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan) riskiä. Sen vuoksi RAA-järjestelmän

kaksoisestoa ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla ei suositella (ks. kohdat 4.5 ja 5.1).

Jos kaksoisestohoitoa pidetään täysin välttämättömänä, sitä on annettava vain erikoislääkärin valvonnassa ja munuaisten toimintaa, elektrolyyttejä ja verenpainetta on tarkkailtava tiheästi ja huolellisesti.

ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia ei pidä käyttää samanaikaisesti potilaille, joilla on diabeettinen nefropatia.

Hyperkalemia: kuten muita reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä käytettäessä, hyperkalemiaa saattaa ilmaantua Sabervel -hoidon aikana, erityisesti jos potilaalla on

verenpainepotilaiden keskuudessa (ks. kohta 5.1).

munuaisten vajaatoiminta, diabeettisen munuaistaudin aiheuttama selvä proteinuria ja/tai sydämen vajaatoiminta. Riskiryhmään kuuluvien potilaiden seerumin kaliumtasoa on syytä seurata tarkoin (ks.

kohta 4.5).

Litium: Sabervel -valmisteen samanaikaista käyttöä litiumin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

Aortta- ja mitraaliläppästenoosi, hypertrofisobstruktiivinen kardiomyopatia: kuten vasodilataattoreiden käytön yhteydessä yleensäkin, aortta- tai mitraaliläppästenoosia tai hypertrofisobstruktiivista kardiomyopatiaa sairastavien potilaiden hoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Primaarinen aldosteronismi: primaarisessa aldosteronismissa ei yleensä saavuteta hoitovastetta reniini- angiotensiinijärjestelmän toimintaa estävillä verenpainelääkkeillä. Tämän vuoksi Sabervel -valmisteen käyttöä ei suositella tässä tapauksessa.

Yleiset: potilailla, joiden verisuonitonus ja munuaistoiminta riippuvat pääasiallisesti reniini-

tehoavat huonommin mustaihoisten potilaiden kuin muiden potilaidenmyyntilupaaverenpaineeseen, mikä saattaa

angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuudesta (esim. potilaat, joilla

on vaikea kongestiivinen

sydämen vajaatoiminta tai munuaistauti, mukaanlukien munuaisvaltimon

ahtauma), on tähän

järjestelmään vaikuttavaan ACE-estäjähoitoon tai angiotensiini-II-reseptoriantagonistihoitoon liittynyt akuuttia hypotoniaa, atsotemiaa, oliguriaa tai harvemmin akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Kuten yleensäkin verenpainelääkkeitä käytettäessä, voimakas verenpaineen lasku voi johtaa sydäninfarktiin tai aivohalvaukseen potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus tai muu iskeeminen sydän- tai verisuonitauti.

Samoin kuin ACE:n estäjät todennäköisesti myös irbesartaani ja muut angiotensiiniantagonistit johtua siitä, että tilat, joihin liittyy pieni reniinipitoisuus, ovatenääyleisempiä mustaihoisten

Raskaus: Angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä i pidä aloittaa raskauden aikana. Jos

angiotensiini II -reseptorisalpaajaa käyttävä nainenoleaikoo tulla raskaaksi, hänen tule vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkeitys, ellei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä

Laktoosi: tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla siintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi- imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

pidetä välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee lopettaaLääkevalmisteellaheti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys (ks. kohdat 4.3 ja 4.6).

Pediatriset potilaat: irbesartaania on tutkittu pediatrisissa populaatioissa 6-16-vuotiaiden ikäryhmässä, mutta tämänhetkiset tiedot eivät riitä tukemaan käytön laajentamista lapsipotilaisiin, ennen kuin lisää

tutkimustietoa saadaan (ks. kohdat 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Diureetit ja muut verenpainelääkkeet: muut verenpainelääkkeet saattavat lisätä irbesartaanin hypotensiivisiä vaikutuksia. Kuitenkin irbesartaania -hoitoa on annettu turvallisesti muiden

verenpainelääkkeiden, kuten beetasalpaajien, pitkävaikutteisten kalsiuminestäjien ja tiatsididiureettien, kanssa. Aiempi suuriannoksinen diureettihoito voi aiheuttaa volyymivajetta ja hypotensioriskiä

Sabervel -hoidon alussa (ks. kohta 4.4).

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAA- järjestelmä) kaksoisestoon ACE:n estäjien, angiotensiini II -reseptorin salpaajien tai aliskireenin samanaikaisen käytön avulla liittyy haittavaikutusten, esimerkiksi hypotension, hyperkalemian ja

munuaisten toiminnan heikkenemisen (mukaan lukien akuutin munuaisten vajaatoiminnan), suurentunut esiintyvyys yhden RAA-järjestelmään vaikuttavan aineen käyttöön verrattuna (ks. kohdat

4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaliumlisä ja kaliumia säästävät diureetit: muiden reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden käytöstä saatujen kokemusten perusteella kaliumia säästävien diureettien, kaliumlisän,

kaliumia sisältävän suolan korvikkeen tai muiden lääkkeiden, jotka saattavat nostaa seerumin kaliumpitoisuutta (esim. hepariini), samanaikainen käyttö voi nostaa seerumin kaliumpitoisuutta, eikä se siten ole suositeltavaa (ks. kohta 4.4).

Litium: litiumin ja angiotensiinikonvertaasin estäjien samanaikaisen käytön on kuvattu aiheuttaneen korjautuvaa seerumin litiumpitoisuuden nousua ja toksisuutta. Tällaista vaikutusta on toistaiseksi

havaittu erittäin harvoin irbesartaanin käytön yhteydessä. Näin ollen samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. 4.4). Mikäli samanaikainen käyttö on tarpeellista, suositellaan seerumin

litiumpitoisuuden huolellista seurantaa.

Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet: kun angiotensiini-II-reseptorin salpaajia käytetään samanaikaisesti steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden kanssa (esim. selektiiviset syklo- oksigenaasi-2 salpaajat, asetyylisalisyylihappo (> 3 g/vuorokausi) ja epäselektiiviset

tulehduskipulääkkeet) saattaa niiden verenpainetta alentava teho heikentyä. Kuten ACE-estäjien kohdalla, angiotensiini-II salpaajien samanaikainen käyttö tulehduskipulääkkeiden kanssa voi lisätä

munuaisten toiminnan heikkenemisen riskiä, mukaanlukien akuutti munuaisten vajaatoiminta, ja seerumin kaliumpitoisuuden nousu, erityisesti potilailla joilla jo hoidon alussa on heikentynyt munuaisfiinktio.Tällaista yhdistelmähoitoa tulee määrätä varoen, erityisesti iäkkäillä potilailla.

Potilaiden riittävästä nesteen saannista tulee huolehtia ja munuaisten toiminnan seurantaa tulee harkita

hoitoa aloitettaessa sekä määräajoin hoidon aikana.

Lisätietoja irbesartaanin interaktioista: hydroklooritiatsidi ei vaikuttanutmyyntilupaairbesartaanin

farmakokinetiikkaan kliinisissä tutkimuksissa. Irbesartaanimetaboloituu pääasiassa CYP2C9

entsyymin vaikutuksesta ja jossain määrin glukuronisaation vaikutuksesta. Merkittäviä

farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia interaktioita i havaittu annettaessa irbesartaania

samanaikaisesti CYP2C9 isoentsyymin kautta metabo oituvanenäävarfariinin kanssa. CYP2C9 entsyymiä

indusoivien lääkkeiden, kuten rifampisiinin, vaikutusta irbesartaanin farmakokinetiikkaan ei ole

tutkittu. Digoksiinin farmakokinetiikka ei muuttunutolesamanaikaisesti annetun irbesartaanin

vaikutuksesta.

ei

Lääkevalmisteella

 

4.6 Fertiteetti, raskaus ja imetys

 

Raskaus:

Angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana ei suositella

(ks. kohta 4.4). Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttö toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen ik na on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 4.4)

Epidemiologisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että altistuminen ACE-estäjille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana lisää sikiön epämuodostumien riskiä. Tulokset eivät kuitenkaan ole vakuuttavia, mutta pientä riskin suurenemista ei voida poissulkea. Angiotensiini II -reseptorin salpaajien käyttöön liittyvästä riskistä ei ole vertailevien epidemiologisten tutkimusten tuloksia, mutta näiden lääkkeiden käyttöön voi liittyä sama riski kuin ACE:n estäjiin. Jos angiotensiini II -

reseptorisalpaajaa käyttävä nainen aikoo tulla raskaaksi, hänen tulee vaihtaa muu, raskauden aikanakin turvallinen verenpainelääkitys, ellei angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttöä pidetä

välttämättömänä. Kun raskaus todetaan, angiotensiini II -reseptorisalpaajien käyttö tulee lopettaa heti, ja tarvittaessa tulee aloittaa muu lääkitys.

Altistus angiotensiini II -reseptorisalpaajille toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana on tunnetusti haitallista sikiön kehitykselle (munuaisten toiminta heikkenee, lapsiveden määrä pienenee,

kallon luutuminen hidastuu) ja vastasyntyneen kehitykselle (munuaisten toiminta voi pettää ja voi ilmetä hypotensiota ja hyperkalemiaa). (Ks. kohta 5.3).

Jos sikiö on raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana altistunut angiotensiini II - reseptorisalpaajille, suositellaan sikiölle tehtävän munuaisten ja kallon ultraäänitutkimus.

Imeväisikäisiä, joiden äiti on käyttänyt angiotensiini II -reseptorisalpaajia, tulee seurata huolellisesti hypotension varalta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Imetys:

Koska Sabervel -valmisteen käytöstä imetyksen aikana ei ole olemassa tietoa, ei Sabervel -valmisteen käyttöä suositella, vaan suositellaan vaihtoehtoista lääkitystä, jonka turvallisuusprofiili imetyksen aikana on paremmin todettu, erityisesti kun imetetään vastasyntynyttä lasta tai keskosta.

Ei tiedetä, erittyvätkö irbesartaani tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot rotista ovat osoittaneet irbesartaanin tai sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta 5.3).

Hedelmällisyys:

Irbesartaani vaikutti hoidettujen rottien ja niiden jälkeläisten hedelmällisyyteen vasta nnoksilla, jotka aiheuttivat parentaalisen toksisuuden ensimmäiset merkit (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

että hoidon aikana voi esiintyä huimausta tai väsymystä.

myyntilupaa

Tutkimuksia irbesartaanin vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökyk n ei ole tehty. Farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella irbesartaani ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Ajoneuvoilla ajettaessa taikoneita käytettäessä on otettava huomioon,

4.8 Haittavaikutukset

Hypertensiopotilaiden lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissaenääei haittavaikutusten esiintyvyydessä kaiken kaikkiaan ollut eroa irbesartaaniryhmän (56,2%) ja lumelääkeryhmän (56,5%) välillä.

Diabetesta sairastaneista verenpain potilaista, joilla oli mikroalbuminuria ja normaali munuaistoiminta, 0,5 prosent lla e iintyi ortostaattista huimausta ja ortostaattista hypotensiota (melko harvinaisia), mutta kuitenkin enemmän kuin lumeryhmässä.

Kliinisten haittavaikutusten tai laboratorioarvojen takia hoitonsa keskeyttäneitä potilaita oli vähemmän

ole

 

irbesartaania saaneessa ryhmässä (3,3%) kuin lumelääkeryhmässä (4,5%). Haittavaikutusten

esiintyvyys ei ollut riippuvainen annoksesta (suositellullaei

annosalueella), sukupuolesta, iästä, rodusta

tai hoidon kestosta.

 

Lääkevalmisteella

 

Seuraavassa taulukossa lueteltuja haittavaikutuksia raportoitiin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa irbesartaania annettiin 1965 verenpainepotilaalle. Tähdellä (*) on merkitty ne haittavaikutukset, joita raportoitiin lisäksi > 2 prosentilla diabetesta sairastaneista verenpainepotilaista, joilla oli krooninen munuaisten vajaatoiminta ja selvä proteinuria, ja joita raportoitiin enemmän kuin lumeryhm ssä.

Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen:

hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin

yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Irbesartaanin markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu lisäksi seuraavia haittavaikutuksia. Nämä haittavaikutukset on saatu spontaaneista haittavaikutusilmoituksista.

Immuunijärjestelmä:

 

Tuntematon:

Yliherkkyysreaktiot, kuten angioedeema, ihottuma, nokkosihottuma

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Tuntematon:

hyperkalemia

Hermosto:

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

heitehuimaus, asentohuimaus*

 

 

 

 

Tuntematon:

 

kiertohuimaus, päänsärky

 

 

 

 

Kuulo ja tasapainoelin:

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

tinnitus

 

 

 

 

 

 

Sydän:

 

 

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

takykardia

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto:

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

ortostaattinen hypotensio*

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

punoitus (erityisesti kasvojen ja kaulan alueen)

Maksa ja sappi:

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

yskä

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö:

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

pahoinvointi/oksentelu

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

ripuli, dyspepsia/närästys

 

 

 

 

Tuntematon:

 

makuaistin häiriöt

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

keltaisuus

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

maksatulehdus, maksan toimintahäiriöt

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos:

 

ole

enää

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

leukosytoklastinen vasku iitti

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos:

 

 

 

 

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

tuki- ja liikunt

elimistönei kipu*

 

 

 

 

Tuntematon:

 

nivelsärky, lih ssärky (joissakin tapauksissa tähän on liittynyt kohonnut

plasman kreatiinikinaasi), lihaskouristuks t

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet:

 

 

 

 

 

 

Tuntematon:

 

munua sten

toiminnan heikkeneminen,

myös munuaisten toiminnan

pettäminen riskiryhmiin kuu uvilla potilailla (ks. kohta 4.4)

 

 

 

Sukupuolielimet

ja rinnat:

 

 

 

 

 

 

Melko harvinais

t:

sukupuolitoimintojen

häiriöt

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

uupumus

 

 

 

 

 

 

Melko harvinaiset:

rintakipu

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset:

 

 

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleiset:

 

Hyperkalemiaa* esiintyi useammin irbesartaania kuin lumevalmistetta

 

 

saaneilla diabetespotilailla. Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla,

 

 

joilla oli mikroalbuminuria

ja normaali munuaisten toiminta,

 

 

hyperkalemian (≥ 5,5 mekv/l) esiintymistiheys

 

oli 29,4% 300 mg:n

 

 

irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä ja 22% lumeryhmässä.

 

 

Diabetesta sairastaneilla verenpainepotilailla, joilla

oli krooninen

 

 

munuaisten vajaatoiminta

ja selvä proteinuria,

 

hyperkalemian (≥ 5,5

 

 

mekv/l) esiintymistiheys oli 46,3% irbesartaaniryhmässä ja 26,3%

 

 

lumeryhmässä.

 

 

 

 

 

 

Yleiset:

 

Irbesartaanihoitoa saaneilla potilailla todettiin

yleisesti (1,7%) merkitsevää

 

 

 

 

 

 

 

 

plasman kreatiinikinaasiarvon nousua. Näihin muutoksiin ei liittynyt tunnistettavia kliinisiä lihas- tai luusto-oireita yhdessäkään tapauksessa.

Irbesartaania saaneista pitkälle edennyttä diabeettista munuaistautia sairastavista verenpainepotilaista 1,7 prosentilla on todettu hemoglobiiniarvon lasku*, joka ei ollut kliinisesti merkittävä

Pediatriset potilaat:

Satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 318 hypertensiivistä 6-16-vuotiasta lasta ja nuorta,

kolmen viikon kaksoissokkovaiheessa tuli esiin seuraavia haittavaikutuksia: päänsärky (7,9 %), hypotensio (2,2 %), huimaus (1,9 %), yskä (0,9 %). Tämän tutkimuksen 26 viikkoa kestäneessä

avoimessa vaiheessa yleisimmät laboratorioarvojen muutokset olivat kreatiniiniarvon nousu (6,5 %) ja kreatiinikinaasiarvon nousu 2 prosentilla hoitoa saaneista lapsista.

4.9 Yliannostus

 

myyntilupaa

Kokemukset aikuisilla, jotka saivat enintään 900 mg:n vuorokausiannoksia

8 viikon aj n, eivät

viitanneet valmisteen toksisuuteen. Yliannostus ilmenee todennäköisimmin

hypotensiona ja

takykardiana; yliannostuksen aiheuttamaa bradykardiaa saattaa myös esiintyä. Sabervel -yliannostusta varten ei ole saatavilla erityisiä hoito-ohjeita. Potilaita tulee seurata tarkastija ho don tulee olla oireenmukainen ja elintoimintoja tukeva. Suositeltavat toimenpiteet ovat oksettaminen ja/tai mahahuuhtelu. Yliannostusta voidaan hoitaa aktiivihiilellä. Irbesartaaniei poistu hemodialyysin avulla.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

 

enää

 

 

5.1 Farmakodynamiikka

ole

 

 

 

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Angiotensiini-II-antag nistit,

ATC-koodi: C09C A04.

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Vaikutusmekanismi: Irbesartaani on tehok s,eioraalisesti vaikuttava ja selektiivinen angiotensiini-II-

reseptorin (tyyppi AT1 ) antagonisti. Se todennäköisesti estää angiotensiini-II:n kaikki AT1 -reseptorin välittämät vaikutukset angiotensiini-II:n alkuperästä tai synteesireitistä riippumatta. Angiotensiini-II (AT1)-reseptoreiden selektiivinen antagonismi nostaa plasman reniinitasoja ja angiotensiini-II-tasoja sekä vähentää plasman aldosteronipitoisuutta. Seerumin kaliumiin irbesartaanilla yksinään ei ole merkitsevästi vaikutusta suos telluilla annoksilla. Irbesartaaniei estä ACE:tä (kininaasi-II), entsyymiä,

joka saa aikaan angiotensiini-II:n muodostusta ja myös hajottaa bradykiniinin inaktiivisiksi metaboliiteiksi. Irbes rt niei tarvitse vaikuttaakseen metabolista aktivaatiota.

Kliininen teho:

Hypertensio

Irbesartaanialentaa verenpainetta vaikuttamatta juuri lainkaan sydämen syketiheyteen. Verenpaine alenee annosriippuvaisesti kerran päivässä annosteltuna ja näyttää tasoittuvan yli 300 mg:n annoksilla.

150-300 mg:n annokset kerran päivässä annettuna laskevat makuulla tai istuen mitattua verenpainetta (esim. 24 tuntia annostuksen jälkeen) keskimäärin 8-13/5-8 mmHg (systolinen/diastolinen) enemmän

kuin lumelääke.

Valmisteen verenpainetta alentava enimmäisvaikutus saavutetaan 3-6 tunnissa annostelusta ja verenpainetta alentava vaikutus säilyy vähintään 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua verenpaineen lasku oli suositelluilla annoksilla 60-70% vastaavasta 3-6 tunnin kohdalla saavutetusta diastolisesta ja systolisesta enimmäisvasteesta. 150 mg:n annos kerran päivässä annettuna saiaikaan samanlaisen 24

tunnin vasteen kuin sama kokonaisannos kaksi kertaa päivässä annettuna. Irbesartaanin verenpainetta alentava vaikutus on havaittavissa 1-2 viikon kuluttua ja maksimivaikutus 4-6 viikon kuluttua hoidon

aloittamisesta. Verenpainetta alentavat vaikutukset säilyvät pitkäaikaishoidossa. Hoidon lopettamisen jälkeen verenpaine palautuu asteittain lähtötasoon. Rebound-vaikutusta verenpaineeseen ei ole havaittu.

Irbesartaanin ja tiatsidityyppisten diureettien verenpainetta alentavat vaikutukset ovat additiivisia. Potilailla, joilla verenpaine ei ole irbesartaanilla yksinään riittävästi hallinnassa, pienen

hydroklooritiatsidiannoksen (12,5 mg) liittäminen irbesartaaniin kerran päivässä laskee verenpainetta edelleen 7-10/3-6 mmHg (systolinen/diastolinen) lumelääkkeeseen verrattuna. Ikä tai sukupuoli eivät vaikuta irbesartaanin tehoon. Kuten muillakin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavilla lääkkeillä mustaihoisilla verenpainepotilailla saavutetaan irbesartaanimonoterapialla huomattavasti pienempi vaste. Kun irbesartaania annetaan samanaikaisesti pienen hydroklooritiatsidiannoksen kanssa (esim. 12,5 mg päivässä), antihypertensiivinen vaste on mustaihoisilla potilailla lähes sama

kuin valkoihoisilla potilailla.

Irbesartaanilla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta seerumin virtsahappoon tai virtsan virtsahapon eritykseen.

Pediatriset potilaat:

irbesartaanin titrattu tavoiteannos oli 0,5 mg/kg (pieni), 1,5 mg/kg (keskisuuri) ja 4,5 mg/kg (suuri). Kolmen viikon jakson päättyessä primaarinen tehoa mittaava muuttuja, istuen mitattu systolinen

Verenpaineen laskua tutkittiin 318 hypertensiivisen tai riskiryhmään kuuluvan (diabetes, hypertensio sukuanamneesissa) 6-16-vuotiaan lapsen ja nuoren ryhmässä kolmenmyyntilupaaviikon jakson aikan , kun

verenpaine (SeSBP), oli alentunut lähtöarvoon verrattuna keskimäärin 11,7 mmHg (pieni annos), 9,3 mmHg (keskisuuri annos), 13,2 mmHg (suuri annos). Näiden annosten välillä ei havaittu merkitsevää eroa. Istuen mitatun diastolisen verenpainearvon (SeDBP) muutoksen korjattu keskiarvo oli: 3,8 mmHg (pieni annos), 3,2 mmHg (keskisuuri annos), 5,6 mmHg (suuri annos). Myöhemmin

potilaat satunnaistettiin uudelleen joko vaikuttavaa lääkeainetta tai lumevalmistetta saavaan ryhmään kahden viikon jakson ajaksi, ja tämän jakson aikana lumeryhmän potilaiden istuen mitattu systolinen

verenpaine nousi 2,4 mmHg ja diastolinen verenpaine 2,0 mmHg, sen sijaan erisuuruisia irbesartaaniannoksia saaneiden potilaiden systolisen verenpainearvon muutos oli +0,1 mmHg ja

diastolisen verenpainearvon muutos oli -0,3 mmHg (ks. kohta 4.2).

Hypertensio ja aikuistyypin diabetes, johon liittyy

ole

 

munuaistautienää

IDNT-tutkimus (Irbesartan Diabetic Nephropathy Tria ) osoittaa, että irbesartaani hidastaa

munuaistaudin etenemistä potilailla, joilla on kro

ninen munuaisten vajaatoiminta ja selvä proteinuria.

IDNT oli kontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä

tehty sairastuvuus- ja kuolleisuustutkimus, jossa

Lääkevalmisteella

 

 

verrattiin irbesartaania, amlodipiinia ja lumeveilmistetta. Pitkäaikaisen (keskiarvo 2,6 vuotta)

irbesartaani -hoidon vaikutuksia munuaist udin etenemiseen ja kokonaiskuolleisuuteen (kaikki

kuolinsyyt) tutkittiin 1715 hypertensiivis llä

potilaalla, joilla

oli aikuistyypin diabetes, proteinuria

≥900 mg/vrk ja seerumin kreatiniini 1,0-3,0

mg/dl. Potilaille

annettiin irbesartaania 75 mg:sta

ylläpitoannokseen 300 mg, amlodipiinia 2,5-10 mg tai lumevalmistetta sietokyvyn mukaan. Kaikissa hoitoryhmissä potilaat saivat yleensä 2-4 verenpainelääkettä (esim. diureetteja, beetasalpaajia,

alfasalpaajia), jotta tavoiteverenpaine ≤135/85 mmHg saavutettiin tai systolinen verenpaine laski 10 mmHg lähtöarvon ollessa > 160 mmHg. Tämän tavoiteverenpaineen saavutti 60% lumeryhmän

potilaista ja 76% irb sartaaniryhmän ja 78% amlodipiiniryhmän potilaista. Irbesartaanipienensi merkitsevästi suht llista riskiä primaarisen yhdistetyn päätemuuttujan (seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen, terminaalivaiheinen munuaissairaus tai kokonaiskuolleisuus) osalta. Noin 33% irbesartaaniryhmän potilaista saavutti primaarisen yhdistetyn renaalisen päätemuuttujan, kun vastaava luku lumeryhmässä oli 39% ja amlodipiiniryhmässä 41% [suhteellinen riski pieneni 20% lumeeseen verrattuna (p = 0,024) ja 23% amlodipiiniin verrattuna (p = 0,006)]. Kun primaarisen yhdistetyn

päätemuuttujan yksittäisiä komponentteja analysoitiin erikseen, ei havaittu vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen, mutta terminaalivaiheisen munuaissairauden vähenemisessä havaittiin

positiivinen suuntaus ja seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistuminen väheni merkitsevästi.

Hoitotehoa arvioitiin alaryhmissä sukupuolen, rodun, iän, diabeteksen keston, verenpaineen lähtöarvon, seerumin kreatiniiniarvon ja albumiinin erittymisnopeuden suhteen. Naispotilaiden ja mustaihoisten potilaiden alaryhmissä, joiden osuus koko tutkimuspopulaatiosta oli 32% (naiset) ja

26% (mustaihoiset), munuaisiin kohdistuva hyöty ei tullut selvästi esiin, joskaan luottamusvälit eivät sulje sitä pois. Sekundaarisessa päätemuuttujassa (kuolemaan johtaneet tai ei-fataalit

kardiovaskulaariset tapahtumat) ei havaittu eroa kolmen tutkitun ryhmän välillä koko populaatiossa, mutta naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien lisääntymistä ja miespotilailla ei-fataalien sydäninfarktien vähenemistä irbesartaaniryhmässä lumeryhmään verrattuna. Irbesartaania saaneilla

naispotilailla havaittiin ei-fataalien sydäninfarktien ja aivohalvausten lisääntymistä verrattuna amlodipiiniryhmään, mutta sairaalahoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta väheni koko

tutkimuspopulaatiossa. Kunnollista selitystä näille naispotilailla tehdyille havainnoille ei kuitenkaan ole löydetty.

IRMA 2 -tutkimus (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) osoittaa, että irbesartaani 300 mg hidastaa selvän proteinurian kehittymistä potilailla, joilla on mikroalbuminuria. IRMA 2 oli lumekontrolloitu kaksoissokkomenetelmällä tehty

sairastuvuustutkimus, johon osallistuneilla 590 potilaalla oli aikuistyypin diabetes, mikroalbuminuria (30-300 mg/vrk) ja normaali munuaistoiminta (seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl miehillä ja < 1,1

mg/dl naisilla). Tutkimuksessa tarkasteltiin pitkäaikaisen (2 vuotta) irbesartaani -hoidon vaikutuksia tilan etenemiseen kliiniseksi (tai selväksi) proteinuriaksi (albumiinin erittymisnopeus virtsaan (UAER) >300 mg/vrk ja vähintään 30%:n nousu UAER-arvossa lähtötasoon verrattuna). Verenpaineen tavoitetasoksi asetettiin ≤ 135/85 mmHg. Verenpaineen tavoitetason saavuttamiseksi hoitoon lisättiin

tarvittaessa muita verenpainelääkkeitä (ei kuitenkaan ACE:n estäjiä, angiotensiini-II-antagonisteja

(34%) kuin lumeryhmässä (21%).

myyntilupaa

eikä dihydropyridiini-kalsiuminestäjiä).

Sama verenpainetaso saavutettiin kaikissa hoitoryhmissä,

mutta 300 mg:n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä päätemuuttuja (selvä proteinuri ) todettiin pienemmällä osalla potilaista (5,2%) kuin lumeryhmässä (14,9%) tai 150 mg:n irbesartaaniannoksia saaneessa ryhmässä (9,7%), mikä osoittaa, että suurempi annos pienensi suhteel s a riskiä 70% lumeeseen verrattuna (p = 0,0004). Tähän liittyvää glomerulusfiltraation (GFR) paranemista ei havaittu kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Eteneminen kliiniseksi proteinuriaksi hidastui havaittavasti jo kolmen kuukauden kuluttua ja hidastuminen jatkui koko 2 vuoden jakson ajan. Paluu normoalbuminuriaan (< 30 mg/vrk) oli yleisempää 300 mg:n irbesartaani annosta saaneessa ryhmässä

Kahdessa suuressa satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D

 

ole

[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) tutkittiinenääACE:n estäjän ja angiotensiini II -

reseptorin salpaajan samanaikaista käyttöä.

ei

ONTARGET-tutkimuksessa potilailla oli aiemm n llut kardiovaskulaarisia tai serebrovaskulaarisia sairauksia tai tyypin 2 diabetes sekä esiintyi m rkkejä kohde-elinvauriosta. VA NEPHRON-D -

tutkimuksessaLääkevalmisteellapotilailla oli tyypin 2 diabetes ja diabeettinen nefropatia.

Nämä tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää suotuisaa vaikutusta renaalisiin tai kardiovaskulaarisiin lopputapahtumiin ja kuolleisuuteen, mutta hyperkalemian, akuutin munuaisvaurion ja/tai hypotension riskin havaittiin kasvavan verrattuna monoterapiaan. Nämä tulokset soveltuvat myös muihin ACE:n e täjiin ja angiotensiini II -reseptorin salpaajiin, ottaen huomioon niiden samankaltaiset farmakodynaamiset ominaisuudet.

Sen vuoksi potilaiden, joi a on diabeettinen nefropatia, ei pidä käyttää ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia s manaikaisesti.

ALTITUDE (Aliskir n Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) - tutkimuksessa testattiin saavutettavaa hyötyä aliskireenin lisäämisestä vakiohoitoon, jossa käytetään ACE:n estäj tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa potilaille, joilla on sekä tyypin 2 diabetes että krooninen munuaissairaus, kardiovaskulaarinen sairaus, tai molemmat. Tutkimus päätettiin aikaisin haittavaikutusten lisääntyneen riskin vuoksi. Kardiovaskulaariset kuolemat ja aivohalvaukset olivat lukumääräisesti yleisempiä aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä ja haittavaikutuksia sekä

vakavia haittavaikutuksia (hyperkalemia, hypotensio ja munuaisten vajaatoiminta) raportoitiin useammin aliskireeniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

5.2Farmakokinetiikka

Suun kautta annosteltu irbesartaani imeytyy hyvin: tutkimusten mukaan absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 60-80 prosenttia. Samanaikainen ruokailu ei vaikuta merkitsevästi irbesartaanin

biologiseen hyötyosuuteen. Valmiste sitoutuu plasman proteiineihin noin 96%:sti ja vain vähäisessä määrin verisoluihin. Jakautumistilavuus on 53-93 litraa. 14C-merkityn irbesartaanin oraalisen tai

laskimonsisäisen annostelun jälkeen 80-85% kiertävästä plasman radioaktiivisuudesta johtuu muuttumattomasta irbesartaanista. Irbesartaanimetaboloituu maksan kautta glukuronikonjugaation ja oksidaation vaikutuksesta. Kiertävä päämetaboliitti on irbesartaaniglukuronidi (noin 6%). In vitro-

tutkimusten mukaan irbesartaanin oksidaatio tapahtuu ensisijaisesti sytokromi P450-entsyymin, CYP2C9:n vaikutuksesta isoentsyymin CYP3A4 vaikutuksen ollessa vähäinen.

Irbesartaanin farmakokinetiikka on lineaarinen ja suhteessa annokseen annosalueella 10-600 mg. Imeytymisen havaittiin olevan suhteessa vähäisempää, kun oraalinen annos ylitti 600 mg (kaksi kertaa suositusannos); tämän ilmiön mekanismia ei tunneta. Irbesartaanin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1,5-2 tunnissa oraalisesta annostelusta. Kokonaispuhdistuma on 157-176 ml/min ja munuaispuhdistuma on 3-3,5 ml/min. Irbesartaanin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on

11-15 tuntia. Vakaan tilan plasmapitoisuus saavutetaan 3 päivän kuluessa kerran päivässä tapahtuvan annostelun aloittamisesta. Irbesartaani(< 20%) kertyy rajoitetusti plasmaan toistuvassa kerran

päivässä tapahtuvassa annostelussa. Yhdessä tutkimuksessa hypertensiivisillä naispotilailla havaittiin

potilailla (≥ 65 v) kuin nuorilla (18-40 v). Terminaalinen puoliintumisaika ei kuitenkaan muuttunut

neljän viikon ajan. Näistä 23 lapsesta 21:n tietoja voitiin

verrata aikuispotilaidenmyyntilupaafarmakokineettisiin

merkitsevästi. Annostuksen muuttaminen iäkkäimmillä

potilailla ei ole tarpeen.

jonkin verran korkeampia irbesartaanipitoisuuksia plasmassa. Irbesartaanin puoliintumisajassa ja

kumuloitumisessa ei ollut kuitenkaan eroja. Naispotilaiden annostuksen muuttaminen ei kuitenkaan

ole tarpeen. Irbesartaanin AUC ja Cmax -arvot olivat myös jonkin verran korkeammat iäkkäimmillä

Irbesartaanija sen metaboliitit eliminoituvat sekä sappi- että munuaisteitse. 14C-merkityn irbesartaanin radioaktiivisuudesta joko oraalisen tai laskimonsisäisen annostelun jälkeen noin 20% erittyy virtsaan ja loput ulosteeseen. Alle 2% annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana.

Pediatriset potilaat

 

Irbesartaanin farmakokinetiikkaa arvioitiin 23 hypertensiivisen lapsen r

hmässä, kun irbesartaania (2

mg/kg) annettiin kerran tai useita kertoja vuorokaudessa enintään 150

g:n vuorokausiannoksina

tietoihin (lapsista 12 oli yli 12-vuotiaita, yhdeksän oli 6-12-vuotiaita). Tulokset osoittivat, että Cmax, AUC- ja puhdistuma-arvot olivat vastaavat kuin aikuispotilailla, jotka saivat irbesartaania 150 mg:n vuorokausiannoksina. Vähäistä irbesartaanin kumuloitumista (18 %) plasmaan havaittiin kerran

ole

enää

vuorokaudessa annettujen toistuvien annosten jälkeen.

ei

 

Munuaisten vajaatoiminta: irbesartaanin farmak k neettiset parametrit eivät muutu merkitsevästi

munuaisten vajaatoiminta- tai hemodialyysipotilailla. Irbesartaaniei poistu hemodialyysissä.

Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on vakava maksan vajaatoiminta.

Maksan Lääkevalmisteellavajaatoiminta: irbesartaanin farm kokineettiset parametrit eivät muutu merkitsevästi lievässä tai keskivaikeassa kirroosissa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Epänormaalista systeemisestä tai kohde-elintoksisuudesta ei ole viitteitä käytettäessä kliinisesti relevantteja annoksia. Non-kliinisissä turvallisuustutkimuksissa korkeat irbesartaaniannokset (≥ 250 mg/kg/vrk rotilla ja ≥ 100 mg/kg/vrk makakeilla) aiheuttivat punaisia verisoluja koskevien parametrien v henemistä (erytrosyytit, hemoglobiini, hematokriitti). Erittäin korkeat

irbesartaaniannokset (≥ 500 mg/kg/vrk) aiheuttivat degeneratiivisia muutoksia (kuten interstitiaalinen nefriitti, tubulusdistensio, basofiiliset tubulukset, urean ja kreatiniinin pitoisuuksien kohoaminen plasmassa) rottien ja makakien munuaisissa. Näiden muutosten katsotaan aiheutuneen lääkkeen

hypotensiivisistä vaikutuksista, jotka vähensivät munuaisperfuusiota. Irbesartaaniaiheutti edelleen jukstaglomerulaarisolujen hyperplasiaa/hypertrofiaa (rotilla ≥ 90 mg/kg/vrk, makakeilla ≥

10 mg/kg/vrk). Kaikkien näiden muutosten todettiin aiheutuneen irbesartaanin farmakologisesta vaikutuksesta. Annettaessa irbesartaania ihmisille terapeuttisina annoksina munuaisten jukstaglomerulaarisolujen hyperplasialla/hypertrofialla ei näytä olevan merkitystä.

Mutageenisuudesta, klastogeenisuudesta tai karsinogeenisuudesta ei ole viitteitä.

Edes sellaiset suun kautta annetut annokset, jotka aiheuttivat jonkinasteista parentaalista toksisuutta (50-650 mg/kg/vrk), myös kuolleisuutta suurimmalla annoksella, eivät vaikuttaneet naaras- ja koirasrottien hedelmällisyyteen ja lisääntymiskykyyn merkitsevästi. Merkitsevää vaikutusta keltarauhasten, implantoituneiden sikiöiden tai elävien sikiöiden lukumäärään ei todettu. Irbesartaani

ei vaikuttanut jälkeläisten eloonjäämiseen, kehitykseen eikä lisääntymiseen. Radioaktiivisesti merkittyä irbesartaania todettiin eläintutkimuksissa rotan ja kaniinin sikiöissä. Irbesartaani erittyy

imettävien rottien maitoon.

Irbesartaanilla tehdyissä eläintutkimuksissa havaittiin ohimeneviä toksisia vaikutuksia (lisääntynyt munuaisaltaan kavitaatio, hydroureter tai subkutaaninen edeema) rotan sikiöön. Tätä ei esiintynyt enää syntymän jälkeen. Kaneilla havaittiin keskenmenoa tai aikaisempaa resorptiota annoksilla, jotka aiheuttivat merkitsevästi maternaalista toksisuutta mortaliteetti mukaan lukien. Teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotalla eikä kanilla.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kalvopäällyste:

 

 

 

 

myyntilupaa

Tabletin ydin:

 

 

 

 

 

laktoosimonohydraatti

 

 

 

 

 

mikrokiteinen selluloosa

 

 

 

 

 

kroskarmelloosinatrium

 

 

 

 

 

piidioksidi, kolloidinen,

vedetön

 

 

 

 

hypromelloosi

 

 

 

 

 

magnesiumstearaatti.

 

 

 

enää

 

hypromelloosi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

titaanidioksidi (E171)

 

 

 

 

 

makrogoli 400

 

 

ole

 

 

6.2

Yhteensopimattomuudet

ei

 

 

 

 

 

Ei oleellinen.

 

 

 

 

Kaikkia pakkauskokojaLääkevalmisteellaei välttämättä ole myynnissä.

 

 

6.3

Kestoaika

 

 

 

 

 

4 vuotta.

 

 

 

 

 

6.4

Säilytys

 

 

 

 

 

Tämä lääkevalmiste ei v

di erityisiä säilytysolosuhteita

 

 

6.5

Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

 

 

 

 

28, 56, 90 tai 98 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC-alumiini/PVDC-läpipainopakkauksissa pahvikoteloissa.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Kreikka

Puh.: +30 210 66 65 067

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/765/005

EU/1/12/765/006

EU/1/12/765/009

EU/1/12/765/012

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivämäärä : 13 huhtikuu 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivu a http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä