Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Valmisteyhteenveto - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen.

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg hydroksikarbamidia.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1000 mg hydroksikarbamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Luonnonvalkoinen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu ”100”.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Luonnonvalkoinen, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on kolme jakouurretta molemmilla puolilla.

Tabletti voidaan jakaa neljään yhtä suureen osaan.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Siklos on tarkoitettu toistuvien ja kivuliaiden verisuonitukoskriisien kuten akuuttien keuhkokriisien ehkäisyyn oireilevaa sirppisoluanemiaa sairastavilla aikuisilla, nuorilla ja yli 2-vuotiailla lapsilla (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Siklos-hoito on sirppisoluanemian hoitoon perehtyneen lääkärin aloitettava.

Annostus

Aikuiset, nuoret ja yli 2-vuotiaat lapset

Annostus määräytyy potilaan painon perusteella.

Hydroksikarbamidin aloitusannos on 15 mg/kg ja tavanomainen ylläpitoannos 15–30 mg/kg/vrk. Siklos-annos pidetään samana niin kauan kuin potilas vastaa hoitoon kliinisesti tai hematologisesti (esim. F-hemoglobiiniarvon (HbF), punasolujen keskitilavuuden (MCV), neutrofiilimäärän nousu). Jos hoitovastetta ei saavuteta (kriisit uusiutuvat tai niiden esiintymistiheys ei laske), vuorokausi- annosta voidaan suurentaa 2,5–5 mg/kg/vrk kerrallaan sopivinta lääkevahvuutta käyttäen. Poikkeustapauksissa enimmäisannoksen 35 mg/kg/vrk käyttö voi olla perusteltavissa. Tällöin potilaan hematologista tilaa on seurattava tarkasti (ks. kohta 4.4).

Jos hoitovastetta ei saavuteta 3–6 kuukauden kuluessa edes hydroksikarbamidin enimmäisannoksella (35 mg/kg/vrk), on harkittava Siklos-hoidon lopettamista pysyvästi.

Jos potilaan veriarvot ovat toksisuusalueella, Siklos-hoito tulee keskeyttää tilapäisesti, kunnes verenkuva normalisoituu. Verenkuva normalisoituu yleensä kahden viikon sisällä. Tämän jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella. Siklos-annosta voidaan suurentaa myöhemmin, mutta potilaan hematologista tilaa on seurattava tarkasti. Hematologista toksisuutta aiheuttavia annoksia ei saa yrittää käyttää kahta kertaa enempää.

Toksisuusalue määritellään seuraavien verikoetulosten perusteella:

Neutrofiilit

< 2 000/mm3

Trombosyytit

< 80

000/mm3

Hemoglobiini

< 4,5 g/dl

Retikulosyytit

< 80

000/mm3, jos hemoglobiiniarvo on < 9 g/dl

Sirppisoluanemiaa sairastavien potilaiden jatkuvasta hydroksikarbamidihoidosta on saatu pitkäaikais- tietoja myös lapsilta ja nuorilta. Lasten ja nuorten kohdalla seuranta on kestänyt 12 vuotta ja aikuisten kohdalla yli 13 vuotta. Toistaiseksi ei tiedetä, miten kauan Siklos-hoitoa tulisi antaa. Hoitava lääkäri päättää, miten kauan hoitoa jatketaan, ja päätös tulee tehdä potilaan yksilöllisen kliinisen ja hematologisen tilan perusteella.

Erityispopulaatiot

Alle 2-vuotiaat lapset

Alle 2-vuotiaiden lasten hydroksikarbamidihoidosta on niin vähän pitkäaikaista tietoa, ettei annostusohjeita ole laadittu.Tästä syystä hydroksikarbamidin käyttöä näillä potilailla ei suositella.

Munuaisten vajaatoiminta

Hydroksikarbamidi eliminoituu pääasiassa erittymällä virtsaan, joten Siklos-annoksen pienentämistä tulee harkita, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Siklos-aloitusannosta pienennetään 50 %, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on ≤ 60 ml/min. Näiden potilaiden veriparametreja on syytä seurata tarkasti. Siklos-hoitoa ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Saatavana olevien tietojen perusteella maksan vajaatoimintapotilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa. Näiden potilaiden veriparametreja on syytä seurata tarkasti. Turvallisuussyistä Siklos-hoito on vasta- aiheista, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Antotapa

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Tabletit otetaan yksilöllisen annostuksen mukaisesti kerran vuorokaudessa. Lääke otetaan mieluiten aamuisin ennen aamiaista veden tai hyvin pienen ruokamäärän kanssa.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Kokonaiset tabletit, tabletin puolikkaat tai neljäsosatabletit otetaan yksilöllisen annostuksen mukaisesti kerran vuorokaudessa. Lääke otetaan mieluiten aamuisin ennen aamiaista. Lääke voidaan ottaa tarvittaessa vesilasillisen tai hyvin pienen ruoka-annoksen kanssa.

Ellei potilas pysty nielemään tabletteja, ne voi murskata juuri ennen käyttöä vesitilkkaan teelusikassa. Pisara siirappia tai sekoittaminen ruokaan voi peittää mahdollisesti kitkerän maun.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min).

Luuydinsuppression toksisuusviitearvot on kuvattu kohdassa 4.2.

Imetys (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Siklos-hoito vaatii tarkkaa kliinistä seurantaa. Potilaan hematologinen tila sekä munuaisten ja maksan toiminta on selvitettävä ennen hoidon aloittamista ja tarkistettava hoidon aikana säännöllisesti. Potilaan verenkuvaa tulee seurata kahden viikon välein Siklos-hoidon aloitusvaiheessa (ensimmäisten kahden kuukauden ajan) ja jos käytettävä hydroksikarbamidiannos on 35 mg/kg/vrk. Jos potilaan tila pysyy vakaana pienemmillä annoksilla, tutkimukset tehdään 2 kuukauden välein.

Siklos-hoito on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee merkittävää luuydinsuppressiota. Neutropenia on yleensä hematologisen suppression ensimmäinen ja yleisin merkki. Trombosytopenia ja anemia ovat harvinaisempia, ja niitä esiintyy vain harvoin ilman edeltävää neutropeniaa. Potilas toipuu luuydinsuppressiosta yleensä nopeasti hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tämän jälkeen Siklos-hoito voidaan aloittaa uudelleen hieman pienemmällä annoksella (ks. kohta 4.2).

Siklosia tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Koska lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidosta ei ole saatavana tietoa, Siklosia tulee antaa heille varoen (ks. kohta 4.2).

Siklosia tulee antaa varoen potilaille, joilla on säärihaavoja. Säärihaavat ovat sirppisoluanemian yleinen komplikaatio, mutta niitä on ilmoitettu myös hydroksikarbamidia saaneilla potilailla. Potilaille, joilla on myeloproliferatiivisia häiriöitä, on kehittynyt hydroksikarbamidihoidon aikana ihon vaskuliittia aiheuttavia toksisia reaktioita, mm. vaskuliitin aiheuttamia haavaumia ja kuolioita. Näitä vaskuliittiin liittyviä toksisia reaktioita ilmoitettiin useimmiten potilailla, jotka saivat tai olivat aiemmin saaneet interferonihoitoa. Potilailla, joilla on myeloproliferatiivisia häiriöitä, vaskuliittiin liittyvillä haavaumilla voi olla vaikeita kliinisiä seurauksia, joten hydroksikarbamidihoito on keskeytettävä ja/tai annosta on pienennettävä, jos potilaalle kehittyy ihovaskuliitin aiheuttamia haavaumia. Harvinaisissa tapauksissa haavaumien syynä voi olla leukosytoklastinen vaskuliitti.

On suositeltavaa seurata tiiviisti hydroksikarbamidihoitoa saavien lasten ja nuorten kasvua.

Hydroksikarbamidi aiheuttaa makrosytoosia, jolloin mahdollinen foolihappo- ja B12-vitamiinipuutos voi jäädä huomaamatta. Foolihapon antamista estohoitona suositellaan.

Hydroksikarbamidi on osoittautunut monissa testijärjestelmissä kiistattomasti genotoksiseksi. Hydroksikarbamidin oletetaan olevan karsinogeeninen monilla eri lajeilla. Sekundaarista leukemiaa on ilmoitettu potilailla, jotka saivat pitkäkestoista hydroksikarbamidihoitoa johonkin myelo- proliferatiiviseen sairauteen. Ei tiedetä, johtuiko tämä leukemiaa aiheuttava vaikutus hydroksikarbamidista vai liittyikö se potilaan perussairauteen. Pitkäaikaista hydroksikarbamidihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu myös ihosyöpää.

Potilaan ja/tai vanhempien tai huoltajan on pystyttävä noudattamaan tämän lääkevalmisteen antoa sekä potilaan seurantaa ja hoitoa koskevia ohjeita.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Hydroksikarbamidilla ei ole tehty spesifisiä yhteisvaikutustutkimuksia.

Mahdollisesti kuolemaan johtavaa pankreatiittia ja maksatoksisuutta sekä vaikeaa perifeeristä neuropatiaa on ilmoitettu HIV-infektoituneilla potilailla, jotka saivat hydroksikarbamidia yhdessä retroviruslääkkeiden, etenkin didanosiinin ja stavudiinin kanssa.

Kun potilaat saivat hydroksikarbamidia yhdessä didanosiinin, stavudiinin tai indinaviirin kanssa, heidän CD4-soluarvonsa laskivat mediaanisesti noin 100/mm3.

Hydroksikarbamidin käyttäminen samanaikaisesti muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden tai sädehoidon kanssa saattaa lisätä luuydinsuppression, ruoansulatuskanavan häiriöiden tai mukosiitin esiintyvyyttä. Hydroksikarbamidi saattaa pahentaa sädehoidon aiheuttamaa eryteemaa.

Hydroksikarbamidin ja eläviä viruksia sisältävien rokotteiden samanaikainen anto saattaa kiihdyttää rokotteen sisältämien virusten replikaatiota ja/tai lisätä virusten aiheuttamia haittavaikutuksia, sillä hydroksikarbamidihoito saattaa heikentää elimistön normaaleja puolustusmekanismeja. Eläviä viruksia sisältävän rokotteen antaminen hydroksikarbamidihoitoa saavalle potilaalle voi aiheuttaa vaikeita infektioita. Potilaan rokotevaste saattaa olla yleisesti ottaen heikentynyt. Siklos-hoitoa saavalle potilaalle saa antaa eläviä viruksia sisältäviä rokotteita vain, jos immunisaation hyödyt ovat selvästi mahdollisia vaaroja suuremmat.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset/Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee kehottaa välttämään raskaaksi tulemista hydroksikarbamidihoidon aikana ja kertomaan hoitavalle lääkärille heti, jos niin käy.

Tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö on erittäin suositeltavaa, jos nainen on hedelmällisessä iässä. Hydroksikarbamidihoitoa saaville potilaille (miehille ja naisille) tulee kertoa lääkkeen teoriassa aiheuttamista vaaroista sikiölle, ja jos potilas haluaa tulla raskaaksi, hänen tulee lopettaa hoito 3–6 kk ennen raskautta, mikäli se on mahdollista. Riski-hyötysuhde tulee arvioida tapauskohtaisesti, ja hydroksikarbamidihoidon vaaroja tulee verrata verensiirtohoitoon siirtymisen aiheuttamiin vaaroihin.

Raskaus

Retrospektiivisessä analyysissä, jossa tarkasteltiin hydroksikarbamidihoitoa saaneiden 123 aikuispotilaan kohorttia, raportoitiin yhteensä 23 raskautta yhteensä 15:llä hydroksikarbamidihoitoa saaneella naisella sekä kolmen hydroksikarbamidihoitoa saaneen miespotilaan naispuolisilla kumppaneilla. Useimmat raskaudet (61 %) olivat täysiaikaisia ja päättyivät normaaliin synnytykseen. Muissa tapauksissa, joiden kulku on tiedossa, raskaus keskeytettiin joko naisen omalla päätöksellä tai lääkärin neuvosta. Näin ollen tiedot vähäisestä määrästä raskauksia eivät viittaa hydroksikarbamidin haitallisiin vaikutuksiin raskauteen tai sikiön/vastasyntyneen terveyteen.

Eläinkokeet osoittavat lisääntymistoksisuutta, joka vähentää hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). Saatavilla olevien vähäisten tietojen perusteella, jos raskaana oleva nainen altistuu hydroksikarbamidille tai hydroksikarbamidihoitoa saavan miehen kumppani on raskaana, on harkittava huolellista seurantaa, johon kuuluu riittäviä kliinisiä ja biologisia tutkimuksia sekä ultraäänitutkimuksia.

Imetys

Hydroksikarbamidi erittyy rintamaitoon. Imeväiselle voi kehittyä vakavia haittavaikutuksia, joten imetys on keskeytettävä Siklos-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hoito voi vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Ihmisellä on todettu hyvin yleisesti korjaantuvaa oligo- ja atsoospermiaa, vaikka nämä sairaudet ovat myös yhteydessä perussairauteen.

Urosrotilla on todettu hedelmällisyyshäiriöitä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Siklos-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilasta tulee kehottaa välttämään ajamista ja koneiden käyttöä, jos hänellä esiintyy Siklos-hoidon aikana huimausta.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Hydroksikarbamidin turvallisuutta on selvitetty taannehtivasti 13 vuotta 123 aikuispotilaan ja 12 vuotta 352:n yli 2-vuotiaan lapsipotilaan ja nuoren potilaan kohorteissa.

Yleisimmin ilmoitettu haittavaikutus on luuydinsuppressio, joka ilmenee useimmiten neutropeniana. Luuydinsuppressio on hydroksikarbamidin annosta rajoittava toksinen vaikutus. Jos suurinta siedettyä annosta ei tarvitse käyttää, ohimenevää luuydintoksisuutta esiintyy yleensä alle 10 %:lla potilaista. Suurinta siedettyä annosta käytettäessä korjaantuvaa luuydinsuppressiota voi kuitenkin esiintyä yli 50 %:lla potilaista. Odotettavissa olevat haittavaikutukset perustuvat hydroksikarbamidin farmakologisiin ominaisuuksiin. Vähitellen tapahtuva annostitraus saattaa vähentää näitä vaikutuksia (ks. kohta 4.2).

Sirppisoluanemiaa sairastavilta potilailta saadut kliiniset tiedot eivät ole osoittaneet, että hydroksikarbamidilla olisi maksan ja munuaisten toimintaan kohdistuvia haittavaikutuksia.

Taulukoitu haittavaikutusten yhteenveto

Haittavaikutukset, joiden katsotaan ainakin mahdollisesti voivan liittyä hydroksikarbamidihoitoon, on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaisesti. Esiintymistiheydet luokitellaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (> 1/100, < 1/10), melko harvinainen

(> 1/1000, < 1/100), harvinainen (> 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty niiden vakavuuden mukaisessa järjestyksessä vakavimmasta alkaen :

Infektiot:

 

Tuntematon:

Parvovirus B19 -infektio

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet:

Tuntematon:

Leukemia ja iäkkäillä potilailla ihosyövät

Veri ja imukudos:

 

Hyvin yleinen:

Luuydinsuppressio1, ml. neutropenia (< 2,0 x 109/L), retikulosytopenia

 

(< 80 x 109/L), makrosytoosi2

Yleinen:

Trombosytopenia (< 80 x 109/L), anemia (hemoglobiini < 4,5 g/dl)3

Hermosto:

 

Yleinen:

Päänsärky

Melko harvinainen:

Huimaus

Verisuonisto:

 

Tuntematon:

Verenvuoto

Ruoansulatuselimistö:

 

Melko harvinainen:

Pahoinvointi

Tuntematon:

Ruoansulatuskanavan häiriöt, oksentelu, ruoansulatuskanavan haavaumat,

 

vakava hypomagnesemia

Maksa ja sappi:

 

Harvinainen:

Kohonneet maksaentsyymiarvot

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleinen:

Ihoreaktiot (esim. suun, kynsien ja ihon pigmenttimuutokset) ja suun

 

limakalvotulehdus

Melko harvinainen:

Ihottuma, kynsien mustuminen, hiustenlähtö

Harvinainen:

Säärihaavat

Tuntematon:

Ihon kuivuus

Sukupuolielimet ja rinnat:

Hyvin yleinen :

Oligospermia , atsoospermia4

Tuntematon:

Amenorrea

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Tuntematon:

Kuume

Tutkimukset:

 

Tuntematon:

Painonnousu5

1 Verenkuva normalisoituu yleensä kahden viikon kuluessa hydroksikarbamidihoidon lopettamisesta. 2 Hydroksikarbamidin aiheuttama makrosytoosi ei liity B12-vitamiinin eikä foolihapon pitoisuuksiin. 3 Johtuu useimmiten parvovirusinfektiosta tai hypersplenismistä.

4Oligospermia ja atsoospermia ovat yleensä korjaantuvia, mutta ne on otettava huomioon, jos miespotilas haluaa saada lapsia (ks. kohta 5.3). Myös perussairaus voi aiheuttaa näitä häiriöitä.

5 Saattaa johtua yleistilan paranemisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Potilailla, joiden saamat hydroksikarbamidiannokset olivat useita kertoja hoitoannoksia suurempia, on ilmoitettu akuuttia mukokutaanista toksisuutta. Potilailla on ilmoitettu arkuutta, sinipunaista eryteemaa, kämmenten ja jalkapohjien turvotusta, jota seuraa käsien ja jalkojen ihon kesiminen, vaikeaa yleistynyttä ihon hyperpigmentaatiota sekä suutulehdusta.

Sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla hydroksikarbamidin yliannostuksen (annokset olivat 1,43 kertaa ja 8,57 kertaa suositeltua enimmäisannosta 35 mg/kg/vrk suurempia) on yksittäistapauksissa ilmoitettu aiheuttaneen neutropeniaa. Potilaan verenkuvaa on syytä seurata useiden viikkojen ajan yliannostuksen jälkeen, sillä arvojen normalisoituminen saattaa viivästyä.

Yliannostuksen hoitona on mahahuuhtelu. Sen jälkeen potilaalle annetaan oireenmukaista hoitoa ja seurataan luuytimen toimintaa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX05.

Vaikutusmekanismi

Hydroksikarbamidin spesifistä vaikutustapaa ei tunneta täysin. Aine vaikuttaa muun muassa suurentamalla sirppisoluanemiaa sairastavien potilaiden fetaalihemoglobiiniarvoja (HbF). HbF häiritsee HbS:n polymerisaatiota ja estää siten punasolun sirppiytymistä. HbF-arvot suurenivat kaikissa kliinisissä tutkimuksissa merkitsevässä määrin hydroksikarbamidihoidon jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen.

Hydroksikarbamidin on äskettäin osoitettu vaikuttavan typpioksidin tuotantoon. Tämä viittaa siihen, että typpioksidi stimuloi syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) tuotantoa, mikä puolestaan aktivoi tietyn proteiinikinaasin ja kiihdyttää HbF:n tuotantoa. Hydroksikarbamidin muita tunnettuja farmakologisia vaikutuksia, jotka saattavat osaltaan selittää sen edullisia vaikutuksia sirppisoluanemian hoidossa, ovat neutrofiilien väheneminen, erytrosyyttien vesipitoisuuden nousu, sirppiytyneiden punasolujen muovattavuuden paraneminen sekä muutokset punasolujen kyvyssä tarttua endoteeliin.

Hydroksikarbamidi on myös DNA-synteesin välitön estäjä, sillä se estää ribonukleotidireduktaasia mutta ei häiritse ribonukleiinihapon eikä proteiinien synteesiä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kriisien esiintymistiheyden laskun ja HbF-arvon nousun välillä olleen epäselvän yhteyden lisäksi hydroksikarbamidin sytoreduktiivisella vaikutuksella, etenkin neutrofiilien vähenemisellä, oli voimakkain yhteys kriisien esiintyvyyden vähenemiseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Lähes kaikissa sirppisoluanemiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa hydroksikarbamidi vähensi verisuonitukosten esiintyvyyttä 66–80 % sekä lapsilla että aikuisilla. Myös hoitoryhmäpotilaiden tarvitsemien sairaalajaksojen ja sairaalapäivien määrät vähenivät samassa määrin. Useissa tutkimuksissa myös akuuttien keuhkokriisien vuosittainen esiintyvyys laski 25–33 % hydroksikarbamidihoidon aikana. Akuutti keuhkokriisi on sirppisoluanemiaan liittyvä yleinen hengenvaarallinen komplikaatio. Tyypillisiä oireita ovat rintakipu, kuume tai hengenahdistus ja rintakehän röntgenkuvauksessa näkyvät tuoreet infiltraatit.

Kliinisen tehon todettiin pysyvän hyvänä potilailla, joiden hydroksikarbamidihoitoa jatkettiin enintään 8 vuoden ajan.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettu 20 mg/kg:n hydroksikarbamidiannos imeytyy nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa on noin 30 mg/L, ja se saavutetaan sirppisoluanemiaa sairastavilla lapsilla 0,75 tunnin kuluttua ja aikuisilla 1,2 tunnin kuluttua. Kokonaisaltistus lääkkeenantoa seuraavien 24 tunnin aikana on lapsilla ja nuorilla 124 mg*h/L ja aikuisilla 135 mg*h/L. Suun kautta otetun hydroksikarbamidin biologinen hyötyosuus on lähes 100 %, kun sitä on arvioitu muissa käyttöaiheissa kuin sirppisoluanemiassa.

Jakautuminen

Hydroksikarbamidi jakautuu ihmisen elimistössä nopeasti aivo-selkäydinnesteeseen, peritoneaalinesteeseen ja askitesnesteeseen. Se konsentroituu leukosyytteihin ja erytrosyytteihin. Hydroksikarbamidin jakautumistilavuuden arvioidaan olevan melko lähellä elimistön kokonaisvesimäärää. Biologiseen hyötyosuuteen suhteutettu vakaan tilan jakautumistilavuus on sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla 0,57 L/kg (lapsilla noin 72 L ja aikuisilla noin 90 L). Ei tiedetä, miten voimakkaasti hydroksikarbamidi sitoutuu proteiineihin.

Biotransformaatio

Hydroksikarbamidin biotransformaatioreittejä ja metaboliitteja ei vielä tunneta täysin. Urea on yksi hydroksikarbamidin metaboliiteista.

Hydroksikarbamidi (pitoisuuksina 30, 100 tai 300 μM) ei metaboloidu ihmisen maksan mikrosomien sytokromi P450 -entsyymien vaikutuksesta in vitro. Pitoisuuksina 10–300 μM hydroksikarbamidi ei stimuloi rekombinantin ihmisen P-glykoproteiinin (PGP) ATPaasi-aktiviteettia in vitro, mikä viittaa siihen, ettei hydroksikarbamidi ole PGP:n substraatti. Yhteisvaikutuksia ei siis ole odotettavissa, jos samanaikaisesti käytetään sytokromi P450 -entsyymien tai P-glykoproteiinin substraatteja.

Eliminaatio

Sirppisoluanemiaa sairastavilla aikuispotilailla tehdyssä toistuvien annosten tutkimuksessa noin 60 % hydroksikarbamidiannoksesta erittyi vakaassa tilassa virtsaan. Aikuisilla biologiseen hyötyosuuteen suhteutettu kokonaispuhdistuma oli 9,89 L/h (0,16 L/h/kg), josta munuaispuhdistuman osuus oli 5,64 L/h ja muiden eliminaatioreittien osuus 4,25 L/h. Lapsipotilaiden vastaava kokonaispuhdistuma oli 7,25 L/h (0,20 L/h/kg), josta munuaispuhdistuman osuus oli 2,91 L/h ja muiden eliminaatioreittien osuus 4,34 L/h.

Sirppisoluanemiaa sairastavilla aikuisilla keskimäärin 62 % hydroksikarbamidiannoksesta erittyi kumulatiivisesti virtsaan 8 tunnin kuluessa annostelusta, mikä on enemmän kuin syöpäpotilailla (35 – 40 %). Sirppisoluanemiaa sairastavilla potilailla hydroksikarbamidin eliminaation puoliintumisaika oli noin 6–7 tuntia eli pidempi kuin muissa käyttöaiheissa.

Ikä, sukupuoli, rotu

Ikään (lapsipotilaita lukuun ottamatta), sukupuoleen tai rotuun liittyvistä farmakokinetiikan eroista ei ole tietoa.

Lapset

AUC-arvona mitattu vakaan tilan systeeminen hydroksikarbamidialtistus oli sirppisoluanemiaa sairastavilla lapsipotilailla samaa luokkaa kuin aikuispotilailla. Sekä lääkeaineen huippupitoisuudet plasmassa että potilaan painoon suhteutettu näennäinen jakautumistilavuus olivat eri ikäryhmissä

hyvin vertailukelpoisia. Lapsilla huippupitoisuuksien saavuttaminen kesti kauemmin kuin aikuisilla, ja annoksesta erittyi prosentuaalisesti suurempi osuus virtsaan. Lapsipotilailla puoliintumisaika oli hieman pidempi ja painoon suhteutettu kokonaispuhdistuma hieman suurempi kuin aikuispotilailla (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Hydroksikarbamidi eliminoituu erittymällä virtsaan, joten Siklos-annoksen pienentämistä tulee harkita, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sirppisoluanemiaa sairastavilla aikuispotilailla tehdyssä avoimessa kerta-annostutkimuksessa (Yan JH et al, 2005) arvioitiin munuaistoiminnan vaikutusta hydroksikarbamidin farmakokinetiikkaan. Potilaat, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma > 80 ml/min) tai joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma 60–80 ml/min), kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma 30–60 ml/min) tai vaikea (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, saivat 15 mg/kg:n kerta-annoksen hydroksikarbamidia 200 mg:n, 300 mg:n tai 400 mg:n kapseleina. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli alle 60 ml/min tai joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus, keskimääräinen hydroksikarbamidialtistus oli noin 64 % suurempi kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Jatkotutkimuksessa todettiin, että potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min, AUC-arvo oli noin 51 % suurempi kuin potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≥ 60 ml/min. Hydroksikarbamidiannoksen pienentäminen 50 %:lla voi siis olla aiheellista, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on ≤ 60 ml/min. Hemodialyysi pienensi hydroksikarbamidialtistusta 33 % (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Näiden potilaiden veriparametreja on syytä seurata tarkasti.

Maksan vajaatoiminta

Saatavana olevien tietojen perusteella maksan vajaatoimintapotilaiden annostus ei vaadi erityisiä ohjeita, mutta turvallisuussyistä Siklos-hoito on vasta-aiheista, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3) Maksan vajaatoimintapotilaiden veriparametreja on syytä seurata tarkasti.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliinisissä toksisuustutkimuksissa havaituista vaikutuksista yleisimpiä olivat luuydinsuppressio, imukudoksen atrofia sekä ohut- ja paksusuolen epiteelin degeneratiiviset muutokset. Joillakin eläinlajeilla todettiin kardiovaskulaarisia vaikutuksia ja hematologisia muutoksia. Rotalla esiintyi myös kivesatrofiaa ja spermatogeneesin vähenemistä. Koiralla todettiin korjaantuvaa spermatogeneesin keskeytymistä.

Hydroksikarbamidi on osoittautunut monissa testijärjestelmissä kiistattomasti genotoksiseksi. Tavanomaisia pitkäaikaistutkimuksia hydroksikarbamidin mahdollisen karsinogeenisuuden selvittämiseksi ei ole tehty. Hydroksikarbamidin oletetaan kuitenkin olevan karsinogeeninen monilla eri lajeilla.

Hydroksikarbamidi läpäisee istukan. Sen on myös osoitettu olevan voimakkaasti teratogeeninen ja alkiotoksinen monissa eläinmalleissa ihmisen hoitoannosta vastaavilla tai sitä pienemmillä annoksilla. Teratogeenisuus ilmeni kalloluiden luutumishäiriöinä, silmäkuoppien puuttumisena, hydrokefaliana, sikiön rintalastan segmenttien kaksijakoisuutena ja lannenikamapuutoksina. Alkiotoksisuus ilmeni sikiön elinkelpoisuuden heikkenemisenä, elävänä syntyneiden poikasten määrän vähenemisenä ja kehityshäiriöinä. Kun urosrotille annettiin hydroksikarbamidia annoksena 60 mg/kg/vrk (noin kaksi kertaa ihmiselle suositellun enimmäisannoksen suuruinen annos), seurauksena oli kivesatrofiaa, spermatogeneesin vähenemistä ja urosrottien siitoskyvyn merkitsevää heikkenemistä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumstearyylifumaraatti

Silikonoitu mikrokiteinen selluloosa

Emäksinen butyloitu metakrylaattikopolymeeri

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Käytön aikana

Käyttämättömät, rikotut tabletit on pantava takaisin purkkiin ja käytettävä kolmen kuukauden kuluessa.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin, jossa on kuivausainekapseli.

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Pakkauskoot: 60, 90 tai 120 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Pakkauskoot: 30 tablettia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Siklos-lääkevalmisteen käsittely vaatii varovaisuutta. Henkilöiden, joille ei ole määrätty Siklos-hoitoa, on vältettävä hydroksikarbamidin käsittelyä. Tämä koskee etenkin raskaana olevia naisia.

Siklosia käsittelevien henkilöiden on pestävä kädet sekä ennen tablettien käsittelyä että sen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Jos lääkärin määräämä annostus edellyttää tabletin puolittamista tai sen jakamista neljänneksiin, tämän tulee tapahtua niin, että lääkeainetta ei pääse elintarvikkeisiin. Jos tabletista irtoaa jakamisen yhteydessä jauhetta, se pyyhitään kostealla kertakäyttöliinalla, joka hävitetään käytön jälkeen.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Pariisi Ranska

Puhelinnumero: +33 1 72 69 01 86 Faksi: +33 1 73 72 94 13 Sähköposti: contact@addmedica.com

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Siklos 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/07/397/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29/06/2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä