Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Valmisteyhteenveto - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Soliris 300 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Ekulitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen (IgG2/4κ) vasta-aine. Sitä tuotetaan NS0-solulinjassa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Yksi 30 ml:n injektiopullo sisältää 300 mg ekulitsumabia (10 mg/ml).

Laimennuksen jälkeen infuusioliuoksen lopullinen pitoisuus on 5 mg/ml.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Natrium (5 mmol/injektiopullo)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Kirkas ja väritön liuos, jonka pH on 7,0.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Soliris on tarkoitettu sellaisten aikuisten ja lasten hoitoon, joilla on:

-kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria, PNH).

Kliinisestä hyödystä on näyttöä potilailla, joilla on hemolyysia ja suureen tautiaktiivisuuteen viittaava kliininen oire (oireita), riippumatta siitä, onko potilas saanut verensiirtoja (ks. kohta 5.1).

-atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS) (ks. kohta 5.1).

Soliris on tarkoitettu sellaisten aikuisten hoitoon, joilla on:

-refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis (gMG) potilailla, joilla on todettu asetyylikoliinireseptorin (AChR) vasta-aineita (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Soliris-hoitoa saa antaa vain terveydenhoitoalan ammattilainen hematologisia häiriöitä, munuaissairautta tai neuromuskulaarista sairautta sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aikuiset potilaat:

Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (PNH):

PNH:n annostusohjelma aikuisille potilaille (≥ 18-vuotiaille) koostuu 4 viikon alkuvaiheesta ja sen jälkeisestä ylläpitovaiheesta:

Alkuvaihe: 600 mg Soliris-valmistetta annetaan 25–45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona joka viikko 4 ensimmäisen viikon ajan

Ylläpitovaihe: 900 mg Soliris-valmistetta annetaan 25–45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona viidennen viikon ajan, minkä jälkeen 900 mg Soliris-valmistetta annetaan 25– 45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona 14 ± 2 päivän välein (ks. kohta 5.1).

Atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (aHUS) ja refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis (gMG):

aHUS:n ja refraktorisen gMG:n annostusohjelma aikuisille potilaille (≥ 18-vuotiaille) koostuu 4 viikon alkuvaiheesta ja sen jälkeisestä ylläpitovaiheesta:

Alkuvaihe: 900 mg Soliris-valmistetta annetaan 25–45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona joka viikko 4 ensimmäisen viikon ajan

Ylläpitovaihe: 1 200 mg Soliris-valmistetta annetaan 25–45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona viidennen viikon ajan, minkä jälkeen 1 200 mg Soliris-valmistetta annetaan 25−45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona 14 ± 2 päivän välein (ks. kohta 5.1).

Pediatriset potilaat, joilla on PNH tai aHUS:

Pediatrisia PNH- ja aHUS-potilaita, joiden paino on ≥ 40 kg, hoidetaan aikuisten annostussuositusten mukaan.

Alle 40 kg painavien pediatristen PNH- ja aHUS-potilaiden Soliris-annostusohjelma on:

Potilaan paino

Alkuvaihe

Ylläpitovaihe

30 - < 40 kg

600 mg viikossa x 2

900 mg viikolla 3, minkä jälkeen 900 mg

 

 

kahden viikon välein

20 - < 30 kg

600 mg viikossa x 2

600 mg viikolla 3, minkä jälkeen 600 mg

 

 

kahden viikon välein

10 - < 20 kg

600 mg viikossa x 1

300 mg viikolla 2, minkä jälkeen 300 mg

 

 

kahden viikon välein

5 - < 10 kg

300 mg viikossa x 1

300 mg viikolla 2, minkä jälkeen 300 mg

 

 

kolmen viikon välein

Solirista ei ole tutkittu alle 40 kg painavilla PNH-potilailla. Solirisin annostus alle 40 kg painaville PNH-potilaille perustuu alle 40 kg painaville aHUS-potilaille käytettyyn annostukseen.

Solirista ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joilla on refraktorinen gMG.

Soliris-lisäannos on tarpeen aikuisille aHUS-potilaille ja refraktorista gMG:tä sairastaville potilaille ja pediatrisille aHUS-potilaille samanaikaisen plasmanvaihdon/plasmainfuusion yhteydessä (plasmafereesi tai plasmanvaihto tai infuusiona annettu tuore jääplasma):

Plasman antotapa

Viimeisin Soliris-

Soliris-lisäannos jokaisen

Soliris-lisäannoksen

 

annos

plasmanvaihdon/

antoajankohta

 

 

plasmainfuusion

 

 

 

yhteydessä

 

Plasmafereesi tai

300 mg

300 mg jokaisen

 

plasmanvaihto

 

plasmafereesi- tai

 

 

 

plasmanvaihtokerran

60 minuutin kuluessa

 

 

yhteydessä

jokaisen plasmafereesin

 

≥ 600 mg

600 mg jokaisen

tai plasmanvaihdon

 

 

plasmafereesi- tai

jälkeen

 

 

plasmanvaihtokerran

 

 

 

yhteydessä

 

Infuusiona annettu tuore

≥ 300 mg

300 mg jokaisen tuoreen

60 minuuttia ennen

jääplasma

 

jääplasmainfuusion

kutakin tuoretta

 

 

yhteydessä

jääplasmainfuusiota

Hoidon seuranta

aHUS-potilailla on tarkkailtava tromboottisen mikroangiopatian (TMA) oireita ja löydöksiä (ks. kohta 4.4 aHUS-potilaiden laboratorioseuranta).

Soliris-hoitoa suositellaan jatkamaan potilaan koko eliniän, ellei Soliris-hoidon lopettamisen ole kliinisesti aiheellista (ks. kohta 4.4).

Iäkkäät:

Soliris-hoitoa voidaan antaa 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Näyttöä erityisten varotoimien tarpeellisuudesta iäkkäitä ihmisiä hoidettaessa ei ole. Kokemukset Soliris-hoidosta tällä potilaspopulaatiolla ovat kuitenkin vielä vähäiset.

Munuaisten vajaatoiminta:

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää (ks. kohta 5.1).

Maksan vajaatoiminta:

Solirisin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Antotapa

Ei saa antaa nopeana injektiona (bolusinjektiona) laskimoon. Solirisin saa antaa vain laskimonsisäisenä infuusiona jäljempänä esitettyjen ohjeiden mukaan.

Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Laimennettu Soliris-liuos tulee antaa 25–45 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona aikuisille ja 1–4 tuntia kestävänä infuusiona pediatrisille potilaille painovoimalla toimivalla nesteensiirtolaitteella, ruiskutyyppisellä pumpulla tai infuusiopumpulla. Laimennettua Soliris-liuosta ei tarvitse suojata valolta infuusion aikana.

Potilaita tulee seurata yhden tunnin ajan infuusion jälkeen. Jos haittavaikutuksia ilmenee Soliris- hoidon antamisen aikana, infuusionopeutta voidaan hidastaa tai infuusio voidaan keskeyttää lääkärin harkinnan mukaan. Jos infuusionopeutta hidastetaan, infuusion kokonaisaika ei saa ylittää aikuisilla ja (12–18-vuotiailla) nuorilla kahta tuntia eikä alle 12-vuotiailla lapsilla neljää tuntia.

Refraktorinen gMG

Käytettävissä olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan Soliris-hoidossa yleensä viikkoon 12 mennessä. Hoidon keskeyttämistä on harkittava sellaisten potilaiden kohdalla, joilla ei todeta näyttöä hoidon hyödystä viikkoon 12 mennessä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys ekulitsumabille, hiiren proteiineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Soliris-hoitoa ei saa aloittaa potilaille (ks. kohta 4.4):

-joilla on hoitamaton Neisseria meningitidis -infektio

-joilla ei ole voimassa olevaa Neisseria meningitidis –rokotusta, paitsi jos estohoitoa sopivilla antibiooteilla käytetään siihen saakka, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Solirisin ei odoteta vaikuttavan anemian aplastiseen komponenttiin potilailla, joilla on PNH.

Meningokokki-infektio

Vaikutusmekanisminsa vuoksi Solirisin käyttö lisää potilaan alttiutta saada meningokokki-infektio (Neisseria meningitidis). Minkä tahansa seroryhmän aiheuttamaa meningokokkia voi esiintyä. Infektiovaaran vähentämiseksi kaikki potilaat tulee rokottaa vähintään 2 viikkoa ennen Soliris-hoidon antamista, ellei Soliris-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki- infektion riskit. Potilaille, jotka aloittavat Soliris-hoidon ennen kuin meningokokkirokotuksesta on

kulunut kaksi viikkoa, on annettava estohoitoa sopivilla antibiooteilla niin kauan, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa. Rokotteita seroryhmiä A, C, Y, W 135 ja B (jos saatavilla) vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon. Potilaat on rokotettava voimassa olevien kansallisten rokotussuositusten mukaisesti.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta, aHUS:aa ja refraktorista gMG:tä sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) tai tromboottinen mikroangiopatia (aHUS:ssa) voivat pahentua, tai potilas voi saada pahenemisvaiheen (refraktorinen gMG). Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Rokotus ei ehkä ole riittävä meningokokki-infektion estämiseksi. Antibakteeristen aineiden asianmukaista käyttöä koskevia virallisia ohjeita tulee noudattaa. Soliris-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu vakavia ja kuolemaan johtaneita meningokokki-infektioita. Kaikkia potilaita tulee seurata meningokokki-infektion varhaisten oireiden varalta. Jos infektiota epäillään, tulee oireet arvioida välittömästi ja hoitaa sopivilla antibiooteilla tarpeen mukaan. Potilaalle tulee kertoa näistä oireista ja toimenpiteistä sen varalta, että hänen on välittömästi haettava lääkärinhoitoa. Lääkärin on kerrottava potilaalle Soliris-hoidon hyödyistä ja riskeistä ja annettava potilaalle potilasopas ja turvallisuustietoa sisältävä potilaskortti (katso kuvaus pakkausselosteesta).

Muut systeemiset infektiot

Soliris-hoidon antamisessa tulee sen vaikutusmekanismin vuoksi noudattaa varovaisuutta systeemisiä infektioita sairastavilla potilailla. Potilaiden infektioalttius varsinkin kapselillisten bakteerien aiheuttamille infektioille saattaa kasvaa. Potilaiden tietämystä mahdollisista vakavista infektioista ja niiden oireista tulee lisätä antamalla heille tietoja pakkausselosteesta.

Infuusioon liittyvät reaktiot

Solirisin antaminen voi aiheuttaa infuusioon liittyviä reaktioita tai immunogeenisuutta, joka voi aiheuttaa allergisia tai yliherkkyysreaktioita (myös anafylaksiaa). Solirisia koskeneissa PNH-, aHUS-, refraktorinen gMG- ja muissa tutkimuksissa 48 tunnin kuluessa Solirisin antamisesta havaitut immuunijärjestelmän häiriöt eivät kuitenkaan poikenneet lumelääkehoidon yhteydessä havaituista. Kliinisissä kokeissa PNH- tai aHUS-potilaat tai potilaat, joilla oli refraktorinen gMG, eivät saaneet Soliris-hoidon keskeyttämisen vaativaa infuusioon liittyvää reaktiota. Solirisin antaminen tulee keskeyttää kaikilla potilailla, jotka saavat vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita. Näille potilaille tulee antaa asianmukaista hoitoa.

Immunogeenisyys

Soliris-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin harvoin vasta-ainevaste kaikissa kliinisissä tutkimuksissa. Alhaisen vasta-ainevasteen esiintyvyyden (3,4 %) raportoitiin olleen lumelääkekontrolloiduissa PNH- tutkimuksissa vastaava kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (4,8 %).

Soliris-hoitoa saaneista aHUS-potilaista 3:lla 100:sta (3 %:lla) todettiin vasta-aineita Solirisille yhdistelmä-ECL-tutkimuksessa. aHUS-potilaista yhdellä 100:sta (1 %:lla) neutraloivien vasta-aineiden arvot olivat matalia positiivisia.

Lumelääkekontrolloidussa refraktorista gMG:tä koskeneessa tutkimuksessa yhdellekään (0/62) Soliris- hoitoa saaneista potilaista ei kehittynyt lääkevasta-aineita 26 viikon aktiivisen hoidon aikana.

Vasta-aineiden kehittymisen ja kliinisen vasteen tai haittavaikutusten välillä ei ole todettu korrelaatiota.

Immunisaatio

PNH- ja aHUS-potilaiden ja potilaiden, joilla on refraktorinen gMG, immunisaatio on suositeltavaa aloittaa voimassa olevien rokotusohjeiden mukaisesti ennen Soliris-hoidon aloittamista. Lisäksi kaikki potilaat tulee rokottaa meningokokki-infektioita vastaan vähintään 2 viikkoa ennen Solirisin antamista, ellei Soliris-hoidon viivästymisestä aiheutuva riski ole suurempi kuin meningokokki-infektion riskit. Jos potilas aloittaa Soliris-hoidon ennen kuin meningokokkirokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa, hänelle on annettava estohoitona sopivia antibiootteja, kunnes rokotuksesta on kulunut kaksi viikkoa.

Rokotteita seroryhmiä A, C, Y, W 135 ja B (jos saatavilla) vastaan suositellaan yleisesti patogeenisten meningokokkiseroryhmien estoon (ks. Meningokokki-infektio).

Alle 18-vuotiaat potilaat on rokotettava Haemophilus influenzae- ja pneumokokki-infektioita vastaan, ja rokotuksissa on noudatettava tarkoin kutakin ikäryhmää koskevia kansallisia rokotussuosituksia.

Rokotus voi aktivoida komplementtia entistä enemmän. Sen seurauksena komplementtivälitteisiä tauteja kuten PNH:ta, aHUS:aa ja refraktorista gMG:tä sairastavilla potilailla perussairauden merkit ja oireet kuten hemolyysi (PNH:ssa) tai tromboottinen mikroangiopatia (aHUS:ssa) voivat pahentua, tai potilas voi saada pahenemisvaiheen (refraktorinen gMG). Potilaita on siis suositellun rokotuksen jälkeen seurattava tarkoin taudin oireiden varalta.

Antikoagulanttihoito

Soliris-hoidon ei pitäisi aiheuttaa muutoksia antikoagulanttihoitoon.

Immunosuppressiohoidot ja koliiniesteraasin estäjähoidot

Potilaat, jotka osallistuivat refraktorista gMG:tä koskeviin kliinisiin tutkimuksiin, jatkoivat immunosuppressio- ja koliiniesteraasin estäjähoitoja Soliris-hoidon aikana. Refraktorisen gMG:n hoitoon tarkoitettujen immunosuppressio- ja koliiniesteraasin estäjähoitojen lopettamista Soliris- hoidon aikana ei arvioitu lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Avoimessa jatkotutkimuksessa (tutkimus ECU-MG-302) lääkäreillä oli mahdollisuus säätää taustalla olevaa immunosuppressiohoitoa. Tässä asetelmassa vähintään yhden immunosuppressiivisen lääkkeen vuorokausiannosta pienennettiin 47 %:lla potilaista. Yleisin syy immunosuppressiohoidon muutokseen oli myasthenia gravis -oireiden lievittyminen ekulitsumabihoidon aikana. Kun immunosuppressiohoitoja ja koliiniesteraasin estäjähoitoja vähennetään tai lopetetaan, potilaita on seurattava tarkoin sairauden pahenemisesta kertovien merkkien varalta.

PNH-potilaiden laboratorioseuranta

PNH-potilaita tulee seurata intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta, mukaan lukien seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) määrän seuranta. Soliris-hoitoa saavia potilaita tulee seurata vastaavalla tavalla intravaskulaarisen hemolyysin varalta mittaamalla LDH-määriä. Potilaiden annosta täytyy ehkä muuttaa suositellun 14 ± 2 päivän annosteluohjelman puitteissa ylläpitovaiheen aikana (korkeintaan joka 12. päivä).

aHUS-potilaiden laboratorioseuranta

Soliris-hoitoa saavilla aHUS-potilailla on seurattava tromboottisen mikroangiopatian ilmaantumista määrittämällä trombosyyttimäärä, seerumin LDH ja seerumin kreatiniini, minkä perusteella potilaiden annosta saattaa olla tarpeen säätää suositellun 14 ± 2 päivän annosteluohjelman puitteissa ylläpitovaiheen aikana (korkeintaan joka 12. päivä).

PNH-potilaan hoidon keskeyttäminen

Jos PNH-potilas keskeyttää Soliris-hoidon, potilasta tulee seurata tarkoin vakavan intravaskulaarisen hemolyysin merkkien ja oireiden varalta. Vakava hemolyysi voidaan havaita seerumin LDH-määrästä, joka nousee hoitoa edeltänyttä tasoa suuremmaksi, ja mistä tahansa seuraavista tekijöistä: yli

25 prosentin absoluuttinen PNH-kloonin koon pienentyminen (verensiirrosta johtuvan laimentumisen puuttuessa) yhden viikon kuluessa tai nopeammin, hemoglobiinin määrä < 5 g/dl tai vähentyminen

> 4 g/dl yhden viikon kuluessa tai nopeammin, angina pectoris, psyykkisen tilan muutos, 50 prosentin nousu seerumin kreatiniinin määrässä tai tromboosi. Soliris-hoidon keskeyttävää potilasta tulee seurata vakavan hemolyysin ja muiden reaktioiden varalta vähintään 8 viikon ajan.

Jos vakava hemolyysi ilmenee Soliris-hoidon keskeyttämisen jälkeen, seuraavia menettelyjä tai hoitoja tulee harkita: verensiirto (punasoluja) tai verenvaihto, jos PNH-punasolujen osuus on > 50 % punasolujen kokonaismäärästä virtaussytometrialla mitattuna, antikoagulaatio, kortikosteroidit tai Soliris-hoidon uudelleen aloittaminen. Kliinisissä PNH-tutkimuksissa Soliris-hoito-ohjelman keskeytti 16 potilasta. Vakavaa hemolyysiä ei ilmennyt.

aHUS-potilaan hoidon keskeyttäminen

Tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita on havaittu joillakin potilailla jo 4 viikon kuluttua ja enintään 127 viikon kuluttua Soliris-hoidon keskeyttämisestä. Hoidon keskeyttämistä pitää harkita vain, jos se on lääketieteellisesti aiheellista.

Kliinisissä aHUS-tutkimuksissa 61 potilasta (21 pediatrista potilasta) keskeytti Soliris-hoidon. Seuranta-ajan mediaani oli 24 viikkoa. Hoidon keskeyttämisen jälkeen 12 potilaalla havaittiin 15 vaikeaa tromboottista mikroangiopatiakomplikaatiota, ja 2 vaikeaa tromboottista mikroangiopatiakomplikaatiota ilmeni lisäksi 2 potilaalla, jotka käyttivät hyväksyttyä Soliris- annostusta pienempää annostusta (ks. kohta 4.2). Vaikeita tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita esiintyi potilailla riippumatta siitä, oliko heillä tunnistettu geenimutaatio, suuren riskin polymorfismi tai autovasta-aine. Näillä potilailla esiintyi vakavia lääketieteellisiä lisäkomplikaatioita, joita olivat mm. vaikea munuaistoiminnan heikentyminen,

sairauteen liittyvä sairaalahoito ja eteneminen dialyysia vaativaan loppuvaiheen munuaissairauteen. Vaikka Soliris-hoito aloitettiin uudelleen hoidon keskeyttämisen jälkeen, munuaissairaus eteni yhdellä potilaalla loppuvaiheeseen.

Jos aHUS-potilas keskeyttää Soliris-hoidon, potilasta tulee seurata tarkoin komplikaationa ilmaantuvan vaikea-asteisen tromboottisen mikroangiopatian merkkien ja oireiden varalta. Seuranta ei välttämättä riitä vaikeiden mikroangiopatiakomplikaatioiden ennustamiseen eikä ehkäisyyn aHUS- potilailla Soliris-hoidon keskeyttämisen jälkeen.

Hoidon lopettamisen jälkeen komplikaationa ilmaantuva vaikea-asteinen tromboottinen mikroangiopatia voidaan tunnistaa (i) toteamalla mitkä tahansa kaksi seuraavista veriarvoista tai määrittämällä jokin seuraavista veriarvoista toistuvasti: trombosyyttimäärän väheneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävästä määrästä tai Soliris-hoidon aikana todetusta suurimmasta trombosyyttimäärästä, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävään pitoisuuteen tai Soliris-hoidon aikana todettuun pienimpään pitoisuuteen verrattuna tai seerumin laktaattidehydrogenaasipitoisuuden suureneminen vähintään 25 % hoitoa edeltävään pitoisuuteen tai Soliris-hoidon aikana todettuun pienimpään pitoisuuteen verrattuna, tai (ii) toteamalla jokin seuraavista: mielentilan muutos tai kouristuskohtaus, angina pectoris tai hengenahdistus tai verisuonitukos.

Jos vaikea-asteinen tromboottinen mikroangiopatia ilmaantuu komplikaationa Soliris-hoidon lopettamisen jälkeen, on harkittava Soliris-hoidon aloittamista uudelleen, elintoimintoja tukevaa plasmanvaihtoa/plasmainfuusiota tai asianmukaisia elinkohtaisia tukitoimenpiteitä, kuten dialyysihoitoa tukemaan munuaisten toimintaa, mekaanista ventilaatiota tukemaan hengitystoimintoja tai antikoagulantteja.

Refraktorisen gMG:n hoidon lopettaminen

Soliris-valmisteen käyttöä refraktorisen gMG:n hoitoon on tutkittu vain asetelmassa, jossa lääkkeenanto on ollut jatkuvaa. Soliris-hoidon lopettaneita potilaita on seurattava tarkoin sairauden pahenemisen merkkien ja oireiden varalta.

Hoito-oppaat

Jokaisen lääkärin, joka aikoo määrätä Soliris-hoitoa, on varmistettava, että hän on tutustunut valmisteen määräämistä koskevaan oppaaseen lääkäreille. Lääkärin on keskusteltava Soliris-hoidon riskeistä ja hyödyistä potilaan kanssa ja annettava potilaalle potilasopas sekä turvallisuustietoja sisältävä potilaskortti.

Potilaalle on kerrottava, että jos hänelle ilmaantuu kuume, päänsärkyä, johon liittyy kuumetta ja/tai niskan jäykkyyttä tai herkkyyttä valolle, hänen on hakeuduttava heti lääkäriin, koska nämä oireet saattavat viitata meningokokki-infektioon.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia 5 mmol per injektiopullo. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 5 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Solirisista ei ole saatavilla kliinisiä tietoja käytöstä raskaana olevilla.

Ekulitsumabilla ei ole tehty eläinten hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia (ks. kohta 5.3).

Ihmisen IgG:n tiedetään läpäisevän istukan. Tämän vuoksi ekulitsumabi voi aiheuttaa komplementin terminaalisen osan estymisen sikiön verenkierrossa. Tämän vuoksi Solirista tulee antaa raskaana oleville naisille vain, jos siihen on selkeä tarve.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö ekulitsumabi ihmisen rintamaitoon. Koska monet lääkevalmisteet ja immunoglobuliinit erittyvät ihmisen maitoon ja koska imetettäville lapsille voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia, imetys tulee keskeyttää hoidon ajaksi ja 5 kuukauden ajaksi hoidon jälkeen.

Hedelmällisyys

Erityisiä hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Soliris-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Supportiivista turvallisuustietoa saatiin 29:stä loppuun suoritetusta ja yhdestä edelleen jatkuvasta kliinisestä tutkimuksesta, joiden puitteissa 1 407 potilasta kymmenestä tautipopulaatiosta (mukaan lukien PNH, aHUS ja refraktorinen gMG) altistui ekulitsumabille. Yleisin haittavaikutus oli päänsärky (ilmeni yleisimmin alkuvaiheessa), ja meningokokki-infektioiden kokonaisjoukostaa useimmin raportoitu vakava haittavaikutus oli meningokokkisepsis.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on esitetty spontaaniraportoinnissa ja loppuun suoritetuissa kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa (mukaan lukien PNH- ja aHUS-tutkimuksissa sekä refraktorista gMG:tä koskevissa tutkimuksissa) raportoidut haittavaikutukset. Ekulitsumabin käyttöön liittyvät haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja suositettavan termin mukaan jaettuina hyvin yleisiin

(1/10), yleisiin (1/100, < 1/10), melko harvinaisiin (1/1 000, < 1/100) ja harvinaisiin (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Kaikissa kliinisissä ekulitsumabitutkimuksissa mukana olleilla 1 407:lla potilaalla (myös PNH- ja aHUS-potilaita sekä potilaita, joilla oli refraktorinen gMG) sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset

MedDRA elinluokat

Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

 

(≥ 1/10)

 

 

 

Infektiot

 

Keuhkokuume,

Meningokokki-infektioa,

Aspergillus-infektiob,

 

 

ylähengitysteiden

sepsis, septinen sokki,

bakteeriperäinen

 

 

infektio,

peritoniitti,

niveltulehdusb,

 

 

nasofaryngiitti,

alahengitystieinfektio,

urogenitaalinen

 

 

virtsatieinfektio,

sieni-infektio,

gonokokki-infektio,

 

 

huuliherpes

virusinfektio,

Haemophilus influenzae

 

 

 

keuhkoputkitulehdus,

­infektio, märkärupi,

 

 

 

paise, selluliitti,

ieninfektio

 

 

 

influenssa,

 

 

 

 

gastrointestinaalinen

 

 

 

 

infektio, kystiitti,

 

 

 

 

infektio, sinuiitti,

 

 

 

 

hammastulehdus

 

Hyvän- ja

 

 

 

Pahanlaatuinen

pahanlaatuiset

 

 

 

melanooma,

kasvaimet (mukaan

 

 

 

myelodysplastinen

lukien kystat ja

 

 

 

oireyhtymä

polyypit)

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

Leukopenia,

Trombosytopenia,

Hemolyysi*,

 

 

anemia

lymfopenia

hyytymistekijöiden

 

 

 

 

poikkeavuudet,

 

 

 

 

punasolujen

 

 

 

 

sakkautuminen,

 

 

 

 

koagulopatia

Immuuni-

 

 

Anafylaktinen reaktio,

 

järjestelmä

 

 

yliherkkyys

 

Umpieritys

 

 

 

Basedow’n tauti

Aineenvaihdunta ja

 

 

Heikentynyt ruokahalu

 

ravitsemus

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Masennus, ahdistus,

Poikkeavat unet,

 

 

 

mielialan vaihtelut

unihäiriöt

Hermosto

Pään-

Heitehuimaus,

Parestesia

Pyörtyminen

 

särky

makuhäiriö,

 

 

 

 

vapina

 

 

Silmät

 

 

Hämärtynyt näkökyky

Sidekalvon ärsytys

Kuulo ja

 

 

Tinnitus, kiertohuimaus

 

tasapainoelin

 

 

 

 

Sydän

 

 

Sydämentykytys

 

Verisuonisto

 

Hypertensio

Pahentunut hypertensio,

Hematooma

 

 

 

hypotensio, kuumat

 

 

 

 

aallot, laskimoiden

 

 

 

 

häiriöt

 

Hengityselimet,

 

Yskä, kurkku- ja

Hengenahdistus,

 

rintakehä ja

 

nielukipu

nenäverenvuoto, kurkun

 

välikarsina

 

 

ärsytys, nenän

 

 

 

 

tukkoisuus, voimakas

 

 

 

 

nuha

 

Ruoansulatus-

 

Ripuli, oksentelu,

Ummetus, dyspepsia,

Gastroesofageaalinen

elimistö

 

pahoinvointi,

vatsan pingottuminen

refluksitauti, ienkipu

 

 

vatsakipu

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

Ikterus

Iho ja ihonalainen

 

Ihottuma, kutina,

Urtikaria, eryteema,

Ihotulehdus, ihon

kudos

 

alopesia

petekiat, liikahikoilu,

pigmenttimuutokset

 

 

 

kuiva iho

 

MedDRA elinluokat Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

(≥ 1/10)

 

 

 

Luusto, lihakset ja

Nivelkipu,

Lihaskouristukset,

Leukalukko

sidekudos

lihaskipu, kipu

luukipu, selkäkipu,

 

 

raajoissa

niskakipu, nivelten

 

 

 

turvotus

 

Munuaiset ja

 

Munuaisten

Verivirtsaisuus

virtsatiet

 

vajaatoiminta,

 

 

 

virtsaamisvaikeudet

 

Sukupuolielimet ja

 

Spontaani erektio,

 

rinnat

 

kuukautishäiriöt

 

Yleisoireet ja

Kuume,

Turvotus, epämukava

Ekstravasaatio,

antopaikassa

vilunväreet,

tunne rinnassa, astenia,

infuusiokohdan

todettavat haitat

väsymys,

rintakipu,

parestesiat, kuumuuden

 

influenssan

infuusiokohdan kipu

tunne

 

tapainen sairaus

 

 

Tutkimukset

 

ALAT-arvon nousu,

Coombsin kokeen

 

 

ASAT-arvon nousu,

positiivinen tulosb

 

 

GGT-arvon nousu,

 

 

 

hematokriitin

 

 

 

pieneneminen,

 

 

 

hemoglobiiniarvon

 

 

 

pieneneminen

 

Vammat ja

 

Infuusioon liittyvä

 

myrkytykset

 

reaktio

 

* Ks. kohta Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

a = Meningokokki-infektioihin sisältyvät seuraavat MedDRA-termit: Meningokokkisepsis, Meningokokkiaivokalvotulehdus, Neisseria-infektio; b = Valmisteen markkinoilletulon jälkeisistä raporteista tunnistetut haittavaikutukset

Joidenkin haittavaikutusten kuvaus

Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa, myös kliinisissä PNH- ja aHUS-tutkimuksissa, vakavin haittavaikutus oli meningokokin aiheuttama septikemia (ks. kohta 4.4). Loppuun suoritetuissa refraktorista gMG:tä koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ei raportoitu meningokokki-infektioita.

Vasta-aineita Solirisille havaittiin 2 prosentilla PNH-potilaista käyttämällä ELISA-koetta ja 3 prosentilla aHUS-potilaista käyttämällä yhdistelmä-ECL-tutkimusta. Refraktorista gMG:tä

koskevissa lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa ei todettu lääkevasta-aineita. Muiden proteiinien tapaan käyttöön liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus.

Hemolyysitapauksia on raportoitu, kun Soliris-annos on kliinisissä PNH-tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt (ks. kohta 4.4).

Tromboottisia mikroangiopatiakomplikaatioita on raportoitu, kun Soliris-annos on kliinisissä aHUS- tutkimuksissa jäänyt saamatta tai sen saaminen on viivästynyt (ks. myös kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Pediatriseen PNH-tutkimukseen M07-005 otettujen pediatristen ja nuorten (11 - < 18-vuotiaiden) potilaiden turvallisuusprofiili vaikutti samankaltaiselta kuin aikuisilla PNH-potilailla todettu. Yleisin pediatrisilla potilailla raportoitu haittavaikutus oli päänsärky.

Nuorten (12 - < 18-vuotiaiden) aHUS-potilaiden turvallisuusprofiili vastasi aikuisilla todettua. aHUS- tutkimuksissa C08-002, C08-003, C09-001r ja C10-003 mukana olleiden pediatristen aHUS-potilaiden (2 kuukautta - < 18-vuotiaiden) turvallisuusprofiili näytti samankaltaiselta kuin aikuisilla aHUS- potilailla on todettu. Turvallisuusprofiilit eri-ikäisten pediatristen potilaiden alaryhmissä vaikuttavat samankaltaisilta.

Solirista ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joilla on refraktorinen gMG.

Iäkkäät potilaat

Iäkkäiden (≥ 65 vuotta) ja tätä nuorempien (< 65 vuotta) refraktorista gMG:tä sairastavien potilaiden välillä ei ole raportoitu yleisiä eroja turvallisuuden suhteen (ks. kohta 5.1).

Muita sairauksia sairastavat potilaat

Turvallisuutta koskevat tiedot muista kliinisistä tutkimuksista

Samansuuntaisia tietoja turvallisuudesta saatiin 13:sta loppuun suoritetusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistui 856 ekulitsumabille altistettua potilasta muista sairauspopulaatioista kuin PNH, aHUS tai refraktorinen gMG. Yksi rokottamaton potilas, jolla diagnosoitiin idiopaattinen membranoottinen glomerulonefropatia, sai meningokokin aiheuttaman meningiitin eli aivokalvontulehduksen. Muita sairauksia kuin PNH, aHUS tai refraktorinen gMG sairastavilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla oli refraktorinen gMG (ks. taulukko 1 edellä). Näissä kliinisissä tutkimuksissa ei ole tullut ilmi erityisiä haittavaikutuksia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: selektiiviset immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AA25

Soliris on humanisoitu monoklonaalinen IgG2/4κ-yhdistelmävasta-aine. Se sitoutuu ihmisen komplementtiproteiiniin C5 ja estää komplementin terminaalisen osan aktivoitumisen. Soliris-vasta- aine sisältää ihmisen geenien muuttumattomia alueita ja hiiren yhdistäviä osia määrittäviä alueita, jotka on siirretty ihmisen kevyen ja raskaan ketjun muuttuviin osiin. Soliris koostuu kahdesta

448 aminohapon raskaasta ketjusta ja kahdesta 214 aminohapon kevyestä ketjusta. Sen molekyylipaino on noin 148 kDa.

Solirisia tuotetaan hiiren myelooman ilmentymässä (NS0-solulinja) ja puhdistetaan affiniteetti- ja ionivaihtokromatografialla. Lääkeainemassan valmistusprosessi sisältää myös erityiset virusten inaktivaatio- ja poistovaiheet.

Vaikutusmekanismi

Solirisin vaikuttava aine ekulitsumabi on komplementin terminaalisen osan estäjä, joka sitoutuu suurella affiniteetilla spesifisesti komplementtiproteiiniin C5. Se estää C5:n jakautumisen C5a:ksi ja C5b:ksi ja terminaalisen komplementtikompleksin C5b-9 muodostumisen. Ekulitsumabi säilyttää komplementin aktivaation varhaiset komponentit, jotka ovat tärkeitä mikro-organismien opsonisaatiolle ja immuunikompleksien poistamiselle.

Soliris-hoito estää PNH-potilailla terminaalisen komplementin hallitsemattoman aktivaation ja siitä aiheutuvan komplementtivälitteisen intravaskulaarisen hemolyysin. Noin 35 mikrogrammaa/ml on useimmilla PNH-potilailla riittävä ekulitsumabin pitoisuus seerumissa komplementin terminaalisen osan aiheuttaman intravaskulaarisen hemolyysin täydelliseen estämiseen.

Solirisin antaminen pitkäaikaisesti johti PNH-potilailla nopeasti ja pysyvästi komplementin välittämän hemolyyttisen aktiivisuuden vähenemiseen.

Soliris-hoito estää aHUS-potilailla terminaalisen komplementin hallitsemattoman aktivaation ja siitä aiheutuvan komplementtivälitteisen tromboottisen mikroangiopatian.

Suositusannoksina annettu Soliris vähensi kaikilla potilailla terminaalisen komplementin aktivaatiota nopeasti ja pitkäkestoisesti. Seerumin ekulitsumabipitoisuus noin 50–100 mikrogrammaa/ml on kaikilla aHUS-potilailla riittävä estämään terminaalisen komplementin aktivaation jokseenkin täydellisesti.

Solirisin antaminen pitkäaikaisesti johti aHUS-potilailla nopeasti ja pysyvästi komplementin välittämän tromboottisen mikroangiopatian vähenemiseen.

Potilailla, joilla on refraktorinen gMG, terminaalisen komplementin hallitsematon aktivaatio aiheuttaa solukalvoa tuhoavasta kompleksista (MAC) riippuvaista liukenemista ja C5a:sta riippuvaista tulehdusta hermo-lihasliitoksessa, mikä johtaa neuromuskulaarisen transmission häiriöön. Soliris- valmisteen jatkuva anto johtaa välittömään, täydelliseen ja pitkäkestoiseen terminaalisen komplementin aktivaation estoon.

Kliininen teho ja turvallisuus

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Solirisin turvallisuutta ja tehoa PNH-potilailla, joilla oli hemolyysi, arvioitiin satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa 26 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa (C04-001). PNH- potilaita hoidettiin Solirisilla myös 52 viikkoa kestäneessä yhden haaran tutkimuksessa (C04-002) ja pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa (E05-001). Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen kuin he saivat Solirista. Kaikissa tutkimuksissa ekulitsumabiannos oli aluksi 600 mg 7 ± 2 päivän välein

4 viikon ajan. Tämän jälkeen annettiin 900 mg 7 ± 2 päivää myöhemmin ja sitten 900 mg

14 ± 2 päivän välein tutkimuksen loppuun asti. Solirista annettiin 25–45 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. PNH-potilailla käynnistettiin myös havainnoiva noninterventiotyyppinen rekisteritutkimus (M07-001), jossa pyrittiin selvittämään PNH:n luonnollista kulkua hoitamattomilla potilailla ja Soliris- hoidon aikana saavutettavia kliinisiä hoitotuloksia.

Tutkimuksessa C04-001 (TRIUMPH) PNH-potilaat, jotka olivat saaneet vähintään 4 verensiirtoa edellisten 12 kuukauden aikana ja joilla oli virtaussytometrisesti vahvistettuna vähintään 10 % PNH- soluja ja verihiutaleiden määränä vähintään 100 000/mikrolitra, satunnaistettiin joko Soliris-hoitoon (n = 43) tai lumelääkehoitoon (n = 44). Ennen satunnaistamista kaikkia potilaita seurattiin alustavan seurantajakson ajan, jolloin vahvistettiin punasolusiirron tarve ja määritettiin hemoglobiinipitoisuus (asetusarvo), joka määrittäisi kunkin potilaan hemoglobiinin vakiintumisen ja verensiirtotulokset. Hemoglobiinin asetusarvo oli pienempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl oireilevilla potilailla ja pienempi tai yhtä suuri kuin 7 g/dl oireettomilla potilailla. Ensisijaisia lopputapahtumia olivat hemoglobiinin vakiintuminen (potilaat, joilla hemoglobiinipitoisuus pysyi hemoglobiinin asetusarvon yläpuolella ja joilla punasolusiirto pystyttiin välttämään koko 26 viikon jakson ajan) ja verensiirron tarve. Väsymys ja terveyteen liittyvä elämänlaatu olivat merkityksellisiä toissijaisia lopputapahtumia. Hemolyysiä seurattiin lähinnä seerumin LDH-mittauksilla. Lisäksi PNH-punasolujen osuutta seurattiin virtaussytometrialla. Lähtötilanteessa antikoagulantteja ja systeemisiä kortikosteroideja saaneilla potilailla jatkettiin näitä hoitoja. Merkittävät lähtötilanteen ominaisuudet tasapainotettiin (ks. taulukko 2).

Kontrolloimattomassa tutkimuksessa C04-002 (SHEPHERD) PNH-potilaat, joille oli tehty vähintään yksi verensiirto edellisten 24 kuukauden aikana ja joiden verihiutalearvo oli vähintään

30 000 verihiutaletta/mikrolitra, saivat Soliris-hoitoa 52 viikon jakson ajan. Samanaikaisia hoitoja olivat antitromboottiset aineet 63 prosentilla potilaista ja systeemiset kortikosteroidit 40 prosentilla potilaista. Lähtötilanteen ominaisuudet esitetään taulukossa 2.

Taulukko 2: Potilastiedot ja ominaisuudet tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parametri

Lumelääke

Soliris

Soliris

n = 44

n = 43

n = 97

 

Keski-ikä (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Sukupuoli - nainen (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Aiempi aplastinen anemia tai MDS (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

Samanaikaiset antikoagulantit (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Samanaikaiset steroidit /

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

immunosuppressiohoidot (%)

 

 

 

Hoidon keskeytys

Punasolusiirto 12 edellisen kuukauden

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0,

8,0 (4,0, 24,0)

aikana (mediaani (Q1,Q3))

24,0)

 

 

Keskim. Hb-arvo (g/dl) asetuspisteessä

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

(SD)

 

 

 

Hoitoa edeltävä LDH (mediaani, U/l)

2 234,5

2 032,0

2 051,0

Vapaa hemoglobiini alussa (mediaani,

46,2

40,5

34,9

mg/dl)

 

 

 

TRIUMPH-tutkimuksessa Soliris-hoitoa saaneilla potilailla hemolyysi väheni merkitsevästi (p < 0,001), mikä lisääntyneen hemoglobiinin stabilisaation osoittamana paransi anemiaa, ja

punasolusiirtojen tarve väheni verrattuna lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin (ks. taulukko 3). Tällaisia vaikutuksia ilmeni kaikkien kolmen tutkimusta edeltävän verensiirtoryhmän (4–14 yksikköä, 15–25 yksikköä, > 25 yksikköä) potilailla. 3 viikon Soliris-hoidon jälkeen potilaat ilmoittivat vähemmän väsymystä ja heidän terveyteen liittyvä elämänlaatunsa parani. Tutkimuksen näytekoon ja keston vuoksi Solirisin vaikutusta tromboottisiin tapahtumiin ei voitu määrittää. SHEPHERD- tutkimuksessa 96 potilasta 97 mukaan otetusta potilaasta oli mukana tutkimuksen loppuun asti (yksi potilas kuoli tromboottisen tapahtuman seurauksena). Seerumin LDH-määrinä mitattu intravaskulaarisen hemolyysin väheneminen kesti koko hoitojakson ajan ja lisäsi verensiirron välttämistä, vähensi punasolusiirron tarvetta ja vähensi väsymystä. Katso taulukko 3.

Taulukko 3: Tehoa koskevat tulokset tutkimuksissa C04-001 ja C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Lumelääke

Soliris

P-arvo

Soliris

 

P-arvo

 

n = 44

n = 43

n = 97

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden osuus,

 

 

 

 

 

 

joilla hemoglobiinitaso

< 0,001

 

N/A

stabilisoitui 26 viikon hoidon

 

 

 

 

 

 

 

aikana

 

 

 

 

 

 

Punasolusiirrot hoidon

< 0,001

< 0,001

aikana (mediaani)

 

 

 

 

 

 

Verensiirto vältetty hoidon

< 0,001

< 0,001

aikana (%)

 

 

 

 

 

 

LDH tutkimuksen lopussa

2 167

< 0,001

< 0,001

(mediaani, U/l)

 

 

 

 

 

 

LDH AUC tutkimuksen

 

 

 

 

 

 

lopussa (mediaani, U/l x

411 822

58 587

< 0,001

-632 264

< 0,001

päivä)

 

 

 

 

 

 

Vapaa hemoglobiini

 

 

 

 

 

 

tutkimuksen lopussa

< 0,001

< 0,001

(mediaani, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

FACIT-väsymys

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

(vaikutuksen suuruus)

 

 

 

 

 

 

 

* Tutkimuksen C04-002 tulokset viittaavat vertailuun hoitoa edeltävän ja hoidon jälkeisen tilanteen välillä.

Alun perin tutkimuksiin C04-001 ja C04-002 sekä muihin ensimmäisiin tutkimuksiin osallistuneista 195 potilaasta Soliris-hoitoa saaneet PNH-potilaat otettiin mukaan pitkäaikaiseen lisätutkimukseen (E05-001). Intravaskulaarinen hemolyysi väheni kaikilla potilailla koko Solirisille altistamisen ajan. Altistamisaika oli 10–54 kuukautta. Tromboottisia tapahtumia oli vähemmän Soliris-hoidon aikana kuin yhtä pitkän ajanjakson aikana ennen hoitoa. Tämä havainto osoitettiin kuitenkin kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa.

PNH-rekisterin (M07-001) perusteella arvioitiin Soliris-hoidon tehoa PNH-potilailla, jotka eivät olleet saaneet punasolusiirtoja. Potilailla oli suuri tautiaktiivisuus, joka määriteltiin tilanteeksi, jossa hemolyysi oli lisääntynyt (LDH ≥ 1,5 x viitearvojen yläraja) ja potilaalla oli tähän liittyvä kliininen oire (oireita): väsymys, hemoglobinuria, vatsakipu, hengenahdistus, anemia (hemoglobiini < 100 g/l), merkittävä haitallinen verisuonitapahtuma (mukaan lukien tromboosi), nielemisvaikeus tai erektiohäiriö.

PNH-rekisteristä todettiin, että Soliris-hoitoa saaneilla potilailla oli vähemmän hemolyysia ja siihen liittyviä oireita. 6 kuukauden kohdalla Soliris-hoitoa saaneilla potilailla, joilla ei ollut anamneesissa punasolusiirtoja, oli merkitsevästi (p < 0,001) pienemmät LDH-pitoisuudet (LDH-pitoisuuden mediaani 305 U/l; taulukko 4). Lisäksi 74 %:lla Soliris-hoitoa saaneista potilaista, joilla ei ollut anamneesissa siirtoja, todettiin FACIT-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. suurentuneen vähintään 4 pisteen verran) ja 84 %:lla EORTC-väsymyspisteiden parantuneen kliinisesti merkittävästi (ts. pienentyneen vähintään 10 pisteen verran).

Taulukko 4: Tehotulokset (LDH-pitoisuus ja FACIT-väsymyspisteet) PNH-potilailla, joilla ei ollut anamneesissa verensiirtoja, tutkimus M07-001

 

M07-001

 

 

Parametri

Soliris

Ei verensiirtoja

 

 

 

LDH-pitoisuus lähtötilanteessa

N = 43

(mediaani, U/l)

1 447

LDH-pitoisuus 6 kk kohdalla

N = 36

(mediaani, U/l)

FACIT-väsymyspisteet lähtötilanteessa

N = 25

(mediaani)

FACIT-väsymyspisteet viimeisellä

N = 31

saatavilla olleella arviointikerralla

(mediaani)

 

FACIT-väsymyspistemäärä mitataan asteikolla 0–52. Mitä suurempi arvo, sitä vähemmän väsymystä.

Atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

Solirisin tehoa atyyppisen hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän (aHUS) hoidossa arvioitiin 100 potilaan tietojen perusteella, jotka oli saatu neljästä prospektiivisesta kontrolloidusta

tutkimuksesta, kolmesta aikuisille ja nuorille potilaille tehdystä tutkimuksesta (C08-002A/B, C08- 003A/B ja C10-004) ja yhdestä lapsille ja nuorille potilaille tehdystä tutkimuksesta (C10-003), ja yhdestä 30 potilaalle tehdystä retrospektiivisestä tutkimuksesta (C09-001r).

Tutkimus C08-002A/B oli prospektiivinen, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa oli mukana varhaisvaiheen aHUS-potilaita, joilla oli todettu tromboottisen mikroangiopatian kliinisiä oireita, joita olivat trombosyyttimäärä ≤ 150 x 109/l plasmanvaihdosta/plasmainfuusiosta huolimatta sekä viitearvojen ylärajaa suuremmat LDH- ja seerumin kreatiniinipitoisuudet. Tutkimus C08-003A/B oli prospektiivinen, kontrolloitu, avoin tutkimus, johon osallistui pitempään sairastaneita aHUS-potilaita, joilla ei ollut selkeästi todettavia tromboottisen mikroangiopatian oireita ja jotka saivat pitkäaikaisesti plasmanvaihtoja/plasmainfuusioita (≥ 1 plasmanvaihto/plasmainfuusio kahden viikon välein ja enintään 3 plasmanvaihtoa/plasmainfuusiota viikossa vähintään 8 viikon ajan ennen ensimmäistä

annosta). Potilaat saivat kummassakin prospektiivisessa tutkimuksessa Soliris-hoitoa 26 viikon ajan, ja useimmat potilaat osallistuivat pitkäkestoiseen avoimeen jatkotutkimukseen. Kaikkien kumpaankin prospektiiviseen tutkimukseen mukaan otettujen potilaiden ADAMTS-13-aktiivisuus oli yli 5 %.

Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen Soliris-hoidon aloittamista tai estohoitoa sopivilla antibiooteilla siihen saakka, kunnes rokotuksesta oli kulunut kaksi viikkoa. Aikuisille ja nuorille aHUS-potilaille annettu Soliris-annos oli kaikissa tutkimuksissa 900 mg 7 ± 2 vuorokauden välein

neljän viikon ajan, minkä jälkeen annos oli 1 200 mg 7 ± 2 vuorokautta myöhemmin, ja tämän jälkeen 1 200 mg 14 ± 2 vuorokauden välein tutkimuksen kestoajan. Soliris annettiin 35 minuuttia kestävänä infuusiona laskimoon. Pediatristen potilaiden ja alle 40 kg painavien nuorten potilaiden annostus määräytyi farmakokineettisen simulaation perusteella, jossa suositusannos ja hoito-ohjelma määriteltiin painon perusteella (ks. kohta 4.2).

Tutkimuksessa C08-002A/B ensisijainen päätetapahtuma oli trombosyyttimäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna, ja tutkimuksessa C08-003A/B ensisijainen päätetapahtuma oli tromboottisen mikroangiopatian (TMA) tapahtumista vapaa tila. Muita päätetapahtumia olivat TMA:han liittyvien toimenpiteiden lukumäärä, hematologisten arvojen normaalistuminen, täydellinen TMA-vaste, LDH-pitoisuuden muutokset, munuaisten toiminta ja elämänlaatu. TMA-tapahtumista vapaaksi tilaksi määriteltiin seuraavien tapahtumien puuttuminen vähintään 12 viikon ajan: trombosyyttimäärän väheneminen > 25 % lähtötilanteeseen verrattuna, plasmanvaihto/plasmainfuusio ja uusi dialyysihoitokerta. TMA:han liittyviksi toimenpiteiksi määriteltiin plasmanvaihto/plasmainfuusio tai uusi dialyysihoitokerta. Hematologisten arvojen normaalistumiseksi määriteltiin trombosyyttimäärän palautuminen normaaliksi ja LDH-pitoisuuksien pysyminen samalla tasolla pitkäkestoisesti ≥ 2 peräkkäisellä määrityskerralla ≥ 4 viikon aikana. Täydelliseksi TMA- vasteeksi määriteltiin hematologisten arvojen normaalistuminen ja seerumin kreatiniinipitoisuuksien pieneneminen ≥ 25 % pitkäkestoisesti ≥ 2 peräkkäisellä määrityskerralla ≥ 4 viikon aikana. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa esitetään taulukossa 5.

Taulukko 5: Potilastiedot ja ominaisuudet tutkimuksissa C08-002A/B ja C08-003A/B

Parametri

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

n = 17

n = 20

Aika ensimmäisestä diagnoosista seulontaan

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

kuukausina, mediaani (min., maks.)

 

 

Aika tällä hetkellä esiintyvistä kliinisistä TMA-

< 1 (< 1, 4)

9 (1, 45)

oireista seulontaan kuukausina, mediaani (min.,

 

 

maks.)

 

 

Tällä hetkellä esiintyviin kliinisiin TMA-

17 (2, 37)

62 (20, 230)

oireisiin annettujen

 

 

plasmanvaihtojen/plasmainfuusioiden

 

 

lukumäärä, mediaani (min., maks.)

 

 

Plasmanvaihtojen/plasmainfuusioiden

6 (0, 7)

2 (1, 3)

lukumäärä ensimmäistä ekulitsumabiannosta

 

 

edeltävien 7 päivän aikana, mediaani (min.,

 

 

maks.)

 

 

Trombosyyttimäärä lähtötilanteessa (× 109/l),

109 (32)

228 (78)

keskiarvo (keskipoikkeama)

 

 

LDH-pitoisuus lähtötilanteessa (U/l), keskiarvo

323 (138)

223 (70)

(keskipoikkeama)

 

 

Potilaat, joilla ei ole todettu mutaatiota, n (%)

4 (24)

6 (30)

aHUS-tutkimukseen C08-002 A/B osallistuneet potilaat saivat Soliris-hoitoa vähintään 26 viikon ajan. Kun alkuvaiheen 26 viikon hoitojakso päättyi, suurin osa potilaista sai edelleen Soliris-hoitoa osallistumalla jatkotutkimukseen. aHUS-tutkimuksessa C08-002A/B Soliris-hoidon keston mediaani oli noin 100 viikkoa (vaihteluväli: 2 viikosta 145 viikkoon).

Soliris-hoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen ja trombosyyttimäärän lisääntyneen lähtötilanteeseen verrattuna. Terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähenemistä todettiin kaikilla potilailla Soliris-hoidon aloittamisen jälkeen.

Taulukossa 6 esitetään yhteenveto aHUS-tutkimuksen C08-002A/B tehon tuloksista. Kaikki tehon päätetapahtumavasteet paranivat tai pysyivät ennallaan 2 vuoden hoidon ajan. Täydellinen TMA-vaste säilyi ennallaan kaikilla vasteen saaneilla. Kun hoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, kahdella potilaalla tämän lisäksi saavutettiin täydellinen TMA-vaste, joka pysyi ennallaan LDH:n normalisoitumisen (1 potilaalla) ja seerumin kreatiniinin vähenemisen (2 potilaalla) vuoksi.

Munuaisten toiminta parani ja pysyi hyvänä Soliris-hoidon aikana glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) perusteella. Neljällä viidestä potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysihoitoa tutkimukseen tullessaan, dialyysihoito voitiin lopettaa Soliris-hoidon ajaksi. Yhdelle potilaalle kehittyi uudenlainen dialyysihoidon tarve. Potilaat raportoivat terveyteen liittyvän elämänlaadun parantuneen.

aHUS-tutkimukseen C08-002A/B osallistuneiden potilaiden vaste Soliris-hoitoon oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä todettu komplementtijärjestelmää sääteleviä proteiineja koodaavien geenien mutaatioita.

aHUS-tutkimukseen C08-003A/B osallistuneet potilaat saivat Soliris-hoitoa vähintään 26 viikon ajan. Kun alkuvaiheen 26 viikon hoitojakso päättyi, suurin osa potilaista sai edelleen Soliris-hoitoa osallistumalla jatkotutkimukseen. aHUS-tutkimuksessa C08-003A/B Soliris-hoidon keston mediaani oli noin 114 viikkoa (vaihteluväli: 26–129 viikkoa). Taulukossa 6 on esitetty yhteenveto aHUS- tutkimuksen C08-003A/B tehon tuloksista.

aHUS-tutkimukseen C08-003A/B osallistuneiden potilaiden vaste Soliris-hoitoon oli samanlainen riippumatta siitä, oliko heillä todettu komplementtijärjestelmää sääteleviä proteiineja koodaavien geenien mutaatioita. Soliris-hoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen kaikilla potilailla. Kaikki tehon päätetapahtumavasteet paranivat tai pysyivät ennallaan 2 vuoden hoidon ajan. Täydellinen TMA-vaste säilyi ennallaan kaikilla vasteen saaneilla. Kun hoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, kuudella potilaalla tämän lisäksi saavutettiin täydellinen TMA-vaste, joka pysyi ennallaan seerumin kreatiniinin vähenemisen vuoksi.

Yksikään potilaista ei tarvinnut dialyysihoitoa Soliris-hoidon aikana. Munuaisten toiminta parani Soliris-hoidon aikana glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (eGFR) mediaanin perusteella.

Taulukko 6: Tehoa koskevat tulokset prospektiivisissa aHUS-tutkimuksissa C08-002A/B ja C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

n = 17

n = 20

 

Viikolla 26

2 vuoden

Viikolla 26

2 vuoden

 

 

kuluttua1

 

kuluttua1

Trombosyyttimäärän

 

 

 

 

normaalistuminen

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Kaikki potilaat, n (%)

(57–96)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

(95 %:n luottamusväli)

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

Potilaat, joiden arvo poikkeava

 

 

 

 

lähtötilanteessa, n/n (%)

 

 

 

 

TMA-tapahtumista vapaa tila,

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

n (%) (95 %:n luottamusväli)

(64–99)

(64–99)

(56–94)

(75–99)

TMA-toimenpiteiden

 

 

 

 

lukumäärä

0,88

0,88

0,23

0,23

Päivittäisen lukumäärän

mediaani ennen

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

ekulitsumabihoitoa, (min.,

 

 

 

 

maks.)

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

Päivittäisen lukumäärän

mediaani

 

 

 

 

ekulitsumabihoidon aikana,

p < 0,0001

p < 0,0001

P <0,0001

p < 0,0001

(min., maks.)

p-arvo

 

 

 

 

Kroonisen munuaistaudin

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

paheneminen ≥ 1

(33–82)

(44–90)

(15–59)

(36–81)

vaikeusastetta, n (%) (95 %:n

 

 

 

 

luottamusväli)

 

 

 

 

eGFR-arvon muutos

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

ml/min/1,73 m2: mediaani

 

 

 

 

(vaihteluväli) viikolla 26

 

 

 

 

eGFR-arvon paraneminen

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

(23–72)

(33–82)

(0–25)

(19–64)

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

Hemoglobiiniarvon muutos

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

> 20 g/l, n (%) (95 %:n

(38–86) 2

(50–93)

(23–68) 3

(41–85)

luottamusväli)

 

 

 

 

Hematologinen

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

normaalistuminen, n (%)

(50–93)

(64–99)

(68–99)

(68–99)

(95 %:n luottamusväli)

 

 

 

 

Täydellinen TMA-vaste, n (%)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

(95 %:n luottamusväli)

(38–86)

(50–93)

(9–49)

(32–77)

1Tietojen koontihetkellä (data cut-off) (20. huhtikuuta 2012)

2Tutkimus C08-002: kolme potilasta sai punasolutuotantoa stimuloivia lääkevalmisteita (ESA-valmisteita), joiden käyttö lopetettiin ekulitsumabihoidon aloittamisen jälkeen

3Tutkimus C08-003: 8 potilasta sai punasolutuotantoa stimuloivia lääkevalmisteita (ESA-valmisteita), ja kolme heistä lopetti ESA-valmisteiden käytön ekulitsumabihoidon aikana

aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistui 41 potilasta, joilla esiintyi tromboottisen mikroangiopatian (TMA) oireita. Tutkimukseen mukaanoton kriteerit täyttyivät niillä potilailla, joiden verihiutalearvo oli alle normaaliarvon alemman rajan (LLN), joilla oli todisteita hemolyysista kuten seerumin LDH- tason nousu, ja joilla oli seerumin kreatiniinin taso yli normaalitasojen ylärajan ilman jatkuvan dialyysin tarvetta. Potilaiden mediaani-ikä oli 35 vuotta (vaihteluväli: 18–80 vuotta). Kaikilla aHUS- tutkimukseen C10-004 osallistuneilla oli ADAMTS-13-taso yli 5 %. Potilaista 51 %:lla oli tunnistettavissa oleva komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta-aine. Yhteensä

35 potilasta sai PE/PI:tä ennen ekulitsumabia. Taulukossa 7 on yhteenveto aHUS-tutkimukseen C10-

004 osallistuneiden potilaiden tärkeimmistä lähtötilanteen kliinisistä ja sairauteen liittyvistä ominaisuuksista.

Taulukko 7: aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneiden potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet

Parametri

aHUS-tutkimus C10-004

N = 41

 

 

 

Aika aHUS-diagnoosista ensimmäiseen tutkimuksessa

 

annettuun annokseen (kuukautta),

0,79 (0,03, 311)

mediaani (min., maks.)

 

Aika nykyisestä kliinisestä TMA-esiintymisestä

 

ensimmäiseen tutkimuksessa annettuun annokseen

0,52 (0,03, 19)

(kuukautta), mediaani (min., maks.)

 

Lähtötilanteen verihiutalemäärä (× 109/l), mediaani (min.,

125 (16, 332)

maks.)

 

Lähtötilanteen LDH (U/l), mediaani (minimi–maksimi)

375 (131, 3 318)

Lähtötilanteen eGFR (ml/min/1,73 m2), mediaani (min.,

10 (6, 53)

maks.)

 

aHUS-tutkimukseen C10-004 osallistuneet potilaat saivat Solirisia vähintään 26 viikon ajan. Ensimmäisten 26 hoitoviikon jälkeen useimmat potilaat valikoituivat saamaan pitkäaikaista hoitoa.

Soliris-hoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen ja trombosyyttimäärän lisääntyneen lähtötilanteeseen verrattuna. Soliris vähensi komplementin välittämää TMA-aktiviteettia, mikä näkyy trombosyyttien mediaanitason nousuna lähtötasosta viikkoon 26. aHUS-tutkimuksessa C10-004 keskimääräinen (± keskihajonta) trombosyyttimäärä nousi 119 ± 66 x109/l:n lähtötilanteesta yhden viikon kuluessa 200 ± 84 x109/l:een. Tämä vaikutus pysyi ennallaan 26 viikon ajan (keskimääräinen trombosyyttimäärä [± keskihajonta] viikolla 26: 252 ± 70 x109/l). Munuaistoiminta mitattuna eGFR:llä parani Soliris-hoidon aikana. Niistä 24 potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysia lähtötilanteessa, 20 pystyi lopettamaan dialyysin Soliris-tutkimuksen aikana. Taulukossa 8 on yhteenveto aHUS-tutkimuksen C10-004 tehon tuloksista.

Taulukko 8: Prospektiivisen aHUS-tutkimuksen C10-004 tehon tulokset

aHUS-tutkimus C10-

Tehon parametri004 (N = 41)

26 viikon kohdalla

Trombosyyttien määrän muutos viikkoon 26 mennessä (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

 

Hematologinen normaalistuminen, n (%)

36 (88)

Hematologisen normaalistumisen mediaani kestoaika, viikkoina

46 (10, 74)

(vaihteluväli)1

 

Täydellinen TMA-vaste, n (%)

23 (56)

TMA-vasteen mediaani kestoaika, viikkoina (vaihteluväli)1

42 (6, 74)

 

 

TMA-tapahtumista vapaa tila, n (%)

37 (90)

95 %:n luottamusväli

77; 97

 

 

Päivittäisten TMA-toimenpiteiden lukumäärä, mediaani

 

(vaihteluväli)

0,63 (0, 1,38)

Ennen ekulitsumabihoitoa

0 (0, 0,58)

Ekulitsumabihoidon aikana

 

1 Tietojen koontihetkellä (4. syyskuuta 2012), Soliris-hoidon keston mediaani 50 viikkoa (vaihteluväli: 13– 86 viikkoa).

Pitkäaikaiseen Soliris-hoitoon (mediaani 52 viikkoa, vaihteluväli 15–126 viikkoa) liittyi kliinisesti merkittävien parannusten lisääntymistä aHUS-aikuispotilailla. Kun Soliris-hoitoa jatkettiin yli

26 viikon ajan, lisäksi kolme potilasta (yhteensä 63 % potilaista) saavutti täydellisen TMA-vasteen ja lisäksi neljä potilasta (yhteensä 98 % potilaista) saavutti hematologisen normalisoitumisen. Viimeisessä arvioinnissa eGFR parani lähtötilanteesta ≥ 15 ml/min/1,73 m2 25 potilaalla 41:stä

(61 %).

Refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis

Solirisin tehoa refraktorisen gMG:n hoidossa arvioitiin 139 potilaan tietojen perusteella, jotka olivat peräisin kahdesta prospektiivisesta kontrolloidusta tutkimuksesta (tutkimukset C08-001 ja ECU-MG- 301) ja yhdestä avoimesta jatkotutkimuksesta (tutkimus ECU-MG-302).

Tutkimus ECU-MG-301 (REGAIN) oli 26 viikkoa kestävä kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu vaiheen 3 monikeskustutkimus, jossa tutkittiin Solirista potilailla, joiden aiempi hoito oli epäonnistunut ja joilla oli edelleen oireita. Satakahdeksantoista (118) potilasta 125:stä (94 %) suoritti 26 viikon hoitojakson loppuun ja 117 (94 %) potilasta osallistui sen jälkeen tutkimukseen ECU-MG-302, joka oli avoin, pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta tutkiva monikeskus- ja jatkotutkimus, jossa kaikki potilaat saivat Soliris-hoitoa.

Tutkimuksessa ECU-MG-301 gMG-potilaat, jotka olivat saaneet positiivisen serologisen testituloksen AChR-vasta-aineille, jotka kuuluivat kliinisiin MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) ­luokitusluokkiin II–IV ja joiden MG-ADL:n kokonaispistemäärä oli ≥ 6, satunnaistettiin joko Soliris- ryhmään (n = 62) tai lumelääkeryhmään (n = 63). Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli refraktorinen gMG, ja he täyttivät seuraavat ennalta määritellyt kriteerit:

1) Vähintään vuoden kestänyt, epäonnistunut hoito kahdella tai useammalla immunosuppressiivisella lääkkeellä (joko yhdistelmähoitona tai monoterapiana), ts. potilailla oli immunosuppressiohoidoista huolimatta häiriöitä päivittäisissä toiminnoissaan.

TAI

2) Vähintään yksi epäonnistunut hoito immunosuppressiivisella lääkkeellä, ja oireiden hallinta oli vaatinut pitkäkestoista plasmanvaihtoa tai IVIg-hoitoa, ts. potilaat olivat tarvinneet säännöllistä plasmanvaihtoa tai IVIg-hoitoa lihasheikkouden hoitoon vähintään joka kolmas kuukausi viimeisten 12 kuukauden aikana.

Potilaat saivat meningokokkirokotuksen ennen Soliris-hoidon aloittamista, tai ennalta ehkäisevää lääkitystä sopivilla antibiooteilla 2 viikon ajan rokotuksen jälkeen. Tutkimuksissa ECU-MG-301 ja ECU-MG-302 Soliris-annostus aikuisilla refraktorista gMG:tä sairastavilla potilailla oli 900 mg 7

(± 2) päivän välein 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostus oli 1 200 mg viikolla 5 (± 2 päivää) ja sitten 1 200 mg 14 (± 2) päivän välein tutkimuksen keston ajan. Soliris annettiin 35 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona.

Taulukossa 9 on esitetty tutkimukseen ECU-MG-301 osallistuneiden refraktorista gMG:tä sairastavien potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet.

Taulukko 9: Potilaiden demografiset tiedot ja ominaisuudet tutkimuksessa ECU-MG-301

 

Soliris (n = 62)

Lumelääke (n = 63)

Ikä MG-diagnoosin aikaan (vuotta),

 

 

Keskiarvo (min, max)

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

 

 

 

Naisia, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

MG:n kesto (vuotta),

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

Keskiarvo (min, max)

 

 

Lähtötilanteen MG-ADL-pisteet

 

 

Keskiarvo (SD)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Mediaani

10,0

9,0

Lähtötilanteen QMG-pisteet

 

 

Keskiarvo (SD)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Mediaani

17,0

16,0

≥ 3 aikaisempaa immunosuppressiohoitoa*

31 (50,0)

34 (54,0)

diagnoosin jälkeen, n (%)

 

 

Potilaat, joilla on ollut aikaisempia

46 (74,2)

52 (82,5)

pahenemisvaiheita diagnoosin jälkeen, n (%)

 

 

Potilaat, joilla on ollut aikaisempi MG-kriisi

13 (21,0)

10 (15,9)

diagnoosin jälkeen, n (%)

 

 

Aiempi ventilaattorihoito diagnoosin

15 (24,2)

14 (22,2)

jälkeen, n (%)

 

 

Aiempi intubaatio diagnoosin jälkeen

11 (17,7)

9 (14,3)

(MGFA-luokka V), n (%)

 

 

* Immunosuppressiiviset lääkkeet kuten kortikosteroidit, atsatiopriini, mykofenolaatti, metotreksaatti, siklosporiini, takrolimuusi tai syklofosfamidi.

Tutkimuksessa ECU-MG-301 ensisijainen päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta päivittäisten toimintojen profiilin (MG-ADL; potilaan raportoima, gMG:n suhteen validoitu tulosmittari) kokonaispisteissä viikolla 26. MG-ADL:n ensisijainen analyysi oli heikoimpaan arvoon perustuva kovarianssianalyysi (Worst-Rank ANCOVA), jossa Solirisin keskiarvo oli 56,6 ja lumelääkkeen 68,3. Arvot perustuivat 125 tutkittavaan (p = 0,0698).

Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta QMG:n eli kvantitatiivisen MG- pisteytysjärjestelmän (lääkärin raportoima gMG:n suhteen validoitu tulosmittari) kokonaispisteissä viikolla 26. QMG:n ensisijainen analyysi oli heikoimpaan arvoon perustuva kovarianssianalyysi (Worst-Rank ANCOVA), jossa Solirisin keskiarvo oli 54,7 ja lumelääkkeen 70,7. Arvot perustuivat 125 tutkittavaan (p = 0,0129).

Ensi- ja toissijaisten päätetapahtumien ennalta määrättyjen toistomittausanalyysien tehotulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10: ECU-MG-301-tutkimuksen tehotulosten muutos lähtötilanteesta viikolle 26

Tehon

Soliris

Lumelääke

Soliris-muutos

p-arvo (käytössä

päätetapahtumat:

(n = 62)

(n = 63)

verrattuna

toistomittausanalyysi)

kokonaispistemäärän

(SEM)

(SEM)

lumelääkkeeseen–

 

muutos lähtötilanteesta

 

 

pienimmän

 

viikolla 26

 

 

neliösumman

 

 

 

 

keskiarvojen ero

 

 

 

 

(95 % CI)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6, -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0, -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5, -3,0)

 

SEM = keskiarvon keskivirhe CI = luottamusväli, MGC = myasthenia gravis -yhteispisteet, MG-QoL- 15 = myasthenia gravis -elämänlaatupisteet (15 kohtaa)

Tutkimuksessa ECU-MG-301 MG-ADL-kokonaispisteiden osalta kliinisen vasteen määritelmänä oli vähintään 3 pisteen koheneminen. Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen viikolla 26 ilman varalääkettä, oli Soliris-ryhmässä 59,7 % ja lumelääkeryhmässä 39,7 % (p = 0,0229).

Tutkimuksessa ECU-MG-301 QMG-kokonaispisteiden osalta kliinisen vasteen määritelmänä oli vähintään 5 pisteen koheneminen. Niiden potilaiden osuus, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen viikolla 26 ilman varalääkettä, oli Soliris-ryhmässä 45,2 % ja lumelääkeryhmässä 19 % (p = 0,0018).

Taulukossa 11 on yhteenveto potilaista, jotka ilmoittivat kliinisestä huononemisesta, ja potilaista, jotka tarvitsivat varalääkettä 26 viikon aikana.

Taulukko 11: Kliininen huononeminen ja varalääkkeen käyttö tutkimuksessa ECU-MG-301

Muuttuja

Tilastotieto

Lumelääke

Soliris

 

 

(N = 63)

(N = 62)

Kliinistä huononemista raportoineiden potilaiden

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

kokonaismäärä

 

 

 

Varalääkettä tarvinneiden potilaiden kokonaismäärä

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

Tutkimukseen ECU-MG-301 osallistuneista 125 potilaasta 117 osallistui pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen (tutkimus ECU-MG-302), jossa kaikki saivat Solirista. Potilailla, joita oli aiemmin hoidettu Soliris-valmisteella tutkimuksessa ECU-MG-301, havaittiin edelleen Solirisin jatkuva vaikutus kaikilla mittareilla (MG-ADL, QMG, MGC ja MG-QoL15) 52 viikon ajanjaksolla, jolloin Soliris-hoitoa jatkettiin. Kaaviossa 1 esitetään lähtötilanteen jälkeen tapahtuneet muutokset sekä MG- ADL-pisteissä (A) että QMG-pisteissä (B) 26 viikon hoidon jälkeen tutkimuksessa ECU-MG-301 ja 52 viikon hoidon jälkeen tutkimuksessa ECU-MG-302.

Kaavio 1: Keskimuutokset lähtötasosta MG-ADL-pisteissä (1A) ja QMG-pisteissä (1B) tutkimuksissa ECU-MG-301 ja ECU-MG-302

Kliinisissä tutkimuksissa Soliris-hoitoa annettiin kahdellekymmenellekahdelle (22) (17,6 %) iäkkäälle (> 65 vuotta) refraktorista gMG:tä sairastavalle potilaalle. Ikään liittyviä merkittäviä eroja turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu.

Pediatriset potilaat

Paroksysmaalinen nokturnaalinen hemoglobinuria

Yhteensä 7 pediatrista PNH-potilasta, joiden painon mediaani oli 57,2 kg (vaihteluväli 48,6–69,8 kg) ja ikä 11–17 vuotta (iän mediaani 15,6 vuotta), sai Solirista tutkimuksessa M07-005.

Ekulitsumabihoito suositellulla annostuksella yhdistettiin pediatrisilla potilailla intravaskulaarisen hemolyysin vähenemiseen seerumin LDH-tasoa mitattaessa. Se johti myös verensiirtojen tarpeen huomattavaan vähenemiseen tai häviämiseen sekä yleisen toimintakyvyn paranemisen trendiin.

Ekulitsumabihoidon teho pediatrisilla PNH-potilailla vaikuttaa vastaavan keskeisiin PNH-tutkimuksiin (C04-001 ja C04-002) otetuilla aikuisilla PNH-potilailla todettua tehoa (taulukot 3 ja 12).

Taulukko 12: Tehoa koskevat tulokset pediatrisessa PNH-tutkimuksessa M07-005

 

 

 

 

P-arvo

 

 

Keskiarvo

Wilcoxonin

 

Pariutettu t-testi

 

 

(keskihajonta)

signed rank -testi

 

 

 

LDH-arvon muutos lähtövaiheesta

 

-771 (914)

0,0156

 

0,0336

12 viikon kohdalla (U/l)

 

 

 

 

 

LDH AUC

 

-60 634

0,0156

 

0,0350

(U/l x vuorokausi)

 

(72 916)

 

 

 

Plasman vapaan hemoglobiinin muutos

 

-10,3 (21,13)

0,2188

 

0,1232

lähtövaiheesta 12 viikon kohdalla (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Tyypin III RBC:n kloonin koon muutos

 

 

 

 

 

lähtövaiheesta (prosenttia poikkeavista

 

1,80 (358,1)

 

 

 

soluista)

 

 

 

 

 

Muutos lähtötasolta PedsQLTM4.0 Generic

 

 

 

 

 

Core -asteikolla 12 viikon kohdalla

 

10,5 (6,66)

0,1250

 

0,0256

(potilaat)

 

 

 

 

 

Muutos lähtötasolta PedsQLTM4.0 Generic

 

 

 

 

 

Core -asteikolla 12 viikon kohdalla

 

11,3 (8,5)

0,2500

 

0,0737

(vanhemmat)

 

 

 

 

 

Muutos lähtötasolta PedsQLTM

 

 

 

 

 

Multidimensional Fatigue -asteikolla

 

0,8 (21,39)

0,6250

 

0,4687

12 viikon kohdalla (potilaat)

 

 

 

 

 

Muutos lähtötasolta PedsQLTM

 

 

 

 

 

Multidimensional Fatigue -asteikolla

 

5,5 (0,71)

0,5000

 

0,0289

12 viikon kohdalla (vanhemmat)

 

 

 

 

 

Atyyppinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

 

 

 

 

Yhteensä 15 pediatrista potilasta (ikä 2 kuukaudesta 12 vuoteen) sai Soliris-hoitoa aHUS- tutkimuksessa C09-001r. Potilaista 47 %:lla oli todettu komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta-aineita. Ajan mediaani aHUS-diagnoosista ensimmäiseen Soliris-annokseen oli

14 kuukautta (vaihteluväli: < 1–110 kuukautta). Ajan mediaani senhetkisistä tromboottisen mikroangiopatian oireista ensimmäiseen Soliris-annokseen oli 1 kuukausi (vaihteluväli: < 1–

16 kuukautta). Soliris-hoidon kestoajan mediaani oli iältään < 2-vuotiailla lapsilla (n = 5) 16 viikkoa (vaihteluväli 4–70 viikkoa) ja ikäryhmään 2-vuotiaista < 12-vuotiaisiin kuuluvilla lapsilla (n = 10) 31 viikkoa (vaihteluväli 19–63 viikkoa).

Nämä pediatristen potilaiden tehon tulokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaiset pivotaalitutkimuksiin C08-002 ja C08-003 osallistuneilla aHUS-potilailla todettujen tulosten kanssa (taulukko 6). Yksikään pediatrinen potilas ei tarvinnut uutta dialyysihoitokertaa Soliris-hoidon aikana.

Taulukko 13: aHUS-tutkimukseen C09-001r osallistuneiden pediatristen potilaiden tehon tulokset

 

< 2-vuotiaat

2 - < 12-vuotiaat

< 12-

Tehon parametri

vuotiaat

(n = 5)

(n = 10)

 

(n = 15)

 

 

 

Potilaat, joiden trombosyyttimäärä

4 (80)

10 (100)

14 (93)

normaalistui, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Täydellinen TMA-vaste, n (%)

2 (40)

5 (50)

7 (50)

 

 

 

 

Päivittäisten TMA-toimenpiteiden

 

 

 

lukumäärä, mediaani (vaihteluväli)

1 (0, 2)

< 1 (0,07, 1,46)

< 1 (0, 2)

Ennen ekulitsumabihoitoa

Ekulitsumabihoidon aikana

< 1 (0, < 1)

0 (0, < 1)

0 (0, < 1)

 

 

 

 

Potilaat, joiden glomerulusten

2 (40)

6 (60)

8 (53)

laskennallinen suodatusnopeus (eGFR)

 

 

 

parani ≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

Kun pediatristen potilaiden tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkiset vaikea-asteiset kliiniset oireet olivat kestäneet lyhyemmän aikaa ennen ekulitsumabihoitoa, ekulitsumabihoidon avulla saatiin tromboottinen mikroangiopatia hallintaan ja munuaisten toiminta parani (taulukko 13). Kun pediatristen potilaiden tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkiset vaikea-asteiset kliiniset oireet olivat kestäneet pidemmän aikaa ennen ekulitsumabihoitoa, ekulitsumabihoidon avulla saatiin tromboottinen mikroangiopatia hallintaan. Munuaisten toiminta ei kuitenkaan muuttunut korjautumattoman munuaisvaurion vuoksi (taulukko 14).

Taulukko 14: Tutkimukseen C09-001r osallistuneiden pediatristen potilaiden tehon tulokset tromboottisen mikroangiopatian (TMA) senhetkisten vaikea-asteisten kliinisten oireiden kestoajan mukaan

 

TMA:n vaikea-asteisten kliinisten

 

oireiden kestoaika

 

 

> 2

 

< 2 kuukautta

kuu-

 

N = 10 (%)

kautta

 

 

N = 5 (%)

Trombosyyttimäärän normaalistuminen

9 (90)

5 (100)

TMA-tapahtumista vapaa tila

8 (80)

3 (60)

Täydellinen TMA-vaste

7 (70)

Glomerulusten laskennallisen

 

 

suodatusnopeuden (eGFR) paraneminen

7 (70)

0*

≥ 15 ml/min/1,73 m2

 

 

*Yhden potilaan eGFR parani munuaisen siirron jälkeen

Yhteensä 22 pediatrista ja nuorta potilasta (iältään 5 kuukautta – 17 vuotta) sai Solirisia aHUS- tutkimuksessa C10-003.

C10-003-tutkimukseen oton kriteerit täyttyivät niillä potilailla, joiden verihiutalearvo oli alle normaaliarvon alemman rajan (LLN), joilla oli todisteita hemolyysista kuten seerumin LDH:n nousu yli normaaliarvon ylärajan, ja joilla oli seerumin kreatiniinitaso ≥97 persentiilia ikään nähden ilman jatkuvan dialyysin tarvetta. Potilaiden mediaani-ikä oli 6,5 vuotta (vaihteluväli: 5 kuukautta –

17 vuotta). aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneilla potilailla oli ADAMTS-13-taso yli 5 %. Potilaista 50 %:lla oli tunnistettavissa oleva komplementtia säätelevän tekijän mutaatio tai autovasta- aine. Yhteensä 10 potilasta sai PE/PI:tä ennen ekulitsumabihoitoa. Taulukossa 15 on yhteenveto aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneiden potilaiden tärkeimmistä lähtötilanteen kliinisistä ja sairauteen liittyvistä ominaisuuksista.

Taulukko 15: aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneiden pediatristen ja nuorten potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet

Parametri

1 kuukausi - <12 vuotta

Kaikki potilaat

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

 

Aika aHUS-diagnoosista ensimmäiseen

 

 

 

tutkimuksessa annettuun annokseen (kuukautta),

0,51 (0,03, 58)

0,56

(0,03, 191)

mediaani (min., maks.)

 

 

 

Aika nykyisestä kliinisestä TMA-esiintymisestä

 

 

 

ensimmäiseen tutkimuksessa annettuun

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

annokseen (kuukautta), mediaani (min., maks.)

 

 

 

Lähtötilanteen verihiutalemäärä (× 109/l),

110 (19, 146)

(19, 146)

mediaani (min., maks.)

 

 

 

Lähtötilanteen LDH (U/l), mediaani (min.,

1 510 (282, 7 164)

1 244

(282, 7 164)

maks.)

 

 

 

Lähtötilanteen eGFR (ml/min/1,73 m2 ),

22 (10, 105)

(10, 105)

mediaani (min., maks.)

 

 

 

aHUS-tutkimukseen C10-003 osallistuneet potilaat saivat Solirisia vähintään 26 viikon ajan. Ensimmäisten 26 hoitoviikon jälkeen useimmat potilaat valikoituivat saamaan pitkäaikaista hoitoa. Soliris-hoidon aloittamisen jälkeen todettiin terminaalisen komplementin aktiivisuuden vähentyneen kaikilla potilailla. Soliris vähensi komplementin välittämää TMA-aktiviteettia, mikä näkyy trombosyyttien mediaanitason nousuna lähtötasosta viikkoon 26. Keskimääräinen (± keskihajonta) trombosyyttimäärä nousi 88 ± 42 x109/l:n lähtötilanteesta yhden viikon kuluessa 281 ± 123 x109/l:een. Tämä vaikutus pysyi ennallaan 26 viikon ajan (keskimääräinen trombosyyttimäärä [± keskihajonta] viikolla 26: 293 ± 106 x109/l). Munuaistoiminta mitattuna eGFR:llä parani Soliris-hoidon aikana. Niistä 11 potilaasta, jotka tarvitsivat dialyysia lähtötilanteessa, 9 ei tarvinnut dialyysia enää ekulitsumabihoitoa koskevan tutkimuspäivän 15 jälkeen. Vasteet olivat samankaltaisia kaikissa ikäryhmissä 5 kuukaudesta 17 vuoteen. aHUS-tutkimuksessa C10-003 Solirisilla saadut vasteet olivat potilailla samanlaiset huolimatta siitä oliko heillä vai ei ollut tunnistettavissa olevia komplementtia säätelevän tekijän proteiinien geenimutaatioita tai tekijän H autovasta-aineita.

Taulukossa 16 on yhteenveto aHUS-tutkimuksen C10-003 tehon tuloksista.

Taulukko 16: Prospektiivisen aHUS-tutkimuksen C10-003 tehon tulokset

 

1 kuukausi - <12

Kaikki potilaat

Tehon parametri

vuotta

(N = 22)

(N = 18)

26 viikon

 

 

26 viikon kohdalla

kohdalla

Täydellinen hematologinen normaalistuminen, n

 

 

(%)

14 (78)

18 (82)

Täydellisen hematologisen normaalistumisen

35 (13, 78)

35 (13, 78)

mediaani kestoaika, viikkoina (vaihteluväli)1

 

 

Täydellinen TMA-vaste, n (%)

11 (61)

14 (64)

Täydellisen TMA-vasteen mediaani kestoaika,

40 (13, 78)

37 (13, 78)

viikkoina (vaihteluväli)1

TMA-tapahtumista vapaa tila, n (%)

17 (94)

21 (96)

95 %:n luottamusväli

NA

77; 99

 

 

 

 

Päivittäisten TMA-toimenpiteiden lukumäärä,

 

 

mediaani (vaihteluväli)

NA

0,4 (0, 1,7)

Ennen ekulitsumabihoitoa, mediaani

NA

0 (0, 1,01)

Ekulitsumabihoidon aikana, mediaani

 

 

eGFR-parannus ≥15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

 

 

 

eGFR:n muutos (≥15 ml/min/1,73•m2) viikolla

64 (0,146)

58 (0, 146)

26, mediaani (vaihteluväli)

 

 

CKD-parannus ≥1 asteella, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

 

PE/PI-tapahtumista vapaa tila, n (%)

16 (89)

20 (91)

Uusista dialyysitapahtumista vapaa tila, n (%)

18 (100)

22 (100)

95 %:n luottamusväli

NA

85;100

 

1 tietojen koontihetkellä (12. lokakuuta 2012), Soliris-hoidon keston mediaani 44 viikkoa (vaihteluväli: 1 annos– 88 viikkoa).

Pitkäaikaiseen Soliris-hoitoon (mediaani 55 viikkoa, vaihteluväli 1 päivä–107 viikkoa) liittyi kliinisesti merkittävien parannusten lisääntymistä pediatrisilla ja nuorilla aHUS-potilailla. Kun Soliris- hoitoa jatkettiin yli 26 viikon ajan, lisäksi yksi potilas (yhteensä 68 % potilaista) saavutti täydellisen TMA-vasteen ja lisäksi kaksi potilasta (yhteensä 91 % potilaista) saavutti hematologisen normalisoitumisen. Viimeisessä arvioinnissa eGFR parani lähtötilanteesta ≥ 15 ml/min/1,73 m2

19 potilaalla 22:sta (86 %). Yksikään potilaista ei tarvinnut uutta dialyysihoitoa Soliris-hoidon aikana.

Refraktorinen yleistynyt myasthenia gravis

Solirista ei ole arvioitu pediatrisilla potilailla, joilla on refraktorinen gMG.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Soliris- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa refraktorisen gMG:n käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Farmakokinetiikka ja lääkeaineenvaihdunta

Biotransformaatio

Ihmisen retikuloendoteliaalisen systeemin solut poistavat ja hajottavat endosytoosilla vasta-aineita. Ekulitsumabi sisältää vain luonnollisia aminohappoja. Se ei sisällä tunnettuja aktiivisia metaboliitteja. Ihmisen vasta-aineita hajottavat pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi pääasiassa lysosomaaliset entsyymit.

Eliminaatio

Erityisiä tutkimuksia Solirisin erittymis- tai eliminoitumisreiteistä maksan, munuaisten, keuhkojen tai ruoansulatuskanavan kautta ei ole tehty. Normaaleissa munuaisissa vasta-aineet eivät erity ja ne jäävät suodatuksen ulkopuolelle kokonsa vuoksi.

Farmakokineettiset parametrit

40 PNH-potilaalla käytettiin yksiosaista mallia farmakokineettisten parametrien arviointiin usean annoksen jälkeen. Keskimääräinen puhdistuma oli 0,31 ± 0,12 ml/t/kg, keskimääräinen jakautumistilavuus oli 110,3 ± 17,9 ml/kg ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli

11,3 ± 3,4 päivää. Näiden tietojen perusteella vakaa tila ennustetaan saavutettavan noin 49– 56 vuorokauden kuluessa.

Farmakodynaaminen aktiivisuus on PNH-potilailla suoraan verrannollinen seerumin ekulitsumabipitoisuuden kanssa. Kun alin pitoisuus on yli 35 mikrogrammaa/ml, hemolyyttinen toiminta estyy käytännöllisesti katsoen täydellisesti suurimmalla osalla PNH-potilaista.

Tutkimuksissa C08-002A/B ja C08-003A/B Soliris-hoitoa suositellun hoito-ohjelman mukaisesti saaneista 37 aHUS-potilaasta kerättyjen toistuvien annosten farmakokineettisistä tiedoista tehtiin toinen populaatiofarmakokineettinen analyysi tavanomaisella yksitilamallilla. Tämän mallin mukaan Soliris-valmisteen puhdistuma oli tyypillisellä 70 kg:n painoisella aHUS-potilaalla 0,0139 l/h ja jakautumistilavuus oli 5,6 l. Eliminaation puoliintumisaika oli 297 tuntia (noin 12,4 vuorokautta).

Toista väestön farmakokineettista mallia sovellettiin aHUS-tutkimuksessa suositettua Soliris-annosta saavien 22 aHUS-potilaan moniannos-farmakokineettisiin tietoihin. Solirisin puhdistuma ja jakaantumistilavuus ovat painosta riippuvaisia, mikä muodostaa pediatristen potilaiden painoon perustuvan annosohjelman perustan (ks. kohta 4.2). Pediatristen aHUS-potilaiden Solirisin puhdistuma-arvot olivat 10,4 ml/h 70 kg:n painoisilla, 5,3 ml/h 30 kg:n painoisilla ja 2,2 ml/h 10 kg:n painoisilla potilailla. Jakaantumistilavuudet olivat vastaavasti 5,23, 2,76 ja 1,21 litraa. Vastaavat eliminaation puoliintumisajat pysyivät lähes muuttumattomina vaihteluvälillä 349–378 h (noin 14,5– 15,8 vuorokautta).

Ekulitsumabin puhdistumaa ja puoliintumisaikaa tutkittiin myös plasmanvaihtotoimenpiteiden aikana. Plasmanvaihto johti ekulitsumabipitoisuuden pienenemiseen noin puoleen 1 tunnin kuluttua toimenpiteestä, ja ekulitsumabin eliminaation puoliintumisaika lyheni 1,3 tuntiin. Lisäannoksen antamista suositellaan, kun Solirista annetaan aHUS-potilaalle, jolle annetaan plasmainfuusioita tai jolle tehdään plasmanvaihto (ks. kohta 4.2).

Kun Solirista annetaan suositusannoksina, terminaalisen komplementin aktiivisuus vähenee kaikilla aHUS-potilailla nopeasti ja pitkäkestoisesti. Farmakodynaaminen aktiivisuus korreloi aHUS-potilailla suoraan seerumin ekulitsumabipitoisuuden kanssa sekä alimman pitoisuuden säilymisen kanssa tasolla noin 50–100 mikrogrammaa/ml, mikä johtaa kaikilla aHUS-potilailla terminaalisen komplementin aktiivisuuden estymiseen jokseenkin täydellisesti.

Refraktorista gMG:tä sairastavassa potilasryhmässä todetut farmakokineettiset parametrit ovat yhdenmukaisia sen kanssa, mitä PNH:ta ja aHUS:aa sairastavissa ryhmissä on havaittu. Farmakodynaaminen aktiivisuus, mitattuna < 0,5 µg/ml vapaina C5-pitoisuuksina, vastaa jokseenkin täydellistä terminaalisen komplementin aktiivisuuden estoa PNH- ja aHUS-potilailla sekä potilailla, joilla on refraktorinen gMG.

Erityispopulaatiot

PNH ja refraktorinen gMG

Solirisin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu nimenomaisissa tutkimuksissa PNH:ta tai refraktorista gMG:tä sairastavilla erityispopulaatioilla sukupuolen, etnisen taustan, iän (vanhukset) tai munuaisen tai maksan vajaatoiminnan perusteella.

Pediatriset potilaat

Ekulitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkimuksessa M07-005, johon osallistui 7 pediatrista PNH-potilasta (iältään 11 - < 18-vuotiaita).

Paino oli merkittävä kovariantti, joka johti pienempään ekulitsumabin puhdistumaan 0,0105 l/h nuorilla potilailla. Annostus < 40 kg painaville pediatrisille potilaille perustuu pediatrisiin aHUS- potilaisiin.

aHUS

Solirisin farmakokinetiikkaa on tutkittu eri-ikäisillä aHUS-potilailla, joilla on ollut eriasteista munuaisten vajaatoimintaa. Näiden aHUS-potilasryhmien farmakokineettisissä parametreissa ei ole todettu eroja.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Ekulitsumabin spesifisyyttä C5:lle ihmisen seerumissa arvioitiin kahdessa in vitro -tutkimuksessa.

Ekulitsumabin ristireaktiivisuutta kudoksessa arvioitiin määrittämällä sitoutuminen 38 ihmiskudoksen valikoimaan. Tässä tutkimuksessa tutkittu C5-ekspressio ihmiskudosvalikoimassa vastaa C5- ekspressiosta julkaistuja raportteja. C5:tä on ilmoitettu esiintyvän sileässä lihaksessa, poikkijuovaisessa lihaksessa ja proksimaalisen munuaistubuluksen epiteelissä. Odottamatonta kudoksen ristireagointia ei havaittu.

26 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa keinotekoinen vasta-aine kohdistettiin rottaeläimen C5:een, hoito ei vaikuttanut tutkittuihin toksisuusparametreihin. Hemolyyttinen aktiivisuus estyi tutkimuksen aikana tehokkaasti sekä naaras- että uroshiirillä.

Ekulitsumabilla ei ole tehty eläinten hedelmällisyyttä koskevia tutkimuksia. Hiirillä keinotekoisella terminaalista komplementtia estävällä vasta-aineella tehdyssä lisääntymistoksikologiatutkimuksessa ei havaittu selviä hoitoon liittyviä vaikutuksia tai haittavaikutuksia. Kun emän altistuminen vasta- aineelle tapahtui organogeneesin aikana, suuremmalle vasta-aineannokselle (noin nelinkertainen määrä suositeltuun ihmisen Soliris-annokseen verrattuna painon vertailun perusteella) altistuneiden emojen 230 jälkeläisen joukossa ilmeni kaksi tapausta verkkokalvon dysplasiaa ja yksi napatyrätapaus. Altistuminen ei kuitenkaan lisännyt keskenmenoja tai vastasyntyneiden kuolemia.

Ekulitsumabin genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta tai sen vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole tutkittu eläinkokein.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Natriumdivetyfosfaatti

Dinatriumvetyfosfaatti

Natriumkloridi

Polysorbaatti 80

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

30 kuukautta.

Lääkevalmiste on käytettävä välittömästi laimentamisen jälkeen. Kemiallisen ja fysikaalisen stabiiliuden on kuitenkin todistettu kestävän 24 tuntia 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2–8 °C) Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Alkuperäispakkauksessa olevat Soliris-injektiopullot voidaan poistaa jääkaapista vain yhden enintään 3 päivän kestoisen jakson ajaksi. Valmiste on tämän jälkeen säilytettävä jälleen jääkaapissa.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

30 ml tiivistettä injektiopullossa (tyypin I lasipullo), jossa on tulppa (silikonoitua butyylia) ja tiiviste (alumiinia) sekä irti napsautettava korkki (polypropyleenia).

Pakkauskoko yksi injektiopullo.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ennen kuin Soliris-liuos annetaan, se tulee tarkistaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutoksen varalta.

Ohjeet:

Käyttövalmiiksi saattaminen ja laimentaminen on tehtävä hyvän käytännön mukaisesti etenkin aseptiikan kannalta.

Vedä Soliris-valmiste kokonaan injektiopullosta steriilillä ruiskulla.

Siirrä suositeltu annos infuusiopussiin.

Laimenna Soliris siten, että sen lopullinen pitoisuus on 5 mg/ml, lisäämällä infuusiopussiin 9 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %), 4,5 mg/ml natriumkloridi-injektionestettä (0,45 %) tai 5 % dekstroosia vedessä.

Pitoisuuteen 5 mg/ml laimennetun liuoksen lopullinen määrä on 60 ml 300 mg annoksissa, 120 ml 600 mg annoksissa, 180 ml 900 mg annoksissa ja 240 ml 1 200 mg annoksissa. Liuoksen tulee olla kirkasta ja väritöntä.

Ravista laimennetun liuoksen sisältävää infuusiopussia varovasti, jotta lääkevalmiste ja laimenne sekoittuvat hyvin.

Laimennetun liuoksen tulee antaa lämmetä huoneenlämpöiseksi altistamalla se ympäristön ilmalle, ennen kuin liuos annetaan potilaalle.

Hävitä käyttämätön injektiopulloon jäänyt valmiste, sillä se ei sisällä säilöntäaineita.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

RANSKA

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/07/393/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. kesäkuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20. kesäkuuta 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä