Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sutent (sunitinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiSutent
ATC-koodiL01XE04
Lääkeainesunitinib
ValmistajaPfizer Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

SUTENT 12,5 mg kovat kapselit

SUTENT 25 mg kovat kapselit

SUTENT 37,5 mg kovat kapselit

SUTENT 50 mg kovat kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

12,5 mg kovat kapselit

Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 12,5 mg:aa sunitinibia.

25 mg kovat kapselit

Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 25 mg:aa sunitinibia.

37,5 mg kovat kapselit

Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 37,5 mg:aa sunitinibia.

50 mg kovat kapselit

Kussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 50 mg:aa sunitinibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova

SUTENT 12,5 mg kovat kapselit

Liivatekapseli, jossa on oranssinvärinen kansi- ja pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu valkoisella ’Pfizer’ ja pohjaosaan ’STN 12.5 mg’. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita.

SUTENT 25 mg kovat kapselit

Liivatekapseli, jossa on karamellinruskea kansiosa ja oranssinvärinen pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu valkoisella ’Pfizer’ ja pohjaosaan ’STN 25 mg’. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita.

SUTENT 37,5 mg kovat kapselit

Liivatekapseli, jossa on keltainen kansi- ja pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu mustalla ’Pfizer’ ja pohjaosaan ’STN 37.5 mg’. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita.

SUTENT 50 mg kovat kapselit

Liivatekapseli, jossa on karamellinruskea kansi- ja pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu valkoisella ’Pfizer’ ja pohjaosaan ’STN 50 mg’. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST)

SUTENT on tarkoitettu inoperaabelin ja/tai metastasoituneen pahanlaatuisen gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoitoon aikuisille, silloin kun imatinibihoito on resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut.

Metastasoitunut munuaissolukarsinooma (MRCC)

SUTENT on tarkoitettu edenneen/metastasoituneen munuaissolukarsinooman (MRCC) hoitoon aikuisille.

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (haiman NET)

SUTENT on tarkoitettu inoperaabeleiden tai metastasoituneiden hyvin erilaistuneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten (haiman NET) hoitoon aikuisille taudin edetessä.

4.2Annostus ja antotapa

SUTENT-hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus

GIST ja MRCC: SUTENTin suositusannostus on 50 mg kerran vuorokaudessa suun kautta

4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen on 2 viikon hoitotauko (hoito-ohjelma 4/2). Tästä muodostuu yksi 6 viikon hoitosykli.

Haiman NET: SUTENTin suositusannos on 37,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman suunniteltua hoitotaukoa.

Annosmuutokset

Turvallisuus ja siedettävyys

GIST ja MRCC: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg:n kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Vuorokausiannos ei saa olla yli 75 mg eikä alle 25 mg.

Haiman NET: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa suurin käytetty annos oli

50 mg vuorokaudessa.

Annostelun keskeyttäminen voi olla tarpeen potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn vuoksi.

CYP3A4:n estäjät/induktorit

Samanaikaista potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) antoa on vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin annosta on ehkä suurennettava 12,5 mg:n lisäyksin (enintään kokonaisannokseen 87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa ja enintään kokonaisannokseen 62,5 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheeessa) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.

Sunitinibin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) kanssa on vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.

Potilaalle on harkittava jotakin sellaista samanaikaista vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jonka ei odoteta indusoivan tai estävän CYP3A4:ää lainkaan tai vain vähän.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

SUTENT-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaille potilaille ei ole osoitettu.

Saatavissa olevan vähäisen tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Iäkkäät

Kliinisissä tutkimuksissa noin 1⁄3 sunitinibia saaneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Nuorten ja iäkkäiden potilaiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuudessa tai hoidon tehossa.

Maksan vajaatoiminta

Aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokat A ja B). Sunitinibia ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C), ja siksi sen käyttöä ei voida suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Aloitusannoksen muutosta ei vaadita annosteltaessa sunitinibia potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (lievästä vaikeaan) tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Annosmuutosten tulee perustua potilaan yksilölliseen turvallisuuteen ja sietokykyyn (ks. kohta 5.2).

Antotapa

SUTENT otetaan suun kautta joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Jos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n induktoreiden kanssa on vältettävä, koska se voi pienentää plasman sunitinibipitoisuutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi suurentaa plasman sunitinibipitoisuutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Ihon ja kudosten häiriöt

Vaikuttavan aineen väristä (keltainen) mahdollisesti johtuva ihon värjäytyminen on hyvin yleinen haittavaikutus; sitä esiintyy noin 30 %:lla potilaista. Potilaalle on kerrottava, että sunitinibihoidon aikana voi myös ilmetä hiusten tai ihon depigmentaatiota. Muita mahdollisia ihovaikutuksia ovat ihon kuivuminen, paksuneminen tai halkeileminen, rakkulamuodostus tai ajoittainen ihottuma kämmenissä ja jalkapohjissa.

Nämä vaikutukset eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Pyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä paranivat, kun sunitinibin anto keskeytettiin. Vakavia ihoreaktioita, mm. erythema multiformea sekä Stevens-Johnsonin oireyhtymään ja toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin viittaavia tapauksia, on raportoitu. Osa näistä tapauksista on johtanut kuolemaan. Jos näihin sairauksiin viittaavia merkkejä tai oireita ilmenee (esim. paheneva ihottuma, johon liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita), sunitinibihoito tulee keskeyttää. Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin diagnoosi varmistuu, hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Joissakin epäillyissä erythema multiformen tapauksissa potilaat sietivät sunitinibihoidon aloittamisen uudelleen pienemmällä annoksella reaktion häviämisen jälkeen. Osa näistä potilaista sai myös samanaikaista hoitoa kortikosteroideilla tai antihistamiineilla.

Verenvuoto ja kasvaimen verenvuoto

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu verenvuototapahtumia, kuten verenvuotoja maha- suolikanavassa, hengitysteissä, virtsateissä ja aivoissa. Osa näistä tapahtumista on johtanut kuolemaan.

Kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa verenvuototapahtumia ilmeni 18 %:lla sunitinibia saaneista potilaista ja 17 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Aiemmin hoitamatonta MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa verenvuototapahtumia ilmeni 39 %:lla sunitinibia saaneista potilaista ja 11 %:lla - interferonipotilaista. Vähintään vaikeusasteen 3 verenvuototapahtumia ilmeni seitsemällätoista (4,5 %) sunitinibipotilaalla ja viidellä (1,7 %) -interferonipotilaalla. Niistä potilaista, jotka saivat sunitinibia sytokiini-refraktaariseen MRCC:hen, verenvuotoa ilmeni 26 %:lla. Kolmannen vaiheen haiman NET - tutkimuksessa verenvuototapahtumia (poislukien nenäverenvuoto) ilmeni 21,7 %:lla potilaista sunitinibiryhmässä ja 9,85 %:lla lumelääkeryhmässä. Tämän haittatapahtuman tavanomaiseen arviointiin tulee kuulua täydellinen verenkuva ja lääkärintarkastus.

Nenäverenvuoto oli yleisin haitallinen verenvuototapahtuma, jota ilmoitettiin noin puolella niistä potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joilla oli ilmennyt jokin verenvuototapahtuma. Jotkut nenäverenvuototapahtumista olivat vaikeita mutta johtivat kuolemaan vain erittäin harvoin. Kasvaimen verenvuotoa, joskus liittyen kasvaimen nekroosiin, on raportoitu. Jotkut näistä verenvuototapahtumista johtivat kuolemaan.

Kliinisissä tutkimuksissa verenvuotoa kasvaimessa esiintyi noin 2 %:lla GIST-potilaista. Tällainen verenvuoto voi alkaa yhtäkkiä. Jos kyseessä on keuhkokasvain, verenvuoto kasvaimesta voi ilmetä vaikeana ja hengenvaarallisena veriyskänä (hemoptyysi) tai verenvuotona keuhkoista.

Keuhkoverenvuotoa on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa, ja sitä on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen sunitinibihoitoa saaneilla MRCC-, GIST- ja keuhkosyöpäpotilailla. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan. SUTENTia ei ole hyväksytty keuhkosyövän hoitoon.

Jos potilas saa samanaikaisesti verenhyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, asenokumarolia), häneltä on aika ajoin määritettävä täydellinen verenkuva (trombosyytit) ja hyytymistekijät (P-TT-INR), ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus.

Ruoansulatuskanavan häiriöt

Yleisimmin ilmoitetut ruoansulatuskanavan haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu, dyspepsia ja stomatiitti/suukipu. Myös esofagiittia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Ruoansulatuskanavan haittavaikutusten hoitoon voi kuulua pahoinvointi-, ripuli- tai antasidilääkitys. Joissakin tapauksissa niillä sunitinibilla hoidetuilla potilailla, joilla oli vatsaontelossa pahanlaatuinen kasvain, on ilmennyt vakavia, jopa kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan komplikaatioita, mukaan lukien ruoansulatuskanavan puhkeama. Kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa ilmeni kuolemaan johtanut ruoansulatuskanavan verenvuoto 0,98 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Kohonnut verenpaine

Verenpaineen kohoaminen oli hyvin yleisesti raportoitu haittavaikutus kliinisissä tutkimuksissa. Sunitinibiannosta pienennettiin tai sen anto keskeytettiin tilapäisesti noin 2,7 %:lla potilaista, joiden verenpaine kohosi. Yhdenkään potilaan sunitinibihoitoa ei lopetettu pysyvästi. Verenpaineen kohoaminen oli vaikeaa (systolinen > 200 mmHg tai diastolinen 110 mmHg) 4,7 %:lla potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Verenpaineen kohoamista ilmoitettiin noin 33,9 %:lla potilaista, jotka saivat sunitinibia aiemmin hoitamattomaan MRCC:hen, verrattuna 3,6 %:iin potilaista, jotka saivat - interferonia. Verenpaine kohosi vaikea-asteisesti 12 %:lla aiemmin hoitamattomista sunitinibipotilaista ja < 1 %:lla -interferonipotilaista. Kolmannen vaiheen haiman NET - tutkimuksessa kohonnutta verenpainetta raportoitiin 26,5 %:lla potilaista sunitinibiryhmässä ja

4,9 %:lla lumelääkeryhmässä. Vaikeaa verenpaineen kohoamista ilmeni 10 %:lla sunitinibia saaneista haiman NET -potilaista ja 3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilaat on tutkittava kohonneen verenpaineen suhteen ja hoidettava asianmukaisesti. Hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaan vaikeasti kohonnutta verenpainetta ei saada hoidolla hallintaan. Hoitoa voidaan jatkaa, kun kohonnut verenpaine on saatu asianmukaisesti hallintaan.

Hematologiset häiriöt

Absoluuttisen neutrofiilimäärän pienentymistä vaikeasti (vaikeusaste 3) ilmoitettiin 10 %:lla potilaista ja henkeä uhkaavasti (vaikeusaste 4) 1,7 %:lla potilaista kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa. Vastaavat luvut kolmannen vaiheen MRCC-tutkimuksessa olivat 16 % ja 1,6 % ja kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa 13 % ja 2,4 %. Verihiutalemäärän pieneneminen vaikeusasteelle 3

ilmoitettiin 3,7 %:lla potilaista ja vaikeusasteelle 4 0,4 %:lla potilaista kolmannen vaiheen GIST- tutkimuksessa. Vastaavat luvut kolmannen vaiheen MRCC-tutkimuksessa olivat 8,2 % ja 1,1 % ja kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa 3,7 % ja 1,2 %. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Yksikään kolmannen vaiheen tutkimuksissa todetuista tapahtumista ei ollut kuolemaan johtava, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeen on joissakin harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu hematologisia tapahtumia, mukaan lukien trombosytopeniaan ja neutropeenisiin infektioihin liittyviä verenvuotoja, jotka johtivat kuolemaan.

Anemiaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon alkuvaiheessa sekä myöhemmin hoidon aikana. Vaikeusasteiden 3 ja 4 tapauksia on raportoitu.

Sunitinibihoitoa saavalta potilaalta olisi määritettävä täydellinen verenkuva jokaisen hoitosyklin alussa.

Sydänhäiriöt

Sunitinibilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu sydän- ja verisuonitapahtumia, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, sydänlihasiskemia ja sydäninfarkti. Osa näistä tapahtumista on johtanut kuolemaan. Nämä tiedot viittaavat siihen, että sunitinibi lisää kardiomyopatian riskiä. Hoitoa saaneilla potilailla ei ole tunnistettu lääkeaineen spesifisen vaikutuksen lisäksi muita erityisiä riskitekijöitä sunitinibin aiheuttamaan kardiomyopatiaan. Sunitinibia on käytettävä varoen potilailla, joilla on riski saada tai joilla on aikaisemmin ilmennyt edellä mainittuja tapahtumia.

Kliinisissä tutkimuksissa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF-arvo) pieneni ≥ 20 % ja alle normaalin alaraja-arvon noin 2 %:lla sunitinibilla hoidetuista GIST-potilaista, 4 %:lla sytokiini- refraktaarisista MRCC-potilaista ja 2 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista GIST-potilaista. LVEF-arvojen pieneneminen ei näytä olevan progressiivista vaan LVEF-arvo parani usein hoidon jatkuessa. Tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, LVEF-arvo oli alle normaalin alarajan 27 %:lla sunitinibipotilaista ja 15 %:lla -interferonipotilaista. Kahdella (< 1 %) sunitinibia saaneella potilaalla diagnosoitiin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Sydämen vajaatoimintaa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vasemman kammion vajaatoimintaa ilmoitettiin 1,2 %:lla sunitinibilla hoidetuista GIST-potilaista ja 1 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista GIST-potilaista. Keskeisessä kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa (n = 312) ilmeni hoitoon liittyneitä kuolemaan johtaneita sydänhaittoja 1 %:lla potilaista kummassakin tutkimusryhmässä (eli sekä sunitinibi- että lumelääkeryhmässä). Sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa toisen vaiheen tutkimuksessa 0,9 %:lla potilaista ilmeni hoitoon liittynyt kuolemaan johtanut sydäninfarkti. Kolmannen vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui aiemmin hoitoa saamattomia MRCC-potilaita, kuolemaan johtaneita sydäntapahtumia ilmeni 0,6 %:lla - interferonipotilaista mutta ei yhdelläkään (0 %) sunitinibipotilaalla. Kolmannen vaiheen haiman NET- tutkimuksessa yhdellä sunitinibia saaneella potilaalla (1 %) ilmeni hoitoon liittyvä kuolemaan johtanut sydämen vajaatoiminta. Reseptorityrosiinikinaasin (RTK) eston ja sydämen toiminnan välillä mahdollisesti oleva yhteys on edelleen epäselvä.

Kliinisistä tutkimuksista poissuljettiin potilaat, joilla oli ollut sunitinibin antoa edeltäneiden

12 kuukauden aikana jokin sydäntapahtuma, kuten sydäninfarkti (myös vaikea/epästabiili angina), sepelvaltimon/ääreisvaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai keuhkoveritulppa. Ei tiedetä, liittyykö sunitinibin käyttöön suurempi vasemman kammion toimintahäiriön kehittymisen riski potilailla, joilla on jokin edellä mainittu sairaus samanaikaisesti.

Potilasta on seurattava tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja oireiden varalta, erityisesti jos potilaalla on sydämeen liittyviä riskitekijöitä ja/tai hänellä on ollut sepelvaltimotauti.

Lääkärin tulee arvioida riskiä lääkkeen mahdollisia hyötyjä vasten. Tällaisia potilaita on seurattava sunitinibihoidon aikana tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja

oireiden varalta. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion mittaamista sekä lähtötilanteessa että ajoittain sunitinibihoidon aikana on harkittava. Ejektiofraktion mittaamista lähtötilanteessa on harkittava myös silloin kun potilaalla ei ole sydämeen liittyviä riskitekijöitä.

Sunitinibihoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalla ilmenee kliinisiä merkkejä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta. Sunitinibihoito on keskeytettävä ja/tai annosta pienennettävä potilaalla, jolla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta mutta jolla ejektiofraktio on pienempi kuin 50 % ja laskee yli 20 % verrattuna lähtötasoon.

QT-ajan piteneminen

Tiedot ei-kliinisistä (in vitro ja in vivo) tutkimuksista, joissa käytettiin ihmiselle suositeltua suurempia annoksia, osoittavat, että sunitinibi pystyy estämään sydämen aktiopotentiaalin repolarisaatiota (johtaen esim. QT-ajan pitenemiseen).

QTc-aika piteni yli 500 ms:iin 0,5 prosentilla tutkimushenkilöistä, ja QT-aika muuttui lähtötilanteesta yli 60 ms 1,1 prosentilla niistä 450 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain. Näitä molempia parametrejä pidetään mahdollisesti merkittävinä muutoksina. Sunitinibin on osoitettu pidentävän QTcF-aikaa (Friderician korjausmenetelmä), kun sen hoitopitoisuudet ovat noin kaksinkertaiset.

QTc-ajan pitenemistä on tutkittu 24:llä 20–87-vuotiaalla potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että sunitinibi vaikutti QTc-aikaan (määritelmä: keskimääräinen lumeryhmän tuloksella korjattu muutos > 10 ms, 90 % CI yläraja > 15 ms) hoitopitoisuuksina (päivä 3), kun lähtöarvoina käytettiin kunakin hoitopäivänä ennen annostelua saatuja arvoja (within-day baseline correction). Sunitinibi vaikutti QTc-aikaan myös hoitopitoisuudet ylittävinä pitoisuuksina (päivä 9), kun käytössä olivat molemmat lähtötilanteen korjausmenetelmät. Yhdenkään potilaan QTc-arvo ei ollut > 500 ms. Tämän löydöksen kliininen merkitys on epäselvä, vaikka vaikutus QTcF-aikaan havaittiinkin kolmantena päivänä 24 tuntia annostelun jälkeen (eli plasman hoitopitoisuudella, joka odotettavasti saavutetaan suositellun 50 mg:n aloitusannoksen jälkeen) lähtötilanteen tulosten päiväkohtaisella korjausmenetelmällä.

Kun potilaita arvioitiin kattavilla perättäisillä EKG-mittauksilla ajankohtina, jolloin sunitinibilla oli saavutettu hoitopitoisuus tai hoitopitoisuuden ylittävä pitoisuus, yhdellekään potilaalle arvioitavissa olleissa ryhmissä tai ITT-ryhmissä ei kehittynyt ”vaikeaksi” (eli vähintään vaikeusaste 3, Common Toxicity Criteria v3.0) luokiteltavaa QTc-ajan pitenemistä.

Plasman hoitopitoisuuksilla suurin keskimääräinen QTcF-ajan (Friderician korjausmenetelmä) muutos lähtötilanteesta oli 9,6 ms (90 % CI: 15,1 ms). Kun SUTENTin hoitopitoisuudet olivat noin kaksinkertaiset, suurin QTcF-ajan muutos lähtötilanteesta oli 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Positiivisena vertailuaineena käytetyllä moksifloksasiinilla (400 mg) suurin keskimääräinen QTcF- ajan muutos lähtötilanteesta oli 5,6 ms. QTc-ajan piteneminen ei ylittänyt vaikeusastetta 2 (Common Toxicity Criteria v3.0) yhdelläkään tutkimushenkilöllä.

QT-ajan piteneminen voi suurentaa potilaan riskiä saada ventrikulaarisia rytmihäiriöitä, mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes). Kääntyvien kärkien takykardiaa on todettu alle 0,1 %:lla sunitinibipotilaista. Varovaisuutta on noudatettava sunitinibin käytössä potilaille, joiden QT- ajan tiedetään olleen aiemmin pidentynyt; potilaille, jotka käyttävät sydämen rytmihäiriölääkkeitä tai QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita; tai potilaille, joilla on entuudestaan jokin relevantti sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä. Sunitinibin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, koska plasman sunitinibipitoisuus voi suurentua (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).

Laskimon tromboemboliset tapahtumat

Hoitoon liittyneitä laskimon tromboembolisia tapahtumia ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa noin 1,0 %:lla sunitinibia saaneista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien GIST ja MRCC.

Kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa ilmeni laskimon tromboembolisia tapahtumia seitsemällä (3 %) sunitinibia saaneella potilaalla mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista: viidellä näistä

seitsemästä potilaasta ilmeni vaikeusasteen 3 syviä laskimotukoksia ja kahdella vaikeusasteen 1 tai 2 syvä laskimotukos. Neljällä näistä seitsemästä GIST-potilaasta hoito lopetettiin, heti kun syvä laskimotukos oli havaittu.

Laskimon tromboembolisia tapahtumia ilmoitettiin kolmellatoista (3 %), potilaalla jotka saivat sunitinibia aiemmin hoitamattomaan MRCC:hen kolmannen vaiheen tutkimuksessa, ja neljällä (2 %) potilaalla kahdessa sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa. Yhdeksällä näistä potilaista ilmeni keuhkoveritulppa, joka oli yhdessä tapauksessa vaikeusastetta 2 ja kahdeksassa tapauksessa vaikeusastetta 4. Kahdeksalla näistä potilaista ilmeni syvä laskimotukos: yhdellä potilaalla se oli vaikeusastetta 1, kahdella vaikeusastetta 2, neljällä potilaalla vaikeusastetta 3 ja yhdellä vaikeusastetta 4. Sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa annostelu keskeytettiin yhdellä potilaalla, jolla esiintyi keuhkoveritulppa.

Aiemmin hoitamattomien MRCC-potilaiden -interferoniryhmässä kuudella (2 %) ilmeni laskimon tromboembolisia tapahtumia: yhdellä (< 1 %) potilaalla ilmeni vaikeusasteen 3 syvä laskimotukos ja viidellä (1 %) keuhkoveritulppa, jotka olivat kaikki vaikeusastetta 4.

Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa laskimon tromboembolisia tapahtumia raportoitiin yhdellä (1,2 %) tutkittavalla sunitinibihaarassa ja viidellä (6,1 %) tutkittavalla lumelääkehaarassa. Kahdella lumelääkettä saaneella tutkittavalla oli syvä laskimotukos, toisella vaikeusastetta 2 ja toisella vaikeusastetta 3.

Yhtään kuolemantapausta ei ilmoitettu myyntilupaa varten tehdyissä GIST-, MRCC- ja haiman NET - tutkimuksissa. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu kuolemaan johtaneita tapauksia (ks. keuhkotapahtumat ja kohta 4.8).

Valtimoiden tromboemboliset tapahtumat

Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valtimoiden tromboembolisia tapahtumia, jotka johtivat joskus potilaan kuolemaan. Yleisimpiä tapahtumia olivat aivoverisuonitapahtumat, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt ja aivoinfarkti. Valtimoiden tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä olivat pahanlaatuisen perussairauden ja vähintään 65 vuoden iän lisäksi kohonnut verenpaine, diabetes ja aiempi tromboembolinen sairaus.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA)

Kun sunitinibia on käytetty monoterapiana tai yhdessä bevasitsumabin kanssa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen, tromboottista mikroangiopatiaa, mukaan lukien tromboottista trombosytopeenista purppuraa (TTP) ja hemolyyttis-ureemista oireyhtymää (HUS), on ilmoitettu. Nämä ovat joissakin tapauksissa johtaneet munuaisten vajaatoimintaan tai kuolemaan. Tromboottisen mikroangiopatian diagnoosia on harkittava, jos potilaalla ilmenee hemolyyttistä anemiaa, trombosytopeniaa, väsymystä, fluktuoivia neurologisia oireita ja löydöksiä, munuaisten vajaatoimintaa ja kuumetta. Sunitinibihoito tulisi keskeyttää, jos potilaalle kehittyy tromboottinen mikroangiopatia. Hoito on aloitettava viipymättä. Tromboottisen mikroangiopatian oireiden häviämistä on havaittu hoidon keskeyttämisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

Keuhkotapahtumat

Kliinisiin sunitinibitutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli ollut keuhkoveritulppa edeltäneiden 12 kuukauden aikana.

Myyntilupaa varten tehdyissä kolmannen vaiheen tutkimuksissa ilmoitettiin keuhkotapahtumia (eli hengenahdistusta, pleuraeffuusiota, keuhkoveritulppa tai keuhkoedeemaa) noin 17,8 %:lla GIST- potilaista, noin 26,7 %:lla MRCC-potilaista ja 12 %:lla haiman NET -potilaista.

Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin keuhkotapahtumia noin 22,2 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien GIST ja MRCC).

Kolmannen vaiheen tutkimuksissa ilmoitettiin sunitinibia saaneilla potilailla keuhkoveritulppia noin 3,1 %:lla GIST-potilaista ja noin 1,2 %:lla MRCC-potilaista (ks. kohta 4.4, Laskimon

tromboemboliset tapahtumat). Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa ei raportoitu keuhkoemboliaa sunitinibia saaneilla potilailla. Harvoja kuolemaan johtaneita tapauksia on havaittu markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.8).

Kilpirauhasen toimintahäiriö

Jokaisen potilaan kilpirauhasen toiminta on suositeltavaa tutkia lähtötilanteessa laboratoriokokein. Kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat potilaat tulee hoitaa tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti ennen sunitinibihoidon aloittamista. Sunitinibihoidon aikana kilpirauhasen toimintaa on seurattava säännöllisesti 3 kuukauden välein. Lisäksi potilaita on tarkkailtava tiiviisti kilpirauhasen toimintahäiriön merkkien ja oireiden varalta hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia merkkejä ja/tai oireita, kilpirauhasen toiminta on tutkittava laboratoriokokein kliinisen tarpeen mukaan. Potilaat, joille kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriö, on hoidettava tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaan.

Kilpirauhasen vajaatoimintaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon alkuvaiheessa sekä myöhemmin hoidon aikana. Kahdessa sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa ilmoitettiin haittavaikutuksena kilpirauhasen vajaatoiminta seitsemällä (4 %) sunitinibia saaneella potilaalla. Tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, ilmoitettiin kilpirauhasen vajaatoimintaa 61 potilaalla (16 %) sunitinibiryhmässä ja kolmella potilaalla (< 1 %) - interferoniryhmässä.

Lisäksi neljällä (2 %) sytokiini-refraktaarisella MRCC-potilaalla ilmoitettiin tyreotropiinin nousua. Kaiken kaikkiaan 7 %:lla MRCC-tutkimuspopulaatiosta ilmeni joko kliinistä tai laboratoriotutkimuksiin perustuvaa näyttöä hoidon aikana alkaneesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta ilmeni 6,2 %:lla sunitinibia saaneista ja 1 %:lla lumelääkettä saaneista GIST-potilaista. Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa sunitinibia saaneista potilaista kilpirauhasen vajaatoimintaa ilmoitettiin 6 potilaalla (7,2 %) ja lumelääkettä saaneista potilaista yhdellä (1,2 %).

Kilpirauhasen toimintaa seurattiin prospektiivisesti kahdessa rintasyöpäpotilailla tehdyssä tutkimuksessa. SUTENT-valmistetta ei ole hyväksytty rintasyövän hoitoon. Toisessa tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 15:lla sunitinibia saaneista (13,6 %) ja kolmella tavanomaista hoitoa saaneista tutkimushenkilöistä (2,9 %). Veren tyreotropiinin nousua raportoitiin yhdellä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (0,9 %), mutta ei yhdelläkään tavanomaista hoitoa saaneista. Kilpirauhasen liikatoimintaa ei raportoitu sunitinibia saaneilla tutkimushenkilöillä, mutta sitä raportoitiin yhdellä tavanomaista hoitoa saaneista (1,0 %). Toisessa näistä tutkimuksista kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin yhteensä 31:llä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (13 %) ja kahdella kapesitabiinia saaneista tutkimushenkilöistä (0,8 %). Veren tyreotropiinin nousua raportoitiin 12:lla sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (5,0 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kilpirauhasen liikatoimintaa raportoitiin neljällä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (1,7 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Veren tyreotropiinin laskua raportoitiin kolmella sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (1,3 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kilpirauhashormonin (T4) nousua raportoitiin kahdella sunitinibia saaneista (0,8 %) ja yhdellä kapesitabiinia saaneista tutkimushenkilöistä (0,4 %). Trijodotyroniinin (T3) nousua raportoitiin yhdellä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (0,8 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kaikki kilpirauhasen toimintaan liittyneet tapahtumat olivat vaikeusastetta 1 tai 2.

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu melko harvoin kilpirauhastulehdusta ja kilpirauhasen liikatoimintaa, jota on joissakin tapauksissa seurannut kilpirauhasen vajaatoiminta.

Haimatulehdus

Seerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden lisääntymistä havaittiin sunitinibia saaneilla potilailla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Näillä potilailla lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli ohimenevää eikä siihen yleensä liittynyt haimatulehduksen merkkejä tai oireita.

Haimatulehdusta on todettu melko harvoin (< 1 %) potilailla, jotka saavat sunitinibihoitoa GISTiin tai MRCC:hen.

Vakavia haimatapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan, on ilmoitettu.

Jos potilaalla on haimatulehduksen oireita, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa ei raportoitu hoitoon liittyvää haimatulehdusta.

Maksatoksisuus

Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu maksatoksisuutta. Maksan vajaatoimintaa, joka osassa tapauksista johti potilaan kuolemaan, havaittiin alle 1 %:lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Maksan toimintakokeiden tuloksia (alaniinitransaminaasi- [ALAT], aspartaattitransaminaasi- [ASAT], bilirubiinipitoisuuksia) on seurattava ennen hoidon aloittamista, kunkin hoitosyklin aikana ja kliinisen tarpeen mukaan. Jos maksan vajaatoiminnan merkkejä tai oireita ilmenee, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.

Maksa ja sappi

Sunitinibihoitoon voi liittyä sappirakkotulehdus, mukaan lukien kivetön sappirakkotulehdus ja emfysematoottinen sappirakkotulehdus. Kliinisissä rekisteröintitutkimuksissa sappirakkotulehduksen esiintymistiheys oli 0,5 %. Markkinoille tulon jälkeisiä sappirakkotulehdustapauksia on raportoitu.

Munuaisten toiminta

Munuaisten toimintahäiriöitä, vajaatoimintaa ja/tai akuuttia vajaatoimintaa on raportoitu ja ne ovat johtaneet joissakin tapauksissa potilaan kuolemaan.

Taustalla olevan munuaissolukarsinooman lisäksi munuaisten vajaatoiminnan/toimintahäiriön riskitekijöitä sunitinibia saavilla potilailla ovat korkea ikä, diabetes, taustalla oleva munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, sepsis, dehydraatio/hypovolemia ja rabdomyolyysi.

Sunitinibihoidon jatkamisen turvallisuutta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea proteinuria, ei ole arvioitu järjestelmällisesti.

Proteinuriaa ja joissakin harvinaisissa tapauksissa nefroottista oireyhtymää on ilmoitettu. Virtsakokeiden tekemistä lähtötilanteessa suositellaan, ja potilasta tulee seurata proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Sunitinibihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee nefroottinen oireyhtymä.

Fistelit

Jos fistelimuodostusta ilmenee, sunitinibihoito on keskeytettävä. Sunitinibihoidon jatkamisesta potilaille, joilla on havaittu fisteleitä, on saatavilla vain vähän tietoa.

Heikentynyt haavojen paraneminen

Haavojen paranemisen on raportoitu heikentyneen sunitinibihoidon aikana.

Sunitinibin vaikutusta haavojen paranemiseen ei ole tutkittu systemaattisissa kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilaalle suunnitellaan suurta leikkausta, sunitinibihoito suositellaan varotoimena keskeyttämään tilapäisesti. Hoidon uudelleen aloittamisen ajankohdasta suuren leikkauksen jälkeen on vähän kliinistä kokemusta. Päätöksen sunitinibihoidon aloittamisesta uudelleen suuren leikkauksen jälkeen on siksi perustuttava kliiniseen arvioon siitä, miten potilas on toipunut leikkauksesta.

Leukaluun osteonekroosi

SUTENT-valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, jotka olivat saaneet edeltävää tai samanaikaista laskimonsisäistä bisfosfonaattilääkitystä. Bisfosfonaattien laskimonsisäiseen käyttöön tiedetään liittyvän leukaluun

osteonekroosin riski. Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun SUTENT-valmistetta ja laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja käytetään joko samanaikaisesti tai peräkkäin.

Invasiiviset hammastoimenpiteet on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen SUTENT-hoidon aloittamista on harkittava hampaiden kunnon tarkistamista ja sopivaa ehkäisevää hammashoitoa. Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä, jos potilas on saanut aiemmin tai saa parhaillaan bisfosfonaatteja laskimonsisäisesti (ks. kohta 4.8).

Yliherkkyys/angioödeema

Jos yliherkkyyden aiheuttamaa angioödeemaa ilmenee, sunitinibihoito on keskeytettävä ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.

Hermostohäiriöt

Dysgeusiaa raportoitiin noin 28 %:lla potilaista, jotka saivat SUTENTia kliinisissä tutkimuksissa.

Kouristuskohtaukset

Kliinisissä sunitinibitutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu kouristuskohtauksia sekä tutkimushenkilöillä, joilla oli kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä etäpesäkkeistä aivoissa, että tutkimushenkilöillä, joilla tällaista näyttöä ei ollut saatu. Joissakin harvinaisissa (< 1 %) tapauksissa on lisäksi ilmoitettu kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla on kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä korjaantuvasta posteriorisesta leukoenkefalopatiasta. Osa tapauksista johti kuolemaan. Jos potilaalla ilmenee kouristuskohtauksia ja merkkejä/oireita, jotka viittaavat posterioriseen leukoenkefalopatiaan (esim. kohonnut verenpaine, päänsärky, vireystason heikkeneminen, mentaalisten toimintojen muuttuminen ja näönmenetys, mukaan lukien kortikaalinen sokeus), oireet, myös kohonnut verenpaine, on saatava hallintaan. Sunitinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan: kun oireet häviävät, hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Tuumorilyysioireyhtymä (TLS)

Tuumorilyysioireyhtymätapauksia, joista osa johti kuolemaan, on todettu harvoin sunitinibihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa.

Tuumorilyysioireyhtymän riskitekijöitä ovat suuri tuumoritaakka, krooninen munuaisten vajaatoiminta, oliguria, dehydraatio, hypotensio ja virtsan happamuus. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja hoidettava tarpeen mukaan. Profylaktista nesteytystä on harkittava.

Infektiot

Vakavia infektioita, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita, on raportoitu neutropenian yhteydessä ja ilman neutropeniaa. Sunitinibihoitoon yleisimmin liittyviä infektioita ovat syöpäpotilailla yleisesti esiintyvät infektiot, kuten hengitystieinfektiot, virtsatieinfektiot, ihoinfektiot ja sepsis.

Nekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu harvoin. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, sunitinibihoito tulee keskeyttää ja aloittaa viipymättä tilanteen edellyttämä hoito.

Hypoglykemia

Sunitinibihoidon aikana on ilmoitettu verensokerin laskua, joka on joissakin tapauksissa aiheuttanut kliinisiä oireita ja vaatinut sairaalahoitoa tajunnan menetyksen vuoksi. Sunitinibihoito tulee keskeyttää tilapäisesti, jos oireista hypoglykemiaa ilmenee. Diabeetikkojen verensokeriarvo tulee tarkistaa säännöllisesti, jotta diabeteslääkevalmisteen annosta voidaan tarvittaessa muuttaa hypoglykemiariskin minimoimiseksi.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Lääkevalmisteet, jotka voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibimalaattia samanaikaisesti vahvan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty Cmax-arvo suureni 49 % ja AUC0- -arvo 51 %.

Sunitinibin anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n estäjien (kuten ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) kanssa voi suurentaa sunitinibin pitoisuuksia.

Siksi samanaikaista hoitoa CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän.

Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).

Lääkevalmisteet, jotka voivat pienentää plasman sunitinibipitoisuuksia

Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibia samanaikaisesti CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty Cmax-arvo pieneni 23 % ja AUC0- -arvo 46 %.

Sunitinibin anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n induktoreiden (kuten deksametasonin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuismaa eli Hypericum perforatumia sisältävien rohdosvalmisteiden) kanssa voi pienentää sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa CYP3A4:n induktoreiden kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkevalmiste, joka ei indusoi CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annostusta on ehkä suurennettava 12,5 mg/vrk:n kerta-annoksin (enintään määrään 87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai määrään 62,5 mg/vrk haiman NET - käyttöaiheessa) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään raskaaksituloa SUTENT-hoidon aikana.

Raskaus

Sunitinibin käyttöä raskaana oleville naisille ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, myös sikiön epämuodostumia (ks. kohta 5.3). SUTENTia ei saa käyttää raskausaikana eikä naispotilaille, jotka eivät käytä tehokasta raskaudenehkäisyä, jollei mahdollinen hyöty oikeuta sikiölle koituvaa mahdollista riskiä. Jos SUTENTia annetaan raskaana olevalle tai jos potilas tulee raskaaksi SUTENT-hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta.

Imetys

Sunitinibi ja/tai sen metaboliitit erittyvät rotan rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö sunitinibi tai sen aktiivinen päämetaboliitti ihmisen rintamaitoon. Koska vaikuttavat aineet yleensä erittyvät ihmisen rintamaitoon ja koska imetettävät lapset voivat saada tästä vakavia haittavaikutuksia, SUTENT-hoidon aikana ei saa imettää.

Hedelmällisyys

Ei-kliinisten tutkimusten tulosten perusteella sunitinibihoito voi vaarantaa sekä miehen että naisen hedelmällisyyden (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

SUTENT-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Potilasta on varoitettava, että hänellä voi ilmetä heitehuimausta sunitinibihoidon aikana.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Vakavimmat sunitinibiin liittyvät haittavaikutukset ovat munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, keuhkoveritulppa, ruoansulatuskanavan puhkeaminen ja verenvuodot (esim. hengitysteissä, ruoansulatuskanavassa, kasvaimessa, virtsateissä ja aivoissa). Osa tapauksista johti kuolemaan. Yleisimpiä kaikenasteisia haittavaikutuksia (ilmeni RCC-, GIST- ja haiman NET- rekisteröintitutkimuksissa mukana olleilla potilailla) olivat ruokahalun väheneminen, makuaistin häiriöt, kohonnut verenpaine, uupumus, ruoansulatuskavanan häiriöt (esim. ripuli, pahoinvointi, suutulehdus, dyspepsia ja oksentelu), ihon värjäytyminen sekä käsi-jalkaoireyhtymä. Nämä oireet saattavat vähentyä hoitoa jatkettaessa. Kilpirauhasen vajaatoiminta saattaa kehittyä hoidon aikana. Hematologiset häiriöt (kuten neutropenia, trombosytopenia ja anemia) ovat yleisimpiä haittavaikutuksia.

Edellä kohdassa 4.4 ja tässä kohdassa jäljempänä lueteltujen kuolemaan johtaneiden tapahtumien lisäksi muita sunitinibiin mahdollisesti liittyviä kuolemaan johtaneita tapahtumia olivat monielinhäiriö, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, peritoneaalinen verenvuoto, lisämunuaisten vajaatoiminta, ilmarinta, sokki ja äkkikuolema.

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Haittavaikutukset, joita raportoitiin GIST-, MRCC- ja haiman NET -potilailla, kun 7115 potilaasta kerätyt tiedot yhdistettiin, on lueteltu alla elinjärjestelmän, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen mukaan (NCI-CTCAE). Mukana ovat myös haittavaikutukset, jotka on todettu markkinoille tulon jälkeen kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan laskevassa järjestyksessä.

Esiintymistiheyksien määritelmät: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 1 – Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Elinjärjestelmä

 

 

harvinainen

 

Infektiot

 

Virusinfektiota

Nekrotisoiva

 

 

 

Hengitystieinfektiotb,*

faskiitti*

 

 

 

Absessic,*

Bakteeri-infektiotg

 

 

 

Sieni-infektiotd

 

 

 

 

Virtsatieinfektio

 

 

 

 

Ihoinfektiote

 

 

 

 

Sepsisf,*

 

 

Veri ja

Neutropenia

Lymfosytopenia

Pansytopenia

Tromboottinen

imukudos

Trombosytopenia

 

 

mikroangiopatiah,*

 

Anemia

 

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

Immuuni-

 

 

Yliherkkyys

Angioedeema

järjestelmä

 

 

 

 

Umpieritys

Kilpirauhasen

 

Kilpirauhasen

Kilpirauhastulehdu

 

vajaatoiminta

 

liikatoiminta

s

Aineenvaihdunt

Ruokahalun

Elimistön kuivuminen

 

Tuumorilyysi-

a ja ravitsemus

vähenemineni

Hypoglykemia

 

oireyhtymä*

Psyykkiset

Unettomuus

Masennus

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Elinjärjestelmä

 

 

harvinainen

 

Hermosto

Heitehuimaus

Perifeerinen

Aivoverenvuoto*

Posteriorinen

 

Päänsärky

neuropatia

Aivoverisuoni-

reversiibeli

 

Makuaistin häiriöj

Parestesia

tapahtuma*

enkefalopatia-

 

 

Hypoestesia

Ohimenevä

oireyhtymä*

 

 

Hyperestesia

iskeeminen kohtaus

 

Silmät

 

Periorbitaalinen

 

 

 

 

edeema

 

 

 

 

Silmäluomien turvotus

 

 

 

 

Kyynelnesteen

 

 

 

 

lisääntyminen

 

 

Sydän

 

Sydänlihasiskemiak,*

Kongestiivinen

Vasemman

 

 

Ejektiofraktion laskul

sydämen

kammion

 

 

 

vajaatoiminta

vajaatoiminta*

 

 

 

Sydäninfarktim,*

Kääntyvien kärkien

 

 

 

Sydämen

takykardia

 

 

 

vajaatoiminta*

(torsades de

 

 

 

Kardiomyopatia*

pointes)

 

 

 

Perikardiaalinen

 

 

 

 

effuusio

 

 

 

 

Pidentynyt QT-aika

 

 

 

 

EKG:ssä

 

Verisuonisto

Kohonnut

Syvä

Verenvuoto

 

 

verenpaine

laskimotromboosi

kasvaimessa*

 

 

 

Kuumat aallot

 

 

 

 

Kasvojen punoitus ja

 

 

 

 

kuumotus

 

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus

Keuhkoembolia*

Keuhkoverenvuoto*

 

rintakehä ja

Nenäverenvuoto

Pleuraeffuusio*

Hengityksen

 

välikarsina

Yskä

Veriyskös

vajaatoiminta*

 

 

 

Rasitukseen liittyvä

 

 

 

 

hengenahdistus

 

 

 

 

Suunielun kipun

 

 

 

 

Nenän tukkoisuus

 

 

 

 

Nenän kuivuminen

 

 

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Elinjärjestelmä

 

 

harvinainen

 

Ruoansulatus-

Stomatiittio

Gastroesofageaalinen

Ruoansulatus-

 

elimistö

Vatsakipup

refluksitauti

kanavan

 

 

Oksentelu

Dysfagia

puhkeaminenq,*

 

 

Ripuli

Ruoansulatuskanavan

Haimatulehdus

 

 

Dyspepsia

verenvuoto*

Peräaukon fisteli

 

 

Pahoinvointi

Esofagiitti*

 

 

 

Ummetus

Vatsan pingotus

 

 

 

 

Vatsavaivat

 

 

 

 

Verenvuoto

 

 

 

 

peräsuolesta

 

 

 

 

Verenvuoto ikenistä

 

 

 

 

Suun haavautuminen

 

 

 

 

Peräsuolikipu

 

 

 

 

Huulitulehdus

 

 

 

 

Peräpukamat

 

 

 

 

Kielikipu

 

 

 

 

Suukipu

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Epämiellyttävä tunne

 

 

 

 

suussa

 

 

 

 

Röyhtäily

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Maksan

Hepatiitti

 

 

 

vajaatoiminta*

 

 

 

 

Sappirakkotulehdus

 

 

 

 

r,*

 

 

 

 

Maksan

 

 

 

 

toimintahäiriö

 

Iho ja

Ihon

Ihon hilseily

 

Erythema

ihonalainen

värimuutoksets

Ihoreaktiou

 

multiforme*

kudos

Käsi-

Ekseema

 

Stevens-Johnsonin

 

jalkaoireyhtymä

Rakkula

 

oireyhtymä*

 

Ihottumat

Punoitus

 

Pyoderma

 

Hiusten

Hiustenlähtö

 

gangrenosum

 

värimuutokset

Akne

 

Toksinen

 

Ihon kuivuminen

Kutina

 

epidermaalinen

 

 

Ihon

 

nekrolyysi*

 

 

hyperpigmentaatio

 

 

 

 

Iholeesio

 

 

 

 

Hyperkeratoosi

 

 

 

 

Ihotulehdus

 

 

 

 

Kynsihäiriöv

 

 

Luusto, lihakset

Raajakipu

Tuki- ja

Leukaluun

Rabdomyolyysi*

ja sidekudos

Nivelkipu

liikuntaelimistön kipu

osteonekroosi

Myopatia

 

Selkäkipu

Lihasspasmit

Fisteli*

 

 

 

Lihaskipu

 

 

 

 

Lihasheikkous

 

 

Munuaiset ja

 

Munuaisten

Verenvuoto

Nefroottinen

virtsatiet

 

vajaatoiminta*

virtsateissä

oireyhtymä

 

 

Akuutti munuaisten

 

 

 

 

vajaatoiminta*

 

 

 

 

Kromaturia

 

 

 

 

Proteinuria

 

 

 

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko

Harvinainen

Elinjärjestelmä

 

 

harvinainen

 

Yleisoireet ja

Limakalvotulehdus

Rintakipu

Heikentynyt

 

antopaikassa

Väsymysw

Kipu

haavojen

 

todettavat haitat

Edeemax

Influenssan kaltainen

paraneminen

 

 

Kuume

oireisto

 

 

 

 

Vilunväristykset

 

 

Tutkimukset

 

Painon lasku

Veren

 

 

 

Valkosolumäärän

kreatiinikinaasiarvo

 

 

 

pieneneminen

n suureneminen

 

 

 

Lipaasiarvon

Veren

 

 

 

suureneminen

tyreotropiinin

 

 

 

Verihiutalemäärän

nousu

 

 

 

pieneneminen

 

 

 

 

Hemoglobiiniarvon

 

 

 

 

pieneneminen

 

 

 

 

Amylaasiarvon

 

 

 

 

suurenemineny

 

 

 

 

Aspartaattiamino-

 

 

 

 

transferaasiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

Alaniiniamino-

 

 

 

 

transferaasiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

Kreatiniiniarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

Verenpaineen nousu

 

 

 

 

Virtsahappopitoisuude

 

 

 

 

n suureneminen

 

 

 

 

veressä

 

 

Seuraavat termit on yhdistetty:

anasofaryngiitti ja suuherpes

bkeuhkoputkitulehdus, alahengitystieinfektio, keuhkokuume ja hengitystieinfektio

cpaise, paise raajassa, peräaukon paise, ikenen märkäpesäke, maksapaise, haiman märkäpesäke, välilihan paise, peräsuolenvieruspaise, peräsuolipaise, ihonalainen paise ja hammasabsessi

druokatorven kandidiaasi ja suun kandidiaasi

eselluliitti ja ihoinfektio

fsepsis ja septinen sokki

gvatsaontelon sisäinen märkäkertymä, vatsaontelon sepsis, divertikuliitti ja osteomyeliitti

htromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura, hemolyyttis- ureeminen oireyhtymä

ivähentynyt ruokahalu ja ruokahaluttomuus

jdysgeusia, ageusia ja makuaistin häiriö

kakuutti koronaarisyndrooma, angina pectoris, epästabiili angina, sepelvaltimotukos, sydänlihasiskemia

lejektiofraktion lasku/poikkeama

makuutti sydäninfarkti, sydäninfarkti, oireeton sydäninfarkti

nsuunielun sekä nielun ja kurkunpään kipu

ostomatiitti ja aftainen stomatiitti

pvatsakipu, alavatsan ja ylävatsan kipu

qruoansulatuskanavan puhkeaminen ja suoliston puhkeaminen

rsappirakkotulehdus ja kivetön sappirakkotulehdus

sihon kellertäminen, ihon värjäytyminen ja pigmenttihäiriö

tpsoriasiforminen dermatiitti, kesivä ihottuma, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen

u

v

w

x

y

*

ihottuma, yleistynyt ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, näppyläinen ihottuma ja kutiava ihottuma

ihoreaktio ja ihosairaus

kynsihäiriö ja kynsien värjäytyminen väsymys ja astenia

kasvojen edeema, edeema ja perifeerinen edeema amylaasiarvo ja amylaasiarvon suureneminen mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Infektiot

Vakavia infektioita (joihin liittyi neutropenia tai joihin sitä ei liittynyt), mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu. Nekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. myös kohta 4.4).

Veri ja imukudos

Tromboottista mikroangiopatiaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan, on ilmoitettu (ks. myös kohta 4.4).

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeemaa, on raportoitu.

Hermosto

Muutamia raportteja on saatu potilaista, joilla on ilmennyt kouristuskohtauksia ja joilla on radiologisesti todettu posteriorinen reversiibeli leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS). Osa tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. myös kohta 4.4).

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Haiman NET -potilailla raportoitiin hypoglykemiatapauksia suuremmalla esiintymistiheydellä kuin MRCC- ja GIST-potilailla. Suurinta osaa näistä kliinisissä tutkimuksissa havaituista haittatapahtumista ei kuitenkaan pidetty tutkimushoitoon liittyvinä.

Maksa ja sappi

Maksan toimintahäiriöitä on raportoitu. Näitä voivat olla maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, hepatiitti tai maksan vajaatoiminta.

Iho ja ihonalainen kudos

Pyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä paranivat, kun sunitinibin anto keskeytettiin (ks. myös kohta 4.4).

Luusto, lihakset ja sidekudos

Joissakin tapauksissa on ilmoitettu myopatiaa ja/tai rabdomyolyysiä, joista osaan liittyi akuutti munuaisten vajaatoiminta. Potilasta, jolla ilmenee lihastoksisuuden merkkejä tai oireita, tulee hoitaa tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti.

On ilmoitettu fistelimuodostustapauksia, toisinaan tuumorinekroosiin ja regressioon liittyviä, joista osa on johtanut kuolemaan.

SUTENT-valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, joilla oli leukaluun osteonekroosin tunnettuja riskitekijöitä, erityisesti altistus laskimonsisäisesti annetuille bisfosfonaateille ja/tai aikaisempia invasiivisia hoitotoimenpiteitä vaatineita hammassairauksia (ks. myös kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa suun kautta otettavan sunitinibiannoksen määrittämiseksi oli mukana 35 lapsipotilasta ja nuorta aikuispotilasta (ikä 2–21 vuotta), joilla oli refraktaarisia kiinteitä

kasvaimia. Suurimmalla osalla näistä potilaista ensisijaisena diagnoosina oli aivokasvain. Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla ilmeni haittavaikutuksia. Antrasykliineille tai sydämen alueelle annetulle sädehoidolle aikaisemmin altistuneilla potilailla useimmat haitat olivat vakavia (vaikeusaste ≥ 3) ja näihin lukeutui sydäntoksisuus. Sydämeen kohdistuvien haittavaikutusten riski näyttää olevan suurempi pediatrisilla potilailla, jotka ovat aikaisemmin altistuneet sydämen alueelle

annetulle sädehoidolle tai antrasykliineille, kuin näille tekijöille altistumattomilla lapsipotilailla. Tässä potilasryhmässä sunitinibin suurinta siedettyä annosta ei ole tunnistettu annosta rajoittavan toksisuuden vuoksi (ks. kohta 5.1). Pediatrisilla potilailla, jotka eivät aikaisemmin ole altistuneet antrasykliineille tai sydämen alueelle annetulle sädehoidolle, yleisimmät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus, neutropenia, väsymys ja ALAT-arvon nousu.

Populaatiofarmakokineettisen (PK) ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen (PK/PD) analyysin perusteella pediatrisille GIST-potilaille (6–11- ja 12–17-vuotiaille) hoito-ohjelmalla 4/2 annettujen sunitinibiannosten 25 mg/m2/vrk ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoiset sunitinibialtistukset plasmassa, ja siten myös turvallisuus- ja tehoprofiilit, kuin aikuisille GIST-potilaille hoito- ohjelmalla 4/2 annettujen sunitinibiannosten 50 mg/vrk.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

SUTENT-valmisteen yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä, joten potilaalle tulee antaa yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Imeytymätön lääkeaine voidaan tarvittaessa poistaa elimistöstä oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Yliannostustapauksia on raportoitu. Joihinkin tapauksiin liittyi sunitinibin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia haittavaikutuksia.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE04

Vaikutusmekanismi

Sunitinibi estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka osallistuvat kasvaimen kasvuun, neoangiogeneesiin ja syövän metastasointiin. Sunitinibi on tunnistettu lääkeaineeksi, joka estää verihiutalekasvutekijän reseptoreita (PDGFR ja PDGFR ), verisuonen endoteelikasvutekijän reseptoreita (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), kantasolutekijän reseptoria (KIT), Fms-tyyppistä tyrosiinikinaasi-3:a (FLT3), kantasoluryhmiä stimuloivan kasvutekijän reseptoria (CSF-1R) ja gliasolulinjasta saadun neurotrofisen tekijän reseptoria (RET). Sunitinibin päämetaboliitin voimakkuus on ollut biokemiallisissa ja solukokeissa samaa luokkaa kuin sunitinibilla.

Kliininen teho ja turvallisuus

SUTENTin kliinistä turvallisuutta ja tehoa on tutkittu GIST-potilailla, jotka olivat resistenttejä imatinibille (sairaus eteni imatinibihoidon aikana tai sen jälkeen); potilailla, jotka olivat intolerantteja imatinibille (imatinibihoidon aikana ilmennyt merkittävä toksisuus esti imatinibin käytön jatkamisen); MRCC-potilailla ja potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET.

Teho perustuu GIST:ssa taudin etenemiseen kuluvaan aikaan ja potilaiden eloonjäämisen lisääntymiseen, aiemmin hoitamattomassa MRCC:ssa progressiovapaaseen eloonjäämiseen, sytokiini- refraktaarisessa MRCC:ssa objektiivisiin hoitovasteisiin ja haiman NET:ssa progressiovapaaseen eloonjäämiseen.

Gastrointestinaaliset stroomakasvaimetEnsimmäiseen GISTiä koskeneeseen avoimeen annoshakututkimukseen osallistui potilaita, joiden imatinibihoito (mediaaniannos enintään

800 mg/vrk) oli resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut. Tutkimukseen otettiin mukaan 97 potilasta, jotka saivat erisuuruisia annoksia erilaisissa hoito-ohjelmissa: 55 potilasta sai 50 mg SUTENTia suositellun hoito-ohjelman mukaan (4 viikkoa hoitoa, 2 viikon tauko, ns. hoito- ohjelma 4/2).

Tässä tutkimuksessa mediaaniaika taudin etenemiseen oli 34,0 viikkoa (95 % CI = 22,0–46,0 vk).

Kolmannen vaiheen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun sunitinibitutkimukseen otettiin GIST-potilaita, jotka olivat intolerantteja imatinibille tai joiden tauti oli edennyt imatinibihoidon (mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) aikana tai sen jälkeen. Tutkimuksen 312 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan suun kautta joko 50 mg sunitinibia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa hoito-ohjelmalla 4/2, kunnes tauti etenisi tai potilas lopettaisi tutkimuksen muusta syystä (potilaista 207 sai sunitinibia ja 105 lumelääkettä). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin etenemiseen (= aika satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisesti todennettuun taudin etenemishetkeen). Suunnitellun alustavan analyysin tekohetkellä mediaaniaika taudin etenemiseen oli sunitinibiryhmässä 28,9 viikkoa (95 % CI = 21,3–34,1 vk) tutkijan arvioimana ja 27,3 viikkoa (95 % CI = 16,0–32,1 vk) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana, mikä on tilastollisesti merkitsevästi pitempi kuin lumelääkeryhmässä 5,1 viikkoa (95 % CI = 4,4–10,1 vk) tutkijan arvioimana ja

6,4 viikkoa (95 % CI = 4,4–10,0) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana. Ero kokonaiseloonjäämisessä oli tilastollisesti sunitinibin eduksi riskitiheyksien suhde: 0,491 (95 %

CI = 0,290–0,831) ; kuolemanriski oli lumelääkeryhmässä 2 kertaa suurempi kuin sunitinibiryhmässä.

Koska alustava analyysi oli positiivinen tehon ja turvallisuuden suhteen, sokkoutus purettiin tutkimuksen riippumattoman valvontaryhmän suosituksesta ja lumehaaran potilaille tarjottiin sunitinibihoitoa.

Yhteensä 255 potilasta sai sunitinibia tutkimuksen avoimessa vaiheessa, mukaan lukien ne 99 potilasta, jotka saivat ensin lumelääkettä.

Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysit tutkimuksen avoimessa vaiheessa vahvistivat alustavassa analyysissä saadut tulokset, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty:

Taulukko 2 – Yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT-populaatio)

 

 

 

Kaksoissokkoutettu hoitoa

 

 

 

 

Mediaani (95 % CI)

Riskitiheyksien suhde

Lume

 

 

 

 

 

 

cross-over-

 

 

 

 

 

 

ryhmä

Pääte-

SUTENT

Lumelääke

(95 % CI)

p

hoitob

tapahtuma

 

 

 

 

 

 

Ensisijainen:

 

 

 

 

 

 

TTP (viikkoa)

 

 

 

 

 

 

Interim

27,3

(16,0–32,1)

6,4 (4,4–10,0)

0,329 (0,233–0,466)

< 0,001

-

Final

26,6

(16,0–32,1)

6,4 (4,4–10,0 )

0,339 (0,244–0,472)

< 0,001

10,4 (4,3–

 

 

 

 

 

 

22,0)

Toissijainen

 

 

 

 

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

(viikkoa)c

24,1

(11,1–28,3)

6,0 (4,4–9.9)

0,333 (0,238–0,467)

< 0,001

-

Interim

Final

22,9

(10,9–28,0)

6,0 (4,4–9,7)

0,347 (0,253–0,475)

< 0,001

-

ORR (%)d

6,8

(3,7–11,1)

0 (-)

NA

0,006

-

Interim

Final

6,6

(3,8–10,5)

0 (-)

NA

0,004

10,1 (5,0–

 

 

 

 

 

 

17,8)

OS (viikkoja)e

 

-

-

0,491 (0,290–0,831)

0,007

-

Interim

 

Final

72,7

(61,3–83,0) 64,9 (45,7–96,0)

0,876 (0,679–1,129)

0,306

-

aTulokset kaksoissokkoutetusta hoidosta on saatu ITT-populaatiosta ja keskitetyn radiologisen arvioinnin mittaustuloksia käyttäen.

bTehoa koskevat tulokset 99 potilaalta, jotka siirtyivät lumelääkeryhmästä SUTENT-ryhmään sokkoutuksen purkamisen jälkeen. Lähtötilanne asetettiin uudelleen cross-over-hetkellä, ja tehoanalyysit perustuivat tutkijan arviointiin.

cAlustavan analyysin PFS-luvut on päivitetty alkuperäisten tulosten uudelleenarvioinnin perusteella.

dProsentuaalinen osuus potilaista, jotka saivat vasteen vahvistetusti (CI 95 %)

eMediaania ei vielä saavutettu

Kokonaiseloonjäämisen mediaani ITT-populaatiossa oli sunitinibihaarassa 72,7 viikkoa ja lumelääkehaarassa 64,9 viikkoa (riskitiheyksien suhde 0,876, 95 % CI: 0,679–1,129, p = 0,306). Tässä analyysissä lumelääkehaarassa on mukana ne potilaat, jotka myöhemmin saivat sunitinibihoitoa.

Aiemmin hoitamaton metastasoitunut munuaissolukarsinooma

Kolmannen vaiheen satunnaistetussa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta verrattuna -interferoniin potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton MRCC.

750 potilasta satunnaistettiin 1:1 saamaan joko sunitinibia toistuvissa 6 viikon hoitosykleissä (50 mg/vrk suun kautta 4 viikon ajan, mitä seurasi 2 viikon hoitotauko, hoito-ohjelma 4/2), tai - interferonia (3 milj. yksikköä ihon alle ensimmäisellä viikolla, 6 milj. yksikköä toisella viikolla,

9 milj. yksikköä kolmannella viikolla ja sen jälkeen kolmena ei-perättäisenä päivänä joka viikko).

Hoidon keston mediaani oli 11,1 kuukautta (vaihteluväli 0,4–46,1) sunitinibiryhmässä ja 4,1 kuukautta (vaihteluväli 0,1–45,6) -interferoniryhmässä. Sunitinibia saaneista potilaista 23,7 %:lla esiintyi vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ja -interferonia saaneista potilaista 6,9 %:lla. Silti haittavaikutusten takia hoidon keskeytti sunitinibipotilaista 20 % ja -interferonipotilaista 23 %. Hoidon keskeytyksiä tapahtui 202 sunitinibipotilaalla (54 %) ja 141 -interferonipotilaalla (39 %). Annoksen pienennyksiä oli 194 sunitinibipotilaalla (52 %) ja 98 -interferonipotilaalla (27 %). Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka, tai kunnes he vetäytyivät tutkimuksesta. Tehon

ensisijainen päätetapahtuma oli progressiovapaa eloonjääminen (PFS). Suunniteltu alustava analyysi osoitti, että sunitinibilla saatava hyöty oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin -interferonilla. Tässä tutkimuksessa progressiovapaan eloonjäämisen mediaanikesto oli sunitinibiryhmässä

47,3 viikkoa verrattuna 22,0 viikkoon -interferoniryhmässä: riskitiheyksien suhde oli 0,415 (95 % CI: 0,320–0,539, p-arvo < 0,001). Muut päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste (ORR), kokonaiseloonjääminen (OS) ja turvallisuus. Keskitetty radiologinen arviointi lopetettiin ensisijaisen päätetapahtuman saavuttamisen jälkeen. Loppuanalyysissä ORR oli tutkijan arvioimana 46 % (95 % CI: 41–51) sunitinibihaarassa ja 12,0 % (95 % CI: 9–16) -interferonihaarassa (p < 0,001).

Elinaika sunitinibiryhmässä oli pidempi kuin -interferoniryhmässä. Kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 114,6 viikkoa sunitinibihaarassa (95 % CI: 100,1–142,9 viikkoa) ja 94,9 viikkoa - interferonihaarassa (95 % CI: 77,7–117,0 viikkoa): riskitiheyksien suhde oli 0,821 (95 % CI: 0,673– 1,001; p = 0,0510, stratifioimaton log-rank).

Yhteenveto ITT-ryhmän progressiovapaasta eloonjäämisestä ja kokonaiseloonjäämisestä (määritetty keskitetyssä radiologisessa arvioinnissa) esitetään seuraavassa taulukossa:

Taulukko 3 – Yhteenveto tehoa kuvaavista päätetapahtumista (ITT-populaatio)

 

Progressiovapaa eloonjääminen

Sunitinibi

-interferoni

 

 

(N = 375)

(N = 375)

 

Tauti ei edennyt, potilas elossa [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

 

 

Taudin eteneminen tai kuolema [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

 

 

Progressiovapaa eloonjääminen (viikkoa)

 

 

 

 

Kvartaali (95 % CI)

 

 

 

25 %

22,7 (18,0–34,0)

10,0 (7,3–10,3)

50 %

48,3 (46,4–58,3)

22,1 (17,1–24,0)

75 %

84,3 (72,9–95,1)

58,1 (45,6–82,1)

 

Stratifioimaton analyysi

 

 

 

 

Riskitiheyksien suhde (sunitinibi vs IFN-)

0,5268

 

 

 

Riskitiheyksien suhteen 95 % CI

(0,4316–0,6430)

 

p-arvoa

< 0,0001

 

 

 

a 2-suuntainen log-rank testi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kokonaiseloonjääminen

Sunitinibi

-interferoni

 

 

(N = 375)

(N = 375)

 

Potilaan ei tiedetä kuolleen [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

 

 

Havaittu kuolema [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

 

 

Kokonaiseloonjääminen (viikkoa)

 

 

 

 

Kvartaali (95 % CI)

 

 

 

25 %

56,6 (48,7–68,4)

41,7 (32,6–51,6)

50 %

114,6 (100,1–142,9)

94,9 (77,7–117,0)

75 %

NA (NA–NA)

NA (NA–NA)

 

Stratifioimaton analyysi

 

 

 

 

Riskitiheyksien suhde (sunitinibi vs IFN-)

0,8209

 

 

 

Riskitiheyksien suhteen 95 % CI

(0,6730–1,0013)

 

p-arvo a

0,0510

 

 

 

a 2-suuntainen log-rank testi

 

 

 

 

NA = ei käytettävissä (ei saavutettu)

 

 

 

Sytokiini-refraktaarinen metastasoitunut munuaissolukarsinooma

Toisen vaiheen SUTENT-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle interleukiini 2:lla tai -interferonilla. Tutkimuksen 63 potilasta saivat 50 mg:n sunitinibialoitusannoksen suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon hoitotauko. Koko hoitosyklin kesto oli siis 6 viikkoa (hoito-ohjelma 4/2). Tehon

ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivisten hoitovasteiden määrä kriteereillä, joita käytetään kiinteisiin kasvaimiin (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

Tässä tutkimuksessa objektiivinen hoitovaste saavutettiin 36,5 %:lla potilaista (95 % CI = 24,7– 49,6 %) ja mediaaniaika taudin etenemiseen oli 37,7 viikkoa (95 % CI = 24,0–46,4 vk).

Näiden tulosten vahvistamiseksi tehtiin avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin SUTENTin tehoa ja turvallisuutta MRCC-potilailla, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle.

106 potilasta sai ainakin yhden 50 mg:n SUTENT-annoksen hoito-ohjelmalla 4/2.

Tässä tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivisten hoitovasteiden määrä. Toissijaiset päätetapahtumat olivat aika taudin etenemiseen, vasteen kesto ja kokonaiseloonjääminen.

Objektiivinen hoitovaste saavutettiin 35,8 %:lla potilaista (95 % CI = 26,8–47,5 %). Vasteen keston ja kokonaiseloonjäämisen mediaaneja ei ollut vielä saavutettu.

Haiman neuroendokriiniset kasvaimet

Toisen vaiheen supportiivisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta monoterapiana annoksella 50 mg vuorokaudessa 4/2-hoito-ohjelmalla [4 viikkoa hoitoa, 2 viikon tauko] potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET. Haiman saarekesolukasvainta sairastavien 66 potilaan kohortissa hoitovasteiden osuus (ensisijainen päätetapahtuma) oli 17 %.

Keskeisessä kolmannen vaiheen kansainvälisessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa sunitinibia tutkittiin monoterapiana potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET.

Potilailla tuli olla todennettu, RECIST-kriteereihin perustuva taudin eteneminen edeltävän 12 kuukauden aikana. Heidät satunnaistettiin (1:1) saamaan joko 37,5 mg sunitinibia kerran vuorokaudessa ilman suunniteltua taukoa (N = 86) tai lumelääkettä (N = 85).

Ensisijainen tavoite oli verrata progressiovapaata eloonjäämistä (PFS) sunitinibia tai lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä. Muita päätetapahtumia olivat kokonaiseloonjääminen (OS), objektiivinen hoitovaste (ORR), potilaiden raportoimat oireet ja elämänlaatu (PRO) ja lääkkeen turvallisuus.

Sunitinibi- ja lumelääkeryhmän potilaiden demografiset taustatiedot olivat vertailukelpoisia. Lisäksi 49 %:lla sunitinibiryhmän ja 52 %:lla lumelääkeryhmän potilaista oli toimimattomia kasvaimia, ja molemmissa tutkimushaaroissa 92 %:lla potilaista oli maksametastaaseja.

Somatostatiinianalogien käyttö oli tutkimuksessa sallittua.

Yhteensä 66 % sunitinibihaaran ja 72 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut systeemistä hoitoa ennen tutkimusta. Lisäksi 24 % sunitinibipotilaista ja 22 % lumelääkepotilaista oli saanut somatostatiinianalogeja.

Sunitinibilla saavutettiin kliinisesti merkittävä hyöty tutkijoiden arvioimassa progressiovapaassa eloonjäämisessä lumelääkkeeseen verrattuna. Sunitinibihaarassa progressiovapaan eloonjäämisen mediaani oli 11,4 kuukautta ja lumelääkehaarassa 5,5 kuukautta [riskitiheyksien suhde 0,418 (95 % CI = 0,263–0,662), p-arvo = 0,0001]. Kuten taulukossa 4 on esitetty, tulokset taudin etenemisen suhteen olivat samanlaisia, kun RECIST-kriteereitä sovellettiin tutkijoiden mittaustuloksiin (johdettu vastearviointi). Riskitiheyksien suhde havaittiin suotuisaksi sunitinibille kaikissa lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan arvioiduissa alaryhmissä, mukaan lukien analyysi edeltävien systeemisten hoitojen lukumäärästä. Sunitinibihaaran potilaista yhteensä 29 ja lumelääkehaaran potilaista yhteensä 24 eivät olleet saaneet edeltävää systeemistä hoitoa. Näiden potilaiden progressiovapaan eloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,365 (95 % CI = 0,156–0,857), p = 0,0156. Samalla tavoin 57 sunitinibihaaran potilaan (mukaan lukien yhden edeltävän systeemisen hoidon saaneet 28 potilasta ja kaksi tai useampia edeltäviä systeemisiä hoitoja saaneet 29 potilasta) ja 61 lumelääkehaaran potilaan (mukaan lukien yhden edeltävän systeemisen hoidon saaneet 25 potilasta ja kaksi tai

useampia edeltäviä systeemisiä hoitoja saaneet 36 potilasta) progressiovapaan eloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,456 (95 % CI = 0,264–0,787), p = 0,0036.

Progressiovapaan eloonjäämisen herkkyysanalyysi tehtiin tapauksissa, joissa taudin eteneminen perustui tutkijan raportoimaan kasvaimen koon mittaamiseen ja joissa kaikkien muiden syiden paitsi tutkimuksen päättymisen vuoksi sensoroituja koehenkilöitä pidettiin PFS-tapahtumina. Tämän analyysin avulla saatiin konservatiivinen ja ensisijaista analyysia tukeva sunitinibin hoitotehon arvio: riskitiheyksien suhde 0,507 (95 % CI = 0,350–0,733), p = 0,000193. Keskeinen haiman NET - tutkimus päätettiin ennenaikaisesti riippumattoman tutkimusta monitoroivan komitean suosituksesta, ja ensisijainen päätetapahtuma perustui tutkijan arviointiin. Näillä molemmilla tekijöillä on voinut olla vaikutusta hoitotehon arvioihin. Tutkijan arvioon perustuvan progressiovapaan eloonjäämisen systemaattisen virheen poissulkemiseksi kuvista tehtiin keskitetysti sokkoutettu riippumaton arviointi. Tehty arviointi tukee tutkijoiden arviointia, kuten taulukossa 4 on esitetty.

Taulukko 4 – Tehoa kuvaavat tulokset kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksesta

Tehoa kuvaava muuttuja

SUTENT

Lumelääke

HR

p-arvo

 

(N = 86)

(N = 85)

(95 % CI)

 

Progressiovapaa eloonjääminen

11,4

5,5

0,418

0,0001a

[mediaani, kuukautta (95 % CI)]

(0,263; 0,662)

tutkijan arvioimana

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

 

 

 

 

 

 

Progressiovapaa eloonjääminen

 

 

 

 

[mediaani, kuukautta (95 % CI)]

12,6

5,4

0,401

0,000066a

johdettuna vastearviointina (RECIST-

kriteereitä sovellettiin tutkijoiden

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

(0,252; 0,640)

 

 

 

 

 

mittaustuloksiin)

 

 

 

 

Progressiovapaa eloonjääminen

 

 

 

 

[mediaani, kuukautta (95 % CI)]

12,6

5,8

0,315

0,000015a

sokkoutettu, riippumaton ja

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

(0,181; 0,546)

 

keskitetty kasvainten arviointi

 

 

 

 

Kokonaiseloonjääminen [5 vuoden

38,6

29,1

0,730

0,0940a

seuranta-aika]

[mediaani, kuukautta (95 % CI)]

(25,6; 56,4)

(16,4; 36,8)

(0,504; 1,057)

 

 

 

 

 

Objektiivinen hoitovaste

9,3

NA

0,0066b

[%, (95 % CI)]

(3,2; 15,4)

 

 

 

CI = luottamusväli, HR = riskitiheyksien suhde, NA = ei käytettävissä a2-suuntainen ei-stratifioitu log-rank-testi

bFisherin eksakti testi

Kuva 1 – Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksen progressiovapaan eloonjäämisen Kaplan-Meierin käyrä

Progression Free Survival Probability (%)

100

Hazard Ratio = 0.42 10 95% CI (0.26 - 0.66)

p = 0.0001

SUTENT (N=86) Median 11.4 months

Placebo (N=85)

Median 5.5 months

 

Number of subjects at risk

 

Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUTENT

 

Placebo

 

x-akseli = Aika (kk), y-akseli = Progressiovapaan eloonjäämisen todennäköisyys (%), ── Sutent

(N = 86) Mediaani 11,4 kuukautta, ------ Lumelääke (N = 85) Mediaani 5,5 kuukautta, Riskitiheyksien suhde = 0,42, 95 % CI (0,26–0,66), p = 0,0001, Number of subjects at risk = Potilaat, joilla edelleen riski, Placebo = Lumelääke

Kokonaiseloonjäämistä koskevat tulokset eivät olleet valmiit tutkimuksen päättyessä [sunitinibihaarassa 20,6 kuukautta (95 % CI = 20,6 - ei saavutettu), lumelääkehaarassa ei saavutettu (95 % CI = 15,5 - ei saavutettu), riskitiheyksien suhde 0,409 (95 % CI = 0,187–0,894), p = 0,0204]. Sunitinibihaarassa oli 9 kuolemaa ja lumelääkehaarassa 21.

Taudin edetessä potilaiden sokkoutus purettiin ja lumelääkettä saaneille potilaille tarjottiin mahdollisuutta osallistua erilliseen avoimeen sunitinibijatkotutkimukseen. Koska tutkimus päättyi ennenaikaisesti, myös tässä vaiheessa jäljellä olevien potilaiden sokkoutus purettiin ja potilaille tarjottiin mahdollisutta osallistua erilliseen avoimeen sunitinibijatkotutkimukseen. Yhteensä

59 potilasta lumelääkehaaran 85 potilaasta (69,4 %) siirtyi sunitinibihoitoon (crossover) joko tutkimuksen aikana taudin edettyä tai tutkimuksen päättyessä, kun sokkoutus purettiin. Jatkotutkimuksessa 5 vuoden seurannan jälkeen todettu kokonaiseloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,730 (95 % CI = 0,504–1,057).

EORTC QLQ-C-30 -kyselylomakkeeseen (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) perustuvat tulokset osoittivat, että yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu ja viisi toiminnallista osa-aluetta (fyysinen, rooliin liittyvä, kognitiivinen, emotiaalinen ja sosiaalinen) säilyivät sunitinibipotilailla lumelääkepotilaisiin verrattuna haittavaikutusten pysyessä vähäisinä.

Neljännen vaiheen kansainvälisessä, yksihaaraisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli etenevä, edennyt/metastasoitunut, hyvin erilaistunut, inoperaabeli haiman NET.

106 potilasta (61 potilasta aiemmin hoitamattomien kohortissa ja 45 potilasta myöhemmän hoitolinjan kohortissa) sai sunitinibia päivittäisellä annostuksella 37,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman taukoja.

Tutkijan arvioiman progressiovapaan eloonjäämisen mediaanikesto oli 13,2 kuukautta sekä koko potilasjoukossa (95 % CI = 10,9–16,7) että aiemmin hoitamattomien kohortissa (95 % CI = 7,4–16,8).

Pediatriset potilaat

Sunitinibin käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2, Pediatriset potilaat).

Ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa suun kautta otettavan sunitinibiannoksen määrittämiseksi oli mukana lapsipotilaita ja nuoria aikuispotilaita (ikä 2–21 vuotta), joilla oli refraktaarisia kiinteitä kasvaimia. Suurimmalla osalla näistä potilaista ensisijaisena diagnoosina oli aivokasvain. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa havaittiin annosta rajoittavaa sydäntoksisuutta. Tämän vuoksi tutkimusta muutettiin siten, että siitä suljettiin pois mahdollisesti sydäntoksista hoitoa (mukaan lukien antrasykliinejä) tai sydämen alueelle annettua sädehoitoa aikaisemmin saaneet potilaat. Tutkimuksen toisessa osassa, jossa mukana oli aiempaa syöpähoitoa saaneita potilaita, mutta joilla ei ollut sydäntoksisuuden riskitekijöitä, sunitinibihoito oli yleensä siedettyä ja kliinisesti hallittavissa annoksella 15 mg/m2/vrk hoito-ohjelmalla 4/2. Yksikään tutkittavista ei saanut täydellistä tai osittaista hoitovastetta. Kuudella potilaalla (17 %) todettiin stabiili tauti. Yhdellä GIST-potilaalla, joka otettiin tutkimukseen mukaan annostasolla 15 mg/m2, ei saatu näyttöä hoidon hyödystä. Havaitut haittavaikutukset olivat kaiken kaikkiaan samanlaisia kuin aikuisilla (ks. kohta 4.8).

Populaatiofarmakokineettisen ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin tarkoituksena oli ekstrapoloida sunitinibin farmakokinetiikkaa sekä tärkeimpiä turvallisuuteen ja tehoon liittyviä päätetapahtumia pediatrisilla GIST-potilailla (ikäryhmä 6–17-vuotiaat). Analyysi perustui tietoihin, jotka oli kerätty aikuisilta GIST-potilailta sekä aikuisilta ja lapsipotilailta, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Mallinnusanalyysien perusteella nuorempi ikä ja pienempi kehon koko eivät näyttäneet vaikuttavan negatiivisesti turvallisuus- ja tehovasteisiin suhteessa sunitinibialtistukseen plasmassa. Nuorempi ikä ja pienempi kehon koko eivät näyttäneet vaikuttavan negatiivisesti sunitinibin riski-hyötysuhteeseen vaan tähän vaikutti pääasiassa lääkeaineen altistus plasmassa.

Tutkimussimulaatiosta saatujen farmakokinetiikka-, turvallisuus- ja tehotulosten perusteella pediatrisille GIST-potilaille (6–11- ja 12–17-vuotiaille) hoito-ohjelmalla 4/2 annetun sunitinibin aloitusannoksen noin 25 mg/m2/vrk ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoisen sunitinibialtistuksen plasmassa, ja siten myös turvallisuuden ja tehon, kuin aikuisille GIST-potilaille hoito-ohjelmalla 4/2 annetun sunitinibiannoksen 50 mg/vrk.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munuais- ja munuaisallaskarsinooman hoidossa (lukuunottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, munuaisen medullaarista karsinoomaa ja munuaisen rabdoidista tuumoria) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien gastroenteropankreaalisten neuroendokriinisten kasvainten hoidossa (lukuunottamatta neuroblastoomaa, neuroganglioblastomaa, feokromosytoomaa) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Sunitinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 135 terveellä vapaaehtoisella tutkimushenkilöllä ja 266:lla potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain. Farmakokinetiikka oli samankaltainen kaikissa tutkituissa potilasryhmissä, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä.

AUC- ja Cmax-arvot suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä 25–100 mg. Toistuvassa päivittäisessä annostelussa sunitinibin pitoisuus 3–4-kertaistuu ja sen päämetaboliitin pitoisuus 7–10- kertaistuu. Sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 10–14 päivässä. Päivään 14 mennessä sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin yhdistetty pitoisuus plasmassa on 62,9–101 ng/ml: se on prekliinisten tutkimustulosten perusteella arvioitu tavoitepitoisuusalue, joka estää reseptoreiden fosforylaation in vitro ja johtaa kasvaimen kasvun pysähtymiseen/vähenemiseen in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin osuus kokonaispitoisuudesta on 23– 37 %. Toistuva päivittäinen anto tai toistuvat hoitosyklit testatuissa hoito-ohjelmissa eivät muuttaneet sunitinibin tai sen aktiivisen päämetaboliitin farmakokinetiikkaa merkittävästi.

Imeytyminen

Sunitinibin enimmäispitoisuudet (Cmax) saavutetaan yleensä 6–12 tunnin kuluttua (Tmax) suun kautta annosta.

Ruokailu ei vaikuta sunitinibin biologiseen hyötyosuuteen.

Jakautuminen

In vitro -kokeissa sunitinibi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin 95-prosenttisesti ja sen aktiivinen päämetaboliitti 90-prosenttisesti ilman ilmeistä riippuvuutta pitoisuudesta. Sunitinibin jakautumistilavuus (Vd) oli suuri (2 230 litraa), mikä viittaa siihen, että sunitinibi jakautuu kudoksiin.

Metaboliset interaktiot

Kaikille testatuille CYP-isoformeille (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) lasketut in vitro Ki-arvot osoittavat, etteivät sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti todennäköisesti indusoi kliinisesti merkittävästi sellaisten lääkeaineiden metaboliaa, jotka saattavat metaboloitua edellä mainittujen entsyymien välityksellä.

Biotransformaatio

Sunitinibi metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 -isoformi CYP3A4:n välityksellä aktiiviseksi päämetaboliitiksi, desetyylisunitinibiksi, jonka sama isoentsyymi metaboloi edelleen.

Sunitinibin samanaikaista antoa vahvojen CYP3A4:n induktoreiden tai estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi muuttaa plasman sunitinibipitoisuuksia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Eliminaatio

Sunitinibi ja sen metaboliitit kulkeutuvat pääasiassa ulosteeseen (61 %). Annetusta annoksesta 16 % eliminoituu munuaisten kautta. Sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti olivat tärkeimmät tunnistetut yhdisteet, joiden radioaktiiviset osuudet yhdistetyissä näytteissä olivat 91,5 % plasmassa, 86,4 % virtsassa ja 73,8 % ulosteessa. Vähemmän tärkeitä metaboliitteja tunnistettiin myös virtsasta ja ulosteesta mutta ei yleensä plasmasta. Kokonaispuhdistuma (CL) suun kautta annossa oli 34–62 l/h. Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin sunitinibia suun kautta, sen eliminaation puoliintumisaika oli noin 40–60 h ja sen tärkeimmän aktiivisen desetyylimetaboliitin 80–110 h.

Erityisryhmät

Maksan toimintahäiriö

Sunitinibi ja sen päämetaboliitti metaboloituvat pääasiassa maksassa.

Systeeminen altistus sunitinibin kerta-annoksen jälkeen oli samankaltainen tutkimushenkilöillä, joilla oli lievä tai keskivaikea (Child-Pughin luokat A ja B) maksan vajaatoiminta, kuin tutkimushenkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaali. SUTENTia ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan

vajaatoiminta on vaikea (Child-Pughin luokka C). Syöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista poissuljettiin ne potilaat, joiden ALAT- tai ASAT-arvo oli > 2,5 x normaali yläraja-arvo tai maksan etäpesäkkeen vuoksi > 5,0 x normaali yläraja-arvo.

Munuaisten toimintahäiriö

Populaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että sunitinibin arvioidulla kreatiniinipuhdistuman vaihteluvälillä (42–347 ml/min) mitattuna sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) ei muuttunut. Yksittäisen sunitinibiannoksen jälkeen systeeminen altistus oli samankaltainen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma CLcr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali (CLcr > 80 ml/min). Vaikka sunitinibi ja sen päämetaboliitti eivät eliminoituneet loppuvaiheessa olevaa munuaissairautta sairastavien potilaiden hemodialyysissä, näillä potilailla systeeminen kokonaisaltistus sunitinibille oli 47 % pienempi ja sen päämetaboliitille 31 % pienempi verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.

Paino, suorituskyky

Demografisten tietojen populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei annosta tarvitse muuttaa potilaan ruumiinpainon tai suorituskykyä ilmaisevan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -asteen mukaan.

Sukupuoli

Saatavilla olevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) naisilla voi olla 30 % pienempi kuin miehillä. Tämä ero ei kuitenkaan vaadi annoksen muuttamista.

Pediatriset potilaat

Sunitinibin käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2, Pediatriset potilaat). Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä käytettiin yhdistettyjä tietoja aikuisista GIST- potilaista sekä aikuisista ja pediatrisista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Iän ja kehon koon (paino tai pinta-ala) sekä muiden selittävien muuttujien vaikutusta sunitinibin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokineettisiin parametreihin arvioitiin askeltavan kovariaattien mallinnusanalyysin avulla. Ikään ja kehon kokoon liittyvien testattujen muuttujien joukossa ikä oli merkittävä sunitinibin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava muuttuja (mitä nuorempi pediatrinen potilas, sitä pienempi näennäinen puhdistuma). Samoin kehon pinta-ala oli merkittävä aktiivisen metaboliitin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava muuttuja (mitä pienempi kehon pinta-ala, sitä pienempi näennäinen puhdistuma). Lopullisen farmakokineettisen mallin simulaatiotulosten perusteella, ottaen huomioon kaikkien selittävien muuttujien vaikutukset, sunitinibiannoksen 25 mg/m2/vrk pediatrisilla GIST- potilailla (6–11- ja 12–17-vuotiailla) hoito-ohjelmalla 4/2 ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoiset plasman sunitinibialtistukset kuin sunitinibiannokset 50 mg/vrk aikuisilla GIST-potilailla hoito- ohjelmalla 4/2.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa, jotka kestivät pisimmillään 9 kuukautta, sunitinibilla tunnistettiin seuraavia vaikutuksia tärkeimmissä kohde-elimissä: ruoansulatuskanava (oksentelu ja ripuli apinoilla); lisämunuainen (kortikaalinen kongestio ja/tai verenvuoto rotilla ja apinoilla ja rotilla lisäksi kuolio, jota seurasi fibroosi); hemolymfopoieettinen järjestelmä (luuytimen hyposellulaarisuus ja imunestevaje kateenkorvassa, pernassa ja imusolmukkeissa); eksokriininen haima (rauhasrakkulasolujen degranulaatio, johon liittyi yksittäisten solujen kuolio); sylkirauhanen (rauhasrakkuloiden hypertrofia); nivelet (kasvulevyjen paksuneminen); kohtu (atrofia) ja munasarjat (follikkelikehityksen heikkeneminen). Kaikki löydökset ilmenivät kliinisesti merkittävillä plasman sunitinibipitoisuuksilla. Muissa tutkimuksissa todettuja muita vaikutuksia olivat QTc-ajan piteneminen, sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen, kivesten siementiehyiden atrofia, munuaisten mesangiaalisten solujen lisääntyminen, verenvuoto ruoansulatuskanavassa ja suun limakalvoilla ja aivolisäkkeen etuosan solujen hypertrofia. Kohdun (endometriumin atrofia) ja luiden kasvulevyjen (fyysin paksuneminen tai ruston dysplasia) muutosten arvellaan liittyvän sunitinibin farmakologiseen vaikutukseen. Useimmat näistä löydöksistä korjaantuivat 2–6 viikon kuluttua ilman hoitoa.

Geenitoksisuus

Sunitinibin mahdollista geenitoksisuutta on arvioitu in vitro ja in vivo. Sunitinibi ei ollut mutageeninen bakteereille, jotka oli aktivoitu metabolisesti rotan maksalla. Sunitinibi ei aiheuttanut kromosomirakenteen poikkeavuuksia ihmisen ääreisverenkierron lymfosyyttisoluissa in vitro. Sen sijaan niissä todettiin in vitro polyploidiaa (moninkertaisia kromosomipoikkeavuuksia), johon joko liittyi metabolinen aktivaatio tai ei. Sunitinibi ei ollut klastogeeninen rotan luuytimessä in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin mahdollista geenitoksisuutta ei ole arvioitu.

Karsinogeenisuus

Kuukauden kestoisessa annosmääritystutkimuksessa suun kautta letkulla annetut toistuvat vuorokausiannokset (0, 10, 25, 75 tai 200 mg/kg/vrk) rasH2-siirtogeenisille hiirille aiheuttivat karsinoomaa ja pohjukaissuolen Brunnerin rauhasten hyperplasiaa suurimmalla tutkitulla annoksella (200 mg/kg/vrk).

Kuuden kuukauden kestoinen karsinogeenisuustutkimus suoritettiin rasH2-siirtogeenisillä hiirillä, joille annettiin suun kautta letkulla toistuvia vuorokausiannoksia (0, 8, 25, 75 [pienennettiin 50:een] mg/kg/vrk). Maha-pohjukaissuolikarsinoomia, taustalla olevan hemangiosarkooman ilmaantuvuuden lisääntymistä ja/tai mahan limakalvon hyperplasiaa havaittiin annoksilla

≥ 25 mg/kg/vrk 1 tai 6 kuukauden hoidon jälkeen (≥ 7,3-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna).

Rotilla tehdyssä kahden vuoden kestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa (0, 0,33, 1 tai

3 mg/kg/vrk) sunitinibin anto 28 vuorokauden jaksoina, joita seurasi 7 vuorokauden kestoinen lääkkeetön jakso, lisäsi annoksia 3 mg/kg/vrk saavilla urosrotilla feokromosytoomien ja lisämunuaisytimen hyperplasian ilmaantumista > 1 vuoden kuluttua annostelun aloittamisesta (≥ 7,8- kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna). Pohjukaissuolen Brunnerin rauhasten karsinoomaa ilmeni naarailla annoksella ≥ 1 mg/kg/vrk (≥ 0,9-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna) ja uroksilla annoksella 3 mg/kg/vrk (≥ 7,8-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna), ja uroksilla esiintyi limasolujen hyperplasiaa rauhasmahassa annoksella 3 mg/kg/vrk (≥ 7,8-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna). rasH2-siirtogeenisillä hiirillä todettujen kasvainlöydösten ja rotilla tehtyjen karsinogeenisuuslöydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei todettu vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Rotille ja apinoille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa havaittiin, että kliinisesti merkittävä systeeminen altistus ilmeni naaraan hedelmällisyydessä follikkelin atresiana, keltarauhasen rappeutumisena, kohdun endometriumin muutoksina ja kohdun ja munasarjojen painon pienenemisenä. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 25-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, urosrottien hedelmällisyydessä ilmeni seuraavia vaikutuksia: kivesten siementiehyiden atrofia, lisäkivesten siittiömäärän väheneminen ja eturauhasen ja siemenrakkuloiden kolloidivaje.

Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 5,5-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, alkio- /sikiökuolleisuus naarasrotilla ilmeni elävien sikiöiden lukumäärän merkittävänä vähenemisenä, resorptioiden lukumäärän ja implantaation jälkeisten menetysten lisääntymisenä sekä koko poikueen menetyksenä kahdeksalla tiineellä naaraalla 28:sta. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 3-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, tiineiden kaniinien kohdun paino pieneni ja elävien sikiöiden määrä väheni, mikä johtui resorptioiden ja implantaation jälkeisten menetysten lukumäärän lisääntymisestä sekä koko poikueen menetyksestä neljällä tiineellä naaraalla kuudesta. Rotille organogeneesin aikana annettu 5 mg/kg/vrk sunitinibihoito aiheutti kehitysvaikutuksia, kuten sikiön selkärangan epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Epämuodostumat ilmenivät pääasiassa rintarangan/lannerangan luutumisen viivästymisenä ja niitä ilmeni, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 5,5-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna. Kaniineilla kehitysvaikutuksiin kuului huulihalkioiden ilmaantuvuuden lisääntyminen, kun plasman sunitinibipitoisuus oli suurin piirtein

sama kuin ihmisellä havaittu. Niillä ilmeni myös huulihalkioita ja suulakihalkioita, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 2,7-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna.

Sunitinibin (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/vrk) vaikutuksia pre- ja postnataaliseen kehitykseen arvioitiin tiineillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa. Emon painonnousu väheni tiineyden ja imetyksen aikana annoksilla

≥ 1 mg/kg/vrk, mutta emoon kohdistuvaa lisääntymistoksisuutta ei havaittu annoksilla 3 mg/kg/vrk saakka (arvioitu altistus ≥ 2,3-kertainen suositeltuja vuorokausiannoksia saaneiden potilaiden AUC:hen verrattuna). Jälkeläisen painon alenemista havaittiin ennen vieroitusta ja vieroituksen jälkeen annoksella 3 mg/kg/vrk. Kehitystoksisuutta ei havaittu annoksella 1 mg/kg/vrk (arvioitu altistus ≥ 0,9-kertainen suositeltuja vuorokausiannoksia saaneiden potilaiden AUC:hen verrattuna).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

12,5 mg kovat kapselit

Kapselin ydin

Mannitoli (E421) Kroskarmelloosinatrium Povidoni (K-25) Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Painoväri

Shellakka

Propyleeniglykoli

Natriumhydroksidi

Povidoni

Titaanidioksidi (E171)

25 mg kovat kapselit

Kapselin ydin

Mannitoli (E421) Kroskarmelloosinatrium Povidoni (K-25) Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Painoväri

Shellakka

Propyleeniglykoli

Natriumhydroksidi

Povidoni

Titaanidioksidi (E171)

37,5 mg kovat kapselit

Kapselin ydin

Mannitoli (E421) Kroskarmelloosinatrium Povidoni (K-25) Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Painoväri

Shellakka

Propyleeniglykoli

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E172)

50 mg kovat kapselit

Kapselin ydin

Mannitoli (E421) Kroskarmelloosinatrium Povidoni (K-25) Magnesiumstearaatti

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

Punainen rautaoksidi (E172)

Musta rautaoksidi (E172)

Painoväri

Shellakka

Propyleeniglykoli

Natriumhydroksidi

Povidoni

Titaanidioksidi (E171)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen suljin, sisältää 30 kovaa kapselia.

Läpinäkyvä, lävistetty unit dose -läpipainoliuska [poly(klorotrifluoroetyleeni)/PVC], jonka alumiinifoliotausta on kuumasaumattu ja lakattu, sisältää 28 x 1 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

SUTENT 12,5 mg kovat kapselit

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

SUTENT 25 mg kovat kapselit

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

SUTENT 37,5 mg kovat kapselit

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

SUTENT 50 mg kovat kapselit

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. heinäkuuta 2006

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 9. marraskuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä