Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Valmisteyhteenveto - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTafinlar
ATC-koodiL01XE23
Lääkeainedabrafenib mesylate
ValmistajaNovartis Europharm Limited

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tafinlar 50 mg kovat kapselit

Tafinlar 75 mg kovat kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Tafinlar 50 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää dabrafenibimesilaattia määrän, joka vastaa 50 mg dabrafenibia.

Tafinlar 75 mg kovat kapselit

Yksi kova kapseli sisältää dabrafenibimesilaattia määrän, joka vastaa 75 mg dabrafenibia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli (kapseli).

Tafinlar 50 mg kovat kapselit

Läpinäkymättömiä, tummanpunaisia, noin 18 mm pitkiä kapseleita, joiden kuoressa ovat merkinnät ”GS TEW” ja ”50 mg”.

Tafinlar 75 mg kovat kapselit

Läpinäkymättömiä, voimakkaan vaaleanpunaisia, noin 19 mm pitkiä kapseleita, joiden kuoressa ovat merkinnät ”GS LHF” ja ”75 mg”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Melanooma

Dabrafenibi on tarkoitettu käytettäväksi joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa BRAF V600 mutaatiopositiivisen melanooman hoitoon aikuispotilaille, joiden tauti on metastasoitunut tai jos kasvain ei ole kirurgisesti poistettavissa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Dabrafenibi on tarkoitettu yhdessä trametinibin kanssa edenneen BRAF V600 mutaatiopositiivisen ei- pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuispotilaille.

4.2Annostus ja antotapa

Syövän hoitoon perehtyneen lääkärin on aloitettava dabrafenibihoito ja valvottava sen toteuttamista.

Kasvaimen BRAF V600 -mutaatio on vahvistettava validoidulla testillä ennen dabrafenibihoidon aloittamista.

Dabrafenibin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu villityypin BRAF-geeniä ilmentävän melanooman eikä villityypin BRAF-geeniä ilmentävän ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Dabrafenibiä ei pidä käyttää, jos potilaalla on villityypin BRAF-geeniä ilmentävä melanooma tai villityypin BRAF-geeniä ilmentävä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Annostus

Suositeltu dabrafenibiannos, käytettäessä joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa, on 150 mg (kaksi 75 mg:n kapselia) kahdesti vuorokaudessa (mikä vastaa 300 mg:n kokonaisvuorokausiannosta). Suositeltu trametinibiannos yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa on 2 mg kerran vuorokaudessa.

Hoidon kesto

Hoitoa jatketaan, kunnes potilas ei enää hyödy hoidosta tai ilmaantuu kestämättömiä haittavaikutuksia (ks. taulukko 2).

Annoksen unohtuminen

Jos dabrafenibiannos unohtuu, sitä ei pidä ottaa, jos seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen on alle 6 tuntia.

Jos trametinibiannos unohtuu, kun dabrafenibia käytetään yhdessä trametinibin kanssa, trametinibiannos voidaan ottaa vain, jos seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen on yli 12 tuntia.

Annoksen sovittaminen

Dabrafenibikapseleista on saatavana kaksi vahvuutta, 50 mg ja 75 mg, joiden avulla annosta voidaan tarvittaessa sovittaa tehokkaasti.

Haittavaikutukset saattavat vaatia hoidon keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista (ks. taulukot 1 ja 2).

Annoksen sovittamista tai hoidon keskeyttämistä ei suositella, jos potilaalle ilmaantuu haittavaikutuksena ihon okasolusyöpä (ihon levyepiteelikarsinooma) tai uusi primaarimelanooma (ks. kohta 4.4).

Hoito on keskeytettävä, jos potilaalla on kuumetta ≥ 38,5 ºC. Potilaiden tilaa on seurattava infektion merkkien ja oireiden varalta (ks. kohta 4.4).

Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen uveiitin hoidossa, mikäli paikallishoidot ovat riittäviä hillitsemään silmätulehdusta. Mikäli silmän paikallishoidolla ei saada riittävää vastetta uveiitin hoidolle, dabrafenibi-hoito keskeytetään kunnes silmätulehdusoireet ovat hävinneet. Dabrafenibi- hoitoa voidaan tällöin jatkaa yhden annostason laskulla (ks. kohta 4.4).

Suositellut annosmuutokset ja annoksen sovittamista koskeva ohjeistus ovat taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1

Suositellut pienennetyt annostasot

 

 

 

 

 

Annostaso

 

Dabrafenibiannos

Trametinibiannos*

 

 

Käytettäessä ainoana lääkkeenä tai

Vain käytettäessä yhdessä dabrafenibin

 

 

yhdessä trametinibin kanssa

kanssa

Aloitusannos

 

150 mg kahdesti vuorokaudessa

2 mg kerran vuorokaudessa

 

 

 

1. pienennetty annos

100 mg kahdesti vuorokaudessa

1,5 mg kerran vuorokaudessa

 

 

 

2. pienennetty annos

75 mg kahdesti vuorokaudessa

1 mg kerran vuorokaudessa

 

 

 

3. pienennetty annos

50 mg kahdesti vuorokaudessa

1 mg kerran vuorokaudessa

 

 

 

 

Dabrafenibiannoksen pienentämistä alle 50 mg:aan kahdesti vuorokaudessa ei suositella riippumatta siitä, käytetäänkö sitä ainoana lääkkeenä vai yhdessä trametinibin kanssa. Trametinibiannoksen pienentämistä alle 1 mg:aan kerran vuorokaudessa ei suositella, kun lääkettä käytetään yhdessä dabrafenibin kanssa.

*Trametinibimonoterapian annosteluohjeet, ks. trametinibin valmisteyhteenveto, Annostus ja antotapa.

Taulukko 2

Annoksen sovittaminen haittatapahtumien vaikeusasteen mukaan

 

 

Vaikeusaste (CTC-

Suositeltu dabrafenibiannoksen sovittaminen

AE)*

 

Käytettäessä ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa

 

 

 

1. tai 2. aste

 

Hoitoa jatketaan ja potilaan tilaa seurataan kliinisen tilanteen mukaan.

(siedettävissä)

 

 

 

 

2. aste (kestämätön) tai

Hoito keskeytetään, kunnes vaikeusaste on laskenut tasolle 0–1. Hoitoa

3. aste

 

jatketaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

 

 

 

4. aste

 

Hoito lopetetaan pysyvästi tai keskeytetään, kunnes vaikeusaste on laskenut

 

 

tasolle 0–1. Hoitoa jatketaan yhtä annostasoa pienemmällä annoksella.

* Kliinisten haittatapahtumien vaikeusaste on määritetty CTC-AE-kriteerien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan.

Kun potilaan haittavaikutukset on saatu tehokkaasti hallintaan, voidaan harkita annoksen nostamista uudelleen samojen annostasojen kautta kuin annosta pienennettäessä. Dabrafenibiannostus ei saa ylittää tasoa 150 mg kahdesti vuorokaudessa.

Jos dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän käytön aikana esiintyy hoitoon liittyviä haittoja, molempien annosta on pienennettävä samanaikaisesti tai hoidot on keskeytettävä tai lopetettava. Poikkeustapaukset, joissa vain toisen valmisteen annoksen muuttaminen on tarpeen, on esitetty jäljempänä seuraavien haittojen yhteydessä: kuume, uveiitti, muut RAS-mutaatiopositiiviset syövät kuin ihosyöpä (liittyy ensisijaisesti dabrafenibiin), vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen, verkkokalvon laskimotukos, verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma ja interstitiaalinen keuhkosairaus/pneumoniitti (liittyy ensisijaisesti trametinibiin).

Annosmuutoksia koskevat poikkeukset (kun vain toisen valmisteen annosta pienennetään) valikoitujen haittavaikutusten osalta

Kuume

Kun debrafenibia käytetään ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa, dabrafenibihoito on keskeytettävä, jos potilaan ruumiinlämpö on ≥ 38,5 °C (annoksen sovittaminen, ks. taulukko 2). Trametinibia on jatkettava samalla annoksella. Hoito kuumelääkkeillä, kuten ibuprofeenilla tai parasetamolilla on aloitettava. Oraalisten kortikosteroidien käyttöä on harkittava tapauksissa, joissa kuumelääkkeet ovat riittämättömiä. Potilaan infektio-oireet ja -löydökset on arvioitava ja tarvittaessa hoidettava paikallisten hoitokäytäntöjen mukaan (ks. kohta 4.4).

Kun kuume on laskenut, dabrafenibi on aloitettava uudelleen asianmukaisten kuumetta ehkäisevien lääkkeiden kanssa, joko 1) samalla annoksella tai 2) tai yhtä annostasoa pienemmällä annoksella, jos kuume on toistuvaa ja/tai jos siihen on liittynyt muita vaikeita oireita, kuten nestehukkaa, verenpaineen laskua tai munuaisten vajaatoimintaa.

Uveiitti

Annosta ei tarvitse muuttaa uveiitin takia, jos silmätulehdus saadaan pidettyä hallinnassa tehokkailla paikallishoidoilla. Jos uveiitti ei reagoi paikalliseen silmähoitoon, dabrafenibihoito on tauotettava, kunnes silmätulehdus on parantunut, ja aloitettava uudelleen yhtä annostasoa pienemmällä annoksella. Trametinibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa (ks. kohta 4.4).

Muut RAS-mutaatiopositiiviset syövät kuin ihosyöpä

Hyötyjä ja riskejä on punnittava ennen dabrafenibihoidon jatkamista, jos potilaalla on muu RAS- mutaatiopositiivinen syöpä kuin ihosyöpä. Trametinibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa.

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pieneneminen / vasemman kammion toimintahäiriö

Jos dabrafenibia käytetään yhdistelmähoitona trametinibin kanssa ja jos potilaalla todetaan > 10 %:n absoluuttinen vasemman kammion ejektiofraktion lasku lähtötasoon verrattuna ja ejektiofraktio alittaa hoitolaitoskohtaisen viitealueen alarajan, katso trametinibin annosmuutosohjeet trametinibin valmisteyhteenvedosta (ks. kohta 4.2). Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa trametinibin kanssa.

Verkkokalvon laskimotukos ja verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma

Jos potilas ilmoittaa uusista näköhäiriöistä, kuten keskeisen näön heikkenemisestä, näön hämärtymisestä tai näön menetyksestä, milloin tahansa dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon aikana, katso trametinibin annosmuutosohjeet trametinibin valmisteyhteenvedosta (ks. kohta 4.2). Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa trametinibin kanssa vahvistetun verkkokalvon laskimotukoksen tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauman takia.

Interstitiaalinen keuhkosairaus/pneumoniitti

Jos dabrafenibia ja trametinibia yhdistelmähoitona saavalla potilaalla epäillään kliinisten tutkimusten aikana interstitiaalista keuhkosairautta tai pneumoniittia ja myös jos potilaalla on uusia tai eteneviä keuhko-oireita ja -löydöksiä, kuten yskää, hengenahdistusta, hypoksiaa, nestettä keuhkopussissa tai infiltraatteja, katso trametinibin annosmuutosohjeet trametinibin valmisteyhteenvedosta (ks.

kohta 4.2). Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa trametinibin kanssa interstitiaalisen keuhkosairauden tai pneumoniitin takia.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse sovittaa lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta ei ole kliinistä tutkimustietoa, joten annoksen sovittamisen tarvetta ei voida arvioida (ks. kohta 5.2). Dabrafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa, kun valmistetta käytetään ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa.

Maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse sovittaa lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaisesta tai vaikeasta maksan vajaatoiminnasta ei ole kliinistä tutkimustietoa, joten annoksen sovittamisen tarvetta ei voida arvioida (ks. kohta 5.2). Dabrafenibi ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä ensisijaisesti metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen, joten kohtalainen ja vaikea maksan vajaatoiminta voivat suurentaa lääkeainealtistusta. Dabrafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta kohtalaisessa tai vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, kun valmistetta käytetään ainoana lääkkeenä tai yhdessä trametinibin kanssa.

Muut kuin kaukasialaista syntyperää olevat potilaat

Dabrafenibin turvallisuudesta ja tehosta muiden kuin kaukasialaista syntyperää olevien potilaiden hoidossa on vain rajoitetusti tietoa. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu merkittäviä eroja dabrafenibin farmakokinetiikassa aasialaisten ja kaukasialaista syntyperää olevien potilaiden välillä. Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa aasialaisille potilaille.

Iäkkäät

Aloitusannosta ei tarvitse sovittaa yli 65-vuotiaita potilaita hoidettaessa.

Pediatriset potilaat

Dabrafenibin turvallisuutta ja tehoa lasten ja nuorten (alle 18-vuotiaiden) hoidossa ei ole vielä varmistettu. Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla. Eläinkokeissa, joissa dabrafenibiä on annettu nuorille eläimille, on tullut esiin haittavaikutuksia, joita ei ole havaittu täysikasvuisilla eläimillä (ks. kohta 5.3).

Antotapa

Dabrafenibikapselit on nieltävä kokonaisina veden kera. Kapseleita ei saa pureskella eikä avata eikä sekoittaa ruokaan tai juomiin dabrafenibin kemiallisen epästabiiliuden vuoksi.

On suositeltavaa, että dabrafenibiannokset otetaan joka päivä samaan aikaan noin 12 tunnin välein. Kun dabrafenibia ja trametinibia käytetään yhdistelmähoitona, kerran vuorokaudessa otettava trametinibiannos on otettava samaan aikaan joka päivä joko dabrafenibin aamuannoksen tai ilta- annoksen yhteydessä.

Dabrafenibiannos on otettava vähintään tuntia ennen ateriaa tai vähintään kaksi tuntia aterian jälkeen.

Jos potilas oksentaa, kun hän on ottanut dabrafenibiannoksen, hänen ei pidä ottaa annosta uudelleen, ja seuraava annos on otettava normaaliin aikaan.

Tiedot trametinibin antotavasta yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa, ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kun dabrafenibia annetaan yhdessä trametinibin kanssa, trametinibin valmisteyhteenvetoon on perehdyttävä ennen hoidon aloittamista. Lisätiedot trametinibihoitoon liittyvistä varoituksista ja varotoimista, ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

BRAF V600 -testaus

Dabrafenibin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu villityypin BRAF-geeniä ilmentävän melanooman eikä villityypin BRAF-geeniä ilmentävän ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Dabrafenibiä ei pidä käyttää, jos potilaalla on villin tyypin BRAF-geeniä ilmentävä melanooma tai villityypin BRAF-geeniä ilmentävä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoito melanoomapotilailla, joiden tauti on edennyt BRAF- estäjähoidon aikana

Tietoja on rajallisesti potilaista, jotka käyttävät dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmää ja joiden tauti on edennyt aiemman BRAF-estäjähoidon aikana. Nämä tiedot osoittavat yhdistelmähoidon tehon olevan heikompi tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.1). Tämän vuoksi on harkittava muita hoitovaihtoehtoja ennen yhdistelmähoidon käyttämistä aiemmin BRAF-estäjähoitoa saaneessa populaatiossa. Hoitojen eri järjestyksiä BRAF-estäjähoidon aikana tapahtuneen etenemisen jälkeen ei ole tutkittu.

Trametinibin ja dabrafenibin yhdistelmähoito potilailla, joilla on aivometastaaseja

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on BRAF V600 -mutaatiopositiivinen, aivometastaaseja aiheuttanut melanooma.

Uudet maligniteetit

Uusia maligniteetteja (ihomaligniteetteja ja muita maligniteetteja) saattaa esiintyä, kun dabrafenibia käytetään ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa.

Ihon okasolusyöpä

Ihon okasolusyöpää (mukaan lukien keratoakantooma) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet dabrafenibia ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa (ks. kohta 4.8). Vaiheen III tutkimuksissa MEK115306 ja MEK116513 metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla ihon okasolusyöpää esiintyi 10 %:lla (22/211) pelkkää dabrafenibia saaneista potilaista ja 18 %:lla (63/349) pelkkää vemurafenibia saaneista potilaista. Yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa metastasoitunutta melanoomaa tai edennyttä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla ihon okasolusyöpää esiintyi 2 %:lla (13/641) dabrafenibia ja trametinibia yhdistelmähoitona saaneista potilaista. MEK115306-tutkimuksessa keskimääräinen aika ihon okasolusyövän ensimerkeistä diagnoosiin oli yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä 223 vuorokautta (vaihteluväli 56–510 vuorokautta) ja dabrafenibia ainoana hoitona saaneiden ryhmässä 60 vuorokautta (vaihteluväli 9–653 vuorokautta).

Dermatologinen tutkimus tulisi tehdä ennen dabrafenibihoidon aloittamista ja kuukausittain hoidon aikana sekä kuuden kuukauden ajan ihon okasolusyövän hoidon jälkeen. Seurantaa on jatkettava kuuden kuukauden ajan dabrafenibihoidon lopettamisen jälkeen tai kunnes aloitetaan jokin muu syöpälääkitys.

Ihon okasolusyöpä poistetaan. Dabrafenibihoitoa tai dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoa jatketaan annostusta muuttamatta. Potilaita on kehotettava ottamaan heti yhteys lääkäriin, jos uusia ihomuutoksia ilmaantuu.

Uusi primaarimelanooma

Uusia primaarimelanoomia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa dabrafenibihoitoa saaneilla potilailla. Metastasoitunutta melanoomaa koskevissa kliinisissä tutkimuksessa nämä tapaukset todettiin viiden ensimmäisen dabrafenibimonoterapiakuukauden aikana. Uusi primaarimelanooma voidaan poistaa leikkauksella eikä hoidon muuttamista vaadita. Ihomuutoksia on seurattava samalla tavoin kuin ihon okasolusyövän yhteydessä on kuvattu.

Muu syöpäsairaus kuin ihosyöpä

In vitro -tutkimuksissa on havaittu mitogeenien aktivoiman proteiinikinaasin (MAP-kinaasin) signaloinnin paradoksaalista aktivoitumista villityypin BRAF-geeniä ilmentävissä soluissa, joissa oli RAS-mutaatioita, kun solut altistettiin BRAF:n estäjille. Tämä voi lisätä muiden syöpien kuin ihosyövän riskiä dabrafenibialtistuksen yhteydessä (ks. kohta 4.8), kun potilaalla on RAS-mutaatioita. RAS-mutaatioihin liittyviä syöpäsairauksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa toisen BRAF:n estäjän käytön yhteydessä (kroonista myelomonosyyttistä leukemiaa ja muualla kuin iholla esiintyvää levyepiteelikarsinoomaa pään ja kaulan alueella), käytettäessä dabrafenibia yksinään (haiman adenokarsinooma, sappiteiden adenokarsinooma) sekä dabrafenibin ja MEK:n estäjän, trametinibin, yhdistelmäkäytössä (kolorektaalisyöpä, haimasyöpä).

Ennen hoidon aloittamista potilaalle on tehtävä pään ja kaulan alueen tutkimus, johon kuuluu ainakin suun limakalvon silmämääräinen tarkastelu ja imusolmukkeiden tunnustelu, sekä rintakehän/vatsan alueen tietokonetomografiatutkimus (TT). Hoidon aikana potilaita on seurattava kliinisen tilan mukaan. Kolmen kuukauden välein tehtävä pään ja kaulan tutkimus ja kuuden kuukauden välein tehtävä rintakehän/vatsan alueen tietokonetomografiatutkimus saattavat olla tarpeen. Peräaukon tutkimus sekä gynekologinen sisätutkimus (naisille) tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista, hoidon päättyessä tai aina, kun se on kliinisesti perusteltua. Täydellinen verenkuva tulee ottaa kliinisen tilan mukaan.

Dabrafenibihoidon hyötyjä ja riskejä on arvioitava ennen hoidon aloittamista potilailla, joilla on aiemmin ollut tai joilla parhaillaan on RAS-mutaatioihin liittyvä syöpä. Trametinibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa.

Kun dabrafenibihoito lopetetaan, muiden kuin ihon sekundaaristen/uusiutuvien pahanlaatuisten kasvaimien ilmaantumista on seurattava 6 kuukauden ajan tai kunnes toinen anti-neoplastinen hoito aloitetaan. Poikkeavat löydökset on hoidettava hoitokäytännön mukaisesti.

Verenvuoto

Dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa käyttäneillä potilailla on esiintynyt verenvuototapahtumia, joihin on kuulunut myös merkittäviä verenvuototapahtumia ja kuolemaan johtaneita verenvuotoja (ks. kohta 4.8). Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenveto (ks. kohta 4.4).

Näön heikkeneminen

Kliinisissä tutkimuksissa silmäoireita, kuten uveiittia, iridosykliittiä ja iriittiä, on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet dabrafenibia ainoana hoitona ja yhdessä trametinibin kanssa. Mahdollisten silmäoireiden (kuten näön muutosten, valonarkuuden ja silmäkivun) esiintymistä on tarkkailtava rutiinimaisesti hoidon aikana.

Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen uveiitin hoidossa, mikäli paikallishoidot ovat riittäviä hillitsemään silmätulehdusta. Mikäli silmän paikallishoidolla ei saada riittävää vastetta uveiitin hoidolle, dabrafenibihoito keskeytetään kunnes silmätulehdusoireet ovat hävinneet. Dabrafenibihoitoa voidaan tällöin jatkaa yhden annostason laskulla. Trametinibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa uveiittidiagnoosin jälkeen.

Verkkokalvon laskimotukoksia ja verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumia saattaa esiintyä dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidossa. Ks. trametinibin valmisteyhteenveto (ks. kohta 4.4). Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa trametinibin kanssa verkkokalvon laskimotukos- tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtaumadiagnoosin jälkeen.

Kuume

Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu kuumetta, kun dabrafenibia on käytetty ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa (ks. kohta 4.8). Kliinisissä tutkimuksissa dabrafenibia ainoana hoitona saaneista potilaista 1 %:lla esiintyi vakavia kuumetapahtumia, joihin ei liittynyt infektiota. Tällaisiksi tapahtumiksi todettiin kuume, johon liittyi voimakkaita vilunväristyksiä, nestehukkaa, verenpaineen laskua ja/tai prerenaalisen syyn aiheuttamaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa potilailla, joiden munuaiset olivat toimineet normaalisti lähtötilanteessa (ks. kohta 4.8). Nämä vakavat kuumetapahtumat, joihin ei liittynyt infektiota, ilmaantuivat yleensä ensimmäisen dabrafenibihoitokuukauden aikana. Potilaat, joilla vakavia ei-infektioperäisiä kuumetapahtumia esiintyi, reagoivat hyvin hoidon keskeyttämiseen ja/tai annoksen pienentämiseen ja tukihoitotoimenpiteisiin.

Kuumeen ilmaantuvuus ja vaikeusaste ovat suurempia yhdistelmähoidossa. Metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla MEK115306-tutkimuksen yhdistelmähoitoryhmässä kuumetta ilmoitettiin 57 %:lla (119/209) potilaista, ja 7 %:lla kyseessä oli 3. vaikeusaste. Dabrafenibia ainoana hoitona saaneiden ryhmässä kuumetta ilmoitettiin 33 %:lla (69/211) potilaista, ja 2 %:lla kyseessä oli 3. vaikeusaste. Vaiheen II tutkimuksessa BRF113928 potilailla, jotka sairastivat edennyttä ei- pienisoluista keuhkosyöpää, kuumeen ilmaantuvuus ja vaikeusaste kasvoivat hieman kun dabrafenibia käytettiin yhdistelmähoitona trametinibin kanssa (48 %, 3 %:lla 3. vaikeusaste) verrattuna dabrafenibin käyttöön ainoana lääkkeenä (39 %, 2 %:lla 3. vaikeusaste).

Dabrafenibia yhdistelmähoitona trametinibin kanssa saaneilla metastasoitunutta melanoomaa sairastavilla potilailla, joille ilmaantui kuumetta, noin puolet kuumetapahtumista ilmaantui ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja noin kolmasosalla tapahtumia oli vähintään kolme.

Dabrafenibihoito on keskeytettävä, jos potilaan ruumiinlämpö on ≥ 38,5 °C (annoksen sovittaminen, ks. taulukko 2). Potilaan infektio-oireet ja -löydökset on arvioitava. Kuumeen laskettua dabrafenibin käyttö voidaan aloittaa uudelleen kuumetta ehkäisevien tulehduskipulääkkeiden tai parasetamolin kanssa. Oraalisten kortikosteroidien käyttöä on harkittava tapauksissa, joissa kuumelääkkeet ovat riittämättömiä. Jos kuumeeseen liittyy muita vaikeita oireita tai löydöksiä, dabrafenibihoitoa on jatkettava kuumeen laskettua pienemmällä annoksella ja jos se on kliinisesti tarpeen (ks. kohta 4.2). Trametinibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa dabrafenibin kanssa.

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pieneneminen / vasemman kammion toimintahäiriö

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon on todettu pienentävän vasemman kammion ejektiofraktiota (ks. kohta 4.8). Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenveto (ks. kohta 4.4). Dabrafenibin annosta ei tarvitse muuttaa yhdistelmähoidossa trametinibin kanssa.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa on todettu < 1 %:lla dabrafenibilla hoidetuista potilaista ja ≤ 1 %:lla dabrafenibia trametibinin kanssa yhdistelmähoitona saaneista potilaista. Tapauksiin liittyi yleensä kuumetta ja nestehukkaa ja potilaat reagoivat hyvin hoidon keskeyttämiseen ja tavanomaisiin tukitoimenpiteisiin. Granulomatoottista nefriittiä on raportoitu (ks. kohta 4.8). Potilaan seerumin kreatiniinia on säännöllisesti seurattava hoidon aikana. Jos kreatiniiniarvo nousee, potilaan kliininen tila saattaa vaatia dabrafenibihoidon keskeyttämistä. Dabrafenibia ei ole tutkittu munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniini > 1,5 x ULN), joten varovaisuutta on noudatettava näillä potilailla (ks. kohta 5.2).

Maksaan liittyvät tapahtumat

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maksaan kohdistuvia haittatapahtumia, kun dabrafenibia on käytetty yhdessä trametinibin kanssa (ks. kohta 4.8). Dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa saavien potilaiden maksan toimintaa on seurattava neljän viikon välein kuuden kuukauden ajan trametinibihoidon aloittamisen jälkeen. Maksa-arvojen seurantaa voidaan jatkaa myös tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan. Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

Hypertensio

Verenpaineen nousua on raportoitu dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon aikana sekä potilailla, joilla on aiemmin ollut kohonnut verenpaine, että potilailla, joiden verenpaine on ollut normaali (ks. kohta 4.8). Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

Interstitiaalinen keuhkosairaus/pneumoniitti

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta ja pneumoniittia, kun dabrafenibia on käytetty yhdessä trametinibin kanssa. Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenvedon kohta 4.4. Jos dabrafenibia käytetään yhdessä trametinibin kanssa, dabrafenibihoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella.

Ihottuma

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu ihottumaa noin 25 %:lla potilaista, kun dabrafenibia on käytetty yhdessä trametinibin kanssa. Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenvedon kohta 4.4.

Rabdomyoloosi

Rabdomyolyysia on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa (ks. kohta 4.8). Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenvedon kohta 4.4.

Haimatulehdus

Haimatulehdusta on raportoitu < 1 %:lla dabrafenibia ainoana hoitona tai trametinibin kanssa yhdistelmähoitona saaneista metastasoitunutta melanoomaa koskevien kliinisten tutkimusten potilaista ja noin 4 %:lla potilaista jotka saivat dabrafenibia yhdistelmähoitona trametinibin kanssa ei- pienisoluista keuhkosyöpää koskevassa kliinisessä tutkimuksessa. Yksi näistä tapahtumista ilmaantui metastasoitunutta melanoomaa sairastavan potilaan ensimmäisenä dabrafenibihoitopäivänä ja uusiutui, kun hoito aloitettiin uudelleen pienemmällä annoksella. Selittämätön vatsakipu on tutkittava heti, ja seerumin amylaasi- ja lipaasiarvot on tarkistettava. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin, kun dabrafenibihoito aloitetaan uudelleen haimatulehdusepisodin jälkeen.

Syvä laskimotukos/keuhkoembolia

Keuhkoembolioita tai syviä laskimotukoksia saattaa esiintyä, kun dabrafenibia käytetään yhdessä trametinibin kanssa. Jos potilaalla ilmenee keuhkoembolian tai syvän laskimotukoksen oireita, kuten hengenahdistusta, rintakipua tai käsivarren tai jalan turvotusta, hänen on hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. Trametinibi- ja dabrafenibihoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on henkeä uhkaava keuhkoembolia.

Ruoansulatuselimistö

Koliittia ja ruoansulatuskanavan perforaatioita (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa käyttäneillä potilailla (ks. kohta 4.8). Lisätiedot, ks. trametinibin valmisteyhteenveto (ks. kohta 4.4).

Muiden lääkkeiden vaikutukset dabrafenibiin

Dabrafenibi on CYP2C8:n ja CYP3A4:n substraatti. Näiden entsyymien voimakkaiden induktoreiden käyttöä on vältettävä, mikäli mahdollista, sillä ne voivat heikentää dabrafenibin tehoa (ks. kohta 4.5).

Mahalaukun pH-arvoa nostavat aineet voivat pienentää dabrafenibin hyötyosuutta, ja niiden käyttöä on vältettävä, mikäli mahdollista (ks. kohta 4.5).

Dabrafenibin vaikutukset muihin lääkkeisiin

Dabrafenibi on metaboloivien entsyymien induktori, mikä saattaa heikentää monien yleisesti käytettyjen lääkeaineiden tehoa (ks. esimerkkejä kohdasta 4.5). Siksi on välttämätöntä tehdä lääkitysarvio dabrafenibihoitoa aloitettaessa. Dabrafenibin yhteiskäyttöä on yleensä syytä välttää sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat tiettyjen metaboloivien entsyymien tai kuljetusproteiinien (ks. kohta 4.5) herkkiä substraatteja, ellei tehon seuranta ja annoksen sovittaminen ole mahdollista.

Dabrafenibin anto samanaikaisesti varfariinin kanssa vähentää altistumista varfariinille. Varovaisuutta on syytä noudattaa ja ylimääräisiä INR (International Normalized Ratio) -määrityksiä suositellaan, kun dabrafenibia käytetään samanaikaisesti varfariinin kanssa ja kun dabrafenibihoito lopetetaan (ks. kohta 4.5).

Dabrafenibin anto samanaikaisesti digoksiinin kanssa saattaa vähentää altistumista digoksiinille. Varovaisuutta on noudatettava ja digoksiinin lisäseurantaa suositellaan, kun digoksiinia (kuljetussubstraatti) käytetään samanaikaisesti dabrafenibin kanssa ja kun dabrafenibihoito lopetetaan (ks. kohta 4.5).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkkeiden vaikutus dabrafenibiin

Dabrafenibi on metaboloivien CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymien substraatti, ja sen aktiiviset metaboliitit, hydroksidabrafenibi ja desmetyylidabrafenibi, ovat CYP3A4-entsyymin substraatteja. Siksi lääkeaineet, jotka ovat CYP2C8:n tai CYP3A4:n voimakkaita estäjiä, todennäköisesti suurentavat dabrafenibipitoisuuksia, ja näiden entsyymien voimakkaat induktorit puolestaan pienentävät dabrafenibipitoisuutta. Dabrafenibihoidon aikana on harkittava vaihtoehtoisten lääkkeiden käyttöä, mikäli mahdollista. Varovaisuutta on noudatettava, jos voimakkaita estäjiä (esim. ketokonatsolia, gemfibrotsiilia, nefatsodonia, klaritromysiiniä, ritonaviiria, sakinaviiria, telitromysiiniä, itrakonatsolia, vorikonatsolia, posakonatsolia, atatsanaviiria) annetaan dabrafenibihoidon aikana. Dabrafenibin ja CYP2C8:n tai CYP3A4:n voimakkaiden induktoreiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuisman (Hypericum perforatum)) yhteiskäyttöä on vältettävä.

Ketokonatsoli (CYP3A4:n estäjä) 400 mg kerran päivässä annettuna samanaikaisesti dabrafenibin kanssa suurensi dabrafenibin AUC-arvoa (71 %) ja Cmax-arvoa (33 %), kun dabrafenibin annostus oli 75 mg kahdesti päivässä, verrattuna tilanteeseen, kun dabrafenibia annettaan yksinään annostuksella 75 mg kahdesti päivässä. Näiden lääkkeiden samanaikainen anto suurensi hydroksidabrafenibin AUC- arvoa (82 %) ja desmetyylidabrafenibin AUC-arvoa (68 %). Karboksidabrafenibin AUC-arvo pieneni (16 %).

Gembibrotsiili (CYP2C8:n estäjä) 600 mg kahdesti päivässä annettuna dabrafenibin kanssa suurensi dabrafenibin AUC-arvoa (47 %), kun dabrafenibin annostus oli 75 mg kahdesti päivässä, verrattuna tilanteeseen, kun dabrafenibia annettiin yksinään annostuksella 75 mg kahdesti päivässä. Dabrafenibin Cmax-arvo ei muuttunut samanaikaisessa annostelussa. Altistuminen dabrafenibin metaboliiteille ei muuttunut kliinisesti merkittävästi (≤ 13 %) gemfibrotsiilin vaikutuksesta.

Rifampisiini (CYP3A4:n/CYP2C8:n indusoija) 600 mg kerran päivässä annettuna yhdessä dabrafenibin 150 mg kahdesti päivässä kanssa aiheutti toistuvasti annostellun dabrafenibin Cmax-arvon (27%) ja AUC-arvon (34%) alenemisen. Hydroksidabrafenibin kohdalla ei havaittu merkittävää muutosta AUC-arvossa. Karboksidabrafenibin kohdalla AUC-arvo suureni 73% ja desmetyylidabrafenibin kohdalla AUC-arvo aleni 30%.

Toistuvasti annosteltu dabrafenibi 150 mg kahdesti päivässä, yhteiskäytössä pH-arvoa nostavan rabepratsolin 40 mg kerran päivässä kanssa aiheutti 3%:n suurenemisen AUC-arvossa ja 12%:n alenemisen dabrafenibin Cmax- arvossa. Näiden muutosten dabrafenibin AUC- ja Cmax-arvoissa ei katsota olevan kliinisesti merkittäviä. Lääkevalmisteiden, jotka muuttavat pH-arvoa ruoansulatuskanavan ylemmässä osassa (esim. protonopumpun estäjät, H2-reseptorin estäjät, antasidit), ei odoteta vähentävän dabrafenibin hyötyosuutta.

Dabrafenibin vaikutus muihin lääkkeisiin

Dabrafenibi on entsyymi-induktori, ja se lisää lääkeaineita metaboloivien entsyymien, kuten CYP3A4:n, CYP2C-entsyymien ja CYP2B6:n, ja mahdollisesti myös kuljetusproteiinien synteesiä. Tämä pienentää näiden entsyymien metaboloimien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa ja saattaa vaikuttaa myös joihinkin kuljetusproteiinien kuljettamiin lääkeaineisiin. Pitoisuuksien pieneneminen voi heikentää näiden lääkeaineiden tehoa tai tehdä ne tehottomiksi. Näiden lääkeaineiden aktiivisten metaboliittien muodostuminen saattaa myös lisääntyä. Mahdollisia indusoituvia entsyymejä ovat CYP3A maksassa ja suolistossa, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja UGTt (glukuronidien konjugaatiosta vastaavat entsyymit). Kuljetusproteiini Pgp ja myös muut kuljetusproteiinit, kuten MRP-2, BCRP ja OATP1B1/1B3, saattavat indusoitua.

Dabrafenibi lisäsi CYP2B6- ja CYP3A4-entsyymien määrää annoksesta riippuvasti in vitro. Kliinisessä lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksessa suun kautta otetun midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) Cmax-arvo pieneni 61 % ja AUC-arvo 74 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti toistuvien dabrafenibiannosten kanssa käytettäessä lääkemuotoa, jolla on pienempi hyötyosuus kuin dabrafenibin lääkemuodolla.

Dabrafenibi annettuna 150 mg kahdesti päivässä yhdessä varfariinin kanssa pienensi S-varfariinin AUC-arvoa (37 %) ja R-varfariinin AUC-arvoa (33 %) verrattuna tilanteeseen, kun varfariinia annettiin yksinään. S-varfariinin Cmax-arvo suureni (18 %) ja R-varfariinin Cmax-arvo suureni (19 %).

Yhteisvaikutukset monien metaboloitumalla tai aktiivisen kuljetuksen kautta eliminoituvien lääkeaineiden kanssa ovat todennäköisiä. Näiden lääkkeiden käyttöä on vältettävä tai niiden käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos niiden terapeuttinen teho on potilaalle erittäin tärkeää eikä annoksen sovittamista ole helppo toteuttaa tehoa ja plasman lääkeainepitoisuuksia seuraamalla. Parasetamoliin liittyvien maksavaurioiden riskin epäillään suurenevan, jos potilaat saavat samanaikaisesti entsyymi-induktoreita.

Yhteisvaikutuksia voi todennäköisesti esiintyä hyvin monien lääkeaineiden kanssa, mutta niiden voimakkuus vaihtelee. Lääkeaineryhmiä, joihin dabrafenibi voi vaikuttaa, ovat muun muassa:

Analgeetit (esim. fentanyyli, metadoni)

Antibiootit (esim. klaritromysiini, doksisykliini)

Syöpälääkkeet (esim. kabatsitakseli)

Antikoagulantit (esim. asenokumaroli, varfariini, ks. kohta 4.4)

Epilepsialääkkeet (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, primidoni, valproiinihappo)

Psykoosilääkkeet (esim. haloperidoli)

Kalsiuminestäjät (esim. diltiatseemi, felodipiini, nikardipiini, nifedipiini, verapamiili)

Sydänglykosidit (esim. digoksiini, ks. kohta 4.4)

Kortikosteroidit (esim. deksametasoni, metyyliprednisoloni)

HIV-lääkkeet (esim. amprenaviiri, atatsanaviiri, darunaviiri, delavirdiini, efavirentsi, fosamprenaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri)

Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (ks. kohta 4.6)

Rauhoittavat lääkkeet (esim. diatsepaami, midatsolaami, tsolpideemi)

Immunosuppressiiviset lääkkeet (esim. siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi)

CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvat statiinit (esim. atorvastatiini, simvastatiini).

Induktio alkaa todennäköisesti, kun dabrafenibia on annettua toistuvina annoksina 3 vuorokauden ajan. Dabrafenibihoidon lopettamisen jälkeen induktiovaikutus häviää vähitellen, jolloin CYP3A4:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n ja CYP2C19:n, UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT) ja kuljetusproteiinien herkkien substraattien pitoisuudet saattavat suurentua. Potilaiden tilaa on seurattava haittavaikutusten varalta, ja näiden lääkeaineiden annostusta voidaan joutua sovittamaan.

Dabrafenibi on vaikutusmekanisminsa perusteella CYP3A4:n estäjä in vitro. Ensimmäisinä hoitopäivinä saatetaan sen vuoksi havaita ohimenevä CYP3A4:n toiminnan estyminen.

Dabrafenibin vaikutukset muiden aineiden kuljetusjärjestelmiin

Dabrafenibi on ihmisen orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (OATP) 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 estäjä in vitro. Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä ei voida sulkea pois. Siksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos dabrafenibia annetaan yhdessä OATP1B1:n tai OATP1B3:n substraattien, kuten statiinien, kanssa.

Käyttö yhdessä trametinibin kanssa

Trametinibin (2 mg kerran vuorokaudessa) ja dabrafenibin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) toistuva yhteiskäyttö ei aiheuttanut kliinisesti merkitseviä muutoksia trametinibin ja dabrafenibin Cmax- ja AUC-arvoissa; dabrafenibin Cmax-arvo nousi 16 % ja AUC-arvo nousi 23 %. Väestöfarmakokineettinen analyysi osoitti, että trametinibin biologisessa hyötyosuudessa havaittiin pieni lasku (mikä vastaa AUC-arvon 12 %:n laskua), käytettäessä trametinibia yhdessä dabrafenibin eli CYP3A4-entsyymin indusoijan kanssa.

Dabrafenibin käyttö yhdessä trametinibin kanssa, ks. dabrafenibin ja trametinibin valmisteyhteenvedoista lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia koskevat kohdat 4.4 ja 4.5.

Ruoan vaikutus dabrafenibiin

Potilaiden on otettava ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa käytettävä dabrafenibi vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen, sillä ruoka vaikuttaa dabrafenibin imeytymiseen (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Raskauden ehkäisy naisilla

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 4 viikkoa dabrafenibihoidon päättymisen jälkeen ja 4 kuukautta viimeisen trametinibiannoksen jälkeen, kun trametinibia käytetään yhdessä dabrafenibin kanssa. Dabrafenibi saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa, joten vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää, kuten estemenetelmää, on käytettävä (ks. kohta 4.5).

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja dabrafenibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta ja alkion- ja sikiönkehitykseen kohdistuvia, myös epämuodostumia aiheuttavia, vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Dabrafenibia ei pidä antaa raskaana oleville naisille, paitsi jos hoidon odotettu hyöty äidille on suurempi kuin mahdollinen sikiölle aiheutuva vaara. Jos potilas tulee raskaaksi dabrafenibihoidon aikana, hänelle on kerrottava mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta vaarasta. Dabrafenibin ja trametinibin yhteiskäyttö, ks. trametinibin valmisteyhteenveto (ks.

kohta 4.6).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö dabrafenibi ihmisen rintamaitoon. Monet lääkeaineet erittyvät ihmisen rintamaitoon, joten äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko dabrafenibihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ihmistä koskevia tietoja ei ole dabrafenibin käytöstä ainoana hoitona tai yhdistelmähoitona trametinibin kanssa. Dabrafenibi saattaa heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä, sillä eläinkokeissa on havaittu urosten ja naaraiden sukupuolielimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks.

kohta 5.3). Dabrafenibia ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa käyttäville miespotilaille on kerrottava mahdollisesta siittiötuotannon vähenemisestä, joka voi olla pysyvää.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Dabrafenibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaan kliininen tila ja dabrafenibin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon, kun arvioidaan potilaan kykyä selviytyä harkintakykyä ja motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä. Potilaille on kerrottava, että mahdollinen väsymys ja silmäoireet voivat vaikuttaa näihin toimintoihin.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuustiedoista

Dabrafenibimonoterapian turvallisuus perustuu viiteen kliiniseen tutkimukseen osallistuneiden 578 potilaan yhdistettyyn turvallisuuspopulaatioon. BRAF V600 mutatoitunutta leikkaukseen soveltumatonta tai metastasoitunutta melanoomaa sairastavat potilaat saivat dabrafenibia 150 mg

kahdesti vuorokaudessa. Yleisimpiä (esiintymistiheys 15 %) dabrafenibin haittavaikutuksia olivat hyperkeratoosi, päänsärky, kuume, nivelkipu, väsymys, pahoinvointi, papillooma, hiustenlähtö, ihottuma ja oksentelu.

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän turvallisuutta on arvioitu 641 potilaan yhdistettyjen turvallisuustietojen perusteella. Potilaat saivat 150 mg dabrafenibia kahdesti vuorokaudessa ja 2 mg trametinibia kerran vuorokaudessa BRAF V600 mutatoituneen leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen melanooman, tai edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Näistä

559 potilasta sai yllä mainittua yhdistelmähoitoa BRAF V600 mutatoituneen melanooman hoitoon kahdessa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa MEK115306 (COMBI-d) ja MEK116513 (COMBI-v). 82 potilasta sai yllä mainittua yhdistelmähoitoa BRAF V600 mutatoituneen ei- pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon monikohorttisessa, ei-satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa BRF113928 (ks. kohta 5.1).

Yleisimpiä haittavaikutuksia (esiintymistiheys ≥ 20 %) trametinibin ja dabrafenibin yhdistelmähoidossa olivat: kuume, pahoinvointi, ripuli, väsymys, vilunväristykset, päänsärky, oksentelu, nivelkipu, hypertensio, ihottuma ja yskä.

Haittavaikutustaulukko

Alla luetellaan raportoidut haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä:

Hyvin yleinen

1/10

Yleinen

1/100 < 1/10

Melko harvinainen

1/1000 < 1/100

Harvinainen

1/10 000 < 1/1000

Tuntematon

(koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Taulukko 3

Dabrafenibia ainoana lääkkeenä saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset

 

yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (n = 578)

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

 

Yleisyys (kaikki

Haittavaikutukset

 

 

vaikeusasteet)

 

 

 

Hyvin yleinen

Papillooma

Hyvän- ja pahanlaatuiset

 

Ihon okasolusyöpä

 

 

Yleinen

Seborrooinen keratoosi

kasvaimet (mukaan lukien

 

Akrokordoni (ihopolyyppi)

kystat ja polyypit)

 

 

Tyvisolusyöpä

 

 

 

 

 

Melko harvinainen

Uusi primaarimelanooma

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Yleinen

Hypofosfatemia

ravitsemus

 

 

Hyperglykemia

 

 

 

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Päänsärky

Silmät

 

Melko harvinainen

Uveiitti

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Hyvin yleinen

Yskä

välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

Pahoinvointi

 

 

Hyvin yleinen

Oksentelu

Ruoansulatuselimistö

 

Ripuli

 

 

Yleinen

Ummetus

 

 

Melko harvinainen

Haimatulehdus

 

 

 

Hyperkeratoosi

 

 

 

Hiustenlähtö

 

 

Hyvin yleinen

Ihottuma

 

 

 

Kämmenten ja jalkapohjien

 

 

 

erytrodysestesia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Kuiva iho

 

Kutina

 

 

 

 

 

Yleinen

Aktiininen keratoosi

 

 

Ihomuutokset

 

 

 

 

 

 

Punoitus

 

 

 

Valoherkkyysreaktio

 

 

Melko harvinainen

Pannikuliitti

 

 

 

Nivelkipu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihaskipu

 

 

 

Raajakipu

 

 

 

Munuaisten vajaatoiminta, akuutti

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen

munuaisten vajaatoiminta

 

 

 

Munuaistulehdus

 

 

 

 

 

 

Kuume

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleinen

Väsymys

Vilunväristykset

todettavat haitat

 

 

Voimattomuus

 

 

 

Yleinen

Influenssan kaltainen sairaus

Taulukko 4

Dabrafenibia ja trametinibia ja yhdistelmähoitona saaneilla potilailla raportoidut

 

haittavaikutukset yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (n = 641)

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

 

Yleisyys (kaikki

Haittavaikutukset

 

vaikeusasteet)

 

 

 

 

 

 

Hyvin yleinen

Virtsatieinfektio

 

 

Nenänielutulehdus

 

 

 

Infektiot

 

 

Selluliitti

 

Yleinen

Karvatupen tulehdus

 

 

 

 

Kynnenvierustulehdus

 

 

 

 

 

 

Märkärakkulainen ihottuma

 

 

 

Ihon okasolusyöpäa

Hyvän- ja pahanlaatuiset

Yleinen

Papilloomab

kasvaimet (mukaan lukien

 

Seborrooinen keratoosi

kystat ja polyypit)

Melko harvinainen

Uusi primaarimelanooma

 

 

Ihopolyypit

 

 

 

 

 

Hyvin yleinen

Neutropenia

Veri ja imukudos

 

 

Anemia

 

Yleinen

Trombosytopenia

 

 

 

 

 

Leukopenia

Immuunijärjestelmä

Melko harvinainen

Yliherkkyysc

 

 

Hyvin yleinen

Ruokahalun heikentyminen

Aineenvaihdunta ja

 

Nestehukka

 

Hyponatremia

ravitsemus

 

Yleinen

 

Hypofosfatemia

 

 

 

 

 

 

Hyperglykemia

Hermosto

 

Hyvin yleinen

Päänsärky

 

Huimaus

 

 

 

 

 

Yleinen

Näön hämärtyminen

 

 

Näön heikkeneminen

 

 

 

Silmät

 

 

Korioretinopatia

 

Melko harvinainen

Uveiitti

 

 

 

 

Verkkokalvon irtauma

 

 

 

 

 

 

Turvotus silmäkuopan ympärillä

 

 

Yleinen

Ejektiofraktion pieneneminen

Sydän

 

Melko harvinainen

Bradykardia

 

 

Tuntematon

Myokardiitti

 

 

Hyvin yleinen

Hypertensio

Verisuonisto

 

Verenvuotod

 

 

 

Yleinen

Hypotensio

 

 

 

 

Lymfedeema

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Hyvin yleinen

Yskä

 

Hengenahdistus

välikarsina

Yleinen

Pneumoniitti

 

 

 

 

 

 

 

Vatsakipu

 

 

Ummetus

 

Hyvin yleinen

Ripuli

 

 

Pahoinvointi

Ruoansulatuselimistö

 

Oksentelu

Yleinen

Suun kuivuus

 

 

Suutulehdus

 

 

 

 

Haimatulehdus

 

Melko harvinainen

Ruoansulatuskanavan perforaatio

 

 

Koliitti

 

 

 

 

 

Ihon kuivuus

 

Hyvin yleinen

Kutina

 

Ihottuma

 

 

 

 

Punoitus

 

 

Aknetyyppinen ihottuma

 

 

Aktiininen keratoosi

 

 

Yöhikoilu

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyperkeratoosi

 

Hiustenlähtö

 

 

 

Yleinen

Kämmenten ja jalkapohjien

 

erytrodysestesia

 

 

 

 

Ihomuutokset

 

 

Voimakas hikoilu

 

 

Pannikuliitti

 

 

 

 

 

Ihon fissuurat

 

 

Valoherkkyysreaktio

 

 

Nivelkipu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihaskipu

Raajakipu

 

 

 

 

Lihasspasmit

Munuaiset ja virtsatiet

Yleinen

Munuaisten vajaatoiminta

 

 

Melko harvinainen

Munuaistulehdus

 

 

 

 

 

 

Väsymys

 

 

Vilunväristykset

 

Hyvin yleinen

Voimattomuus

Yleisoireet ja antopaikassa

 

Perifeerinen edeema

 

Kuume

todettavat haitat

 

 

 

Limakalvotulehdus

 

Yleinen

 

 

Influenssan kaltainen sairaus

 

 

Kasvojen turvotus

 

Hyvin yleinen

Kohonnut ALAT-arvo

 

Kohonnut ASAT-arvo

 

 

Tutkimukset

 

Kohonnut AFOS-arvo

 

Yleinen

Kohonnut GGT-arvo

 

 

Kohonnut veren kreatiinikinaasiarvo

a Ihon okasolusyöpä: Okasolusyöpä, ihon okasolusyöpä, okasolusyöpä in situ (Bowenin tauti) ja keratoakantooma b Papillooma, ihon papillooma

c Sisältää lääkeyliherkkyyden

d Eri alueiden verenvuodot, mukaan lukien kallonsisäinen verenvuoto ja kuolemaan johtava verenvuoto

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Ihon okasolusyöpä

MEK115306-tutkimuksessa havaittiin, että ihon okasolusyöpää (mukaan lukien keratoakantooma tai sekamuotoisen keratoakantooman alatyyppi) esiintyi 10 %:lla dabrafenibia ainoana hoitona saaneista potilaista ja noin 70 % näistä tapahtumista ilmaantui 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana, mediaaniajan ollessa 8 viikkoa. Yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa ihon okasolusyöpää esiintyi 2 %:lla dabrafenibia ja trametinibia yhdistelmähoitona saaneista potilaista ja tapahtumat ilmaantuivat myöhemmin kuin dabrafenibia ainoana hoitona saaneilla potilailla: mediaaniaika oli 31 viikkoa.

Kaikki dabrafenibia ainoana hoitona saaneet potilaat ja kaikki yhdistelmähoitoa saaneet potilaat, joille ihon okasolusyöpä kehittyi, jatkoivat hoitoa ilman annosmuutoksia.

Uusi primaarimelanooma

Melanoomaa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu uusia primaarimelanoomia, kun dabrafenibia on käytetty ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa. Nämä hoidettiin poistamalla kasvain kirurgisesti, eivätkä ne vaatineet annostuksen muuttamista (ks. kohta 4.4). Ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskevassa vaiheen II tutkimuksessa (BRF113928) ei raportoitu uusia primaarimelanoomia.

Muu pahanlaatuinen sairaus kuin ihosyöpä

MAP-kinaasisignaloinnin aktivoituminen BRAF:n estäjille altistuneissa villityypin BRAF-soluissa voi lisätä muiden syöpien kuin ihosyövän riskiä, myös sellaisten, joissa esiintyy RAS-mutaatioita (ks. kohta 4.4). Muita syöpiä kuin ihosyöpää esiintyi 1 %:lla (6/586) dabrafenibihoitoa saaneista yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilaista ja 1 %:lla (3/209) dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoa saaneista yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilaista. Dabrafenibihoidon ja dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon yhteydessä on esiintynyt RAS-välitteisiä syöpäsairauksia. Potilaiden tilaa on seurattava kliinisen tarpeen mukaan.

Verenvuoto

Dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa saaneilla potilailla on esiintynyt verenvuototapahtumia, joihin on kuulunut myös merkittäviä verenvuototapahtumia ja kuolemaan johtaneita verenvuotoja. Ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) pieneneminen/vasemman kammion toimintahäiriö

Vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä raportoitiin 8 %:lla dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoa saaneista yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilaista. Useimmat tapaukset olivat oireettomia ja korjautuvia. Dabrafenibin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden LVEF oli tutkimuskeskuksen oman viitealueen alarajan alapuolella. Dabrafenibia on käytettävä trametinibin kanssa varoen potilailla, joilla on sairauksia, jotka voivat heikentää vasemman kammion toimintaa. Ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

Kuume

Kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu kuumetta, kun dabrafenibia on käytetty ainoana hoitona tai yhdessä trametinibin kanssa; kuumeen ilmaantuvuus ja vaikeusaste ovat suurempia yhdistelmähoidossa (ks. kohta 4.4). Dabrafenibia yhdistelmähoitona trametinibin kanssa saaneilla kuumepotilailla noin puolet kuumetapahtumista ilmaantui ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja noin kolmasosalla tapahtumia oli vähintään kolme. Yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa 1 %:lla dabrafenibia ainoana hoitona saaneista potilaista esiintyi vakavia kuumetapahtumia, joihin ei liittynyt infektiota. Tällaisiksi tapahtumiksi todettiin kuume, johon liittyi voimakkaita vilunväristyksiä, nestehukkaa, verenpaineen laskua ja/tai prerenaalisen syyn aiheuttamaa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa potilailla, joiden munuaiset olivat toimineet normaalisti lähtötilanteessa. Nämä vakavat kuumetapahtumat, joihin ei liittynyt infektiota, ilmaantuivat yleensä ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaat, joilla vakavia ei-infektioperäisiä kuumetapahtumia esiintyi, reagoivat hyvin hoidon keskeyttämiseen ja/tai annoksen pienentämiseen ja tukihoitotoimenpiteisiin (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Maksaan liittyvät tapahtumat

Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maksaan liittyviä haittatapahtumia, kun dabrafenibia on käytetty yhdessä trametinibin kanssa. Ks. trametinibin valmisteyhteenveto.

Hypertensio

Verenpaineen nousua on raportoitu dabrafenibin ja trametinibin yhteiskäytön aikana sekä potilailla, joilla on aiemmin ollut kohonnut verenpaine, että potilailla, joiden verenpaine on ollut normaali. Verenpaine on mitattava hoitoa aloitettaessa, ja sitä on seurattava hoidon aikana, ja tarvittaessa hypertensio on pidettävä hallinnassa tavanomaisella hoidolla.

Nivelkipu

Nivelkipua raportoitiin hyvin yleisesti yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilailla, jotka saivat dabrafenibia ainoana hoitona (25 %) sekä potilailla, jotka saivat dabrafenibia yhdessä trametinibin kanssa (26 %). Nivelkivun vaikeusasteluokka oli yleensä 1. tai 2., ja 3. asteen tapaukset olivat melko harvinaisia (< 1 %) eikä 4. asteen tapauksia raportoitu lainkaan.

Hypofosfatemia

Hypofosfatemiaa on raportoitu yleisesti dabrafenibia ainoana hoitona saaneilla yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilailla (7 %) ja dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla (4 %). Noin puolet dabrafenibihoitoon liittyvistä tapauksista (4 %) ja 1 % dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoitoon liittyvistä tapauksista kuului vaikeusasteluokkaan 3.

Haimatulehdus

Dabrafenibihoitoa ja dabrafenibia yhdistelmähoitona trametinibin kanssa saaneilla potilailla on raportoitu haimatulehdusta. Selittämätön vatsakipu on tutkittava heti, ja seerumin amylaasi- ja lipaasiarvot on tarkistettava. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin, kun dabrafenibihoito aloitetaan uudelleen haimatulehdusepisodin jälkeen (ks. kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Kuumeeseen liittyvän prerenaalisen atsotemian aiheuttamaa munuaisten vajaatoimintaa tai granulomatoottista nefriittiä esiintyi melko harvoin. Dabrafenibia ei kuitenkaan ole tutkittu potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniini > 1,5 x viitearvojen yläraja). Tällaisissa tapauksissa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Erityisryhmät

Iäkkäät

Dabrafenibia ainoana hoitona saaneista yhdistetyn turvallisuuspopulaation potilaista (n = 578) 22 % oli vähintään 65-vuotiaita ja 6 % oli vähintään 75-vuotiaita. Yli 65-vuotiailla potilailla esiintyi useammin haittavaikutuksia, jotka johtivat tutkimuslääkkeen annoksen pienentämiseen (22 %) tai hoidon keskeyttämiseen (39 %) kuin nuoremmilla (< 65-vuotiailla) potilailla (12 % ja 27 %). Lisäksi iäkkäillä potilailla esiintyi enemmän vakavia haittavaikutuksia (41 %) kuin nuoremmilla potilailla (22 %). Yleisesti hoidon tehossa ei havaittu eroja tämän ikäryhmän ja nuorempien potilaiden välillä.

Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmää saaneiden potilaiden yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa (n = 641) 180 potilasta (28 %) oli ≥ 65-vuotiaita ja 50 potilasta (8 %) ≥ 75-vuotiaita. Haittatapahtuman kokeneiden potilaiden osuus oli kaikissa tutkimuksissa samaa luokkaa < 65 vuoden ikäisillä ja

≥ 65 vuoden ikäisillä. Vakavia haittatapahtumia ja lääkevalmisteen käytön pysyvään lopettamiseen, annoksen pienentämiseen ja hoidon keskeyttämiseen johtavia haittatapahtumia esiintyi todennäköisemmin ≥ 65-vuotiailla potilailla kuin < 65-vuotiailla.

4.9Yliannostus

Dabrafenibin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostustapauksissa on annettava asianmukaista tukihoitoa ja potilaan tilaa on seurattava tarpeen mukaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE23

Vaikutusmekanismi

Dabrafenibi on RAF-kinaasien estäjä. BRAF:n onkogeeniset mutaatiot johtavat RAS/RAF/MEK/ERK-reitin konstitutiiviseen aktivaatioon. BRAF-mutaatioita on todettu hyvin usein spesifisissä syöpätyypeissä, myös noin 50 %:ssa melanoomista. Yleisin BRAF-mutaatio on V600E, jonka osuus melanoomaan liittyvistä BRAF-mutaatioista on noin 90 %.

Biokemiallisissa analyyseissä saadut prekliiniset tiedot osoittivat, että dabrafenibi estää BRAF- kinaaseja, joissa on aktivoivia mutaatioita kodonissa 600 (taulukko 5).

Taulukko 5

Dabrafenibin eri RAF-kinaaseja estävä teho

 

 

 

 

Kinaasi

Estävä pitoisuus (IC50) (nM)

 

BRAF V600E

0,65

 

BRAF V600K

0,50

 

BRAF V600D

1,8

 

BRAF WT

3,2

 

CRAF WT

5,0

Dabrafenibin osoitettiin estävän BRAF:sta alavirtaan toimivaa farmakodynaamista biomarkkeria (fosforyloitunutta ERK:ta), ja se esti solujen kasvua BRAF V600 -mutatoituneissa melanoomasolulinjoissa in vitro ja eläinkoemalleissa.

Potilailla, joilla oli BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma, dabrafenibi esti kasvaimen ERK:in fosforyloitumista lähtötilanteeseen verrattuna.

Käyttö yhdessä trametinibin kanssa

Trametinibi on palautuva, erittäin selektiivinen, mitogeenin aktivoiman solunulkoisen signaalin säätelykinaasi 1:n (MEK1:n) ja MEK2:n aktivaation ja kinaasiaktiivisuuden allosteerinen estäjä. MEK-proteiinit ovat ERK-kinaasin signalointireitin osia. Trametinibi ja dabrafenibi estävät siis kahta tämän reitin kinaasia (MEK ja RAF), ja tästä syystä yhdistelmä estää reittiä samanaikaisesti. Trametinibin ja dabrafenibin yhdistelmä on osoittanut rajoittavan kasvua BRAF

V600 -mutaatiopositiivisissa melanoomasolulinjoissa in vitro ja viivästyttää resistenssin kehittymistä in vivo BRAF V600 -mutaatiopositiivisissa melanoomaksenografteissa.

BRAF-mutaatiostatuksen määrittäminen

Ennen dabrafenibihoidon tai dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmähoidon aloittamista

BRAF V600 -mutaation esiintyminen kasvaimessa on vahvistettava validoidulla testillä. Toisen ja kolmannen vaiheen kliinisiin tutkimuksiin valitut potilaat seulottiin määrittämällä kasvaimen BRAF V600 -mutaatiostatus keskitetysti BRAF-mutaatioanalyysillä viimeisimmästä käytettävissä olevasta kasvainnäytteestä. Primaarikasvain tai etäpesäkekohdan kasvain testattiin pelkästään tutkimuskäyttöön tarkoitetulla analyysillä. Tämä on alleelispesifinen polymeraasiketjureaktiotekniikkaan (PCR) perustuva testi, ja se tehdään DNA:sta, joka on eristetty formaliinifiksoidusta parafiiniin valetusta (FFPE) kasvainkudoksesta. Testi on kehitetty erityisesti erottamaan V600E- ja V600K-mutaatiot toisistaan. Tutkimukseen valittiin vain potilaita, joilla oli BRAF V600E- tai V600K-mutaatiopositiivinen kasvain.

Kaikki potilasnäytteet testattiin myöhemmin uudelleen käyttäen bioMerieux’n (bMx) validoitua

THxID BRAF -testiä, jolla on CE-hyväksyntä. Tämä bMx:n THxID BRAF -testi on alleelispesifinen PCR, ja se tehdään DNA:sta, joka on eristetty formaliinilla kiinnitetystä parafiiniin valetusta (FFPE) kasvainkudoksesta. Testi on kehitetty tunnistamaan BRAF V600E ja V600K -mutaatiot erittäin suurella herkkyydellä (jopa 5 %:n V600E- ja V600K-sekvenssiä villityypin taustasekvenssistä, kun käytetään FFPE-kudoksesta eristettyä DNA:ta). Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty retrospektiivisiä kaksisuuntaisia Sangerin sekvensointimenetelmiä, on osoitettu, että testi tunnistaa matalammalla herkkyydellä myös harvinaisemmat BRAF V600D- ja V600E/K601E-mutaatiot. Prekliinisten ja kliinisten tutkimusten näytteet (n = 876), jotka oli THxID BRAF -testillä todettu mutaatiopositiivisiksi, sekvensoitiin myöhemmin vertailumenetelmällä, ja testin spesifisyys oli 94 %.

Kliininen teho ja turvallisuus

Melanooma

Dabrafenibi yhdessä trametinibin kanssa

Potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa

Trametinibin (2 mg kerran vuorokaudessa) ja dabrafenibin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmän suositusannosten tehoa ja turvallisuutta tutkittiin kahdessa vaiheen III tutkimuksessa ja yhdessä vaiheen I/II lisätutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli leikkauskelvoton tai metastasoitunut BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 oli vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa verrattiin dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmää dabrafenibiin ja lumeeseen ensilinjan hoidossa tutkittavilla, joilla oli leikkauskelvoton (aste IIIC) tai metastasoitunut (aste IV) BRAF V600E/K -mutaatiopositiivinen ihomelanooma. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika ja tärkeä toissijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaolo. Tutkittavat stratifioitiin laktaattidehydrogenaasiarvon (LDH) perusteella (> viitealueen yläraja [ULN] vs ULN) ja BRAF- mutaation perusteella (V600E vs V600K).

Yhteensä 423 tutkittavaa satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko yhdistelmähoitoa (N = 211) tai dabrafenibia (N = 212). Valtaosa tutkittavista oli kaukasialaista syntyperää (> 99 %) ja miehiä (53 %). Iän mediaani oli 56 vuotta (28 % oli ≥ 65-vuotiaita). Valtaosalla tutkittavista oli asteen IVM1c tauti (67 %). Lähtötilanteessa valtaosalla tutkittavista LDH-arvo oli ≤ ULN (65 %), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -toimintakykyluokka 0 (72 %) ja sisäelimet olivat affisioituneet (73 %). Valtaosalla tutkittavista oli BRAF V600E -mutaatio (85 %). Tutkimukseen ei otettu tutkittavia, joilla oli aivometastaaseja.

Lopullinen analyysi kokonaiselossaolosta (12.1.2015) osoitti, että yhdistelmähoidossa kokonaiselossaolo parani tilastollisesti merkitsevästi verrattuna pelkkään dabrafenibihoitoon (kuva 1). Yhden vuoden (74 %) ja kahden vuoden (51 %) kokonaiselossaoloarviot olivat yhdistelmähoitoryhmässä suuremmat (68 %) kuin dabrafenibimonoterapiaryhmässä (42 %).

Kuva 1 Kaplan–Meier-kuvaajat kokonaiselossaolosta MEK115306-tutkimuksessa (ITT- populaatio)

 

 

 

 

Dabrafenibi +

 

Dabrafenibi +

 

 

 

 

trametinibi

 

lumelääke

 

 

 

 

(N = 211)

 

(N = 212)

 

Kokonaiselossaolo (12.1.2015)

 

 

 

 

 

Tapahtumien lkm (%)

 

 

99 (47 %)

 

123 (58 %)

 

Kokonaiselossaolon mediaani

 

 

25,1

 

18,7

 

(kk)

 

 

 

 

 

 

Korjattu riskisuhde (HR)

 

 

0,71 (0,550,92)

 

(95 % lv)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratifioitu Log-rank p-arvo

 

 

 

0,011

Ensisijainen päätetapahtuma etenemisvapaa elinaika ja toissijainen päätetapahtuma kokonaisvasteprosentti (ORR) paranivat tilastollisesti merkitsevästi. Myös vasteen keston (DoR) havaittiin pitenevän (taulukko 6).

Taulukko 6

MEK115306-tutkimuksen tehoa osoittavat tulokset (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Päätetapahtuma

 

Dabrafenibi +

 

Dabrafenibi +

Dabrafenibi +

 

Dabrafenibi +

 

 

trametinibi

 

lume (N = 212)

trametinibi

 

lume (N = 212)

 

 

(N = 211)

 

 

(N = 211)

 

 

Tiedonkeräyksen

 

26.8.2013

12.1.2015

katkaisukohta

 

 

 

 

 

 

 

Etenemisvapaa elinaika (PFS)a

 

 

 

 

 

Etenevä tauti tai

 

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

kuolema, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

PFS-mediaani (kk) (95 %

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

lv)

 

(7,7–11,1)

 

(5,9–10,9)

(8,0–13,9)

 

(5,9–9,3)

Riskisuhde

 

0,75

0,67

(95 % lv)

 

(0,57–0,99)

(0,53–0,84)

p-arvo

 

0,035

< 0,001

Kokonaisvasteprosenttib

 

 

(95 % lv)

 

(59,9–73,0)

 

(44,5–58,4)

(61,8–74,8)

 

(46,3–60,2)

Kokonaisvasteprosenttien

 

15e

 

15e

ero

 

(5,9–24,5)

(6,0–24,5)

(95 % lv)

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

0,0015

0,0014

Vasteen kestoc (kk)

 

 

 

 

 

 

Mediaani

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % lv)

 

(7,4–NR)

 

(7,5–NR)

(9,4–19,5)

 

(9,1–13,8)

a – Tutkijan arvioima

b – Kokonaisvasteprosentti = täydellinen vaste + osittainen vaste c – Vasteen kesto

d – Ilmoitusajankohtana valtaosa (≥ 59 %) tutkijan arvioimista vasteista jatkui yhä

e – Kokonaisvasteprosenttien ero laskettiin pyöristämättömien kokonaisvasteprosenttitulosten perusteella NR = Ei saavutettu

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 oli kaksiryhmäinen, satunnaistettu, avoin vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmää pelkkään vemurafenibiin BRAF V600 -mutaatiopositiivisessa metastasoituneessa melanoomassa. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselossaolo ja tärkeä toissijainen päätetapahtuma etenemisvapaa elinaika. Tutkittavat stratifioitiin laktaattidehydrogenaasiarvon (LDH) perusteella (> viitealueen yläraja [ULN] vs ULN) ja BRAF- mutaation perusteella (V600E vs V600K).

Yhteensä 704 tutkittavaa satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko yhdistelmähoitoa tai vemurafenibia. Valtaosa tutkittavista oli kaukasialaista syntyperää (> 96 %) ja miehiä (55 %). Iän mediaani oli 55 vuotta (24 % oli ≥ 65-vuotiaita). Valtaosalla tutkittavista oli asteen IVM1c tauti (yhteensä 61 %). Lähtötilanteessa valtaosalla tutkittavista LDH-arvo oli ≤ ULN (67 %), ECOG- toimintakykyluokka 0 (70 %) ja sisäelimet olivat affisioituneet (78 %). Kaiken kaikkiaan 54 %:lla tutkittavista oli lähtötilanteessa < 3 tautialuetta. Valtaosalla tutkittavista oli BRAF

V600E -mutaatiopositiivinen melanooma (89 %). Tutkimukseen ei otettu tutkittavia, joilla oli aivometastaaseja.

Päivitetty kokonaiselossaoloanalyysi (13.3.2015) osoitti, että yhdistelmähoidossa kokonaiselo parani tilastollisesti merkitsevästi verrattuna pelkkään vemurafenibihoitoon (kuva 2). Yhdistelmähoidon 12 kuukauden kokonaiselossaoloarvio oli 72 % ja vemurafenibihoidon 65 %.

Kuva 2 Kaplan–Meier-kuvaajat MEK116513-tutkimuksen päivitetystä kokonaiselossaoloanalyysistä

 

 

Dabrafenibi +

 

Vemurafenibi

 

 

trametinibi (N = 352)

 

(N = 352)

Kokonaiselossaolo (13.3.2015)

 

 

 

 

Tapahtumien lkm (%)

 

155 (44 %)

 

195 (55 %)

Kokonaiselossaolon mediaani (kk)

 

25,6

 

18,0

Korjattu riskisuhde (HR) (95 % lv)

 

0,66 (0,530,81)

 

 

Stratifioitu Log-rank p-arvo

 

< 0,001

 

Toissijaiset päätetapahtumat etenemisvapaa elinaika ja kokonaisvasteprosentti paranivat tilastollisesti merkitsevästi. Myös vasteen keston havaittiin pitenevän (taulukko 7).

Taulukko 7

MEK116513-tutkimuksen tehoa osoittavat tulokset (COMBI-v)

 

 

 

 

 

Päätetapahtuma

 

Dabrafenibi +

 

Vemurafenibi

 

 

trametinibi

 

(N = 352)

 

 

(N = 352)

 

 

Etenemisvapaa elinaika (PFS)

 

 

 

 

 

 

Etenevä tauti tai kuolema,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

 

PFS-mediaani (kk)

 

11,4

 

7,3

(95 % lv)

 

(9,9–14,9)

 

(5,8–7,8)

Riskisuhde

 

 

0,56

(95 % lv)

 

 

(0,46–0,69)

p-arvo

 

 

< 0,001

 

 

 

Kokonaisvasteprosentti

226 (64)

 

180 (51)

(95 % lv)

 

(59,1–69,4)

 

(46,1–56,8)

Kokonaisvasteprosenttien ero

 

(95 % lv)

 

 

(5,7–20,2)

p-arvo

 

 

0,0005

 

 

 

 

Vasteen kesto (kk)

 

 

 

Mediaani

 

13,8

 

7,5

(95 % lv)

 

(11,0–ei saavutettu)

 

(7,3–9,3)

Aikaisempi BRAF-estäjähoito

Tietoja on rajallisesti potilaista, jotka käyttävät dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmää ja joiden tauti on edennyt aiemman BRAF-estäjähoidon aikana.

BRF113220-tutkimuksen B-osaan kuului kohortti, jonka 26 potilaalla tauti oli edennyt BRAF- estäjähoidon aikana. Trametinibin (2 mg kerran vuorokaudessa) ja dabrafenibin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmällä oli rajallisesti kliinistä aktiivisuutta potilailla, joiden tauti oli edennyt BRAF-estäjähoidon aikana. Tutkijan arvioima vahvistettu vasteprosentti oli 15 % (95 % lv: 4,4–34,9) ja etenemisvapaan elinajan mediaani 3,6 kuukautta (95 % lv: 1,9–5,2). Samankaltaisia tuloksia todettiin 45 potilaalla, jotka siirtyivät pelkästä dabrafenibista trametinibin (2 mg kerran vuorokaudessa) ja dabrafenibin (150 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistelmään tutkimuksen C-osassa. Näillä potilailla vahvistettu vasteprosentti oli 13 % (95 % lv: 5,0–27,0) ja etenemisvapaan elinajan mediaani 3,6 kuukautta (95 % lv: 2–4).

Dabrafenibi ainoana hoitona

Dabrafenibin tehoa aikuisilla potilailla leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen BRAF V600 -mutaatiopositiivisen melanooman hoidossa arvioitiin kolmessa tutkimuksessa (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] ja BRF113710 [BREAK-2]) potilailla, joiden kasvaimessa oli todettu BRAF V600E- ja/tai V600K-mutaatio.

Näissä tutkimuksissa yhteensä 402 potilaalla todettiin BRAF V600E- ja 49 potilaalla BRAF V600K- mutaatio. Melanoomapotilaat, joilla oli jokin muu kuin BRAF-mutaatio kuin V600E-mutaatio suljettiin pois vahvistustutkimuksesta. Yhden hoitohaaran tutkimuksissa dabrafenibin aktiviteetti näyttää matalammalta V600K kasvaimissa kuin V600E kasvaimilla.

Käytettävissä ei ole tutkimustietoa melanoomapotilaista, joilla olisi todettu jokin muu

BRAF V600 -mutaatio kuin V600E tai V600K. Dabrafenibin tehoa ei ole tutkittu sellaisten potilaiden hoidossa, jotka ovat aikaisemmin saaneet jotakin proteiinikinaasin estäjää.

Aikaisemmin hoitamattomat potilaat (kolmannen vaiheen tutkimuksen [BREAK-3] tulokset)

Dabrafenibin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa avoimessa kolmannen vaiheen tutkimuksessa [BREAK 3], jossa dabrafenibia verrattiin dakarbatsiiniin (DTIC) aikaisemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli BRAF V600E -mutaatiopositiivinen levinnyt (leikkaukseen soveltumaton asteen III) tai metastasoitunut (asteen IV) melanooma. Potilaat, joiden kasvaimessa oli muu kuin BRAF V600E-mutaatio, suljettiin pois tutkimuksesta.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite oli arvioida dabrafenibin tehoa verrattuna DTIC-hoitoon käyttäen kriteerinä tutkijan arvioon perustuvaa etenemisvapaata elinaikaa (PFS). DTIC-hoitohaaran potilaat saivat vaihtaa hoidon dabrafenibiin, kun taudin eteneminen oli vahvistettu riippumattomassa radiologisessa arvioinnissa. Potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat samanlaiset kummassakin hoitoryhmässä. Potilaista 60 % oli miehiä ja 99,6 % oli kaukasialaista syntyperää. Mediaani-ikä oli 52 vuotta ja 21 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita, 98,4 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1 ja 97 %:lla oli metastasoitunut tauti.

Etukäteen määritetyssä analyysissä, jonka tiedonkeräyksen katkaisukohta (data cut) oli 19.12.2011, havaittiin merkitsevää paranemista etenemisvapaassa elinajassa, joka oli ensisijainen päätetapahtuma (HR = 0,30; 95 %:n lv: 0,18–0,51; p < 0,0001). Taulukossa 8 on tiivistelmä primaarianalyysiin ja

6 kuukauden lisäseurannan jälkeen tehtyyn post hoc -analyysiin perustuvista tehoa mittaavista tuloksista. Kuvassa 3 on esitetty kokonaiselossaolotiedot post hoc -lisäanalyysistä tiedonkeräyksen katkaisukohdassa 18.12.2012.

Taulukko 8

Teho aikaisemmin hoitamattomilla potilailla (BREAK-3-tutkimus, 25.6.2012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tiedot

Tiedot

 

 

 

 

19.12.2011 asti

25.6.2012 asti

 

 

 

Dabrafenibi

 

DTIC

Dabrafenibi

 

DTIC

 

 

 

N = 187

 

N = 63

N = 187

 

N = 63

Etenemisvapaa elinaika (PFS)

 

 

 

 

Mediaani, kk (95 %

5,1 (4,9–6,9)

 

2,7 (1,5–3,2)

6,9 (5,2–9,0)

 

2,7 (1,5–3,2)

lv)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % lv)

 

0,30 (0,18–0,51)

0,37 (0,24–0,58)

 

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Kokonaisvastea

 

 

 

 

 

 

 

 

% (95 % lv)

 

53 (45,5–60,3)

 

19 (10,2–30,9)

59 (51,4–66,0)

 

24 (14–36,2)

Vasteen kesto

 

 

 

 

 

 

 

Mediaani, kk (95 %

N = 99

 

N = 12

N = 110

 

N = 15

lv)

 

5,6 (4,8–NR)

 

NR (5,0–NR)

8,0 (6,6–11,5)

 

7,6 (5,0–9,7)

Lyhenteet: lv: luottamusväli; DTIC: dakarbatsiini; HR: riskisuhde (HR); NR: ei saavutettu

 

a

Vahvistettu täydellinen + osittainen vaste.

 

 

 

 

Tiedonkeräyksen katkaisukohdassa 25.6.2012 DTIC-ryhmään satunnaistetuista 63 potilaasta

35 (55,6 %) oli siirtynyt dabrafenibihoitoon, ja dabrafenibiryhmään satunnaistetuista potilaista 63 % ja DTIC-ryhmään satunnaistetuista 79 % oli kuollut tai heidän tautinsa oli edennyt. Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 4,4 kuukautta hoidon vaihtamisen jälkeen.

Taulukko 9

Elossaolotiedot primaarisesta analyysistä ja post hoc -analyyseistä

 

 

 

 

Katkaisukohta

Hoito

Kuolemantapauksia (%)

Riskisuhde (95 % lv)

 

 

 

 

19.12.2011

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25–1,48) (a)

 

 

 

 

 

dabrafenibi

21 (11 %)

 

25.6.2012

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44–1,29) (a)

 

dabrafenibi

55 (29 %)

 

18.12.2012

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48–1.21) (a)

 

 

 

 

 

dabrafenibi

78 (42 %)

 

 

 

 

 

(a) Potilaita ei sensuroitu hoidon vaihtamisen ajankohtana

Kokonaiselossaolotiedot toisesta post hoc -analyysistä, jonka tiedonkeräyksen katkaisukohta oli 18.12.2012, osoittivat, että 12 kuukauden elossaolo-osuus oli dabrafenibihoitoa saaneessa ryhmässä 70 % ja DTIC-ryhmässä 63 %.

Kuva 3 Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-kuvaajat (BREAK-3) (18.12.2012)

Potilaat, joilla oli aivometastaaseja (toisen vaiheen tutkimuksen (BREAK-MB) tulokset)

BREAK-MB oli toisen vaiheen avoin, kahden kohortin monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida kallonsisäistä dabrafenibivastetta potilailla, joilla oli histologisesti vahvistettu (levinneisyysasteen IV) aivoihin metastasoitunut BRAF-mutaatiopositiivinen (V600E tai V600K) melanooma. Potilaat otettiin kohorttiin A (potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet paikallishoitoa aivometastaaseihin) tai kohorttiin B (potilaat, jotka olivat saaneet paikallishoitoa aivometastaaseihin).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioon perustuva kallonsisäinen kokonaisvaste (overall intracranial response rate (OIRR)) V600E-potilasjoukossa. Vahvistettu OIRR ja muut tutkijan arvioon perustuvat tehoa mittaavat tulokset on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10

Tehoa mittaavat tulokset potilailla, joilla oli aivometastaaseja (BREAK-MB-

 

tutkimus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki hoitoa saaneet potilaat

 

 

 

BRAF V600E (ensisijainen)

BRAF V600K

 

 

Kohortti A

Kohortti B

Kohortti A

Kohortti B

 

 

N = 74

N = 65

N = 15

N = 18

Kallonsisäinen kokonaisvaste, % (95 % lv)a

 

 

 

 

 

39 % (28,0–51,2)

31 % (19,9–43,4)

7 % (0,2–31,9)

22 % (6,4–47,6)

 

 

P < 0,001b

P < 0,001b

 

 

Kallonsisäisen vasteen kesto, mediaani, kuukautta (95 % lv)

 

 

 

 

N = 29

N = 20

N = 1

N = 4

 

 

4,6 (2,8–NR)

6,5 (4,6–6,5)

2,9 (NR–NR)

3,8 (NR–NR)

Kokonaisvaste, % (95 % lv)a

 

 

 

 

 

38 % (26,8–49,9)

31 % (19,9–43,4)

0 (0–21,8)

28 % (9,7–53,5)

Vasteen kesto, mediaani, kuukautta (95 % lv)

 

 

 

 

N = 28

N = 20

NA

N = 5

 

 

5,1 (3,7–NR)

4,6 (4,6–6,5)

 

3,1 (2,8–NR)

Etenemisvapaa elinaika, mediaani, kuukautta (95 % lv)

 

 

 

 

3,7 (3,6–5,0)

3,8 (3,6–5,5)

1,9 (0,7–3,7)

3,6 (1,8–5,2)

Kokonaiselossaolo, mediaani, kuukautta (95 % lv)

 

 

Mediaani, kk

 

7,6 (5,9–NR)

7,2 (5,9–NR)

3,7 (1,6–5,2)

5,0 (3,5–NR)

Lyhenteet: lv: luottamusväli; NR: ei saavutettu; NA: ei oleellinen a – Vahvistettu vaste.

b – Tämän tutkimusasetelman tarkoituksena oli vahvistaa nollahypoteesi OIRR ≤ 10 % (perustuu aikaisempiin tuloksiin) tai hylätä se vaihtoehtoisen hypoteesin OIRR ≥ 30 % hyväksi BRAF V600E -mutaatiopositiivisilla potilailla.

Aikaisemmin hoitamattomat potilaat tai potilaat, joiden vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoito oli osoittautunut tehottomaksi (toisen vaiheen tutkimuksen [BREAK-2] tulokset)

BRF113710 (BREAK-2) oli yhden hoitohaaran monikeskustutkimus, johon otetuilla 92 potilaalla oli metastasoitunut (levinneisyysaste IV) vahvistettu BRAF V600E- tai V600K-mutaatiopositiivinen melanooma.

Tutkijan arvioon perustuva vahvistettu vasteosuus potilailla, joilla oli metastasoitunut BRAF V600E -melanooma (n = 76), oli 59 % (95 % lv: 48,2–70,3) ja vasteen keston mediaani oli

5,2 kuukautta (95 % lv: 3,9–ei laskettavissa) keskimäärin 6,5 kuukauden (mediaani) seuranta-ajan perusteella. Potilailla, joilla oli metastasoitunut BRAF V600K -mutaatiopositiivinen melanooma

(n = 16), vasteosuus oli 13 % (95 % lv: 0,0–28,7) ja vasteen keston mediaani oli 5,3 kuukautta (95 % lv: 3,7–6,8). Vaikka rajoittavana tekijänä on pieni potilasmäärä, kokonaiselossaolon mediaani näyttää vastaavan niiden potilaiden tuloksia, joilla oli BRAF V600E -positiivisia kasvaimia.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Tutkimus BRF113928

Dabrafenibin ja trametinibin ja yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta tutkittiin vaiheen II avoimessa kolmen kohortin ei-satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli IV asteen BRAF V600E mutatoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan arvioima kokonaisvasteprosentti (ORR) ‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors’

(RECIST 1.1) -kriteerejä käyttäen. Toissijaisia päätetapahtumia olivat vasteen kesto (DoR), etenemisvapaa elinaika (PFS), kokonaiselossaolo (OS), turvallisuus ja populaatiofarmakokinetiikka. Myös riippumaton komitea (Independent Review Committee [IRC]) arvioi kokonaiselossaoloa, vasteen kestoa ja etenemisvapaata elinaikaa herkkyysanalyysina.

Kohortit otettiin tutkimukseen peräkkäisessä järjestyksessä:

Kohortti A: Monoterapia (150 mg dabrafenibia kahdesti vuorokaudessa), 84 potilasta. 78 potilasta oli aiemmin saanut systeemistä hoitoa metastasoituneeseen sairauteensa.

Kohortti B: Yhdistelmähoito (150 mg dabrafenibia kahdesti vuorokaudessa ja 2 mg trametinibia kerran vuorokaudessa), 59 potilasta. 57 potilasta oli saanut 1-3 linjassa aikaisempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen sairauteensa. 2 potilasta ei ollut aikaisemmin saanut systeemistä hoitoa ja nämä potilaat sisällytettiin kohorttin C otettujen potilaiden kanssa samaan analyysiin.

Kohortti C: Yhdistelmähoito (150 mg dabrafenibia kahdesti vuorokaudessa ja 2 mg trametinibia kerran vuorokaudessa), 34 potilasta. Kaikki potilaat saivat tutkimuslääkitystä ensilinjan hoitona metastasoituneen sairauden hoitoon.

Yhdistelmähoitokohortteihin B ja C otetuista 93 potilaasta enemmistö oli kaukasialaista syntyperää (> 90 %), ja potilaissa oli enemmän naisia (54 %) kuin miehiä (46 %). Toisen tai myöhäisemmän linjan hoitoa saaneiden potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta ja ensilinjan hoitoa saaneiden potilaiden

68 vuotta. Suurimmalla osalla (94 %) yhdistelmähoitokohorttien potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. 26 (28 %) potilasta ei ollut koskaan tupakoinut. Suurimmalla osalla potilaista oli ei- epiteliaalinen histologia. Aikaisempaa hoitoa saaneessa populaatiossa 38 potilasta (67 %) oli saanut yhdessä linjassa systeemistä syöpähoitoa metastasoituneeseen sairauteen.

Ensisijainen päätetapahtuma tutkijan arvioima kokonaisvasteprosentti (ORR) oli ensilinjan populaatiossa 61,1 % (95 % lv: 43,5 %–76,9 %) ja aikaisempaa hoitoa saaneessa populaatiossa 66,7 % (95 % lv: 52,9 %–78,6 %). Nämä tulokset olivat tilastollisesti merkittäviä ja niiden perusteella hylättiin oletus (null hypothesis), että dabrafenibin ja trametibinin yhdistelmähoidossa kokonaisvasteprosentti (ORR) olisi 30 % tai vähemmän. Riippumattoman komitean (IRC) arvio kokonaisvasteprosenttituloksista (ORR) oli yhtenevä tutkija-arvion kanssa. Vaste oli kestävä, ja vasteen keston (DoR) mediaani tutkijan arvioimana aikaisempaa hoitoa saaneessa populaatiossa oli 9,8 kuukautta (95 % lv: 6,9– 16,0). Ensilinjan hoitoa saaneessa populaatiossa 68 %:lla potilaista sairaus ei ollut edennyt 9 kuukauden kohdalla. Vasteen keston (DoR) mediaania ja etenemisvapaata elinaikaa (PFS) ei voitu vielä arvioida (taulukko 11). Kohortti A:han epäsuorasti verrattuna yhdistelmähoito trametinibin kanssa oli teholtaan parempi kuin dabrafenibi ainoana hoitona.

Taulukko 11 Yhteenveto tehosta yhdistelmähoitokohorteissa tutkijan arvioon ja riippumattomaan radiologiseen arvioon perustuen

Päätetapahtuma

Analyysi

Yhdistelmähoito

Yhdistelmähoito

 

 

1. linja

2. tai myöhäisempi linja

 

 

N = 361

N = 571

Kokonaisvaste,

Tutkija

22 (61,1 %)

38 (66,7 %)

varmistettu n (%)

 

(43,5–76,9)

(52,9–78,6)

 

 

(95 % lv)

IRC

22 (61,1 %)

36 (63,2 %)

 

 

 

(43,5–76,9)

(49,3–75,6)

 

 

 

 

DoR mediaani

Tutkija

NE2 (8,3–NE)

9,8 (6,9–16,0)

kk (95 % lv)

IRC

NE (6,9–NE)

12,6 (5,8–NE)

 

 

 

 

PFS mediaani

Tutkija

-3

10,2 (6,9–16,7)

kk (95 % lv)

IRC

-3

8,6 (5,2–16,8)

 

 

 

 

OS mediaani

-

24,6 (11,7–NE)4

18,2 (14,3–NE)

kk (95 % lv)

 

 

 

 

 

 

 

1 Tietojen katkaisupiste: 8. elokuuta 2016

2 NE: Ei voida arvioida

3 PFS mediaania ei tällä hetkellä voida arvioida.

4 OS:n laskennassa tapahtumien määrä oli 28 %, joten määritelty mediaaniarvo kehittyy edelleen.

QT-ajan piteneminen

Vaikea-asteisin > 60 millisekunnin (ms) QTc-ajan piteneminen todettiin 3 %:lla dabrafenibihoitoa saaneista potilaista (yhdellä > 500 ms turvallisuustutkimusten yhdistetyssä potilasjoukossa). Vaiheen III MEK115306-tutkimuksessa kenelläkään trametinibia ja dabrafenibia yhdistelmähoitona

saaneista potilaista ei esiintynyt vaikea-asteisinta > 500 ms QTcB-ajan pitenemistä; QTcB-aika piteni yli 60 ms lähtötilanteesta 1 %:lla (3/209) potilaista. Vaiheen III MEK116513-tutkimuksessa neljällä (1 %) trametinibia ja dabrafenibia yhdistelmähoitona saaneista potilaista esiintyi 3. vaikeusasteen QTcB-ajan pitenemistä (> 500 ms). Kahdella näistä potilaista muutos lähtötilanteesta oli lisäksi yli 60 ms.

Dabrafenibin mahdollista vaikutusta QT-ajan pitenemiseen arvioitiin erityisessä QT moniannostutkimuksessa. 32 potilaalle joilla oli BRAF V600-mutaatiopositiivinen kasvain, annettiin hoitoannosta suurempi 300 mg dabrafenibiannos kahdesti vuorokaudessa. Dabrafenibilla tai sen metaboliiteilla ei havaittu olevan kliinisesti merkityksellistä vaikutusta QTc aikaan.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset dabrafenibin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän melanooman ja kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettu dabrafenibi imeytyy ja saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa 2 tunnin (mediaani) kuluttua annoksesta. Suun kautta otetun dabrafenibin absoluuttinen hyötyosuus on 95 % (keskiarvo; 90 %:n lv: 81–110 %). Dabrafenibialtistus (Cmax ja AUC) suureni suorassa suhteessa annokseen 12– 300 mg:n kerta-annosten jälkeen, mutta kaksi kertaa vuorokaudessa annettujen toistuvien annosten jälkeen altistus suureni vähemmän kuin suhteessa annokseen. Toistuvien annosten aikana havaittiin altistuksen pienenemistä, mikä johtui todennäköisesti siitä, että lääkeaine indusoi omaa metaboliaansa. Kumuloitumissuhde eli 18. päivän ja 1. päivän AUC-arvojen suhde oli 0,73 (keskiarvo). Kun dabrafenibia annettiin 150 mg kahdesti vuorokaudessa, Cmax-arvojen geometrinen keskiarvo oli

1478 ng/ml, AUC(0-) oli 4341 ng*h/ml ja annosta edeltävä pitoisuus (C ) oli 26 ng/ml.

Kun dabrafenibikapselit annettiin ruoan kanssa, hyötyosuus pieneni (Cmax pieneni 51 % ja AUC 31 %) ja imeytyminen dabrafenibikapseleista hidastui verrattuna tyhjään mahaan annettujen annosten jälkeen mitattuihin arvoihin.

Jakautuminen

Dabrafenibi sitoutuu ihmisen plasman proteiiniin ja sitoutumisaste on 99,7 %. Vakaan tilan aikainen jakautumistilavuus laskimoon annetun mikroannoksen jälkeen on 46 litraa.

Biotransformaatio

Dabrafenibi metaboloituu pääasiassa CYP2C8:n ja CYP3A4:n välityksellä hydroksidabrafenibiksi, joka hapettuu edelleen CYP3A4:n välityksellä karboksidabrafenibiksi. Karboksidabrafenibi voi dekarboksyloitua muiden kuin entsymaattisten prosessien kautta desmetyylidabrafenibiksi. Karboksidabrafenibi erittyy sappeen ja virtsaan. Desmetyylidabrafenibia saattaa muodostua myös suolistossa ja se voi imeytyä takaisin. Desmetyylidabrafenibi metaboloituu CYP3A4:n välityksellä oksidatiivisiksi metaboliiteiksi. Hydroksidabrafenibin terminaalinen puoliintumisaika vastaa lähtöaineen puoliintumisaikaa, joka on 10 tuntia, mutta karboksi- ja desmetyylimetaboliittien puoliintumisajat olivat pitempiä (21–22 tuntia). Metaboliitin ja lähtöaineen AUC-arvojen suhde (keskiarvo) oli toistuvien annosten jälkeen hydroksidabrafenibin osalta 0,9, karboksidabrafenibin

osalta 11 ja desmetyylidabrafenibin osalta 0,7. Altistuksen, suhteellisen voimakkuuden ja farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella sekä hydroksi- että desmetyylidabrafenibi myötävaikuttavat todennäköisesti dabrafenibin kliiniseen tehoon, mutta karboksidabrafenibilla ei todennäköisesti ole merkittävää vaikutusta.

Dabrafenibi on ihmisen P-glykoproteiinin (Pgp:n) ja hiiren BCRP:n substraatti in vitro. Näillä kuljetusproteiineilla on hyvin vähäinen vaikutus suun kautta otetun dabrafenibin hyötyosuuteen ja eliminoitumiseen, ja kliinisesti merkittävien yhteisvaikutusten riski Pgp:n tai BCRP:n estäjien kanssa on vähäinen. Dabrafenibin tai sen kolmen päämetaboliitin ei osoitettu olevan Pgp:n estäjiä in vitro. Dabrafenibi ja desmetyylidabrafenibi osoittautuivat myös ihmisen rintasyövän resistenssiproteiinin (BRCP) kohtalaiseksi estäjäksi. Kuitenkin, kliinisen altistuksen perusteella lääkeaineyhteisvaikutusten riski on minimaalinen.

Vaikka dabrafenibi ja sen metaboliitit hydroksidabrafenibi, karboksidabrafenibi ja desmetyylidabrafenibi olivat ihmisen orgaanisten anionien kuljettajan (OAT) 1 ja OAT3 estäjiä in vitro, lääkeaineyhteisvaikutusten riski on minimaalinen kliinisen altistuksen perusteella.

Eliminaatio

Dabrafenibin terminaalinen puoliintumisaika laskimoon annetun yksittäisen mikroannoksen jälkeen on 2,6 tuntia. Dabrafenibin suun kautta otetun kerta-annoksen terminaalinen puoliintumisaika on 8 tuntia, mikä johtuu imeytymisen rajoittamasta eliminoitumisesta, kun annos otetaan suun kautta (flip-flop- farmakokinetiikka). Plasmapuhdistuma on laskimoon annetun annoksen jälkeen 12 l/h.

Dabrafenibi eliminoituu suun kautta otetun annoksen jälkeen pääasiassa metaboloitumalla CYP3A4- ja CYP2C8-entsyymien välityksellä. Dabrafenibista peräisin oleva materiaali erittyy pääasiassa ulosteeseen. 71 % suun kautta otetusta annoksesta erittyy ulosteeseen ja 23 % annoksesta erittyy ainoastaan metaboliitteina virtsaan.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoittaa, että lievästi koholla olevat bilirubiini- ja/tai ASAT- arvot (NCI- [National Cancer Institute] -luokituksen mukaan) eivät vaikuta merkittävästi suun kautta otetun dabrafenibin puhdistumaan. Bilirubiini- ja ASAT-arvoihin perustuva lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuttanut merkittävästi myöskään dabrafenibimetaboliittien pitoisuuteen plasmassa. Kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tutkimustietoa. Koska dabrafenibi ja sen metaboliitit eliminoituvat ensisijaisesti metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen, dabrafenibin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittaa siihen, ettei lievä munuaisten vajaatoiminta vaikuta suun kautta otetun dabrafenibin puhdistumaan. Vaikka tiedot kohtalaisesta munuaisten vajaatoiminnasta ovat vähäiset, niiden perusteella näyttäisi siltä, ettei kliinisesti merkityksellistä vaikutusta ole. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tutkimustietoa (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ollut merkittävää vaikutusta dabrafenibin farmakokinetiikkaan. Yli 75 vuoden ikä vaikutti huomattavasti karboksi- ja desmetyylidabrafenibin pitoisuuksiin plasmassa, ja 75 vuotta täyttäneiden potilaiden altistus oli 40 % suurempi kuin alle 75- vuotiaiden.

Paino ja sukupuoli

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuoli ja paino vaikuttivat suun kautta otetun dabrafenibin puhdistumaan. Paino vaikutti myös suun kautta otetun annoksen jakautumistilavuuteen ja jakautumisesta riippuvaan puhdistumaan. Näitä farmakokineettisiä eroja ei pidetty kliinisesti merkityksellisinä.

Etninen tausta

Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu merkittäviä eroja dabrafenibin farmakokinetiikassa aasialaisten ja kaukasialaista syntyperää olevien potilaiden välillä. Tietoja ei ole riittävästi, jotta muiden etnisten taustojen mahdollista vaikutusta dabrafenibin farmakokinetiikkaan voitaisiin arvioida.

Pediatriset potilaat

Dabrafenibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsipotilaiden hoidossa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dabrafenibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Dabrafenibi ei ollut mutageenista eikä klastogeenista bakteereissa ja viljellyissä nisäkässoluissa tehdyissä in vitro -testeissä eikä jyrsijöiden mikrotumatestissä in vivo.

Rotilla tehdyissä naaraiden hedelmällisyyttä, varhaista alkionkehitystä sekä alkion- ja sikiönkehitystä selvittelevissä yhdistetyissä tutkimuksissa tiineiden naaraiden munasarjojen keltarauhasten määrät pienenivät annostuksen ollessa 300 mg/kg/vrk (noin 3-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella), mutta kiimakiertoon, paritteluun tai hedelmällisyysindekseihin kohdistuvia vaikutuksia ei havaittu. Yksilönkehitykseen kohdistuvaa toksisuutta, kuten alkiokuolleisuutta ja kammioväliseinän vaurioita ja muutoksia kateenkorvan muodossa havaittiin annostasolla 300 mg/kg/vrk ja luuston kehityksen viivästymistä sekä sikiön painon laskua annostasolla ≥ 20 mg/kg/vrk (≥ 0,5-kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella).

Dabrafenibin vaikutuksia urosten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Toistuvilla annoksilla tehdyissä tutkimuksissa havaittiin kuitenkin rottien ja koirien kivesten degeneraatiota/tyhjenemistä (altistuksen ollessa ≥ 0,2-kertainen verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella). Rottien ja koirien kivesmuutokset olivat havaittavissa vielä 4 viikon toipumisjakson jälkeen (ks. kohta 4.6).

Sydän- ja verisuonivaikutuksia, kuten sepelvaltimoiden degeneraatiota/nekroosia ja/tai verenvuotoa, sydämen eteis-kammioläppien hypertrofiaa/verenvuotoa ja eteisten fibrovaskulaarista proliferaatiota havaittiin koirilla (altistuksen ollessa ≥ 2-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella). Fokaalista valtimoiden/perifeeristen verisuonten inflammaatiota havaittiin hiirillä eri kudoksissa (altistuksen ollessa ≥ 0,6-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna). Rotilla havaittiin maksavaltimoiden degeneraation ja spontaanin sydänlihassolujen degeneraation ja tulehduksen (spontaanin kardiomyopatian) lisääntymistä (altistuksen ollessa ≥ 0,5-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna). Maksaan kohdistuvia vaikutuksia, mukaan lukien hepatosellulaarinen nekroosi ja inflammaatio, havaittiin hiirillä (altistuksen ollessa ≥ 0,6-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna). Keuhkojen bronkoalveolaarinen tulehdus havaittiin useilla koirilla annostasolla ≥ 20 mg/kg/vrk (≥ 9- kertainen altistus verrattuna ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella), ja siihen liittyi pinnallinen ja/tai vaikeutunut hengitys.

Dabrafenibia saaneilla koirilla ja rotilla on havaittu korjautuvia hematologisia vaikutuksia. Enintään 13 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa havaittiin koirilla ja rotilla retikulosyyttien ja/tai punasolumassan vähenemistä (kun altistus oli koirilla ≥ 10-kertainen ja rotilla 1,4-kertainen kliiniseen altistukseen verrattuna).

Rotilla tehdyissä nuorten eläinten toksisuustutkimuksissa havaittiin kasvuun kohdistuvia vaikutuksia (pitkien luiden lyhenemistä), munuaistoksisuutta (kertymiä tubuluksissa, munuaiskuoren kystien lisääntymistä ja tubulusten basofiliaa sekä korjautuvaa urea- ja/tai kreatiniinipitoisuuden suurenemista) sekä kivestoksisuutta (degeneraatiota ja siementiehyiden laajenemista) (≥ 0,2 -kertainen altistus verrattuna aikuisen ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella).

Dabrafenibi oli fototoksista in vitro hiirten 3T3 fibroblastien NRU-testissä (Neutral Red Uptake) ja in vivo suun kautta otetuilla ≥ 100 mg/kg annoksilla (> 44-kertainen altistus verrattuna kliiniseen altistukseen Cmax-arvon perusteella) karvattomilla hiirillä tehdyssä fototoksisuustutkimuksessa.

Käyttö yhdessä trametinibin kanssa

Kun koirille annettiin tutkimuksessa trametinibin ja dabrafenibin yhdistelmää 4 viikon ajan, niillä havaittiin maha-suolikanavan haittojen ja kateenkorvan imukudoksen solukkuuden vähenemisen merkkejä, kun altistukset olivat pienempiä kuin pelkkää trametinibia saaneilla koirilla. Muutoin havaittiin samankaltaisia haittoja kuin vertailukelpoisissa monoterapiatutkimuksissa.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Mikrokiteinen selluloosa

Magnesiumstearaatti

Kolloidinen piidioksidi

Kapselin kuori

Punainen rautaoksidi (E172)

Titaanidioksidi (E171)

Hypromelloosi (E464)

Painoväri:

Musta rautaoksidi (E172)

Shellakka

Propyleeniglykoli

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Läpinäkymätön valkoinen polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on polypropyleenistä valmistettu kierrekorkki ja silikageeliä kuivatusaineena.

Yksi purkki sisältää 28 tai 120 kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Tafinlar 50 mg kovat kapselit

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg kovat kapselit

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

26. elokuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä