Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTarceva
ATC-koodiL01XE03
Lääkeaineerlotinib
ValmistajaRoche Registration Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tarceva 25 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg erlotinibia (erlotinibihydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 27,43 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoisia tai kellertäviä, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ‘T 25’.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC):

Tarceva on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi paikallisesti levinneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Tarceva on myös tarkoitettu ylläpitohoitoon heti ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita ja joiden tauti on stabiili ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tarceva on tarkoitettu myös paikallisesti levinneen tai metastasoituneen NSCLC:n hoitoon, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen.

Hoidosta ei ole osoitettu saatavan elinaikahyötyä eikä muitakaan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia potilaille, joiden kasvaimet ovat epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) IHC-negatiivisia (ks. kohta 5.1).

Haimasyöpä:

Tarceva on tarkoitettu yhdessä gemsitabiinin kanssa metastasoituneen haimasyövän hoitoon.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Paikallisesti edennyttä tautia sairastavilla potilailla elinaikahyötyä ei ole osoitettu.

4.2Annostus ja antotapa

Tarceva-hoito tulee toteuttaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä:

EGFR-mutaatiotestaus pitäisi tehdä ennen Tarceva-hoidon aloitusta potilaille, jotka saavat ensilinjan hoitoa levinneeseen tai metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään.

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 150 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.

Haimasyöpä:

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 100 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa (ks. gemsitabiinin valmisteyhteenvedosta käyttö haimasyövän hoidossa).

Jos potilaalla ei esiinny ihottumaa ensimmäisten 4–8 hoitoviikon aikana, Tarceva-hoidon jatkaminen on arvioitava uudelleen (ks. kohta 5.1).

Jos annoksen muuttaminen on tarpeen, annosta on pienennettävä 50 mg kerrallaan (ks. kohta 4.4). Tarcevaa on saatavana vahvuuksina 25 mg, 100 mg ja 150 mg.

Annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan CYP3A4-substraatteja tai muita CYP3A4-entsyymin toimintaa muuttavia aineita (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi eliminoituu metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen. Erlotinibialtistus oli samanlainen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child– Pugh pistemäärä 7–9) verrattuna potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa, jos Tarcevaa annetaan maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Annoksen pienentämistä tai Tarceva-hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos vakavia haittavaikutuksia esiintyy. Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu vaikeaa maksan toimintahäiriötä (AST/SGOT ja ALT/SGPT > 5 x ULN) sairastavilla potilailla. Tarcevan käyttöä ei suositella vaikeaa maksan toimintahäiriötä sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalialueen yläraja). Farmakokineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Tarcevaa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat: Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tarcevaa ei suositella pediatrisille potilaille.

Tupakoijat: Tupakoinnin on osoitettu vähentävän erlotinibialtistusta 50–60 %:lla. Korkeimmat siedetyt Tarceva-annokset ovat olleet 300 mg tupakoivilla NSCLC-potilailla. Suositeltua aloitusannosta korkeammilla annoksilla ei ole osoitettu tehoa ja pitkäaikaista turvallisuutta potilailla, jotka jatkavat tupakointia (ks. kohdat 4.5 ja 5.2). Erlotinibin pitoisuus plasmassa on tupakoitsijoilla alhaisempi kuin tupakoimattomilla, ja tämän vuoksi tupakoitsijoita on neuvottava lopettamaan tupakointi.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys erlotinibille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

EGFR-mutaatiostatuksen arviointi

Väärän negatiivisen tai positiivisen tuloksen välttämiseksi hyvin validoidun ja luotettavan menetelmän valinta on tärkeää potilaan EGFR-mutaatiostatusta arvioitaessa.

Tupakoijat

Tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi, sillä tupakoitsijoilla plasman erlotinibipitoisuudet alenevat tupakoimattomiin verrattuna. Pitoisuuden pienentyminen on todennäköisesti kliinisesti merkityksellistä (ks. kohta 4.5).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän, haimasyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon, on raportoitu melko harvoin interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) kaltaisia tapahtumia ja myös niihin liittyneitä kuolemantapauksia.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoa koskevassa keskeisessä BR.21-tutkimuksessa ILD:n ilmaantuvuus oli Tarceva-ryhmässä sama (0,8 %) kuin plaseboryhmässä. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskeneiden satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä (vertailuryhmien puuttumisen takia ei otettu mukaan faasin I ja yhden hoitoryhmän faasin II tutkimuksia), ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla oli 0,9 % verrattuna 0,4 %:iin vertailuryhmien potilailla. Haimasyöpätutkimuksessa ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus oli Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä 2,5 % ja plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä 0,4 %. Raportoituja diagnooseja epäillyissä ILD:n kaltaisissa tapahtumissa olivat pneumoniitti, sädepneumoniitti, yliherkkyydestä johtuva pneumoniitti, interstitiaalinen pneumonia, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti, keuhkofibroosi, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti ja keuhkoinfiltraatio. Oireiden ilmaantumisajankohta vaihteli muutamasta vuorokaudesta useisiin kuukausiin Tarceva-hoidon alkamisen jälkeen. Sekoittavat tai myötävaikuttavat tekijät olivat yleisiä, ja niitä olivat esimerkiksi samanaikainen tai aikaisempi solunsalpaajahoito, aikaisempi sädehoito, taustalla oleva parenkymaalinen keuhkosairaus, metastasoitunut keuhkosairaus ja keuhkoinfektiot. ILD:n ilmaantuvuus oli suurempi Japanissa tehdyissä tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (noin 5 %; kuolleisuusaste 1,5 %).

Jos potilaalle ilmaantuu äkillisesti uusia ja/tai eteneviä selittämättömiä keuhko-oireita, kuten hengenahdistusta, yskää ja kuumetta, Tarceva-hoito on keskeytettävä diagnostisen arvioinnin ajaksi. Erlotinibilla ja gemsitabiinilla samanaikaisesti hoidettavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti mahdollisen ILD:n kaltaisen toksisuuden kehittymisen vuoksi. Jos ILD diagnosoidaan, Tarceva-hoito on lopetettava ja aloitettava asianmukainen hoito tarpeen mukaan (ks. kohta 4.8).

Ripuli, elimistön kuivuminen, elektrolyyttihäiriö ja munuaisten vajaatoiminta

Ripulia on todettu noin 50 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista, mikä sisältää hyvin harvinaiset kuolemaan johtaneet tapaukset. Kohtalaista tai vaikeaa ripulia tulisi hoitaa esimerkiksi loperamidilla. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen joissakin tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa annoksia pienennettiin 50 mg kerrallaan. Annoksen pienentämistä 25 mg kerrallaan ei ole tutkittu. Jos potilaalla esiintyy vaikeaa tai jatkuvaa ripulia, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai oksentelua, johon liittyy kuivumista, Tarceva-hoito on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito nestevajauksen korjaamiseksi (ks. kohta 4.8). Hypokalemiaa ja munuaisten vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu harvoin. Jotkut tapauksista olivat seurausta ripulista, oksentelusta ja/tai anoreksiasta johtuvasta vakavasta elimistön kuivumisesta, kun taas osassa tapauksista sekoittavana tekijänä oli samanaikainen solunsalpaajahoito. Mikäli ripuli on vakavaa, jatkuvaa tai johtaa elimistön kuivumiseen, Tarceva-hoito tulisi keskeyttää ja ryhtyä tehokkaisiin toimenpiteisiin potilaan nesteyttämiseksi laskimonsisäisesti. Erityisesti tulisi kiinnittää huomiota potilaisiin, joilla on näitä haittavaikutuksia pahentavia riskitekijöitä (etenkin samanaikaiset kemoterapiat ja muut lääkitykset, oireet tai sairaudet, tai muut ennalta altistavat tekijät mukaan lukien korkea ikä). Lisäksi munuaisten toimintaa ja seerumin elektrolyyttejä (mukaan lukien kalium) tulisi tarkkailla potilailla, joilla on elimistön kuivumisriski.

Maksatulehdus, maksan vajaatoiminta

Tarceva-hoidon aikana on raportoitu harvoin maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia). Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset. Siksi tällaisilla potilailla on harkittava maksan toiminnan testausta

säännöllisin väliajoin. Tarcevan anto on keskeytettävä, jos maksan toiminnassa tapahtuu vakavia muutoksia (ks. kohta 4.8). Tarcevan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö.

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Tarcevalla hoidetuilla potilailla on suurentunut riski saada ruoansulatuskanavan perforaatio, joka havaitaan harvoin (mukaan lukien muutamat kuolemaan johtaneet tapaukset). Riski on suurentunut potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verisuonten kasvua estäviä lääkkeitä, kortikosteroideja, tulehduskipulääkkeitä ja/tai taksaanipohjaisia solunsalpaajia tai joilla on ollut divertikkeleitä, maha- tai pohjukaissuolihaava. Tarceva-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle muodostuu ruoansulatuskanavan perforaatio (ks. kohta 4.8).

Rakkulaiset ja hilseilyä tai ihon kuoriutumista aiheuttavat iho-oireet

Rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita on raportoitu. Hyvin harvoissa tapauksissa on ollut viitteitä Stevens–Johnsonin oireyhtymästä tai toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä, jotka olivat joissakin tapauksissa kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava, jos potilaalle muodostuu vaikeita rakkulaisia, hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita. Potilaat, joilla on rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia ihosairauksia, on testattava ihoinfektion varalta, ja heitä on hoidettava paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Silmäoireet

Jos potilaalla on sarveiskalvontulehduksen akuutteja tai pahenemiseen viittaavia löydöksiä tai oireita, esimerkiksi silmätulehdusta, kyynelvuotoa, valoherkkyyttä, näön hämärtymistä, silmäkipua ja/tai silmän punoitusta, hänet on viipymättä ohjattava silmälääkärin arvioon. Jos diagnoosina on haavainen sarveiskalvontulehdus, Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava. Jos diagnoosina on sarveiskalvontulehdus, hoidon jatkamisen hyötyjä ja riskejä on arvioitava huolella. Tarcevaa on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt sarveiskalvontulehdusta, haavaista sarveiskalvontulehdusta tai vaikeaa kuivasilmäisyyttä. Piilolasien käyttö on myös riskitekijä sarveiskalvontulehdukselle ja haavautumille. Hyvin harvoissa tapauksissa Tarcevalla hoidetuilla potilailla on raportoitu sarveiskalvon perforaatiota tai haavautumia (ks. kohta 4.8).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Voimakkaat CYP3A4-induktorit voivat heikentää erlotinibin tehoa, kun taas voimakkaat CYP3A4-estäjät voivat lisätä toksisuutta. Tämäntyyppisten aineiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muut yhteisvaikutukset

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ruoansulatuskanavan yläosan pH:ta muuttavat lääkkeet, kuten protonipumpun estäjät, H2-salpaajat ja antasidit, saattavat muuttaa erlotinibin liukoisuutta ja siten sen biologista hyötyosuutta. Annettaessa Tarcevaa samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa annoksen nosto ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä. Erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Erlotinibin käyttöä yhdessä H2-salpaajien ja antasidien kanssa ei ole tutkittu. Biologisen hyötyosuuden aleneminen on kuitenkin todennäköistä ja siksi tällaisten yhdistelmien käyttöä tulisi välttää (ks. kohta 4.5). Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke tulisi ottaa vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen.

Tabletit sisältävät laktoosia, joten niitä ei pidä antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Erlotinibi ja muut CYP-substraatit

Erlotinibi on voimakas CYP1A1:n estäjä, kohtalainen CYP3A4:n ja CYP2C8:n estäjä sekä voimakas UGT1A1-entsyymin katalysoiman glukuronidaation estäjä in vitro.

Voimakkaan CYP1A1:n eston fysiologista merkitystä ei tunneta, sillä CYP1A1-entsyymin esiintyminen ihmiskudoksissa on hyvin harvinaista.

Annettaessa erlotinibia samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa, joka on kohtalainen CYP1A2:n inhibiittori, erlotinibialtistus (AUC) lisääntyi merkitsevästi (39 %), kun taas maksimipitoisuuden (Cmax) muutos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Myös altistus aktiiviselle metaboliitille lisääntyi (AUC noin 60 % ja Cmax 48 %). Näiden lisäysten kliinistä merkitystä ei tunneta. Varovaisuutta on noudatettava, kun erlotinibia annetaan yhdessä siprofloksasiinin tai potentin CYP1A2:n inhibiittorin (esim. fluvoksamiini) kanssa. Jos potilaalla esiintyy erlotinibiin liittyviä haittavaikutuksia, erlotinibiannosta voidaan alentaa.

Tarcevan anto ennen tai samanaikaisesti tyypillisten CYP3A4:n substraattien (midatsolaamin ja erytromysiinin) kanssa ei muuttanut näiden puhdistumaa, mutta näytti vähentävän suun kautta otetun midatsolaamin biologista hyötyosuutta jopa 24 %. Eräässä toisessa kliinisessä tutkimuksessa erlotinibi ei vaikuttanut samanaikaisesti annetun CYP3A4/2C8-substraatin, paklitakselin, farmakokinetiikkaan. Merkittävät vaikutukset muiden CYP3A4:n substraattien puhdistumaan ovat siksi epätodennäköisiä.

Glukuronidaation esto voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT1A1:n substraatteja ja poistuvat yksinomaan tämän reitin kautta. Potilailla, joilla UGT1A1:n pitoisuus on alhainen tai joilla on perinnöllinen glukuronidaatiohäiriö (esim. Gilbertin tauti), saattaa esiintyä kohonneita seerumin bilirubiiniarvoja. Näitä potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi metaboloituu maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan. Yhteisvaikutuksia voi esiintyä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat näiden entsyymien välityksellä tai ovat niiden estäjiä tai induktoreita.

CYP3A4:n voimakkaat estäjät vähentävät erlotinibin metaboliaa ja suurentavat erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n estäjän, ketokonatsolin (200 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibialtistus suureni (AUC 86 % ja Cmax 69 %). Siksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos erlotinibi yhdistetään voimakkaaseen CYP3A4:n estäjään, kuten sienilääkkeinä käytettäviin atsolijohdoksiin (ketokonatsoliin, itrakonatsoliin, vorikonatsoliin), proteaasinestäjiin, erytromysiiniin tai klaritromysiiniin. Erlotinibiannosta on pienennettävä tarvittaessa, varsinkin havaittaessa toksisia vaikutuksia.

CYP3A4:n voimakkaat induktorit tehostavat erlotinibin metaboliaa ja pienentävät merkittävästi erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n induktorin, rifampisiinin (600 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibin AUC:n mediaani pieneni 69 %. Rifampisiinin anto samanaikaisesti Tarcevan 450 mg:n kerta-annoksen kanssa johti erlotinibialtistuksen (AUC) keskiarvoon, joka oli 57,5 % Tarcevan 150 mg:n kerta-annoksen keskiarvosta, kun Tarceva annettiin ilman rifampisiinihoitoa. Tarcevan käyttöä samanaikaisesti CYP3A4:n induktorien kanssa tulee siksi välttää. Jos potilaita on tarpeen hoitaa samanaikaisesti Tarcevalla ja potentilla CYP3A4:n induktorilla, kuten rifampisiinilla, annoksen lisäämistä 300 mg:aan tulisi harkita seuraten samalla tarkasti hoidon vaikutusta potilaiden turvallisuuteen (mukaan lukien munuaisten ja maksan toiminta sekä seerumin elektrolyytit). Jos potilaat sietävät hoitoa hyvin yli 2 viikon ajan, annoksen lisäämistä 450 mg:aan voidaan harkita tarkan turvallisuusseurannan jatkuessa. Myös muut induktorit, esimerkiksi fenytoiini, karbamatsepiini, barbituraatit tai mäkikuisma (hypericum perforatum) saattavat pienentää altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos näitä lääkeaineita annetaan yhtaikaa erlotinibin kanssa. Mikäli

mahdollista, olisi harkittava muita vaihtoehtoisia hoitoja, joilla ei ole voimakasta CYP3A4-entsyymiä indusoivaa vaikutusta.

Erlotinibi ja kumariiniantikoagulantit

Tarcevalla hoidettavilla potilailla on raportoitu yhteisvaikutuksia kumariiniantikoagulanttien kanssa varfariini mukaan luettuna. Tästä on seurannut INR-arvojen (International Normalized Ratio) nousua ja lisääntyneitä verenvuototapahtumia, jotka ovat muutamissa tapauksissa johtaneet kuolemaan.

Kumariiniantikoagulantteja saavia potilaita on tarkkailtava säännöllisesti tromboplastiiniajan tai INR-arvon muutosten havaitsemiseksi.

Erlotinibi ja statiinit

Tarcevan ja statiinin yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä riskiä statiinin aiheuttamalle myopatialle mukaan lukien rabdomyolyysi, jota on havaittu harvoin.

Erlotinibi ja tupakoijat

Farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tupakoivia potilaita verrattiin tupakoimattomiin, havaittiin tupakoivilla potilailla merkittävä 2,8-kertainen alenema AUCinf-arvossa 24 tuntia Tarcevan annon jälkeen. Vastaava alenema tupakoivien potilaiden Cmax-arvossa oli 1,5-kertainen sekä plasmapitoisuus pieneni 9-kertaisesti (ks. kohta 5.2). Tämän vuoksi tupakointia jatkavia potilaita tulisi kannustaa lopettamaan tupakointi mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ennen Tarceva-hoidon aloittamista, koska muutoin plasman erlotinibipitoisuudet saattavat pienentyä. Vähentyneen lääkealtistuksen kliinistä vaikutusta ei ole luotettavasti arvioitu, mutta todennäköisesti vähentyneellä altistuksella on kliinistä merkitystä.

Erlotinibi ja P-glykoproteiinin estäjät

Erlotinibi on lääkeaineita kuljettavan P-glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinin estäjien, kuten siklosporiinin ja verapamiilin, käyttö samanaikaisesti erlotinibin kanssa saattaa johtaa erlotinibin muuttuneeseen jakautumiseen ja/tai eliminaatioon. Tämän yhteisvaikutuksen merkitystä esimerkiksi keskushermoston toksisuuden kannalta ei ole selvitetty. Tällaisissa tilanteissa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi ja pH:ta muuttavat lääkevalmisteet

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ylemmän ruoansulatuskanavan pH:ta muuttavat lääkkeet saattavat vaikuttaa erlotinibin liukoisuuteen ja siten sen biologiseen hyötyosuuteen. Erlotinibin anto samanaikaisesti omepratsolin kanssa, joka on protonipumpun estäjä, vähensi erlotinibialtistusta (AUC) 46 % ja maksimipitoisuutta (Cmax) 61 %. Tmax-arvo tai puoliintumisaika eivät muuttuneet. Tarcevan ja ranitidiini 300 mg:n (H2-reseptorin antagonisti) samanaikainen annostelu alensi erlotinibialtistusta (AUC) 33 %:lla ja maksimipitoisuutta (Cmax)

54 %:lla. Annoksen nostaminen ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä, jos Tarcevaa annostellaan samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa. Kun Tarceva annosteltiin 2 tuntia ennen ranitidiini 150 mg:n annosta tai 10 tuntia sen jälkeen (kahdesti päivässä), erlotinibialtistus (AUC) aleni vain 15 %:lla ja maksimipitoisuus (Cmax) vain 17 %:lla. Antasidien vaikutusta erlotinibin imeytymiseen ei ole tutkittu, mutta imeytyminen saattaa huonontua ja siten johtaa plasmapitoisuuksien alenemiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke on otettava vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen. Jos ranitidiinin käyttöä harkitaan, se on annosteltava porrastetusti, esimerkiksi Tarceva otetaan joko vähintään 2 tuntia ennen ranitidiiniannosta tai 10 tuntia sen jälkeen.

Erlotinibi ja gemsitabiini

Ib-faasin tutkimuksessa gemsitabiini ei vaikuttanut merkittävästi erlotinibin farmakokinetiikkaan eikä erlotinibilla ollut merkittäviä vaikutuksia gemsitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja karboplatiini/paklitakseli

Erlotinibi nostaa platinapitoisuuksia. Kliinisessä tutkimuksessa erlotinibin käyttö samanaikaisesti karboplatiinin ja paklitakselin kanssa johti platinan AUC0-48-kokonaisarvon kasvuun 10,6 %:lla.

Vaikka nousu on tilastollisesti merkitsevä, eron suuruusluokkaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Kliinisessä käytössä saattaa olla muita samanaikaisesti vaikuttavia tekijöitä (kuten munuaisten vajaatoiminta), jotka johtavat lisääntyneeseen karboplatiinialtistukseen. Karboplatiinilla tai paklitakselilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia erlotinibin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja kapesitabiini

Kapesitabiini saattaa nostaa erlotinibipitoisuuksia. Kun erlotinibia annettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa, erlotinibin AUC kasvoi tilastollisesti merkitsevästi ja Cmax-arvo lähes merkitsevästi verrattuna toiseen tutkimukseen, jossa annettiin ainoastaan erlotinibia. Erlotinibilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia kapesitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja proteasomin estäjät

Proteasomin estäjien, kuten bortetsomibin, voidaan vaikutusmekanisminsa takia odottaa vaikuttavan EGFR-estäjien, erlotinibi mukaan lukien, tehoon. Tätä vaikutusta tukevat vähäiset kliiniset tiedot sekä prekliiniset tutkimukset, joissa proteasomin on todettu aiheuttavan EGFR:n hajoamista.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Erlotinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta tai poikkeavasta synnytyksestä. Raskauteen liittyviä haittavaikutuksia ei kuitenkaan voida poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu lisääntynyttä alkion/sikiön kuolleisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Tarceva-hoidon aikana. Asianmukaisia ehkäisymenetelmiä on käytettävä hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa raskauden aikana vain, jos mahdollinen äidin saama hyöty on suurempi kuin sikiölle aiheutuva haitta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö erlotinibi äidinmaitoon. Äitejä on kehotettava lopettamaan imettäminen Tarceva-hoidon ajaksi, koska hoidosta saattaa olla haittaa lapselle.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä. Hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia ei voida kuitenkaan poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymistoimintoihin (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia hoidon vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta erlotinibi ei heikennä älyllistä suorituskykyä.

4.8Haittavaikutukset

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (Tarceva-monoterapiahoito):

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ihottuma (75 %) ja ripuli (54 %) satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21; Tarcevan annostelu toisessa linjassa). Useimpien oireiden vaikeusasteluokka oli 1/2, eivätkä ne vaatineet erityisiä toimenpiteitä. Vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja saman vaikeusasteluokan ripulia 6 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista, ja ne johtivat hoidon keskeyttämiseen 1 %:ssa tapauksista. Annosta pienennettiin ihottuman vuoksi 6 %:lla ja ripulin vuoksi 1 %:lla potilaista. BR.21-tutkimuksessa ihottuma ilmaantui keskimäärin 8 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 12 vuorokauden (mediaani) kuluttua.

Yleisesti ihottuma ilmenee lievänä tai kohtalaisena punoittavana ja märkänäppyläisenä ihottumana. Ihottumaa saattaa esiintyä tai se pahenee ihoalueilla, jotka altistuvat auringonvalolle. Potilaita on neuvottava käyttämään suojaavia vaatteita ja/tai aurinkovoidetta (esim. mineraalipohjaisia) auringonpaisteessa.

Taulukossa 1 on NCI-CTC-luokituksen (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä BR.21-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla yleisempiä (≥ 3 %) kuin plaseboryhmän potilailla ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarceva-ryhmän potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1.

Hyvin yleiset haittavaikutukset BR.21-tutkimuksessa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

 

 

 

 

 

 

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja

 

 

 

 

 

 

 

ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Ruokahaluttomuus

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Silmäsairaudet

 

Silmän kuivuudesta johtuva

sarveis- ja sidekalvon tulehdus

 

 

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Hengenahdistus

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

< 1

Pahoinvointi

 

Oksentelu

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Vatsakipu

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

< 1

Kutina

 

< 1

Ihon kuivuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Kahdessa muussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) Tarcevaa annettiin ylläpitohoitona ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Nämä tutkimukset tehtiin yhteensä 1532 potilaalla, joilla oli edennyt, uusiutunut tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet ensilinjan standardihoitona platinapohjaista solunsalpaajahoitoa. Tutkimuksessa ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja.

Tutkimuksissa BO18192 ja BO25460 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma ja ripuli (ks. taulukko 2). Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu kummassakaan tutkimuksessa. Tutkimuksessa BO18192 Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja < 1 %:lla ripulin vuoksi, kun taas tutkimuksessa BO25460 yhdenkään potilaan hoitoa ei keskeytetty ihottuman tai ripulin vuoksi. Tutkimuksessa BO18192 tehtiin annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) 8,3 %:lla ihottuman ja 3 %:lla ripulin seurauksena, ja tutkimuksessa BO25460 niitä tehtiin 5,6 %:lla potilaista ihottuman ja 2,8 %:lla ripulin seurauksena.

Taulukko 2: Yleisimmät haittavaikutukset tutkimuksissa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Plasebo

Tarceva

 

Plasebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Ihottuma, kaikki

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

6,0

5,0

 

1,6

Ripuli, kaikki

20,3

4,5

24,2

 

4,4

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

1,8

2,5

 

0,3

*Turvallisuusanalyysiin mukaan otettu potilasjoukko

Avoimeen, satunnaistettuun faasin III tutkimukseen ML20650 osallistui 154 potilasta. Tarcevan ensilinjan hoidon turvallisuutta NSCLC:ssä arvioitiin 75 potilaalla, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita kasvaimessa. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu näillä potilailla.

Tutkimuksessa ML20650 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma (80 %, kaikki asteet) ja ripuli (57 %, kaikki asteet). Useimmat haittavaikutukset olivat astetta 1 ja 2 eivätkä vaatineet hoitoa. Asteen 3 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja asteen 3 ripulia 4 %:lla potilaista. Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu. Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja 1 %:lla ripulin vuoksi. Annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) tehtiin 11 %:lla ihottuman ja 7 %:lla ripulin seurauksena.

Haimasyöpä (Tarceva-yhdistelmähoito gemsitabiinin kanssa):

Keskeisessä PA.3-haimasyöpätutkimuksessa, jossa potilaat saivat Tarcevaa 100 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa, yleisimmät haittavaikutukset olivat uupumus, ihottuma ja ripuli. Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa haarassa vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa ja ripulia raportoitiin kumpaakin 5 %:lla potilaista. Ihottuma ilmaantui keskimäärin 10 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 15 vuorokauden (mediaani) kuluttua. Ihottuma ja ripuli johtivat kumpikin annostuksen pienentämiseen 2 %:lla potilaista ja tutkimuksen keskeyttämiseen enintään 1 %:lla Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista.

Taulukossa 3 on NCI-CTC-kriteerien (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä PA.3-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat yleisempiä (≥ 3 %) Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia saaneilla potilailla kuin plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarcevaa 100 mg ja gemsitabiinia saaneista potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3.

Hyvin yleiset haittavaikutukset PA.3-tutkimuksessa (100 mg:n kohortissa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

Painon lasku

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Masennus

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermoston häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatia

 

< 1

< 1

Päänsärky

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Dyspepsia

 

< 1

< 1

Ilmavaivat

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

Hiustenlähtö

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

Lämmönnousu

 

Vilunväristys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Muut havainnot:

Tarcevan turvallisuustiedot perustuvat yli 1500 potilaaseen, jotka saivat monoterapiana vähintään yhden 150 mg:n annoksen Tarcevaa, ja yli 300 haimasyöpäpotilaaseen, jotka saivat Tarcevaa 100 mg:n tai 150 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa.

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu potilailla, jotka saivat Tarcevaa ainoana lääkkeenä, ja potilailla, jotka saivat Tarcevaa samanaikaisesti solunsalpaajien kanssa.

BR21- ja PA3-tutkimuksissa esiintyneet hyvin yleiset haittavaikutukset on esitetty taulukoissa 1 ja 3. Muut, myös muista tutkimuksista, raportoidut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 4.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4. Yhteenveto haittavaikutuksista yleisyysluokittain

Elinjärjestelmä Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

harvinainen

(≥ 1/10 000,

harvinainen

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/1 000,

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

 

 

< 1/100)

 

 

Silmät

- Sarveiskalvo-

- Silmäripsien

 

- Sarveiskalvon

 

tulehdus

muutokset2

 

perforaatiot

 

- Sidekalvotulehdus1

 

 

- Sarveiskalvon

 

 

 

 

haavauma

 

 

 

 

- Uveiitti

Hengityselimet,

- Nenäverenvuoto

- Interstitiaalinen

 

 

rintakehä ja

 

keuhkosairaus

 

 

välikarsina

 

(ILD)3

 

 

Ruoansulatus- -Ripuli7

- Ruoansulatus-

- Ruoansulatus-

 

 

elimistö

kanavan verenvuoto4, 7

kanavan

 

 

 

 

perforaatio7

 

 

Maksa ja sappi -Muutokset

 

 

-Maksan

 

maksan

 

 

vajaatoiminta6

 

toiminta-

 

 

 

 

kokeissa5

 

 

 

 

Iho ja

- Alopesia

- Hirsutismi

-Kämmenten

- Stevens–

ihonalainen

- Ihon kuivuminen1

- Kulmakarvojen

ja jalkapohjien

Johnsonin

kudos

- Kynnenvierus-

muutokset

erytrodyses-

oireyhtymä tai

 

tulehdus

- Hauraat ja

tesia

toksinen

 

- Karvatuppitulehdus

irtoilevat kynnet

 

epidermaalinen

 

- Akne tai

- Lievät iho-oireet

 

nekrolyysi7

 

aknetyyppinen

esim. hyperpig-

 

 

 

ihottuma

mentaatio

 

 

 

- Ihon haavaumat

 

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja

- Munuaisten

- Munuais-

 

 

virtsatiet

vajaatoiminta1

tulehdus1

 

 

 

 

- Proteinuria1

 

 

1PA.3-tutkimuksessa

2Mukaan lukien silmäripsien sisäänpäin kasvaminen, liiallinen kasvu ja paksuuntuminen

3Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon (ks. kohta 4.4). Ilmaantuvuuden on havaittu olevan suurempi Japanissa tehtyihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (ks. kohta 4.4).

4Kliinisissä tutkimuksissa osa tapauksista on liittynyt samanaikaiseen varfariinihoitoon ja osa samanaikaiseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön (ks. kohta 4.5).

5Mukaan lukien alaniiniaminotransferaasi- [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi- [ASAT] ja bilirubiiniarvot. Nämä olivat hyvin yleisiä PA.3 tutkimuksessa ja yleisiä BR.21 tutkimuksessa. Tapaukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä tai liittyivät maksametastaaseihin.

6Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset. Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset (ks. kohta 4.4).

7Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Terveet tutkimushenkilöt ovat sietäneet Tarcevaa oraalisina kerta-annoksina, joissa on ollut enintään 1000 mg ja syöpäpotilaat annoksina, joissa on ollut enintään 1600 mg erlotinibia. Terveille tutkimushenkilöille annetut toistuvat 200 mg:n annokset kahdesti vuorokaudessa olivat huonosti siedettyjä jo muutaman päivän hoidon jälkeen. Näistä tutkimuksista saatujen tulosten perusteella suositellun annoksen ylittäminen saattaa aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia, kuten ripulia, ihottumaa ja mahdollisesti maksan aminotransferaasiarvojen nousua.

Hoito

Jos yliannostusta epäillään, Tarceva-lääkitys on keskeytettävä ja aloitettava oireenmukainen hoito.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE03

Vaikutusmekanismi

Erlotinibi on ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyypin 1 (EGFR, joka tunnetaan myös nimellä HER1) tyrosiinikinaasin estäjä. Erlotinibi estää voimakkaasti EGFR:n solunsisäistä fosforylaatiota. EGFR ilmentyy terveiden solujen ja syöpäsolujen pinnalla. Ei-kliinisissä koemalleissa EGFR-fosfotyrosiinin esto johtaa solun kasvun pysähtymiseen ja/tai solukuolemaan.

EGFR-mutaatiot saattavat aiheuttaa antiapoptoottisen ja proliferatiivisen signaalinvälitysreitin jatkuvan aktivaation. EGFR-mutaatiopositiivisissa kasvaimissa erlotinibin voimakas vaikutus perustuu erlotinibin voimakkaaseen kiinnittymiseen ATP:n sitoutumispaikkaan EGFR:n mutatoituneella kinaasialueella. Signaalinvälitysreitin estäminen estää solujen lisääntymisen ja käynnistää solukuolemat sisäisen apoptoottisen mekanismin kautta. Kasvaimen regressio havaitaan hiirimallissa, joka ilmentää näitä aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Kliininen teho

- Ensilinjan hoito NSCLC-potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita (Tarceva- monoterapiahoito):

Tarcevan teho osoitettiin avoimessa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa (ML20650, EURTAC), jossa ensilinjan NSCLC-potilailla oli aktivoivia EGFR-mutaatioita kasvaimissa. Tutkimukseen osallistui kaukaasialaisia potilaita, joilla oli metastasoitunut tai paikallisesti levinnyt NSCLC (aste IIIB ja IV). Potilaat, joiden kasvaimessa oli mutaatioita EGFR:n tyrosiinikinaasialueella (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 mutaatio), eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa tai muuta systeemistä kasvainkemoterapiaa levinneeseen tautiin. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 kahteen ryhmään, jotka saivat joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai platinapohjaista yhdistelmähoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijoiden määrittelemä PFS. Tehoa kuvaavat tulokset esitetään taulukossa 5.

Kuva 1: Kaplan–Meier-arvio tutkijoiden määrittelemästä taudin etenemisvapaa elinajasta (PFS) tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) (cut-off: huhtikuussa 2012)

Taulukko 5: Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) Tarceva verrattuna solunsalpaajahoitoon

 

 

Tarceva

Solun-

Riskisuhde

p-arvo

 

 

 

salpaajahoito

(95% CI)

 

Suunniteltu

 

n = 77

n = 76

 

 

välianalyysi

 

 

 

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma:

 

 

 

 

(35% OS

 

 

 

 

taudin etenemisvapaa elinaika

 

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

(PFS, mediaani, kuukausina)*

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

tutkijoiden määrittelemä **

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Cut-off: elokuu 2010

Riippumaton

10,4

5,4

[0,27–0,64]

 

 

0,47

p = 0,003

 

arviointilautakunta **

 

 

[0,27–0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

Kokonaiselinaika (OS)

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(kuukausina)

[0,47–1,37]

 

 

 

 

Eksplora-

 

n = 86

n = 87

 

 

tiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

analyysi

PFS (mediaani, kuukausina),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

(40% OS

tutkijoiden määrittelemä

[0,27–0,54]

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

(n=173)

OS (kuukausina)

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

 

[0,65–1,68]

Cut-off: tammikuu 2011

 

 

 

 

Päivitetty

 

n = 86

n = 87

 

 

analyysi

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% OS

PFS (mediaani, kuukausina)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

maturity)

[0,23–0,49]

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

0,93

 

 

OS*** (kuukausina)

22,9

20,8

p = 0,7149

Cut-off: huhtikuu 2012

[0,64–1,36]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR = complete response = täydellinen vaste; PR = partial response = osittainen vaste

*Taudin etenemisen tai kuoleman riskissä havaittiin 58 %:n väheneminen

**Tutkijoiden ja riippumattoman arviointilautakunnan arvioiden yhtäpitävyys oli 70 %

***Suurta vaihtovuorisuutta havaittiin 82 %:lla niillä solunsalpaajahaaran potilaista, jotka olivat saaneet jatkohoitoa EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjällä. Näistä potilasta kaikki paitsi kaksi olivat saaneet Tarcevaa jatkohoitona.

- Ylläpitohoito NSCLC-potilaille ensilinjan solunsalpaajan jälkeen (Tarceva monoterapia-hoito):

Tarcevan ylläpitohoidon tehoa ja turvallisuutta NSCLC-potilailla on tutkittu satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (BO18192, SATURN) ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Tutkimukseen osallistui 889 paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, joilla tauti ei ollut edennyt platinapohjaisen yhdistelmähoidon 4 syklin jälkeen. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (1:1), jotka saivat suun kautta kerran päivässä joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai plasebovalmistetta taudin etenemiseen asti. Ensisijaiseen päätetapahtumaan kuului taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) kaikilla tutkimuspotilailla. Tutkimushaarojen välillä väestötilastolliset tekijät ja taudin piirteet olivat lähtötilanteessa hyvin tasapainossa. Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joilla oli ECOG PS > 1 ja merkittävä maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Tässä tutkimuksessa kokonaispotilasjoukon todettiin hyötyneen hoidosta ensisijaisena päätetapahtumana olleen etenemisvapaan elinajan suhteen (HR = 0,71, p < 0,0001) sekä toissijaisena päätetapahtumana olleen kokonaiselinajan suhteen (HR = 0,81, p = 0,0088). Suurin hyöty havaittiin kuitenkin ennalta määritellyssä eksploratiivisessa analyysissä potilaista, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita (n = 49), missä todettiin merkittävä hyöty etenemisvapaan elinajan osalta (HR = 0,10, 95 % luottamusväli 0,04–0,25; p < 0,0001) ja kokonaiselinajan riskisuhteen osalta, joka oli 0,83

(95 %:n luottamusväli 0,34–2,02). EGFR-mutaatiopositiivisessa potilasjoukossa 67 % plaseboa saaneista potilaista sai toisen tai myöhemmän linjan hoitona EGFR-tyrosiinikinaasin estäjiä.

Tutkimukseen BO25460 (IUNO) osallistui 643 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC ja joiden kasvaimissa ei ollut aktivoivia EGFR-mutaatioita (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 pistemutaatio [L858R]) ja joiden tauti ei ollut edennyt neljän hoitosyklin ajan annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tutkimuksen tavoite oli verrata kokonaiselinaikaa ensilinjan ylläpitohoitona annetun erlotinibihoidon ja taudin etenemisen aikana annetun erlotinibihoidon välillä. Tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaa. Kokonaiselinaika käytettäessä Tarceva-valmistetta ensilinjan ylläpitohoitona ei ollut parempi verrattuna Tarceva-valmisteen käyttöön toisen linjan hoitona, kun potilaiden kasvaimessa ei ollut aktivoivaa EGFR-mutaatiota (HR = 1,02, 95 %:n luottamusväli 0,85–1,22, p = 0,82). Toissijaisessa päätetapahtumassa eli etenemisvapaassa elinajassa ei todettu eroa Tarceva-valmisteella ja plasebolla toteutetun ylläpitohoidon yhteydessä (HR = 0,94, 95 %:n luottamusväli 0,80–1,11;

p = 0,48).

Tutkimuksen BO25460 (IUNO) tietojen perusteella Tarceva-valmistetta ei suositella käytettäväksi ensilinjan ylläpitohoitona potilaille, joilla ei ole aktivoivaa EGFR-mutaatiota.

- NSCLC-hoito, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi (Tarceva-monoterapiahoito):

Tarcevan teho ja turvallisuus toisessa ja kolmannessa hoitolinjassa osoitettiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21), johon osallistuneilla 731 potilaalla oli paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin vähintään yhden solunsalpaajahoidon, joka oli osoittautunut tehottomaksi. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (2:1), jotka saivat joko Tarcevaa 150 mg tai plasebovalmistetta suun kautta kerran päivässä. Tutkimuksen tulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika, taudin etenemisvapaa elinaika (PFS), hoitovaste, vasteen kesto, aika ennen keuhkosyöpään liittyvien oireiden (yskä, hengenahdistus ja kipu) pahenemista ja turvallisuus. Ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Demografiset ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Noin kaksi kolmasosaa potilaista oli miehiä, ja ECOG-luokituksen mukainen toimintakyky oli lähtötilanteessa noin kolmanneksella potilaista 2 ja 9 %:lla potilaista 3. Tarceva-ryhmän potilaista 93 % ja plaseboryhmän potilaista 92 % oli saanut aikaisemmin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, ja Tarceva-ryhmän potilaista 36 % ja plaseboryhmästä 37 % oli saanut taksaanihoitoa.

Korjattu riskisuhde kuolemalle (hazard ratio, HR) Tarceva-ryhmässä suhteessa plaseboryhmään oli 0,73 (95 %:n luottamusväli 0,60–0,87) (p = 0,001). Tarceva-ryhmän potilaista 31,2 % ja plaseboryhmän potilaista 21,5 % oli elossa 12 kuukauden kuluttua. Kokonaiselinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 6,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,5–7,8 kuukautta) ja plaseboryhmässä 4,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 4,1–6,3 kuukautta).

Hoidon vaikutusta kokonaiselinaikaan tutkittiin erilaisissa potilaiden alaryhmissä. Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen seuraavissa potilasryhmissä: lähtötason suorituskykyluokka (ECOG) 2-3 (riskisuhde 0,77; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai 0–1 (riskisuhde 0,73; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9), mies (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6-0,9) tai nainen

(riskisuhde 0,80; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,1), alle 65-vuotiaat potilaat (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai tätä vanhemmat potilaat (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), yksi aikaisempi hoitojakso (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai useampi kuin yksi hoitojakso (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), valkoihoiset (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai aasialaiset potilaat (riskisuhde 0,61; 95 %:n luottamusväli 0,4–1,0), adenokarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,71; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai levyepiteelikarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,67; 95 %:n luottamusväli 0,5–0,9). Sen sijaan vaikutusta kokonaiselinaikaan ei havaittu potilailla, joilla oli histologialtaan muu kasvain kuin adenokarsinooma tai levyepiteelikarsinooma (riskisuhde 1,04; 95 %:n luottamusväli 0,7-1,5). Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen potilailla, joilla oli diagnoosia tehtäessä alle asteen IV sairaus (riskisuhde 0,65; 95 %:n luottamusväli 0,5-0,8) kuin potilailla, joilla oli asteen IV sairaus

(riskisuhde 0,92; 95%:n luottamusväli 0,7-1,2). Potilaat, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet, hyötyivät erlotinibista enemmän (riskisuhde 0,42; 95 %:n luottamusväli 0,28–0,64) verrattuna nykyisiin tupakoitsijoihin tai aikaisemmin tupakoineisiin potilaisiin (riskisuhde 0,87; 95 %:n luottamusväli 0,71–1,05).

Niillä 45 %:lla potilaista, joiden kasvainten EGFR-status tunnettiin, riskisuhde oli EGFR-positiivisten potilaiden osalta 0,68 (95 %:n luottamusväli 0,49–0,94) ja EGFR-negatiivisten osalta 0,93 (95 %:n luottamusväli 0,63–1,36). EGFR-status määritettiin immunohistokemiallisesti käyttäen EGFR pharmDx -systeemiä. EGFR-negatiiviseksi määriteltiin tapaukset, joissa alle 10 % kasvainsoluista värjäytyi. Muilla 55 %:lla potilaista, joilla EGFR-statusta ei tunnettu, riskisuhde oli 0,77 (95 %:n luottamusväli 0,61–0,98).

Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 9,7 viikkoa (95 %:n luottamusväli 8,4–12,4 viikkoa) ja plaseboryhmässä 8,0 viikkoa (95 %:n luottamusväli 7,9–8,1 viikkoa).

RECIST-kriteereihin perustuva objektiivinen hoitovaste oli Tarceva-ryhmässä 8,9 % (95 %:n luottamusväli 6,4–12,0). Ensimmäiset 330 potilasta arvioitiin keskitetysti (hoitovaste 6,2 %), ja tutkijat arvioivat 401 potilasta (hoitovaste 11,2 %).

Vasteen keston mediaani oli 34,3 viikkoa, vaihteluväli oli 9,7–57,6+ viikkoa. Täydellinen vaste, osittainen vaste tai stabiili tauti todettiin Tarceva-ryhmässä 44,0 %:lla ja plaseboryhmässä 27,5 %:lla potilaista (p = 0,004).

Tarcevan aikaansaama elinaikahyöty tuli esiin myös potilailla, joilla ei saavutettu objektiivista tuumorivastetta (RECIST-kriteerien perusteella). Tästä oli osoituksena se, että riskisuhde kuolemalle oli 0,82 (95 %:n luottamusväli 0,68–0,99) potilailla, joiden paras hoitovaste oli stabiili tai etenevä tauti.

Tarcevalla oli suotuisa vaikutus oireisiin, sillä se viivästytti merkitsevästi yskän, hengenahdistuksen ja kivun pahenemista plasebovalmisteeseen verrattuna.

- Haimasyöpä (Tarceva yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa PA.3-tutkimuksessa):

Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin paikallisesti levinneen, leikattavaksi soveltumattoman tai metastasoituneen haimasyövän ensivaiheen hoitona satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Tarcevaa tai plaseboa kerran vuorokaudessa jatkuvan hoito-ohjelman mukaan sekä gemsitabiinia laskimoon [1000 mg/m2, 1. hoitojakso – 8 viikkoa: 1., 8., 15., 22., 29., 36. ja 43. päivänä; 2. hoitojakso ja sitä seuraavat jaksot – 4 viikkoa: 1., 8. ja 15. päivänä (hyväksytty annos ja hoito-ohjelma haimasyövässä, ks. gemsitabiinin valmisteyhteenveto)]. Tarceva tai plasebo otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen tai sietämättömien toksisten vaikutusten ilmaantumiseen asti. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Potilaiden demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet olivat lähtötilanteessa samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä, Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia tai plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, lukuun ottamatta hieman suurempaa naisten osuutta erlotinibi/gemsitabiini-haarassa verrattuna plasebo/gemsitabiini-haaraan:

Lähtötilanne

Tarceva

Plasebo

Naiset

51 %

44 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 0

31 %

32 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 1

51 %

51 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 2

17 %

17 %

Metastasoitunut tauti lähtötilanteessa

77 %

76 %

Elinajan arviointi tehtiin hoitoaikeen (”intent-to-treat”) mukaisessa potilasjoukossa, ja se perustui elinajan seurantatietoihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (metastasoitunutta ja paikallisesti edennyttä tautia koskevat tulokset on saatu eksploratiivisesta alaryhmäanalyysistä).

 

 

 

 

Luottamus

 

 

 

 

Tarceva

Plasebo

Ero ( )

-väli erolle

Riski-

Luottamusväli

p-arvo

Tulosmuuttuja

(kk)

(kk)

(kk)

( )

suhde

riskisuhteelle

 

 

 

Kaikki

potilaat

 

 

 

Kokonaiselinajan

6,4

6,0

0,41

-0,54–1,64

 

 

 

mediaani

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,8

7,6

1,16

-0,05–2,34

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla

metastasoitunut tauti

 

 

Kokonaiselinajan

5,9

5,1

0,87

-0,26–1,56

 

 

 

mediaani

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,1

6,7

1,43

0,17–2,66

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla paikallisesti edennyt tauti

 

 

Kokonaiselinajan

8,5

8,2

0,36

-2,43–2,96

 

 

 

mediaani

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

10,7

10,5

0,19

-2,43–2,69

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kaikkien potilaiden kokonaiselinaika

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

Riskisuhde = 0,82

 

 

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

p = 0,028

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

 

0.3

 

 

 

(n = 261): kokonaiselinajan

 

 

 

 

 

mediaani 6,4 kk

 

 

 

 

0.2

 

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

(n = 260): kokonaiselin-

 

 

 

 

 

0.0

 

ajan mediaani 6,0 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kokonaiselinaika potilailla, joilla on etäpesäkkeitä

1.0

0.9

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

Riskisuhde = 0,80

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0.6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

0.3

 

 

(n = 200): kokonaiselinajan

 

 

 

mediaani 5,93 kk

 

 

0.2

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

(n = 197): kokonaiselin-

 

 

 

 

0.0

ajan mediaani 5,06 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

Post-hoc-analyysin mukaan potilaat, joiden kliininen tila on lähtötilanteessa suotuisa (alhainen kivun intensiteetti, hyvä elämänlaatu ja hyvä suorituskyky), saattavat hyötyä Tarceva-hoidosta muita potilaita enemmän. Hyöty tulee parhaiten esille, jos potilaan kivun intensiteettiä mittaava pistemäärä lähtötilanteessa on alhainen.

Post-hoc-analyysissä Tarcevaa saaneilla potilailla, joille kehittyi ihottuma, kokonaiselinajan mediaani oli pidempi verrattuna potilaisiin, joille ei kehittynyt ihottumaa (kokonaiselinajan mediaani 7,2 kk vs 5 kk; riskisuhde 0,61). Tarcevaa saavista potilaista 90 %:lle kehittyi ihottuma ensimmäisten 44 päivän aikana. Aika (mediaani) ihottuman ilmaantumiselle oli 10 päivää.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tarcevan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja haimasyövässä (ks. kohta 4.2 Lapsipotilaat).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen: Suun kautta annetun erlotinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua annostelusta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 59 %. Ruoka saattaa suurentaa lääkeainealtistusta oraalisen annoksen jälkeen.

Jakautuminen: Erlotinibin näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo on 232 l. Aine jakautuu myös ihmisen kasvainkudokseen. Erlotinibin pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 1185 ng/g tutkimuksessa, jossa neljälle potilaalle (kolmella ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja yhdellä kurkunpään syöpä) annettiin Tarcevaa 150 mg/vrk suun kautta ja kasvainnäytteet otettiin 9. hoitopäivänä kirurgisesti poistetuista kasvaimista. Tämä vastasi keskimäärin 63 %:a (vaihteluväli 5–161 %) vakaan tilan aikana mitatusta huippupitoisuudesta plasmassa. Tärkeimpien aktiivisten metaboliittien pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 160 ng/g, mikä vastasi keskimäärin 113 %:a (vaihteluväli 88– 130 %) todetusta vakaan tilan huippupitoisuudesta plasmassa. Plasman proteiineihin sitoutumisaste on noin 95 %. Erlotinibi sitoutuu seerumin albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG).

Biotransformaatio: Erlotinibi metaboloituu ihmisen maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa

ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan.

Kolme päämetaboliareittiä on tunnistettu: 1) toisen tai molempien sivuketjujen O-demetylaatio ja sitä seuraava hapettuminen karboksyylihapoiksi, 2) asetyleeniosan hapettuminen ja sitä seuraava hydrolyysi aryylikarboksyylihapoksi ja 3) fenyyliasetyleeniosan aromaattinen hydroksylaatio. Ei- kliinisissä in vitro -analyyseissä ja in vivo -kasvainmalleissa jommankumman sivuketjun O-demetylaation kautta muodostuneilla erlotinibin päämetaboliiteilla, OSI-420:llä ja OSI-413:lla, on erlotinibiin verrattava teho. Niiden pitoisuus plasmassa on < 10 % erlotinibin pitoisuudesta, ja niillä on samanlainen farmakokinetiikka kuin erlotinibilla.

Eliminaatio: Erlotinibi erittyy pääasiassa metaboliitteina ulosteeseen (> 90 %), ja munuaisten kautta eliminoituu vain pieni osa (noin 9 %) oraalisesta annoksesta. Alle 2 % suun kautta annetusta annoksesta erittyy lähtöaineena. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä Tarcevaa ainoana lääkkeenä saaneilla 591 potilaalla näennäisen puhdistuman keskiarvo oli 4,47 l/h ja puoliintumisajan mediaani 36,2 tuntia. Siten vakaan tason pitoisuus plasmassa saavutetaan todennäköisesti noin 7–

8 vuorokaudessa.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä:

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ei havaittu merkittävää yhteyttä ennustetun näennäisen puhdistuman ja potilaan iän, painon, sukupuolen tai etnisen taustan välillä. Potilaaseen liittyviä tekijöitä, jotka korreloivat erlotinibin farmakokinetiikkaan, olivat seerumin kokonaisbilirubiini, AAG ja tämänhetkinen tupakointi. Seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiini- ja AAG-pitoisuuksiin liittyi hidastunut erlotinibin puhdistuma. Näiden erojen kliininen merkitys on epäselvä. Tupakoitsijoilla erlotinibin puhdistuma oli sen sijaan nopeutunut. Tämä havainto vahvistettiin tupakoimattomilla ja tupakoivilla terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 150 mg:n kerta-annos erlotinibia suun kautta. Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 1056 ng/ml tupakoimattomilla ja 689 ng/ml tupakoitsijoilla; tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien keskiarvojen suhde oli 65,2 % (95 %:n luottamusväli: 44,3–95,9; p = 0,031). AUC0-inf-arvon geometrinen keskiarvo oli 18726 ng•h/ml tupakoimattomilla ja

6718 ng•h/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 35,9 % (95 %:n luottamusväli: 23,7–54,3; p < 0,0001). C24h-arvon geometrinen keskiarvo oli 288 ng/ml tupakoimattomilla ja 34,8 ng/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 12,1 % (95 %:n luottamusväli: 4,82–30,2; p = 0,0001). Faasin III NSCLC pivotaalitutkimuksessa tupakoitsijoilla erlotinibin alhaisin pitoisuus plasmassa vakaassa tilassa oli 0,65 µg/ml (n = 16), joka oli noin 2 kertaa alhaisempi kuin tupakoinnin

lopettaneilla tai potilailla, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet (1,28 µg/ml, n = 108). Tämä vaikutus oli seurausta erlotinibin näennäisen plasmapuhdistuman 24 %:n noususta. Faasin I annosvastetutkimuksessa tupakoivien NSCLC-potilaiden farmakokineettiset analyysit tehtiin vakaassa tilassa. Analyysit osoittivat, että erlotinibialtistuma kasvoi suhteessa annokseen, kun Tarcevan annosta nostettiin 150 mg:sta korkeimpaan siedettyyn 300 mg:n annokseen. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa oli tupakoitsijoilla 1,22 µg/ml (n = 17) 300 mg:n annoksella.

Farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi Tarceva-hoidon ajaksi, sillä muutoin plasman lääkeainepitoisuudet saattavat pienentyä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella opioidi näytti suurentavan altistusta noin 11 %.

Toisessa populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibia koskevat tiedot oli saatu

204 haimasyöpäpotilaalta, jotka saivat yhdistelmähoitona erlotinibia ja gemsitabiinia. Tämä analyysi osoitti, että erlotinibin puhdistumaan vaikuttavat kovariaatit olivat haimasyöpätutkimuksen potilailla hyvin samankaltaiset kuin aikaisemmassa farmakokineettisessä analyysissä potilailla, jotka saivat erlotinibia ainoana lääkeaineena. Uusia kovariaattivaikutuksia ei havaittu. Gemsitabiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut erlotinibin puhdistumaan plasmasta.

Pediatriset potilaat: Ei ole tutkittu erikseen pediatrisilla potilailla.

Iäkkäät potilaat: Ei ole tutkittu erikseen iäkkäillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi poistuu pääasiassa maksan kautta. Kiinteitä kasvaimia ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh pistemäärä 7–9), erlotinibin AUC0-t-arvon geometrinen keskiarvo oli 27000 ng•h/ml ja Cmax-arvon 805 ng/ml. Potilailla, joiden maksa toimi normaalisti mukaan lukien potilaat, joilla oli primaarinen maksasyöpä tai maksametastaaseja, vastaavat arvot olivat 29300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml. Vaikka Cmax-arvo oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eroa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta erlotinibin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiinipitoisuuksiin liittyi hitaampi erlotinibin puhdistuma.

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibi ja sen metaboliitit eivät erity merkittävässä määrin munuaisten kautta, sillä vain alle 9 % kerta-annoksesta erittyy virtsaan. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibipuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä ei havaittu kliinisesti merkittävää yhteyttä. Tutkimustuloksia ei ole potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 15 ml/min.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pitkäaikaisen annostelun vaikutukset, joita havaittiin vähintään yhdellä eläinlajilla tai yhdessä tutkimuksessa, kohdistuivat sarveiskalvoon (atrofia, haavaumat), ihoon (karvatuppien degeneraatio ja tulehdus, punoitus ja karvanlähtö), munasarjoihin (atrofia), maksaan (maksanekroosi), munuaisiin (munuaisten papillanekroosi ja munuaistiehyiden laajentuma) ja ruoansulatuselimistöön (hidastunut mahalaukun tyhjeneminen ja ripuli). Punasoluarvot olivat alentuneet ja valkosoluarvot, pääasiassa neutrofiiliarvo, olivat koholla. Lisäksi havaittiin hoitoon liittyviä ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousuja. Nämä löydökset tehtiin altistuksen ollessa selvästi kliinisesti merkittävän altistustason alapuolella.

Vaikutusmekanisminsa perusteella erlotinibi saattaa olla teratogeeninen. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvaa toksisuutta selvittelevissä tutkimuksissa rotille ja kaniineille annettiin lähes maksimaalisia siedettyjä annoksia ja/tai emolle toksisia annoksia. Tutkimuksissa havaittiin lisääntymistoimintoihin kohdistuvia (alkiotoksisuutta rotilla ja alkion resorptiota sekä sikiötoksisuutta kaniineilla) ja kehitykseen kohdistuvia (jälkeläisten kasvun hidastumista ja elinajan lyhenemistä rotilla) toksisia vaikutuksia, mutta teratogeenisuutta tai fertiliteetin heikkenemistä ei havaittu. Nämä löydökset tehtiin kliinisesti merkittävällä altistustasolla.

Erlotinibilla saatiin negatiivinen tulos tavanomaisissa genotoksisuustutkimuksissa. Tulokset olivat negatiivisia kaksi vuotta kestäneissä rottien ja hiirten karsinogeenisuustutkimuksissa, vaikka altistukset ylittivät ihmisen terapeuttisen altistuksen (2 ja 10 kertaa korkeampi perustuen Cmax- ja/tai AUC-arvoihin).

Rotilla havaittiin lievä fototoksinen ihoreaktio UV-säteilyaltistuksen jälkeen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Tyypin A natriumtärkkelysglykolaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti (E470 b)

Tabletin päällyste:

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Hypromelloosi (E464)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

30 tabletin PVC-läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolla.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/311/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. syyskuuta 2005

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 2. heinäkuu 2010

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tarceva 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg erlotinibia (erlotinibihydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 69,21 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Valkoisia tai kellertäviä, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ‘T 100’.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC):

Tarceva on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi paikallisesti levinneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Tarceva on myös tarkoitettu ylläpitohoitoon heti ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita ja joiden tauti on stabiili ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tarceva on tarkoitettu myös paikallisesti levinneen tai metastasoituneen NSCLC:n hoitoon, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen.

Hoidosta ei ole osoitettu saatavan elinaikahyötyä eikä muitakaan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia potilaille, joiden kasvaimet ovat epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) IHC-negatiivisia (ks. kohta 5.1).

Haimasyöpä:

Tarceva on tarkoitettu yhdessä gemsitabiinin kanssa metastasoituneen haimasyövän hoitoon.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Paikallisesti edennyttä tautia sairastavilla potilailla elinaikahyötyä ei ole osoitettu.

4.2 Annostus ja antotapa

Tarceva-hoito tulee toteuttaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä:

EGFR-mutaatiotestaus pitäisi tehdä ennen Tarceva-hoidon aloitusta potilaille, jotka saavat ensilinjan hoitoa levinneeseen tai metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään.

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 150 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.

Haimasyöpä:

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 100 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa (ks. gemsitabiinin valmisteyhteenvedosta käyttö haimasyövän hoidossa).

Jos potilaalla ei esiinny ihottumaa ensimmäisten 4–8 hoitoviikon aikana, Tarceva-hoidon jatkaminen on arvioitava uudelleen (ks. kohta 5.1).

Jos annoksen muuttaminen on tarpeen, annosta on pienennettävä 50 mg kerrallaan (ks. kohta 4.4). Tarcevaa on saatavana vahvuuksina 25 mg, 100 mg ja 150 mg.

Annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan CYP3A4-substraatteja tai muita CYP3A4-entsyymin toimintaa muuttavia aineita (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi eliminoituu metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen. Erlotinibialtistus oli samanlainen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child– Pugh pistemäärä 7–9) verrattuna potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa, jos Tarcevaa annetaan maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Annoksen pienentämistä tai Tarceva-hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos vakavia haittavaikutuksia esiintyy. Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu vaikeaa maksan toimintahäiriötä (AST/SGOT ja ALT/SGPT > 5 x ULN) sairastavilla potilailla. Tarcevan käyttöä ei suositella vaikeaa maksan toimintahäiriötä sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalialueen yläraja). Farmakokineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Tarcevaa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat: Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tarcevaa ei suositella pediatrisille potilaille.

Tupakoitsijat: Tupakoinnin on osoitettu vähentävän erlotinibialtistusta 50–60 %:lla. Korkeimmat siedetyt Tarceva-annokset ovat olleet 300 mg tupakoivilla NSCLC-potilailla. Suositeltua aloitusannosta korkeammilla annoksilla ei ole osoitettu tehoa ja pitkäaikaista turvallisuutta potilailla, jotka jatkavat tupakointia (ks. kohdat 4.5 ja 5.2). Erlotinibin pitoisuus plasmassa on tupakoitsijoilla alhaisempi kuin tupakoimattomilla, ja tämän vuoksi tupakoitsijoita on neuvottava lopettamaan tupakointi.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys erlotinibille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

EGFR-mutaatiostatuksen arviointi

Väärän negatiivisen tai positiivisen tuloksen välttämiseksi hyvin validoidun ja luotettavan menetelmän valinta on tärkeää potilaan EGFR-mutaatiostatusta arvioitaessa.

Tupakoijat

Tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi, sillä tupakoitsijoilla plasman erlotinibipitoisuudet alenevat tupakoimattomiin verrattuna. Pitoisuuden pienentyminen on todennäköisesti kliinisesti merkityksellistä (ks. kohta 4.5).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän, haimasyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon, on raportoitu melko harvoin interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) kaltaisia tapahtumia ja myös niihin liittyneitä kuolemantapauksia.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoa koskevassa keskeisessä BR.21-tutkimuksessa ILD:n ilmaantuvuus oli Tarceva-ryhmässä sama (0,8 %) kuin plaseboryhmässä. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskeneiden satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä (vertailuryhmien puuttumisen takia ei otettu mukaan faasin I ja yhden hoitoryhmän faasin II tutkimuksia), ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla oli 0,9 % verrattuna 0,4 %:iin vertailuryhmien potilailla. Haimasyöpätutkimuksessa ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus oli Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä 2,5 % ja plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä 0,4 %. Raportoituja diagnooseja epäillyissä ILD:n kaltaisissa tapahtumissa olivat pneumoniitti, sädepneumoniitti, yliherkkyydestä johtuva pneumoniitti, interstitiaalinen pneumonia, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti, keuhkofibroosi, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti ja keuhkoinfiltraatio. Oireiden ilmaantumisajankohta vaihteli muutamasta vuorokaudesta useisiin kuukausiin Tarceva-hoidon alkamisen jälkeen. Sekoittavat tai myötävaikuttavat tekijät olivat yleisiä, ja niitä olivat esimerkiksi samanaikainen tai aikaisempi solunsalpaajahoito, aikaisempi sädehoito, taustalla oleva parenkymaalinen keuhkosairaus, metastasoitunut keuhkosairaus ja keuhkoinfektiot. ILD:n ilmaantuvuus oli suurempi Japanissa tehdyissä tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (noin 5 %; kuolleisuusaste 1,5 %).

Jos potilaalle ilmaantuu äkillisesti uusia ja/tai eteneviä selittämättömiä keuhko-oireita, kuten hengenahdistusta, yskää ja kuumetta, Tarceva-hoito on keskeytettävä diagnostisen arvioinnin ajaksi. Erlotinibilla ja gemsitabiinilla samanaikaisesti hoidettavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti mahdollisen ILD:n kaltaisen toksisuuden kehittymisen vuoksi. Jos ILD diagnosoidaan, Tarceva-hoito on lopetettava ja aloitettava asianmukainen hoito tarpeen mukaan (ks. kohta 4.8).

Ripuli, elimistön kuivuminen, elektrolyyttihäiriö ja munuaisten vajaatoiminta

Ripulia on todettu noin 50 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista, mikä sisältää hyvin harvinaiset kuolemaan johtaneet tapaukset. Kohtalaista tai vaikeaa ripulia tulisi hoitaa esimerkiksi loperamidilla. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen joissakin tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa annoksia pienennettiin 50 mg kerrallaan. Annoksen pienentämistä 25 mg kerrallaan ei ole tutkittu. Jos potilaalla esiintyy vaikeaa tai jatkuvaa ripulia, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai oksentelua, johon liittyy kuivumista, Tarceva-hoito on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito nestevajauksen korjaamiseksi (ks. kohta 4.8). Hypokalemiaa ja munuaisten vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu harvoin. Jotkut tapauksista olivat seurausta ripulista, oksentelusta ja/tai anoreksiasta johtuvasta vakavasta elimistön kuivumisesta, kun taas osassa tapauksista sekoittavana tekijänä oli samanaikainen solunsalpaajahoito. Mikäli ripuli on vakavaa, jatkuvaa tai johtaa elimistön kuivumiseen, Tarceva-hoito tulisi keskeyttää ja ryhtyä tehokkaisiin toimenpiteisiin potilaan nesteyttämiseksi laskimonsisäisesti. Erityisesti tulisi kiinnittää huomiota potilaisiin, joilla on näitä haittavaikutuksia pahentavia riskitekijöitä (etenkin samanaikaiset kemoterapiat ja muut lääkitykset, oireet tai sairaudet, tai muut ennalta altistavat tekijät mukaan lukien korkea ikä). Lisäksi munuaisten toimintaa ja seerumin elektrolyyttejä (mukaan lukien kalium) tulisi tarkkailla potilailla, joilla on elimistön kuivumisriski.

Maksatulehdus, maksan vajaatoiminta

Tarceva-hoidon aikana on raportoitu harvoin maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia). Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset. Siksi tällaisilla potilailla on harkittava maksan toiminnan testausta säännöllisin väliajoin. Tarcevan anto on keskeytettävä, jos maksan toiminnassa tapahtuu vakavia muutoksia (ks. kohta 4.8). Tarcevan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö.

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Tarcevalla hoidetuilla potilailla on suurentunut riski saada ruoansulatuskanavan perforaatio, joka havaitaan harvoin (mukaan lukien muutamat kuolemaan johtaneet tapaukset). Riski on suurentunut potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verisuonten kasvua estäviä lääkkeitä, kortikosteroideja, tulehduskipulääkkeitä ja/tai taksaanipohjaisia solunsalpaajia tai joilla on ollut divertikkeleitä, maha- tai pohjukaissuolihaava. Tarceva-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle muodostuu ruoansulatuskanavan perforaatio (ks. kohta 4.8).

Rakkulaiset ja hilseilyä tai ihon kuoriutumista aiheuttavat iho-oireet

Rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita on raportoitu. Hyvin harvoissa tapauksissa on ollut viitteitä Stevens–Johnsonin oireyhtymästä tai toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä, jotka olivat joissakin tapauksissa kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava, jos potilaalle muodostuu vaikeita rakkulaisia, hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita. Potilaat, joilla on rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia ihosairauksia, on testattava ihoinfektion varalta, ja heitä on hoidettava paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Silmäoireet

Jos potilaalla on sarveiskalvontulehduksen akuutteja tai pahenemiseen viittaavia löydöksiä tai oireita, esimerkiksi silmätulehdusta, kyynelvuotoa, valoherkkyyttä, näön hämärtymistä, silmäkipua ja/tai silmän punoitusta, hänet on viipymättä ohjattava silmälääkärin arvioon. Jos diagnoosina on haavainen sarveiskalvontulehdus, Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava. Jos diagnoosina on sarveiskalvontulehdus, hoidon jatkamisen hyötyjä ja riskejä on arvioitava huolella. Tarcevaa on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt sarveiskalvontulehdusta, haavaista sarveiskalvontulehdusta tai vaikeaa kuivasilmäisyyttä. Piilolasien käyttö on myös riskitekijä sarveiskalvontulehdukselle ja haavautumille. Hyvin harvoissa tapauksissa Tarcevalla hoidetuilla potilailla on raportoitu sarveiskalvon perforaatiota tai haavautumia (ks. kohta 4.8).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Voimakkaat CYP3A4-induktorit voivat heikentää erlotinibin tehoa, kun taas voimakkaat CYP3A4-estäjät voivat lisätä toksisuutta. Tämäntyyppisten aineiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muut yhteisvaikutukset

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ruoansulatuskanavan yläosan pH:ta muuttavat lääkkeet, kuten protonipumpun estäjät, H2-salpaajat ja antasidit, saattavat muuttaa erlotinibin liukoisuutta ja siten sen biologista hyötyosuutta. Annettaessa Tarcevaa samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa annoksen nosto ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä. Erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Erlotinibin käyttöä yhdessä H2-salpaajien ja antasidien kanssa ei ole tutkittu. Biologisen hyötyosuuden aleneminen on kuitenkin todennäköistä ja siksi tällaisten yhdistelmien käyttöä tulisi välttää (ks. kohta 4.5). Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke tulisi ottaa vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen.

Tabletit sisältävät laktoosia, joten niitä ei pidä antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Erlotinibi ja muut CYP-substraatit

Erlotinibi on voimakas CYP1A1:n estäjä, kohtalainen CYP3A4:n ja CYP2C8:n estäjä sekä voimakas UGT1A1-entsyymin katalysoiman glukuronidaation estäjä in vitro.

Voimakkaan CYP1A1:n eston fysiologista merkitystä ei tunneta, sillä CYP1A1-entsyymin esiintyminen ihmiskudoksissa on hyvin harvinaista.

Annettaessa erlotinibia samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa, joka on kohtalainen CYP1A2:n inhibiittori, erlotinibialtistus (AUC) lisääntyi merkitsevästi (39 %), kun taas maksimipitoisuuden (Cmax) muutos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Myös altistus aktiiviselle metaboliitille lisääntyi (AUC noin 60 % ja Cmax 48 %). Näiden lisäysten kliinistä merkitystä ei tunneta. Varovaisuutta on noudatettava, kun erlotinibia annetaan yhdessä siprofloksasiinin tai potentin CYP1A2:n inhibiittorin (esim. fluvoksamiini) kanssa. Jos potilaalla esiintyy erlotinibiin liittyviä haittavaikutuksia, erlotinibiannosta voidaan alentaa.

Tarcevan anto ennen tai samanaikaisesti tyypillisten CYP3A4:n substraattien (midatsolaamin ja erytromysiinin) kanssa ei muuttanut näiden puhdistumaa, mutta näytti vähentävän suun kautta otetun midatsolaamin biologista hyötyosuutta jopa 24 %. Eräässä toisessa kliinisessä tutkimuksessa erlotinibi ei vaikuttanut samanaikaisesti annetun CYP3A4/2C8-substraatin, paklitakselin, farmakokinetiikkaan. Merkittävät vaikutukset muiden CYP3A4:n substraattien puhdistumaan ovat siksi epätodennäköisiä.

Glukuronidaation esto voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT1A1:n substraatteja ja poistuvat yksinomaan tämän reitin kautta. Potilailla, joilla UGT1A1:n pitoisuus on alhainen tai joilla on perinnöllinen glukuronidaatiohäiriö (esim. Gilbertin tauti), saattaa esiintyä kohonneita seerumin bilirubiiniarvoja. Näitä potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi metaboloituu maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan. Yhteisvaikutuksia voi esiintyä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat näiden entsyymien välityksellä tai ovat niiden estäjiä tai induktoreita.

CYP3A4:n voimakkaat estäjät vähentävät erlotinibin metaboliaa ja suurentavat erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n estäjän, ketokonatsolin (200 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibialtistus suureni (AUC 86 % ja Cmax 69 %). Siksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos erlotinibi yhdistetään voimakkaaseen CYP3A4:n estäjään, kuten sienilääkkeinä käytettäviin atsolijohdoksiin (ketokonatsoliin, itrakonatsoliin, vorikonatsoliin), proteaasinestäjiin, erytromysiiniin tai klaritromysiiniin. Erlotinibiannosta on pienennettävä tarvittaessa, varsinkin havaittaessa toksisia vaikutuksia.

CYP3A4:n voimakkaat induktorit tehostavat erlotinibin metaboliaa ja pienentävät merkittävästi erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n induktorin, rifampisiinin (600 mg suun kautta kerran vuorokaudessa

7 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibin AUC:n mediaani pieneni 69 %. Rifampisiinin anto samanaikaisesti Tarcevan 450 mg:n kerta-annoksen kanssa johti erlotinibialtistuksen (AUC) keskiarvoon, joka oli 57,5 % Tarcevan 150 mg:n kerta-annoksen keskiarvosta, kun Tarceva annettiin ilman rifampisiinihoitoa. Tarcevan käyttöä samanaikaisesti CYP3A4:n induktorien kanssa tulee siksi välttää. Jos potilaita on tarpeen hoitaa samanaikaisesti Tarcevalla ja potentilla CYP3A4:n induktorilla, kuten rifampisiinilla, annoksen lisäämistä 300 mg:aan tulisi harkita seuraten samalla tarkasti hoidon

vaikutusta potilaiden turvallisuuteen (mukaan lukien munuaisten ja maksan toiminta sekä seerumin elektrolyytit). Jos potilaat sietävät hoitoa hyvin yli 2 viikon ajan, annoksen lisäämistä 450 mg:aan voidaan harkita tarkan turvallisuusseurannan jatkuessa. Myös muut induktorit, esimerkiksi fenytoiini, karbamatsepiini, barbituraatit tai mäkikuisma (hypericum perforatum) saattavat pienentää altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos näitä lääkeaineita annetaan yhtaikaa erlotinibin kanssa. Mikäli mahdollista, olisi harkittava muita vaihtoehtoisia hoitoja, joilla ei ole voimakasta CYP3A4-entsyymiä indusoivaa vaikutusta.

Erlotinibi ja kumariiniantikoagulantit

Tarcevalla hoidettavilla potilailla on raportoitu yhteisvaikutuksia kumariiniantikoagulanttien kanssa varfariini mukaan luettuna. Tästä on seurannut INR-arvojen (International Normalized Ratio) nousua ja lisääntyneitä verenvuototapahtumia, jotka ovat muutamissa tapauksissa johtaneet kuolemaan.

Kumariiniantikoagulantteja saavia potilaita on tarkkailtava säännöllisesti tromboplastiiniajan tai INR-arvon muutosten havaitsemiseksi.

Erlotinibi ja statiinit

Tarcevan ja statiinin yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä riskiä statiinin aiheuttamalle myopatialle mukaan lukien rabdomyolyysi, jota on havaittu harvoin.

Erlotinibi ja tupakoijat

Farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tupakoivia potilaita verrattiin tupakoimattomiin, havaittiin tupakoivilla potilailla merkittävä 2,8-kertainen alenema AUCinf,-arvossa 24 tuntia Tarcevan annon jälkeen. Vastaava alenema tupakoivien potilaiden Cmax-arvossa oli 1,5-kertainen sekä plasmapitoisuus pieneni 9-kertaisesti (ks. kohta 5.2). Tämän vuoksi tupakointia jatkavia potilaita tulisi kannustaa lopettamaan tupakointi mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ennen Tarceva-hoidon aloittamista, koska muutoin plasman erlotinibipitoisuudet saattavat pienentyä. Vähentyneen lääkealtistuksen kliinistä vaikutusta ei ole luotettavasti arvioitu, mutta todennäköisesti vähentyneellä altistuksella on kliinistä merkitystä.

Erlotinibi ja P-glykoproteiinin estäjät

Erlotinibi on lääkeaineita kuljettavan P-glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinin estäjien, kuten siklosporiinin ja verapamiilin, käyttö samanaikaisesti erlotinibin kanssa saattaa johtaa erlotinibin muuttuneeseen jakautumiseen ja/tai eliminaatioon. Tämän yhteisvaikutuksen merkitystä esimerkiksi keskushermoston toksisuuden kannalta ei ole selvitetty. Tällaisissa tilanteissa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi ja pH:ta muuttavat lääkevalmisteet

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ylemmän ruoansulatuskanavan pH:ta muuttavat lääkkeet saattavat vaikuttaa erlotinibin liukoisuuteen ja siten sen biologiseen hyötyosuuteen. Erlotinibin anto samanaikaisesti omepratsolin kanssa, joka on protonipumpun estäjä, vähensi erlotinibialtistusta (AUC) 46 % ja maksimipitoisuutta (Cmax) 61 %. Tmax-arvo tai puoliintumisaika eivät muuttuneet. Tarcevan ja ranitidiini 300 mg:n (H2-reseptorin antagonisti) samanaikainen annostelu alensi erlotinibialtistusta (AUC) 33 %:lla ja maksimipitoisuutta (Cmax)

54 %:lla. Annoksen nostaminen ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä, jos Tarcevaa annostellaan samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa. Kun Tarceva annosteltiin 2 tuntia ennen ranitidiini 150 mg:n annosta tai 10 tuntia sen jälkeen (kahdesti päivässä), erlotinibialtistus (AUC) aleni vain 15 %:lla ja maksimipitoisuus (Cmax) vain 17 %:lla. Antasidien vaikutusta erlotinibin imeytymiseen ei ole tutkittu, mutta imeytyminen saattaa huonontua ja siten johtaa plasmapitoisuuksien alenemiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke on otettava vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen. Jos ranitidiinin käyttöä harkitaan, se on annosteltava porrastetusti, esimerkiksi Tarceva otetaan joko vähintään 2 tuntia ennen ranitidiiniannosta tai 10 tuntia sen jälkeen.

Erlotinibi ja gemsitabiini

Ib-faasin tutkimuksessa gemsitabiini ei vaikuttanut merkittävästi erlotinibin farmakokinetiikkaan eikä erlotinibilla ollut merkittäviä vaikutuksia gemsitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja karboplatiini/paklitakseli

Erlotinibi nostaa platinapitoisuuksia. Kliinisessä tutkimuksessa erlotinibin käyttö samanaikaisesti karboplatiinin ja paklitakselin kanssa johti platinan AUC0-48-kokonaisarvon kasvuun 10,6 %:lla. Vaikka nousu on tilastollisesti merkitsevä, eron suuruusluokkaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Kliinisessä käytössä saattaa olla muita samanaikaisesti vaikuttavia tekijöitä (kuten munuaisten vajaatoiminta), jotka johtavat lisääntyneeseen karboplatiinialtistukseen. Karboplatiinilla tai paklitakselilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia erlotinibin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja kapesitabiini

Kapesitabiini saattaa nostaa erlotinibipitoisuuksia. Kun erlotinibia annettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa, erlotinibin AUC kasvoi tilastollisesti merkitsevästi ja Cmax-arvo lähes merkitsevästi verrattuna toiseen tutkimukseen, jossa annettiin ainoastaan erlotinibia. Erlotinibilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia kapesitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja proteasomin estäjät

Proteasomin estäjien, kuten bortetsomibin, voidaan vaikutusmekanisminsa takia odottaa vaikuttavan EGFR-estäjien, erlotinibi mukaan lukien, tehoon. Tätä vaikutusta tukevat vähäiset kliiniset tiedot sekä prekliiniset tutkimukset, joissa proteasomin on todettu aiheuttavan EGFR:n hajoamista.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Erlotinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta tai poikkeavasta synnytyksestä. Raskauteen liittyviä haittavaikutuksia ei kuitenkaan voida poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu lisääntynyttä alkion/sikiön kuolleisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Tarceva-hoidon aikana. Asianmukaisia ehkäisymenetelmiä on käytettävä hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa raskauden aikana vain, jos mahdollinen äidin saama hyöty on suurempi kuin sikiölle aiheutuva haitta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö erlotinibi äidinmaitoon. Äitejä on kehotettava lopettamaan imettäminen Tarceva-hoidon ajaksi, koska hoidosta saattaa olla haittaa lapselle.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä. Hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia ei voida kuitenkaan poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymistoimintoihin (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia hoidon vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta erlotinibi ei heikennä älyllistä suorituskykyä.

4.8 Haittavaikutukset

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (Tarceva-monoterapiahoito):

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ihottuma (75 %) ja ripuli (54 %) satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21; Tarcevan annostelu toisessa linjassa). Useimpien oireiden vaikeusasteluokka oli 1/2, eivätkä ne vaatineet erityisiä toimenpiteitä. Vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja saman vaikeusasteluokan ripulia 6 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista, ja ne johtivat hoidon keskeyttämiseen 1 %:ssa tapauksista. Annosta pienennettiin ihottuman vuoksi 6 %:lla ja ripulin vuoksi 1 %:lla potilaista. BR.21-tutkimuksessa ihottuma ilmaantui keskimäärin 8 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 12 vuorokauden (mediaani) kuluttua.

Yleisesti ihottuma ilmenee lievänä tai kohtalaisena punoittavana ja märkänäppyläisenä ihottumana. Ihottumaa saattaa esiintyä tai se pahenee ihoalueilla, jotka altistuvat auringonvalolle. Potilaita on neuvottava käyttämään suojaavia vaatteita ja/tai aurinkovoidetta (esim. mineraalipohjaisia) auringonpaisteessa.

Taulukossa 1 on NCI-CTC-luokituksen (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä BR.21-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla yleisempiä (≥ 3 %) kuin plaseboryhmän potilailla ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarceva-ryhmän potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1.

Hyvin yleiset haittavaikutukset BR.21-tutkimuksessa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

 

 

 

 

 

 

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja

 

 

 

 

 

 

 

ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Ruokahaluttomuus

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Silmäsairaudet

 

Silmän kuivuudesta johtuva

sarveis- ja sidekalvon tulehdus

 

 

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Hengenahdistus

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

< 1

Pahoinvointi

 

Oksentelu

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Vatsakipu

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

< 1

Kutina

 

< 1

Ihon kuivuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Kahdessa muussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) Tarcevaa annettiin ylläpitohoitona ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Nämä tutkimukset tehtiin yhteensä 1532 potilaalla, joilla oli edennyt, uusiutunut tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet ensilinjan standardihoitona platinapohjaista solunsalpaajahoitoa. Tutkimuksessa ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja.

Tutkimuksissa BO18192 ja BO25460 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma ja ripuli (ks. taulukko 2). Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu kummassakaan tutkimuksessa. Tutkimuksessa BO18192 Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja < 1 %:lla ripulin vuoksi, kun taas tutkimuksessa BO25460 yhdenkään potilaan hoitoa ei keskeytetty ihottuman tai ripulin vuoksi. Tutkimuksessa BO18192 tehtiin annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) 8,3 %:lla ihottuman ja 3 %:lla ripulin seurauksena, ja tutkimuksessa BO25460 niitä tehtiin 5,6 %:lla potilaista ihottuman ja 2,8 %:lla ripulin seurauksena.

Taulukko 2: Yleisimmät haittavaikutukset tutkimuksissa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Plasebo

Tarceva

 

Plasebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Ihottuma, kaikki

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

6,0

5,0

 

1,6

Ripuli, kaikki

20,3

4,5

24,2

 

4,4

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

1,8

2,5

 

0,3

*Turvallisuusanalyysiin mukaan otettu potilasjoukko

Avoimeen, satunnaistettuun faasin III tutkimukseen ML20650 osallistui 154 potilasta. Tarcevan ensilinjan hoidon turvallisuutta NSCLC:ssä arvioitiin 75 potilaalla, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita kasvaimessa. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu näillä potilailla.

Tutkimuksessa ML20650 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma (80 %, kaikki asteet) ja ripuli (57 %, kaikki asteet). Useimmat haittavaikutukset olivat astetta 1 ja 2 eivätkä vaatineet hoitoa. Asteen 3 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja asteen 3 ripulia 4 %:lla potilaista. Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu. Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja 1 %:lla ripulin vuoksi. Annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) tehtiin 11 %:lla ihottuman ja 7 %:lla ripulin seurauksena.

Haimasyöpä (Tarceva-yhdistelmähoito gemsitabiinin kanssa):

Keskeisessä PA.3-haimasyöpätutkimuksessa, jossa potilaat saivat Tarcevaa 100 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa, yleisimmät haittavaikutukset olivat uupumus, ihottuma ja ripuli. Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa haarassa vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa ja ripulia raportoitiin kumpaakin 5 %:lla potilaista. Ihottuma ilmaantui keskimäärin 10 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 15 vuorokauden (mediaani) kuluttua. Ihottuma ja ripuli johtivat kumpikin annostuksen pienentämiseen 2 %:lla potilaista ja tutkimuksen keskeyttämiseen enintään 1 %:lla Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista.

Taulukossa 3 on NCI-CTC-kriteerien (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä PA.3-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat yleisempiä (≥ 3 %) Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia saaneilla potilailla kuin plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarcevaa 100 mg ja gemsitabiinia saaneista potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3.

Hyvin yleiset haittavaikutukset PA.3-tutkimuksessa (100 mg:n kohortissa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

Painon lasku

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Masennus

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermoston häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatia

 

< 1

< 1

Päänsärky

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Dyspepsia

 

< 1

< 1

Ilmavaivat

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

Hiustenlähtö

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

Lämmönnousu

 

Vilunväristys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Muut havainnot:

Tarcevan turvallisuustiedot perustuvat yli 1500 potilaaseen, jotka saivat monoterapiana vähintään yhden 150 mg:n annoksen Tarcevaa ja yli 300 haimasyöpäpotilaaseen, jotka saivat Tarcevaa 100 mg:n tai 150 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa.

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu potilailla, jotka saivat Tarcevaa ainoana lääkkeenä, ja potilailla, jotka saivat Tarcevaa samanaikaisesti solunsalpaajien kanssa.

BR21- ja PA3-tutkimuksissa esiintyneet hyvin yleiset haittavaikutukset on esitetty taulukoissa 1 ja 3. Muut, myös muista tutkimuksista, raportoidut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 4.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4.

Yhteenveto haittavaikutuksista yleisyysluokittain

 

 

Elinjärjestelmä Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

 

yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

harvinainen

(≥ 1/10 000,

harvinainen

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/1 000,

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

 

 

 

< 1/100)

 

 

Silmät

 

- Sarveiskalvo-

- Silmäripsien

 

- Sarveiskalvon

 

 

tulehdus

muutokset2

 

perforaatiot

 

 

- Sidekalvotulehdus 1

 

 

- Sarveiskalvon

 

 

 

 

 

haavauma

 

 

 

 

 

- Uveiitti

Hengityselimet,

 

- Nenäverenvuoto

- Interstitiaalinen

 

 

rintakehä ja

 

 

keuhkosairaus

 

 

välikarsina

 

 

(ILD)3

 

 

Ruoansulatus- - Ripuli7

- Ruoansulatus-

-Ruoansulatus-

 

 

elimistö

 

kanavan verenvuoto4, 7

kanavan

 

 

 

 

 

perforaatio7

 

 

Maksa ja sappi

-Muutokset

 

 

- Maksan

 

 

maksan

 

 

vajaatoiminta6

 

 

toiminta-

 

 

 

 

 

kokeissa5

 

 

 

 

Iho ja

 

- Alopesia

- Hirsutismi

- Kämmenten ja

- Stevens–

ihonalainen

 

- Ihon kuivuminen1

- Kulmakarvojen

jalkapohjien

Johnsonin

kudos

 

- Kynnenvierus-

muutokset

erytrodysestesia

oireyhtymä tai

 

 

tulehdus

- Hauraat ja

 

toksinen

 

 

- Karvatuppitulehdus

irtoilevat kynnet

 

epidermaalinen

 

 

- Akne tai

- Lievät iho-oireet

 

nekrolyysi7

 

 

aknetyyppinen

esim. hyperpig-

 

 

 

 

ihottuma

mentaatio

 

 

 

 

- Ihon haavaumat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja

 

- Munuaisten

- Munuais-

 

 

virtsatiet

 

vajaatoiminta1

tulehdus1

 

 

 

 

 

- Proteinuria1

 

 

1PA.3-tutkimuksessa

2Mukaan lukien silmäripsien sisäänpäin kasvaminen, liiallinen kasvu ja paksuuntuminen

3Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon (ks. kohta 4.4). Ilmaantuvuuden on havaittu olevan suurempi Japanissa tehtyihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (ks. kohta 4.4).

4Kliinisissä tutkimuksissa osa tapauksista on liittynyt samanaikaiseen varfariinihoitoon ja osa samanaikaiseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön (ks. kohta 4.5).

5Mukaan lukien alaniiniaminotransferaasi- [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi- [ASAT] ja bilirubiiniarvot. Nämä olivat hyvin yleisiä PA.3 tutkimuksessa ja yleisiä BR.21 tutkimuksessa. Tapaukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä tai liittyivät maksametastaaseihin.

6Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset. Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset (ks. kohta 4.4).

7Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Terveet tutkimushenkilöt ovat sietäneet Tarcevaa oraalisina kerta-annoksina, joissa on ollut enintään 1000 mg ja syöpäpotilaat annoksina, joissa on ollut enintään 1600 mg erlotinibia. Terveille tutkimushenkilöille annetut toistuvat 200 mg:n annokset kahdesti vuorokaudessa olivat huonosti siedettyjä jo muutaman päivän hoidon jälkeen. Näistä tutkimuksista saatujen tulosten perusteella suositellun annoksen ylittäminen saattaa aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia, kuten ripulia, ihottumaa ja mahdollisesti maksan aminotransferaasiarvojen nousua.

Hoito

Jos yliannostusta epäillään, Tarceva-lääkitys on keskeytettävä ja aloitettava oireenmukainen hoito.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE03

Vaikutusmekanismi

Erlotinibi on ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyypin 1 (EGFR, joka tunnetaan myös nimellä HER1) tyrosiinikinaasin estäjä. Erlotinibi estää voimakkaasti EGFR:n solunsisäistä fosforylaatiota. EGFR ilmentyy terveiden solujen ja syöpäsolujen pinnalla. Ei-kliinisissä koemalleissa EGFR-fosfotyrosiinin esto johtaa solun kasvun pysähtymiseen ja/tai solukuolemaan.

EGFR-mutaatiot saattavat aiheuttaa antiapoptoottisen ja proliferatiivisen signaalinvälitysreitin jatkuvan aktivaation. EGFR-mutaatio positiivisissa kasvaimissa erlotinibin voimakas vaikutus perustuu erlotinibin voimakkaaseen kiinnittymiseen ATP:n sitoutumispaikkaan EGFR:n mutatoituneella kinaasialueella. Signaalinvälitysreitin estäminen estää solujen lisääntymisen ja käynnistää solukuolemat sisäisen apoptoottisen mekanismin kautta. Kasvaimen regressio havaitaan hiirimallissa, joka ilmentää näitä aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Kliininen teho

- Ensilinjan hoito NSCLC-potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita (Tarceva- monoterapiahoito):

Tarcevan teho osoitettiin avoimessa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa (ML20650, EURTAC), jossa ensilinjan NSCLC-potilailla oli aktivoivia EGFR-mutaatioita kasvaimissa. Tutkimukseen osallistui kaukaasialaisia potilaita, joilla oli metastasoitunut tai paikallisesti levinnyt NSCLC (aste IIIB ja IV). Potilaat, joiden kasvaimessa oli mutaatioita EGFR:n tyrosiinikinaasialueella (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 mutaatio), eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa tai muuta systeemistä kasvainkemoterapiaa levinneeseen tautiin. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 kahteen ryhmään, jotka saivat joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai platinapohjaista yhdistelmähoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijoiden määrittelemä PFS. Tehoa kuvaavat tulokset esitetään taulukossa 5.

Kuva 1: Kaplan–Meier-arvio tutkijoiden määrittelemästä taudin etenemisvapaa elinajasta (PFS) tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) (cut-off: huhtikuussa 2012)

Taulukko 5: Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) Tarceva verrattuna solunsalpaajahoitoon

 

 

Tarceva

Solun-

Riskisuhde

p-arvo

 

 

 

salpaajahoito

(95% CI)

 

Suunniteltu

 

n = 77

n = 76

 

 

välianalyysi

 

 

 

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma:

 

 

 

 

(35% OS

 

 

 

 

taudin etenemisvapaa elinaika

 

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

(PFS, mediaani, kuukausina)*

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

tutkijoiden määrittelemä **

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Cut-off: elokuu 2010

Riippumaton

10,4

5,4

[0,27–0,64]

 

 

0,47

p = 0,003

 

arviointilautakunta **

 

 

[0,27–0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

Kokonaiselinaika (OS)

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(kuukausina)

[0,47–1,37]

 

 

 

 

Eksplora-

 

n = 86

n = 87

 

 

tiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

analyysi

PFS (mediaani, kuukausina),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

(40% OS

tutkijoiden määrittelemä

[0,27–0,54]

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

(n=173)

OS (kuukausina)

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

 

[0,65–1,68]

Cut-off: tammikuu 2011

 

 

 

 

Päivitetty

 

n = 86

n = 87

 

 

analyysi

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% OS

PFS (mediaani, kuukausina)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

maturity)

[0,23–0,49]

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

0,93

 

 

OS*** (kuukausina)

22,9

20,8

p = 0,7149

Cut-off: huhtikuu 2012

[0,64–1,36]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR = complete response = täydellinen vaste; PR = partial response = osittainen vaste

*Taudin etenemisen tai kuoleman riskissä havaittiin 58 %:n väheneminen

**Tutkijoiden ja riippumattoman arviointilautakunnan arvioiden yhtäpitävyys oli 70 %

***Suurta vaihtovuorisuutta havaittiin 82 %:lla niillä solunsalpaajahaaran potilaista, jotka olivat saaneet jatkohoitoa EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjällä. Näistä potilasta kaikki paitsi kaksi olivat saaneet Tarcevaa jatkohoitona.

- Ylläpitohoito NSCLC-potilaille ensilinjan solunsalpaajan jälkeen (Tarceva monoterapia-hoito):

Tarcevan ylläpitohoidon tehoa ja turvallisuutta NSCLC-potilailla on tutkittu satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (BO18192, SATURN) ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Tutkimukseen osallistui 889 paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, joilla tauti ei ollut edennyt platinapohjaisen yhdistelmähoidon 4 syklin jälkeen. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (1:1), jotka saivat suun kautta kerran päivässä joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai plasebovalmistetta taudin etenemiseen asti. Ensisijaiseen päätetapahtumaan kuului taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) kaikilla tutkimuspotilailla. Tutkimushaarojen välillä väestötilastolliset tekijät ja taudin piirteet olivat lähtötilanteessa hyvin tasapainossa. Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joilla oli ECOG PS >1 ja merkittävä maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Tässä tutkimuksessa kokonaispotilasjoukon todettiin hyötyneen hoidosta ensisijaisena päätetapahtumana olleen etenemisvapaan elinajan suhteen (HR = 0,71, p < 0,0001) sekä toissijaisena päätetapahtumana olleen kokonaiselinajan suhteen (HR = 0,81, p = 0,0088). Suurin hyöty havaittiin kuitenkin ennalta määritellyssä eksploratiivisessa analyysissä potilaista, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita (n = 49), missä todettiin merkittävä hyöty etenemisvapaan elinajan osalta (HR = 0,10, 95 % luottamusväli 0,04–0,25; p < 0,0001) ja kokonaiselinajan riskisuhteen osalta, joka oli 0,83

(95 %:n luottamusväli 0,34–2,02). EGFR-mutaatiopositiivisessa potilasjoukossa 67 % plaseboa saaneista potilaista sai toisen tai myöhemmän linjan hoitona EGFR-tyrosiinikinaasin estäjiä.

Tutkimukseen BO25460 (IUNO) osallistui 643 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC ja joiden kasvaimissa ei ollut aktivoivia EGFR-mutaatioita (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 pistemutaatio [L858R]) ja joiden tauti ei ollut edennyt neljän hoitosyklin ajan annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tutkimuksen tavoite oli verrata kokonaiselinaikaa ensilinjan ylläpitohoitona annetun erlotinibihoidon ja taudin etenemisen aikana annetun erlotinibihoidon välillä. Tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaa. Kokonaiselinaika käytettäessä Tarceva-valmistetta ensilinjan ylläpitohoitona ei ollut parempi verrattuna Tarceva-valmisteen käyttöön toisen linjan hoitona, kun potilaiden kasvaimessa ei ollut aktivoivaa EGFR-mutaatiota (HR = 1,02, 95 %:n luottamusväli 0,85–1,22, p = 0,82). Toissijaisessa päätetapahtumassa eli etenemisvapaassa elinajassa ei todettu eroa Tarceva-valmisteella ja plasebolla toteutetun ylläpitohoidon yhteydessä (HR = 0,94, 95 %:n luottamusväli 0,80–1,11;

p = 0,48).

Tutkimuksen BO25460 (IUNO) tietojen perusteella Tarceva-valmistetta ei suositella käytettäväksi ensilinjan ylläpitohoitona potilaille, joilla ei ole aktivoivaa EGFR-mutaatiota.

- NSCLC-hoito, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi (Tarceva-monoterapiahoito):

Tarcevan teho ja turvallisuus toisessa ja kolmannessa hoitolinjassa osoitettiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21), johon osallistuneilla 731 potilaalla oli paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin vähintään yhden solunsalpaajahoidon, joka oli osoittautunut tehottomaksi. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (2:1), jotka saivat joko Tarcevaa 150 mg tai plasebovalmistetta suun kautta kerran päivässä. Tutkimuksen tulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika, taudin etenemisvapaa elinaika (PFS), hoitovaste, vasteen kesto, aika ennen keuhkosyöpään liittyvien oireiden (yskä, hengenahdistus ja kipu) pahenemista ja turvallisuus. Ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Demografiset ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Noin kaksi kolmasosaa potilaista oli miehiä, ja ECOG-luokituksen mukainen toimintakyky oli lähtötilanteessa noin kolmanneksella potilaista 2 ja 9 %:lla potilaista 3. Tarceva-ryhmän potilaista 93 % ja plaseboryhmän potilaista 92 % oli saanut aikaisemmin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, ja Tarceva-ryhmän potilaista 36 % ja plaseboryhmästä 37 % oli saanut taksaanihoitoa.

Korjattu riskisuhde kuolemalle (hazard ratio, HR) Tarceva-ryhmässä suhteessa plaseboryhmään oli 0,73 (95 %:n luottamusväli 0,60–0,87) (p = 0,001). Tarceva-ryhmän potilaista 31,2 % ja plaseboryhmän potilaista 21,5 % oli elossa 12 kuukauden kuluttua. Kokonaiselinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 6,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,5–7,8 kuukautta) ja plaseboryhmässä 4,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 4,1–6,3 kuukautta).

Hoidon vaikutusta kokonaiselinaikaan tutkittiin erilaisissa potilaiden alaryhmissä. Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen seuraavissa potilasryhmissä: lähtötason suorituskykyluokka (ECOG) 2–3 (riskisuhde 0,77; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai 0-1 (riskisuhde 0,73; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9), mies (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai nainen

(riskisuhde 0,80; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,1), alle 65-vuotiaat potilaat (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai tätä vanhemmat potilaat (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), yksi aikaisempi hoitojakso (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai useampi kuin yksi hoitojakso (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), valkoihoiset (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai aasialaiset potilaat (riskisuhde 0,61; 95 %:n luottamusväli 0,4–1,0), adenokarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,71; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai levyepiteelikarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,67; 95 %:n luottamusväli 0,5–0,9). Sen sijaan vaikutusta kokonaiselinaikaan ei havaittu potilailla, joilla oli histologialtaan muu kasvain kuin adenokarsinooma tai levyepiteelikarsinooma (riskisuhde 1,04; 95 %:n luottamusväli 0,7-1,5). Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen potilailla, joilla oli diagnoosia tehtäessä alle asteen IV sairaus (riskisuhde 0,65; 95 %:n luottamusväli 0,5-0,8) kuin potilailla, joilla oli asteen IV sairaus

(riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,7-1,2). Potilaat, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet, hyötyivät erlotinibista enemmän (riskisuhde 0,42; 95 %:n luottamusväli 0,28–0,64) verrattuna nykyisiin tupakoitsijoihin tai aikaisemmin tupakoineisiin potilaisiin (riskisuhde 0,87; 95 %:n luottamusväli 0,71–1,05).

Niillä 45 %:lla potilaista, joiden kasvainten EGFR-status tunnettiin, riskisuhde oli EGFR-positiivisten potilaiden osalta 0,68 (95 %:n luottamusväli 0,49–0,94) ja EGFR-negatiivisten osalta 0,93 (95 %:n luottamusväli 0,63–1,36). EGFR-status määritettiin immunohistokemiallisesti käyttäen EGFR pharmDx -systeemiä. EGFR-negatiiviseksi määriteltiin tapaukset, joissa alle 10 % kasvainsoluista värjäytyi. Muilla 55 %:lla potilaista, joilla EGFR-statusta ei tunnettu, riskisuhde oli 0,77 (95 %:n luottamusväli 0,61–0,98).

Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 9,7 viikkoa (95 %:n luottamusväli 8,4–12,4 viikkoa) ja plaseboryhmässä 8,0 viikkoa (95 %:n luottamusväli 7,9–8,1 viikkoa).

RECIST-kriteereihin perustuva objektiivinen hoitovaste oli Tarceva-ryhmässä 8,9 % (95 %:n luottamusväli 6,4–12,0). Ensimmäiset 330 potilasta arvioitiin keskitetysti (hoitovaste 6,2 %), ja tutkijat arvioivat 401 potilasta (hoitovaste 11,2 %).

Vasteen keston mediaani oli 34,3 viikkoa, vaihteluväli oli 9,7–57,6+ viikkoa. Täydellinen vaste, osittainen vaste tai stabiili tauti todettiin Tarceva-ryhmässä 44,0 %:lla ja plaseboryhmässä 27,5 %:lla potilaista (p = 0,004).

Tarcevan aikaansaama elinaikahyöty tuli esiin myös potilailla, joilla ei saavutettu objektiivista tuumorivastetta (RECIST-kriteerien perusteella). Tästä oli osoituksena se, että riskisuhde kuolemalle oli 0,82 (95 %:n luottamusväli 0,68–0,99) potilailla, joiden paras hoitovaste oli stabiili tai etenevä tauti.

Tarcevalla oli suotuisa vaikutus oireisiin, sillä se viivästytti merkitsevästi yskän, hengenahdistuksen ja kivun pahenemista plasebovalmisteeseen verrattuna.

- Haimasyöpä (Tarceva yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa PA.3-tutkimuksessa):

Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin paikallisesti levinneen, leikattavaksi soveltumattoman tai metastasoituneen haimasyövän ensivaiheen hoitona satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Tarcevaa tai plaseboa kerran vuorokaudessa jatkuvan hoito-ohjelman mukaan sekä gemsitabiinia laskimoon [1000 mg/m2, 1. hoitojakso – 8 viikkoa: 1., 8., 15., 22., 29., 36. ja 43. päivänä; 2. hoitojakso ja sitä seuraavat jaksot – 4 viikkoa: 1., 8. ja 15. päivänä (hyväksytty annos ja hoito-ohjelma haimasyövässä, ks. gemsitabiinin valmisteyhteenveto)]. Tarceva tai plasebo otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen tai sietämättömien toksisten vaikutusten ilmaantumiseen asti. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Potilaiden demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet olivat lähtötilanteessa samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä, Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia tai plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, lukuun ottamatta hieman suurempaa naisten osuutta erlotinibi/gemsitabiini-haarassa verrattuna plasebo/gemsitabiini-haaraan:

Lähtötilanne

 

Tarceva

Plasebo

Naiset

 

51 %

44 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 0

 

31 %

32 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 1

 

51 %

51 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 2

 

17 %

17 %

Metastasoitunut tauti lähtötilanteessa

 

77 %

76 %

 

 

Elinajan arviointi tehtiin hoitoaikeen (”intent-to-treat”) mukaisessa potilasjoukossa, ja se perustui elinajan seurantatietoihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (metastasoitunutta ja paikallisesti edennyttä tautia koskevat tulokset on saatu eksploratiivisesta alaryhmäanalyysistä).

 

 

 

 

Luottamus

 

 

 

 

Tarceva

Plasebo

Ero ( )

-väli erolle

Riski-

Luottamusväli

p-arvo

Tulosmuuttuja

(kk)

(kk)

(kk)

( )

suhde

riski-suhteelle

 

 

 

Kaikki

potilaat

 

 

 

Kokonaiselinajan

6,4

6,0

0,41

-0,54–1,64

 

 

 

mediaani

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,8

7,6

1,16

-0,05–2,34

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla

metastasoitunut tauti

 

 

Kokonaiselinajan

5,9

5,1

0,87

-0,26–1,56

 

 

 

mediaani

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,1

6,7

1,43

0,17–2,66

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla paikallisesti edennyt tauti

 

 

Kokonaiselinajan

8,5

8,2

0,36

-2,43–2,96

 

 

 

mediaani

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

10,7

10,5

0,19

-2,43–2,69

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kaikkien potilaiden kokonaiselinaika

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

Riskisuhde = 0,82

 

 

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

p = 0,028

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

 

0.3

 

 

 

(n = 261): kokonaiselinajan

 

 

 

 

 

mediaani 6,4 kk

 

 

 

 

0.2

 

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

(n = 260): kokonaiselin-

 

 

 

 

 

0.0

 

ajan mediaani 6,0 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kokonaiselinaika potilailla, joilla on etäpesäkkeitä

1.0

0.9

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

Riskisuhde = 0,80

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0.6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

0.3

 

 

(n = 200): kokonaiselinajan

 

 

 

mediaani 5,93 kk

 

 

0.2

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

(n = 197): kokonaiselin-

 

 

 

 

0.0

ajan mediaani 5,06 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

Post-hoc-analyysin mukaan potilaat, joiden kliininen tila on lähtötilanteessa suotuisa (alhainen kivun intensiteetti, hyvä elämänlaatu ja hyvä suorituskyky), saattavat hyötyä Tarceva-hoidosta muita potilaita enemmän. Hyöty tulee parhaiten esille, jos potilaan kivun intensiteettiä mittaava pistemäärä lähtötilanteessa on alhainen.

Post-hoc-analyysissä Tarcevaa saaneilla potilailla, joille kehittyi ihottuma, kokonaiselinajan mediaani oli pidempi verrattuna potilaisiin, joille ei kehittynyt ihottumaa (kokonaiselinajan mediaani 7,2 kk vs 5 kk; riskisuhde 0,61). Tarcevaa saavista potilaista 90 %:lle kehittyi ihottuma ensimmäisten 44 päivän aikana. Aika (mediaani) ihottuman ilmaantumiselle oli 10 päivää.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tarcevan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja haimasyövässä (ks. kohta 4.2 Lapsipotilaat).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen: Suun kautta annetun erlotinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua annostelusta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 59 %. Ruoka saattaa suurentaa lääkeainealtistusta oraalisen annoksen jälkeen.

Jakautuminen: Erlotinibin näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo on 232 l. Aine jakautuu myös ihmisen kasvainkudokseen. Erlotinibin pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 1185 ng/g tutkimuksessa, jossa neljälle potilaalle (kolmella ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja yhdellä kurkunpään syöpä) annettiin Tarcevaa 150 mg/vrk suun kautta ja kasvainnäytteet otettiin 9. hoitopäivänä kirurgisesti poistetuista kasvaimista. Tämä vastasi keskimäärin 63 %:a (vaihteluväli 5–161 %) vakaan tilan aikana mitatusta huippupitoisuudesta plasmassa. Tärkeimpien aktiivisten metaboliittien pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 160 ng/g, mikä vastasi keskimäärin 113 %:a (vaihteluväli 88– 130 %) todetusta vakaan tilan huippupitoisuudesta plasmassa. Plasman proteiineihin sitoutumisaste on noin 95 %. Erlotinibi sitoutuu seerumin albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG).

Biotransformaatio: Erlotinibi metaboloituu ihmisen maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa

ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan.

Kolme päämetaboliareittiä on tunnistettu: 1) toisen tai molempien sivuketjujen O-demetylaatio ja sitä seuraava hapettuminen karboksyylihapoiksi, 2) asetyleeniosan hapettuminen ja sitä seuraava hydrolyysi aryylikarboksyylihapoksi ja 3) fenyyliasetyleeniosan aromaattinen hydroksylaatio. Ei- kliinisissä in vitro -analyyseissä ja in vivo -kasvainmalleissa jommankumman sivuketjun O-demetylaation kautta muodostuneilla erlotinibin päämetaboliiteilla, OSI-420:llä ja OSI-413:lla, on erlotinibiin verrattava teho. Niiden pitoisuus plasmassa on < 10 % erlotinibin pitoisuudesta, ja niillä on samanlainen farmakokinetiikka kuin erlotinibilla.

Eliminaatio: Erlotinibi erittyy pääasiassa metaboliitteina ulosteeseen (> 90 %), ja munuaisten kautta eliminoituu vain pieni osa (noin 9 %) oraalisesta annoksesta. Alle 2 % suun kautta annetusta annoksesta erittyy lähtöaineena. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä Tarcevaa ainoana lääkkeenä saaneilla 591 potilaalla näennäisen puhdistuman keskiarvo oli 4,47 l/h ja puoliintumisajan mediaani 36,2 tuntia. Siten vakaan tason pitoisuus plasmassa saavutetaan todennäköisesti noin 7–

8 vuorokaudessa.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä:

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ei havaittu merkittävää yhteyttä ennustetun näennäisen puhdistuman ja potilaan iän, painon, sukupuolen tai etnisen taustan välillä. Potilaaseen liittyviä tekijöitä, jotka korreloivat erlotinibin farmakokinetiikkaan, olivat seerumin kokonaisbilirubiini, AAG ja tämänhetkinen tupakointi. Seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiini- ja AAG-pitoisuuksiin liittyi hidastunut erlotinibin puhdistuma. Näiden erojen kliininen merkitys on epäselvä. Tupakoitsijoilla erlotinibin puhdistuma oli sen sijaan nopeutunut. Tämä havainto vahvistettiin tupakoimattomilla ja tupakoivilla terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 150 mg:n kerta-annos erlotinibia suun kautta. Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 1056 ng/ml tupakoimattomilla ja 689 ng/ml tupakoitsijoilla; tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien keskiarvojen suhde oli 65,2 % (95 %:n luottamusväli: 44,3–95,9; p = 0,031). AUC0-inf-arvon geometrinen keskiarvo oli 18726 ng•h/ml tupakoimattomilla ja

6718 ng•h/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 35,9 % (95 %:n luottamusväli: 23,7–54,3; p < 0,0001). C24h-arvon geometrinen keskiarvo oli 288 ng/ml tupakoimattomilla ja 34,8 ng/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 12,1 % (95 %:n luottamusväli: 4,82–30,2; p = 0,0001).

Faasin III NSCLC pivotaalitutkimuksessa tupakoitsijoilla erlotinibin alhaisin pitoisuus plasmassa vakaassa tilassa oli 0,65 µg/ml (n = 16), joka oli noin 2 kertaa alhaisempi kuin tupakoinnin lopettaneilla tai potilailla, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet (1,28 µg/ml, n = 108). Tämä vaikutus oli seurausta erlotinibin näennäisen plasmapuhdistuman 24 %:n noususta. Faasin I annosvastetutkimuksessa tupakoivien NSCLC-potilaiden farmakokineettiset analyysit tehtiin vakaassa tilassa. Analyysit osoittivat, että erlotinibialtistuma kasvoi suhteessa annokseen, kun Tarcevan annosta nostettiin 150 mg:sta korkeimpaan siedettyyn 300 mg:n annokseen. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa oli tupakoitsijoilla 1,22 µg/ml (n = 17) 300 mg:n annoksella.

Farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi Tarceva-hoidon ajaksi, sillä muutoin plasman lääkeainepitoisuudet saattavat pienentyä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella opioidi näytti suurentavan altistusta noin 11 %.

Toisessa populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibia koskevat tiedot oli saatu

204 haimasyöpäpotilaalta, jotka saivat yhdistelmähoitona erlotinibia ja gemsitabiinia. Tämä analyysi osoitti, että erlotinibin puhdistumaan vaikuttavat kovariaatit olivat haimasyöpätutkimuksen potilailla hyvin samankaltaiset kuin aikaisemmassa farmakokineettisessä analyysissä potilailla, jotka saivat erlotinibia ainoana lääkeaineena. Uusia kovariaattivaikutuksia ei havaittu. Gemsitabiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut erlotinibin puhdistumaan plasmasta.

Pediatriset potilaat: Ei ole tutkittu erikseen pediatrisilla potilailla.

Iäkkäät potilaat: Ei ole tutkittu erikseen iäkkäillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi poistuu pääasiassa maksan kautta. Kiinteitä kasvaimia ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh pistemäärä 7–9), erlotinibin AUC0-t-arvon geometrinen keskiarvo oli 27000 ng•h/ml ja Cmax-arvon 805 ng/ml. Potilailla, joiden maksa toimi normaalisti mukaan lukien potilaat, joilla oli primaarinen maksasyöpä tai maksametastaaseja, vastaavat arvot olivat 29300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml. Vaikka Cmax-arvo oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eroa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta erlotinibin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiinipitoisuuksiin liittyi hitaampi erlotinibin puhdistuma.

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibi ja sen metaboliitit eivät erity merkittävässä määrin munuaisten kautta, sillä vain alle 9 % kerta-annoksesta erittyy virtsaan. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibipuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä ei havaittu kliinisesti merkittävää yhteyttä. Tutkimustuloksia ei ole potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 15 ml/min.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pitkäaikaisen annostelun vaikutukset, joita havaittiin vähintään yhdellä eläinlajilla tai yhdessä tutkimuksessa, kohdistuivat sarveiskalvoon (atrofia, haavaumat), ihoon (karvatuppien degeneraatio ja tulehdus, punoitus ja karvanlähtö), munasarjoihin (atrofia), maksaan (maksanekroosi), munuaisiin (munuaisten papillanekroosi ja munuaistiehyiden laajentuma) ja ruoansulatuselimistöön (hidastunut mahalaukun tyhjeneminen ja ripuli). Punasoluarvot olivat alentuneet ja valkosoluarvot, pääasiassa neutrofiiliarvo, olivat koholla. Lisäksi havaittiin hoitoon liittyviä ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousuja. Nämä löydökset tehtiin altistuksen ollessa selvästi kliinisesti merkittävän altistustason alapuolella.

Vaikutusmekanisminsa perusteella erlotinibi saattaa olla teratogeeninen. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvaa toksisuutta selvittelevissä tutkimuksissa rotille ja kaniineille annettiin lähes maksimaalisia siedettyjä annoksia ja/tai emolle toksisia annoksia. Tutkimuksissa havaittiin lisääntymistoimintoihin kohdistuvia (alkiotoksisuutta rotilla ja alkion resorptiota sekä sikiötoksisuutta kaniineilla) ja kehitykseen kohdistuvia (jälkeläisten kasvun hidastumista ja elinajan lyhenemistä rotilla) toksisia vaikutuksia, mutta teratogeenisuutta tai fertiliteetin heikkenemistä ei havaittu. Nämä löydökset tehtiin kliinisesti merkittävällä altistustasolla.

Erlotinibilla saatiin negatiivinen tulos tavanomaisissa genotoksisuustutkimuksissa. Tulokset olivat negatiivisia kaksi vuotta kestäneissä rottien ja hiirten karsinogeenisuustutkimuksissa, vaikka altistukset ylittivät ihmisen terapeuttisen altistuksen (2 ja 10 kertaa korkeampi perustuen Cmax- ja/tai AUC-arvoihin).

Rotilla havaittiin lievä fototoksinen ihoreaktio UV-säteilyaltistuksen jälkeen.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Tyypin A natriumtärkkelysglykolaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti (E470 b)

Tabletin päällyste:

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Hypromelloosi (E464)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

30 tabletin PVC-läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolla.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/311/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. syyskuuta 2005

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 2. heinäkuu 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tarceva 150 mg kalvopäällysteiset tabletit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg erlotinibia (erlotinibihydrokloridina).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 103,82 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Valkoisia tai kellertäviä, pyöreitä, kaksoiskuperia tabletteja, joiden toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ‘T 150’.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC):

Tarceva on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi paikallisesti levinneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Tarceva on myös tarkoitettu ylläpitohoitoon heti ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita ja joiden tauti on stabiili ensimmäisessä linjassa annetun solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tarceva on tarkoitettu myös paikallisesti levinneen tai metastasoituneen NSCLC:n hoitoon, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen.

Hoidosta ei ole osoitettu saatavan elinaikahyötyä eikä muitakaan kliinisesti merkittäviä vaikutuksia potilaille, joiden kasvaimet ovat epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) IHC-negatiivisia (ks. kohta 5.1).

Haimasyöpä:

Tarceva on tarkoitettu yhdessä gemsitabiinin kanssa metastasoituneen haimasyövän hoitoon.

Määrättäessä Tarcevaa on huomioitava tekijät, jotka vaikuttavat elinajan pidentymiseen (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Paikallisesti edennyttä tautia sairastavilla potilailla elinaikahyötyä ei ole osoitettu.

4.2 Annostus ja antotapa

Tarceva-hoito tulee toteuttaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä:

EGFR-mutaatiotestaus pitäisi tehdä ennen Tarceva-hoidon aloitusta potilaille, jotka saavat ensilinjan hoitoa levinneeseen tai metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 150 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen.

Haimasyöpä:

Tarcevan suositeltu vuorokausiannos on 100 mg, joka otetaan vähintään tunti ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa (ks. gemsitabiinin valmisteyhteenvedosta käyttö haimasyövän hoidossa).

Jos potilaalla ei esiinny ihottumaa ensimmäisten 4–8 hoitoviikon aikana, Tarceva-hoidon jatkaminen on arvioitava uudelleen (ks. kohta 5.1).

Jos annoksen muuttaminen on tarpeen, annosta on pienennettävä 50 mg kerrallaan (ks. kohta 4.4). Tarcevaa on saatavana vahvuuksina 25 mg, 100 mg ja 150 mg.

Annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, jos samanaikaisesti annetaan CYP3A4-substraatteja tai muita CYP3A4-entsyymin toimintaa muuttavia aineita (ks. kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi eliminoituu metaboloitumalla maksassa ja erittymällä sappeen. Erlotinibialtistus oli samanlainen kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child– Pugh pistemäärä 7–9) verrattuna potilaisiin, joiden maksa toimi normaalisti. Varovaisuutta on kuitenkin syytä noudattaa, jos Tarcevaa annetaan maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Annoksen pienentämistä tai Tarceva-hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos vakavia haittavaikutuksia esiintyy. Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu vaikeaa maksan toimintahäiriötä (AST/SGOT ja ALT/SGPT > 5 x ULN) sairastavilla potilailla. Tarcevan käyttöä ei suositella vaikeaa maksan toimintahäiriötä sairastaville potilaille (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalialueen yläraja). Farmakokineettisten tietojen perusteella annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen, jos potilaalla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Tarcevaa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Pediatriset potilaat: Erlotinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tarcevaa ei suositella pediatrisille potilaille.

Tupakoijat: Tupakoinnin on osoitettu vähentävän erlotinibialtistusta 50–60 %:lla. Korkeimmat siedetyt Tarceva-annokset ovat olleet 300 mg tupakoivilla NSCLC-potilailla. Suositeltua aloitusannosta korkeammilla annoksilla ei ole osoitettu tehoa ja pitkäaikaista turvallisuutta potilailla, jotka jatkavat tupakointia (ks. kohdat 4.5 ja 5.2). Erlotinibin pitoisuus plasmassa on tupakoitsijoilla alhaisempi kuin tupakoimattomilla, ja tämän vuoksi tupakoitsijoita on neuvottava lopettamaan tupakointi.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys erlotinibille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

EGFR-mutaatiostatuksen arviointi

Väärän negatiivisen tai positiivisen tuloksen välttämiseksi hyvin validoidun ja luotettavan menetelmän valinta on tärkeää potilaan EGFR-mutaatiostatusta arvioitaessa.

Tupakoijat

Tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi, sillä tupakoitsijoilla plasman erlotinibipitoisuudet alenevat tupakoimattomiin verrattuna. Pitoisuuden pienentyminen on todennäköisesti kliinisesti merkityksellistä (ks. kohta 4.5).

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän, haimasyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon, on raportoitu melko harvoin interstitiaalisen keuhkosairauden (ILD) kaltaisia tapahtumia ja myös niihin liittyneitä kuolemantapauksia.

Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoa koskevassa keskeisessä BR.21-tutkimuksessa ILD:n ilmaantuvuus oli Tarceva-ryhmässä sama (0,8 %) kuin plaseboryhmässä. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskeneiden satunnaistettujen kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä (vertailuryhmien puuttumisen takia ei otettu mukaan faasin I ja yhden hoitoryhmän faasin II tutkimuksia), ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla oli 0,9 % verrattuna 0,4 %:iin vertailuryhmien potilailla. Haimasyöpätutkimuksessa ILD:n kaltaisten tapahtumien ilmaantuvuus oli Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa ryhmässä 2,5 % ja plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä 0,4 %. Raportoituja diagnooseja epäillyissä ILD:n kaltaisissa tapahtumissa olivat pneumoniitti, sädepneumoniitti, yliherkkyydestä johtuva pneumoniitti, interstitiaalinen pneumonia, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti, keuhkofibroosi, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti ja keuhkoinfiltraatio. Oireiden ilmaantumisajankohta vaihteli muutamasta vuorokaudesta useisiin kuukausiin Tarceva-hoidon alkamisen jälkeen. Sekoittavat tai myötävaikuttavat tekijät olivat yleisiä, ja niitä olivat esimerkiksi samanaikainen tai aikaisempi solunsalpaajahoito, aikaisempi sädehoito, taustalla oleva parenkymaalinen keuhkosairaus, metastasoitunut keuhkosairaus ja keuhkoinfektiot. ILD:n ilmaantuvuus oli suurempi Japanissa tehdyissä tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (noin 5 %; kuolleisuusaste 1,5 %).

Jos potilaalle ilmaantuu äkillisesti uusia ja/tai eteneviä selittämättömiä keuhko-oireita, kuten hengenahdistusta, yskää ja kuumetta, Tarceva-hoito on keskeytettävä diagnostisen arvioinnin ajaksi. Erlotinibilla ja gemsitabiinilla samanaikaisesti hoidettavia potilaita on tarkkailtava huolellisesti mahdollisen ILD:n kaltaisen toksisuuden kehittymisen vuoksi. Jos ILD diagnosoidaan, Tarceva-hoito on lopetettava ja aloitettava asianmukainen hoito tarpeen mukaan (ks. kohta 4.8).

Ripuli, elimistön kuivuminen, elektrolyyttihäiriö ja munuaisten vajaatoiminta

Ripulia on todettu noin 50 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista mikä sisältää hyvin harvinaiset kuolemaan johtaneet tapaukset. Kohtalaista tai vaikeaa ripulia tulisi hoitaa esimerkiksi loperamidilla. Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen joissakin tapauksissa. Kliinisissä tutkimuksissa annoksia pienennettiin 50 mg kerrallaan. Annoksen pienentämistä 25 mg kerrallaan ei ole tutkittu. Jos potilaalla esiintyy vaikeaa tai jatkuvaa ripulia, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta tai oksentelua, johon liittyy kuivumista, Tarceva-hoito on keskeytettävä ja aloitettava asianmukainen hoito nestevajauksen korjaamiseksi (ks. kohta 4.8). Hypokalemiaa ja munuaisten vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu harvoin. Jotkut tapauksista olivat seurausta ripulista, oksentelusta ja/tai anoreksiasta johtuvasta vakavasta elimistön kuivumisesta, kun taas osassa tapauksista sekoittavana tekijänä oli samanaikainen solunsalpaajahoito. Mikäli ripuli on vakavaa, jatkuvaa tai johtaa elimistön kuivumiseen, Tarceva-hoito tulisi keskeyttää ja ryhtyä tehokkaisiin toimenpiteisiin potilaan nesteyttämiseksi laskimonsisäisesti. Erityisesti tulisi kiinnittää huomiota potilaisiin, joilla on näitä haittavaikutuksia pahentavia riskitekijöitä (etenkin samanaikaiset kemoterapiat ja muut lääkitykset, oireet tai sairaudet, tai muut ennalta altistavat tekijät mukaan lukien korkea ikä). Lisäksi munuaisten toimintaa ja seerumin elektrolyyttejä (mukaan lukien kalium) tulisi tarkkailla potilailla, joilla on elimistön kuivumisriski.

Maksatulehdus, maksan vajaatoiminta

Tarceva-hoidon aikana on raportoitu harvoin maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia). Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset. Siksi tällaisilla potilailla on harkittava maksan toiminnan testausta

säännöllisin väliajoin. Tarcevan anto on keskeytettävä, jos maksan toiminnassa tapahtuu vakavia muutoksia (ks. kohta 4.8). Tarcevan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö.

Ruoansulatuskanavan perforaatio

Tarcevalla hoidetuilla potilailla on suurentunut riski saada ruoansulatuskanavan perforaatio, joka havaitaan harvoin (mukaan lukien muutamat kuolemaan johtaneet tapaukset). Riski on suurentunut potilailla, jotka saavat samanaikaisesti verisuonten kasvua estäviä lääkkeitä, kortikosteroideja, tulehduskipulääkkeitä ja/tai taksaanipohjaisia solunsalpaajia tai joilla on ollut divertikkeleitä, maha- tai pohjukaissuolihaava. Tarceva-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle muodostuu ruoansulatuskanavan perforaatio (ks. kohta 4.8).

Rakkulaiset ja hilseilyä tai ihon kuoriutumista aiheuttavat iho-oireet

Rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita on raportoitu. Hyvin harvoissa tapauksissa on ollut viitteitä Stevens–Johnsonin oireyhtymästä tai toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä, jotka olivat joissakin tapauksissa kuolemaan johtavia (ks. kohta 4.8). Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava, jos potilaalle muodostuu vaikeita rakkulaisia, hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia iho-oireita. Potilaat, joilla on rakkulaisia ja hilseileviä tai ihon kuoriutumista aiheuttavia ihosairauksia, on testattava ihoinfektion varalta, ja heitä on hoidettava paikallisten hoitosuositusten mukaisesti.

Silmäoireet

Jos potilaalla on sarveiskalvontulehduksen akuutteja tai pahenemiseen viittaavia löydöksiä tai oireita, esimerkiksi silmätulehdusta, kyynelvuotoa, valoherkkyyttä, näön hämärtymistä, silmäkipua ja/tai silmän punoitusta, hänet on viipymättä ohjattava silmälääkärin arvioon. Jos diagnoosina on haavainen sarveiskalvontulehdus, Tarceva-hoito on keskeytettävä tai lopetettava. Jos diagnoosina on sarveiskalvontulehdus, hoidon jatkamisen hyötyjä ja riskejä on arvioitava huolella. Tarcevaa on käytettävä varoen potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt sarveiskalvontulehdusta, haavaista sarveiskalvontulehdusta tai vaikeaa kuivasilmäisyyttä. Piilolasien käyttö on myös riskitekijä sarveiskalvontulehdukselle ja haavautumille. Hyvin harvoissa tapauksissa Tarcevalla hoidetuilla potilailla on raportoitu sarveiskalvon perforaatiota tai haavautumia (ks. kohta 4.8).

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Voimakkaat CYP3A4-induktorit voivat heikentää erlotinibin tehoa, kun taas voimakkaat CYP3A4-estäjät voivat lisätä toksisuutta. Tämäntyyppisten aineiden samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muut yhteisvaikutukset

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ruoansulatuskanavan yläosan pH:ta muuttavat lääkkeet, kuten protonipumpun estäjät, H2-salpaajat ja antasidit, saattavat muuttaa erlotinibin liukoisuutta ja siten sen biologista hyötyosuutta. Annettaessa Tarcevaa samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa annoksen nosto ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä. Erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Erlotinibin käyttöä yhdessä H2-salpaajien ja antasidien kanssa ei ole tutkittu. Biologisen hyötyosuuden aleneminen on kuitenkin todennäköistä ja siksi tällaisten yhdistelmien käyttöä tulisi välttää (ks. kohta 4.5). Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke tulisi ottaa vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen.

Tabletit sisältävät laktoosia, joten niitä ei pidä antaa potilaille, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Erlotinibi ja muut CYP-substraatit

Erlotinibi on voimakas CYP1A1:n estäjä, kohtalainen CYP3A4:n ja CYP2C8:n estäjä sekä voimakas UGT1A1-entsyymin katalysoiman glukuronidaation estäjä in vitro.

Voimakkaan CYP1A1:n eston fysiologista merkitystä ei tunneta, sillä CYP1A1-entsyymin esiintyminen ihmiskudoksissa on hyvin harvinaista.

Annettaessa erlotinibia samanaikaisesti siprofloksasiinin kanssa, joka on kohtalainen CYP1A2:n inhibiittori, erlotinibialtistus (AUC) lisääntyi merkitsevästi (39 %), kun taas maksimipitoisuuden (Cmax) muutos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Myös altistus aktiiviselle metaboliitille lisääntyi (AUC noin 60 % ja Cmax 48 %). Näiden lisäysten kliinistä merkitystä ei tunneta. Varovaisuutta on noudatettava, kun erlotinibia annetaan yhdessä siprofloksasiinin tai potentin CYP1A2:n inhibiittorin (esim. fluvoksamiini) kanssa. Jos potilaalla esiintyy erlotinibiin liittyviä haittavaikutuksia, erlotinibiannosta voidaan alentaa.

Tarcevan anto ennen tai samanaikaisesti tyypillisten CYP3A4:n substraattien (midatsolaamin ja erytromysiinin) kanssa ei muuttanut näiden puhdistumaa, mutta näytti vähentävän suun kautta otetun midatsolaamin biologista hyötyosuutta jopa 24 %. Eräässä toisessa kliinisessä tutkimuksessa erlotinibi ei vaikuttanut samanaikaisesti annetun CYP3A4/2C8-substraatin, paklitakselin, farmakokinetiikkaan. Merkittävät vaikutukset muiden CYP3A4:n substraattien puhdistumaan ovat siksi epätodennäköisiä.

Glukuronidaation esto voi aiheuttaa yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat UGT1A1:n substraatteja ja poistuvat yksinomaan tämän reitin kautta. Potilailla, joilla UGT1A1:n pitoisuus on alhainen tai joilla on perinnöllinen glukuronidaatiohäiriö (esim. Gilbertin tauti), saattaa esiintyä kohonneita seerumin bilirubiiniarvoja. Näitä potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi metaboloituu maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan. Yhteisvaikutuksia voi esiintyä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat näiden entsyymien välityksellä tai ovat niiden estäjiä tai induktoreita.

CYP3A4:n voimakkaat estäjät vähentävät erlotinibin metaboliaa ja suurentavat erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n estäjän, ketokonatsolin (200 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibialtistus suureni (AUC 86 % ja Cmax 69 %). Siksi on syytä noudattaa varovaisuutta, jos erlotinibi yhdistetään voimakkaaseen CYP3A4:n estäjään, kuten sienilääkkeinä käytettäviin atsolijohdoksiin (ketokonatsoliin, itrakonatsoliin, vorikonatsoliin), proteaasinestäjiin, erytromysiiniin tai klaritromysiiniin. Erlotinibiannosta on pienennettävä tarvittaessa, varsinkin havaittaessa toksisia vaikutuksia.

CYP3A4:n voimakkaat induktorit tehostavat erlotinibin metaboliaa ja pienentävät merkittävästi erlotinibin pitoisuutta plasmassa. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa erlotinibia annettiin yhtaikaa voimakkaan CYP3A4:n induktorin, rifampisiinin (600 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan) kanssa, erlotinibin AUC:n mediaani pieneni 69 %. Rifampisiinin anto samanaikaisesti Tarcevan 450 mg:n kerta-annoksen kanssa johti erlotinibialtistuksen (AUC) keskiarvoon, joka oli 57,5 % Tarcevan 150 mg:n kerta-annoksen keskiarvosta, kun Tarceva annettiin ilman rifampisiinihoitoa. Tarcevan käyttöä samanaikaisesti CYP3A4:n induktorien kanssa tulee siksi välttää. Jos potilaita on tarpeen hoitaa samanaikaisesti Tarcevalla ja potentilla CYP3A4:n induktorilla, kuten rifampisiinilla, annoksen lisäämistä 300 mg:aan tulisi harkita seuraten samalla tarkasti hoidon vaikutusta potilaiden turvallisuuteen (mukaan lukien munuaisten ja maksan toiminta sekä seerumin elektrolyytit). Jos potilaat sietävät hoitoa hyvin yli 2 viikon ajan, annoksen lisäämistä 450 mg:aan voidaan harkita tarkan turvallisuusseurannan jatkuessa. Myös muut induktorit, esimerkiksi fenytoiini, karbamatsepiini, barbituraatit tai mäkikuisma (hypericum perforatum) saattavat pienentää altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, jos näitä lääkeaineita annetaan yhtaikaa erlotinibin kanssa. Mikäli

mahdollista, olisi harkittava muita vaihtoehtoisia hoitoja, joilla ei ole voimakasta CYP3A4-entsyymiä indusoivaa vaikutusta.

Erlotinibi ja kumariiniantikoagulantit

Tarcevalla hoidettavilla potilailla on raportoitu yhteisvaikutuksia kumariiniantikoagulanttien kanssa varfariini mukaan luettuna. Tästä on seurannut INR-arvojen (International Normalized Ratio) nousua ja lisääntyneitä verenvuototapahtumia, jotka ovat muutamissa tapauksissa johtaneet kuolemaan.

Kumariiniantikoagulantteja saavia potilaita on tarkkailtava säännöllisesti tromboplastiiniajan tai INR-arvon muutosten havaitsemiseksi.

Erlotinibi ja statiinit

Tarcevan ja statiinin yhtäaikainen käyttö saattaa lisätä riskiä statiinin aiheuttamalle myopatialle mukaan lukien rabdomyolyysi, jota on havaittu harvoin.

Erlotinibi ja tupakoijat

Farmakokineettisessä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tupakoivia potilaita verrattiin tupakoimattomiin, havaittiin tupakoivilla potilailla merkittävä 2,8-kertainen alenema AUCinf,-arvossa 24 tuntia Tarcevan annon jälkeen. Vastaava alenema tupakoivien potilaiden Cmax-arvossa oli 1,5-kertainen sekä plasmapitoisuus pieneni 9-kertaisesti (ks. kohta 5.2). Tämän vuoksi tupakointia jatkavia potilaita tulisi kannustaa lopettamaan tupakointi mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ennen Tarceva-hoidon aloittamista, koska muutoin plasman erlotinibipitoisuudet saattavat pienentyä. Vähentyneen lääkealtistuksen kliinistä vaikutusta ei ole luotettavasti arvioitu, mutta todennäköisesti vähentyneellä altistuksella on kliinistä merkitystä.

Erlotinibi ja P-glykoproteiinin estäjät

Erlotinibi on lääkeaineita kuljettavan P-glykoproteiinin substraatti. P-glykoproteiinin estäjien, kuten siklosporiinin ja verapamiilin, käyttö samanaikaisesti erlotinibin kanssa saattaa johtaa erlotinibin muuttuneeseen jakautumiseen ja/tai eliminaatioon. Tämän yhteisvaikutuksen merkitystä esimerkiksi keskushermoston toksisuuden kannalta ei ole selvitetty. Tällaisissa tilanteissa on noudatettava varovaisuutta.

Erlotinibi ja pH:ta muuttavat lääkevalmisteet

Erlotinibille on ominaista liukoisuuden väheneminen, jos pH on yli 5. Ylemmän ruoansulatuskanavan pH:ta muuttavat lääkkeet saattavat vaikuttaa erlotinibin liukoisuuteen ja siten sen biologiseen hyötyosuuteen. Erlotinibin anto samanaikaisesti omepratsolin kanssa, joka on protonipumpun estäjä, vähensi erlotinibialtistusta (AUC) 46 % ja maksimipitoisuutta (Cmax) 61 %. Tmax-arvo tai puoliintumisaika eivät muuttuneet. Tarcevan ja ranitidiini 300 mg:n (H2-reseptorin antagonisti) samanaikainen annostelu alensi erlotinibialtistusta (AUC) 33 %:lla ja maksimipitoisuutta (Cmax)

54 %:lla. Annoksen nostaminen ei todennäköisesti kompensoi altistuksen pienenemistä, jos Tarcevaa annostellaan samanaikaisesti tämän tyyppisten lääkkeiden kanssa. Kun Tarceva annosteltiin 2 tuntia ennen ranitidiini 150 mg:n annosta tai 10 tuntia sen jälkeen (kahdesti päivässä), erlotinibialtistus (AUC) aleni vain 15 %:lla ja maksimipitoisuus (Cmax) vain 17 %:lla. Antasidien vaikutusta erlotinibin imeytymiseen ei ole tutkittu, mutta imeytyminen saattaa huonontua ja siten johtaa plasmapitoisuuksien alenemiseen. Yhteenvetona voidaan todeta, että erlotinibin ja protonipumpun estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä. Jos antasidien käyttö on välttämätöntä Tarceva-hoidon aikana, kyseinen lääke on otettava vähintään 4 tuntia ennen päivittäistä Tarceva-annosta tai 2 tuntia sen jälkeen. Jos ranitidiinin käyttöä harkitaan, se on annosteltava porrastetusti, esimerkiksi Tarceva otetaan joko vähintään 2 tuntia ennen ranitidiiniannosta tai 10 tuntia sen jälkeen.

Erlotinibi ja gemsitabiini

Ib faasin tutkimuksessa gemsitabiini ei vaikuttanut merkittävästi erlotinibin farmakokinetiikkaan eikä erlotinibilla ollut merkittäviä vaikutuksia gemsitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja karboplatiini/paklitakseli

Erlotinibi nostaa platinapitoisuuksia. Kliinisessä tutkimuksessa erlotinibin käyttö samanaikaisesti karboplatiinin ja paklitakselin kanssa johti platinan AUC0-48-kokonaisarvon kasvuun 10,6 %:lla.

Vaikka nousu on tilastollisesti merkitsevä, eron suuruusluokkaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Kliinisessä käytössä saattaa olla muita samanaikaisesti vaikuttavia tekijöitä (kuten munuaisten vajaatoiminta), jotka johtavat lisääntyneeseen karboplatiinialtistukseen. Karboplatiinilla tai paklitakselilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia erlotinibin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja kapesitabiini

Kapesitabiini saattaa nostaa erlotinibipitoisuuksia. Kun erlotinibia annettiin yhdessä kapesitabiinin kanssa, erlotinibin AUC kasvoi tilastollisesti merkitsevästi ja Cmax-arvo lähes merkitsevästi verrattuna toiseen tutkimukseen, jossa annettiin ainoastaan erlotinibia. Erlotinibilla ei ollut merkittäviä vaikutuksia kapesitabiinin farmakokinetiikkaan.

Erlotinibi ja proteasomin estäjät

Proteasomin estäjien, kuten bortetsomibin, voidaan vaikutusmekanisminsa takia odottaa vaikuttavan EGFR-estäjien, erlotinibi mukaan lukien, tehoon. Tätä vaikutusta tukevat vähäiset kliiniset tiedot sekä prekliiniset tutkimukset, joissa proteasomin on todettu aiheuttavan EGFR:n hajoamista.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Erlotinibin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta tai poikkeavasta synnytyksestä. Raskauteen liittyviä haittavaikutuksia ei kuitenkaan voida poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu lisääntynyttä alkion/sikiön kuolleisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

Hedelmällisessä iässä olevat naiset

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Tarceva-hoidon aikana. Asianmukaisia ehkäisymenetelmiä on käytettävä hoidon aikana ja vähintään 2 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen. Hoitoa voidaan jatkaa raskauden aikana vain, jos mahdollinen äidin saama hyöty on suurempi kuin sikiölle aiheutuva haitta.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö erlotinibi äidinmaitoon. Äitejä on kehotettava lopettamaan imettäminen Tarceva-hoidon ajaksi, koska hoidosta saattaa olla haittaa lapselle.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikentymistä. Hedelmällisyyteen liittyviä haittavaikutuksia ei voida kuitenkaan poissulkea, koska eläinkokeissa on havaittu vaikutuksia lisääntymistoimintoihin (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa vaaraa ei tunneta.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia hoidon vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta erlotinibi ei heikennä älyllistä suorituskykyä.

4.8 Haittavaikutukset

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (Tarceva-monoterapiahoito):

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ihottuma (75 %) ja ripuli (54 %) satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21; Tarcevan annostelu toisessa linjassa). Useimpien oireiden vaikeusasteluokka oli 1/2, eivätkä ne vaatineet erityisiä toimenpiteitä. Vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja saman vaikeusasteluokan ripulia 6 %:lla Tarceva-hoitoa saaneista potilaista, ja ne johtivat hoidon keskeyttämiseen 1 %:ssa tapauksista. Annosta pienennettiin ihottuman vuoksi 6 %:lla ja ripulin vuoksi 1 %:lla potilaista. BR.21-tutkimuksessa ihottuma ilmaantui keskimäärin 8 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 12 vuorokauden (mediaani) kuluttua.

Yleisesti ihottuma ilmenee lievänä tai kohtalaisena punoittavana ja märkänäppyläisenä ihottumana. Ihottumaa saattaa esiintyä tai se pahenee ihoalueilla, jotka altistuvat auringonvalolle. Potilaita on neuvottava käyttämään suojaavia vaatteita ja/tai aurinkovoidetta (esim. mineraalipohjaisia) auringonpaisteessa.

Taulukossa 1 on NCI-CTC-luokituksen (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä BR.21-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat Tarceva-hoitoa saaneilla potilailla yleisempiä (≥ 3 %) kuin plaseboryhmän potilailla ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarceva-ryhmän potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1.

Hyvin yleiset haittavaikutukset BR.21-tutkimuksessa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

 

 

 

 

 

 

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja

 

 

 

 

 

 

 

ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Ruokahaluttomuus

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Silmäsairaudet

 

Silmän kuivuudesta johtuva

sarveis- ja sidekalvon tulehdus

 

 

 

 

 

 

Sidekalvotulehdus

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Hengenahdistus

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

< 1

Pahoinvointi

 

Oksentelu

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Vatsakipu

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

< 1

Kutina

 

< 1

Ihon kuivuminen

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Kahdessa muussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa ja plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO) Tarcevaa annettiin ylläpitohoitona ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Nämä tutkimukset tehtiin yhteensä 1532 potilaalla, joilla oli edennyt, uusiutunut tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet ensilinjan standardihoitona platinapohjaista solunsalpaajahoitoa. Tutkimuksessa ei havaittu uusia turvallisuussignaaleja.

Tutkimuksissa BO18192 ja BO25460 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma ja ripuli (ks. taulukko 2). Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu kummassakaan tutkimuksessa. Tutkimuksessa BO18192 Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja < 1 %:lla ripulin vuoksi, kun taas tutkimuksessa BO25460 yhdenkään potilaan hoitoa ei keskeytetty ihottuman tai ripulin vuoksi. Tutkimuksessa BO18192 tehtiin annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) 8,3 %:lla ihottuman ja 3 %:lla ripulin seurauksena, ja tutkimuksessa BO25460 niitä tehtiin 5,6 %:lla potilaista ihottuman ja 2,8 %:lla ripulin seurauksena.

Taulukko 2: Yleisimmät haittavaikutukset tutkimuksissa BO18192 (SATURN) ja BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Plasebo

Tarceva

 

Plasebo

 

n = 433

n = 445

n = 322

 

n = 319

 

%

%

%

 

%

Ihottuma, kaikki

49,2

5,8

39,4

 

10,0

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

6,0

5,0

 

1,6

Ripuli, kaikki

20,3

4,5

24,2

 

4,4

vaikeusasteet

 

 

 

 

 

Aste 3

1,8

2,5

 

0,3

*Turvallisuusanalyysiin mukaan otettu potilasjoukko

Avoimeen, satunnaistettuun faasin III tutkimukseen ML20650 osallistui 154 potilasta. Tarcevan ensilinjan hoidon turvallisuutta NSCLC:ssä arvioitiin 75 potilaalla, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita kasvaimessa. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu näillä potilailla.

Tutkimuksessa ML20650 yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset Tarcevalla hoidetuilla potilailla olivat ihottuma (80 %, kaikki asteet) ja ripuli (57 %, kaikki asteet). Useimmat haittavaikutukset olivat astetta 1 ja 2 eivätkä vaatineet hoitoa. Asteen 3 ihottumaa esiintyi 9 %:lla ja asteen 3 ripulia 4 %:lla potilaista. Asteen 4 ihottumaa tai ripulia ei havaittu. Tarceva-hoito keskeytettiin 1 %:lla potilaista ihottuman ja 1 %:lla ripulin vuoksi. Annosmuutoksia (hoidon keskeytys tai annoksen alentaminen) tehtiin 11 %:lla ihottuman ja 7 %:lla ripulin seurauksena.

Haimasyöpä (Tarceva-yhdistelmähoito gemsitabiinin kanssa):

Keskeisessä PA.3-haimasyöpätutkimuksessa, jossa potilaat saivat Tarcevaa 100 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa, yleisimmät haittavaikutukset olivat uupumus, ihottuma ja ripuli. Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneessa haarassa vaikeusasteluokan 3/4 ihottumaa ja ripulia raportoitiin kumpaakin 5 %:lla potilaista. Ihottuma ilmaantui keskimäärin 10 vuorokauden (mediaani) ja ripuli 15 vuorokauden (mediaani) kuluttua. Ihottuma ja ripuli johtivat kumpikin annostuksen pienentämiseen 2 %:lla potilaista ja tutkimuksen keskeyttämiseen enintään 1 %:lla Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmähoitoa saaneista potilaista.

Taulukossa 3 on NCI-CTC-kriteerien (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) mukainen tiivistelmä keskeisessä PA.3-tutkimuksessa esiintyneistä haittavaikutuksista, jotka olivat yleisempiä (≥ 3 %) Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia saaneilla potilailla kuin plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, ja joita esiintyi vähintään 10 %:lla Tarcevaa 100 mg ja gemsitabiinia saaneista potilaista.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa luokittelua noudattaen: hyvin yleinen

(≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) mukaan lukien yksittäiset raportit.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 3.

Hyvin yleiset haittavaikutukset PA.3-tutkimuksessa (100 mg:n kohortissa)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinibi

 

 

Plasebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

Kaikki

 

 

Kaikki

 

 

NCI-CTC-vaikeusaste

asteet

asteet

MedDRA-termi

 

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Kaikki potilaat, joilla jokin

haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

 

 

 

 

Infektio*

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt

 

 

 

 

 

 

Painon lasku

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Masennus

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermoston häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatia

 

< 1

< 1

Päänsärky

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Hengityselin-, rintakehä- ja

 

 

 

 

 

 

välikarsinahäiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Yskä

 

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuskanavan häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ripuli**

 

< 1

Suutulehdus

 

< 1

Dyspepsia

 

< 1

< 1

Ilmavaivat

 

< 1

 

 

 

 

 

 

 

Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt

 

 

 

 

 

 

Ihottuma***

 

Hiustenlähtö

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisluontoiset ja annostuspaikan

 

 

 

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Uupumus

 

Lämmönnousu

 

Vilunväristys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Vaikeita infektioita, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt myös neutropeniaa, ovat olleet pneumonia, sepsis ja selluliitti.

**Saattaa johtaa dehydraatioon, hypokalemiaan ja munuaisten vajaatoimintaan.

***Ihottuma, mukaan lukien aknen kaltainen ihotulehdus.

Muut havainnot:

Tarcevan turvallisuustiedot perustuvat yli 1500 potilaaseen, jotka saivat monoterapiana vähintään yhden 150 mg:n annoksen Tarcevaa ja yli 300 haimasyöpäpotilaaseen, jotka saivat Tarcevaa 100 mg:n tai 150 mg:n annoksina yhdessä gemsitabiinin kanssa.

Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu potilailla, jotka saivat Tarcevaa ainoana lääkkeenä, ja potilailla, jotka saivat Tarcevaa samanaikaisesti solunsalpaajien kanssa.

BR21- ja PA3-tutkimuksissa esiintyneet hyvin yleiset haittavaikutukset on esitetty taulukoissa 1 ja 3. Muut, myös muista tutkimuksista, raportoidut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 4.

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 4.

Yhteenveto haittavaikutuksista yleisyysluokittain

 

 

Elinjärjestelmä Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Hyvin

 

yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

(≥ 1/1 000, < 1/100)

(≥ 1/10 000,

harvinainen

 

(≥ 1/10)

 

 

< 1/1 000)

(< 1/10 000)

Silmät

 

- Sarveiskalvo-

- Silmäripsien

 

- Sarveiskalvon

 

 

tulehdus

muutokset2

 

perforaatiot

 

 

- Sidekalvotu-

 

 

- Sarveiskalvon

 

 

lehdus1

 

 

haavauma

 

 

 

 

 

- Uveiitti

Hengityselimet,

 

- Nenäverenvuoto

- Interstitiaalinen

 

 

rintakehä ja

 

 

keuhkosairaus (ILD)3

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

Ruoansulatus- - Ripuli7

- Ruoansulatus-

- Ruoansulatus-

 

 

elimistö

 

kanavan verenvuoto 4, 7

kanavan perforaatio7

 

 

Maksa ja sappi

- Muutokset

 

 

- Maksan

 

 

maksan

 

 

vajaatoiminta6

 

 

toiminta-

 

 

 

 

 

kokeissa 5

 

 

 

 

Iho ja

 

- Alopesia

- Hirsutismi

- Kämmenten ja

- Stevens–

ihonalainen

 

- Ihon kuivuminen1

- Kulmakarvojen

jalkapohjien

Johnsonin

kudos

 

- Kynnenvierus-

muutokset

erytrodysestesia

oireyhtymä tai

 

 

tulehdus

- Hauraat ja irtoilevat

 

toksinen

 

 

- Karvatuppitulehdus

kynnet

 

epidermaalinen

 

 

- Akne tai

- Lievät iho-oireet

 

nekrolyysi7

 

 

aknetyyppinen

esim. hyperpig-

 

 

 

 

ihottuma

mentaatio

 

 

 

 

- Ihon haavaumat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja

 

- Munuaisten

- Munuais-tulehdus1

 

 

virtsatiet

 

vajaatoiminta1

- Proteinuria1

 

 

1PA.3-tutkimuksessa

2Mukaan lukien silmäripsien sisäänpäin kasvaminen, liiallinen kasvu ja paksuuntuminen

3Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset potilailla, jotka ovat saaneet Tarcevaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai muiden pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon (ks. kohta 4.4). Ilmaantuvuuden on havaittu olevan suurempi Japanissa tehtyihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (ks. kohta 4.4).

4Kliinisissä tutkimuksissa osa tapauksista on liittynyt samanaikaiseen varfariinihoitoon ja osa samanaikaiseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön (ks. kohta 4.5).

5Mukaan lukien alaniiniaminotransferaasi- [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi- [ASAT] ja bilirubiiniarvot. Nämä olivat hyvin yleisiä PA.3 tutkimuksessa ja yleisiä BR.21 tutkimuksessa. Tapaukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia ja ohimeneviä tai liittyivät maksametastaaseihin.

6Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset. Sekoittavina tekijöinä ovat olleet olemassa oleva maksasairaus tai samanaikaiset maksatoksiset lääkitykset (ks. kohta 4.4).

7Mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Terveet tutkimushenkilöt ovat sietäneet Tarcevaa oraalisina kerta-annoksina, joissa on ollut enintään 1000 mg ja syöpäpotilaat annoksina, joissa on ollut enintään 1600 mg erlotinibia. Terveille tutkimushenkilöille annetut toistuvat 200 mg:n annokset kahdesti vuorokaudessa olivat huonosti siedettyjä jo muutaman päivän hoidon jälkeen. Näistä tutkimuksista saatujen tulosten perusteella suositellun annoksen ylittäminen saattaa aiheuttaa vaikeita haittavaikutuksia, kuten ripulia, ihottumaa ja mahdollisesti maksan aminotransferaasiarvojen nousua.

Hoito

Jos yliannostusta epäillään, Tarceva-lääkitys on keskeytettävä ja aloitettava oireenmukainen hoito.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE03

Vaikutusmekanismi

Erlotinibi on ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyypin 1 (EGFR, joka tunnetaan myös nimellä HER1) tyrosiinikinaasin estäjä. Erlotinibi estää voimakkaasti EGFR:n solunsisäistä fosforylaatiota. EGFR ilmentyy terveiden solujen ja syöpäsolujen pinnalla. Ei-kliinisissä koemalleissa EGFR-fosfotyrosiinin esto johtaa solun kasvun pysähtymiseen ja/tai solukuolemaan.

EGFR-mutaatiot saattavat aiheuttaa antiapoptoottisen ja proliferatiivisen signaalinvälitysreitin jatkuvan aktivaation. EGFR-mutaatio positiivisissa kasvaimissa erlotinibin voimakas vaikutus perustuu erlotinibin voimakkaaseen kiinnittymiseen ATP:n sitoutumispaikkaan EGFR:n mutatoituneella kinaasialueella. Signaalinvälitysreitin estäminen estää solujen lisääntymisen ja käynnistää solukuolemat sisäisen apoptoottisen mekanismin kautta. Kasvaimen regressio havaitaan hiirimallissa, joka ilmentää näitä aktivoivia EGFR-mutaatioita.

Kliininen teho

- Ensilinjan hoito NSCLC-potilaille, joilla on aktivoivia EGFR-mutaatioita (Tarceva- monoterapiahoito):

Tarcevan teho osoitettiin avoimessa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa (ML20650, EURTAC), jossa ensilinjan NSCLC-potilailla oli aktivoivia EGFR-mutaatioita kasvaimissa. Tutkimukseen osallistui kaukaasialaisia potilaita, joilla oli metastasoitunut tai paikallisesti levinnyt NSCLC (aste IIIB ja IV). Potilaat, joiden kasvaimessa oli mutaatioita EGFR:n tyrosiinikinaasialueella (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 mutaatio), eivät olleet aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa tai muuta systeemistä kasvainkemoterapiaa levinneeseen tautiin. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 kahteen ryhmään, jotka saivat joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai platinapohjaista yhdistelmähoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijoiden määrittelemä PFS. Tehoa kuvaavat tulokset esitetään taulukossa 5.

Kuva 1: Kaplan–Meier-arvio tutkijoiden määrittelemästä taudin etenemisvapaa elinajasta (PFS) tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) (cut-off: huhtikuussa 2012)

Taulukko 5: Tehoa kuvaavat tulokset tutkimuksessa ML20650 (EURTAC) Tarceva verrattuna solunsalpaajahoitoon

 

 

Tarceva

Solun-

Riskisuhde

p-arvo

 

 

 

salpaajahoito

(95% CI)

 

Suunniteltu

 

n = 77

n = 76

 

 

välianalyysi

 

 

 

 

 

Ensisijainen päätetapahtuma:

 

 

 

 

(35% OS

 

 

 

 

taudin etenemisvapaa elinaika

 

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

(PFS, mediaani, kuukausina)*

 

 

 

 

(n=153)

 

 

 

 

tutkijoiden määrittelemä **

9,4

5,2

0,42

p < 0,0001

 

Cut-off: elokuu 2010

Riippumaton

10,4

5,4

[0,27–0,64]

 

 

0,47

p = 0,003

 

arviointilautakunta **

 

 

[0,27–0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

54,5 %

10,5 %

 

p < 0,0001

 

Kokonaiselinaika (OS)

22,9

18,8

0,80

p = 0,4170

 

(kuukausina)

[0,47–1,37]

 

 

 

 

Eksplora-

 

n = 86

n = 87

 

 

tiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

analyysi

PFS (mediaani, kuukausina),

9,7

5,2

0,37

p < 0,0001

(40% OS

tutkijoiden määrittelemä

[0,27–0,54]

 

 

 

maturity)

 

 

 

 

 

Paras vastetaso (CR/PR)

58,1 %

14,9 %

 

p < 0,0001

(n=173)

OS (kuukausina)

19,3

19,5

1,04

p = 0,8702

 

 

[0,65–1,68]

Cut-off: tammikuu 2011

 

 

 

 

Päivitetty

 

n = 86

n = 87

 

 

analyysi

 

 

 

 

 

 

 

 

(62% OS

PFS (mediaani, kuukausina)

10,4

5,1

0,34

p < 0,0001

maturity)

[0,23–0,49]

 

 

 

 

(n=173)

 

 

 

0,93

 

 

OS*** (kuukausina)

22,9

20,8

p = 0,7149

Cut-off: huhtikuu 2012

[0,64–1,36]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR = complete response = täydellinen vaste; PR = partial response = osittainen vaste

*Taudin etenemisen tai kuoleman riskissä havaittiin 58 %:n väheneminen

**Tutkijoiden ja riippumattoman arviointilautakunnan arvioiden yhtäpitävyys oli 70 %

***Suurta vaihtovuorisuutta havaittiin 82 %:lla niillä solunsalpaajahaaran potilaista, jotka olivat saaneet jatkohoitoa EGFR:n tyrosiinikinaasin estäjällä. Näistä potilasta kaikki paitsi kaksi olivat saaneet Tarcevaa jatkohoitona.

- Ylläpitohoito NSCLC-potilaille ensilinjan solunsalpaajan jälkeen (Tarceva monoterapia-hoito):

Tarcevan ylläpitohoidon tehoa ja turvallisuutta NSCLC-potilailla on tutkittu satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (BO18192, SATURN) ensilinjan solunsalpaajan jälkeen. Tutkimukseen osallistui 889 paikallisesti levinnyttä tai metastasoitunutta ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, joilla tauti ei ollut edennyt platinapohjaisen yhdistelmähoidon 4 syklin jälkeen. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (1:1), jotka saivat suun kautta kerran päivässä joko Tarceva 150 mg -valmistetta tai plasebovalmistetta taudin etenemiseen asti. Ensisijaiseen päätetapahtumaan kuului taudin etenemisvapaa elinaika (PFS) kaikilla tutkimuspotilailla. Tutkimushaarojen välillä väestötilastolliset tekijät ja taudin piirteet olivat lähtötilanteessa hyvin tasapainossa. Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joilla oli ECOG PS > 1 ja merkittävä maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Tässä tutkimuksessa kokonaispotilasjoukon todettiin hyötyneen hoidosta ensisijaisena päätetapahtumana olleen etenemisvapaan elinajan suhteen (HR = 0,71, p < 0,0001) sekä toissijaisena päätetapahtumana olleen kokonaiselinajan suhteen (HR = 0,81, p = 0,0088). Suurin hyöty havaittiin kuitenkin ennalta määritellyssä eksploratiivisessa analyysissä potilaista, joilla oli aktivoivia EGFR- mutaatioita (n = 49), missä todettiin merkittävä hyöty etenemisvapaan elinajan osalta (HR = 0,10, 95 % luottamusväli 0,04–0,25; p < 0,0001) ja kokonaiselinajan riskisuhteen osalta, joka oli 0,83

(95 %:n luottamusväli 0,34–2,02). EGFR-mutaatiopositiivisessa potilasjoukossa 67 % plaseboa saaneista potilaista sai toisen tai myöhemmän linjan hoitona EGFR-tyrosiinikinaasin estäjiä..

Tutkimukseen BO25460 (IUNO) osallistui 643 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC ja joiden kasvaimissa ei ollut aktivoivia EGFR-mutaatioita (eksonissa 19 deleetio tai eksonissa 21 pistemutaatio [L858R]) ja joiden tauti ei ollut edennyt neljän hoitosyklin ajan annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen.

Tutkimuksen tavoite oli verrata kokonaiselinaikaa ensilinjan ylläpitohoitona annetun erlotinibihoidon ja taudin etenemisen aikana annetun erlotinibihoidon välillä. Tutkimus ei saavuttanut ensisijaista päätetapahtumaa. Kokonaiselinaika käytettäessä Tarceva-valmistetta ensilinjan ylläpitohoitona ei ollut parempi verrattuna Tarceva-valmisteen käyttöön toisen linjan hoitona, kun potilaiden kasvaimessa ei ollut aktivoivaa EGFR-mutaatiota (HR = 1,02, 95 %:n luottamusväli 0,85–1,22, p = 0,82). Toissijaisessa päätetapahtumassa eli etenemisvapaassa elinajassa ei todettu eroa Tarceva-valmisteella ja plasebolla toteutetun ylläpitohoidon yhteydessä (HR = 0,94, 95 %:n luottamusväli 0,80–1,11;

p = 0,48).

Tutkimuksen BO25460 (IUNO) tietojen perusteella Tarceva-valmistetta ei suositella käytettäväksi ensilinjan ylläpitohoitona potilaille, joilla ei ole aktivoivaa EGFR-mutaatiota.

- NSCLC-hoito, kun vähintään yksi aikaisempi solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi (Tarceva-monoterapiahoito):

Tarcevan teho ja turvallisuus toisessa ja kolmannessa hoitolinjassa osoitettiin satunnaistetussa plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa (BR.21), johon osallistuneilla 731 potilaalla oli paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Potilaat olivat saaneet aikaisemmin vähintään yhden solunsalpaajahoidon, joka oli osoittautunut tehottomaksi. Potilaat satunnaistettiin kahteen ryhmään (2:1), jotka saivat joko Tarcevaa 150 mg tai plasebovalmistetta suun kautta kerran päivässä. Tutkimuksen tulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika, taudin etenemisvapaa elinaika (PFS), hoitovaste, vasteen kesto, aika ennen keuhkosyöpään liittyvien oireiden (yskä, hengenahdistus ja kipu) pahenemista ja turvallisuus. Ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Demografiset ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Noin kaksi kolmasosaa potilaista oli miehiä, ja ECOG-luokituksen mukainen toimintakyky oli lähtötilanteessa noin kolmanneksella potilaista 2 ja 9 %:lla potilaista 3. Tarceva-ryhmän potilaista 93 % ja plaseboryhmän potilaista 92 % oli saanut aikaisemmin platinapohjaista solunsalpaajahoitoa, ja Tarceva-ryhmän potilaista 36 % ja plaseboryhmästä 37 % oli saanut taksaanihoitoa.

Korjattu riskisuhde kuolemalle (hazard ratio, HR) Tarceva-ryhmässä suhteessa plaseboryhmään oli 0,73 (95 %:n luottamusväli 0,60–0,87) (p = 0,001). Tarceva-ryhmän potilaista 31,2 % ja plaseboryhmän potilaista 21,5 % oli elossa 12 kuukauden kuluttua. Kokonaiselinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 6,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,5–7,8 kuukautta) ja plaseboryhmässä 4,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 4,1–6,3 kuukautta).

Hoidon vaikutusta kokonaiselinaikaan tutkittiin erilaisissa potilaiden alaryhmissä. Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen seuraavissa potilasryhmissä: lähtötason suorituskykyluokka (ECOG) 2–3 (riskisuhde 0,77; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai 0-1 (riskisuhde 0,73; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9), mies (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai nainen

(riskisuhde 0,80; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,1), alle 65-vuotiaat potilaat (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai tätä vanhemmat potilaat (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), yksi aikaisempi hoitojakso (riskisuhde 0,76; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai useampi kuin yksi hoitojakso (riskisuhde 0,75; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0), valkoihoiset (riskisuhde 0,79; 95 %:n luottamusväli 0,6–1,0) tai aasialaiset potilaat (riskisuhde 0,61; 95 %:n luottamusväli 0,4–1,0), adenokarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,71; 95 %:n luottamusväli 0,6–0,9) tai levyepiteelikarsinoomapotilaat (riskisuhde 0,67; 95 %:n luottamusväli 0,5–0,9). Sen sijaan vaikutusta kokonaiselinaikaan ei havaittu potilailla, joilla oli histologialtaan muu kasvain kuin adenokarsinooma tai levyepiteelikarsinooma (riskisuhde 1,04; 95 %:n luottamusväli 0,7-1,5). Tarcevan vaikutus kokonaiselinaikaan oli samanlainen potilailla, joilla oli diagnoosia tehtäessä alle asteen IV sairaus (riskisuhde 0,65; 95 %:n luottamusväli 0,5-0,8) kuin potilailla, joilla oli asteen IV sairaus

(riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,7-1,2). Potilaat, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet, hyötyivät erlotinibista enemmän (riskisuhde 0,42; 95 %:n luottamusväli 0,28–0,64) verrattuna nykyisiin tupakoitsijoihin tai aikaisemmin tupakoineisiin potilaisiin (riskisuhde 0,87; 95 %:n luottamusväli 0,71–1,05).

Niillä 45 %:lla potilaista, joiden kasvainten EGFR-status tunnettiin, riskisuhde oli EGFR-positiivisten potilaiden osalta 0,68 (95 %:n luottamusväli 0,49–0,94) ja EGFR-negatiivisten osalta 0,93 (95 %:n luottamusväli 0,63–1,36). EGFR-status määritettiin immunohistokemiallisesti käyttäen EGFR pharmDx -systeemiä. EGFR-negatiiviseksi määriteltiin tapaukset, joissa alle 10 % kasvainsoluista värjäytyi. Muilla 55 %:lla potilaista, joilla EGFR-statusta ei tunnettu, riskisuhde oli 0,77 (95 %:n luottamusväli 0,61–0,98).

Taudin etenemisvapaan elinajan mediaani oli Tarceva-ryhmässä 9,7 viikkoa (95 %:n luottamusväli 8,4–12,4 viikkoa) ja plaseboryhmässä 8,0 viikkoa (95 %:n luottamusväli 7,9–8,1 viikkoa).

RECIST-kriteereihin perustuva objektiivinen hoitovaste oli Tarceva-ryhmässä 8,9 % (95 %:n luottamusväli 6,4–12,0). Ensimmäiset 330 potilasta arvioitiin keskitetysti (hoitovaste 6,2 %), ja tutkijat arvioivat 401 potilasta (hoitovaste 11,2 %).

Vasteen keston mediaani oli 34,3 viikkoa, vaihteluväli oli 9,7–57,6+ viikkoa. Täydellinen vaste, osittainen vaste tai stabiili tauti todettiin Tarceva-ryhmässä 44,0 %:lla ja plaseboryhmässä 27,5 %:lla potilaista (p = 0,004).

Tarcevan aikaansaama elinaikahyöty tuli esiin myös potilailla, joilla ei saavutettu objektiivista tuumorivastetta (RECIST-kriteerien perusteella). Tästä oli osoituksena se, että riskisuhde kuolemalle oli 0,82 (95 %:n luottamusväli 0,68–0,99) potilailla, joiden paras hoitovaste oli stabiili tai etenevä tauti.

Tarcevalla oli suotuisa vaikutus oireisiin, sillä se viivästytti merkitsevästi yskän, hengenahdistuksen ja kivun pahenemista plasebovalmisteeseen verrattuna.

- Haimasyöpä (Tarceva yhdistelmähoitona gemsitabiinin kanssa PA.3-tutkimuksessa):

Tarcevan ja gemsitabiinin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta arvioitiin paikallisesti levinneen, leikattavaksi soveltumattoman tai metastasoituneen haimasyövän ensivaiheen hoitona satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Tarcevaa tai plaseboa kerran vuorokaudessa jatkuvan hoito-ohjelman mukaan sekä gemsitabiinia laskimoon [1000 mg/m2, 1. hoitojakso – 8 viikkoa: 1., 8., 15., 22., 29., 36. ja 43. päivänä; 2. hoitojakso ja sitä seuraavat jaksot – 4 viikkoa: 1., 8. ja 15. päivänä (hyväksytty annos ja hoito-ohjelma haimasyövässä, ks. gemsitabiinin valmisteyhteenveto)]. Tarceva tai plasebo otettiin suun kautta kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen tai sietämättömien toksisten vaikutusten ilmaantumiseen asti. Tutkimuksen ensisijainen tulosmuuttuja oli elinaika.

Potilaiden demografiset ja sairauteen liittyvät ominaisuudet olivat lähtötilanteessa samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä, Tarcevaa 100 mg:n annoksina ja gemsitabiinia tai plaseboa ja gemsitabiinia saaneessa ryhmässä, lukuun ottamatta hieman suurempaa naisten osuutta erlotinibi/gemsitabiini-haarassa verrattuna plasebo/gemsitabiini-haaraan:

Lähtötilanne

 

Tarceva

Plasebo

Naiset

 

51 %

44 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 0

 

31 %

32 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 1

 

51 %

51 %

ECOG-toimintakykyluokka lähtötilanteessa (PS) = 2

 

17 %

17 %

Metastasoitunut tauti lähtötilanteessa

 

77 %

76 %

 

 

Elinajan arviointi tehtiin hoitoaikeen (”intent-to-treat”) mukaisessa potilasjoukossa, ja se perustui elinajan seurantatietoihin. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa (metastasoitunutta ja paikallisesti edennyttä tautia koskevat tulokset on saatu eksploratiivisesta alaryhmäanalyysistä).

 

 

 

 

Luottamus

 

 

 

 

Tarceva

Plasebo

Ero ( )

-väli erolle

Riski-

Luottamusväli

p-arvo

Tulosmuuttuja

(kk)

(kk)

(kk)

( )

suhde

riski-suhteelle

 

 

 

Kaikki

potilaat

 

 

 

Kokonaiselinajan

6,4

6,0

0,41

0,54–1,64

 

 

 

mediaani

0,82

0,69–0,98

0,028

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,8

7,6

1,16

-0,05–2,34

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla

metastasoitunut tauti

 

 

Kokonaiselinajan

5,9

5,1

0,87

-0,26–1,56

 

 

 

mediaani

0,80

0,66–0,98

0,029

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

8,1

6,7

1,43

0,17–2,66

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Potilaat,

joilla paikallisesti edennyt tauti

 

 

Kokonaiselinajan

8,5

8,2

0,36

-2,43–2,96

 

 

 

mediaani

0,93

0,65–1,35

0,713

 

 

 

 

Kokonaiselinajan

10,7

10,5

0,19

-2,43–2,69

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kaikkien potilaiden kokonaiselinaika

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

Riskisuhde = 0,82

 

 

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,69; 0,98),

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

p = 0,028

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

 

0.3

 

 

 

(n = 261): kokonaiselinajan

 

 

 

 

 

mediaani 6,4 kk

 

 

 

 

0.2

 

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

(n = 260): kokonaiselin-

 

 

 

 

 

0.0

 

ajan mediaani 6,0 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

 

Eloonjäämisen todennäköisyys

Kokonaiselinaika potilailla, joilla on etäpesäkkeitä

1.0

0.9

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

Riskisuhde = 0,80

 

 

 

 

(95 %:n luottamusväli: 0,66; 0,98),

 

 

 

 

 

0.6

 

 

p = 0,029

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

Tarceva + gemsitabiini

 

 

0.3

 

 

(n = 200): kokonaiselinajan

 

 

 

mediaani 5,93 kk

 

 

0.2

Plasebo + gemsitabiini

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

(n = 197): kokonaiselin-

 

 

 

 

0.0

ajan mediaani 5,06 kk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aika (kk)

 

 

 

Post-hoc-analyysin mukaan potilaat, joiden kliininen tila on lähtötilanteessa suotuisa (alhainen kivun intensiteetti, hyvä elämänlaatu ja hyvä suorituskyky), saattavat hyötyä Tarceva-hoidosta muita potilaita enemmän. Hyöty tulee parhaiten esille, jos potilaan kivun intensiteettiä mittaava pistemäärä lähtötilanteessa on alhainen.

Post-hoc-analyysissä Tarcevaa saaneilla potilailla, joille kehittyi ihottuma, kokonaiselinajan mediaani oli pidempi verrattuna potilaisiin, joille ei kehittynyt ihottumaa (kokonaiselinajan mediaani 7,2 kk vs 5 kk; riskisuhde 0,61). Tarcevaa saavista potilaista 90 %:lle kehittyi ihottuma ensimmäisten 44 päivän aikana. Aika (mediaani) ihottuman ilmaantumiselle oli 10 päivää.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Tarcevan käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä ja haimasyövässä (ks. kohta 4.2 Lapsipotilaat).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen: Suun kautta annetun erlotinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 4 tunnin kuluttua annostelusta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 59 %. Ruoka saattaa suurentaa lääkeainealtistusta oraalisen annoksen jälkeen.

Jakautuminen: Erlotinibin näennäisen jakautumistilavuuden keskiarvo on 232 l. Aine jakautuu myös ihmisen kasvainkudokseen. Erlotinibin pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 1185 ng/g tutkimuksessa, jossa neljälle potilaalle (kolmella ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja yhdellä kurkunpään syöpä) annettiin Tarcevaa 150 mg/vrk suun kautta ja kasvainnäytteet otettiin 9. hoitopäivänä kirurgisesti poistetuista kasvaimista. Tämä vastasi keskimäärin 63 %:a (vaihteluväli 5–161 %) vakaan tilan aikana mitatusta huippupitoisuudesta plasmassa. Tärkeimpien aktiivisten metaboliittien pitoisuus kasvainkudoksessa oli keskimäärin 160 ng/g, mikä vastasi keskimäärin 113 %:a (vaihteluväli 88– 130 %) todetusta vakaan tilan huippupitoisuudesta plasmassa. Plasman proteiineihin sitoutumisaste on noin 95 %. Erlotinibi sitoutuu seerumin albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG).

Biotransformaatio: Erlotinibi metaboloituu ihmisen maksassa maksan sytokromientsyymien, pääasiassa CYP3A4:n ja vähäisemmässä määrin CYP1A2:n, välityksellä. Maksan ulkopuolella tapahtuva metabolia, CYP3A4-entsyymin välityksellä suolistossa, CYP1A1:n välityksellä keuhkoissa

ja CYP1B1:n välityksellä kasvainkudoksessa, vaikuttaa mahdollisesti myös erlotinibin metaboliseen puhdistumaan.

Kolme päämetaboliareittiä on tunnistettu: 1) toisen tai molempien sivuketjujen O-demetylaatio ja sitä seuraava hapettuminen karboksyylihapoiksi, 2) asetyleeniosan hapettuminen ja sitä seuraava hydrolyysi aryylikarboksyylihapoksi ja 3) fenyyliasetyleeniosan aromaattinen hydroksylaatio. Ei- kliinisissä in vitro -analyyseissä ja in vivo -kasvainmalleissa jommankumman sivuketjun O-demetylaation kautta muodostuneilla erlotinibin päämetaboliiteilla, OSI-420:llä ja OSI-413:lla, on erlotinibiin verrattava teho. Niiden pitoisuus plasmassa on < 10 % erlotinibin pitoisuudesta, ja niillä on samanlainen farmakokinetiikka kuin erlotinibilla.

Eliminaatio: Erlotinibi erittyy pääasiassa metaboliitteina ulosteeseen (> 90 %), ja munuaisten kautta eliminoituu vain pieni osa (noin 9 %) oraalisesta annoksesta. Alle 2 % suun kautta annetusta annoksesta erittyy lähtöaineena. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä Tarcevaa ainoana lääkkeenä saaneilla 591 potilaalla näennäisen puhdistuman keskiarvo oli 4,47 l/h ja puoliintumisajan mediaani 36,2 tuntia. Siten vakaan tason pitoisuus plasmassa saavutetaan todennäköisesti noin 7–

8 vuorokaudessa.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä:

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ei havaittu merkittävää yhteyttä ennustetun näennäisen puhdistuman ja potilaan iän, painon, sukupuolen tai etnisen taustan välillä. Potilaaseen liittyviä tekijöitä, jotka korreloivat erlotinibin farmakokinetiikkaan, olivat seerumin kokonaisbilirubiini, AAG ja tämänhetkinen tupakointi. Seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiini- ja AAG-pitoisuuksiin liittyi hidastunut erlotinibin puhdistuma. Näiden erojen kliininen merkitys on epäselvä. Tupakoitsijoilla erlotinibin puhdistuma oli sen sijaan nopeutunut. Tämä havainto vahvistettiin tupakoimattomilla ja tupakoivilla terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa annettiin 150 mg:n kerta-annos erlotinibia suun kautta. Cmax-arvon geometrinen keskiarvo oli 1056 ng/ml tupakoimattomilla ja 689 ng/ml tupakoitsijoilla; tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien keskiarvojen suhde oli 65,2 % (95 %:n luottamusväli: 44,3–95,9; p = 0,031). AUC0-inf-arvon geometrinen keskiarvo oli 18726 ng•h/ml tupakoimattomilla ja

6718 ng•h/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 35,9 % (95 %:n luottamusväli: 23,7–54,3; p < 0,0001). C24h-arvon geometrinen keskiarvo oli 288 ng/ml tupakoimattomilla ja 34,8 ng/ml tupakoitsijoilla; keskiarvojen suhde oli 12,1 % (95 %:n luottamusväli: 4,82–30,2; p = 0,0001).

Faasin III NSCLC pivotaalitutkimuksessa tupakoitsijoilla erlotinibin alhaisin pitoisuus plasmassa vakaassa tilassa oli 0,65 µg/ml (n = 16), joka oli noin 2 kertaa alhaisempi kuin tupakoinnin lopettaneilla tai potilailla, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet (1,28 µg/ml, n = 108). Tämä vaikutus oli seurausta erlotinibin näennäisen plasmapuhdistuman 24 %:n noususta. Faasin I annosvastetutkimuksessa tupakoivien NSCLC-potilaiden farmakokineettiset analyysit tehtiin vakaassa tilassa. Analyysit osoittivat, että erlotinibialtistuma kasvoi suhteessa annokseen, kun Tarcevan annosta nostettiin 150 mg:sta korkeimpaan siedettyyn 300 mg:n annokseen. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa oli tupakoitsijoilla 1,22 µg/ml (n = 17) 300 mg:n annoksella.

Farmakokineettisten tutkimustulosten perusteella tupakoitsijoita tulisi kehottaa lopettamaan tupakointi Tarceva-hoidon ajaksi, sillä muutoin plasman lääkeainepitoisuudet saattavat pienentyä.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella opioidi näytti suurentavan altistusta noin 11 %.

Toisessa populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibia koskevat tiedot oli saatu

204 haimasyöpäpotilaalta, jotka saivat yhdistelmähoitona erlotinibia ja gemsitabiinia. Tämä analyysi osoitti, että erlotinibin puhdistumaan vaikuttavat kovariaatit olivat haimasyöpätutkimuksen potilailla hyvin samankaltaiset kuin aikaisemmassa farmakokineettisessä analyysissä potilailla, jotka saivat erlotinibia ainoana lääkeaineena. Uusia kovariaattivaikutuksia ei havaittu. Gemsitabiinin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut erlotinibin puhdistumaan plasmasta.

Pediatriset potilaat: Ei ole tutkittu erikseen pediatrisilla potilailla.

Iäkkäät potilaat: Ei ole tutkittu erikseen iäkkäillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta: Erlotinibi poistuu pääasiassa maksan kautta. Kiinteitä kasvaimia ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child–Pugh pistemäärä 7–9), erlotinibin AUC0-t-arvon geometrinen keskiarvo oli 27000 ng•h/ml ja Cmax-arvon 805 ng/ml. Potilailla, joiden maksa toimi normaalisti mukaan lukien potilaat, joilla oli primaarinen maksasyöpä tai maksametastaaseja, vastaavat arvot olivat 29300 ng•h/ml ja 1090 ng/ml. Vaikka Cmax-arvo oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eroa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutusta erlotinibin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä seerumin kohonneisiin kokonaisbilirubiinipitoisuuksiin liittyi hitaampi erlotinibin puhdistuma.

Munuaisten vajaatoiminta: Erlotinibi ja sen metaboliitit eivät erity merkittävässä määrin munuaisten kautta, sillä vain alle 9 % kerta-annoksesta erittyy virtsaan. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä erlotinibipuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä ei havaittu kliinisesti merkittävää yhteyttä. Tutkimustuloksia ei ole potilaista, joilla kreatiniinipuhdistuma oli alle 15 ml/min.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Pitkäaikaisen annostelun vaikutukset, joita havaittiin vähintään yhdellä eläinlajilla tai yhdessä tutkimuksessa, kohdistuivat sarveiskalvoon (atrofia, haavaumat), ihoon (karvatuppien degeneraatio ja tulehdus, punoitus ja karvanlähtö), munasarjoihin (atrofia), maksaan (maksanekroosi), munuaisiin (munuaisten papillanekroosi ja munuaistiehyiden laajentuma) ja ruoansulatuselimistöön (hidastunut mahalaukun tyhjeneminen ja ripuli). Punasoluarvot olivat alentuneet ja valkosoluarvot, pääasiassa neutrofiiliarvo, olivat koholla. Lisäksi havaittiin hoitoon liittyviä ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousuja. Nämä löydökset tehtiin altistuksen ollessa selvästi kliinisesti merkittävän altistustason alapuolella.

Vaikutusmekanisminsa perusteella erlotinibi saattaa olla teratogeeninen. Lisääntymistoimintoihin kohdistuvaa toksisuutta selvittelevissä tutkimuksissa rotille ja kaniineille annettiin lähes maksimaalisia siedettyjä annoksia ja/tai emolle toksisia annoksia. Tutkimuksissa havaittiin lisääntymistoimintoihin kohdistuvia (alkiotoksisuutta rotilla ja alkion resorptiota sekä sikiötoksisuutta kaniineilla) ja kehitykseen kohdistuvia (jälkeläisten kasvun hidastumista ja elinajan lyhenemistä rotilla) toksisia vaikutuksia, mutta teratogeenisuutta tai fertiliteetin heikkenemistä ei havaittu. Nämä löydökset tehtiin kliinisesti merkittävällä altistustasolla.

Erlotinibilla saatiin negatiivinen tulos tavanomaisissa genotoksisuustutkimuksissa. Tulokset olivat negatiivisia kaksi vuotta kestäneissä rottien ja hiirten karsinogeenisuustutkimuksissa, vaikka altistukset ylittivät ihmisen terapeuttisen altistuksen (2 ja 10 kertaa korkeampi perustuen Cmax- ja/tai AUC-arvoihin).

Rotilla havaittiin lievä fototoksinen ihoreaktio UV-säteilyaltistuksen jälkeen.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin:

Laktoosimonohydraatti

Mikrokiteinen selluloosa (E460)

Tyypin A natriumtärkkelysglykolaatti

Natriumlauryylisulfaatti

Magnesiumstearaatti (E470 b)

Tabletin päällyste:

Hydroksipropyyliselluloosa (E463)

Titaanidioksidi (E171)

Makrogoli

Hypromelloosi (E464)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

30 tabletin PVC-läpipainopakkaus, joka on suljettu alumiinifoliolla.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/311/003

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. syyskuuta 2005

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 2. heinäkuu 2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä