Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Valmisteyhteenveto - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTargretin
ATC-koodiL01XX25
Lääkeainebexarotene
ValmistajaEisai Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Targretin 75 mg, pehmeät kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kapseli sisältää 75 mg of beksaroteenia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: sorbitoli

Täydellinen apuaineluettelo, ks.kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Pehmeä kapseli

Luonnonvalkoinen kapseli, jonka sisällä on nestesuspensio. Kapseliin on painettu teksti "Targretin".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Targretin on tarkoitettu pitkälle edenneen ihon T-solulymfooma-potilaiden iho-oireiden hoitoon aikuispotilaille, kun potilaat ovat saaneet ainakin yhden tuloksettoman systeemisen hoidon.

4.2Annostus ja antotapa

Vain ihon T-solulymfooman hoitoon perehtyneet lääkärit saavat aloittaa potilaalla beksaroteenihoidon ja ylläpitää sitä.

Annostus

Suositeltu aloitusannos on 300 mg/m2/vrk. Aloitusannoksen koko lasketaan kehon pinta-alan mukaan seuraavasti:

Aloitusannos (300 mg/m2/vrk)

 

Kehon pinta-ala (m2)

Vuorokauden

Targretin 75 mg -

 

kokonaisannos

kapseleiden määrä

 

(mg/vrk)

 

0,88 – 1,12

1,13 – 1,37

1,38 – 1,62

1,63 – 1.87

1,88 – 2,12

2,13 – 2,37

2,38 – 2,62

 

 

 

Ohjeet annoksen muuttamiseen: Vuorokausiannos 300 mg/m2/vrk voidaan alentaa 200 mg/m2/vrk -tasoon ja sitten 100 mg/m2/vrk -tasoon tai lääkkeen antaminen voidaan väliaikaisesti keskeyttää, jos potilaalla esiintyy haittavaikutuksia. Kun haittavaikutukset on saatu hallintaan, annosta voidaan nostaa varovasti. Yksittäiset potilaat voivat hyötyä yli 300 mg/m2/vrk annoksista, mutta tämä edellyttää

asianmukaista kliinistä valvontaa. Ihon T-solulymfooma-potilailla ei ole arvioitu yli 650 mg/m2/vrk - annosten vaikutuksia. Kliinisten kokeiden yhteydessä beksaroteenikapseleita annettiin korkeintaan 118 viikon ajan ihon T-solulymfooma-potilaille. Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilas hyötyy hoidosta.

Pediatriset potilaat:

Beksaroteenin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat:

Kaikista ihon T-solulymfooma-potilaista kliinisissä tutkimuksissa 61 % oli 60-vuotiaita tai vanhempia. Potilaista 30 % oli 70-vuotiaita tai vanhempia. Lääkkeen turvallisuudessa ei havaittu yleisiä eroja vähintään 70-vuotiaiden ja tätä nuorempien potilaiden välillä. Kohonnutta herkkyyttä beksaroteenille joidenkin vanhempien yksilöiden kohdalla ei kuitenkaan voida jättää kokonaan huomiotta. Vanhuksilla on käytettävä vakioannostusta.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat:

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia. Kliiniset, farmakokineettiset tiedot antavat olettaa, että beksaroteeni ja sen metaboliitit erittyvät vain vähäisessä määrin virtsan kautta. Kaikissa arvioiduissa potilaissa beksaroteenin munuaispuhdistuma oli alle 1 ml/minuutti. Tietojen rajallisuuden vuoksi munuaisten vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita on seurattava tarkasti beksaroteenihoidon yhteydessä.

Antotapa

Suun kautta.

Targretin-kapselit on otettava yhtenä annoksena suun kautta aterian yhteydessä kerran vuorokaudessa. Kapselia ei saa pureskella.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaiksi eivätkä käytä tehokasta ehkäisyä

Aiempi haimatulehdus

Hoitamaton hyperkolesterolemia

Hoitamaton hypertriglyseridemia

A-vitamiinin liikasaanti (hypervitaminoosi A)

Hoitamaton kilpirauhassairaus

Maksan vajaatoiminta

Aktiivinen systeeminen infektio

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleistä: Targretin-kapseleita on käytettävä varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä retinoideille. Kliinisiä ristireaktioita ei ole havaittu. Beksaroteenia saavat potilaat eivät saa luovuttaa verta. Butyylihydroksianisoli on eräs Targretinin ainesosa, joka saattaa ärsyttää limakalvoja. Tästä syystä kapselit on nieltävä kokonaisina eikä pureskeltava.

Lipidit: Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että beksaroteenin käyttö aiheuttaa hyperlipidemiaa. Triglyseridi- ja kolesterolitaso on määritettävä paastonäytteestä ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen viikon välein, kunnes kehon lipidivaste beksaroteenille on vakiintunut. Tämä tapahtuu yleensä 2 - 4 viikon kuluessa. Tämän jälkeen lipiditasot on mitattava vähintään kuukauden välein. Paastonäytteen triglyseriditason on oltava normaali tai normalisoitunut asianmukaisella hoidolla ennen beksaroteenihoidon aloittamista. Triglyseriditaso on pyrittävä pitämään alle 4,52 mmol/l tasolla kliinisten haitallisten seurauksien vaaran vähentämiseksi seurannaissairauksien riskiä. Jos

triglyseriditasot nousevat paaston yhteydessä hoidon aikana, lipidi-lääkkeiden antamista suositellaan. Tarvittaessa annosta on pienennettävä (300 mg/m2/vrk beksaroteenista tasoon 200 mg/m2/vrk ja tarvittaessa tasoon 100 mg/m2/vrk) tai hoito on keskeytettävä. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot osoittavat, että atorvastatiinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut beksaroteenipitoisuuksiin. Plasman beksaroteenipitoisuus nousi kuitenkin merkittävästi, kun potilaille annettiin samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Tästä syystä ei suositella, että beksaroteenin kanssa annetaan samanaikaisesti gemfibrotsiilia (ks. kohta 4.5). Seerumin kolesterolitason nousu on hoidettava nykyisten lääketieteellisten käytäntöjen mukaisesti.

Haimatulehdus: Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu akuutteja haimatulehduksia, jotka liittyvät seerumin triglyseridipitoisuuksien nousemiseen. Jos ihon T-solulymfooma-potilaalla on haimatulehduksen riskitekijöitä (esimerkiksi aiempi haimatulehdus, hallitsematon hyperlipidemia, alkoholin liiallinen kulutus, hoitamaton diabetes mellitus, sappitiesairaus ja lääkitykset, joiden tiedetään lisäävän triglyseridipitoisuuksia tai joihin liittyy haimatoksisuutta), potilasta ei saa hoitaa beksaroteenilla, ellei mahdollinen hyöty ole suurempi kuin lääkkeen potilaalle aiheuttama riski.

Maksa-arvojen epänormaaliudet: On raportoitu tapauksia, joissa maksa-arvojen nousun on voitu osoittaa liittyvän beksaroteenin käyttöön. Meneillään olevista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella voidaan sanoa, että maksa-arvojen nousu palautui yhden kuukauden sisällä 80 %:lla potilaista, kun annosta pienennettiin tai hoito keskeytettiin. Potilaiden maksa-arvojen perustasot on määritettävä. Maksa-arvoja on valvottava huolellisesti viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja kuukausittain sen jälkeen. Jos ASAT-, ALAT- tai bilirubiiniarvot ylittävät yli kolminkertaisesti viitevälin ylärajan, beksaroteenihoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Kilpirauhasarvojen muutokset: Kilpirauhasarvoissa on havaittu muutoksia potilailla, jotka saavat beksaroteenikapseleita. Useimmiten kyseessä on ollut kilpirauhashormonipitoisuuden palautuva aleneminen (tyroksiinin kokonaisarvo [T4-kokonaisarvo] ) ja kilpirauhasen toimintaa stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuuden aleneminen. Potilaiden kilpirauhasarvojen lähtötaso on määritettävä. Kilpirauhasarvot on tutkittava ainakin kuukausittain hoidon aikana ja tarpeen mukaan jos potilaalla ilmenee hypotyreoosiin viittaavia oireita. Beksaroteenia saavia potilaita, joilla on oireinen hypotyreoosi, on hoidettu kilpirauhashormonin korvaushoidolla, jolla oireet ovat lakanneet.

Leukopenia: Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu beksaroteeniin liittyvää leukopeniaa. Suurin osa tapauksista voitiin hoitaa pienentämällä annosta tai keskeyttämällä hoito. Potilailta on tutkittava valkoisten verisolujen lähtötaso yhdessä erottelulaskennan kanssa hoidon alussa, sitten viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja tämän jälkeen kuukauden välein.

Anemia: Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu beksaroteeniin liittyvää anemiaa. Potilailta on tutkittava hemoglobiinin perustaso hoidon alussa, sitten viikoittain ensimmäisen kuukauden ajan ja tämän jälkeen kuukauden välein. Hemoglobiinitason alenemista on hoidettava nykyisten lääketieteellisten käytäntöjen mukaisesti.

Silmän linssin samentuminen: Beksaroteenihoidon yhteydessä joillakin potilailla on havaittu ennen huomaamattomia silmän linssin samentumia tai linssin olemassa olevien samentumien muutoksia. Samentumilla ei ole ollut yhteyttä hoidon kestoon eikä annoksen suuruuteen. Kun otetaan huomioon harmaakaihin suuri esiintyvyys ja luontainen kehittymisnopeus vanhoilla potilailla, joita oli paljon kliinisissä tutkimuksissa, silmän linssien samentumilla ja beksaroteenin antamisella ei voida sanoa olevan selkeää yhteyttä. Beksaroteenin pitkäaikaisen antamisen ja silmän linssien samentumien välistä yhteyttä ihmisellä ei ole voitu sulkea kuitenkaan kokonaan pois. Jos beksaroteenilla hoidettavalle potilaalle kehittyy näkövaikeuksia, hänet on lähetettävä asianmukaiseen silmätutkimukseen.

A-vitamiinivalmisteet: Koska beksaroteeni ja A-vitamiini liittyvät toisiinsa, potilaita on neuvottava rajoittamaan A-vitamiinivalmisteiden käyttöä siten, ettei määrä ylitä 15 000 IU/vrk. Näin vältetään mahdolliset kumulatiiviset toksisuusvaikutukset.

Diabetes mellitus -potilaat: On oltava varovainen annettaessa beksaroteenia potilaille, jotka käyttävät insuliinia, insuliinineritystä tehostavia lääkeaineita (esimerkiksi sulfonyyliureoita) tai insuliinille

herkistäviä lääkeaineita (esimerkiksi tiatsolidiinidioneja). Beksaroteenin tunnetun toimintamekanismin perusteella se voi mahdollisesti tehostaa näiden aineiden vaikutusta, mikä johtaa hypoglykemiaan. Kun beksaroteenia on käytetty yksinään, hypoglykemiatapauksia ei ole raportoitu.

Valoherkkyys: Joidenkin retinoidien käytön on voitu osoittaa liittyvän lisääntyneeseen valoherkkyyteen. Potilaita on neuvottava välttämään auringonvaloa ja solariumin käyttöä beksaroteenihoidon aikana, koska in vitro -tiedot osoittavat, että beksaroteeni voi herkistää valolle.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet: Beksaroteeni voi mahdollisesti indusoida metabolisia entsyymejä ja näin teoriassa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Jos beksaroteenilla hoidetaan naista, joka voi tulla raskaaksi, on käytettävä myös luotettavaa, ei-hormonaalista ehkäisykeinoa, koska beksaroteeni kuuluu lääkeaineluokkaan, jolla sikiön epämuodostumien vaara on suuri.

Pediatriset potilaat:

Targretinia ei suositella käytettäväksi (alle 18-vuotiaille) lapsille.

Targretin sisältää pieniä määriä sorbitolia, jonka vuoksi potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden aineiden vaikutus beksaroteeniin: Beksaroteenin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu muodollisesti. Beksaroteenin P450 3A4 -sytokromin (CYP3A4) kautta tapahtuvan oksidatiivisen metabolian perusteella voidaan sanoa, että muiden CYP4A4-substraattien, kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, proteaasin estäjien, klaritromysiinin ja erytromysiinin samanaikainen antaminen voi teoriassa nostaa veriplasman beksaroteenipitoisuuksia. Lisäksi CYP3A4-indusoijien, kuten rifampisiinin, fenytoiinin, deksametasonin tai fenobarbitaalin samanaikainen antaminen voi teoriassa vähentää veriplasman beksaroteenipitoisuuksia.

Varovaisuutta on noudatettava, kun hoitoa annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen marginaali, esim. immunosuppressiiviset aineet (siklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi), sekä CYP3A4:n metaboloimien sytotoksisten aineiden kanssa, esim. siklofosfamidi, etoposidi, finasteridi, ifosfamidi, tamoksifeeni, vinka-alkaloidit.

Ihon T-solulymfooma-potilailla tehty plasman beksaroteenipitoisuuksien populaatioanalyysi osoitti, että gemgibrotsiilin samanaikainen antaminen nosti beksaroteenipitoisuuksia merkittävästi. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Samanlaisissa olosuhteissa atorvastatiinin tai levotyroksiinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut beksaroteenipitoisuuksiin. Gemfibrotsiilin samanaikaista antamista beksaroteenin kanssa ei suositella.

Beksaroteenin vaikutus muihin aineisiin: On merkkejä siitä, että beksaroteeni voi indusoida CYP3A4:ä. Tästä syystä beksaroteenin antaminen voi johtaa sen oman metabolismin autoinduktioon. Etenkin, jos annos on yli 300 mg/m2/vrk, metabolismi voi kiihtyä ja muiden P450 3A4-sytokromin, kuten tamoksifeenin, metaboloimien aineiden veripitoisuudet voivat pienentyä. Beksaroteeni voi esimerkiksi heikentää suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden tehoa (katso kohdat 4.4 ja 4.6).

Beksaroteeni saattaa mahdollisesti voimistaa insuliinin, insuliinineritystä tehostavien lääkeaineiden (esim. sulfonyyliureoiden) tai insuliinille herkistävien lääkeaineiden (esim. tiatsolidiinidionien) vaikutusta, jolloin seurauksena on hypoglykemia (ks. kohta 4.4).

Laboratoriotestien yhteisvaikutukset: Munasarjasyöpäpotilaiden CA125-analyysiarvot voivat nousta beksaroteenihoidon seurauksena.

Ruoka-aineyhteisvaikutukset: Kaikkien kliinisten kokeiden yhteydessä potilaita neuvottiin ottamaan Targretin-kapselit heti aterian jälkeen tai aterian yhteydessä. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa plasman beksaroteenin AUC- ja Cmax-arvot olivat huomattavasti suuremmat rasvaisen aterian kuin

glukoosiliuoksen antamisen jälkeen. Koska kliinisten tutkimusten turvallisuus- ja tehokkuustiedot perustuvat ruoan yhteydessä antamiseen, on suositeltavaa, että Targretin-kapselit annetaan ruoan kanssa.

Beksaroteenin P450 3A4 -sytokromin kautta tapahtuvan oksidatiivisen metaboloitumisen perusteella voidaan sanoa, greippimehu voi teoriassa nostaa veriplasman beksaroteenipitoisuuksia.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus: Ei ole olemassa tarkkoja tietoja beksaroteenin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Beksaroteenin ihmis- ja eläinaltistusten vertailujen perusteella ei ole määritetty ihmiselle sovellettavaa turvallisuusrajaa teratogeenisten vaikutusten suhteen (ks. kohta 5.3). Beksaroteeni on kontraindikoitu raskauden aikana (ks. kohta 4.3).

Jos tätä lääkevalmistetta käytetään vahingossa raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käyttämisen aikana, hänelle on ilmoitettava sikiölle mahdollisesti aiheutuvista vaaroista.

Ehkäisy miehillä ja naisilla: Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä beksaroteenin käytön ajan. Naiselta on saatava negatiivinen, sensitiivinen raskaustestin tulos (esimerkiksi seerumin koriongonadotropiini, beeta-HCG) viikon sisällä ennen beksaroteenihoidon aloittamista. Naispotilaan on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisen raskaustestituloksen ja hoidon aloittamisen välisen ajan, hoidon ajan ja ainakin kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Kun ehkäisyä vaaditaan, on suositeltavaa käyttää kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Beksaroteeni voi mahdollisesti indusoida metabolisia entsyymejä ja näin teoriassa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.5). Jos beksaroteenihoitoa suunnitteilla naiselle, joka voi tulla raskaaksi, on täten käytettävä myös luotettavaa, ei-hormonaalista ehkäisyä. Beksaroteenia käyttävien miesten on käytettävä kondomia ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen, mahdollisesti raskaana olevan naisen tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi. Kondomia on käytettävä vielä ainakin kuukauden ajan viimeisen annoksen ottamisen jälkeen.

Imetys: Ei tiedetä, erittyykö beksaroteeni ihmisen rintamaitoon. Imettävät äidit eivät saa käyttää beksaroteenia.

Hedelmällisyys: Ei ole olemassa ihmisissä havaittuja beksakaroteenin vaikutuksia hedelmällisyyteen. Uroskoirilla on todettu joitakin vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Vaikutuksia hedelmällisyyteen ei voida poissulkea.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Targretinia käyttävillä potilailla on kuitenkin raportoitu huimausta ja näkövaikeuksia. Hoidon aikana huimauksesta tai näkövaikeuksista kärsivät potilaat eivät saa ajaa eivätkä käyttää koneita.

4.8Haittavaikutukset

a.Turvallisuusprofiilin yhteenveto:

Beksaroteenin turvallisuutta on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 193 ihon T- solulymfoomaa sairastavaa potilasta, jotka saivat beksaroteenia enintään 118 viikon ajan, sekä 420 muuta syöpäpotilasta muiden tutkimusten yhteydessä.

Kun suositeltu aloitusannos oli 300 mg/m2/vrk hoidettaessa 109 ihon T-solulymfooma-potilasta, useimmin raportoidut haittavaikutukset olivat hyperlipemia ((lähinnä kohonnut triglyseridien pitoisuus) 74 %), hypotyreoosi (29 %), hyperkolesterolemia (28 %), päänsärky (27 %), leukopenia (20 %), kutina (20 %), astenia (19 %), ihottuma (16 %), hilseilevä ihottuma (15 %) ja kipu (12 %).

b.Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto:

Seuraavat lääkevalmisteeseen liittyvät haittavaikutukset raportoitiin kliinisten tutkimusten yhteydessä ihon T-solulymfooma-potilailla (N=109), joita hoidettiin suositellulla aloitusannoksella 300 mg/m2/vrk. Haittavaikutusten esiintyvyydet luokitellaan seuraavasti: hyvin yleinen (>1/10), yleinen (>1/100, <1/10), melko harvinainen (>1/1 000, <1/100), harvinainen (>1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen:

Leukopenia

Yleinen:

Lymfooman tapainen reaktio, lymfadenopatia, hypokrominen anemia1,2,3

Melko harvinainen:

Veren dyskrasia, purpura, hyytymishäiriö, pidentynyt hyytymisaika2,3, anemia1,

 

trombosytopenia3, trombosytemia, eosinofilia1, leukosytoosi2, lymfosytoosi

Umpieritys

 

Hyvin yleinen:

Hypotyreoosi

Yleinen:

Kilpirauhasen häiriö

Melko harvinainen:

Hypertyreoosi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Hyperlipemia, hyperkolesterolemia

Yleinen:

Painon nousu, kohonnut ASAT, kohonnut ALAT, kohonnut

 

laktaattidehydrogenaasi, kohonnut kreatiniini, hypoproteinemia

Melko harvinainen:

Kihti, bilirubinemia1,3, kohonnut veren ureatyppi1, alentunut HDL

Hermosto

 

Yleinen:

Huimaus, hypestesia, unettomuus

Melko harvinainen:

Ataksia, neuropatia, huimaus, hyperestesia, masennus1,2,3, agitaatio

Silmät

 

Yleinen:

Silmien kuivuminen, silmän häiriöt

Melko harvinainen: Harmaakaihi1,2,3, amblyopia3, näkökentän häiriöt, sarveiskalvon leesiot, epänormaali näkö1,2,3, blefariitti, sidekalvotulehdus3

Kuulo ja tasapainoelin

Yleinen:Kuurous

Melko harvinainen: Korvan häiriöt

Sydän

 

Melko harvinainen:

Takykardia

Verisuonisto

 

Yleinen:

Perifeerinen turvotus

Melko harvinainen:

Verenvuoto, hypertensio, turvotus3, vasodilataatio1,2,3, suonikohjut

Ruoansulatuselimistö

Yleinen:Oksentelu, ripuli1,3, pahoinvointi3, ruokahaluttomuus1, epänormaalit maksa- arvot, huulitulehdus2, suun kuivuminen2,3, ummetus, kaasunmuodostus

Melko harvinainen: Haimatulehdus1,3, maksan vajaatoiminta, ruuansulatuselimistön häiriöt1

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen: Hilseilevä ihottuma, kutina, ihottuma

Yleinen:

Ihon haavauma, kaljuuntuminen1, ihon hypertrofia, ihokyhmyt, akne, hikoilu,

 

kuiva iho2,3, ihon häiriöt

Melko harvinainen:

Seroosi vuoto1, herpes simplex, märkärakkulainen ihottuma, ihon

 

värinmuutokset3, hiusten häiriöt1, kynsien häiriöt1,3

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen:

Luukipu, nivelkipu, lihaskipu

Melko harvinainen:

Lihasheikkous1

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen:

Albuminuria1,3, epänormaali munuaisten toiminta

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Kivut, päänsärky, astenia

Yleinen:

Allergiset reaktiot, infektiot, vilunväristykset1, vatsakivut, muuttunut

 

hormonitaso1

Melko harvinainen:

Kasvain, kuume1,2,3, selluliitti, loisinfektio, limakalvojen häiriöt3, selkäkivut1,2,3,

epänormaalit laboratorioarvot

1:haittavaikutuksien havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteenin annos oli >300 mg/m2/vrk

2:haittavaikutuksien havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteenin annos oli 300 mg/m2/vrk muilla kuin ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla

3:haittavaikutuksien havaittiin lisääntyvän, kun käytetty beksaroteenin annos oli >300 mg/m2/vrk (verrattuna käyttöön ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla annoksella 300 mg/m2/vrk) muilla kuin ihon T-solulymfoomaa sairastavilla potilailla

Muita haittavaikutuksia, joita havaittiin, kun käytettiin muita kuin suositeltuja annoksia muussa kuin ilmoitetussa käyttöaiheessa (ts. aloitusannos >300 mg/m2/vrk ihon T- solulymfoomapotilailla tai muut kuin ihon T-solulymfoomasyövän käyttöaiheet):

Hiljattain havaitut haittavaikutukset: ekkymoosi, petekia, epänormaalit valkosolut, tromboplastiini, alentunut punasolujen määrä tai epänormaalit punasolut, nestevajaus, kohonnut gonadotrooppisen luteinisoivan hormonin määrä, painonlasku, kohonnut alkalisen fosfataasin taso, kohonnut kreatiniinifosfokinaasi, kohonnut lipaasitaso, hyperkalsemia, migreeni, perifeerinen neuriitti, tuntoharha, hypertonia, sekavuustila, ahdistuneisuus, emotionaalinen labiilius, uneliaisuus, alentunut libido, hermostuneisuus, hämäräsokeus, silmävärve, kyynelnesteen erityshäiriöt, tinnitus, makuaistin muutokset, rintakipu, rytmihäiriöt, ääreisverenkierron häiriöt, yleinen turvotus, veriyskä, hengenahdistus, lisääntynyt yskiminen, sinuiitti, faryngiitti, nielemishäiriöt, suun haavaumat, suun hiivasieni-infektio, suutulehdus, dyspepsia, jano, epänormaalit ulosteet, röyhtäily, rakkula-ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, jalkojen lihaskouristukset, hematuria, flunssan kaltaisia oireita, lantiokivut ja kehon hajut.

Yksittäisillä potilailla raportoitiin myös seuraavia haittavaikutuksia: luuydindepressio, alentunut protrombiini, kohonnut gonadotrooppisen luteinisoivan hormonin määrä, kohonnut amylaasi, hyponatremia, hypokalemia, hyperurikemia, hypokolesterolemia, hypolipemia, hypomagnesemia, epänormaali kävely, horros, suunympäryksen tuntohäiriöt, epänormaali ajatuksenjuoksu, silmien kipu, hypovolemia, subduraalinen hematooma, sydämen vajaatoiminta, palpitaatio, nenäverenvuoto, vaskulaariset anomaliat, verisuonistohäiriöt, kalpeus, keuhkokuume, hengityselimistön häiriöt, keuhko-oireet, keuhkopussin oireet, kolekystiitti, maksavauriot, ikterus, kolestaattinen ikterus, meleena, oksentelu, laryngismi, tenesmi, riniitti, lisääntynyt ruokahalu, ientulehdus, herpes zoster, psoriaasi, furunkuloosi, kosketusihottuma, liiallinen talineritys, lichenoidi dermatiitti, niveltulehdus, nivelten oireet, virtsaumpi, heikentynyt virtsaaminen, polyuria, nykturia, impotenssi, epänormaali virtsa, rintojen suureneminen, karsinooma, valoherkkyysreaktio, kasvojen turvotus, pahoinvointi, virusinfektiot ja suurentunut vatsa.

Useimpien haittavaikutuksien esiintyvyys lisääntyi, kun annos oli suurempi kuin 300 mg/m2/vrk. Yleensä haittavaikutukset katosivat ilman jälkitiloja, kun annosta pienennettiin tai lääkkeen antaminen lopetettiin. On kuitenkin muistettava, että beksaroteenilla hoidettiin yhteensä 810 potilasta (mukaan lukien ne, joilla ei ollut pahanlaatuista kasvainta), ja kolmella potilaalla esiintyi vakavia haittavaikutuksia, jotka johtivat kuolemaan (akuutti haimatulehdus, subduraalinen hematooma ja maksan vajaatoiminta). Näistä vain maksan vajaatoiminta esiintyi ihon T-solulymfoomaa sairastavalla potilaalla. Myöhemmin todettiin, ettei tämä tapaus liittynyt beksaroteeniin.

Hypotyreoosi ilmaantuu yleensä 4-8 viikkoa hoidon aloittamisesta. Hypotyreoosi voi olla oireeton ja vastaa tyroksiinihoitoon ja korjaantuu, kun lääkkeen käyttö lopetetaan.

Beksaroteenin haittavaikutusprofiili on erilainen kuin muilla suun kautta otettavilla, ei-retinoidi X- reseptori (RXR)-selektiivisillä retinoidilääkkeillä. Lähinnä beksaroteenin RXR-sitoutumisesta johtuen se ei aiheuta yhtä todennäköisesti mukokutaanisia haittavaikutuksia tai kynsien ja hiusten häiriöitä, nivelkipuja ja lihaskipuja kuin muut retinoidilääkkeet. Näitä haittavaikutuksia on raportoitu usein retinoidihapporeseptoriin (RAR) sitoutuvilla lääkeaineilla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Targretinilla ei ole raportoitu kliinisiä yliannostustapauksia. Yliannostustapauksessa on annettava oireenmukaista hoitoa.

Kliinisissä tutkimuksissa on annettu jopa 1 000 mg/m2/vrk beksaroteeniannoksia ilman akuutteja toksisia vaikutuksia. Rotat sietivät yksittäisiä 1 500 mg/kg (9 000 mg/m2) annoksia ja koirat

720 mg/kg (14 400 mg/m2) annoksia ilman merkittävää toksisuutta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset aineet, ATC-koodi: L01XX25

Vaikutusmekanismi

Beksaroteeni on synteettinen yhdiste, jonka biologinen toiminta perustuu selektiiviseen kolmeen reseptoriin sitoutumiseen ja aktivaatioon RXR , ja . Kun nämä reseptorit on aktivoitu, ne vaikuttavat transkriptioon, joka säätelee esimerkiksi solujen eriytymistä ja jakautumista, apoptoosia ja herkistymistä insuliinille. RXR , ja -reseptorien kyky muodostaa heterodimeerejä erilaisten solujen toiminnan kannalta tärkeiden reseptorikumppanien kanssa osoittaa, että beksaroteenin biologiset toiminnot ovat moninaisemmat kuin RAR-reseptoreja aktivoivien yhdisteiden biologiset ominaisuudet. Beksaroteeni estää in vitro hematopoieettista ja levyepiteelistä lähtöisin olevien kasvainsolulinjojen kasvua. Beksaroteeni aiheuttaa kasvainten pienenemistä joissakin eläinmalleissa ja estää tuumorin induktion toisissa eläinmalleissa in vivo. Beksaroteenin tarkkaa toimintamekanismia ihon T-solulymfooman (CTCL) hoidossa ei tunneta.

Kliiniset tulokset

Beksaroteenikapseleita arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 193 ihon T-solulymfoomaa sairastavaa potilasta, joista 93:lla oli pitkälle edennyt sairaus, johon aiempi systeeminen hoito ei ollut auttanut. Yhteensä 61 potilasta hoidettiin aloitusannoksella 300 mg/m2/vrk. Näiden potilaiden

joukossa yleinen vastetaso oli lääkärin kokonaisarvion mukaan 51 % (31/61) kliinisesti täydellisen vastetason ollessa 3 %. Vasteet määritettiin myös viiden eri kliinisen tekijän (pinta-ala, tulehduksellinen punoitus, läiskien kohoaminen, hilseily ja hypo/hyperpigmentaatio) yhteisarvona, joissa otettiin huomioon myös kaikki ihon ulkopuoliset ilmentymät. Tämän yhdistelmäarvion mukaan yleinen vastetaso oli 31 % (19/61) kliinisesti täydellisen vastetason ollessa 7 % (4/61).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Imeytymisen ja annoksen suhde: Valmisteen farmakokineettiset ominaisuudet olivat lineaariset 650 mg/m2 annokseen saakka. Lopullisen eliminoitumisen puoliintumisajat olivat yleensä 1 - 3 tuntia. Kun potilaille annettiin valmistetta toistetusti yhtenäisannoksena vuorokaudessa kokonaisannoksen ollessa230 mg/m2, joillakin potilailla Cmax ja AUC olivat pienemmät kuin vastaavat kerta-annoksen arvot. Osoitusta pitkäaikaisesta kumulaatiosta ei havaittu. Käytettäessä suositeltua aloitusannosta

(300 mg/m2/vrk), beksaroteenin farmakokineettiset parametrit olivat samanlaiset yhden annoksen ja usean jaetun vuorokausiannoksen kohdalla.

Jakautuminen

Proteiinin sitoutuminen/leviäminen: Beksaroteeni sitoutuu voimakkaasti (>99 %) plasman proteiineihin. Beksaroteenin kulkeutumista elimiin tai kudoksiin ei ole arvioitu.

Biotransformaatio

Metabolia: Beksaroteenin metaboliitteihin plasmassa kuuluvat 6- ja 7-hydroksibeksaroteeni ja 6- ja 7-okso-beksaroteeni. In vitro -tutkimukset antavat olettaa, että glukuronisaatio toimii metabolisena reittinä ja että sytokromi P450 3A4 on pääasiallinen sytokromi-P450-isoentsyymi, joka vastaa oksidatiivisten metaboliittien muodostumisesta. Metaboliitit vaikuttavat vain vähän beksaroteenin aiheuttamaan retinoidireseptorien aktivoitumisen farmakologiseen profiiliin. Tämä väite voidaan perustella metaboliittien in vitro -sitoutumisen perusteella ja retinoidireseptorin aktivoitumisprofiiliin sekä yksittäisten metaboliittien suhteellisten plasmapitoisuuksien perusteella.

Eliminaatio

Erittyminen: Beksaroteeni tai sen metaboliitit eivät erity virtsaan merkittävissä määrin. Beksaroteenin arvioitu munuaispuhdistuma on alle 1 ml/min. Munuaiseritys ei ole beksaroteenin merkittävä eliminoitumistie.

Farmakokinetiikka erityisväestöllä

Ikä: 232:lla vähintään 65-vuotiaalla ja 343:lla alle 65-vuotiaalla potilaalla saatujen tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan iällä ei ole mitään tilastollisesti merkitsevää vaikutusta beksaroteenin farmakokinetiikkaan.

Paino ja sukupuoli: 26-145 kg painavien 614:n potilaan tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan beksaroteenin ilmeinen puhdistuminen lisääntyy kehon painokilon lisääntyessä. Sukupuolella ei ole mitään tilastollisesti merkitsevää vaikutusta beksaroteenin farmakokinetiikkaan.

Rotu: 540:llä kaukaasialaisella ja 44:llä mustalla potilaalla saatujen tietojen väestöfarmakokineettisen analyysin mukaan beksaroteenin farmakokinetiikka on samanlainen mustilla ja kaukaasialaisilla. Tietoja ei ole riittävästi saatavilla beksaroteenin farmakokinetiikan mahdollisten eroavuuksien arvioimiseksi muissa roduissa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Beksaroteeni ei ole genotoksista. Valmisteella ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty. Ei-sukukypsillä koirilla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin

kuitenkin palautuvaa aspermatogeneesiä (28 päivän tutkimus) ja kivesten degeneroitumista (91 päivän tutkimus). Kun beksaroteenia annettiin kuuden kuukauden ajan sukukypsille koirille, kivesvaikutuksia ei esiintynyt. Hedelmällisyysvaikutusten mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Beksaroteeni oli (useimpien muiden retinoidien tapaan) teratogeeninen ja sikiötoksinen eläinkokeissa systeemisillä altistuksilla, jotka voidaan kliinisesti saavuttaa ihmisillä. Linssin posteriorisella alueella esiintyi palautumatonta harmaakaihia rotilla ja koirilla tehdyissä eläinkokeissa annettaessa beksaroteenia systeemisillä altistuksilla, jotka voidaan kliinisesti saavuttaa ihmisillä. Tämän löydöksen etiologiaa ei tunneta. Beksaroteenin pitkäaikaisen antamisen ja harmaakaihin välistä yhteyttä ihmisellä ei ole voitu sulkea kokonaan pois.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö: makrogoli polysorbaatti povidoni butyylihydroksianisoli

Kapselin kuori: gelatiini

sorbitoli, erityinen glyseriinisekoite (glyseriini, sorbitoli, sorbitolin anhydridit (1,4-sorbitaani), mannitoli ja vesi)

titaanidioksidi (E171)

painomuste (SDA-35A-alkoholi (etanoli ja etyyliasetaatti), propyleeniglykoli (E1520), musta rautaoksidi (E172), polyvinyyliasetaattiftalaatti, puhdistettu vesi, isopropyylialkoholi, makrogoli (PEG-400), ammoniumhydroksidi 28 %).

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 C.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Tiiviistä polyeteenistä valmistetut pullot, joissa on lapsiturvalliset korkit. Yksi pullo sisältää 100 kapselia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Iso-Britannia

Puh: +44 (0)208 600 1400

Fax: +44 (0)208 600 1401

E-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/01/178/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. maaliskuuta 2001

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29. maaliskuuta 2006

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä