Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTasigna
ATC-koodiL01XE08
Lääkeainenilotinib
ValmistajaNovartis Europharm Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tasigna 150 mg kapseli, kova

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää nilotinibi hydrokloridimonohydraattia joka vastaa 150 mg nilotinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 117,08 mg laktoosia (monohydraatin muodossa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli

Valkoinen tai hieman kellertävä jauhe kokoa 1 olevissa punaisissa, läpinäkymättömissä, kovissa liivatekapseleissa, joihin on painettu pituussuunnassa mustalla ”NVR/BCR”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Tasigna on tarkoitettu äskettäin todetun, kroonisessa vaiheessa olevan Philadelphia- kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoitoon aikuispotilailla.

4.2Annostus ja antotapa

Tasigna-hoidon aloittaa aina KML:n diagnostiikkaan ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Tasignan suositusannos on 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilaalle on siitä hyötyä.

400 mg kerran vuorokaudessa -annostusta varten (ks. alla olevat ohjeet annoksen sovittamiseksi) on saatavilla 200 mg:n kovia kapseleita.

Jos potilaalta unohtuu annos, hänen ei tule ottaa ylimääräistä annosta vaan normaalisti seuraava määrätty annos.

Kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML, johon Tasignaa on annettu ensilinjan hoitona ja tällä on saavutettu pitkäkestoinen syvä molekulaarinen vaste (MR4.5)

Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla Philadelphia-kromosomipositiivisilla KML-potilailla, joiden tauti on kroonisessa vaiheessa ja jotka ovat saaneet Tasigna-hoitoa annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään 3 vuoden ajan, jos syvä molekulaarinen vaste on säilynyt vähintään yhden vuoden ajan juuri ennen hoidon lopettamista. Tasigna-hoidon lopettamisesta päättää lääkäri, jolla on kokemusta KML-potilaiden hoidosta (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Jos soveltuva potilas lopettaa Tasigna-hoidon, BCR-ABL-transkriptitasoa ja täydellistä verenkuvaa (jossa on mukana erittelylaskenta) on seurattava kerran kuukaudessa ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 viikon välein toisen vuoden ajan ja tämän jälkeen 12 viikon välein. BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen kansainvälisellä asteikolla (IS) ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Jos potilas menettää MR4-vasteen (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) mutta ei MMR-vastetta (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) hoitovapaan vaiheen aikana, BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava 2 viikon välein, kunnes BCR-ABL-määrät palautuvat tasolle MR4–MR4,5. Jos BCR-ABL- määrät pysyvät tasolla MMR–MR4 vähintään 4 peräkkäisellä mittauskerralla, potilas voi palata alkuperäiseen seuranta-aikatauluun.

Jos potilas menettää MMR-vasteen, hoito on aloitettava uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Tasigna-hoito aloitetaan uudelleen annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa tai alennetulla annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, jos potilaan annosta oli pienennetty ennen hoidon lopettamista. Jos potilas aloittaa Tasigna-hoidon uudelleen, BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava kuukausittain, kunnes MMR-vaste saavutetaan uudelleen, ja 12 viikon välein tämän jälkeen (ks. kohta 4.4).

Annoksen muuttaminen tai sovittaminen

Jos potilaalle kehittyy perussairauteen liittymätöntä hematologista toksisuutta (neutropenia, trombosytopenia), Tasigna-hoito on mahdollisesti keskeytettävä tilapäisesti ja/tai annosta on pienennettävä (ks. taulukko 1).

Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian takia

Äskettäin todettu

ANC* < 1,0 x 109/l ja/tai

1.

Tasigna-hoito tulee keskeyttää ja potilaan

kroonisen vaiheen

trombosyyttiarvo < 50 x 109/l

 

veriarvoja seurata.

KML annoksella

 

2.

Hoitoa tulee jatkaa 2 viikon kuluessa

300 mg kahdesti

 

 

aiemmalla annoksella, jos ANC > 1,0 x 109/l

vuorokaudessa

 

 

ja/tai trombosyyttiarvo > 50 x 109/l.

 

 

3.

Jos veriarvot pysyvät alhaisina, potilaan

 

 

 

annos on mahdollisesti pienennettävä

 

 

 

annokseen 400 mg kerran vuorokaudessa.

* ANC = absoluuttinen neutrofiiliarvo.

Lääkitys on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää kohtalaista tai vaikeaa ei- hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua.

Seerumin lipaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 seerumin lipaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Seerumin lipaasi- arvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.4).

Bilirubiiniarvojen ja maksan transaminaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 bilirubiini- ja maksan transaminaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Bilirubiiniarvot ja maksan transaminaasiarvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan.

Erityisryhmät Iäkkäät henkilöt

Noin 12 % kliiniseen tutkimukseen osallistuneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden ja 18-65-vuotiaiden aikuisten välillä ei todettu merkittäviä turvallisuus- tai tehokkuuseroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia.

Nilotinibi ja sen metaboliitit eivät erity virtsaan, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman laskua.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee kuitenkin hoitaa varoen (ks. kohta 4.4).

Sydänhäiriöt

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli merkittäviä tai huonossa hoitotasapainossa olevia sydänsairauksia (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia). Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia (ks. kohta 4.4).

Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.4). Lipidipitoisuudet on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioitava 3 ja

6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä.

Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu veren glukoosipitoisuuden suurenemista (ks. kohta 4.4). Verensokeri on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurattava hoidon aikana.

Pediatriset potilaat

Tasignan turvallisuutta ja tehoa lasten (vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin) hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.1). Käyttöä pediatrisilla potilailla ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Tasigna tulee ottaa tyhjään mahaan kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Kovat kapselit nielaistaan kokonaisina veden kera. Potilaan on oltava syömättä 2 tuntia ennen annoksen ottamista ja vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen.

Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Myelosuppressio

Tasigna-hoito voi aiheuttaa (National Cancer Institute -laitoksen Common Toxicity Criteria-kriteerien [CTC] vaikeusasteen 3-4) trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Täydellinen verenkuva tulee ottaa ensimmäisten 2 kuukauden ajan kahden viikon välein ja sen jälkeen kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio oli yleensä korjaantuvaa ja hoidettiin tavallisesti Tasigna- hoidon tilapäisellä keskeytyksellä tai annosta pienentämällä (ks. kohta 4.2).

QT-ajan piteneminen

Tasignan on osoitettu pidentävän (iholta otetun EKG:n QT-ajan perusteella mitattua) sydämen kammioiden repolarisaatioaikaa lääkepitoisuuksista riippuvaisella tavalla.

Vaiheen III tutkimuksessa äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. QTcF-aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 480 msek. Kääntyvien kärkien takykardiaa ei esiintynyt.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, joissa lääkealtistukset vastasivat potilailla todettuja altistuksia, QTcF-ajan keskimääräinen lumelääkkeeseen suhteutettu muutos lähtötilanteesta oli 7 msek (luottamusväli ± 4 msek). Yhdenkään tutkimushenkilön QTcF-aika ei ollut > 450 msek. Tutkimuksen aikana ei todettu lainkaan kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä. Huomionarvoista on, että yhdelläkään potilaalla ei todettu kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pitkäkestoista).

QT-ajan merkitsevää pitenemistä voi esiintyä, jos nilotinibi otetaan epäasianmukaisella tavalla yhdessä voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa ja/tai sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään voivan pidentää QT-aikaa, ja/tai ruoan kanssa (ks. kohta 4.5.). Samanaikainen hypokalemia ja hypomagnesemia voivat voimistaa tätä vaikutusta entisestään. QT-ajan piteneminen voi aiheuttaa potilaalle kuolemaan johtavien tapahtumien riskin.

Tasignaa on annettava varoen potilaille, joiden QTc-aika on pidentynyt tai joilla on merkitsevä QTc- ajan pitenemisen riski, kuten potilailla:

joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä,

joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkitsevä sydäntauti, esim. äskettäin sairastettu sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkitsevä bradykardia.

jotka käyttävät rytmihäiriölääkitystä tai muita QT-ajan pitenemistä aiheuttavia aineita.

Potilasta on seurattava tarkoin siltä varalta, että hoito vaikuttaa QTc-aikaan. Potilaalle on suositeltavaa tehdä EKG-tutkimus ennen Tasigna-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Mahdollinen hypokalemia tai hypomagnesemia on korjattava ennen Tasignan antoa, ja potilasta on seurattava säännöllisesti hoidon aikana näiden ilmiöiden varalta.

Äkillinen kuolema

Melko harvinaisia (0,1 – 1 %) äkillisiä kuolemantapauksia on raportoitu imatinibiresistenttiä tai - intoleranttia kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, joilla on sairaushistoriassa sydänsairaus tai merkittäviä sydänsairauksien riskitekijöitä. Taustalla olevan pahanlaatuisen sairauden lisäksi potilailla oli usein myös muita sairauksia ja lääkityksiä. Poikkeamat kammiorepolarisaatiossa saattoivat olla myötävaikuttavia tekijoitä. Äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavia potilaita koskeneessa vaiheen III tutkimuksessa ei esiintynyt äkkikuolematapauksia.

Nesteretentio ja edeema

Äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetuissa faasin III tutkimuksissa vaikeita nesteretentiotapauksia (kuten pleuraeffuusiota, keuhkoedeemaa ja perikardiaalista effuusiota) raportoitiin melko harvoin (0,1–1 %:lla potilaista). Samankaltaisia tapauksia on ilmoitettu myös markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa. Nopean ja odottamattoman painonnousun syyt on selvitettävä huolellisesti. Jos vaikea-asteiseen nesteen kertymiseen viittaavia merkkejä havaitaan nilotinibihoidon aikana, on nesteen kertymisen etiologia arvioitava ja potilas hoidettava tilanteeseen sopivalla tavalla (lisätiedot hoidon sovittamiseksi ei-hematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2).

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Kardiovaskulaarisia tapahtumia on raportoitu eräässä äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetussa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa sekä markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Em. kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaiden keskimääräinen tutkimuslääkitysaika oli 60,5 kk, asteen 3–4 kardiovaskulaarisina tapahtumina raportoitiin perifeeristä valtimoahtaumatautia (1,4 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 1,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa), iskeemistä sydänsairautta (2,2 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 6,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa) sekä iskeemisiä aivoverenkiertotapahtumia (1,1 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 2,2 %

annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa). Potilaita on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee akuutteja, kardiovaskulaarisiin tapahtumiin viittaavia merkkejä tai oireita. Jokaisen potilaan kardiovaskulaarinen status on arvioitava ja hänen mahdollisia kardiovaskulaarisia riskitekijöitään on seurattava sekä hoidettava aktiivisesti voimassaolevien ohjeistusten mukaisesti koko Tasigna-hoidon ajan. Potilaalle on määrättävä asianmukainen hoito kardiovaskulaaristen riskitekijöiden hallinnassa pitämiseen (lisätiedot hoidon sovittamiseksi ei- hematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen, kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Tasigna -hoidon aloittamista. Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B - viruksen kantajia, jotka tarvitsevat Tasigna -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B - virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8).

Erityisseuranta kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Soveltuvuus hoidon lopettamiseen

Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla potilailla, jotka ilmentävät vahvistetusti tyypillisiä BCR-ABL-transkripteja (e13a2/b2a2 tai e14a2/b3a2). Potilaalla on oltava tyypillisiä BCR-ABL- transkripteja, jotta BCR-ABL-taso pystytään kvantifioimaan, molekulaarisen vasteen syvyys pystytään arvioimaan ja molekulaarisen remission mahdollinen menetys pystytään määrittämään Tasigna-hoidon lopettamisen jälkeen.

Hoidon lopettaneiden potilaiden seuranta

Hoidon lopetukseen soveltuvien potilaiden BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava tiheästi kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). BCR-ABL- transkriptitaso on määritettävä ennen hoidon lopettamista ja sen aikana (kohdat 4.2 ja 5.1).

Merkittävä molekulaarisen vasteen (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) menetys tai MR4-vasteen vahvistettu menetys (MR4-vasteen [MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS] menetys todetaan kahdella perättäisellä mittauskerralla, joiden välillä on vähintään 4 viikon tauko) johtaa hoidon aloittamiseen uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Molekulaarinen relapsi voi ilmetä hoitovapaan vaiheen aikana, eikä pitkän aikavälin tietoja ole vielä saatavilla. BCR-ABL-transkriptitason ja täydellisen verenkuvan (jossa on mukana erittelylaskenta) tiheä seuranta on siten erittäin tärkeää, jotta mahdollinen remission menetys pystytään toteamaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas ei ole saavuttanut MMR-vastetta kolmen kuukauden kuluttua hoidon uudelleenaloittamisesta, on tehtävä BCR-ABL-kinaasidomeenin mutaatiomääritys.

Laboratoriokokeet ja seuranta

Veren lipidipitoisuudet

Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin

astetta 3–4 edustavaa kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä ei kuitenkaan havaittu astetta 3–4 edustavaa kolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa määrittää lipidipitoisuudet ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioida pitoisuudet 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.2). Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjän (lipidipitoisuuksia pienentävä lääke) käyttö on tarpeen, lääkärin tulee tutustua kohtaan 4.5 ennen hoidon aloittamista, sillä tietyt HMG-CoA-reduktaasin estäjät metaboloituvat CYP3A4-välitteisesti.

Veren glukoosipitoisuus

Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin 3. - 4. asteen verensokerin nousua 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, ja 7,2 %:lla potilaista, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. On suositeltavaa määrittää verensokeri ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurata sitä hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas määritysten perusteella on hoidon tarpeessa, tulee lääkärin noudattaa paikallisia käytäntöjä ja hoitosuosituksia.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (mm. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri) yhteiskäyttöä tulee välttää. Jos potilas tarvitsee jotakin näistä lääkeaineista, Tasigna-hoito tulisi mahdollisuuksien mukaan keskeyttää (ks. kohta 4.5). Jos hoidon tilapäinen keskeyttäminen ei ole mahdollista, on potilasta seurattava tiiviisti QT-ajan pitenemisen varalta (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n indusorien (esim. fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. Siksi Tasignaa saavalle potilaalle tulisikin valita jokin toinen, vähemmän CYP3A4:n toimintaa indusoiva lääkevaihtoehto (ks. kohta 4.5).

Ruoan vaikutus

Ruoka lisää nilotinibin biologista hyötyosuutta. Tasignaa ei saa ottaa aterian yhteydessä

(ks. kohdat 4.2 ja 4.5) vaan 2 tuntia aterian jälkeen. Potilaan on oltava syömättä vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen. Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruoka- aineita tulee välttää. Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Nilotinibin 200 mg yksittäisannos aiheutti pitoisuus-aikakäyrän alle jäävässä alueessa (AUC-arvo) 35 % kasvun lievää, 35 % keskivaikeaa ja 19 % kasvun vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna ryhmään, jolla oli normaali maksan toiminta. Nilotinibin ennakoitu vakaan tilan huippupitoisuus (Cmax) kasvoi em. ryhmissä vastaavasti 29 %, 18 % ja 22 %. Kliinisiin tutkimuksiin ei ole otettu potilaita, joiden alaniinitransaminaasiarvo (ALAT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on > 2,5 x viitealueen yläraja (tai > 5 x viitealueen yläraja, mikäli tila liittyy potilaan sairauteen) ja/tai joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x viitealueen yläraja. Nilotinibi metaboloituu pääasiassa maksassa, joten maksan vajaatoiminta saattaa näin ollen suurentaa nilotinibialtistusta. Maksan vajaatoimintapotilaita on hoidettava varoen (ks. kohta 4.2).

Seerumin lipaasi

Seerumin lipaasiarvojen nousua on todettu. Varovaisuuteen on syytä, jos potilaalla on anamneesissa haimatulehdus. Jos lipaasiarvojen nousuun liittyy vatsaoireita, Tasigna-hoito on keskeytettävä ja haimatulehduksen mahdollisuus on suljettava pois asianmukaisin diagnostisin toimenpitein.

Täydellinen gastrektomia

Nilotinibin biologinen hyötyosuus saattaa alentua potilailla joille on tehty täydellinen gastrektomia (ks. kohta 5.2). Näiden potilaiden tiheämpää seuraamista on harkittava.

Tuumorilyysisyndrooma

Kliinisesti merkittävän kuivuman korjaaminen ja korkeiden virtsahappotasojen alentaminen ennen Tasigna-hoidon aloittamista on suositeltavaa mahdollisen tuumorilyysisyndrooman (TLS) ilmenemisen vuoksi (ks. kohta 4.8).

Laktoosi

Tasignan kovat kapselit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tasignaa saa käyttää yhdessä hematopoieettisten kasvutekijöiden, kuten erytropoietiinin tai granulosyyttikasvutekijän (G-CSF) kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista. Sitä saa käyttää yhdessä hydroksiurean tai anagrelidin kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista.

Nilotinibi metaboloituu enimmäkseen maksassa ja on myös monia lääkeaineita ulos solusta pumppaavan P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin toimintaan vaikuttavat aineet saattavat siis vaikuttaa myös systeemisen nilotinibin imeytymiseen ja eliminaatioon.

Aineet, jotka voivat suurentaa nilotinibin pitoisuutta seerumissa

Samanaikainen nilotinibin anto imatinibin (P-gp:n ja CYP3A4:n substraatti ja moderaattori) kanssa aiheutti lievän CYP3A4:n ja/tai P-gp:n aktiivisuuden eston. Imatinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue (AUC-arvo) lisääntyi 18 % - 39 % ja nilotinibin AUC-arvo lisääntyi 18 % - 40 %. Nämä muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkitseviä.

Nilotinibialtistus kolminkertaistui terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää ketokonatsolia. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin ja telitromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.4). Myös kohtalaisessa määrin CYP3A4-toimintaa estävät aineet saattavat suurentaa nilotinibialtistusta. Potilaalle tulee harkita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät estä CYP3A4:n toimintaa joko lainkaan tai juuri lainkaan.

Aineet, jotka voivat pienentää nilotinibin pitoisuutta seerumissa

Voimakas CYP3A4:n indusoija rifampisiini pienentää nilotinibin huippupitoisuutta (Cmax) 64 %:lla ja nilotinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävää aluetta (AUC) 80 %:lla. Rifampisiinia ja nilotinibia ei tule käyttää samanaikaisesti.

Nilotinibin ja muiden CYP3A4:ää indusoivien lääkkeiden (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti myös nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. CYP3A4:n induktoreja tarvitseville potilaille tulee valita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät indusoi entsyymien toimintaa niin voimakkaasti.

Nilotinibin liukoisuus riippuu pH:sta, sen liukoisuus heikkenee pH:n noustessa. Terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat esomepratsolia 40 mg kerran päivässä viiden päivän ajan, vatsan pH nousi merkittävästi, mutta nilotinibin imeytyminen vähentyi vain vähän (Cmax väheni 27 % ja AUC0-∞ väheni 34 %). Nilotinibia voidaan tarpeen mukaan käyttää samanaikaisesti esomepratsolin tai muiden protonipumpun estäjien kanssa.

Terveillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa nilotinibin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittävää muutosta, kun Tasignaa annettiin 400 mg kerta-annos 2 tuntia ennen ja 10 tuntia famotidiinin jälkeen. Tämän vuoksi H2-salpaaja voidaan ottaa noin 10 tuntia ennen ja noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen, jos sen samanaikainen käyttö on välttämätöntä.

Yllä mainitussa tutkimuksessa antasidin (alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi/simetikoni) anto 2 tuntia ennen tai jälkeen Tasignan 400 mg kerta-annoksen ei myöskään muuttanut nilotinibin farmakokinetiikkaa. Tämän vuoksi antasidia voidaan tarvittaessa ottaa noin 2 tuntia ennen tai noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen.

Aineet, joiden systeemiseen pitoisuuteen nilotinibi voi vaikuttaa

Nilotinibi estää CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n ja UGT1A1:n toimintaa kohtalaisen voimakkaasti in vitro, ki-arvon ollen alhaisimmillaan CYP2C9:n suhteen (ki=0,13 mikroM).

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kerta-annos lääkeinteraktiotutkimuksessa, jossa annettiin 25 mg varfariinia, joka on herkkä CYP2C9 substraatti, ja 800 mg nilotinibia, ei nähty mitään muutoksia varfariinin farmakokineettisissa parametreissa tai varfariinin farmakodynamiikassa kun mitattiin protrombiiniaikaa (PT) ja INR-arvoa. Vakaasta tilasta ei ole saatavilla tietoja. Tämä tutkimus viittaa siihen että kliinisesti merkitsevä lääkeinteraktio nilotinibin ja varfariinin välillä on vähemmän todennäköinen varfariini-annoksilla 25 mg:aan asti. Vakaan tilan tietojen puuttumisesta johtuen, suositellaan varfariinin farmakodynaamisten parametrien kontrollia (PT tai INR) nilotinibin aloittamisen jälkeen (ainakin 2 ensimmäisen viikon aikana).

Kun KML-potilaille annettiin 400 mg nilotinibia kahdesti päivässä 12 vuorokauden ajan, kasvoi systeeminen altistus suun kautta otetulle midatsolaamille (CYP3A4:n substraatti) 2,6- (AUC) ja 2,0-kertaisesti (Cmax). Nilotinibi on kohtalainen CYP3A4:n estäjä. Tämän seurauksena systeeminen altistus muille lääkeaineille, jotka pääasiallisesti metaboloituvat CYP3A4:n kautta (esim. tietyt HMG- CoA-reduktaasin estäjät), saattaa kasvaa samanaikaisen nilotinibin annon yhteydessä. Asianmukainen seuranta ja annosmuutokset voivat olla tarpeen, jos samanaikaisesti nilotinibin kanssa käytetään lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (koskee mm, muttei ainoastaan, alfentaniilia, siklosporiinia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä, sirolimuusia ja takrolimuusia).

Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet

Nilotinibia on annettava varoen potilaille, joiden QT-aika on pidentynyt tai saattaa pidentyä. Näitä ovat mm. rytmihäiriölääkkeitä kuten amiodaronia, disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä tai sotalolia käyttävät potilaat sekä muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita kuten klorokiinia, halofantriinia, klaritromysiiniä, haloperidolia, metadonia ja moksifloksasiinia käyttävät potilaat (ks. kohta 4.4).

Lääke-ruokainteraktiot

Ruoka lisää Tasignan imeytymistä ja hyötyosuutta sekä suurentaa lääkeaineen pitoisuuksia seerumissa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruoka- aineita tulee välttää.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä Tasigna-hoidon aikana sekä kahden viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja nilotinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Tasignaa ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä nilotinibihoitoa. Jos sitä kuitenkin käytetään raskauden aikana, on potilaalle kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Jos nilotinibihoitoa saava nainen harkitsee raskautta, hoidon lopettamista voidaan harkita hoidon lopettamisen soveltuvuuskriteerien perusteella, kuten kohdissa 4.2 ja 4.4 on kuvattu. Potilaista on rajallisesti raskautta koskevaa tietoa hoitovapaan remission tavoittelemisen aikana. Jos raskautta suunnitellaan hoitovapaan remission aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisesta Tasigna-hoidon uudelleenaloittamisen tarpeesta raskauden aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö nilotinibi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe- eläimistä ovat osoittaneet nilotinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Tasignaa ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeet eivät viitanneet uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Jos potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näköhäiriöitä tai muita sellaisia haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa hänen kykyynsä ajaa autoa tai käyttää koneita turvallisesti, hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutukset ovat hävinneet (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seuraavat tiedot kuvaavat yhteensä 279 potilaan Tasigna-altistusta satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa äskettäin diagnosoiduilla potilailla, joiden kroonisen vaiheen Ph-positiivista KML:aa hoidettiin 300 mg:lla nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. Mukana on myös turvallisuustietoa yhdestä tutkimuksesta, jossa arvioitiin Tasigna-hoidon lopettamista Tasignaa ensilinjan hoitona saaneilla KML-potilailla.

Altistuksen keston mediaani oli 60,5 kk (vaihteluväli 0,1–70,8 kk).

Yleisimmät (≥ 10 %) ei-hematologiset haitat olivat ihottuma, kutina, päänsärky, pahoinvointi, väsymys, hiustenlähtö, lihaskipu ja ylävatsakipu. Useimmat näistä haitoista olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita. Ummetus, kuiva iho, astenia, lihasnykäykset, ripuli, nivelkipu, vatsakipu, oksentelu ja ääreisosien turvotus olivat harvinaisempia (< 10 % ja ≥ 5 %) ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, helposti hoidettavia eikä annosta yleensä niiden vuoksi tarvinnut pienentää.

Hoidon aikana ilmenneitä hematologisia haittoja olivat mm. luuydinsuppressio, trombosytopenia

(18 %), neutropenia (15 %) ja anemia (8 %). Biokemiallisiin haittavaikutuksiin kuuluivat ALAT-arvon nousu (24 %), hyperbilirubinemia (16 %), ASAT-arvon nousu (12 %), lipaasipitoisuuden suureneminen (11 %), veren bilirubiiniarvon nousu (10 %), hyperglykemia (4 %), hyperkolesterolemia (3 %) ja hypertriglyseridemia (< 1 %). Pleuraeffuusiota esiintyi 2 %:lla ja perikardiumeffuusiota

< 1 %:lla Tasignaa 300 mg kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista, syy-yhteydestä riippumatta. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa ilmoitettiin 3 %:lla näistä potilaista, syy-yhteydestä riippumatta.

QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. Absoluuttinen QTcF- aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 500 msek tutkimuslääkkeen käytön aikana. Yli 60 msek:n QTcF-ajan pitenemistä esiintyi < 1 %:lla potilaista tutkimuslääkkeen käytön aikana. Äkkikuolemia tai kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pysyvää) ei havaittu. Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta ei havaittu missään hoidon vaiheessa. LVEF ei ollut yhdelläkään potilaalla alle 45 % hoidon aikana, eikä LVEF pienentynyt absoluuttisesti enempää kuin 15 %.

10 % potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset Tasignalla suoritettujen kliinisten tutkimusten yhteydessä

Taulukossa 2 on esitetty ne ei-hematologiset haittavaikutukset (laboratorioarvojen poikkeavuuksia lukuun ottamatta), joita ilmoitettiin vähintään 5 %:lla potilaista, joita satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa hoidettiin 300 mg:lla nilotinibia kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 2 Ei-hematologiset haittavaikutukset (≥ 5 %:lla kaikista potilaista)*

Elinjärjestelmäluokka

Yleisyys

Haittavaikutus

Kaikki

Asteet

 

 

 

asteet

 

 

 

%

%

Hermosto

Hyvin yleinen

Päänsärky

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

< 1

 

Hyvin yleinen

Ylävatsakipu

 

Yleinen

Ummetus

 

Yleinen

Ripuli

< 1

 

Yleinen

Vatsakipu

 

Yleinen

Oksentelu

 

Yleinen

Dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Ihottuma

< 1

 

Hyvin yleinen

Kutina

< 1

 

Hyvin yleinen

Hiustenlähtö

 

Yleinen

Kuiva iho

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihaskivut

< 1

 

Yleinen

Lihasnykäykset

 

Yleinen

Nivelkivut

< 1

 

Yleinen

Raajakipu

< 1

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleinen

Väsymys

todettavat haitat

 

 

 

 

 

Yleinen

Voimattomuus

< 1

 

 

 

 

 

 

Yleinen

Perifeerinen

< 1

 

 

turvotus

 

 

*Prosenttiluvut on pyöristetty kokonaisluvuiksi tätä taulukkoa varten. Prosenttilukuja tarkasteltiin kuitenkin yhden desimaalin tarkkuudella, kun kaikkia vähintään 5 % esiintyvyydellä ilmeneviä haittavaikutuksia luokiteltiin esiintymistiheytensä mukaisiin ryhmiin.

Seuraavia haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 5 %:n esiintymistiheydellä vaiheen III Tasigna- tutkimuksessa. Laboratorioarvojen poikkeavuuksista on ilmoitettu myös taulukosta 2 pois jätetyt hyvin yleiset tapahtumat ( 1/10). Nämä haittavaikutukset on ilmoitettu kliinisen merkittävyyden perusteella, ja ne on esitetty seuraaviin yleisyysluokkiin ryhmiteltyinä sekä jokaisessa yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen

( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Infektiot:

Yleiset: follikuliitti, ylähengitystieinfektio (mukaan lukien nielutulehdus, nenänielutulehdus, nuha). Tuntematon: herpesvirusinfektio, suun kandidiaasi, ihonalainen paise, peräaukon paise, jalkasilsa, hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit):

Yleiset: ihon papillooma.

Tuntematon: suun papillooma, paraproteinemia.

Veri ja imukudos:

Yleiset: leukopenia, eosinofilia, lymfopenia.

Melko harvinaiset: pansytopenia.

Tuntematon: kuumeinen neutropenia.

Immuunijärjestelmä:

Tuntematon: yliherkkyys.

Umpieritys:

Tuntematon: sekundaarinen hyperparatyreoosi.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Hyvin yleiset: hypofosfatemia (mukaan lukien veren fosfaattipitoisuuden pieneneminen). Yleiset: diabetes, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia, hyperglykemia, ruokahalun heikkeneminen, hypokalsemia, hypokalemia.

Melko harvinaiset: hyperkalemia, dyslipidemia, kihti.

Tuntematon: hyperurikemia, hypoglykemia, ruokahaluun liittyvät muutokset.

Psyykkiset häiriöt:

Yleiset: unettomuus, masennus, ahdistuneisuus.

Tuntematon: muistinmenetys, dysforia.

Hermosto:

Yleiset: huimaus, hypestesia, perifeerinen neuropatia.

Melko harvinaiset: iskeeminen aivohalvaus, aivoinfarkti, migreeni, parestesia.

Tuntematon: aivoverisuonitapahtuma, kallonpohjavaltimon stenoosi, pyörtyminen, vapina, letargia, dysestesia, levottomien jalkojen oireyhtymä, hyperestesia.

Silmät:

Yleiset: silmien kutina, sidekalvotulehdus, silmien kuivuus (mukaan lukien kseroftalmia). Melko harvinaiset: silmäluomien turvotus, valonvälähdysten näkeminen, sidekalvon verenvuoto, (kovakalvon, sidekalvon, silmän) verekkyys.

Tuntematon: silmäkuopan ympäristön turvotus, silmäluomitulehdus, silmäkipu, korioretinopatia, allerginen sidekalvotulehdus, silmäpinnan sairaus, näön hämärtyminen.

Kuulo ja tasapainoelin:

Yleiset: kiertohuimaus.

Sydän*:

Yleiset: angina pectoris, rytmihäiriö (mukaan lukien eteis-kammiokatkos, takykardia, eteisvärinä, kammiolisälyönnit, bradykardia), QT-ajan piteneminen EKG:ssä, sydämentykytys, sydäninfarkti. Melko harvinaiset: sydämen vajaatoiminta, syanoosi.

Tuntematon: ejektiofraktion pieneneminen, perikardiaalinen effuusio, sydänpussitulehdus, diastolinen toimintahäiriö, vasen haarakatkos.

*raportoitu faasi III tutkimuksessa 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja/tai 400 mg kahdesti vuorokaudessa saaneiden hoitoryhmässä

Verisuonisto:

Yleiset: hypertensio, kuumat aallot.

Melko harvinaiset: katkokävely, perifeerinen valtimoahtaumatauti, arterioskleroosi. Tuntematon: verenpurkauma, perifeerinen valtimostenoosi.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Yleiset: hengenahdistus, yskä. Melko harvinaiset: pleuraeffuusio.

Tuntematon: rasitushengenahdistus, keuhkopussitulehdus, nenäverenvuoto, suun ja nielun kipu.

Ruoansulatuselimistö:

Yleiset: vatsan turvotus, epämukava tunne vatsan alueella, makuhäiriöt, ilmavaivat. Melko harvinaiset: haimatulehdus, gastriitti, hampaiden vihlominen.

Tuntematon: ruokatorven haavauma, mahahaava, ruokatorvikipu, suutulehdus, kuiva suu, enterokoliitti, peräpukamat, palleatyrä, peräsuolen verenvuoto, ientulehdus.

Maksa ja sappi:

Hyvin yleiset: hyperbilirubinemia (mukaan lukien veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen). Yleiset: maksan toimintahäiriö.

Melko harvinaiset: keltaisuus. Tuntematon: toksinen hepatiitti.

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleiset: punoitus, voimakas hikoilu, kontuusiot, akne, ihotulehdus (mukaan lukien allerginen, eksfoliatiivinen ja aknen kaltainen ihotulehdus), yöhikoilu, ekseema.

Melko harvinaiset: lääkeihottuma, ihon kipu.

Tuntematon: monimuotoinen punavihoittuma, nokkosihottuma, rakkulat, ihokystat, talirauhasen liikakasvu, kasvojen turvotus, ihoatrofia, ihon hypertrofia, ihon kesiminen, ihon hyperpigmentaatio, ihon värjäytyminen, hyperkeratoosi, psoriaasi.

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Yleiset: luustokipu, selkäkipu, lihasheikkous.

Melko harvinaiset: tuki- ja liikuntaelimistön kipu, kipu kyljessä.

Munuaiset ja virtsatiet:

Tuntematon: dysuria, tiheä virtsaamistarve, kromaturia.

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinaiset: erektiohäiriö.

Tuntematon: gynekomastia, rintojen kovettumat, menorragia, nännien turvotus.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Yleiset: kuume, rintakipu (mukaan lukien ei-sydänperäinen rintakipu), epämukava tunne rinnassa. Melko harvinaiset: kipu, vilunväreet, kehon lämpötilan muuttumisen tunne (mukaan lukien kuumotus ja palelu), huonovointisuus.

Tuntematon: kasvojen turvotus, paikallinen turvotus.

Tutkimukset:

Hyvin yleiset: ALAT-arvon suureneminen, ASAT-arvon suureneminen, lipaasiarvojen suureneminen, LDL-, HDL- ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousu, veren triglyseridipitoisuuden nousu.

Yleiset: hemoglobiinin lasku, veren amylaasin nousu, veren alkalisen fosfataasin nousu, GGT-arvon suureneminen, painon nousu, veren insuliinipitoisuuden nousu, globuliinipitoisuuden pieneneminen. Tuntematon: veren parathormonin nousu, veren insuliinipitoisuuden pieneneminen, C- peptidipitoisuuden pieneneminen, painon lasku.

Hematologisten tai biokemiallisten rutiinilaboratoriokokeiden vaikeat tai kliinisesti merkittävät poikkeavuudet on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 Vaikeusasteen 3-4 laboratoriopoikkeavuudet*

 

n = 279

 

(%)

Hematologiset parametrit

 

Myelosuppressio

 

 

 

- Neutropenia

- Trombosytopenia

 

 

- Anemia

Biokemialliset parametrit

 

- Kreatiniiniarvon nousu

 

 

- Lipaasiarvon nousu

- ASAT-arvon nousu

 

 

- ALAT-arvon nousu

 

 

- Hypofosfatemia

- (Kokonais)bilirubiiniarvon nousu

 

 

- Glukoosipitoisuuden nousu

- (Kokonais)kolesterolipitoisuuden nousu

 

 

- Triglyseridipitoisuuden nousu

* Näiden haittavaikutusten yleisyyden arvioinnissa tarkasteltiin prosenttilukuja yhden desimaalin tarkkuudella. Tätä taulukkoa varten prosenttiluvut on kuitenkin pyöristetty lähimpiin kokonaislukuihin.

Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Kun Tasigna-hoito on lopetettu hoitovapaan remission (treatment-free remission, TFR) tavoittelemiseksi, potilailla voi esiintyä tuki- ja liikuntaelimistön oireita useammin kuin ennen hoidon lopetusta. Tällaisia oireita voivat olla esim. lihaskipu, raajakipu, nivelkipu, luukipu, selkärangan kipu tai tuki- ja liikuntaelimistön kipu.

Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui äskettäin todettua, kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavia potilaita (N=190), 24,7 % potilaista ilmoitti tuki- ja liikuntaelimistön oireita vuoden kuluessa Tasigna-hoidon lopettamisesta ja 16,3 % ilmoitti niitä edeltävän Tasigna-hoitovuoden aikana.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset havainnot

Seuraavat haittavaikutukset ovat peräisin Tasignan markkinoille tulon jälkeisen käytön yhteydessä tehdyistä spontaaniraporteista, kirjallisuudesta, laajennetun saatavuuden ohjelmista ja muista kliinisistä tutkimuksista kuin kansainvälisistä rekisteröintitutkimuksista. Koska ei tiedetä, minkä suuruisesta populaatiosta nämä vapaaehtoisesti raportoidut haitat ovat peräisin, ei aina pystytä luotettavasti arvioimaan niiden esiintymistiheyttä tai osoittamaan syy-yhteyttä nilotinibialtistukseen.

Esiintymistiheys harvinainen: Tuumorilyysisyndroomaa on raportoitu Tasigna-hoitoa saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta–tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Tahallisesta nilotinibin yliannostuksesta on yksittäisiä raportteja, joissa määrittelemätön määrä kovia Tasigna-kapseleita nieltiin yhdessä alkoholin ja muiden lääkkeiden kanssa. Potilailla esiintyi neutropeniaa, oksentelua ja uneliaisuutta. EKG-muutoksia tai maksatoksisuutta ei raportoitu. Potilaiden raportoitiin toipuneen tapauksista.

Yliannostustapauksessa seurataan potilaan tilaa ja annetaan tarvittavaa oireenmukaista hoitoa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE08

Nilotinibi on BCR-ABL-onkoproteiinin ABL-tyrosiinikinaasin potentti estäjä sekä solulinjoissa että primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. Se sitoutuu suurella affiniteetilla ATP:n sitoutumiskohtiin ja estää voimakkaasti villin tyypin BCR-ABL:n toimintaa ja tehoaa

32:een 33:sta imatinibiresistentistä BCR-ABL-mutaatiotyypistä. Tämän biokemiallisen vaikutuksen ansiosta nilotinibi estää selektiivisesti leukemiasolujen lisääntymistä ja indusoi apoptoosia sekä solulinjoissa että KML-potilaiden primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. KML-hiirimalleissa ainoana lääkkeenä suun kautta annettu nilotinibi vähensi kasvaintaakkaa ja pidensi elinaikaa.

Nilotinibi ei vaikuta lainkaan tai juuri lainkaan useimpiin muihin tutkittuihin proteiinikinaaseihin mukaan lukien Src. Poikkeuksia tästä ovat PDGF-, KIT- ja efriini-reseptorikinaasit, joita Tasigna estää pitoisuuksilla, jotka saavutetaan KML:n hoitoon suositelluilla peroraalisilla hoitoannoksilla

(ks. taulukko 4).

Taulukko 4

Nilotinibin kinaasiprofiili (fosforylaatio IC50 nM)

 

 

 

 

BCR-ABL

 

PDGFR

KIT

 

Äskettäin diagnosoidun kroonisen vaiheen KML:n kliiniset tutkimukset

Nilotinibin tehon määrittämiseksi imatinibiin verrattuna toteutettiin avoin, satunnaistettu vaiheen III monikeskustutkimus, johon osallistuneilla 846 aikuispotilaalla oli sytogeneettisesti vahvistettu äskettäin diagnosoitu Philadelphia-kromosomipositiivinen kroonisen vaiheen KML. Potilaat oli diagnosoitu enimmillään 6 kk tutkimusta ennen, eivätkä he olleet saaneet aiempaa hoitoa (paitsi hydroksiureaa ja/tai anagrelidia). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan joko nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa (n=282), nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n=281) tai imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa (n=283). Satunnaistamisen yhteydessä tutkimushenkilöt stratifioitiin diagnoosihetken Sokal-riskipisteiden mukaisesti.

Lähtötilanteessa hoitoryhmät olivat hyvin vertailukelpoisia keskenään. Mediaani-ikä oli 47 vuotta molemmissa nilotinibiryhmissä ja 46 vuotta imatinibiryhmässä, ja ≥ 65-vuotiaiden osuus oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,8 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 10,0 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,4 %. Miespotilaita oli hiukan enemmän kuin naisia (miehiä oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 56,0 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 62,3 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 55,8 %). Yli 60 % kaikista potilaista oli valkoihoisia ja 25 % kaikista potilaista oli aasialaisia.

Ensisijainen analyysi suoritettiin, kun kaikki 846 potilasta oli ollut hoidossa 12 kk:n ajan (tai lopettaneet aiemmin). Myöhempiin analyyseihin otettiin mukaan potilaat, jotka suorittivat 24, 36, 48, 60 ja 72 kk pituisen hoidon loppuun (tai keskeyttivät hoidon tätä aiemmin). Hoidon keston mediaani oli noin 70 kk kaikissa nilotinibihoitoryhmissä ja 64 kk imatinibiryhmässä. Todellisen annoksen mediaani oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 593 mg/vrk, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 772 mg/vrk ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 400 mg/vrk. Tämä tutkimus jatkuu edelleen.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli huomattava molekulaarinen vaste (MMR) 12 kk:n kohdalla. MMR:n määritelmänä oli ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % kansainvälisellä asteikolla RQ-PCR- menetelmällä mitattuna, mikä vastaa BCR-ABL-transkriptien määrän vähenemistä

≥ 3 logaritmiyksikön verran standardoidusta lähtötilanteesta. Nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (44,3 % vs 22,3 %, p<0,0001). Myös nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (42,7 % vs 22,3 %, p<0,0001).

MMR-vasteet 3, 6, 9 ja 12 kk:n kohdalla olivat nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % ja 44,3 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % ja 42,7 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % ja 22,3 %.

Taulukossa 5 esitetään MMR-vasteet 12, 24, 36, 48, 60 ja 72 kk kohdalla.

Taulukko 5 MMR-vasteprosentti

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibi

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

MMR 12 kk kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

44,31 (38,4–50,3)

42,71 (36,8–48,7)

22,3 (17,6–27,6)

MMR 24 kk kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

61,71 (55,8–67,4)

59,11 (53,1–64,9)

37,5 (31,8–43,4)

MMR 36 kk kohdalla2

 

 

 

Vaste (95 % lv)

58,51 (52,5–64,3)

57,31 (51,3–63,2)

38,5 (32,8–44,5)

MMR 48 kk kohdalla3

 

 

 

Vaste (95 % lv)

59,91 (54,0–65,7)

55,2 (49,1–61,1)

43,8 (38,0–49,8)

MMR 60 kk kohdalla4

 

 

 

Vaste (95 % lv)

62,8 (56,8–68,4)

61,2 (55,2–66,9)

49,1 (43,2–55,1)

MMR 72 kk kohdalla5

 

 

 

Vaste (95 % lv)

52,5 (46,5–58,4)

57,7 (51,6–63,5)

41,7 (35,9–47,7)

1Cochran–Mantel–Haenszelin testin p-arvo vasteisiin (vs imatinibi 400 mg) < 0,0001

2Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 199 potilaan (35,2 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 36 kk kohdalla (87 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä ja 112 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 17), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 7) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 36 kk ajankohtaa (n = 175).

3Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 305 potilaan (36,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 48 kk kohdalla (98 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 88 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 119 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 18), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 48 kk ajankohtaa (n = 279).

4Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 322 potilaan (38,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 60 kk kohdalla (99 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 93 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 130 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 9), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 60 kk ajankohtaa (n = 305).

5Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 395 potilaan (46,7 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 72 kk kohdalla (130 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 110 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 155 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 25), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 72 kk ajankohtaa (n = 362).

MMR-vasteet eri ajankohtiin mennessä (vasteen saavuttaneiksi lasketaan potilaat, jotka saavuttivat MMR-vasteen kyseisenä ajankohtana tai sitä ennen) esitetään MMR-vasteen kumulatiivisena ilmaantuvuutena (ks. kuva 1).

Kuva 1 MMR-vasteen kumulatiivinen ilmaantuvuus

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

ilmaantuvuus,

 

 

 

 

 

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

5 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 v mennessä

3 v mennessä

 

 

 

 

79 %; p < 0,0001

 

 

 

 

76 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71 %; p < 0,0001

73 %; p < 0,0001

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

70 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; p < 0,0001

 

61 %;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 %;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

vasteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

Kaikkia Sokal-riskiryhmiä tarkasteltaessa kaikkien ajankohtien MMR-vasteet olivat molemmissa nilotinibiryhmissä johdonmukaisesti suuremmat kuin imatinibiryhmässä.

Retrospektiivisessä analyysissä 91 prosenttia (234/258) 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista oli kolmen kuukauden hoidon jälkeen saavuttanut BCR-ABL-tason ≤ 10 % verrattuna 67 prosenttiin (176/264) 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa saaneista potilaista. 72 kuukauden kohdalla kokonaiselossaololuvut olivat paremmat niillä potilailla, jotka kolmen kuukauden hoidon jälkeen olivat saavuttaneet BCR-ABL-tason ≤ 10 % verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saavuttaneet tätä molekulaarisen vasteen tasoa [94,5 % vs 77,1 % (p = 0,0005)].

Ensimmäiseen MMR-vasteeseen kuluneen ajan Kaplan–Meier-analyysin perusteella MMR-vaste saavutettiin eri ajankohtina todennäköisemmin sekä nilotinibia 300 mg että 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmissä kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 2,17 ja stratifioitu log-rank p<0,0001; nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 1,88 ja stratifioitu log-rank p<0,0001).

Taulukossa 6 esitetään niiden potilaiden osuus, joiden molekulaarinen vaste oli kansainvälisellä asteikolla ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % eri ajankohtien kohdalla. Kuvissa 2 ja 3 puolestaan esitetään niiden potilaiden osuus, joiden molekulaarinen vaste oli kansainvälisellä asteikolla ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % eri ajankohtiin mennessä. ≤ 0,01 % molekulaarinen vaste kansainvälisellä asteikolla vastaa BCR- ABL-transkriptien ≥ 4 log vähenemistä standardoidusta lähtötilanteesta ja ≤ 0,0032 % molekulaarinen vaste vastaa ≥ 4,5 log vähenemistä.

Taulukko 6 ≤ 0,01 % molekulaarisen vasteen (4 log vähenemisen) ja ≤ 0,0032 % molekulaarisen vasteen (4,5 log vähenemisen) saavuttaneiden potilaiden osuus

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibi

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

12 kk kohdalla

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

24 kk kohdalla

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

36 kk kohdalla

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

48 kk kohdalla

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

60 kk kohdalla

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

72 kk kohdalla

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Kuva 2 ≤ 0,01 % molekulaarisen vasteen (4 log vähenemisen) kumulatiivinen ilmaantuvuus

 

%

 

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

(4 log väheneminen) kumulatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

0,01 % kansainvälisellä asteikolla),

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 v mennessä

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

66%; p < 0,0001

67%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 v mennessä

 

56%; p < 0,0001

 

63%;

65%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

39%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; p < 0,0001

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulaarisen vasteen

ilmaantuvuus (BCR-ABL

15%; p = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuva 3

 

≤ 0,0032 % molekulaarisen vasteen (4,5 log vähenemisen) kumulatiivinen

 

 

 

%

 

 

ilmaantuvuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulaarisen vasteen (4,5 log väheneminen)kumulatiivinen ilmaantuvuus (BCR-ABL ≤0,0032% kansainväliselläasteikolla),

 

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; p < 0,0001

 

56%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

3 v mennessä

 

40%; p < 0,0001

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

2 v mennessä

 

32%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; p < 0,0001

 

 

 

37%;

 

31%

 

33%

 

 

11%; p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,0002

 

 

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

7%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

 

 

 

 

Ensimmäisen MMR-vasteen kestoa koskevien Kaplan-Meier -laskelmien perusteella MMR-vasteen

 

säilyttäneiden potilaiden osuudet niistä potilaista, jotka saavuttivat MMR-vasteen, olivat 72 kk:n

 

 

kohdalla 92,5 % (luottamusväli 95 %: 88,6-96,4 %) nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa

 

 

saavien ryhmässä, 92,2 % (luottamusväli 95 %: 88,5-95,9 %) nilotinibia 400 mg kahdesti

 

 

 

vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 88,0 % (luottamusväli 95 %: 83,0-93,1 %) imatinibia 400 mg

 

kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) määritelmänä oli 0 % Ph-positiivisia metafaaseja luuytimessä perustuen vähintään 20 arvioituun metafaasiin. Paras CCyR-vaste 12 kk:n kuluessa (ml. potilaat, jotka saavuttivat CCyR-vasteen 12 kk:n kohdalla tai sitä ennen vastaten hoitoon) oli tilastollisesti suurempi molemmissa nilotinibiryhmissä (300 ja 400 mg kahdesti vuorokaudessa) kuin imatinibiryhmässä (400 mg kerran vuorokaudessa), ks. taulukko 7.

CCyR-vaste 24 kk:een mennessä (mukaan lukien potilaat, jotka saavuttivat CCyR-vasteen 24 kk kohdalla tai sitä ennen) oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi sekä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa että 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä verrattuna imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmään.

Taulukko 7 Paras täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR)

 

Tasigna (nilotinibi)

Tasigna (nilotinibi)

Glivec (imatinibi)

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

12 kk:n kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ei vastetta

19,9

22,1

35,0

CMH-testin vasteprosentin p-arvo

< 0,0001

0,0005

 

(vs imatinibi 400 mg kerran

 

 

 

vuorokaudessa)

 

 

 

24 kk:n kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Ei vastetta

13,1

15,3

23,0

CMH-testin vasteprosentin p-arvo

0,0018

0,0160

 

(vs imatinibi 400 mg kerran

 

 

 

vuorokaudessa)

 

 

 

Kaplan-Meier -laskelmien perusteella CCyR-vasteen säilyttäneiden potilaiden osuudet niistä potilaista, jotka saavuttivat vasteen, olivat 72 kk:n kohdalla 99,1 % (luottamusväli 95 %: 97,9–100 %) nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 98,7 % (luottamusväli 95 %: 97,1–100 %) nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 97,0 % (luottamusväli 95 %: 94,7– 99,4 %) imatinibia kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä.

Taudin eteneminen akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen määriteltiin satunnaistamispäivästä ensimmäiseen dokumentoituun akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen etenemiseen tai KML:n aiheuttamaan kuolemaan kuluneeksi ajaksi. Tauti eteni hoidon aikana akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen yhteensä 17 potilaalla: 2 potilaalla nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 3 potilaalla nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 12 potilaalla imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä. Niiden potilaiden arvioidut osuudet, joiden tauti ei ole edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen 72 kk:n kohdalla, olivat edellä mainituissa ryhmissä 99,3 %, 98,7 % ja 95,2 % (nilotinibi 300 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,1599 ja p = 0,0059 stratifioidulla log-rank- testillä; nilotinibi 400 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,2457 ja p = 0,0185 stratifioidulla log- rank-testillä). Kahden vuoden kohdalla suoritetun analyysin jälkeen ei hoitojen aikana raportoitu yhtään uutta taudin etenemistapausta akseleraatio- tai blastikriisivaiheeseen.

Kun taudin etenemisen kriteereihin laskettiin mukaan klonaalinen kehitys, yhteensä 25 hoidetun potilaan tauti eteni akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen raja-arvona käytettyyn päivään mennessä (3 nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 5 nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 17 imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Niiden potilaiden arvioidut osuudet, joiden tauti ei 72 kk:n kohdalla ole edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen mukaan lukien klonaalinen kehitys, olivat edellä mainituissa ryhmissä 98,7 %, 97,9 % ja 93,2 % (nilotinibi 300 mg x 2 vs imatinibi x 1:

riskisuhde = 0,1626 ja p = 0,0009 stratifioidulla log-rank-testillä; nilotinibi 400 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,2848 ja p = 0,0085 stratifioidulla log-rank-testillä).

Yhteensä 55 potilasta kuoli hoidon tai hoidon lopettamisen jälkeisen seurantavaiheen aikana

(21 potilasta nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 11 potilasta nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 23 potilasta imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Näistä 55 potilaasta 26:n kuolema liittyi KML:ään (6 tapausta nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 4 tapausta nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 16 tapausta imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Arvioidut elossa olevien potilaiden osuudet 72 kk:n kohdalla olivat näissä ryhmissä

91,6 %, 95,8 % ja 91,4 % (riskisuhde = 0,8934 ja p = 0,7085 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä,

riskisuhde = 0,4632 ja p = 0,0314 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä). Kun ainoastaan KML:ään liittyvät kuolemat lasketaan tapahtumiksi, arvioidut kokonaiselossaololuvut 72 kk:n kohdalla olivat näissä ryhmissä 97,7 %, 98,5 % ja 93,9 % (riskisuhde = 0,3694 ja p = 0,0302 stratifioidulla log-rank- testillä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä, riskisuhde = 0,2433 ja p = 0,0061 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä).

Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet Tasignaa ensilinjan hoitona ja jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Avoimeen, yksiryhmäiseen tutkimukseen otettiin 215 aikuispotilasta, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML ja jotka olivat saaneet nilotinibia ensilinjan hoitona

≥ 2 vuoden ajan ja saavuttaneet MolecularMD MRDx™ BCR-ABL -testillä mitatun MR4,5-vasteen. Tutkimuksessa he jatkoivat nilotinibihoitoa vielä 52 viikon ajan (nilotinibihoidon vakautushoitovaihe). 190 näistä 215 potilaasta (88,4 %) siirtyi hoitovapaan remission (TFR) vaiheeseen saavutettuaan vakautushoitovaiheessa pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen, joka määriteltiin seuraavasti:

-edeltävissä neljässä kvartaalimäärityksessä (jotka tehtiin 12 viikon välein) todettiin vähintään MR4-tason vaste (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), joka säilyi yhden vuoden ajan

-viimeisin määritystulos oli MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)

-enintään kaksi määritystulosta välillä MR4–MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS).

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli MMR-vaste 48 viikon kuluttua hoitovapaan remissiovaiheen aloittamisesta (kaikki potilaat, joiden hoito jouduttiin aloittamaan uudelleen, katsottiin vastetta saavuttamattomiksi). Hoitovapaan remissiovaiheen aloitti 190 potilasta, joista 98 potilaalla (51,6 % [95 % lv 44,2–58,9]) oli MMR-vaste viikolla 48.

88 potilasta (46,3 %) keskeytti osallistumisensa hoitovapaan remission vaiheeseen MMR-vasteen menetyksen vuoksi, 1 potilas (0,5 %) tuntemattomasta syystä johtuneen kuoleman vuoksi, 1 potilas (0,5 %) lääkärin päätöksestä ja 3 potilasta (1,6 %) omasta päätöksestään. Näiden 88 potilaan joukosta 86 aloitti nilotinibihoidon uudelleen ja 2 lopetti tutkimukseen osallistumisen pysyvästi. 85 näistä

86 potilaasta (98,8 %) saavutti MMR-vasteen uudelleen (yksi potilas lopetti tutkimukseen osallistumisen pysyvästi omasta päätöksestään) ja 76 potilasta (88,4 %) saavutti MR4,5-vasteen uudelleen tiedonkeruun katkaisupäivään mennessä.

Kaplan–Meier-estimaattien (KM-estimaattien) perusteella nilotinibihoidon mediaanikesto ennen MMR-vasteen saavuttamista uudelleen oli 7,9 viikkoa (95 % lv 5,1–8,0) ja sen mediaanikesto ennen MR4,5-vasteen saavuttamista uudelleen taas 13,1 viikkoa (95 % lv 12,3–15,7). KM-estimaattien mukaan MMR-vasteprosentti oli 98,8 % (95 % lv 94,2–99,9) ja MR4,5-vasteprosentti 90,9 % (95 % lv 83,2–96,0) 24 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta uudelleen.

KM-estimoitua hoitovapaan elossaoloajan mediaania ei ole vielä saavutettu (kuva 4); 99 potilaalla 190:sta (52,1 %) ei ollut hoitovapaaseen elossaoloon liittyvää tapahtumaa.

Kuva 4 Kaplan–Meier-estimaatti hoitovapaasta elossaolosta hoitovapaan remissiovaiheen (TFR) alkamisesta lähtien (koko analyysipopulaatio)

Hoitovapaa elossaolo (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pot

Tap

Raj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rajatut havaintoarvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskille alttiina: Tapahtumia

Aika TFR:n alkamisesta (viikkoja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tasignan käytöstä pediatristen (vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin) potilaiden Philadelphia- kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Nilotinibin huippupitoisuudet saavutetaan 3 tuntia peroraalisen annostelun jälkeen. Noin 30 % suun kautta annetusta nilotinibiannoksesta imeytyy. Nilotinibin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty. Juotavaan liuokseen (pH 1,2-1,3) verrattuna nilotinibikapselin suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 50 %. Terveillä vapaaehtoisilla nilotinibin Cmax suurenee 112 % ja pitoisuus- aikakäyrän alle jäävä alue (AUC) suurenee 82 % paastoarvoista, mikäli Tasigna otetaan aterian yhteydessä. Nilotinibin biologinen hyötyosuus suureni 29 %, kun Tasigna annettiin 30 minuuttia aterian jälkeen, ja 15 %, kun Tasigna annettiin 2 tuntia aterian jälkeen (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Nilotinibin imeytyminen (suhteellinen biologinen hyötyosuus) saattaa alentua 48 % potilailla, joille on tehty täydellinen gastrektomia ja 22 % potilailla, joille on tehty osittainen gastrektomia.

Jakautuminen

Nilotinibin veri/plasma-suhde on 0,71. Se sitoutuu plasman proteiineihin noin 98-prosenttisesti in vitro -kokeiden perusteella.

Biotransformaatio

Oksidaatio ja hydroksylaatio ovat tärkeimmät terveillä vapaaehtoisilla todetut metaboliareitit. Nilotinibi on tärkein verenkierrossa (seerumissa) oleva ainesosa. Nilotinibin metaboliiteilla ei ole merkitsevää osuutta sen farmakologiseen vaikutukseen. Nilotinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta, ja CYP2C8 saattaa osallistua sen metaboliaan vähäisessä määrin.

Eliminaatio

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä nilotinibia, yli 90 % annoksesta eliminoitui 7 vuorokauden kuluessa pääasiassa ulosteeseen (94 % annoksesta). Muuttumatonta nilotinibia oli 69 % annoksesta.

Kun lääkettä annettiin toistuvasti kerran vuorokaudessa, sen farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella arvioitu ilmeinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 17 tuntia. Nilotinibin farmakokinetiikassa todettiin kohtalaisia tai suuria potilaskohtaisia vaihteluja.

Lineaarisuus / ei-lineaarisuus

Vakaassa tilassa nilotinibialtistus riippui annoksesta, mutta annostasolla > 400 mg kerran vuorokaudessa systeemisen altistuksen suureneminen ei kuitenkaan ollut aivan suoraan verrannollinen annokseen. Päivittäinen systeeminen nilotinibialtistus oli vakaassa tilassa 35 % suurempi annoksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa kuin annoksella 800 mg kerran vuorokaudessa. Nilotinibin vakaan tilan systeeminen altistus (AUC) oli annostasolla 400 mg kahdesti vuorokaudessa noin 13,4 % suurempi kuin annostasolla 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Nilotinibin alimmat (trough) pitoisuudet ja huippupitoisuudet 12 kk:n aikana olivat noin 15,7 % ja 14,8 % suuremmat annostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa kuin 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Nilotinibialtistus ei suurentunut merkittävästi, kun annos suurennettiin tasolta 400 mg kahdesti vuorokaudessa tasolle 600 mg kahdesti vuorokaudessa.

Vakaa tila saavutettiin yleensä 8. hoitopäivään mennessä. Seerumin nilotinibialtistus suureni ensimmäisen annoksen ja vakaan tilan saavuttamisen välillä noin 2-kertaiseksi, kun lääke otettiin kerran vuorokaudessa, ja 3,8-kertaiseksi, kun lääke otettiin kahdesti vuorokaudessa.

Hyväksikäytettävyyttä/biologista samanarvoisuutta koskevat tutkimukset

Kahtena 200 mg:n kovana kapselina annetun 400 mg:n nilotinibikerta-annoksen, joka annettiin sekoittamalla kummankin kovan kapselin sisältö yhteen teelusikalliseen omenasosetta, on osoitettu olevan bioekvivalentti kerta-annoksena annetun kahden avaamattoman 200 mg kovan kapselin kanssa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Nilotinibia on arvioitu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, reproduktiotoksisuutta, fototoksisuutta ja karsinogeenisyyttä (rotilla ja hiirillä) selvittäneissä tutkimuksissa.

Nilotinibi ei vaikuttanut keskushermoston toimintaan eikä hengitystoimintoihin. Kaniinin sydämillä suoritetut in vitro prekliiniset sydänturvallisuustutkimukset osoittivat nilotinibin voivan pidentää QT- aikaa, sillä se salpasi hERG-kanavia ja pidensi aktiopotentiaalia. Jopa 39 viikon ajan hoidetuilla koirilla ja apinoilla ei todettu mitään vaikutuksia EKG-tutkimuksissa eikä koirilla tehdyssä erityisessä telemetriatutkimuksessa.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa koirille annettiin nilotinibia jopa 4 viikon ajan ja makakeille jopa 9 kuukauden ajan. Tutkimuksissa selvisi, että maksa on nilotinibitoksisuuden ensisijainen kohde-elin. Koe-eläimillä todettiin mm. alaniiniaminotransferaasin ja alkalisen fosfataasin aktiivisuuden tehostumista ja histopatologisia löydöksiä (pääasiassa sinusoidisolujen ja Kupfferin solujen hyperplasiaa/hypertrofiaa, sappitiehyiden hyperplasiaa ja periportaalista fibroosia). Kliiniskemialliset muutokset korjaantuivat yleensä täysin 4 viikon toipumisjakson aikana, ja myös histologiset muutokset korjaantuivat osittain. Pienimmän maksavaikutuksia aiheuttaneen annostason aikaansaama altistus oli ihmisten annoksen 800 mg/vrk aikaansaamaa altistusta pienempi. Jopa 26 viikon ajan hoidetuilla hiirillä ja rotilla havaittiin vain

vähäisiä maksamuutoksia. Rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin enimmäkseen korjaantuvaa kolesteroliarvojen nousua.

Geenitoksisuustutkimuksia tehtiin bakteerijärjestelmissä in vitro ja nisäkässolujärjestelmissä in vitro ja in vivo sekä metabolian aktivoinnin avulla että ilman sitä. Näissä tutkimuksissa nilotinibin ei todettu aiheuttavan mutaatioita.

2 vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä karsinogeenisyystutkimuksessa ei-uudiskasvuisten leesioiden pääasiallinen kohde-elin oli kohtu (laajentuminen, verisuonen pullistuma, endoteliaalisolujen liikakasvu, tulehdus ja/tai epiteelin liikakasvu). Karsinogeenisyystutkimuksessa ei havaittu merkkejä karsinogeenisyydestä nilotinibin annoksilla 5, 15 ja 40 mg/kg/vrk. Altistukset (AUC:llä mitattuna) korkeimmalla annostasolla vastasivat noin kaksin-kolminkertaista ihmisen päivittäistä vakaan tilan nilotinibialtistusta (AUC:hen perustuen) annoksella 800 mg/vrk.

Hiirillä tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä Tg.rasH2-karsinogeenisyystutkimuksessa, jossa nilotinibiannokset olivat 30, 100 ja 300 mg/kg/vrk, havaittiin ihopapilloomia/karsinoomia annoksella 300 mg/kg, joka vastaa noin 30-40-kertaista (AUC:hen perustuen) altistusta ihmisellä suurimmalla hyväksytyllä annoksella 800 mg/vrk (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Haittavaikutukseton altistustaso ihon neoplastisten leesioiden suhteen oli 100 mg/vrk, joka vastaa noin 10-20-kertaista altistusta ihmisellä suurimmalla hyväksytyllä annoksella 800 mg/vrk (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Ei-uudiskasvuisten leesioiden pääasialliset kohde-elimet olivat iho (epidermaalinen liikakasvu), kasvuvaiheessa olevat hampaat (yläetuhampaiden kiilteen degeneraatio/atrofia ja etuhampaiden ikenien/hammasperäisen epiteelin tulehdus) sekä kateenkorva (lymfosyyttien vähenemisen kasvanut esiintyvyys ja/tai vakavuus).

Nilotinibi ei ollut teratogeeninen, mutta alkio- ja sikiötoksisuutta todettiin annoksilla, jotka olivat toksisia myös emolle. Munasolun kiinnittymisen jälkeisiä alkiokuolemia todettiin sekä hedelmällisyystutkimuksessa (jossa hoidettiin sekä uroksia että naaraita) että alkiotoksisuustutkimuksessa (jossa hoidettiin vain naaraita). Alkiotoksisuustutkimuksissa rotilla todettiin alkiokuolemia ja sikiöihin kohdistuvia vaikutuksia (pääasiassa sikiöiden painonlaskua, ennenaikainen kasvoluiden fuusioituminen (poskiluun ja yläleukaluun luutumista yhteen) sekä sisäelinten ja luuston poikkeavuuksia) ja kaniineilla sikiöiden resorption lisääntymistä ja luuston poikkeavuuksia. Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalitutkimuksissa, emon altistus nilotinibille aiheutti painon laskua pennuissa, johon liittyi muutoksia fyysisen kehittymisen parametreissa sekä merkkejä jälkeläisten heikentyneestä parittelusta ja hedelmällisyydestä. Haittavaikutukseton altistustaso oli naarailla yleensä samaa luokkaa tai pienempi kuin ihmisten nilotinibiannoksella 800 mg/vrk aikaansaatu altistus.

Nuorten eläinten kehitystä koskeneessa tutkimuksessa nilotinibia annettiin nuorille rotille letkulla suun kautta ensimmäisestä syntymän jälkeisestä viikosta alkaen nuoreen aikuisikään asti (päivä 70 syntymän jälkeen) annoksilla 2, 6 ja 20 mg/kg/vrk. Tavanomaisten tutkimusparametrien lisäksi arvioitiin kehityksen tärkeimpiä vaiheita, keskushermostovaikutuksia, parittelua ja hedelmällisyyttä. Molemmilla sukupuolilla havaitun painon laskun ja urosten esinahan eriytymisen viivästymisen (saattaa liittyä painon laskuun) perusteella annokseksi, jolla ei nuorilla rotilla havaittu mitään haittavaikutuksia, määriteltiin 6 mg/kg/vrk. Nuorilla eläimillä ei esiintynyt aikuisiin verrattuna suurempaa nilotinibiherkkyyttä. Myös toksisuusprofiili oli nuorilla rotilla samaa luokkaa kuin aikuisilla.

Suurimmillakaan tutkituilla annoksilla (noin 5 x ihmisen suositusannokset) ei havaittu vaikutuksia siittiömäärään, siittiöiden liikkuvuuteen eikä uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen.

Nilotinibin osoitettiin absorboivan UV-B- ja UV-A-valoa ja jakautuvan ihoon. Sillä todettiin olevan mahdollista fototoksisia vaikutuksia in vitro, mutta vastaavia vaikutuksia ei ole todettu in vivo. Siksi mahdollisuus, että nilotinibi herkistäisi potilaat valolle, on hyvin pieni.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kovan kapselin sisältö

Laktoosimonohydraatti

Krospovidoni

Poloksameeri 188

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kovan kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Punainen rautaoksidi (E 172)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Painomuste

Shellakka

Musta rautaoksidi (E 172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PVDC/Alu -läpipainopakkaukset.

Tasignasta on saatavilla seuraavat pakkauskoot:

Yksikköpakkaukset, joissa on 28 kovaa kapselia (7 päiväliuskaa, joissa kussakin 4 kovaa kapselia) tai 40 kovaa kapselia (5 läpipainopakkausta, joissa kussakin 8 kovaa kapselia).

Monipakkaukset, joissa on 112 (neljä 28 kapselin pakkausta) kovaa kapselia, 120 (kolme 40 kapselin pakkausta) kovaa kapselia tai 392 (neljätoista 28 kapselin pakkausta) kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. marraskuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19. marraskuuta 2012

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tasigna 200 mg kapseli, kova

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää nilotinibihydrokloridimonohydraattia joka vastaa 200 mg nilotinibia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi kova kapseli sisältää 156,11 mg laktoosia (monohydraatin muodossa).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli

Valkoinen tai kellertävä jauhe kokoa 0 olevissa vaaleankeltaisissa, läpinäkymättömissä, kovissa liivatekapseleissa, joihin on painettu pituussuunnassa punaisella ”NVR/TKI”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Tasigna on tarkoitettu seuraavien sairauksien hoitoon aikuispotilailla:

-äskettäin todettu kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen krooninen myelooinen leukemia (KML)

-kroonisessa vaiheessa ja akseleraatiovaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML silloin, kun aiempi hoito, mukaan lukien imatinibihoito, on osoittautunut tehottomaksi tai potilas ei ole sietänyt sitä. Tutkimustuloksia tehosta blastikriisivaiheen Philadelphia- kromosomipositiivista kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla ei ole.

4.2 Annostus ja antotapa

Tasigna-hoidon aloittaa aina KML:n diagnostiikkaan ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Tasignan suositusannos:

-300 mg kahdesti vuorokaudessa potilailla, joilla on äskettäin todettu kroonisessa vaiheessa oleva KML

-400 mg kahdesti vuorokaudessa potilailla, joilla on kroonisessa tai akseleraatiovaiheessa oleva KML, kun aiempi hoito on osoittautunut tehottomaksi tai potilas ei ole sietänyt sitä.

Hoitoa jatketaan niin kauan kuin potilaalle on siitä hyötyä.

300 mg kahdesti vuorokaudessa -annostusta varten on saatavilla 150 mg:n kovia kapseleita.

Jos potilaalta unohtuu annos, hänen ei tule ottaa ylimääräistä annosta vaan normaalisti seuraava määrätty annos.

Kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML, johon Tasignaa on annettu ensilinjan hoitona ja tällä on saavutettu pitkäkestoinen syvä molekulaarinen vaste (MR4.5)

Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla Philadelphia-kromosomipositiivisilla KML-potilailla, joiden tauti on kroonisessa vaiheessa ja jotka ovat saaneet Tasigna-hoitoa annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa vähintään 3 vuoden ajan, jos syvä molekulaarinen vaste on säilynyt vähintään yhden vuoden ajan juuri ennen hoidon lopettamista. Tasigna-hoidon lopettamisesta päättää lääkäri, jolla on kokemusta KML-potilaiden hoidosta (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Jos soveltuva potilas lopettaa Tasigna-hoidon, BCR-ABL-transkriptitasoa ja täydellistä verenkuvaa (jossa on mukana erittelylaskenta) on seurattava kerran kuukaudessa ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 viikon välein toisen vuoden ajan ja tämän jälkeen 12 viikon välein. BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen kansainvälisellä asteikolla (IS) ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Jos potilas menettää MR4-vasteen (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) mutta ei MMR-vastetta (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) hoitovapaan vaiheen aikana, BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava 2 viikon välein, kunnes BCR-ABL-määrät palautuvat tasolle MR4–MR4,5. Jos BCR-ABL- määrät pysyvät tasolla MMR–MR4 vähintään 4 peräkkäisellä mittauskerralla, potilas voi palata alkuperäiseen seuranta-aikatauluun.

Jos potilas menettää MMR-vasteen, hoito on aloitettava uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Tasigna-hoito aloitetaan uudelleen annoksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa tai alennetulla annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, jos potilaan annosta oli pienennetty ennen hoidon lopettamista. Jos potilas aloittaa Tasigna-hoidon uudelleen, BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava kuukausittain, kunnes MMR-vaste saavutetaan uudelleen, ja 12 viikon välein tämän jälkeen (ks. kohta 4.4).

Kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML, kun Tasigna-hoidolla on saavutettu pitkäkestoinen syvä molekulaarinen vaste (MR4,5) aiemman imatinibihoidon jälkeen

Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla potilailla, joiden Philadelphia- kromosomipositiivinen KML on kroonisessa vaiheessa ja jotka ovat saaneet Tasigna-hoitoa vähintään 3 vuoden ajan, jos syvä molekulaarinen vaste on säilynyt vähintään yhden vuoden ajan juuri ennen hoidon lopettamista. Tasigna-hoidon lopettamisesta päättää lääkäri, jolla on kokemusta KML- potilaiden hoidosta (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Jos soveltuva potilas lopettaa Tasigna-hoidon, BCR-ABL transkriptitasoa ja täydellistä verenkuvaa (jossa on mukana erittelylaskenta) on seurattava kerran kuukaudessa ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 viikon välein toisen vuoden ajan ja tämän jälkeen 12 viikon välein. BCR-ABL-transkriptimääriä on seurattava kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen kansainvälisellä asteikolla (IS) ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Jos MR4-vaste (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) menetetään vahvistetusti hoitovapaan vaiheen aikana (MR4-vasteen menetys todetaan kahdella perättäisellä mittauskerralla, joiden välillä on vähintään 4 viikon tauko) tai merkittävä molekulaarinen vaste (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) menetetään, hoito on aloitettava uudelleen 4 viikon kuluessa tiedossa olevasta remission menetyshetkestä. Tasigna-hoito aloitetaan uudelleen annoksella 300 mg tai 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos potilas aloittaa Tasigna-hoidon uudelleen, BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava kuukausittain, kunnes aiempi huomattava molekulaarinen vaste tai MR4-vaste saavutetaan uudelleen, ja 12 viikon välein tämän jälkeen (ks. kohta 4.4).

Annoksen muuttaminen tai sovittaminen

Jos potilaalle kehittyy perussairauteen liittymätöntä hematologista toksisuutta (neutropenia, trombosytopenia), Tasigna-hoito on mahdollisesti keskeytettävä tilapäisesti ja/tai annosta on pienennettävä (ks. taulukko 1).

Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian takia

Äskettäin todettu

ANC* < 1,0 x 109/l ja/tai

1.

Tasigna-hoito tulee keskeyttää ja potilaan

kroonisen vaiheen

trombosyyttiarvo < 50 x 109/l

 

veriarvoja seurata.

KML annoksella

 

2.

Hoitoa tulee jatkaa 2 viikon kuluessa

300 mg x 2

 

 

aiemmalla annoksella, jos ANC > 1,0 x 109/l

ja

 

 

ja/tai trombosyyttiarvo > 50 x 109/l.

imatinibiresistentti

 

3.

Jos veriarvot pysyvät alhaisina, potilaan

tai -intolerantti

 

 

annos on mahdollisesti pienennettävä

kroonisen vaiheen

 

 

annokseen 400 mg kerran vuorokaudessa.

KML annoksella

 

 

 

400 mg x 2

 

 

 

Imatinibiresistentti

ANC* < 0,5 x 109/l ja/tai

1.

Tasigna-hoito tulee keskeyttää ja potilaan

tai -intolerantti

trombosyyttiarvo < 10 x 109/l

 

veriarvoja seurata.

akseleraatiovaiheen

 

2.

Hoitoa tulee jatkaa 2 viikon kuluessa

KML, annos 400 mg

 

 

aiemmalla annoksella, jos ANC > 1,0 x 109/l

x 2

 

 

ja/tai trombosyyttiarvot > 20 x 109/l.

 

 

3.

Jos veriarvot pysyvät alhaisina, annosta on

 

 

 

mahdollisesti pienennettävä tasolle 400 mg

 

 

 

kerran vuorokaudessa.

* ANC = absoluuttinen neutrofiiliarvo.

Lääkitys on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää kohtalaista tai vaikeaa ei- hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin 300 mg:aan kahdesti vuorokaudessa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu kroonisen vaiheen KML tai 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa potilailla, joilla on imatinibiresistentti tai -intolerantti kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML, tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua.

Seerumin lipaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 seerumin lipaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Seerumin lipaasi- arvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.4).

Bilirubiiniarvojen ja maksan transaminaasiarvojen suureneminen: Asteen 3-4 bilirubiini- ja maksan transaminaasiarvojen suurenemisen yhteydessä annosta pienennetään tasolle 400 mg kerran vuorokaudessa tai hoito keskeytetään. Bilirubiiniarvot ja maksan transaminaasiarvot tulee tutkia kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan.

Erityisryhmät Iäkkäät henkilöt

Noin 12 % äskettäin todetun kroonisen vaiheen KML:n vaiheen III tutkimukseen ja noin 30 % imatinibiresistentin tai -intolerantin kroonisen ja akseleraatiovaiheen KML:n vaiheen II tutkimukseen osallistuneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden ja 18-65-vuotiaiden aikuisten välillä ei todettu merkittäviä turvallisuus- tai tehokkuuseroja.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia.

Nilotinibi ja sen metaboliitit eivät erity virtsaan, joten munuaisten vajaatoimintapotilailla ei ole odotettavissa kokonaispuhdistuman laskua.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee kuitenkin hoitaa varoen (ks. kohta 4.4).

Sydänhäiriöt

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joilla oli merkittäviä tai huonossa hoitotasapainossa olevia sydänsairauksia (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia). Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla (ks. kohta 4.4.) on merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia (ks. kohta 4.4).

Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu seerumin kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.4). Lipidipitoisuudet on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioitava 3 ja

6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä.

Tasigna-hoidon yhteydessä on ilmoitettu veren glukoosipitoisuuden suurenemista (ks. kohta 4.4). Verensokeri on määritettävä ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurattava hoidon aikana.

Pediatriset potilaat

Tasignan turvallisuutta ja tehoa lasten (vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin) hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.1). Käyttöä pediatrisilla potilailla ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Antotapa

Tasigna tulee ottaa tyhjään mahaan kahdesti vuorokaudessa noin 12 tunnin välein. Kovat kapselit nielaistaan kokonaisina veden kera. Potilaan on oltava syömättä 2 tuntia ennen annoksen ottamista ja vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen.

Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Myelosuppressio

Tasigna-hoito voi aiheuttaa (National Cancer Institute -laitoksen Common Toxicity Criteria-kriteerien [CTC] vaikeusasteen 3-4) trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Niitä esiintyy useammin imatinibiresistenttiä tai -intoleranttia KML:aa, etenkin akseleraatiovaiheessa olevaa KML:aa sairastavilla potilailla. Täydellinen verenkuva tulee ottaa ensimmäisten 2 kuukauden ajan kahden viikon välein ja sen jälkeen kerran kuukaudessa tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio oli yleensä korjaantuvaa ja hoidettiin tavallisesti Tasigna-hoidon tilapäisellä keskeytyksellä tai annosta pienentämällä (ks. kohta 4.2).

QT-ajan piteneminen

Tasignan on osoitettu pidentävän (iholta otetun EKG:n QT-ajan perusteella mitattua) sydämen kammioiden repolarisaatioaikaa lääkepitoisuuksista riippuvaisella tavalla.

Vaiheen III tutkimuksessa äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. QTcF-aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 480 msek. Kääntyvien kärkien takykardiaa ei esiintynyt.

Imatinibiresistenteillä ja -intoleranteilla 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneilla KML- potilailla tehdyssä vaiheen II tutkimuksessa QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 5 msek kroonisen vaiheen KML:aa sairastavilla potilailla ja 8 msek akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla. QTcF-aika oli > 500 msek alle 1 %:lla näistä potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kääntyvien kärkien takykardiaa.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, joissa lääkealtistukset vastasivat potilailla todettuja altistuksia, QTcF-ajan keskimääräinen lumelääkkeeseen suhteutettu muutos lähtötilanteesta oli 7 msek (luottamusväli ± 4 msek). Yhdenkään tutkimushenkilön QTcF-aika ei ollut > 450 msek. Tutkimuksen aikana ei todettu lainkaan kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä. Huomionarvoista on, että yhdelläkään potilaalla ei todettu kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pitkäkestoista).

QT-ajan merkitsevää pitenemistä voi esiintyä, jos nilotinibi otetaan epäasianmukaisella tavalla yhdessä voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa ja/tai sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään voivan pidentää QT-aikaa, ja/tai ruoan kanssa (ks. kohta 4.5.). Samanaikainen hypokalemia ja hypomagnesemia voivat voimistaa tätä vaikutusta entisestään. QT-ajan piteneminen voi aiheuttaa potilaalle kuolemaan johtavien tapahtumien riskin.

Tasignaa on annettava varoen potilaille, joiden QTc-aika on pidentynyt tai joilla on merkitsevä QTc- ajan pitenemisen riski, kuten potilailla:

joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä,

joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkitsevä sydäntauti, esim. äskettäin sairastettu sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkitsevä bradykardia.

jotka käyttävät rytmihäiriölääkitystä tai muita QT-ajan pitenemistä aiheuttavia aineita.

Potilasta on seurattava tarkoin siltä varalta, että hoito vaikuttaa QTc-aikaan. Potilaalle on suositeltavaa tehdä EKG-tutkimus ennen Tasigna-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Mahdollinen hypokalemia tai hypomagnesemia on korjattava ennen Tasignan antoa, ja potilasta on seurattava säännöllisesti hoidon aikana näiden ilmiöiden varalta.

Äkillinen kuolema

Melko harvinaisia (0,1 – 1 %) äkillisiä kuolemantapauksia on raportoitu imatinibiresistenttiä tai - intoleranttia kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, joilla on sairaushistoriassa sydänsairaus tai merkittäviä sydänsairauksien riskitekijöitä. Taustalla olevan pahanlaatuisen sairauden lisäksi potilailla oli usein myös muita sairauksia ja lääkityksiä. Poikkeamat kammiorepolarisaatiossa saattoivat olla myötävaikuttavia tekijoitä. Äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavia potilaita koskeneessa vaiheen III tutkimuksessa ei esiintynyt äkkikuolematapauksia.

Nesteretentio ja edeema

Äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetuissa faasin III tutkimuksissa vaikeita nesteretentiotapauksia (kuten pleuraeffuusiota, keuhkoedeemaa ja perikardiaalista effuusiota) raportoitiin melko harvoin (0,1–1 %:lla potilaista). Samankaltaisia tapauksia on ilmoitettu myös markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa. Nopean ja odottamattoman painonnousun syyt on selvitettävä huolellisesti. Jos vaikea-asteiseen nesteen kertymiseen viittaavia merkkejä havaitaan nilotinibihoidon aikana, on nesteen kertymisen etiologia arvioitava ja potilas hoidettava tilanteeseen sopivalla tavalla (lisätiedot hoidon sovittamiseksi ei-hematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2).

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Kardiovaskulaarisia tapahtumia on raportoitu eräässä äskettäin diagnosoitua KML:aa sairastavilla potilailla suoritetussa, satunnaistetussa faasin III tutkimuksessa sekä markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa. Em. kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaiden keskimääräinen tutkimuslääkitysaika oli 60,5 kk, asteen 3–4 kardiovaskulaarisina tapahtumina raportoitiin perifeeristä valtimoahtaumatautia (1,4 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 1,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa), iskeemistä sydänsairautta (2,2 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 6,1 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa) sekä iskeemisiä

aivoverenkiertotapahtumia (1,1 % annoksella 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa ja 2,2 % annoksella 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa). Potilaita on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee akuutteja, kardiovaskulaarisiin tapahtumiin viittaavia merkkejä tai oireita. Jokaisen potilaan kardiovaskulaarinen status on arvioitava ja hänen mahdollisia kardiovaskulaarisia riskitekijöitään on seurattava sekä hoidettava aktiivisesti voimassaolevien ohjeistusten mukaisesti koko Tasigna-hoidon ajan. Potilaalle on määrättävä asianmukainen hoito kardiovaskulaaristen riskitekijöiden hallinnassa pitämiseen (lisätiedot hoidon sovittamiseksi ei- hematologisten toksisuuksien yhteydessä, ks. kohta 4.2).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on tapahtunut kyseisen viruksen pysyvillä kantajilla sen jälkeen, kun potilas on saanut BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjiä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan.

Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Tasigna -hoidon aloittamista. Maksasairauksien ja hepatiitti B:n hoitoon perehtyneitä asiantuntijoita on kuultava ennen hoidon aloittamista, jos potilaan hepatiitti B -serologia on positiivinen (mukaan lukien potilaat, joilla sairaus on aktiivinen) ja jos potilas saa positiivisen hepatiitti B -testituloksen hoidon aikana. Hepatiitti B - viruksen kantajia, jotka tarvitsevat Tasigna -hoitoa, on seurattava tarkasti aktiivisen hepatiitti B - virusinfektion oireiden varalta koko hoidon ajan ja useita kuukausia hoidon jälkeen (ks. kohta 4.8).

Erityisseuranta kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Soveltuvuus hoidon lopettamiseen

Hoidon lopettamista voidaan harkita soveltuvilla potilailla, jotka ilmentävät vahvistetusti tyypillisiä BCR-ABL-transkripteja (e13a2/b2a2 tai e14a2/b3a2). Potilaalla on oltava tyypillisiä BCR-ABL- transkripteja, jotta BCR-ABL-taso pystytään kvantifioimaan, molekulaarisen vasteen syvyys pystytään arvioimaan ja molekulaarisen remission mahdollinen menetys pystytään määrittämään Tasigna-hoidon lopettamisen jälkeen.

Hoidon lopettaneiden potilaiden seuranta

Hoidon lopetukseen soveltuvien potilaiden BCR-ABL-transkriptitasoa on seurattava tiheästi kvantitatiivisella diagnostisella testillä, joka on validoitu molekulaarisen vastetason mittaamiseen ja jonka herkkyys on vähintään MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). BCR-ABL- transkriptitaso on määritettävä ennen hoidon lopettamista ja sen aikana (kohdat 4.2 ja 5.1).

Merkittävä molekulaarisen vasteen (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) menetys tai MR4-vasteen vahvistettu menetys (MR4-vasteen [MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS] menetys todetaan kahdella perättäisellä mittauskerralla, joiden välillä on vähintään 4 viikon tauko) johtaa hoidon aloittamiseen uudelleen 4 viikon kuluessa siitä hetkestä jolloin remission menettämisen tiedetään tapahtuneen. Molekulaarinen relapsi voi ilmetä hoitovapaan vaiheen aikana, eikä pitkän aikavälin tietoja ole vielä saatavilla. BCR-ABL-transkriptitason ja täydellisen verenkuvan (jossa on mukana erittelylaskenta) tiheä seuranta on siten erittäin tärkeää, jotta mahdollinen remission menetys pystytään toteamaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas ei ole saavuttanut MMR-vastetta kolmen kuukauden kuluttua hoidon uudelleenaloittamisesta, on tehtävä BCR-ABL-kinaasidomeenin mutaatiomääritys.

Laboratoriokokeet ja seuranta

Veren lipidipitoisuudet

Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin

astetta 3–4 edustavaa kokonaiskolesterolipitoisuuksien suurenemista 1,1 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneessa ryhmässä ei kuitenkaan havaittu astetta 3–4 edustavaa kolesterolipitoisuuksien suurenemista (ks. kohta 4.8). On suositeltavaa määrittää lipidipitoisuudet ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja arvioida pitoisuudet 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta sekä vähintään kerran vuodessa pitkäaikaisen hoidon yhteydessä (ks. kohta 4.2). Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjän (lipidipitoisuuksia pienentävä lääke) käyttö on tarpeen, lääkärin tulee tutustua kohtaan 4.5 ennen hoidon aloittamista, sillä tietyt HMG-CoA-reduktaasin estäjät metaboloituvat CYP3A4-välitteisesti.

Veren glukoosipitoisuus

Vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli äskettäin todettu KML, todettiin 3. - 4. asteen verensokerin nousua 6,9 %:lla potilaista, jotka saivat 400 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa, ja 7,2 %:lla potilaista, jotka saivat 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa. On suositeltavaa määrittää verensokeri ennen Tasigna-hoidon aloittamista ja seurata sitä hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2). Jos potilas määritysten perusteella on hoidon tarpeessa, tulee lääkärin noudattaa paikallisia käytäntöjä ja hoitosuosituksia.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (mm. ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, ritonaviiri) yhteiskäyttöä tulee välttää. Jos potilas tarvitsee jotakin näistä lääkeaineista, Tasigna-hoito tulisi mahdollisuuksien mukaan keskeyttää (ks. kohta 4.5). Jos hoidon tilapäinen keskeyttäminen ei ole mahdollista, on potilasta seurattava tiiviisti QT-ajan pitenemisen varalta (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 5.2).

Tasignan ja voimakkaiden CYP3A4:n indusorien (esim. fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. Siksi Tasignaa saavalle potilaalle tulisikin valita jokin toinen, vähemmän CYP3A4:n toimintaa indusoiva lääkevaihtoehto (ks. kohta 4.5).

Ruoan vaikutus

Ruoka lisää nilotinibin biologista hyötyosuutta. Tasignaa ei saa ottaa aterian yhteydessä

(ks. kohdat 4.2 ja 4.5) vaan 2 tuntia aterian jälkeen. Potilaan on oltava syömättä vähintään tunti annoksen ottamisen jälkeen. Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruoka- aineita tulee välttää. Jos potilas ei pysty nielemään kovia kapseleita, kunkin kovan kapselin sisältö voidaan sekoittaa yhteen teelusikalliseen omenasosetta, joka nautitaan heti. Omenasosetta ei saa käyttää yhtä teelusikallista enempää, eikä muuta ruokaa kuin omenasosetta saa käyttää (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnalla on vähäinen vaikutus nilotinibin farmakokinetiikkaan. Nilotinibin 200 mg yksittäisannos aiheutti pitoisuus-aikakäyrän alle jäävässä alueessa (AUC-arvo) 35 % kasvun lievää, 35 % keskivaikeaa ja 19 % kasvun vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna ryhmään, jolla oli normaali maksan toiminta. Nilotinibin ennakoitu vakaan tilan huippupitoisuus (Cmax) kasvoi em. ryhmissä vastaavasti 29 %, 18 % ja 22 %. Kliinisiin tutkimuksiin ei ole otettu potilaita, joiden alaniinitransaminaasiarvo (ALAT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasiarvo (ASAT) on > 2,5 x viitealueen yläraja (tai > 5 x viitealueen yläraja, mikäli tila liittyy potilaan sairauteen) ja/tai joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x viitealueen yläraja. Nilotinibi metaboloituu pääasiassa maksassa, joten maksan vajaatoiminta saattaa näin ollen suurentaa nilotinibialtistusta. Maksan vajaatoimintapotilaita on hoidettava varoen (ks. kohta 4.2).

Seerumin lipaasi

Seerumin lipaasiarvojen nousua on todettu. Varovaisuuteen on syytä, jos potilaalla on anamneesissa haimatulehdus. Jos lipaasiarvojen nousuun liittyy vatsaoireita, Tasigna-hoito on keskeytettävä ja haimatulehduksen mahdollisuus on suljettava pois asianmukaisin diagnostisin toimenpitein.

Täydellinen gastrektomia

Nilotinibin biologinen hyötyosuus saattaa alentua potilailla joille on tehty täydellinen gastrektomia (ks. kohta 5.2). Näiden potilaiden tiheämpää seuraamista on harkittava.

Tuumorilyysisyndrooma

Kliinisesti merkittävän kuivuman korjaaminen ja korkeiden virtsahappotasojen alentaminen ennen Tasigna-hoidon aloittamista on suositeltavaa mahdollisen tuumorilyysisyndrooman (TLS) ilmenemisen vuoksi (ks. kohta 4.8).

Laktoosi

Tasignan kovat kapselit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tasignaa saa käyttää yhdessä hematopoieettisten kasvutekijöiden, kuten erytropoietiinin tai granulosyyttikasvutekijän (G-CSF) kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista. Sitä saa käyttää yhdessä hydroksiurean tai anagrelidin kanssa, mikäli se on kliinisesti aiheellista.

Nilotinibi metaboloituu enimmäkseen maksassa ja on myös monia lääkeaineita ulos solusta pumppaavan P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. CYP3A4:n ja/tai P-glykoproteiinin toimintaan vaikuttavat aineet saattavat siis vaikuttaa myös systeemisen nilotinibin imeytymiseen ja eliminaatioon.

Aineet, jotka voivat suurentaa nilotinibin pitoisuutta seerumissa

Samanaikainen nilotinibin anto imatinibin (P-gp:n ja CYP3A4:n substraatti ja moderaattori) kanssa aiheutti lievän CYP3A4:n ja/tai P-gp:n aktiivisuuden eston. Imatinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä alue (AUC-arvo) lisääntyi 18 % - 39 % ja nilotinibin AUC-arvo lisääntyi 18 % - 40 %. Nämä muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkitseviä.

Nilotinibialtistus kolminkertaistui terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää ketokonatsolia. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kuten ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin ja telitromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.4). Myös kohtalaisessa määrin CYP3A4-toimintaa estävät aineet saattavat suurentaa nilotinibialtistusta. Potilaalle tulee harkita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät estä CYP3A4:n toimintaa joko lainkaan tai juuri lainkaan.

Aineet, jotka voivat pienentää nilotinibin pitoisuutta seerumissa

Voimakas CYP3A4:n indusoija rifampisiini pienentää nilotinibin huippupitoisuutta (Cmax) 64 %:lla ja nilotinibin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävää aluetta (AUC) 80 %:lla. Rifampisiinia ja nilotinibia ei tule käyttää samanaikaisesti.

Nilotinibin ja muiden CYP3A4:ää indusoivien lääkkeiden (esim. fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) samanaikainen käyttö pienentää todennäköisesti myös nilotinibialtistusta kliinisesti merkitsevässä määrin. CYP3A4:n induktoreja tarvitseville potilaille tulee valita muita lääkevaihtoehtoja, jotka eivät indusoi entsyymien toimintaa niin voimakkaasti.

Nilotinibin liukoisuus riippuu pH:sta, sen liukoisuus heikkenee pH:n noustessa. Terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat esomepratsolia 40 mg kerran päivässä viiden päivän ajan, vatsan pH nousi merkittävästi, mutta nilotinibin imeytyminen vähentyi vain vähän (Cmax väheni 27 % ja AUC0-∞ väheni 34 %). Nilotinibia voidaan tarpeen mukaan käyttää samanaikaisesti esomepratsolin tai muiden protonipumpun estäjien kanssa.

Terveillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa nilotinibin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittävää muutosta, kun Tasignaa annettiin 400 mg kerta-annos 2 tuntia ennen ja 10 tuntia famotidiinin jälkeen. Tämän vuoksi H2-salpaaja voidaan ottaa noin 10 tuntia ennen ja noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen, jos sen samanaikainen käyttö on välttämätöntä.

Yllä mainitussa tutkimuksessa antasidin (alumiinihydroksidi/magnesiumhydroksidi/simetikoni) anto 2 tuntia ennen tai jälkeen Tasignan 400 mg kerta-annoksen ei myöskään muuttanut nilotinibin farmakokinetiikkaa. Tämän vuoksi antasidia voidaan tarvittaessa ottaa noin 2 tuntia ennen tai noin 2 tuntia Tasigna-annoksen jälkeen.

Aineet, joiden systeemiseen pitoisuuteen nilotinibi voi vaikuttaa

Nilotinibi estää CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2D6:n ja UGT1A1:n toimintaa kohtalaisen voimakkaasti in vitro, ki-arvon ollen alhaisimmillaan CYP2C9:n suhteen (ki=0,13 mikroM).

Terveille vapaaehtoisille tehdyssä kerta-annos lääkeinteraktiotutkimuksessa, jossa annettiin 25 mg varfariinia, joka on herkkä CYP2C9 substraatti, ja 800 mg nilotinibia, ei nähty mitään muutoksia varfariinin farmakokineettisissa parametreissa tai varfariinin farmakodynamiikassa kun mitattiin protrombiiniaikaa (PT) ja INR-arvoa. Vakaasta tilasta ei ole saatavilla tietoja. Tämä tutkimus viittaa siihen että kliinisesti merkitsevä lääkeinteraktio nilotinibin ja varfariinin välillä on vähemmän todennäköinen varfariini-annoksilla 25 mg:aan asti. Vakaan tilan tietojen puuttumisesta johtuen, suositellaan varfariinin farmakodynaamisten parametrien kontrollia (PT tai INR) nilotinibin aloittamisen jälkeen (ainakin 2 ensimmäisen viikon aikana).

Kun KML-potilaille annettiin 400 mg nilotinibia kahdesti päivässä 12 vuorokauden ajan, kasvoi systeeminen altistus suun kautta otetulle midatsolaamille (CYP3A4:n substraatti) 2,6- (AUC) ja 2,0-kertaisesti (Cmax). Nilotinibi on kohtalainen CYP3A4:n estäjä. Tämän seurauksena systeeminen altistus muille lääkeaineille, jotka pääasiallisesti metaboloituvat CYP3A4:n kautta (esim. tietyt HMG- CoA-reduktaasin estäjät), saattaa kasvaa samanaikaisen nilotinibin annon yhteydessä. Asianmukainen seuranta ja annosmuutokset voivat olla tarpeen, jos samanaikaisesti nilotinibin kanssa käytetään lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi (koskee mm, muttei ainoastaan, alfentaniilia, siklosporiinia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä, sirolimuusia ja takrolimuusia).

Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet

Nilotinibia on annettava varoen potilaille, joiden QT-aika on pidentynyt tai saattaa pidentyä. Näitä ovat mm. rytmihäiriölääkkeitä kuten amiodaronia, disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä tai sotalolia käyttävät potilaat sekä muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita kuten klorokiinia, halofantriinia, klaritromysiiniä, haloperidolia, metadonia ja moksifloksasiinia käyttävät potilaat (ks. kohta 4.4).

Lääke-ruokainteraktiot

Ruoka lisää Tasignan imeytymistä ja hyötyosuutta sekä suurentaa lääkeaineen pitoisuuksia seerumissa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Greippimehua ja muita CYP3A4:n toimintaa tunnetusti estäviä ruoka- aineita tulee välttää.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä Tasigna-hoidon aikana sekä kahden viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja nilotinibin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Tasignaa ei pitäisi käyttää raskauden aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä nilotinibihoitoa. Jos sitä kuitenkin käytetään raskauden aikana, on potilaalle kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Jos nilotinibihoitoa saava nainen harkitsee raskautta, hoidon lopettamista voidaan harkita hoidon lopettamisen soveltuvuuskriteerien perusteella, kuten kohdissa 4.2 ja 4.4 on kuvattu. Potilaista on rajallisesti raskautta koskevaa tietoa hoitovapaan remission tavoittelemisen aikana. Jos raskautta suunnitellaan hoitovapaan remission aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisesta Tasigna-hoidon uudelleenaloittamisen tarpeesta raskauden aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö nilotinibi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe- eläimistä ovat osoittaneet nilotinibin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Tasignaa ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeet eivät viitanneet uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen kohdistuviin vaikutuksiin (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Jos potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näköhäiriöitä tai muita sellaisia haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa hänen kykyynsä ajaa autoa tai käyttää koneita turvallisesti, hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutukset ovat hävinneet (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seuraavat tiedot kuvaavat yhteensä 717 potilaan Tasigna-altistusta satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa potilailla, joiden äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen Ph-positiivista KML:aa hoidettiin suositusannoksella, 300 mg kahdesti vuorokaudessa (n=279), ja avoimessa vaiheen II monikeskustutkimuksessa kroonisen vaiheen (n=321) ja akseleraatiovaiheen (n=137) imatinibiresistenttiä tai -intoleranttia KML:aa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin suositusannoksella, 400 mg kahdesti vuorokaudessa. Mukana on myös turvallisuustietoa kahdesta tutkimuksesta, joissa arvioitiin Tasigna-hoidon lopettamista.

Äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML:aa sairastavat potilaat

Altistuksen keston mediaani oli 60,5 kk (vaihteluväli 0,1-70,8 kk).

Yleisimmät (≥ 10 %) ei-hematologiset haitat olivat ihottuma, kutina, päänsärky, pahoinvointi, väsymys, hiustenlähtö. lihaskipu ja ylävatsakipu. Useimmat näistä haitoista olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita. Ummetus, kuiva iho, astenia, lihasnykäykset, ripuli, nivelkipu, vatsakipu, oksentelu ja ääreisosien turvotus olivat harvinaisempia (< 10 % ja ≥ 5 %) ja vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita, helposti hoidettavia eikä annosta yleensä niiden vuoksi tarvinnut pienentää.

Hoidon aikana ilmenneitä hematologisia haittoja olivat mm. luuydinsuppressio, trombosytopenia

(18 %), neutropenia (15 %) ja anemia (8 %). Biokemiallisiin haittavaikutuksiin kuuluivat ALAT-arvon nousu (24 %), hyperbilirubinemia (16 %), ASAT-arvon nousu (12 %), lipaasipitoisuuden suureneminen (11 %), veren bilirubiiniarvon nousu (10 %), hyperglykemia (4 %), hyperkolesterolemia (3 %) ja hypertriglyseridemia (< 1 %). Pleuraeffuusiota esiintyi 2 %:lla ja perikardiumeffuusiota

< 1 %:lla Tasignaa 300 mg kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista, syy-yhteydestä riippumatta. Ruoansulatuskanavan verenvuotoa ilmoitettiin 3 %:lla näistä potilaista, syy-yhteydestä riippumatta.

QTcF-ajan keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli vakaassa tilassa 6 msek. Absoluuttinen QTcF- aika ei ollut yhdelläkään potilaalla yli 500 msek tutkimuslääkkeen käytön aikana. Yli 60 msek:n QTcF-ajan pitenemistä esiintyi < 1 %:lla potilaista tutkimuslääkkeen käytön aikana. Äkkikuolemia tai kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pysyvää) ei havaittu. Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) keskiarvon pienenemistä lähtötilanteesta ei havaittu missään hoidon vaiheessa. LVEF ei ollut yhdelläkään potilaalla alle 45 % hoidon aikana, eikä LVEF pienentynyt absoluuttisesti enempää kuin 15 %.

10 % potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi.

Imatinibiresistenttiä tai -intoleranttia kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavat potilaat

Seuraavat tiedot on saatu avoimesta vaiheen II monikeskustutkimuksesta, jossa Tasigna-hoitoa annettiin 458 potilaalle. Nämä kroonisen vaiheen (n=321) tai akseleraatiovaiheen (n=137) KML:aa sairastavat potilaat olivat imatinibiresistenttejä tai eivät sietäneet imatinibia, ja he saivat hoitoa suositellulla annoksella 400 mg kaksi kertaa päivässä.

Yleisimpiä (≥ 10 %) lääkkeeseen liittyviä ei-hematologisia haittatapahtumia olivat ihottuma, kutina, pahoinvointi, väsymys, päänsärky, oksentelu, lihaskipu, ummetus ja ripuli. Useimmat näistä haittatapahtumista olivat lieviä tai kohtalaisia. Alopesiaa, lihasspasmeja, ruokahalun heikkenemistä, nivelkipua, vatsakipua, luukipua, ääreisosien turvotusta, voimattomuutta, ylävatsakipua, ihon kuivuutta, eryteemaa ja raajakipua todettiin harvemmin (< 10 % ja ≥ 5 %), ja nekin olivat lieviä tai kohtalaisia (luokka 1 tai 2). Kroonisen vaiheen KML:aa sairastavista potilaista 16 % ja akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavista potilaista 10 % keskeytti hoidon lääkkeen haittavaikutusten vuoksi.

Hoidon aikana hematologisena toksisuutena ilmeni myelosuppressiota: trombosytopeniaa (31 %), neutropeniaa (17 %) ja anemiaa (14 %). Pleuraeffuusiota, perikardiaalista effuusiota ja nesteen kertymisestä johtuvia komplikaatioita ilmeni < 1 %:lla Tasignaa saaneista potilaista. Sydämen vajaatoimintaa todettiin < 1 %:lla potilaista. Ruoansulatuskanavan verenvuotoja ilmoitettiin 1 %:lla ja keskushermoston verenvuotoja < 1 %:lla potilaista.

QTcF-aika oli > 500 msek alle 1 %:lla potilaista. Kääntyvien kärkien takykardiaa (ohimenevää tai pitkäkestoista) ei todettu yhdelläkään potilaalla.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset Tasignalla suoritettujen kliinisten tutkimusten yhteydessä

Taulukossa 2 on esitetty ne ei-hematologiset haittavaikutukset (laboratorioarvojen poikkeavuuksia lukuun ottamatta), joita ilmoitettiin vähintään 5 %:lla hyväksyttyjen käyttöaiheiden perustan muodostaneisiin kliinisiin Tasigna-tutkimuksiin osallistuneista potilaista.

Taulukko 2 Ei-hematologiset haittavaikutukset (≥ 5 %:lla kaikista potilaista)*

 

Äskettäin diagnosoitu

Imatinibiresistentti tai -intolerantti

 

kroonisen vaiheen KML

kroonisen tai akuutin vaiheen KML

 

300 mg x 2

 

 

400 mg x 2

 

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

60 kuukauden analyysi

 

24 kuukauden analyysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kr.

Aks.

Elinjärjestelmä

Yleisyys

Kaikki

Asteet

Yleisyys

Kaikki

Asteet

vaihe

vaihe

luokka /

 

asteet

 

asteet

 

n=321

n=137

Haittavaikutus

 

 

 

 

 

 

 

Asteet

Asteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

 

%

%

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Ruokahalun

Yleinen

Yleinen

< 1

 

< 1

heikkeneminen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Päänsärky

Hyvin

Hyvin

 

< 1

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

 

Hyvin

< 1

Hyvin

< 1

< 1

< 1

 

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

Ummetus

 

Yleinen

Hyvin

< 1

< 1

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

 

 

Ripuli

 

Yleinen

< 1

Hyvin

< 1

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

 

 

Oksentelu

 

Yleinen

Hyvin

< 1

< 1

 

 

 

 

 

yleinen

 

 

 

 

Ylävatsakipu

 

Hyvin

Yleinen

< 1

< 1

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

Vatsakipu

 

Yleinen

Yleinen

< 1

< 1

< 1

Dyspepsia

 

Yleinen

Yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

 

 

 

 

Ihottuma

 

Hyvin

< 1

Hyvin

 

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

Kutina

 

Hyvin

< 1

Hyvin

< 1

< 1

 

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

Hiustenlähtö

 

Hyvin

Yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

 

 

 

Kuiva iho

 

Yleinen

Yleinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eryteema

 

Yleinen

Yleinen

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

 

 

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

 

 

 

 

Lihaskipu

 

Hyvin

< 1

Hyvin

< 1

< 1

< 1

 

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

Lihasnykäykset

 

Yleinen

Yleinen

<1

<1

Nivelkipu

 

Yleinen

< 1

Yleinen

< 1

Luukipu

 

Yleinen

Yleinen

< 1

< 1

Ääreisosien

 

Yleinen

< 1

Yleinen

< 1

< 1

< 1

kipu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

 

 

 

 

 

 

 

todettavat haitat

 

 

 

 

 

 

 

 

Väsymys

 

Hyvin

Hyvin

< 1

 

 

yleinen

 

 

yleinen

 

 

 

 

Astenia

 

Yleinen

< 1

Yleinen

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ääreisosien

 

Yleinen

Yleinen

turvotus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Prosenttiluvut on pyöristetty kokonaisluvuiksi tätä taulukkoa varten. Prosenttilukuja tarkasteltiin kuitenkin yhden desimaalin tarkkuudella, kun kaikkia vähintään 5 % esiintyvyydellä ilmeneviä haittavaikutuksia luokiteltiin esiintymistiheytensä mukaisiin ryhmiin.

** Mukaan lukien ruokahaluttomuus

Seuraavia haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 5 %:lla hyväksyttyjen käyttöaiheiden perustan muodostaneisiin kliinisiin Tasigna-tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Laboratorioarvojen poikkeavuuksista on ilmoitettu myös taulukosta 2 pois jätetyt hyvin yleiset haittavaikutukset. Nämä haittavaikutukset on ilmoitettu kliinisen merkittävyyden perusteella.

Infektiot:

Yleiset: follikuliitti, ylähengitystieinfektio (mukaan lukien nielutulehdus, nenänielutulehdus, nuha). Melko harvinaiset: keuhkokuume, virtsatieinfektio, gastroenteriitti, keuhkoputkitulehdus, herpesvirusinfektio, kandidiaasi (mukaan lukien suun kandidiaasi).

Yleisyys tuntematon: sepsis, ihonalainen paise, peräaukon paise, paise, jalkasilsa, hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit):

Yleiset: ihon papillooma.

Yleisyys tuntematon: suun papillooma, paraproteinemia.

Veri ja imukudos:

Yleiset: leukopenia, eosinofilia, kuumeinen neutropenia, pansytopenia, lymfopenia. Melko harvinaiset: trombosytoosi, leukosytoosi.

Immuunijärjestelmä:

Yleisyys tuntematon: yliherkkyys.

Umpieritys:

Melko harvinaiset: hypertyreoosi, hypotyreoosi.

Yleisyys tuntematon: sekundaarinen hyperparatyreoosi, tyreoidiitti.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus:

Hyvin yleiset: hypofosfatemia (mukaan lukien veren fosfaattipitoisuuden pieneneminen).

Yleiset: elektrolyyttitasapainon häiriö (hypomagnesemia, hyperkalemia, hypokalemia, hyponatremia, hypokalsemia, hyperkalsemia, hyperfosfatemia mukaan lukien), diabetes mellitus, hyperglykemia, hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hypertriglyseridemia.

Melko harvinaiset: nestehukka, ruokahalun lisääntyminen, kihti, dyslipidemia. Yleisyys tuntematon: hyperurikemia, hypoglykemia.

Psyykkiset häiriöt:

Yleiset: masennus, unettomuus, ahdistuneisuus.

Yleisyys tuntematon: desorientaatio, sekavuustila, muistinmenetys, dysforia.

Hermosto:

Yleiset: huimaus, perifeerinen neuropatia, hypestesia, parestesia.

Melko harvinaiset: kallonsisäinen verenvuoto, iskeeminen aivohalvaus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA), aivoinfarkti, migreeni, tajunnanmenetys (pyörtyminen mukaan lukien), vapina, keskittymiskyvyn häiriöt, hyperestesia.

Yleisyys tuntematon: aivoverisuonitapahtuma, aivojen turvotus, näköhermotulehdus, letargia, dysestesia, levottomien jalkojen oireyhtymä.

Silmät:

Yleiset: silmän verenvuoto, silmäkuopan ympäristön turvotus, silmien kutina, sidekalvontulehdus, silmien kuivuminen (mukaan lukien kseroftalmia).

Melko harvinaiset: näön heikkeneminen, näön hämärtyminen, sidekalvon verenvuoto, näöntarkkuuden heikkeneminen, silmäluomien turvotus, valonvälähdysten näkeminen, (kovakalvon, sidekalvon, silmän) verekkyys, silmän ärsytys.

Yleisyys tuntematon: papillaödeema, korioretinopatia, kaksoiskuvat, valoarkuus, silmän turvotus, silmäluomitulehdus, silmäkipu, allerginen sidekalvotulehdus, silmäpinnan sairaus.

Kuulo ja tasapainoelin:

Yleiset: kiertohuimaus.

Yleisyys tuntematon: kuulon heikkeneminen, korvakipu, tinnitus.

Sydän:

Yleiset: angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt (eteis-kammiokatkos, sydämen lepatus, sydämen lisälyönnit, takykardia, eteisvärinä, bradykardia mukaan lukien), sydämentykytys, EKG:ssä todettava QT-ajan piteneminen.

Melko harvinaiset: sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, sepelvaltimotauti, sydämen sivuääni, perikardiumeffuusio, syanoosi.

Yleisyys tuntematon: kammion toimintahäiriö, sydänpussitulehdus, ejektiofraktion pieneneminen.

Verisuonisto:

Yleiset: hypertensio, punastelu, perifeerinen valtimostenoosi.

Melko harvinaiset: hypertensiivinen kriisi, perifeerinen valtimoahtaumatauti, katkokävely, raajan valtimoahtauma, verenpurkauma, arterioskleroosi.

Yleisyys tuntematon: verenvuotosokki, hypotensio, tromboosi.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina:

Yleiset: hengenahdistus, hengenahdistus rasituksen yhteydessä, nenäverenvuoto, yskä, äänihäiriöt. Melko harvinaiset: keuhkopöhö, pleuraeffuusio, interstitielli keuhkosairaus, pleurakipu, keuhkopussi- tulehdus, nielun ja kurkunpään kipu, nielun ärsytys.

Yleisyys tuntematon: pulmonaalinen hypertensio, hengityksen vinkuminen, suun ja nielun kipu.

Ruoansulatuselimistö:

Yleiset: haimatulehdus, epämukava tunne vatsan alueella, vatsan pullotus, makuhäiriöt, ilmavaivat. Melko harvinaiset: ruoansulatuskanavan verenvuoto, mustat ulosteet, suun haavaumat, ruokatorven refluksitauti, suutulehdus, ruokatorvikipu, suun kuivuminen, gastriitti, hampaiden vihlominen.

Yleisyys tuntematon: ruoansulatuskanavan haavauman perforaatio, retroperitoneaalinen verenvuoto, verioksennus, mahahaava, haavainen ruokatorvitulehdus, subileus, enterokoliitti, peräpukamat, palleatyrä, peräsuolen verenvuoto, ientulehdus.

Maksa ja sappi:

Hyvin yleiset: hyperbilirubinemia (mukaan lukien veren bilirubiinipitoisuuden suureneminen). Yleiset: maksan toimintahäiriö.

Melko harvinaiset: maksatoksisuus, toksinen hepatiitti, keltaisuus. Yleisyys tuntematon: kolestaasi, maksan suurentuma.

Iho ja ihonalainen kudos:

Yleiset: öinen hikoilu, ekseema, nokkosihottuma, voimakas hikoilu, kontuusiot, akne, dermatiitti (mukaan lukien allerginen, eksfoliatiivinen ja aknen kaltainen ihotulehdus).

Melko harvinaiset: kesivä ihottuma, lääkeihottuma, ihon kipu, mustelmanmuodostus, kasvojen turvotus.

Yleisyys tuntematon: monimuotoinen punavihoittuma, erythema nodosum, ihon haavaumat, käsi- jalkaoireyhtymä, petekiat, valoherkkyys, rakkulat, ihokystat, talirauhasen liikakasvu, ihoatrofia, ihon värjäytyminen, ihon kesiminen, ihon hyperpigmentaatio, ihon hypertrofia, hyperkeratoosi, psoriaasi.

Luusto, lihakset ja sidekudos:

Yleiset: rinnan luiden ja lihasten kipu, luu- ja lihaskipu, selkäkipu, kylkikipu, niskakipu, lihasheikkous.

Melko harvinaiset: tuki- ja liikuntaelimistön jäykkyys, nivelten turvotus. Yleisyys tuntematon: niveltulehdus.

Munuaiset ja virtsatiet:

Yleiset: tiheä virtsaamistarve.

Melko harvinaiset: dysuria, virtsaamispakko, yövirtsaisuus.

Yleisyys tuntematon: munuaisten vajaatoiminta, verivirtsaisuus, virtsainkontinenssi, kromaturia.

Sukupuolielimet ja rinnat:

Melko harvinaiset: rintakipu, gynekomastia, erektiohäiriöt.

Yleisyys tuntematon: rintojen kovettumat, menorragia, nännien turvotus.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat:

Yleiset: rintakipu (mukaan lukien ei-sydänperäinen rintakipu), kipu, kuume, epämukava tunne rinnassa, huonovointisuus.

Melko harvinaiset: kasvojen turvotus, nesteen kertyminen alaraajoihin, influenssan kaltaiset oireet, vilunväreet, kehon lämpötilan muuttumisen tunne (mukaan lukien kuumotus ja palelu).

Yleisyys tuntematon: paikallinen turvotus.

Tutkimukset:

Hyvin yleiset: ALAT-arvon suureneminen, ASAT-arvon suureneminen, lipaasiarvojen suureneminen, LDL-, HDL- ja kokonaiskolesterolipitoisuuksien nousu, veren triglyseridipitoisuuden nousu.

Yleiset: hemoglobiinin lasku, suurentunut veren amylaasipitoisuus, suurentunut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus, suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus, suurentunut veren kreatiniinifosfokinaasipitoisuus, painon lasku, painon nousu, veren insuliinipitoisuuden nousu, globuliinipitoisuuden pieneneminen.

Melko harvinaiset: suurentunut veren laktaattidehydrogenaasipitoisuus, pienentynyt verensokeripitoisuus, suurentunut veren ureapitoisuus.

Yleisyys tuntematon: troponiiniarvon nousu, veren konjugoitumattoman bilirubiinin nousu, veren insuliinipitoisuuden pieneneminen, C-peptidipitoisuuden pieneneminen, veren parathormonin nousu.

Hematologisten tai biokemiallisten rutiinilaboratoriokokeiden vaikeat tai kliinisesti merkittävät poikkeavuudet on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 Vaikeusasteen 3-4 laboratoriopoikkeavuudet*

 

Äskettäin

Imatinibiresistentti tai -intolerantti

 

diagnosoitu

kroonisen tai akuutin vaiheen KML

 

kroonisen

400 mg x 2

 

vaiheen KML

 

 

 

300 mg x 2

 

 

 

 

Kroonisen

Akseleraatiovaiheen

 

 

vaiheen KML

KML

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

%

%

Hematologiset parametrit

 

 

 

Myelosuppressio

 

 

 

 

 

 

 

- Neutropenia

- Trombosytopenia

 

 

 

 

- Anemia

 

 

 

 

Biokemialliset parametrit

 

 

 

- Kreatiniiniarvon nousu

< 1

 

 

 

 

- Lipaasiarvon nousu

- ASAT-arvon nousu

 

 

 

 

- ALAT-arvon nousu

 

 

 

 

- Hypofosfatemia

- (Kokonais)bilirubiiniarvon nousu

 

 

 

 

- Glukoosipitoisuuden nousu

- (Kokonais)kolesterolipitoisuuden

**

**

nousu

 

 

 

- Triglyseridipitoisuuden nousu

**

**

*Näiden haittavaikutusten yleisyyden arvioinnissa tarkasteltiin prosenttilukuja yhden desimaalin tarkkuudella. Tätä taulukkoa varten prosenttiluvut on kuitenkin pyöristetty lähimpiin kokonaislukuihin.

**Ei analysoitu.

Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Kun Tasigna-hoito on lopetettu hoitovapaan remission (treatment-free remission, TFR) tavoittelemiseksi, potilailla voi esiintyä tuki- ja liikuntaelimistön oireita useammin kuin ennen hoidon lopetusta. Tällaisia oireita voivat olla esim. lihaskipu, raajakipu, nivelkipu, luukipu, selkärangan kipu tai tuki- ja liikuntaelimistön kipu.

Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui äskettäin todettua, kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavia potilaita (N=190), 24,7 % potilaista ilmoitti tuki- ja liikuntaelimistön oireita vuoden kuluessa Tasigna-hoidon lopettamisesta ja 16,3 % ilmoitti niitä edeltävän Tasigna-hoitovuoden aikana.

Vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistuneita kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia- kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavia, Tasigna-hoitoa saavia potilaita oli aiemmin hoidettu imatinibilla (N=126), 42,1 % potilaista ilmoitti tuki- ja liikuntaelimistön oireita vuoden kuluessa hoidon lopettamisesta ja 14,3 % ilmoitti niitä edeltävän Tasigna-hoitovuoden aikana.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Äkillinen kuolema

Melko harvinaisia (0,1 – 1 %) äkillisiä kuolemantapauksia on raportoitu potilailla, jotka osallistuivat kliinisiin Tasigna-tutkimuksiin ja/tai erityislupakäyttö-ohjelmiin ja joilla oli imatinibiresistentti tai -intolerantti kroonisen tai akseleraatiovaiheen KML ja taustalla sydänsairaus tai merkittäviä sydänsairauksien riskitekijöitä (ks. kohta 4.4).

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoituminen

Hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumista on ilmoitettu BCR-ABL-tyrosiinikinaasin estäjien käytön yhteydessä. Tämä aiheutti joissakin tapauksissa maksan vajaatoimintaa tai fulminanttia hepatiittia, joka johti maksansiirtoon tai kuolemaan (ks. kohta 4.4).

Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset havainnot

Seuraavat haittavaikutukset ovat peräisin Tasignan markkinoille tulon jälkeisen käytön yhteydessä tehdyistä spontaaniraporteista, kirjallisuudesta, laajennetun saatavuuden ohjelmista ja muista kliinisistä tutkimuksista kuin kansainvälisistä rekisteröintitutkimuksista. Koska ei tiedetä, minkä suuruisesta populaatiosta nämä vapaaehtoisesti raportoidut haitat ovat peräisin, ei aina pystytä luotettavasti arvioimaan niiden esiintymistiheyttä tai osoittamaan syy-yhteyttä nilotinibialtistukseen.

Esiintymistiheys harvinainen: Tuumorilyysisyndroomaa on raportoitu Tasigna-hoitoa saaneilla potilailla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Tahallisesta nilotinibin yliannostuksesta on yksittäisiä raportteja, joissa määrittelemätön määrä kovia Tasigna-kapseleita nieltiin yhdessä alkoholin ja muiden lääkkeiden kanssa. Potilailla esiintyi neutropeniaa, oksentelua ja uneliaisuutta. EKG-muutoksia tai maksatoksisuutta ei raportoitu. Potilaiden raportoitiin toipuneen tapauksista.

Yliannostustapauksessa seurataan potilaan tilaa ja annetaan tarvittavaa oireenmukaista hoitoa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE08

Nilotinibi on BCR-ABL-onkoproteiinin ABL-tyrosiinikinaasin potentti estäjä sekä solulinjoissa että primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. Se sitoutuu suurella affiniteetilla ATP:n sitoutumiskohtiin ja estää voimakkaasti villin tyypin BCR-ABL:n toimintaa ja tehoaa

32:een 33:sta imatinibiresistentistä BCR-ABL-mutaatiotyypistä. Tämän biokemiallisen vaikutuksen ansiosta nilotinibi estää selektiivisesti leukemiasolujen lisääntymistä ja indusoi apoptoosia sekä solulinjoissa että KML-potilaiden primaarisissa Philadelphia-kromosomipositiivisissa leukemiasoluissa. KML-hiirimalleissa ainoana lääkkeenä suun kautta annettu nilotinibi vähensi kasvaintaakkaa ja pidensi elinaikaa.

Nilotinibi ei vaikuta lainkaan tai juuri lainkaan useimpiin muihin tutkittuihin proteiinikinaaseihin mukaan lukien Src. Poikkeuksia tästä ovat PDGF-, KIT- ja efriini-reseptorikinaasit, joita Tasigna estää pitoisuuksilla, jotka saavutetaan KML:n hoitoon suositelluilla peroraalisilla hoitoannoksilla

(ks. taulukko 4).

Taulukko 4

Nilotinibin kinaasiprofiili (fosforylaatio IC50 nM)

 

 

 

 

BCR-ABL

 

PDGFR

KIT

 

Äskettäin diagnosoidun kroonisen vaiheen KML:n kliiniset tutkimukset

Nilotinibin tehon määrittämiseksi imatinibiin verrattuna toteutettiin avoin, satunnaistettu vaiheen III monikeskustutkimus, johon osallistuneilla 846 aikuispotilaalla oli sytogeneettisesti vahvistettu äskettäin diagnosoitu Philadelphia-kromosomipositiivinen kroonisen vaiheen KML. Potilaat oli diagnosoitu enimmillään 6 kk tutkimusta ennen, eivätkä he olleet saaneet aiempaa hoitoa (paitsi hydroksiureaa ja/tai anagrelidia). Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan joko nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa (n=282), nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa (n=281) tai imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa (n=283). Satunnaistamisen yhteydessä tutkimushenkilöt stratifioitiin diagnoosihetken Sokal-riskipisteiden mukaisesti.

Lähtötilanteessa hoitoryhmät olivat hyvin vertailukelpoisia keskenään. Mediaani-ikä oli 47 vuotta molemmissa nilotinibiryhmissä ja 46 vuotta imatinibiryhmässä, ja ≥ 65-vuotiaiden osuus oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,8 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 10,0 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 12,4 %. Miespotilaita oli hiukan enemmän kuin naisia (miehiä oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 56,0 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 62,3 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 55,8 %). Yli 60 % kaikista potilaista oli valkoihoisia ja 25 % kaikista potilaista oli aasialaisia.

Ensisijainen analyysi suoritettiin, kun kaikki 846 potilasta oli ollut hoidossa 12 kk:n ajan (tai lopettaneet aiemmin). Myöhempiin analyyseihin otettiin mukaan potilaat, jotka suorittivat 24, 36, 48, 60 ja 72 kk pituisen hoidon loppuun (tai keskeyttivät hoidon tätä aiemmin). Hoidon keston mediaani oli noin 70 kk kaikissa nilotinibihoitoryhmissä ja 64 kk imatinibiryhmässä. Todellisen annoksen mediaani oli nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 593 mg/vrk, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 772 mg/vrk ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 400 mg/vrk. Tämä tutkimus jatkuu edelleen.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli huomattava molekulaarinen vaste (MMR) 12 kk:n kohdalla. MMR:n määritelmänä oli ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % kansainvälisellä asteikolla RQ-PCR- menetelmällä mitattuna, mikä vastaa BCR-ABL-transkriptien määrän vähenemistä

≥ 3 logaritmiyksikön verran standardoidusta lähtötilanteesta. Nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi

kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (44,3 % vs 22,3 %, p<0,0001). Myös nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän MMR-vaste 12 kk:n kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (42,7 % vs 22,3 %, p<0,0001).

MMR-vasteet 3, 6, 9 ja 12 kk:n kohdalla olivat nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % ja 44,3 %, nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % ja 42,7 % ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % ja 22,3 %.

Taulukossa 5 esitetään MMR-vasteet 12, 24, 36, 48, 60 ja 72 kk kohdalla.

Taulukko 5 MMR-vasteprosentti

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibi

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

MMR 12 kk kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

44,31 (38,4–50,3)

42,71 (36,8–48,7)

22,3 (17,6–27,6)

MMR 24 kk kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

61,71 (55,8–67,4)

59,11 (53,1–64,9)

37,5 (31,8–43,4)

MMR 36 kk kohdalla2

 

 

 

Vaste (95 % lv)

58,51 (52,5–64,3)

57,31 (51,3–63,2)

38,5 (32,8–44,5)

MMR 48 kk kohdalla3

 

 

 

Vaste (95 % lv)

59,91 (54,0–65,7)

55,2 (49,1–61,1)

43,8 (38,0–49,8)

MMR 60 kk kohdalla4

 

 

 

Vaste (95 % lv)

62,8 (56,8–68,4)

61,2 (55,2–66,9)

49,1 (43,2–55,1)

MMR 72 kk kohdalla5

 

 

 

Vaste (95 % lv)

52,5 (46,5–58,4)

57,7 (51,6–63,5)

41,7 (35,9–47,7)

1Cochran–Mantel–Haenszelin testin p-arvo vasteisiin (vs imatinibi 400 mg) < 0,0001

2Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 199 potilaan (35,2 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 36 kk kohdalla (87 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä ja 112 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 17), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 7) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 36 kk ajankohtaa (n = 175).

3Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 305 potilaan (36,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 48 kk kohdalla (98 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 88 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 119 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 18), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 48 kk ajankohtaa (n = 279).

4Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 322 potilaan (38,1 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 60 kk kohdalla (99 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 93 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 130 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 9), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 60 kk ajankohtaa (n = 305).

5Kunkin ajankohdan osalta vasteen saavuttaneiksi lasketaan vain kyseisellä hetkellä MMR- vastealueella olleet potilaat. Yhteensä 395 potilaan (46,7 % kaikista potilaista) MMR-vastetta ei voitu arvioida 72 kk kohdalla (130 potilasta nilotinibi 300 mg x 2 -ryhmästä, 110 potilasta nilotinibi

400mg x 2 -ryhmästä ja 155 potilasta imatinibiryhmästä); syynä olivat puuttuvat/arviointikelvottomat PCR-määritystulokset (n = 25), epätyypilliset transkriptit lähtötilanteessa (n = 8) tai tutkimuksen keskeyttäminen ennen 72 kk ajankohtaa (n = 362).

MMR-vasteet eri ajankohtiin mennessä (vasteen saavuttaneiksi lasketaan potilaat, jotka saavuttivat MMR-vasteen kyseisenä ajankohtana tai sitä ennen) esitetään MMR-vasteen kumulatiivisena ilmaantuvuutena (ks. kuva 1).

Kuva 1 MMR-vasteen kumulatiivinen ilmaantuvuus

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

ilmaantuvuus,

 

 

 

 

 

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

5 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 v mennessä

3 v mennessä

 

 

 

 

79 %; p < 0,0001

 

 

 

 

76 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

71 %; p < 0,0001

73 %; p < 0,0001

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

70 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kumulatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; p < 0,0001

 

61 %;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51 %;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

vasteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

Kaikkia Sokal-riskiryhmiä tarkasteltaessa kaikkien ajankohtien MMR-vasteet olivat molemmissa nilotinibiryhmissä johdonmukaisesti suuremmat kuin imatinibiryhmässä.

Retrospektiivisessä analyysissä 91 prosenttia (234/258) 300 mg nilotinibia kahdesti vuorokaudessa saaneista potilaista oli kolmen kuukauden hoidon jälkeen saavuttanut BCR-ABL-tason ≤ 10 % verrattuna 67 prosenttiin (176/264) 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa saaneista potilaista. 72 kuukauden kohdalla kokonaiselossaololuvut olivat paremmat niillä potilailla, jotka kolmen kuukauden hoidon jälkeen olivat saavuttaneet BCR-ABL-tason ≤ 10 % verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saavuttaneet tätä molekulaarisen vasteen tasoa [94,5 % vs 77,1 % (p = 0,0005)].

Ensimmäiseen MMR-vasteeseen kuluneen ajan Kaplan–Meier-analyysin perusteella MMR-vaste saavutettiin eri ajankohtina todennäköisemmin sekä nilotinibia 300 mg että 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmissä kuin imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä (nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 2,17 ja stratifioitu log-rank p<0,0001; nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmän välinen riskisuhde = 1,88 ja stratifioitu log-rank p<0,0001).

Taulukossa 6 esitetään niiden potilaiden osuus, joiden molekulaarinen vaste oli kansainvälisellä asteikolla ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % eri ajankohtien kohdalla. Kuvissa 2 ja 3 puolestaan esitetään niiden potilaiden osuus, joiden molekulaarinen vaste oli kansainvälisellä asteikolla ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % eri ajankohtiin mennessä. ≤ 0,01 % molekulaarinen vaste kansainvälisellä asteikolla vastaa BCR- ABL-transkriptien ≥ 4 log vähenemistä standardoidusta lähtötilanteesta ja ≤ 0,0032 % molekulaarinen vaste vastaa ≥ 4,5 log vähenemistä.

Taulukko 6 ≤ 0,01 % molekulaarisen vasteen (4 log vähenemisen) ja ≤ 0,0032 % molekulaarisen vasteen (4,5 log vähenemisen) saavuttaneiden potilaiden osuus

 

Tasigna

Tasigna

Imatinibi

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

12 kk kohdalla

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

24 kk kohdalla

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

36 kk kohdalla

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

48 kk kohdalla

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

60 kk kohdalla

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

72 kk kohdalla

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Kuva 2 ≤ 0,01 % molekulaarisen vasteen (4 log vähenemisen) kumulatiivinen ilmaantuvuus

 

%

 

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

(4 log väheneminen) kumulatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

0,01 % kansainvälisellä asteikolla),

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 v mennessä

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

66%; p < 0,0001

67%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 v mennessä

 

56%; p < 0,0001

 

63%;

65%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

 

 

 

50%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

39%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; p < 0,0001

 

 

44%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulaarisen vasteen

ilmaantuvuus (BCR-ABL

15%; p = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuva 3

 

≤ 0,0032 % molekulaarisen vasteen (4,5 log vähenemisen) kumulatiivinen

 

 

 

%

 

 

ilmaantuvuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 300 mg x 2 (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

Molekulaarisen vasteen (4,5 log väheneminen)kumulatiivinen ilmaantuvuus (BCR-ABL ≤0,0032% kansainväliselläasteikolla),

 

 

Tasigna 400 mg x 2 (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinibi 400 mg x 1 (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; p < 0,0001

 

56%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4 v mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

3 v mennessä

 

40%; p < 0,0001

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 v mennessä

 

2 v mennessä

 

32%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; p < 0,0001

 

 

 

37%;

 

31%

 

33%

 

 

11%; p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,0002

 

 

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

7%; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuukautta satunnaistamisesta

 

 

 

 

Ensimmäisen MMR-vasteen kestoa koskevien Kaplan-Meier -laskelmien perusteella MMR-vasteen

 

säilyttäneiden potilaiden osuudet niistä potilaista, jotka saavuttivat MMR-vasteen, olivat 72 kk:n

 

 

kohdalla 92,5 % (luottamusväli 95 %: 88,6-96,4 %) nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa

 

 

saavien ryhmässä, 92,2 % (luottamusväli 95 %: 88,5-95,9 %) nilotinibia 400 mg kahdesti

 

 

 

vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 88,0 % (luottamusväli 95 %: 83,0-93,1 %) imatinibia 400 mg

 

kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) määritelmänä oli 0 % Ph-positiivisia metafaaseja luuytimessä perustuen vähintään 20 arvioituun metafaasiin. Paras CCyR-vaste 12 kk:n kuluessa (ml. potilaat, jotka saavuttivat CCyR-vasteen 12 kk:n kohdalla tai sitä ennen vastaten hoitoon) oli tilastollisesti suurempi molemmissa nilotinibiryhmissä (300 ja 400 mg kahdesti vuorokaudessa) kuin imatinibiryhmässä (400 mg kerran vuorokaudessa), ks. taulukko 7.

CCyR-vaste 24 kk:een mennessä (mukaan lukien potilaat, jotka saavuttivat CCyR-vasteen 24 kk kohdalla tai sitä ennen) oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi sekä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa että 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä verrattuna imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmään.

Taulukko 7 Paras täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR)

 

Tasigna (nilotinibi)

Tasigna (nilotinibi)

Glivec (imatinibi)

 

300 mg x 2

400 mg x 2

400 mg x 1

 

n = 282

n = 281

n = 283

 

(%)

(%)

(%)

12 kk:n kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ei vastetta

19,9

22,1

35,0

CMH-testin vasteprosentin p-arvo

< 0,0001

0,0005

 

(vs imatinibi 400 mg kerran

 

 

 

vuorokaudessa)

 

 

 

24 kk:n kohdalla

 

 

 

Vaste (95 % lv)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Ei vastetta

13,1

15,3

23,0

CMH-testin vasteprosentin p-arvo

0,0018

0,0160

 

(vs imatinibi 400 mg kerran

 

 

 

vuorokaudessa)

 

 

 

Kaplan-Meier -laskelmien perusteella CCyR-vasteen säilyttäneiden potilaiden osuudet niistä potilaista, jotka saavuttivat vasteen, olivat 72 kk:n kohdalla 99,1 % (luottamusväli 95 %: 97,9–100 %) nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 98,7 % (luottamusväli 95 %: 97,1–100 %) nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 97,0 % (luottamusväli 95 %: 94,7– 99,4 %) imatinibia kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä.

Taudin eteneminen akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen määriteltiin satunnaistamispäivästä ensimmäiseen dokumentoituun akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen etenemiseen tai KML:n aiheuttamaan kuolemaan kuluneeksi ajaksi. Tauti eteni hoidon aikana akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen yhteensä 17 potilaalla: 2 potilaalla nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 3 potilaalla nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 12 potilaalla imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä. Niiden potilaiden arvioidut osuudet, joiden tauti ei ole edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen 72 kk:n kohdalla, olivat edellä mainituissa ryhmissä 99,3 %, 98,7 % ja 95,2 % (nilotinibi 300 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,1599 ja p = 0,0059 stratifioidulla log-rank- testillä; nilotinibi 400 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,2457 ja p = 0,0185 stratifioidulla log- rank-testillä). Kahden vuoden kohdalla suoritetun analyysin jälkeen ei hoitojen aikana raportoitu yhtään uutta taudin etenemistapausta akseleraatio- tai blastikriisivaiheeseen.

Kun taudin etenemisen kriteereihin laskettiin mukaan klonaalinen kehitys, yhteensä 25 hoidetun potilaan tauti eteni akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen raja-arvona käytettyyn päivään mennessä (3 nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 5 nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 17 imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Niiden potilaiden arvioidut osuudet, joiden tauti ei 72 kk:n kohdalla ole edennyt akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen mukaan lukien klonaalinen kehitys, olivat edellä mainituissa ryhmissä 98,7 %, 97,9 % ja 93,2 % (nilotinibi 300 mg x 2 vs imatinibi x 1:

riskisuhde = 0,1626 ja p = 0,0009 stratifioidulla log-rank-testillä; nilotinibi 400 mg x 2 vs imatinibi x 1: riskisuhde = 0,2848 ja p = 0,0085 stratifioidulla log-rank-testillä).

Yhteensä 55 potilasta kuoli hoidon tai hoidon lopettamisen jälkeisen seurantavaiheen aikana

(21 potilasta nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 11 potilasta nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 23 potilasta imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Näistä 55 potilaasta 26:n kuolema liittyi KML:ään (6 tapausta nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä, 4 tapausta nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmässä ja 16 tapausta imatinibia 400 mg kerran vuorokaudessa saavien ryhmässä). Arvioidut elossa olevien potilaiden osuudet 72 kk:n kohdalla olivat näissä ryhmissä

91,6 %, 95,8 % ja 91,4 % (riskisuhde = 0,8934 ja p = 0,7085 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä,

riskisuhde = 0,4632 ja p = 0,0314 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä). Kun ainoastaan KML:ään liittyvät kuolemat lasketaan tapahtumiksi, arvioidut kokonaiselossaololuvut 72 kk:n kohdalla olivat näissä ryhmissä 97,7 %, 98,5 % ja 93,9 % (riskisuhde = 0,3694 ja p = 0,0302 stratifioidulla log-rank- testillä nilotinibia 300 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä, riskisuhde = 0,2433 ja p = 0,0061 stratifioidulla log-rank-testillä nilotinibia 400 mg kahdesti vuorokaudessa saavien ryhmän ja imatinibia saavien ryhmän välillä).

Kroonisen ja akseleraatiovaiheen imatinibiresistentin tai -intolerantin KML:n kliiniset tutkimukset Avoimessa, kontrolloimattomassa vaiheen II monikeskustutkimuksessa selvitettiin Tasignan tehoa KML-potilailla, jotka olivat joko resistenttejä imatinibille tai eivät sietäneet sitä. Kroonisen vaiheen KML:lle ja akseleraatiovaiheen KML:lle oli erilliset hoitoryhmät. Tehokkuusmääritykset perustuivat 321 kroonisessa vaiheessa olevaan potilaaseen ja 137 akseleraatiovaiheessa olevaan potilaaseen. Hoidon keston mediaani oli kroonisen vaiheen potilailla 561 vuorokautta ja akseleraatiovaiheen potilailla 264 vuorokautta (ks. taulukko 8). Tasignaa annettiin säännöllisesti (kahdesti vuorokaudessa 2 tuntia aterian jälkeen; potilaat olivat syömättä vähintään tunnin ajan lääkkeenannon jälkeen), ellei potilaalle kehittynyt merkkejä vasteen riittämättömyydestä tai taudin etenemisestä. Annos oli 400 mg kahdesti vuorokaudessa, ja sen sai tarvittaessa suurentaa 600 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 8

Tasigna-altistuksen kesto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Krooninen vaihe

Akseleraatiovaihe

 

 

 

n=321

n=137

 

 

 

 

Hoidon keston mediaani vuorokausina

 

(25.–75. persentiilit)

 

(196-852)

(115-595)

Imatinibiresistenteiksi katsottiin potilaat, jotka eivät saavuttaneet täydellistä hematologista vastetta (3 kuukauden kuluessa), sytogeneettistä vastetta (6 kuukauden kuluessa) tai huomattavaa sytogeneettistä vastetta (12 kuukauden kuluessa) tai joiden tauti eteni aiemman sytogeneettisen tai hematologisen vasteen saavuttamisen jälkeen. Imatinibi-intoleranteiksi katsottiin potilaat, jotka keskeyttivät imatinibihoidon toksisuuden vuoksi eivätkä olleet saavuttaneet huomattavaa sytogeneettistä vastetta tutkimuksen aloitusvaiheessa.

Kaiken kaikkiaan 73 % potilaista oli imatinibiresistenttejä ja 27 % potilaista ei sietänyt imatinibia. Potilaiden KML-tautihistoria oli yleensä pitkä, ja useimmat potilaat olivat saaneet lukuisia muita syöpälääkkeitä kuten imatinibia, hydroksiureaa ja interferonia. Joillekin oli jopa tehty tulokseton kantasolujen siirto (taulukko 9). Suurimman aiemmin käytetyn imatinibiannoksen mediaani oli

600 mg/vrk. Suurin aiemmin käytetty imatinibiannos oli 600 mg/vrk 74 %:lla kaikista potilaista, ja 40 % potilaista oli saanut imatinibia annoksena 800 mg/vrk.

Taulukko 9 KML-sairaushistorian ominaispiirteet

 

Krooninen vaihe

Akseleraatiovaihe

 

(n=321)

(n=137)*

Diagnoosista kuluneen ajan mediaani

(kk)

(5-275)

(2-298)

(vaihteluväli)

 

 

Imatinibi

 

 

Resistenssi

226 (70 %)

109 (80 %)

Intoleranssi, ilman huomattavaa

95 (30 %)

27 (20 %)

sytogeneettistä vastetta

 

 

Imatinibihoidon keston mediaani (vrk)

(25.–75. persentiilit)

(519-1 488)

(424-1 497)

 

 

 

Aiempi hydroksiureahoito

83 %

91 %

Aiempi interferonihoito

58 %

50 %

Aiempi luuydinsiirto

7 %

8 %

*Yhden potilaan tiedot imatinibiresistenssistä/-intoleranssista puuttuvat.

Kroonisen vaiheen KML:aa sairastavilla potilailla ensisijainen päätetapahtuma oli huomattava sytogeneettinen vaste (MCyR), joka määriteltiin Ph+ hematopoieettisten solujen häviämiseksi (CCyR, täydellinen sytogeneettinen vaste) tai merkitseväksi vähenemiseksi tasolle < 35 % Ph+ metafaaseja (osittainen sytogeneettinen vaste). Kroonisen vaiheen potilaiden täydelliset hematologiset vasteet (CHR) arvioitiin toissijaisena päätetapahtumana. Akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla ensisijainen päätetapahtuma oli varmistettu hematologinen kokonaisvaste (HR), joka määriteltiin joko täydelliseksi hematologiseksi vasteeksi, leukemian merkkien puuttumiseksi tai krooniseen vaiheeseen palaamiseksi.

Krooninen vaihe

Kroonisen vaiheen KML:aa sairastavista 321 potilaasta 51 % saavutti huomattavan sytogeneettisen vasteen. Suurin osa Tasigna-hoitoon vastanneista potilaista saavutti huomattavan sytogeneettisen vasteen nopeasti 3 kuukauden kuluessa (mediaani 2,8 kuukautta) Tasigna-hoidon aloittamisesta, ja nämä vasteet ovat olleet pitkäkestoisia. Ajan mediaani täydellisen sytogeneettisen vasteen saavuttamiseen oli hieman yli 3 kuukautta (mediaani 3,4 kuukautta). 77 %:lla (95 % luottamusväli: 70-84 %) huomattavan sytogeneettisen vasteen saavuttaneista potilaista oli vaste edelleen

24 kuukauden kuluttua. Huomattavan sytogeneettisen vasteen mediaanikestoa ei ole vielä saavutettu. 85 %:lla (95 % luottamusväli: 78-93 %) täydellisen sytogeneettisen vasteen saavuttaneista potilaista oli vaste edelleen 24 kuukauden kuluttua. Täydellisen sytogeneettisen vasteen mediaanikestoa ei ole vielä saavutettu. Potilaat, joilla oli lähtötilanteessa täydellinen hematologinen vaste, saavuttivat huomattavan sytogeneettisen vasteen muita nopeammin (1,9 kuukautta vs 2,8 kuukautta). Niistä kroonisen vaiheen KML:aa sairastavista potilaista, joilla ei ollut lähtötilanteessa täydellistä hematologista vastetta, 70 % saavutti sen myöhemmin. Täydellisen hematologisen vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 1 kuukausi ja vasteen mediaanikesto 32,8 kuukautta. Kroonisen vaiheen KML:aa sairastavien potilaiden arvioitu kokonaiselossaololuku 24 kuukauden hoidon jälkeen oli 87 %.

Akseleraatiovaihe

Akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavista 137 potilaasta 50 %:n varmistettiin saavuttaneen hematologisen vasteen. Suurin osa Tasigna-hoitoon vastanneista potilaista saavutti hematologisen vasteen nopeasti (mediaani 1,0 kuukautta), ja nämä vasteet ovat olleet pitkäkestoisia (varmistetun hematologisen vasteen mediaanikesto oli 24,2 kuukautta). 53 %:lla (95 % luottamusväli: 39-67 %) hematologisen vasteen saavuttaneista potilaista oli vaste edelleen 24 kuukauden kuluttua. 30 % potilaista saavutti huomattavan sytogeneettisen vasteen, ja vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 2,8 kuukautta. 63 %:lla (95 % luottamusväli: 45-80 %) huomattavan sytogeneettisen vasteen saavuttaneista oli vaste edelleen 24 kuukauden kuluttua. Huomattavan sytogeneettisen vasteen mediaanikesto oli 32,7 kuukautta. Akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavien potilaiden arvioitu kokonaiselossaololuku 24 kuukauden hoidon jälkeen oli 70 %.

Kahden hoitoryhmän hoitovaste on esitetty taulukossa 10.

Taulukko 10

KML-potilaiden hoitovasteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Paras vasteprosentti)

 

 

Krooninen vaihe

 

 

Akseleraatiovaihe

 

 

 

 

 

Intole-

Resistenssi

Yhteensä

 

Intole-

Resistenssi

Yhteensä*

 

 

 

 

ranssi

(n=226)

(n=321)

 

ranssi

(n=109)

(n=137)

 

 

 

 

(n=95)

 

 

 

(n=27)

 

 

Hematologinen vaste (%)

 

 

 

 

 

 

 

Yhteensä

 

 

 

-

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

(95 % luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

 

Täydellinen

 

 

 

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

ENL

 

 

 

-

-

-

Paluu krooniseen

 

 

 

-

-

 

vaiheeseen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sytogeneettinen vaste (%)

 

 

 

 

 

 

Huomattava

 

 

 

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

 

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

(95 % luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

 

Täydellinen

 

 

 

 

Osittainen

 

 

 

 

ENL = ei näyttöä leukemiasta/luuydinvaste

1 114 kroonisen vaiheen potilaalla oli lähtötilanteessa täydellinen hematologinen vaste, eikä heitä siis voitu arvioida täydellisen hematologisen vasteen suhteen

* Yhden potilaan tiedot imatinibiresistenssistä/-intoleranssista puuttuvat.

Tutkimustuloksia tehosta blastikriisivaiheessa Philadelphia-kromosomipositiivista kroonista myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla ei ole vielä saatavilla. Vaiheen II tutkimuksessa oli erilliset hoitoryhmät myös Tasignan tutkimiseksi sellaisilla kroonisen vaiheen ja akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet useita aiempia hoitoja (mm. tyrosiinikinaasin estäjiä) imatinibin lisäksi. Näistä potilaista 30/36 (83 %) oli hoitoresistenttejä, mutta ei intolerantteja. Tasignan tehoa arvioitiin 22:lla kroonisen vaiheen KML:aa sairastavalla potilaalla, ja huomattava sytogeneettinen vaste saavutettiin 32 %:lla ja täydellinen hematologinen vaste 50 %:lla potilaista. Tasignan tehoa arvioitiin 11:llä akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavalla potilaalla, ja hematologinen vaste saavutettiin 36 %:lla potilaista.

42 %:lta kroonisen vaiheen ja 54 %:lta akseleraatiovaiheen KML:aa sairastavista potilaista, jotka otettiin mukaan mutaatiomäärityksiin, löytyi imatinibihoidon epäonnistumisen jälkeen 24 erilaista BCR-ABL-mutaatiota. Tasigna osoittautui tehokkaaksi potilailla, joilla oli erilaisia imatinibiresistenssiä aiheuttavia BCR-ABL-mutaatioita T315I-mutaatiota lukuun ottamatta.

Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevaa Philadelphia-kromosomipositiivista KML-leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet Tasignaa ensilinjan hoitona ja jotka ovat saavuttaneet pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen

Avoimeen, yksiryhmäiseen tutkimukseen otettiin 215 aikuispotilasta, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML ja jotka olivat saaneet nilotinibia ensilinjan hoitona

≥ 2 vuoden ajan ja saavuttaneet MolecularMD MRDx™ BCR-ABL -testillä mitatun MR4,5-vasteen. Tutkimuksessa he jatkoivat nilotinibihoitoa vielä 52 viikon ajan (nilotinibihoidon vakautushoitovaihe). 190 näistä 215 potilaasta (88,4 %) siirtyi hoitovapaan remission (TFR) vaiheeseen saavutettuaan vakautushoitovaiheessa pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen, joka määriteltiin seuraavasti:

-edeltävissä neljässä kvartaalimäärityksessä (jotka tehtiin 12 viikon välein) todettiin vähintään MR4-tason vaste (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), joka säilyi yhden vuoden ajan

-viimeisin määritystulos oli MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)

-enintään kaksi määritystulosta välillä MR4–MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS).

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli MMR-vaste 48 viikon kuluttua hoitovapaan remissiovaiheen aloittamisesta (kaikki potilaat, joiden hoito jouduttiin aloittamaan uudelleen, katsottiin vastetta saavuttamattomiksi). Hoitovapaan remissiovaiheen aloitti 190 potilasta, joista 98 potilaalla (51,6 % [95 % lv 44,2–58,9]) oli MMR-vaste viikolla 48.

88 potilasta (46,3 %) keskeytti osallistumisensa hoitovapaan remission vaiheeseen MMR-vasteen menetyksen vuoksi, 1 potilas (0,5 %) tuntemattomasta syystä johtuneen kuoleman vuoksi, 1 potilas (0,5 %) lääkärin päätöksestä ja 3 potilasta (1,6 %) omasta päätöksestään. Näiden 88 potilaan joukosta 86 aloitti nilotinibihoidon uudelleen ja 2 lopetti tutkimukseen osallistumisen pysyvästi. 85 näistä

86 potilaasta (98,8 %) saavutti MMR-vasteen uudelleen (yksi potilas lopetti tutkimukseen osallistumisen pysyvästi omasta päätöksestään) ja 76 potilasta (88,4 %) saavutti MR4,5-vasteen uudelleen tiedonkeruun katkaisupäivään mennessä.

Kaplan–Meier-estimaattien (KM-estimaattien) perusteella nilotinibihoidon mediaanikesto ennen MMR-vasteen saavuttamista uudelleen oli 7,9 viikkoa (95 % lv 5,1–8,0) ja sen mediaanikesto ennen MR4,5-vasteen saavuttamista uudelleen taas 13,1 viikkoa (95 % lv 12,3–15,7). KM-estimaattien mukaan MMR-vasteprosentti oli 98,8 % (95 % lv 94,2–99,9) ja MR4,5-vasteprosentti 90,9 % (95 % lv 83,2–96,0) 24 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta uudelleen.

KM-estimoitua hoitovapaan elossaoloajan mediaania ei ole vielä saavutettu (kuva 4); 99 potilaalla 190:sta (52,1 %) ei ollut hoitovapaaseen elossaoloon liittyvää tapahtumaa.

Kuva 4 Kaplan–Meier-estimaatti hoitovapaasta elossaolosta hoitovapaan remissiovaiheen (TFR) alkamisesta lähtien (koko analyysipopulaatio)

Hoitovapaa elossaolo (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pot

Tap

Raj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rajatut havaintoarvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskille alttiina: Tapahtumia

Aika TFR:n alkamisesta (viikkoja)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Hoidon lopetus kroonisessa vaiheessa olevilla KML-potilailla, jotka ovat saavuttaneet nilotinibi- hoidolla pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen (MR4,5) aiemman imatinibihoidon jälkeen Avoimeen, yksiryhmäiseen tutkimukseen otettiin 163 aikuispotilasta, joilla oli kroonisessa vaiheessa oleva Philadelphia-kromosomipositiivinen KML, jotka olivat käyttäneet tyrosiinikinaasin estäjiä

≥3 vuoden ajan (imatinibi ensimmäisenä tyrosiinikinaasin estäjähoitona yli 4 viikon ajan ilman imatinibihoidolla saavutettua dokumentoitua MR4,5-vastetta potilaan siirtyessä nilotinibihoitoon, sitten siirtyminen nilotinibiin vähintään 2 vuodeksi) ja jotka saavuttivat nilotinibihoidolla MolecularMD MRDx™ BCR-ABL -testillä mitatun MR4,5-vasteen. Tutkimuksessa potilaiden nilotinibihoitoa jatkettiin vielä 52 viikkoa (nilotinibihoidon vakautushoitovaihe). 126 näistä

163 potilaasta (77,3 %) siirtyi hoitovapaan remission vaiheeseen saavutettuaan vakautushoitovaiheessa pitkäkestoisen syvän molekulaarisen vasteen, joka määriteltiin seuraavasti:

-Edeltävissä neljässä kvartaalimäärityksessä (jotka tehtiin 12 viikon välein) ei todettu vahvistettua MR4,5-vasteen menetystä (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) yhden vuoden aikana.

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka eivät menettäneet vahvistetusti MR4,0- vastetta eivätkä menettäneet MMR-vastetta 48 viikon kuluessa hoidon lopetuksen jälkeen. Hoitovapaan remission vaiheeseen osallistuneiden 126 potilaan joukosta 73 potilasta (57,9 % [95 % lv 48,8–66,7]) ei menettänyt MMR-vastetta, ei menettänyt vahvistetusti MR4,0-vastetta eikä aloittanut uudelleen nilotinibihoitoa 48 viikon kuluessa.

53 potilasta keskeytti osallistumisensa hoitovapaan remission vaiheeseen MR4,0-vasteen vahvistetun menetyksen tai MMR-vasteen menetyksen vuoksi. 51 näistä potilaista aloitti nilotinibihoidon uudelleen ja 2 potilasta lopetti osallistumisensa tutkimukseen. 48 näistä 51 potilaasta (94,1 %) saavutti uudelleen MR4,0-vasteen ja 47 potilasta (92,2 %) saavutti uudelleen MR4,5-vasteen tiedonkeruun katkaisupäivään mennessä.

Kaplan–Meier-estimaattien (KM) perusteella nilotinibihoidon mediaanikesto ennen MR4,0-vasteen saavuttamista uudelleen oli 12,0 viikkoa (95 % lv 8,3–12,7) ja sen mediaanikesto ennen MR4,5- vasteen saavuttamista uudelleen taas 13,1 viikkoa (95 % lv 12,4–16,1). KM-estimaattien mukaan MR4,0-vasteprosentti oli 100,0 % (95 % lv ei estimoitu) ja MR4,5-vasteprosentti 94,8 % (95 % lv 85,1–99,0) 48 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta uudelleen.

Hoitovapaan elossaoloajan mediaania ei ole vielä saavutettu (kuva 5); 74 potilaalla 126:sta (58,7 %) ei ollut hoitovapaaseen elossaoloon liittyvää tapahtumaa.

Kuva 5 Kaplan–Meier-estimaatti hoitovapaasta elossaolosta hoitovapaan remissiovaiheen (TFR) alkamisesta lähtien (koko analyysipopulaatio)

Hoitovapaa elossaolo (%)

20Pot Tap Raj 126 52 74

 

 

 

 

Rajatut havaintoarvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Riskille alttiina: Tapahtumia

Aika TFR:n alkamisesta (viikkoja)

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tasignan käytöstä pediatristen (vastasyntyneistä alle 18-vuotiaisiin) potilaiden Philadelphia- kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (KML) hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Nilotinibin huippupitoisuudet saavutetaan 3 tuntia peroraalisen annostelun jälkeen. Noin 30 % suun kautta annetusta nilotinibiannoksesta imeytyy. Nilotinibin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty. Juotavaan liuokseen (pH 1,2-1,3) verrattuna nilotinibikapselin suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 50 %. Terveillä vapaaehtoisilla nilotinibin Cmax suurenee 112 % ja pitoisuus- aikakäyrän alle jäävä alue (AUC) suurenee 82 % paastoarvoista, mikäli Tasigna otetaan aterian yhteydessä. Nilotinibin biologinen hyötyosuus suureni 29 %, kun Tasigna annettiin 30 minuuttia aterian jälkeen, ja 15 %, kun Tasigna annettiin 2 tuntia aterian jälkeen (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Nilotinibin imeytyminen (suhteellinen biologinen hyötyosuus) saattaa alentua 48 % potilailla, joille on tehty täydellinen gastrektomia ja 22 % potilailla, joille on tehty osittainen gastrektomia.

Jakautuminen

Nilotinibin veri/plasma-suhde on 0,71. Se sitoutuu plasman proteiineihin noin 98-prosenttisesti in vitro -kokeiden perusteella.

Biotransformaatio

Oksidaatio ja hydroksylaatio ovat tärkeimmät terveillä vapaaehtoisilla todetut metaboliareitit. Nilotinibi on tärkein verenkierrossa (seerumissa) oleva ainesosa. Nilotinibin metaboliiteilla ei ole merkitsevää osuutta sen farmakologiseen vaikutukseen. Nilotinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta, ja CYP2C8 saattaa osallistua sen metaboliaan vähäisessä määrin.

Eliminaatio

Kun terveille vapaaehtoisille annettiin kerta-annos radioaktiivisesti merkittyä nilotinibia, yli 90 % annoksesta eliminoitui 7 vuorokauden kuluessa pääasiassa ulosteeseen (94 % annoksesta). Muuttumatonta nilotinibia oli 69 % annoksesta.

Kun lääkettä annettiin toistuvasti kerran vuorokaudessa, sen farmakokineettisten ominaisuuksien perusteella arvioitu ilmeinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 17 tuntia. Nilotinibin farmakokinetiikassa todettiin kohtalaisia tai suuria potilaskohtaisia vaihteluja.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Vakaassa tilassa nilotinibialtistus riippui annoksesta, mutta annostasolla > 400 mg kerran vuorokaudessa systeemisen altistuksen suureneminen ei kuitenkaan ollut aivan suoraan verrannollinen annokseen. Päivittäinen systeeminen nilotinibialtistus oli vakaassa tilassa 35 % suurempi annoksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa kuin annoksella 800 mg kerran vuorokaudessa. Nilotinibin vakaan tilan systeeminen altistus (AUC) oli annostasolla 400 mg kahdesti vuorokaudessa noin 13,4 % suurempi kuin annostasolla 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Nilotinibin alimmat (trough) pitoisuudet ja huippupitoisuudet 12 kk:n aikana olivat noin 15,7 % ja 14,8 % suuremmat annostuksella 400 mg kahdesti vuorokaudessa kuin 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Nilotinibialtistus ei suurentunut merkittävästi, kun annos suurennettiin tasolta 400 mg kahdesti vuorokaudessa tasolle 600 mg kahdesti vuorokaudessa.

Vakaa tila saavutettiin yleensä 8. hoitopäivään mennessä. Seerumin nilotinibialtistus suureni ensimmäisen annoksen ja vakaan tilan saavuttamisen välillä noin 2-kertaiseksi, kun lääke otettiin kerran vuorokaudessa, ja 3,8-kertaiseksi, kun lääke otettiin kahdesti vuorokaudessa.

Hyväksikäytettävyyttä/biologista samanarvoisuutta koskevat tutkimukset

Kahtena 200 mg:n kovana kapselina annetun 400 mg:n nilotinibikerta-annoksen, joka annettiin sekoittamalla kummankin kovan kapselin sisältö yhteen teelusikalliseen omenasosetta, on osoitettu olevan bioekvivalentti kerta-annoksena annetun kahden avaamattoman 200 mg kovan kapselin kanssa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Nilotinibia on arvioitu farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, reproduktiotoksisuutta, fototoksisuutta ja karsinogeenisyyttä (rotilla ja hiirillä) selvittäneissä tutkimuksissa.

Nilotinibi ei vaikuttanut keskushermoston toimintaan eikä hengitystoimintoihin. Kaniinin sydämillä suoritetut in vitro prekliiniset sydänturvallisuustutkimukset osoittivat nilotinibin voivan pidentää QT- aikaa, sillä se salpasi hERG-kanavia ja pidensi aktiopotentiaalia. Jopa 39 viikon ajan hoidetuilla koirilla ja apinoilla ei todettu mitään vaikutuksia EKG-tutkimuksissa eikä koirilla tehdyssä erityisessä telemetriatutkimuksessa.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa koirille annettiin nilotinibia jopa 4 viikon ajan ja makakeille jopa 9 kuukauden ajan. Tutkimuksissa selvisi, että maksa on nilotinibitoksisuuden ensisijainen kohde-elin. Koe-eläimillä todettiin mm. alaniiniaminotransferaasin ja alkalisen fosfataasin aktiivisuuden tehostumista ja histopatologisia löydöksiä (pääasiassa sinusoidisolujen ja Kupfferin solujen hyperplasiaa/hypertrofiaa, sappitiehyiden hyperplasiaa ja periportaalista fibroosia). Kliiniskemialliset muutokset korjaantuivat yleensä täysin 4 viikon toipumisjakson aikana, ja myös histologiset muutokset korjaantuivat osittain. Pienimmän maksavaikutuksia aiheuttaneen annostason aikaansaama altistus oli ihmisten annoksen 800 mg/vrk aikaansaamaa altistusta pienempi. Jopa 26 viikon ajan hoidetuilla hiirillä ja rotilla havaittiin vain

vähäisiä maksamuutoksia. Rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin enimmäkseen korjaantuvaa kolesteroliarvojen nousua.

Geenitoksisuustutkimuksia tehtiin bakteerijärjestelmissä in vitro ja nisäkässolujärjestelmissä in vitro ja in vivo sekä metabolian aktivoinnin avulla että ilman sitä. Näissä tutkimuksissa nilotinibin ei todettu aiheuttavan mutaatioita.

2 vuotta kestäneessä rotilla tehdyssä karsinogeenisyystutkimuksessa ei-uudiskasvuisten leesioiden pääasiallinen kohde-elin oli kohtu (laajentuminen, verisuonen pullistuma, endoteliaalisolujen liikakasvu, tulehdus ja/tai epiteelin liikakasvu). Karsinogeenisyystutkimuksessa ei havaittu merkkejä karsinogeenisyydestä nilotinibin annoksilla 5, 15 ja 40 mg/kg/vrk. Altistukset (AUC:llä mitattuna) korkeimmalla annostasolla vastasivat noin kaksin-kolminkertaista ihmisen päivittäistä vakaan tilan nilotinibialtistusta (AUC:hen perustuen) annoksella 800 mg/vrk.

Hiirillä tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä Tg.rasH2-karsinogeenisyystutkimuksessa, jossa nilotinibiannokset olivat 30, 100 ja 300 mg/kg/vrk, havaittiin ihopapilloomia/karsinoomia annoksella 300 mg/kg, joka vastaa noin 30-40-kertaista (AUC:hen perustuen) altistusta ihmisellä suurimmalla hyväksytyllä annoksella 800 mg/vrk (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Haittavaikutukseton altistustaso ihon neoplastisten leesioiden suhteen oli 100 mg/vrk, joka vastaa noin 10-20-kertaista altistusta ihmisellä suurimmalla hyväksytyllä annoksella 800 mg/vrk (400 mg kahdesti vuorokaudessa). Ei-uudiskasvuisten leesioiden pääasialliset kohde-elimet olivat iho (epidermaalinen liikakasvu), kasvuvaiheessa olevat hampaat (yläetuhampaiden kiilteen degeneraatio/atrofia ja etuhampaiden ikenien/hammasperäisen epiteelin tulehdus) sekä kateenkorva (lymfosyyttien vähenemisen kasvanut esiintyvyys ja/tai vakavuus).

Nilotinibi ei ollut teratogeeninen, mutta alkio- ja sikiötoksisuutta todettiin annoksilla, jotka olivat toksisia myös emolle. Munasolun kiinnittymisen jälkeisiä alkiokuolemia todettiin sekä hedelmällisyystutkimuksessa (jossa hoidettiin sekä uroksia että naaraita) että alkiotoksisuustutkimuksessa (jossa hoidettiin vain naaraita). Alkiotoksisuustutkimuksissa rotilla todettiin alkiokuolemia ja sikiöihin kohdistuvia vaikutuksia (pääasiassa sikiöiden painonlaskua, ennenaikainen kasvoluiden fuusioituminen (poskiluun ja yläleukaluun luutumista yhteen) sekä sisäelinten ja luuston poikkeavuuksia) ja kaniineilla sikiöiden resorption lisääntymistä ja luuston poikkeavuuksia. Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalitutkimuksissa, emon altistus nilotinibille aiheutti painon laskua pennuissa, johon liittyi muutoksia fyysisen kehittymisen parametreissa sekä merkkejä jälkeläisten heikentyneestä parittelusta ja hedelmällisyydestä. Haittavaikutukseton altistustaso oli naarailla yleensä samaa luokkaa tai pienempi kuin ihmisten nilotinibiannoksella 800 mg/vrk aikaansaatu altistus.

Nuorten eläinten kehitystä koskeneessa tutkimuksessa nilotinibia annettiin nuorille rotille letkulla suun kautta ensimmäisestä syntymän jälkeisestä viikosta alkaen nuoreen aikuisikään asti (päivä 70 syntymän jälkeen) annoksilla 2, 6 ja 20 mg/kg/vrk. Tavanomaisten tutkimusparametrien lisäksi arvioitiin kehityksen tärkeimpiä vaiheita, keskushermostovaikutuksia, parittelua ja hedelmällisyyttä. Molemmilla sukupuolilla havaitun painon laskun ja urosten esinahan eriytymisen viivästymisen (saattaa liittyä painon laskuun) perusteella annokseksi, jolla ei nuorilla rotilla havaittu mitään haittavaikutuksia, määriteltiin 6 mg/kg/vrk. Nuorilla eläimillä ei esiintynyt aikuisiin verrattuna suurempaa nilotinibiherkkyyttä. Myös toksisuusprofiili oli nuorilla rotilla samaa luokkaa kuin aikuisilla.

Suurimmillakaan tutkituilla annoksilla (noin 5 x ihmisen suositusannokset) ei havaittu vaikutuksia siittiömäärään, siittiöiden liikkuvuuteen eikä uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen.

Nilotinibin osoitettiin absorboivan UV-B- ja UV-A-valoa ja jakautuvan ihoon. Sillä todettiin olevan mahdollista fototoksisia vaikutuksia in vitro, mutta vastaavia vaikutuksia ei ole todettu in vivo. Siksi mahdollisuus, että nilotinibi herkistäisi potilaat valolle, on hyvin pieni.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kovan kapselin sisältö

Laktoosimonohydraatti

Krospovidoni

Poloksameeri 188

Piidioksidi, kolloidinen, vedetön

Magnesiumstearaatti

Kovan kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Painomuste

Shellakka (E 904)

Punainen rautaoksidi (E 172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PVDC/Alu ja PA/Alu/PVC/Alu -läpipainopakkaukset.

Tasignasta on saatavilla seuraavat pakkauskoot:

Yksikköpakkaukset, joissa on 28 kovaa kapselia taskupakkauksessa.

Yksikköpakkaukset, joissa on 28 kovaa kapselia (7 päiväliuskaa, joissa kussakin 4 kovaa kapselia) tai 40 kovaa kapselia (5 läpipainopakkausta, joissa kussakin 8 kovaa kapselia).

Monipakkaukset, joissa on 112 (neljä 28 kapselin taskupakkausta) kovaa kapselia.

Monipakkaukset, joissa on 112 (neljä 28 kapselin pakkausta) kovaa kapselia,

120 (kolme 40 kapselin pakkausta) kovaa kapselia tai 392 (neljätoista 28 kapselin pakkausta) kovaa kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. marraskuuta 2007

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19. marraskuuta 2012

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä