Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Taxespira (Docetaxel Hospira UK Limited ) (docetaxel trihydrate) – Valmisteyhteenveto - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTaxespira (Docetaxel Hospira UK Limited )
ATC-koodiL01CD02
Lääkeainedocetaxel trihydrate
ValmistajaHospira UK Limited

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Taxespira 20 mg/1 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Taxespira 80 mg/4 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Taxespira 120 mg/6 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Taxespira 140 mg/7 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Taxespira 160 mg/8 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml konsentraattia sisältää dosetakselitrihydraattia määrän, joka vastaa 20 mg dosetakselia.

20 mg/1 ml

Yksi 1 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 20 mg dosetakselia.

80 mg/4 ml

Yksi 4 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 80 mg dosetakselia.

120 mg/6 ml

Yksi 6 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 120 mg dosetakselia.

140 mg/7 ml

Yksi 7 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 140 mg dosetakselia.

160 mg/8 ml

Yksi 8 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 160 mg dosetakselia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

20 mg/1 ml

Jokainen 1 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 0,5 ml vedetöntä etanolia (395 mg).

80 mg/4 ml

Jokainen 4 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 2 ml vedetöntä etanolia (1580 mg).

120 mg/6 ml

Jokainen 6 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 3 ml vedetöntä etanolia (2370 mg).

140 mg/7 ml

Jokainen 7 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 3,5 ml vedetöntä etanolia (2765 mg).

160 mg/8 ml

Jokainen 8 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 4 ml vedetöntä etanolia (3160 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

Konsentraatti on vaaleankeltainen tai ruskehtavankeltainen liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Rintasyöpä

Taxespira yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin.

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

Taxespira yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

Taxespira monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

Taxespira yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Taxespira yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Taxespira on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

Taxespira yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

Taxespira yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

Taxespira yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Pään ja kaulan alueen syöpä

Taxespira yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Suositeltu annos

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin vähentämiseksi.

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.4).

Dosetakselia annetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3. viikko kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen muuttaminen hoidon aikana).

Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiinitabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30–60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1– 3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5-fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks. myös Annoksen muuttaminen hoidon aikana).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jotaseuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5-fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoitoa toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat

huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin – 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1–4 ajan. Tätä hoitoa annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten muuttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on ≥ 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2 ja/tai 75 mg:sta/m2

60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF-profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiinia ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4 stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai potilaiden, joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei- hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää 65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan dosetakseli-/kapesitabiinihoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0– 1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0–1:ksi, ja sitten jatka hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä

dosetakseliannos.

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus 4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa uudelleen dosetakselilla seuraavilla hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle > 1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Toksisuus

Annoksen muuttaminen

Ripuli gradus 3

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.

 

Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.

Ripuli gradus 4

Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU-annoksia 20 %:lla.

 

Toinen kerta: keskeytä hoito.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU-annosta 20 %:lla.

gradus 3

Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa jaksoissa.

 

Kolmas kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa

gradus 4

jaksoissa.

 

Toinen kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen muuttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

SCCHN-rekisteröintitutkimuksissa potilaille, joille kehittyi komplisoitunut neutropenia(mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6–15) kaikissa seuraavissa sykleissä.

Erityispotilasryhmät

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Dosetakseli 100 mg/m2 -monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot (ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT–arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolellepotilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja bilirubiini

> 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissakäyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat

Taxespira -valmisteen turvallisuutta ja tehoa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisten lasten nenänielun karsinooman hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Ei ole asianmukaista käyttää Taxespira -valmistetta lasten rintasyövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, eturauhassyövän, mahalaukun karsinooman tai pään ja kaulan alueen syövän, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa, hoitoon.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan perusteella iäkkäitä varten ei ole erityisiä käyttöohjeita.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Potilaat, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm3.

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema onesiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2).

Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropeniatai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisenja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on

varauduttava. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio, bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntädosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta jajota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin jaaskitesta.

Hengityselimet

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa on ilmoitettu ja ne voivat liittyä kuolemantapauksiin. Sädepneumoniittitapauksia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet samaan aikaan sädehoitoa.

Jos uusia keuhko-oireita ilmenee tai olemassa olevat pahenevat, potilasta on seurattava huolellisesti, tutkittava välittömästi ja hoidettava asianmukaisesti. Dosetakselihoidon keskeyttämistä suositellaan, kunnes diagnoosi on selvillä. Tukihoidon varhainen aloittaminen voi parantaa potilaan kliinistä tilaa. Dosetakselihoidon jatkamisen hyöty on arvioitava huolellisesti.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja samanaikaisesti alkalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi 75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolellepotilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja bilirubiini

> 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Sydäntoksisuus

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla,

erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka 3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Silmät

Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla. Potilaalle on tehtävä nopeasti täydellinen oftalmologinen tutkimus, jos hänen näkönsä heikkenee. Jos rakkulainen makulaturvotus diagnosoidaan, dosetakselihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohta 4.8).

Muut

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana ja miesten hoidon päättymistä seuraavien vähintään 6 kuukauden ajan (ks. kohta 4.6).

Dosetakselin ja voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinenneutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta4.2).

Ruoansulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropeniaa, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta (CHF)

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan. Imusolmukkeisiin levinneeseen rintasyöpään TAC-hoitoa saaneilla potilailla on suurempi riski saada sydämen vajaatoiminta ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myelooisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski- suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivistaimusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät

Tieto on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksianja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla

verrattuna alle 65-vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavienhaittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi iäkkäillä verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot oli ≥ 10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. TCF:llä hoidettuja iäkkäitä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti.

Apuaineet

20 mg/1 ml

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia), eli enintään 395 mg vedetöntä etanolia per 1 ml injektiopullo. Tämä vastaa 10 ml olutta tai 4 ml viiniä per 1 ml injektiopullo.

80 mg/4 ml

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia), eli enintään 1580 mg vedetöntä etanolia per 4 ml injektiopullo. Tämä vastaa 40 ml olutta tai 17 ml viiniä per 4 ml injektiopullo.

120 mg/6 ml

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia), eli enintään 2370 mg vedetöntä etanolia per 6 ml injektiopullo. Tämä vastaa 60 ml olutta tai 25 ml viiniä per 6 ml injektiopullo.

140 mg/7 ml

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia), eli enintään 2765 mg vedetöntä etanolia per 7 ml injektiopullo. Tämä vastaa 70 ml olutta tai 29 ml viiniä per 7 ml injektiopullo.

160 mg/8 ml

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia), eli enintään 3160 mg vedetöntä etanolia per 8 ml injektiopullo. Tämä vastaa 80 ml olutta tai 33 ml viiniä per 8 ml injektiopullo.

Haitallinen alkoholismissa.

Otettava huomioon raskaana olevilla ja imettävillä naisilla, lapsilla ja suuren riskin ryhmissä kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia.

Mahdolliset vaikutukset keskushermostoon on otettava huomioon.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi muuttaa muiden lääkkeiden vaikutusta.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi heikentää potilaan ajokykyä tai kykyä käyttää koneita (ks. kohta 4.7).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset

samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, ketokonatsoli ja erytromysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin,kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittäväninteraktion mahdollisuus on olemassa.

Annettaessa yhdistelmänä CYP3A4-inhibiittorin kanssa dosetakselin haittavaikutukset voivat lisääntyä vähentyneen metabolian vuoksi. Jos voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä ei voida välttää, edellytetään tarkkaakliinistä seurantaa, ja dosetakselin annosmuutokset voivat olla tarpeen voimakkaan CYP3A4-inhibiittorihoidon aikana (ks. kohta 4.4). Dosetakselin antaminen yhdistelmänä voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin, ketokonatsolin kanssa johti dosetakselipuhdistuman vähenemiseen 49 %:lla 7 potilaan farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4-entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4-entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo -interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin,difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatinkanssa eivät vaikuttaneet dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin samanaikaisella annolla ei ollut vaikutusta näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Vähäiset tiedot yhdestä kontrolloimattomasta tutkimuksesta viittasivat dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 % suurempi kuin karboplatiinin monoterapian yhteydessä aiemmin ilmoitetut arvot.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoitoole selvästi indisoitu.

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Imetys

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

Raskauden ehkäisy (miehet ja naiset)

Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on genotoksisia vaikutuksia, ja se saattaa muuttaa miesten fertiliteettiä (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisestä sekä hakemaan ohjeita

sperman säilyttämisestä ennen hoitoa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei oletehty. Taxespira- valmisteessa oleva etanolimäärä voi heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta 4.4).

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto haittavaikutuksista kaikissa käyttöaiheissa

Haittavaikutukset, joiden katsotaan johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti dosetakselista on saatu:

1312 potilaasta, jotka saivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia monoterapiana.

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.

255 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa.

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisoloninkanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

1276 potilaasta (744 TAX 316 tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa) jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilaasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79 potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5- fluorourasiilin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criterian (gradus 3 = G3, gradus 3–4 = G3/4 ja gradus 4 = G4) ja COSTART- ja MedDRA-luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 –

< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuudenmukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopesia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. Dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oliepäonnistunut (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion

aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu, dyspnea ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoilleon tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä = palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteenkerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa Taxespira 100 mg/m2 monoterapialla

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

Infektiot, joihin liittyy

 

 

mukaan lukien sepsis ja

G4 neutropenia (G3/4:

 

 

pneumonia, joka on

4,6 %)

 

 

kuolemaan johtava

 

 

 

1,7 %:ssa)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

Trombosytopenia (G4:

 

 

76,4 %); Anemia

0,2 %)

 

 

(G3/4: 8,9 %);

 

 

 

Kuumeinen

 

 

 

neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

5,3 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3: 4,1 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea:

 

 

 

0,07 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriö

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio;

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

Verenvuoto

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus

 

 

rintakehä ja välikarsina

(vaikea: 2,7 %)

 

 

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4:

Ummetus (vaikea:

Esofagiitti (vaikea:

 

5,3 %); Ripuli (G3/4:

0,2 %); Vatsakipu

0,4 %)

 

4 %); Pahoinvointi

(vaikea: 1 %); Maha-

 

 

(G3/4: 4 %); Oksentelu

suolikanavan

 

 

(G3/4: 3 %);

verenvuoto (vaikea:

 

 

 

0,3 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia; Iho-oireet

 

 

kudos

(G3/4: 5,9 %);

 

 

 

Kynsimuutokset

 

 

 

(vaikea: 2,6 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea:

Nivelsärky

 

sidekudos

1,4 %)

 

 

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

Infuusiopaikan reaktiot;

 

antopaikassa todettavat

6,5 %); Astenia

Ei-sydänperäinen

 

haitat

(vaikea: 11,2 %); Kipu

rintakipu (vaikea:

 

 

 

0,4 %)

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

 

kohoaminen (< 5 %);

 

 

 

G3/4 Veren alkalisen

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(< 4 %); G3/4 ASAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 3 %);

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa Taxespira 100 mg/m² monoterapialla

Veri ja imukudos

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus dosetakselihoidossa, kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3 kuukauden kuluessa.

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopesiasta, joka ei ollut korjaantunuttutkimuksen lopussa. Ihoreaktioista 73 % korjaantui 21 vuorokaudessa.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0–42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos 489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä on raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojenaikana.

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa Taxespira 75 mg/m2 monoterapialla

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 54,2 %); Anemia

Kuumeinen neutropenia

 

(G3/4: 10,8 %); Trombosytopenia

 

 

(G4: 1,7 %)

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen neuropatia

Perifeerinen motorinen

 

(G3/4: 0,8 %)

neuropatia (G3/4: 2,5 %)

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

vakava)

Verisuonisto

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

Ummetus

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %); Ripuli

 

 

(G3/4: 1,7 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia; Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

0,8 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %); Kipu

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (< 2 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa Taxespira 75 mg/m2 ja doksorubisiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

 

 

 

91,7 %); Anemia

 

 

 

(G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Kuumeinen

 

 

 

neutropenia;

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Sydän

 

Sydämen

 

 

 

vajaatoiminta;

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

(ei- vaikea)

 

Verisuonisto

 

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

 

 

 

5 %); Stomatiitti (G3/4:

 

 

 

7,8 %); Ripuli (G3/4:

 

 

 

6,2 %); Oksentelu

 

 

 

(G3/4: 5 %); Ummetus

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset

 

 

 

(vaikea: 0,4 %); Iho-

 

 

 

oireet (ei vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea:

Infuusiokohdan reaktiot

 

antopaikassa todettavat

8,1 %); Nesteretentio

 

 

haitat

(vaikea: 1,2 %); Kipu

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

kohoaminen (< 1 %);

 

 

G3/4 Veren alkalisen

G3/4 ALAT:n

 

 

fosfataasin kohoaminen

kohoaminen (< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa Taxespira 75 mg/m² ja sisplatiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4:

 

 

 

5,7 %)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

Kuumeinen

 

 

51,5 %); Anemia

neutropenia

 

 

(G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

2,5 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen

 

 

 

sensorinen neuropatia

 

 

 

(G3: 3,7 %);

 

 

 

Perifeerinen

 

 

 

motorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 2 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen

Sydämen vajaatoiminta

 

 

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus

 

 

9,6 %); Oksentelu

 

 

 

(G3/4: 7,6 %); Ripuli

 

 

 

(G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatiitti (G3/4:

 

 

 

2 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset

 

 

 

(vaikea 0,7 %); Iho-

 

 

 

oireet (G3/4: 0,2 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea

 

 

sidekudos

0,5 %)

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea

Infuusiokohdan

 

antopaikassa

9,9 %); Nesteretentio

reaktiot; Kipu

 

todettavat haitat

(vaikea 0,7 %);

 

 

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren

G3/4 ASAT:n kohoaminen

 

 

bilirubiinin

(0,5 %); G3/4 Veren alkalisen

 

 

kohoaminen (2,1 %);

fosfataasin kohoaminen

 

 

G3/4 ALAT:n

(0,3 %)

 

 

kohoaminen (1,3 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa Taxespira 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia (sisältäen

 

 

neutropeniat, joihin liittyy kuume ja

 

 

antibioottien käyttö) tai

 

 

neutropeeninen sepsis

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

Hermosto

Parestesiat; Päänsärky;

 

 

Makuhäiriöt; Heikentynyt tunto

 

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

Konjunktiviitti

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Lymfedeema

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nenäverenvuoto;

 

välikarsina

Nielun/kurkunpään kipu;

 

 

Nasofaryngiitti; Hengenahdistus;

 

 

Yskä; Nuha

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi; Ripuli; Oksentelu;

 

 

Ummetus; Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

Vatsakipu

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia; Eryteema; Ihottuma;

 

 

Kynsimuutokset

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky; Nivelsärky;

 

 

Raajasärky; Luukipu; Selkäsärky

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia; Perifeerinen turvotus;

Letargia

todettavat haitat

Kuume; Uupumus;

 

 

Limakalvotulehdus; Kipu;

 

 

Influenssan tyyppiset oireet;

 

 

Rintakipu; Vilunväristykset

 

Tutkimukset

Painon nousu

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa Taxespira 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli- ja trastutsumabiryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 %potilaista.

Veri ja imukudos

Hyvin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC-kriteerejä). Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4)

76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä

dosetakselilla hoidetut potilaat).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa Taxespira 75 mg/m²ja kapesitabiinin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

Infektiot

 

Suun sienitulehdus

 

 

(G3/4:< 1 %)

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 63 %); Anemia

Trombosytopenia (G3/4:

 

(G3/4: 10 %)

3 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 1 %);

Kuivuminen (G3/4: 2 %)

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

Heitehuimaus; Päänsärky

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

(G3/4: < 1 %); Perifeerinen

 

 

neuropatia

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nielun/kurkunpään kipu (G3/4:

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

2 %)

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

Nenäverenvuoto (G3/4:

 

 

< 1 %)

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 18 %); Ripuli

Ylävatsakipu; Suun

 

(G3/4: 14 %); Pahoinvointi (G3/4:

kuivuminen

 

6 %); Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %); Vatsakipu

 

 

(G3/4: 2 %); Dyspepsia

 

Iho ja ihonalainen kudos

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4: 24 %);

Dermatiitti; Ihottuma

 

Alopesia (G3/4: 6 %);

(G3/4:< 1 %); Kynsien

 

Kynsimuutokset (G3/4: 2 %)

värjäytymät; Kynsien

 

 

irtoaminen (G3/4: 1 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky (G3/4: 2 %); Nivelsärky

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

(G3/4: 1 %)

Selkäsärky (G3/4: 1 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (G3/4: 3 %); Kuume (G3/4:

Letargia; Kipu

todettavat haitat

1 %); Uupumus/ voimattomuus

 

 

(G3/4: 5 %); Perifeerinen turvotus

 

 

(G3/4: 1 %)

 

Tutkimukset

 

Painon lasku; G3/4 veren

 

 

bilirubiinin kohoaminen

 

 

(9 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa eturauhassyövän hoidossa Taxespira 75 mg/m² ja prednisonin tai prednisolonin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

Trombosytopenia; (G3/4:

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

0,6 %); Kuumeinen

 

 

neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

neuropatia (G3/4: 0 %)

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Sydän

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

toiminnan heikkeneminen

 

 

(G3/4: 0,3 %)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

välikarsina

 

Hengenahdistus (G3/4:

 

 

0,6 %); Yskä (G3/4: 0 %)

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

0,9 %); Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

0,3 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus (G3/4: 3,9 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän liitännäishoidossa, Taxespira 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiinlevinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot

MedDRA-

Hyvin yleiset

 

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4:

2,4 %);

 

 

 

Neutropeeniset

infektiot

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

1,6 %); Kuumeinen

 

 

 

neutropenia (G3/4: ei

 

 

 

sovellettavissa)

 

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

 

0,6 %)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4:

Perifeerinen

Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %); Perifeerinen

motorinen neuropatia

0 %); Neurotoksisuus

 

sensorinen neuropatia

(G3/4: 0 %)

(G3/4: 0 %);

 

(G3/4: < 0,1 %)

 

 

Uneliaisuus (G3/4:

 

 

 

 

0 %)

Silmät

Konjunktiviitti (G3/4:

Lisääntynyt

 

 

< 0,1 %)

 

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

 

0,1 %)

 

Sydän

 

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

 

(G3/4: 0,2 %);

 

Verisuonisto

Kuumat aallot (G3/4:

Hypotensio (G3/4:

Lymfedeema (G3/4:

 

0,5 %)

 

0 %);

0 %)

 

 

 

Laskimotulehdus

 

 

 

 

(G3/4: 0 %)

 

Hengityselimet,

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

rintakehä ja välikarsina

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Vatsakipu (G3/4:

 

 

5,0 %); Stomatiitti

0,4 %)

 

 

(G3/4: 6,0 %); Oksentelu

 

 

 

(G3/4: 4,2 %); Ripuli

 

 

 

(G3/4: 3,4 %); Ummetus

 

 

 

(G3/4: 0,5 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (jatkuva:

 

 

kudos

< 3 %); Ihotoksisuus

 

 

 

(G3/4: 0,6 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (G3/4:

 

 

sidekudos

0,7 %); Nivelsärky

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Sukupuolielimet ja

Amenorrea (G 3/4: ei

 

 

rinnat

sovellettavissa)

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

antopaikassa todettavat

Kuume (G3/4: ei

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4:

 

 

 

0 %); Painon lasku

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus liitännäishoidossa, Taxespira 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiinlevinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

(GEICAM 9805)

Hermosto

Niistä 84 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 10 potilaalla paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyöpätutkimuksen (TAX 316) seuranta-aikana.

Sydän

TAX 316 -tutkimuksessa 26 potilaalle (3,5 %) TAC-ryhmässä ja 17 potilaalle (2,3 %) FAC-ryhmässä ilmaantui sydämen vajaatoiminta. Kummassakin tutkimusryhmässä yhtä potilastalukuun ottamatta kaikilla potilailla todettiin sydämen vajaatoiminta yli 30 päivän kuluttua hoitojakson jälkeen.Kaksi potilasta TAC-ryhmässä ja neljä potilasta FAC-ryhmässä kuolivat sydämen vajaatoiminnan takia. GEICAM 9805 -tutkimuksessa 3 potilaalle (0,6 %) TAC-ryhmässä ja 3 potilaalle (0,6 %) FAC- ryhmässä kehittyi sydämen vajaatoiminta seurantajakson aikana. Yksi TAC-ryhmän potilas kuoli dilatoivaan kardiomyopatiaan.

Iho ja ihonalainen kudos

TAX316-tutkimuksen seurantajakson aikana raportoitiin kemoterapiahoidon jälkeenjatkunutta alopesiaa 687:llä TAC-ryhmän 744 potilaasta ja 645:llä FAC-ryhmän 736 potilaasta. Seurantajakson lopussa (todellinen seuranta-ajan mediaani oli 96 kk) alopesian todettiin jatkuvan 29:llä TAC-ryhmän potilaalla (3,9 %) ja 16:lla FAC-ryhmän potilaalla (2,2 %).

GEICAM 9805 -tutkimuksessa alopesia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 49:llä TAC-ryhmän potilaalla (9,2 %) ja 35:llä FAC-ryhmänpotilaalla (6,7 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyvä alopesia ilmeni tai paheni seurantajakson aikana 42:llaTAC- ryhmän potilaalla (7,9 %) ja 30:llä FAC-ryhmän potilaalla (5,8 %).

Sukupuolielimet ja rinnat

Niistä 202 potilaasta, joilla todettiin amenorreaa kemoterapiahoidon lopussa TAX316-tutkimuksessa, amenorrea jatkui edelleen 121 potilaallaseuranta-aikana.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa amenorrea jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli

10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin18:lla TAC-ryhmän potilaalla (3,4 %) ja 5:lläFAC-ryhmän potilaalla (1,0 %).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

TAX316-tutkimuksessa perifeerisen turvotuksen todettiin jatkuvan edelleen 19 potilaalla niistä

119 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus TAC-ryhmässä ja 4 potilaalla niistä 23 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus FAC-ryhmässä.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa lymfedeeman todettiin jatkuvan 4 potilaalla 5:stä TAC-ryhmässä ja 1 potilaalla 2:sta FAC-ryhmässä kemoterapiahoidon lopussa eikä se poistunut seurantajaksonaikana

(seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta). Astenia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 12:lla TAC-ryhmän potilaalla (2,3 %) ja4:llä FAC-ryhmän potilaalla (0,8 %).

Akuutti leukemia / Myelodysplastinen oireyhtymä

TAX316-tutkimuksen 10-vuotisseurannan jälkeen raportoitiin akuuttia leukemiaa 4 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta. Myelodysplastista oireyhtymää raportoitiin

2 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta. GEICAM-tutkimuksessa 10 vuoden seurantajakson jälkeen akuuttia leukemiaa esiintyi yhdellä potilaalla (0,2 %:lla) 532 potilaasta TAC-ryhmässä. Yhtään tapausta ei raportoitu FAC-ryhmän potilaista. Kummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

Neutropeeniset komplikaatiot

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF-profylaksian sen jälkeen,kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM-tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF- profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

Ilman primääriä G-CSF

Primääri

 

profylaksiaa (n = 111)

G-CSF profylaksia (n = 421)

 

n (%)

n (%)

Neutropenia (Gradus 4)

104 (93,7)

(32,1)

Kuumeinen neutropenia

(25,2)

(5,5)

Neutropeeninen infektio

(12,6)

(5,0)

Neutropeeninen infektio

(1,8)

5 (1,2)

(Gradus 3–4)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa mahalaukun adenokarsinooman hoidossa Taxespira 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

Infektiot

Neutropeeniset infektiot;

 

 

Infektiot (G3/4: 11,7 %)

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

8,8 %); Kuumeinen

 

 

neutropenia

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 11,7 %)

 

ravitsemus

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %)

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

 

(G3/4: 1,3 %)

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto (G3/4: 0 %)

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen (G3/4: 0 %)

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (G3/4: 1,0 %)

Ruoansulatuselimistö

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

Gastrointestinaalinen kipu (G3/4:

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

1,0 %); Esofagiitti/dysfagia/

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %)

nielemiskipu (G3/4: 0,7 %)

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia (G3/4: 4,0 %)

Ihottuma, kutina (G3/4: 0,7 %);

 

 

Kynsimuutokset (G3/4: 0,7 %);

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä

 

 

uhkaava: 1 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus mahalaukun adenokarsinooman hoidossa Taxespira 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääriprofylaksiassa 19,3 %:lla potilaista (10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:llaja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa pään ja kaulan alueen syövän hoidossa Taxespira 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX 323)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet (mukaan

 

 

 

lukien kystat ja

 

 

 

polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4:

Kuumeinen neutropenia

 

 

76,3 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4: 5,2 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4:

 

 

ravitsemus

0,6 %)

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt/Hajuharha;

Heitehuimaus

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

 

Konjunktiviitti

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen

 

Sydän

 

Sydänlihasiskemia (G3/4:

Sydämen

 

 

1,7 %)

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

Laskimokierron häiriö

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus;

 

 

0,6 %); Stomatiitti

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

(G3/4: 4,0 %); Ripuli

nielemiskipu (G3/4:

 

 

(G3/4: 2,9 %);

0,6 %); Vatsakipu;

 

 

Oksentelu (G3/4:

Dyspepsia; Vatsan alueen

 

 

0,6 %)

verenvuoto (G3/4: 0,6 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4:

Kutiava ihottuma; Kuiva

 

kudos

10,9 %)

iho; Hilseilevä ihottuma

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 0,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio; Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

Neutropeeniset

 

 

 

infektiot

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4:

 

pahanlaatuiset

 

1,2 %)

 

kasvaimet (mukaan

 

 

 

lukien kystat ja

 

 

 

polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4:

 

 

 

83,5 %); Anemia (G3/4:

 

 

 

12,4 %); Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4: 4,0 %); Kuumeinen

 

 

 

neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt/Hajuharha;

Heitehuimaus (G3/4:

 

 

Perifeerinen sensorinen

2,0 %); Perifeerinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

motorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt

Konjunktiviitti

 

 

kyynelvuoto

 

Kuulo ja tasapainoelin

Kuulon heikkeneminen

 

 

 

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Sydän

 

Rytmihäiriöt (G3/4:

Sydänlihasiskemia

 

 

2,0 %)

 

Verisuonisto

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Dyspepsia (G3/4:

 

 

13,9 %); Stomatiitti (G3/4:

0,8 %); Vatsakipu

 

 

20,7 %); Oksentelu (G3/4:

(G3/4: 1,2 %); Vatsan

 

 

8,4 %); Ripuli (G3/4:

alueen verenvuoto

 

 

6,8 %);

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

 

nielemiskipu (G3/4:

 

 

 

12,0 %); Ummetus (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 4,0 %);

Kuiva iho; Hilseilevä

 

kudos

Kutiava ihottuma

ihottuma

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4:

 

sidekudos

 

0,4 %)

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4:

 

 

 

1,2 %); Turvotus (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

Painon nousu

Markkinoille tulon jälkeinen seuranta

Hyvän- ja pahanlaatuiset neoplasmat (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Ilmoituksia akuutista myelooisesta leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselinannon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvät joskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin. Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaenrunsaaseen kyynelvuotoon. Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoasaaneilla potilailla.

Kuulo ja tasapainoelin

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydän

Sydäninfarkteista on raportoitu harvoin.

Verisuonisto

Laskimoperäisiä tromboembolioita on raportoitu harvoin.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää sekä interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista

keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa, joskus kuoleman aiheuttaneita, on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatiotapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista taiperforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropeenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineilläpotilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema. Pysyvää alopesiaa on raportoitu.

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu. Noin 20 %:iin näistä tapauksista ei liittynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä kuten munuaistoksisia lääkevalmisteita tai maha-suolikanavan häiriöitä.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu.

Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumistaja keuhkoedeemaa on raportoitu harvoin.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyponatremiatapauksia on ilmoitettu ja ne ovat useimmiten liittyneet dehydraatioon, oksenteluun ja pneumoniaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa. Yliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluvia oireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, taksaanit, ATC-koodi: L01CD02

Vaikutusmekanismi

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuluksiksija estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

Dosetakselin on osoitettu in vitro hajottavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkostoon välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisillesolutoiminnoille.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dosetakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Rintasyöpä

Taxespira, doksorubisiini ja syklofosfamidi -yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX316) Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18–70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1–3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaanjoko dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC-ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessap.o. 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC- ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa. Tutkimuksessa tehtiin kaksi välianalyysiä ja yksi loppuanalyysi. Ensimmäinen välianalyysi oli suunniteltu 3 vuoden päähän ajankohdasta, jolloin puolet tutkimuspotilaista oli rekrytoitu. Toinen välianalyysi tehtiin, kun kaiken kaikkiaan 400 DFS- tapahtumaa oli kirjattu, jonka tuloksena seuranta- ajan mediaani oli 55 kuukautta. Loppuanalyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat käyneet 10-vuotisseurantatarkastuksessa (lukuun ottamatta niitä, joilla oli ollut DFS-tapahtuma, tai joiden osalta yhteydenpito oli katkennut ennen seurantaa). Tautivapaa elossaoloaika (DFS) oli ensisijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika (OS) oli toissijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma.

Loppuanalyysi tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 96 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään. TAC-hoidetuilla potilailla 10 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC-ryhmään (39 % vs. 45 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 6 % (p = 0,0043). OS 10 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (76 % vs. 69 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 7 % (p = 0,002). Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty-riskisuhdetta ei voitu täysinosoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset osoittavat positiivista hyöty/riski-suhdetta TAC-hoidolleverrattuna FAC-hoitoon.

TAC-potilaiden mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöidenanalyysi:

 

 

Tautivapaa elossaolo

 

Kokonaiselossaoloaika

 

Potilasjoukko

Potilaiden

Suhteel-

95 % CI

p =

Suhteel-

95 % CI

 

p =

 

lukumäärä

linen

 

 

linen

 

 

 

 

 

riski*

 

 

riski*

 

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

 

keiden määrä

 

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

0,80

0,68–0,93

0,0043

0,74

0,61–0,90

 

0,0020

1–3

0,72

0,58–0,91

0,0047

0,62

0,46–0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70–1,09

0,2290

0,87

0,67–1,12

 

0,2746

*suhteellinen riski alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo ja OS verrattuna FAC-hoitoon.

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiinja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat Taxespira-valmisteen käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan. 1060 potilasta satunnaistettiin saamaan liitännäishoitona joko Taxespira -valmistetta 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin

50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC-ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC- ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cmja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2–3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin

3 viikon välein yhteensä 6 sykliä. Taxespira annosteltiin1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoon päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC-ryhmässä 230 potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G- CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeenia 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan. Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Yksi pääanalyysi ja yksi päivitetty analyysi suoritettiin. Pääanalyysi analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 5 vuotta (seuranta-ajan mediaani oli 77 kuukautta). Päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 10 vuotta (seuranta- ajan mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja olivat käyneet seurantakäynnillä (paitsi, jos heillä oli päätetapahtumana tautivapaa elossaolo tai he olivat pudonneet seurannasta aikaisemmin). Tautivapaa elossaoloaika oli ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ja OS oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (suhteellinen riski = 0,68, 95 % CI (0,49–0,93), p = 0,01). Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 16,5 % pienempi riski saada relapseja verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,84, 95 % CI (0,65–1,08), p = 0,1646). DFS data ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta siihen liittyi yhä positiivinen suuntaus, joka suosi TAC-hoitoa.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla OS oli myös pidempi TAC- haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC- hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,76, 95 % CI (0,46–1,26, p = 0,29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneiden potilaiden riski kuolla oli 9 % pienempi verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,91, 95 % CI (0,63–1,32)). Eloon jääneiden osuus oli 93,7 % TAC-ryhmässä ja 91,4 % FAC-ryhmässä 8 vuoden seurannan jälkeen sekä 91,3 % TAC-ryhmässä ja 89 % FAC-ryhmässä 10 vuoden seurannan jälkeen.

Positiivinen hyöty-riskisuhde säilyi ennallaan TAC-hoidon eduksi FAC-hoitoon verrattuna. TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan varsinaisessa analyysissä (seuranta-ajan mediaani 77 kuukautta) (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (intent-to-treat-analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden lukumäärä

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen riski*

95 % CI

 

TAC- ryhmässä

 

 

Kaikki potilaat

0,68

0,49–0,93

Ikäkategoria 1

0,67

0,43–1,05

< 50 vuotta

≥ 50 vuotta

0,67

0,43–1,05

Ikäkategoria 2

0,31

0,11–0,89

< 35 vuotta

≥ 35 vuotta

0,73

0,52–1,01

Hormonaalinen

 

 

 

reseptoristatus

 

 

 

Negatiivinen

0,7

0,45–1,1

Positiivinen

0,62

0,4–0,97

Tuumorin koko

 

 

 

≤ 2 cm

0,69

0,43–1,1

> 2 cm

0,68

0,45–1,04

Histologinen gradus

 

 

 

Gradus1 (sisältää

0,79

0,24–2,6

luokittelemattoman

 

 

 

graduksen)

0,77

0,46–1,3

Gradus 2

Gradus 3

0,59

0,39–0,9

Menopausaalinen status

 

 

 

Premenopausaalinen

0,64

0,40–1

Postmenopausaalinen

0,72

0,47–1,12

* suhteellinen riski (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat-analyysi) on esitetty alla:

 

TAC

FAC

Suhteellinen riski

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Alaryhmät

(n = 539)

(n = 521)

(95 % CI)

p-arvo

Relatiivinen

 

 

 

 

indikaatio

 

 

 

 

kemoterapialle on

 

 

 

 

olemassa a

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

0,796

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

(0,434–1,459)

 

Kyllä

48/325

69/294

0,606

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

(0,42–0,877)

 

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

PR = progesteronireseptori

a ER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

Taxespira monoterapiana

Dosetakselilla on tehty kaksi satunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoineessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmen viikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p = 0,01) ja

lyhensi vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p = 0,007) vaikuttamatta OS-aikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p = 0,38) tai taudin etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p = 0,54). Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kuntaas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolmefataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:nja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m2 kuuden viikon välein ja 6 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p = 0,0004) ja pidensi OS (11 kk vs. 9 kk, p = 0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaanjoko pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p = 0,10), dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p = 0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseliryhmään (23,0 %).

Taxespira ja doksorubisiini -yhdistelmähoito

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini (50 mg/m2) yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC- ryhmässä, p = 0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4–42,1) AT-ryhmässä ja 31,9 viikkoa (95 % CI: 27,4–36,0) AC-ryhmässä.

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä, p = 0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8– 53,2) AC-ryhmässä.

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyi enemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %), asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksivakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ja 4 potilasta AC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmellaoli kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon ja sitä seuraavan seurantavaiheen aikana.

Taxespira ja trastutsumabi -yhdistelmähoito

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia (100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakselin ja trastutsumabin yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2- positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH-positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset onkoottu alla olevaan taulukkoon:

Parametri

Dosetakseli + trastutsumabi1

Dosetakseli1

 

n = 92

n = 94

Vaste

61 %

34 %

(95 % CI)

(50–71)

(25–45)

Mediaani vasteen keston

 

 

pituus (kk)

11,4

5,1

(95 % CI)

(9,2–15,0)

(4,4–6,2)

Mediaani TTP (kk)

10,6

5,7

(95 % CI)

(7,6–12,9)

(5,0–6,5)

Mediaani elossaoloaika (kk)

30,52

22,12

(95 % CI)

(26,8–ne)

(17,6–28,9)

TTP = Aika taudin uudelleen etenemiseen: “ne” tarkoittaa, että sitä ei voitu määrittää tai sitä ei ollut vielä saavutettu.

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

2Arvioitu mediaani elossaoloaika

Taxespira ja kapesitabiini -yhdistelmähoito

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäentehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää

(dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai(tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää (dosetakseli yksinään).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman sitä

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja OS olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %).

Morfiinianalgeetin (p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p = 0,06)ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

Taxespira yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemminsaaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnininfuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30–60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko (TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin(AUC 6 mg/ml·min) 30– 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna 6–10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaaniaika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmille on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

TCis

VCis

Tilastollinen analyysi

 

n = 408

n = 404

 

OS

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

11,3

10,1

Suhteellinen riski: 1,122

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1 vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero: 5,4 %

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2 vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero: 6,2 %

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaaniaika taudin etenemiseen

 

 

 

(viikkoa):

22,0

23,0

Suhteellinen riski: 1,032

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Kokonaisvaste (%):

31,6

24,5

Hoitojen välinen ero: 7,1 %

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin aste ja hoidon alue), jotka perustuivatarvioituun potilasjoukkoon.

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn toimintakykypisteissä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

Dosetakseli-karboplatiiniyhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä vähintään samanarvoista tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Eturauhassyöpä

Randomoidussa faasin III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistenttimetastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60, randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

Mitoksantroni 12 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi OS kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseliryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka

Dosetakseli

Mitoksantroni

 

3. viikko

viikoittain

joka 3. viikko

Potilaiden lukumäärä

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0–21,2)

(15,7–19,0)

(14,4–18,6)

Suhteellinen riski

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619–0,936)

(0,747–1,113)

--

p-arvo*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5–51,3)

(41,9–53,9)

(26,4–37,3)

p-arvo*

0,0005

< 0,0001

--

Potilaiden lukumäärä

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1–42,7)

(24,0–39,1)

(15,5–28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

Kasvainten vaste (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2–18,6)

(4,2–14,2)

(3,0–12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

Stratifioitu log rank -testi

 

 

 

*Kynnys tilastolliselle merkitsevyydelle = 0,0175 **PSA: Prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakselihoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimus suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi niiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemminsaaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiinjoko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmän hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta

kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1–16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1–12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p = 0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös OS, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä 22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p = 0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi. Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

 

3,7

(95 % CI)

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

Suhteellinen riski

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189–1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Suhteellinen riski

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041–1,606)

*p-arvo

 

0,0201

 

 

 

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu log rank -testi

 

 

 

Alaryhmäanalyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempiaTCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, eienää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF- hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18–

30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmän paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30-kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan huonontumiseen 5 %:lla (p = 0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn toimintakykypisteiden selkeään huononemiseen (p = 0,0088).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX323) Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän(SCCHN)

induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiiniin 75 mg/m2 ja 5- fluorourasiiliin 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajanpaikallisen hoitokäytännön mukaisesti. Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia 100 mg/m2 yhdistettynä 5- fluorourasiiliin 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä

4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen

bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapianloppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti. Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8– 2,0 Gy kerran päivässä,5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66–70 Gy), tai kiihdytettynä / hyperfraktioitunahoitona (kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositellaan 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa. Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TFP- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia tai vastaavaa 500 mg suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p = 0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani OS oli myös merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p = 0,0128. Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) alkuhoidossa (Intent-to-Treat -analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli + Cis +

 

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

11,4

 

8,3

(95 % CI)

(10,1–14,0)

 

(7,4–9,1)

Mukautettu suhteellinen riski

0,70

 

(95 % CI)

(0,55–0,89)

 

*p-arvo

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

14,5

(95 % CI)

(15,7–24,0)

 

(11,6–18,7)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,56–0,93)

 

**p-arvo

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

53,6

(95 % CI)

(60,4–74,6)

 

(46,0–61,0)

***p-arvo

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

 

[kemoterapia +/- sädehoito (%)

72,3

 

58,6

(95 % CI)

(65,1–78,8)

 

(51,0–65,8)

***p-arvo

0,006

 

Mediaani vasteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n = 128

 

n = 106

(kuukausia)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4–24,6)

 

(10,2–17,4)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,52–0,99)

 

**p-arvo

0,0457

 

Suhteellinen riski alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + 5 FU-kombinaation hyödyllisyyttä

*Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekäWHO-suorituskyvyn mukaan)

**Log rank -testi

***Khiin neliö -testi

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissa verrattuna PF-hoitoryhmään (p = 0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavissa pään- ja kaulan syöpäpotilaiden PSS-HN-testeissä, jotka onsuunniteltu mittaamaan puheen ymmärrettävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattunaPF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi

TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskyky oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita,joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainoastaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m2 laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m2/vrk päivien 1–4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m2 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F) 1000 mg/m2/vrk

päivien 1–5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia,saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa.

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeenannettiin induktiokemoterapiaa 3–8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22–56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1,5) viikoittain yhdentunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivää viikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70–72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansakemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli OS, joka oli merkittävästi pidempi (log rank -testi, p = 0,0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verrattuna PF:ään (mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (suhteellinen riski (HR) = 0,70, 95 % luottamusväli (CI) = 0,54–0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta-aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että riski taudin etenemiseen tai kuolemaan väheni 29 % ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95 % CI 0,56–0,90; log rank -testi p = 0,004). Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to- Treat analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

n = 255

 

n = 246

Mediaani OS (kk)

70,6

 

30,1

(95 % CI)

(49,0-NA)

 

(20,9–51,5)

Suhteellinen riski:

0,70

 

(95 % CI)

(0,54–0,90)

 

*p-arvo

0,0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

35,5

 

13,1

(95 % CI)

(19,3-NA)

 

(10,6–20,2)

Suhteellinen riski:

0,71

 

(95 % CI)

(0,56 - 0,90)

 

**p-arvo

0,004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

 

 

 

kemoterapiaan (%)

71,8

 

64,2

(95 % CI)

(65,8–77,2)

 

(57,9–70,2)

***p-arvo

0,070

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR) tutkimushoitoon

 

 

 

 

 

 

 

 

[kemoterapia +/- kemosädehoito] (%)

76,5

 

 

71,5

(95 % CI)

(70,8–81,5)

 

 

(65,5–77,1)

 

***p-arvo

 

0,209

Suhteellinen riski pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini +fluorourasiilihoitoa *Adjustoimaton log rank -testi

**Adjustoimaton log rank -testi, ei adjustoitu monimuuttujille

***Khiin neliö -testi, ei adjustoitu monimuuttujille NA – ei sovellettavissa (not applicable)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Taxespira - valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien rintasyövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, eturauhassyövän, mahalaukun karsinooman tai pään ja kaulan alueen syövän hoidossa, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20–115 mg/m2 annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettistä kolmitilamallia, joissa α-, β- ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta.

Jakautuminen

Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin 113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli

95 %:sti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana

80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Erityisryhmät

Ikä ja sukupuoli

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa.

Maksan vajaatoiminta

Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2).

Nesteen kerääntyminen elimistöön

Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmähoito

Doksorubisiini

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin (doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin jasyklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden antosamanaikaisesti.

Kapesitabiini

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5'-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Sisplatiini

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli-infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Sisplatiini ja 5-fluorourasiili

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla olikiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeidenfarmakokinetiikkaan.

Prednisoni ja deksametasoni

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla.

Prednisoni

Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevan mutageeninen in vitro mikronukleus- ja kromosomiaberraatiotestissä CHO-K1-soluissa ja in vivo -mikronukleustestissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT-geenimutaatiomäärityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselin farmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miestenfertiliteettiä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Polysorbaatti 80

Etanoli (vedetön)

Sitruunahappomonohydraatti

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

24 kuukautta.

Injektiopullon avaamisen jälkeen

Jokainen injektiopullo on kertakäyttöön ja tulisi käyttää välittömästi avaamisen jälkeen. Jos injektiopulloa ei käytetä välittömästi, käytössä olevan valmisteen säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Infuusiopussiin lisäämisen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta valmiiksi saattaminen/laimentaminen tulisi tehdä kontrolloiduissa ja aseptisissa olosuhteissa ja lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos lääkevalmistetta ei käytetä välittömästi, ovat käytössä olevan valmisteen säilytysajat ja -olosuhteet käyttäjän vastuulla.

Infuusiopussiin lisäämisen jälkeen (kun lisäys tehty ohjeiden mukaisesti) dosetakseli-infuusioliuos on stabiili 6 tuntia, kun sitä säilytetään alle 25 °C:ssa. Infuusioliuos pitää käyttää 6 tunnin kuluessa (tähän aikaan sisältyy 1 tunnin infuusioaika laskimoon).

Tämän lisäksi infuusioliuoksen fysikaaliseksi ja kemialliseksi säilyvyydeksi on osoitettu PVC:tä sisältämättömään infuusiopussiin 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen tai 5 % glukoosi- infuusioliuokseen laimennettuna tai lasipulloon 5 % glukoosi-infuusioliuokseen laimennettuna enintään 48 tuntia 2–8 °C:ssa säilytettynä ja enintään 6 tuntia alle 25 °C:ssa säilytettynä.

Dosetakseli-infuusioliuos on ylikylläinen, joten se saattaa kiteytyä. Jos kiteitä ilmenee, liuosta ei saa enää käyttää, ja se on hävitettävä.

6.4Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on klooributyylikumitulppa, alumiinisinetti ja muovinen repäisysuojus.

20 mg/1 ml sisältää 1 ml:n konsentraattia.

80 mg/4 ml sisältää 4 ml konsentraattia.

120 mg/6 ml sisältää 6 ml konsentraattia.

140 mg/7 ml sisältää 7 ml konsentraattia.

160 mg/8 ml sisältää 8 ml konsentraattia.

Pakkauskoko:

Jokainen kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Taxespira on syöpälääke ja kuten muidenkin potentiaalisesti toksisten yhdisteiden yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä Taxespira -valmistetta ja valmistettaessa Taxespira

-liuoksia. Käsineitten käyttöä suositellaan.

Mikäli Taxespira -infuusiokonsentraatti tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon kanssa, kosketuskohta on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos Taxespira infuusiokonsentraatti joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot on välittömästi ja perusteellisesti huuhdeltava vedellä.

Laskimoon annettavan infuusion valmistaminen

Infuusioliuoksen valmistaminen)

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (Taxespira 20 mg/1 ml infuusiokonsentraatti, jossa on vain 1 injektiopullo).

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (Taxespira 80 mg/4 ml infuusiokonsentraatti, jossa on vain 1 injektiopullo).

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (Taxespira 120 mg/6 ml -infuusiokonsentraatti, jossa on vain 1 injektiopullo).

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (Taxespira 140 mg/7 ml -infuusiokonsentraatti, jossa on vain 1 injektiopullo).

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (Taxespira 160 mg/8 ml -infuusiokonsentraatti, jossa on vain 1 injektiopullo).

Taxespira infuusiokonsentraatti, liuosta varten EI vaadi laimentamista liuottimella, ja se on valmis lisättäväksi infuusionesteeseen.

Jokainen injektiopullo on kertakäyttöinen ja tarkoitettu käytettäväksi välittömästi.

Jos injektiopulloja on säilytetty jääkaapissa, anna tarvittavan määrän koteloita Taxespira -infuusiokonsentraattia, liuosta varten olla huoneenlämmössä (alle 25 C) viisi minuuttia ennen käyttöönottoa.

Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia useamman kuin yhden injektiopullon Taxespira -infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Vedä aseptisesti tarvittava määrä Taxespira -infuusiokonsentraattia, liuosta varten kalibroidulla ruiskulla, johon on asetettu 21G:n neula.

Taxespira 20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 120 mg/6 ml, 140 mg/7 ml ja 160 mg/8 ml injektiopulloissa dosetakselin konsentraatio on 20 mg/ml.

Vaadittava määrä Taxespira infuusiokonsentraattia tulee injisoida yhdellä injektiolla (kertainjektio) 250 ml:n infuusiopussiin tai pulloon, jossa on 5 % glukoosi-infuusionestettä tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-infuusionestettä.

Jos tarvittava dosetakseliannos on suurempi kuin 190 mg, infuusionesteen määrä on lisättävä siten, että dosetakselin pitoisuus valmiissa infuusioliuoksessa on enintään 0,74 mg/ml.

Sekoita infuusiopussin tai -pullon sisältö heiluttelemalla sitä edestakaisin.

Infuusiopussin liuos on käytettävä 6 tunnin sisällä alle 25 C:ssa. Tähän aikaan sisältyy 1 tunnin infuusioaika.

Kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet myös dosetakseli-infuusioliuos on tarkistettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Sakkaa sisältävät liuokset on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Hospira UK Limited

Horizon,

Honey Lane,

Hurley,

Maidenhead,

SL6 6RJ

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1017/001

EU/1/15/1017/002

EU/1/15/1017/003

EU/1/15/1017/004

EU/1/15/1017/005

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

28 elokuu 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä