Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Valmisteyhteenveto - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTaxotere
ATC-koodiL01CD02
Lääkeainedocetaxel
ValmistajaAventis Pharma S.A.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

TAXOTERE 20 mg/0.5 ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen TAXOTERE 20 mg/0.5 ml konsentraatin kerta-annosinjektiopullo sisältää dosetakselitrihydraattia määrän joka vastaa 20 mg dosetakselia (vedetön). Viskoosi liuos sisältää 40 mg/ml vedetöntä dosetakselia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen liuottimen kerta-annosinjektiopullo sisältää 13 % (w/w) etanolia (95 % v/v) injektionesteisiin käytettävässä vedessä (252 mg etanolia 95 % v/v).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten.

Konsentraatti on kirkas viskoosi, keltainen tai ruskeankeltainen liuos.

Liuotin on väritön liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Rintasyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

TAXOTERE monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

TAXOTERE yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

TAXOTERE yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

TAXOTERE on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Pään ja kaulan alueen syöpä

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Suositeltu annos:

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin vähentämiseksi.

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.4).

Dosetakselia annetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3. viikko kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen muuttaminen hoidon aikana). Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin

välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiinitabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30–60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1– 3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5-fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks. myös Annoksen muuttaminen hoidon aikana).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat

huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin – 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1–4 ajan. Tämä hoito annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten muuttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana:

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on ≥ 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon

aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2, ja/tai 75 mg:sta/m2 60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4 stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai potilaiden, joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei- hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää 65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan dosetakseli / kapesitabiini- hoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0– 1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0–1:ksi, ja sitten jatka hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä dosetakseliannos.

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa:

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus 4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa uudelleen dosetakselilla seuraavilla hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle

> 1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy. (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Toksisuus

Annoksen muuttaminen

Ripuli gradus 3

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.

 

Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.

Ripuli gradus 4

Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU-annoksia

 

20 %:lla.

 

Toinen kerta: keskeytä hoito.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU-annosta 20 %:lla.

gradus 3

Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa

 

jaksoissa.

 

Kolmas kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa

gradus 4

seuraavissa jaksoissa.

 

Toinen kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen muuttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

SCCHN rekisteröintitutkimuksissa potilaille, joille kehittyi komplisoitunut neutropenia (mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6- 15) kaikissa seuraavissa sykleissä.

Erityispotilasryhmät

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Dosetakseli 100 mg/m2-monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot (ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT–arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissa käyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat

TAXOTERE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu lasten nenänielun karsinoomassa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla. TAXOTERE-valmistetta ei ole relevanttia käyttää lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan perusteella iäkkäitä varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Dosetakselia ei saa antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm3.

Dosetakselia ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2).

Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutopeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on varauduttava. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio, bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä dosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta.

Hengityselimet

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa on ilmoitettu ja ne voivat liittyä kuolemantapauksiin. Sädepneumoniittitapauksia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet samaan aikaan sädehoitoa.

Jos uusia keuhko-oireita ilmenee tai olemassa olevat pahenevat, potilasta on seurattava huolellisesti, tutkittava välittömästi ja hoidettava asianmukaisesti. Dosetakselihoidon keskeyttämistä suositellaan, kunnes diagnoosi on selvillä. Tukihoidon varhainen aloittaminen voi parantaa potilaan kliinistä tilaa. Dosetakselihoidon jatkamisen hyöty on arvioitava huolellisesti.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja samanaikaisesti alkalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi

75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x UNL; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Sydäntoksisuus

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla, erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä

solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka 3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Silmät

Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla. Potilaalle on tehtävä nopeasti täydellinen oftalmologinen tutkimus, jos hänen näkönsä heikkenee. Jos rakkulainen makulaturvotus diagnosoidaan, dosetakselihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohta 4.8).

Muut

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana ja miesten vähintään 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.6).

Dosetakselin ja voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Ruoasulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropenia, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta (CHF)

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan. Imusolmukkeisiin levinneeseen rintasyöpään TAC-hoitoa saaneilla potilailla on suurempi riski saada sydämen vajaatoiminta ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myeloidisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski- suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät

Tietoa on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus

≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksian ja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla verrattuna alle 65-vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi iäkkäillä verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot oli≥ 10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin.

TCF:llä hoidettuja iäkkäitä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 13 % (w/w) etanolia 95 % v/v (alkoholi) eli enintään 252 mg etanolia 95 % v/v liuotininjektiopulloa kohti, mikä vastaa 6 ml olutta tai 2,6 ml viiniä injektiopulloa kohti.

Se voi olla haitallista niille, jotka sairastavat alkoholismia.

Alkoholin määrä on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla ja riskiryhmillä, kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia.

Mahdolliset vaikutukset keskushermostoon on otettava huomioon.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi muuttaa muiden lääkevalmisteiden vaikutuksia.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi haitata potilaiden kykyä ajaa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, ketokonatsoli ja erytromysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa.

Annettaessa yhdistelmänä CYP3A4-inhibiittorin kanssa dosetakselin haittavaikutukset voivat lisääntyä vähentyneen metabolian vuoksi. Jos voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä ei voida välttää, edellytetään tarkkaa kliinistä seurantaa, ja dosetakselin annosmuutokset voivat olla tarpeen voimakkaan CYP3A4- inhibiittorihoidon aikana (ks. kohta 4.4). Dosetakselin antaminen yhdistelmänä voimakkaan CYP3A4- inhibiittorin, ketokonatsolin kanssa johti dosetakselipuhdistuman vähenemiseen 49 %:lla 7 potilaan farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4-entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4-entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja

natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuttaneet dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin samanaikaisella annolla ei ollut vaikutusta näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Vähäiset tiedot yhdestä kontrolloimattomasta tutkimuksesta viittasivat dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 % suurempi kuin karboplatiinin monoterapian yhteydessä aiemmin ilmoitetut arvot.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoito ole selvästi indisoitu.

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Imetys

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

Raskauden ehkäisy (miehet ja naiset)

Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on genotoksisia vaikutuksia, ja se saattaa muuttaa miesten fertiliteettiä (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisestä sekä hakemaan ohjeita sperman säilyttämisestä ennen hoitoa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Taxotere- valmisteessa oleva etanolimäärä voi heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta 4.4).

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto haittavaikutuksista kaikissa käyttöaiheissa

Haittavaikutukset, joiden katsotaan johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti TAXOTEREsta on saatu:

1312 potilaasta, jotka saivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia monoterapiana.

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.

255 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa.

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

1276 potilaasta (744 TAX 316 -tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa) jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79 potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5- fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criteria:n (gradus 3 = G3, gradus 3–

4 = G3/4 ja gradus 4 = G4) ja COSTART- ja MedDRA-luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000 -

< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopekia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. Dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oli epäonnistunut (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu, dyspnea ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoille on tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä = palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteen kerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

Infektiot, joihin liittyy G4

 

 

mukaan lukien sepsis ja

neutropenia (G3/4:

 

 

pneumonia, joka on

4,6 %)

 

 

kuolemaanjohtava

 

 

 

1,7 %:ssa)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

Trombosytopenia (G4:

 

 

76,4 %);

0,2 %)

 

 

Anemia (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

5,3 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea

 

 

 

0,07 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriö

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio;

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

Verenvuoto

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus (vaikea:

 

 

rintakehä ja

2,7 %)

 

 

välikarsina

 

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Ruoansulatuselimist

Stomatiitti (G3/4: 5,3 %);

Ummetus(vaikea: 0,2 %);

Esofagiitti (vaikea:

ö

Ripuli (G3/4: 4 %);

Vatsakipu (vaikea: 1 %);

0,4 %)

 

Pahoinvointi (G3/4: 4 %);

Maha-suolikanavan

 

 

Oksentelu (G3/4: 3 %);

verenvuoto (vaikea:

 

 

 

0,3 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Iho-oireet (G3/4: 5,9 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

2,6 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea:

Nivelsärky

 

sidekudos

1,4 %)

 

 

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

Infuusiopaikan reaktiot;

 

antopaikassa

6,5 %)

Ei-sydänperäinen

 

todettavat haitat

Astenia (vaikea: 11,2 %);

rintakipu (vaikea: 0,4 %)

 

 

Kipu

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

 

kohoaminen (< 5 %);

 

 

 

G3/4 Veren alkalisen

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 3 %);

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

Veri ja imukudos

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus dosetakselihoidossa, kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3 kuukauden kuluesssa.

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopesiasta, joka ei ollut korjaantunut tutkimuksen lopussa.Ihoreaktioista 73 %korjaantui 21 vuorokaudessa.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0–42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos 489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä on raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojen aikana.

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE 75 mg/m² monoterapialla

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 54,2 %);

Kuumeinen neutropenia

 

Anemia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombosytopenia (G4: 1,7 %)

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

neuropatia (G3/4: 0,8 %)

neuropatia (G3/4: 2,5 %)

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

vakava)

Verisuonisto

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

Ummetus

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,7 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Kynsimuutokset (vaikea:

 

Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %);

 

 

Kipu

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (< 2 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja doksorubisiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

 

 

 

91,7 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia;

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta;

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

 

vaikea)

 

Verisuonisto

 

 

Hypotensio

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 5 %);

 

 

 

Ummetus

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

0.4 %); Iho-oireet

 

 

 

(ei vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea: 8,1 %);

Infuusiokohdan reaktiot

 

antopaikassa

Nesteretentio (vaikea:

 

 

todettavat haitat

1,2 %);

 

 

 

Kipu

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

kohoaminen(< 1 %);

 

 

G3/4 Veren alkalisen

G3/4 ALAT:n

 

 

fosfataasin kohoaminen

kohoaminen (< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja sisplatiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 51,5 %);

Kuumeinen

 

 

Anemia (G3/4: 6,9 %);

neutropenia

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 2,5 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus

 

 

9,6 %); Oksentelu (G3/4:

 

 

 

7,6 %); Ripuli (G3/4:

 

 

 

6,4 %); Stomatiitti (G3/4:

 

 

 

2 %)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset (vaikea

 

 

 

0,7 %); Iho-oireet (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea 0,5 %)

 

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea 9,9 %);

Infuusiokohdan

 

antopaikassa todettavat

Nesteretentio (vaikea

reaktiot;

 

haitat

0,7 %);

Kipu

 

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren

G3/4 ASAT:n

 

 

bilirubiinin

kohoaminen (0,5 %);

 

 

kohoaminen (2,1 %);

G3/4 Veren alkalisen

 

 

G3/4 ALAT:n

fosfataasin kohoaminen

 

 

kohoaminen (1,3 %)

(0,3 %)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia (sisältäen

 

 

neutropeniat, joihin liittyy kuume ja

 

 

antibiootien käyttö) tai neutropeninen

 

 

sepsis;

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

Hermosto

Parestesiat; Päänsärky; Makuhäiriöt;

 

 

Heikentynyt tunto

 

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

Konjunktiviitti

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Lymfedeema

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nenäverenvuoto; Nielun/kurkunpään

 

välikarsina

kipu; Nasofaryngiitti; Hengenahdistus;

 

 

Yskä; Nuha

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi; Ripuli; Oksentelu;

 

 

Ummetus; Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

Vatsakipu

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia; Eryteema; Ihottuma;

 

 

Kynsimuutokset

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky; Nivelsärky; Raajasärky;

 

 

Luukipu; Selkäsärky

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia; Perifeerinen turvotus;

Letargia

todettavat haitat

Kuume; Uupumus;

 

 

Limakalvotulehdus; Kipu; Influenssan

 

 

tyyppiset oireet; Rintakipu;

 

 

Vilunväristykset

 

Tutkimukset

Painon nousu

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli ja trastutsumabi -ryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 % potilaista.

Veri ja imukudos

Erittäin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilailla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC-kriteerejä). Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4) 76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä dosetakselilla hoidetut potilaat).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja kapesitabiinin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

 

Suun sienitulehdus

 

 

(G3/4:< 1 %)

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 63 %);

Trombosytopenia (G3/4: 3 %)

 

Anemia (G3/4: 10 %)

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 1 %);

Kuivuminen (G3/4: 2 %)

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

Heitehuimaus;

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

Päänsärky (G3/4: < 1 %);

 

 

Perifeerinen neuropatia

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nielun/kurkunpään kipu

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

(G3/4: 2 %)

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

Nenäverenvuoto (G3/4: < 1 %)

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 18 %);

Ylävatsakipu;

 

Ripuli (G3/4: 14 %);

Suun kuivuminen

 

Pahoinvointi (G3/4: 6 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %);

 

 

Vatsakipu (G3/4: 2 %);

 

 

Dyspepsia

 

Iho ja ihonalainen kudos

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4:

Dermatiitti;

 

24 %)

Ihottuma (G3/4:< 1 %); Kynsien

 

Alopesia (G3/4: 6 %);

värjäytymät;

 

Kynsimuutokset (G3/4: 2 %)

Kynsien irtoaminen (G3/4: 1 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky (G3/4: 2 %);

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

Nivelsärky (G3/4: 1 %)

Selkäsärky (G3/4: 1 %);

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (G3/4: 3 %);

Letargia;

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 1 %);

Kipu

 

Uupumus/ voimattomuus

 

 

(G3/4: 5 %);

 

 

Perifeerinen turvotus (G3/4:

 

 

1 %);

 

Tutkimukset

 

Painon lasku;

 

 

G3/4 veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (9 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa eturauhassyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja prednisonin tai prednisolonin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

Trombosytopenia; (G3/4: 0,6 %);

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Sydän

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

toiminnan heikkeneminen (G3/4:

 

 

0,3 %)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

välikarsina

 

Hengenahdistus (G3/4: 0,6 %);

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0,3 %)

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus (G3/4: 3,9 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

Neutropenia (G3/4: 59,2

 

 

 

%); Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

(G3/4: ei sovellettavissa)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4:

Perifeerinen

Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %);

motorinen neuropatia

0 %)

 

Perifeerinen sensorinen

(G3/4: 0 %)

Neurotoksisuus (G3/4:

 

neuropatia (G3/4: < 0,1 %)

 

0%)

 

 

 

Uneliaisuus (G3/4: 0%)

Silmät

Konjunktiviitti (G3/4:

Lisääntynyt

 

 

< 0,1 %)

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

0,1 %);

 

 

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

(G3/4: 0,2 %);

 

 

 

 

 

Verisuonisto

Kuumat aallot (G3/4:

Hypotensio (G3/4:

 

 

0,5 %)

0 %)

Lymfedeema (G3/4:

 

 

Laskimotulehdus

0 %)

 

 

(G3/4: 0%)

 

Hengityselimet,

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

rintakehä ja

 

 

 

välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Vatsakipu (G3/4:

 

 

5,0 %);

0,4 %)

 

 

Stomatiitti (G3/4: 6,0 %);

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,5 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (jatkuva: < 3 %);

 

 

kudos

Ihotoksisuus (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (G3/4: 0,7 %);

 

 

sidekudos

Nivelsärky (G3/4: 0,2 %)

 

 

Sukupuolielimet ja

Amenorrea (G 3/4: ei

 

 

rinnat

sovellettavissa)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

antopaikassa todettavat

Kuume (G3/4: ei

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4:

 

 

 

0 %)

 

 

 

Painon lasku (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805)

Hermosto

Niistä 84 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 10 potilaalla paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyöpätutkimuksen (TAX 316) seuranta-aikana.

Sydän

TAX316-tutkimuksessa 26 potilaalle (3,5 %) TAC-ryhmässä ja 17 potilaalle (2,3 %) FAC-ryhmässä ilmaantui sydämen vajaatoiminta. Kummassakin tutkimusryhmässä yhtä potilasta lukuunottamatta kaikilla potilailla todettiin sydämen vajaatoiminta yli 30 päivän kuluttua hoitojakson jälkeen. Kaksi potilasta TAC-ryhmässä ja neljä potilasta FAC-ryhmässä kuolivat sydämen vajaatoiminnan takia. GEICAM 9805 -tutkimuksessa 3 potilaalle (0,6 %) TAC-ryhmässä ja 3 potilaalle (0,6 %) FAC- ryhmässä kehittyi sydämen vajaatoiminta seurantajakson aikana.Yksi TAC-ryhmän potilas kuoli dilatoivaan kardiomyopatiaan.

Iho ja ihonalainen kudos

TAX316-tutkimuksen seurantajakson aikana raportoitiin kemoterapiahoidon jälkeen jatkunutta alopesiaa 687:llä TAC-ryhmän 744 potilaasta ja 645:llä FAC-ryhmän 736 potilaasta. Seurantajakson lopussa (todellinen seuranta-ajan mediaani oli 96 kk) alopesian todettiin jatkuvan 29:llä TAC-ryhmän potilaalla (3,9 %) ja 16:lla FAC-ryhmän potilaalla (2,2 %).

GEICAM 9805 -tutkimuksessa alopesia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 49:llä TAC-ryhmän potilaalla (9,2 %) ja 35:llä FAC-ryhmän potilaalla (6,7 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyvä alopesia ilmeni tai paheni seurantajakson aikana 42:lla TAC- ryhmän potilaalla (7,9 %) ja 30:llä FAC-ryhmän potilaalla (5,8 %).

Sukupuolielimet ja rinnat

Niistä 202 potilaasta, joilla todettiin amenorreaa kemoterapiahoidon lopussa TAX316-tutkimuksessa, amennorea jatkui edelleen 121 potilaalla seuranta-aikana.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa amenorrea jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli

10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin18:lla TAC-ryhmän potilaalla (3,4 %) ja 5:llä FAC-ryhmän potilaalla (1,0 %).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

TAX316-tutkimuksessa perifeerisen turvotuksen todettiin jatkuvan edelleen 19 potilaalla niistä

119 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus TAC-ryhmässä ja 4 potilaalla niistä 23 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus FAC-ryhmässä.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa lymfedeeman todettiin jatkuvan 4 potilaalla 5:stä TAC-ryhmässä ja 1 potilaalla 2:sta FAC-ryhmässä kemoterapiahoidon lopussa eikä se poistunut seurantajakson aikana (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta). Astenia jatkui seurantajaksolla

(seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 12:lla TAC-ryhmän potilaalla (2,3 %) ja 4:llä FAC-ryhmän potilaalla (0,8 %).

Akuutti leukemia / Myelodysplastinen oireyhtymä

TAX316-tutkimuksen 10-vuotis seurannan jälkeen raportoitiin akuuttia leukemiaa 4 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta. Myelodysplastista oireyhtymää raportoitiin

2 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta.

GEICAM-tutkimuksessa 10 vuoden seurantajakson jälkeen akuuttia leukemiaa esiintyi yhdellä potilaalla (0,2 %:lla) 532 potilaasta TAC-ryhmässä. Yhtään tapausta ei raportoitu FAC-ryhmän potilaista. Kummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

Neutropeeniset komplikaatiot

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF-profylaksian sen jälkeen, kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF- profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

Ilman primääriä G-CSF

Primääri

 

profylaksiaa (n = 111)

G-CSF profylaksia

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenia (Gradus 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(1,8)

5 (1,2)

(Gradus 3–4)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Infektiot

Neutropeeniset infektiot;

 

 

Infektiot (G3/4: 11,7 %)

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombosytopenia (G3/4: 8,8 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %)

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0 %)

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

1,0 %)

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

Gastrointestinaalinen kipu

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

(G3/4: 1,0 %);

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %)

Esofagiitti/dysfagia/

 

 

nielemiskipu (G3/4: 0,7 %)

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia (G3/4: 4,0 %)

Ihottuma, kutina (G3/4:

 

 

0,7 %);

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

0,7 %);

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä-

 

 

uhkaava: 1 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääriprofylaksiassa 19,3 %:lla potilaista (10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:lla ja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa pään ja kaulan alueen syövän hoidossa TAXOTERE:n

75mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX 323)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4:

Kuumeinen neutropenia

 

 

76,3 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt

Heitehuimaus

 

 

/Hajuharha;Perifeerinen

 

 

 

sensorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

Konjunktiviitti

 

Kuulo ja

 

Kuulon heikkeneminen

 

tasapainoelin

 

 

 

Sydän

 

Sydänlihasiskemia (G3/4:

Sydämen

 

 

1,7 %)

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

Laskimokierron häiriö

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Ruoansulatuselimist

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus;

 

ö

0,6 %);

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

Stomatiitti (G3/4: 4,0 %);

nielemiskipu (G3/4: 0,6 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 2,9 %);

Vatsakipu;

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,6 %)

Dyspepsia;

 

 

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 10,9 %)

Kutiava ihottuma;

 

kudos

 

Kuiva iho;

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 0,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio;

 

 

 

Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

Neutropeniset infektiot

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 1,2 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien kystat

 

 

 

ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 83,5 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus (G3/4: 2,0

 

 

Perifeerinen sensorinen

%); Perifeerinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

motorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

Konjunktiviitti

Kuulo ja

Kuulon heikkeneminen

 

 

tasapainoelin

(G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Rytmihäiriöt (G3/4:

Sydämen

 

 

2,0 %)

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4: 0,8

 

 

Stomatiitti (G3/4: 20,7 %);

%);

 

 

Oksentelu (G3/4: 8,4 %);

Vatsakipu (G3/4: 1,2

 

 

Ripuli (G3/4: 6,8 %);

%);

 

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

Vatsan alueen

 

 

nielemiskipu (G3/4: 12,0 %);

verenvuoto (G3/4:

 

 

Ummetus (G3/4: 0,4 %)

0,4 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 4,0 %);

Kuiva iho;

 

kudos

Kutiava ihottuma

Hilseilevä ihottuma

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,4 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

Turvotus (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

Painon nousu

Markkinoilletulon jälkeinen seuranta

Hyvän- ja pahanlaatuiset neoplasmat (mukaan lukien kystat ja polyypit)

Ilmoituksia akuutista myeloidista leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen

dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselin annon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvät joskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin. Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaen runsaaseen kyynelvuotoon. Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla.

Kuulo ja tasapainoelin

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydän

Sydäninfarkteista on raportoitu harvoin.

Verisuonisto

Laskimoperäisiä tromboembolioita on raportoitu harvoin.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää sekä interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa, joskus kuoleman aiheuttaneita, on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatiotapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista tai perforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropeenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineillä potilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema. Tapauksia pysyvästä alopesiasta on raportoitu (yleisyys tuntematon).

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu. Noin 20 %:iin näistä tapauksista ei liittynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä kuten munuaistoksisia lääkevalmisteita tai maha-suolikanavan häiriöitä.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu.

Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumista ja keuhkoedeemaa on raportoitu harvoin.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Elektrolyyttitasapainon häiriöitä on ilmoitettu. Hyponatremiatapauksia on ilmoitettu ja ne ovat useimmiten liittyneet dehydraatioon, oksenteluun ja pneumoniaan. Hypokalemiaa, hypomagnesemiaa ja hypokalsemiaa todettiin yleensä maha-suolikanavan häiriöiden ja erityisesti ripulin yhteydessä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa. Yliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluvia oireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Taksaanit, ATC-koodi: L01CD 02

Vaikutusmekanismi

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuluksiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

Dosetakselin on osoitettu in vitro hajoittavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dosetakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Rintasyöpä

TAXOTERE, doksorubisiini ja syklofosfamidi -yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18–70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1–3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksirubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC-ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa p.o. 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5 vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC- ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Tutkimuksessa tehtiin kaksi välianalyysiä ja yksi loppuanalyysi. Ensimmäinen välianalyysi oli suunniteltu 3 vuoden päähän ajankohdasta, jolloin puolet tutkimuspotilaista oli rekrytoitu. Toinen välianalyysi tehtiin, kun kaiken kaikkiaan 400 DFS-tapahtumaa oli kirjattu, jonka tuloksena seuranta- ajan mediaani oli 55 kuukautta. Loppuanalyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat käyneet 10-vuotis seurantatarkastuksessa (lukuun ottamatta niitä, joilla oli ollut DFS-tapahtuma, tai joiden osalta yhteydenpito oli katkennut ennen seurantaa). Tautivapaa elossaoloaika (DFS) oli ensisijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika (OS) oli toissijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma.

Loppuanalyysi tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 96 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään. TAC-hoidetuilla potilailla 10 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC-ryhmään

(39 % vs. 45 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 6 % (p = 0,0043). Kokonaiselossaoloaika 10 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (76 % vs. 69 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 7 % (p = 0,002). Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski-suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset osoittavat positiivista hyöty/riski-suhdetta TAC-hoidolle verrattuna FAC-hoitoon.

TAC-potilaiden mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöiden analyysi:

 

 

Tautivapaa elossaolo

Kokonaiselossaoloaika

Potilasjoukko

Potilaiden

Suhteel- 95 % CI

p =

Suhteel-

95 % CI

p =

 

lukumäärä

linen

 

 

linen

 

 

 

 

riski*

 

 

riski*

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

keiden määrä

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1–3

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*suhteellinen riski alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo ja kokonaiselossaoloaika verrattuna FAC-hoitoon.

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat TAXOTERE-valmisteen käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan.

1060 potilasta satunnaistettiin saamaan liitännäishoitona joko TAXOTERE-valmistetta 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC-ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2 , jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC-ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cm ja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2–3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin 3 viikon välein yhteensä 6 sykliä. TAXOTERE annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoon päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC-ryhmässä 230 potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeeniä 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan. Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Yksi pääanalyysi ja yksi päivitetty analyysi suoritettiin. Pääanalyysi analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 5 vuotta (seuranta-ajan mediaani oli 77 kuukautta). Päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 10 vuotta (seuranta- ajan mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja olivat käyneet seurantakäynnillä (paitsi, jos heillä oli päätetapahtumana tautivapaa elossaolo tai he olivat pudonneet seurannasta aikaisemmin). Tautivapaa elossaoloaika oli ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (suhteellinen riski = 0,68, 95 % CI (0,49–0,93), p = 0.01). Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 16,5 %:a pienempi riski saada relapseja verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,84, 95 % CI (0,65–1,08), p=0,1646). DFS data ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta siihen liittyi yhä positiivinen suuntaus, joka suosi TAC-hoitoa.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla kokonaiselossaoloaika oli myös pidempi TAC- haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC- hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,76, 95 % CI (0,46–1,26, p = 0,29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneiden potilaiden riski kuolla oli 9 %:a pienempi verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,91, 95 % CI (0,63–1,32)).

Eloon jääneiden osuus oli 93,7 %:a TAC-ryhmässä ja 91,4 % FAC-ryhmässä 8-vuoden seurannan jälkeen sekä 91,3 %:a TAC-ryhmässä ja 89 %:a FAC-ryhmässä 10-vuoden seurannan jälkeen.

Positiivinen hyöty-riskisuhde säilyi ennallaan TAC-hoidon eduksi FAC-hoitoon verrattuna.

TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan varsinaisessa analyysissä (seuranta-ajan mediaani 77 kuukautta) (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (Intent-to-treat -analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen

95% CI

 

lukumäärä TAC-

riski*

 

 

ryhmässä

 

 

Kaikki potilaat

0,68

0,49–0,93

Ikäkategoria 1

 

 

 

< 50 vuotta

0,67

0,43–1,05

≥ 50 vuotta

0,67

0,43–1,05

Ikäkategoria 2

 

 

 

< 35 vuotta

0,31

0,11–0,89

≥ 35 vuotta

0,73

0,52–1,01

Hormonalinen

 

 

 

reseptoristatus

 

 

 

Negatiivinen

0,7

0,45–1,1

Positiivinen

0,62

0,4–0,97

Tuumorin koko

 

 

 

≤ 2 cm

0,69

0,43–1,1

> 2 cm

0,68

0,45–1,04

Histologinen gradus

 

 

 

Gradus1 (sisältää

0,79

0,24–2,6

luokittelemattoman

 

 

 

graduksen)

 

 

 

Gradus 2

0,77

0,46–1,3

Gradus 3

0,59

0,39–0,9

Menopausaalinen

 

 

 

status

 

 

 

Premenopausaalinen

0,64

0,40–1

Postmenopausaalinen

0,72

0,47–1,12

* suhteellinen riski (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat -analyysi) on esitetty alla

 

 

 

Suhteellinen riski

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Alaryhmät

(n = 539)

(n = 521)

(95% CI)

p-arvo

Relatiivinen indikaatio

 

 

 

 

kemoterapialle on olemassa

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

0,796 (0,434–1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Kyllä

48/325

69/294

0,606 (0,42–0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

PR = progesteronireseptori

aER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

TAXOTERE monoterapiana

Dosetakselilla on tehty kaksi satunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoineessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmen viikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p = 0,01) ja

lyhensi vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p = 0,007) vaikuttamatta kokonaiselossaoloaikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p = 0,38) tai taudin etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p = 0,54).

Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kun taas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolme fataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:n ja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m2 kuuden viikon välein ja 6 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p = 0,0004) ja pidensi kokonaiselossaoloaikaa (11 kk vs. 9 kk, p = 0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p = 0,10),

dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p = 0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseli-ryhmään (23,0 %).

TAXOTERE ja doksorubisiini -yhdistelmähoito

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini (50 mg/m2) yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2 ) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC- ryhmässä, p = 0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4–42,1) AT-ryhmässä ja 31,9 viikkoa (95 % CI: 27,4–36,0) AC-ryhmässä.

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä, p = 0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) AC-ryhmässä.

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyi enemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %), asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksi vakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ja 4 potilasta AC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmella oli kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon ja sitä seuraavan seurantavaiheen aikana.

TAXOTERE ja trastutsumabi -yhdistelmähoito

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia

(100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakselin ja trastutsumabin yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin atrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2-positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH-positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon:

Parameteri

 

Dosetakseli + trastutsumabi1

 

Dosetakseli1

 

 

 

n = 92

 

n = 94

 

Vaste

 

61 %

 

34 %

 

(95 % CI)

 

(50–71)

 

(25–45)

 

Mediaani vasteen keston

 

 

 

 

 

pituus (kk)

 

11,4

 

5,1

 

(95 % CI)

 

(9,2–15,0)

 

(4,4–6,2)

 

Mediaani TTP (kk)

 

10,6

 

5,7

 

(95 % CI)

 

(7,6–12,9)

 

(5,0–6,5)

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

30,52

 

22,12

 

(95 % CI)

 

(26,8–ne)

 

(17,6–28,9)

ei

(TTP) = Aika taudin uudelleen

 

etenemiseen:“ne” tarkoittaa, että

sitä ei voitu määrittää tai sitä

oltu vielä saavutettu.

 

 

 

 

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

2 Arvioitu mediaani elossaoloaika

TAXOTERE ja kapesitabiini -yhdistelmähoito

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää (dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää (dosetakseli yksinään).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman sitä

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja kokonaiselossaolo olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %). Morfiinianalgeetin

(p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p = 0,06) ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

TAXOTERE yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30 - 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko (TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin (AUC

6 mg/ml·min) 30–60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna

6-10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaaniaika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmille on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

TCis

VCis

Tilastollinen analyysi

 

n = 408

n = 404

 

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

11,3

10,1

Suhteellinen riski : 1,122

 

 

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 5,4 %

 

 

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 6,2 %

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaaniaika taudin etenemiseen

 

 

 

(viikkoa):

22,0

23,0

Suhteellinen riski : 1,032

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Kokonaisvaste (%):

31,6

24,5

Hoitojen välinen ero : 7,1 %

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin aste ja hoidon alue), jotka perustuivat arvioituun potilasjoukkoon.

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn toimintakykypisteissä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

Dosetakseli-karboplatiiniyhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä vähintään samanarvoista tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Eturauhassyöpä

Randomoidussa faasin III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistentti metastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60, randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

Mitoksantroni 12 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi kokonaiselossaoloaika kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseliryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka

Dosetakseli

Mitoksantroni

 

3. viikko

viikoittain

joka 3. viikko

Potilaiden lukumäärä

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0–21,2)

(15,7–19,0)

(14,4–18,6)

Suhteellinen riski

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619–0,936)

(0,747–1,113)

--

p-arvo*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5–51,3)

(41,9–53,9)

(26,4–37,3)

p-arvo*

0,0005

< 0,0001

--

Potilaiden lukumäärä

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1–42,7)

(24,0–39,1)

(15,5–28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

Kasvainten vaste (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2–18,6)

(4,2–14,2)

(3,0–12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

Stratifioitu log rank -testi

*Kynnys tilastolliselle merkitsevyydelle = 0,0175 **PSA: Prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakselihoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimus suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi niiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiin joko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmänn hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1–16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1- 12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p = 0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös kokonaiselossaoloaika, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä

22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p = 0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi. Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

 

3,7

(95 % CI)

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

Suhteellinen riski

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189–1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Suhteellinen riski

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041–1,606)

*p-arvo

 

0,0201

 

 

 

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu logrank -testi

 

 

 

Alaryhmä analyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempia TCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, ei enää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF- hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18–30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmän paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30-kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan huonontumiseen 5 %:lla (p = 0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn toimintakykypisteiden selkeään huononemiseen (p = 0,0088).

Pään ja kaulan alueen syöpä

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323) Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN)

induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiiniin 75 mg/m2 ja 5- fluorourasiiliin 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti. Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia 100 mg/m2 yhdistettynä 5- fluorourasiiliin 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti.

Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8–2,0 Gy kerran päivässä, 5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66–70 Gy), tai kiihdytettynä / hyperfraktioituna hoitona

(kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositellaan 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa.

Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TFP- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia tai vastaavaa 500 mg suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p = 0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p = 0,0128. Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) alkuhoidossa (Intent-to-Treat -analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

11,4

 

8,3

(95 % CI)

(10,1–14,0)

 

(7,4–9,1)

Mukautettu suhteellinen riski

0,70

 

(95 % CI)

(0,55–0,89)

*p-arvo

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

14,5

(95 % CI)

(15,7–24,0)

 

(11,6–18,7)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,56–0,93)

**p-arvo

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

53,6

(95 % CI)

(60,4–74,6)

 

(46,0–61,0)

***p-arvo

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

 

[kemoterapia ± sädehoito] (%)

72,3

 

58,6

(95 % CI)

(65,1–78,8)

 

(51,0–65,8)

***p-arvo

0,006

 

Mediaani vasteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n = 128

 

n = 106

(kuukausia)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4–24,6)

 

(10,2–17,4)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,52–0,99)

**p-arvo

0,0457

 

Suhteellinen riski alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + 5 FU-kombinaation hyödyllisyyttä * Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekä WHO-suorituskyvyn mukaan)

**Logrank-testi

***Khiin neliö -testi

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissä verrattuna PF-hoitoryhmään (p = 0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavissa pään- ja kaulan syöpäpotilaiden PSS-HN-testeissä, jotka on suunniteltu mittaamaan puheen ymmärrettävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskyky oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita, joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainostaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m² laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa .

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeen annettiin induktiokemoterapiaa 3–8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22–56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1.5) viikoittain yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivää viikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70-72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansa kemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli elossaolo (OS, overall survival), joka oli merkittävästi pidempi (log rank -testi, p = 0,0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verattuna PF:ään (mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (suhteellinen riski (HR) = 0,70, 95% luottamusväli (CI) = 0,54-0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta-aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että riski taudin etenemiseen tai kuolemaan väheni 29%:a ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95% CI 0,56–0,90; log rank -testi

p = 0,004). Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla,

joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to-Treat analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli + Cis +

 

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediaani kokonaiselossaoloaika (kk)

70,6

 

 

30,1

(95% CI)

(49,0–NA)

 

(20,9–51,5)

Suhteellinen riski:

0,70

 

(95% CI)

(0,54–0,90)

 

*p-arvo

0,0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

35,5

 

 

13,1

(95% CI)

(19,3–NA)

 

(10,6–20,2)

Suhteellinen riski:

0,71

 

(95% CI)

(0,56–0,90)

 

**p-arvo

0,004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

kemoterapiaan (%)

(65,8–77,2)

 

(57,9–70,2)

(95% CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0,070

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

tutkimushoitoon [kemoterapia ±

(70,8–81,5)

 

(65,5–77,1)

kemosädehoito] (%)

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0, 209

 

Suhteellinen riski pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + fluorourasiilihoitoa *Adjustoimaton log-rank testi

**Adjustoimaton log-rank testi, ei adjustoitu monimuuttujille

***Khiin neliö -testi, ei adjustoitu monimuuttujille NA – ei sovellettavissa (not applicable)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on luopunut vaatimuksestaan toimittaa tutkimustulokset TAXOTERE- valmisteen käytöstä lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa (ks. kohta 4.2 pediatrinen käyttö).

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20–115 mg/m2- annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α-, β- ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta.

Jakautuminen

Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin

113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Erityisryhmät

Ikä ja sukupuoli

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa.

Maksan vajaatoiminta

Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2).

Nesteen kerääntyminen elimistöön

Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmähoito

Doksorubisiini

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin (doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin ja sysklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti.

Kapesitabiini

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Sisplatiini

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli-infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Sisplatiini ja 5-fluorourasiili

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Prednisoni ja deksametasoni

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla.

Prednisoni

Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevan mutageeninen in vitro mikronukleus- ja kromosomiaberraatiotestissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleustestissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT-geenimutaatiomäärityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselin farmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Konsentraatti-injektiopullo: polysorbaatti 80 sitruunahappo.

Liuottimen injektiopullo: etanoli 95 %

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

2 vuotta.

Kantaliuos: Valmis kantaliuos sisältää dosetakselia 10 mg/ml, ja se tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Kantaliuoksen on kuitenkin osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään 2°C - 8°C:ssa tai huoneenlämmössä

(alle 25 °C).

Infuusioliuos: infuusioliuos tulee käyttää 4 tunnin sisällä huoneenlämmössä (alle 25 °C).

6.4Säilytys

Säilytä 2 °C – 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kukin läpipainopakkaus sisältää:

kerta-annosinjektiopullon infuusiokonsentraattia ja

kerta-annosinjektiopullon liuotinta.

TAXOTERE 20 mg/0.5 ml infuusiokonsentraatin injektiopullo:

7 ml kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on vihreä repäisysuojus.

Tämä injektiopullo sisältää 0,5 ml dosetakselipolysorbaatti-80 -liuosta, jonka konsentraatio on

40 mg/ml (sisällön määrä: 24,4 mg/0,61 ml). TAXOTERE-valmistetta kehitettäessä on osoitettu, että tämä sisällön määrä kompensoi seosta valmistettaessa syntyvän liuoshävikin joka johtuu vaahtoamisesta, adheesiosta injektiopullon seinämiin ja ”kuolleesta tilavuudesta”. Tämä ylitäyttö varmistaa sen, että kun TAXOTERE-injektiopullon koko sisältö on laimennettu mukana seuraavaan liuottimeen, valmiista liuoksesta voidaan ottaa mahdollisimman tarkasti 2 ml, joka sisältää dosetakselia 10 mg/ml, mikä vastaa etiketissä ilmoitettua määrää 20 mg injektiopulloa kohti.

Liuottimen injektiopullo:

7 ml kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on väritön, läpinäkyvä repäisysuojus.

Liuottimen injektiopullo sisältää 1,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jossa on 13 painoprosenttia etanolia (95 %) (sisällön määrä: 1,98 ml). Koko liuotinainemäärän sisällön lisääminen TAXOTERE 20 mg/0.5 ml infuusiokonsentraatin injektiopulloon varmistaa sen, että valmiin liuoksen dosetakseli-konsentraatio on 10 mg/ml.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

TAXOTERE on syöpälääke ja kuten muidenkin potentiaalisesti toksisten yhdisteiden yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä TAXOTERE-valmistetta ja valmistettaessa TAXOTERE- liuoksia. Käsineitten käyttöä suositellaan.

Mikäli TAXOTERE-infuusiokonsentraatti, kantaliuos tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon kanssa, kosketuskohta on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos TAXOTERE- infuusiokonsentraatti, kantaliuos tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot on välittömästi ja perusteellisesti huuhdeltava vedellä.

Laskimoon annettavan infuusion valmistaminen:

a) TAXOTERE-kantaliuoksen valmistaminen (dosetakseli 10 mg/ml)

Jos injektiopulloja on säilytetty jääkaapissa, anna tarvittavan määrän TAXOTERE-laatikoita seistä huoneenlämmössä (alle 25 °C) 5 minuuttia.

Vedä injektioruiskuun aseptisesti ruiskua ja neulaa käyttäen kuhunkin TAXOTERE-injektiopulloon tarkoitettu koko liuotinainemäärä kallistamalla osittain injektiopulloa.

Injisoi koko injektioruiskun sisältö vastaavaan TAXOTERE-injektiopulloon.

Vedä ruisku ja neula pois injektiopullosta ja sekoita kääntelemällä pulloa ylösalaisin vähintään 45 sekunnin ajan. Älä ravista.

Anna kantaliuoksen seistä 5 minuuttia huoneenlämmössä (alle 25 °C) ja tarkista sen jälkeen, että liuos on homogeenista ja kirkasta. (Vaahtoaminen on normaalia vielä 5 minuutin kuluttuakin valmisteessa olevan polysorbaatti 80:n vuoksi.)

Valmis kantaliuos sisältää dosetakselia 10 mg/ml, ja se tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Kantaliuoksen on kuitenkin osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään +2 °C - +8 °C:ssa tai huoneenlämmössä (alle 25 °C).

b) Infuusioliuoksen valmistaminen

Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia useamman kuin yhden kantaliuosinjektiopullon sisällön. Käytä pohjana potilaalle milligrammoina määrättyä annosta ja vedä aseptisesti injektioneulan avulla

riittävä määrä valmista kantaliuosta injektiopulloista injektioruiskuun. Valmista kantaliuosta sisältävissä injektiopulloissa on dosetakselia 10 mg/ml. Jos tarvittava annos on esimerkiksi 140 mg dosetakselia, valmista kantaliuosta tarvitaan 14 ml.

Injisoi tarvittava määrä kantaliuosta infuusiopussiin tai -pulloon, jossa on 250 ml 5 %:sta glukoosiliuosta tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-infuusionestettä.

Jos tarvittava dosetakseliannos on suurempi kuin 200 mg, infuusionesteen määrää on lisättävä siten, että dosetakselin pitoisuus valmiissa infuusioliuoksessa on enintään 0,74 mg/ml.

Sekoita infuusiopussin tai -pullon sisältö heiluttelemalla sitä edestakaisin.

TAXOTERE-infuusioliuos on käytettävä 4 tunnin sisällä. Liuos on annettava aseptisesti 1 tunnin infuusiona huoneenlämmössä (alle 25 °C) ja normaaleissa valaistusolosuhteissa.

Kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet myös TAXOTERE-kantaliuos ja valmis infuusioliuos on tarkistettava visuaalisesti ennen käyttöä. Sakkaa sisältävät liuokset on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Aventis Pharma S.A., 20, avenue Raymond Aron,92165 Antony Cedex,Ranska

8.MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/002/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivä: 27. marraskuuta 1995

Viimeisin uudistamispäivä: 27. marraskuuta 2005

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

TAXOTERE 80 mg/2 ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen TAXOTERE 80 mg/2 ml konsentraatin kerta-annosinjektiopullo sisältää dosetakselitrihydraattia määrän joka vastaa 80 mg dosetakselia (vedetön). Viskoosi liuos sisältää 40 mg/ml vedetöntä dosetakselia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Jokainen liuottimen kerta-annosinjektiopullo sisältää 13 % (w/w) etanolia (95 % v/v) injektionesteisiin käytettävässä vedessä (932 mg etanolia 95 % v/v).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten.

Konsentraatti on kirkas viskoosi, keltainen tai ruskeankeltainen liuos.

Liuotin on väritön liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Rintasyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

TAXOTERE monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

TAXOTERE yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

TAXOTERE yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

TAXOTERE on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Pään ja kaulan alueen syöpä

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Suositeltu annos:

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin vähentämiseksi.

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.4).

Dosetakselia annetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3. viikko kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen muuttaminen hoidon aikana). Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin

vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiinitabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30–60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1–3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5-fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks. myös Annoksen muuttaminen hoidon aikana).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat

huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin – 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1–4 ajan. Tämä hoito annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten muuttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana:

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on ≥ 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2, ja/tai 75 mg:sta/m2

60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4 stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai potilaiden joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei- hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää 65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa:

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan dosetakseli / kapesitabiini - hoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0–1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0–1:ksi, ja sitten jatka hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä dosetakseliannos.

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa:

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2 . Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus 4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa uudelleen dosetakselilla seuraavilla hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle

> 1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy. (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Toksisuus

Annoksen muuttaminen

Ripuli gradus 3

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.

 

Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.

Ripuli gradus 4

Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU- annoksia

 

20 %:lla.

 

Toinen kerta: keskeytä hoito.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU- annosta 20 %:lla.

gradus 3

Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa

 

jaksoissa.

 

Kolmas kerta: pienennä dosetakseli annosta 20 %:lla

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa

gradus 4

seuraavissa jaksoissa.

 

Toinen kerta: pienennä dosetakseli annosta 20 %:lla.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen muuttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

SCCHN rekisteröintitutkimuksissa potilaille, ja joille kehittyi komplisoitunut neutropenia (mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6-15) kaikissa seuraavissa sykleissä.

Erityispotilasryhmät

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Dosetakseli 100 mg/m2-monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot

(ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT –arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissa käyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat

TAXOTERE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu lasten nenänielun karsinoomassa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla. TAXOTERE-valmistetta ei ole relevanttia käyttää lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan perusteella iäkkäitä varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Dosetakselia ei saa antaa potilaille, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm3.

Dosetakselia ei saa antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille, koska tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention

insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2).

Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutopeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on varauduttava. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio, bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä dosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta.

Hengityselimet

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa on ilmoitettu ja ne voivat liittyä kuolemantapauksiin. Sädepneumoniittitapauksia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet samaan

aikaan sädehoitoa.

Jos uusia keuhko-oireita ilmenee tai olemassa olevat pahenevat, potilasta on seurattava huolellisesti, tutkittava välittömästi ja hoidettava asianmukaisesti. Dosetakselihoidon keskeyttämistä suositellaan, kunnes diagnoosi on selvillä. Tukihoidon varhainen aloittaminen voi parantaa potilaan kliinistä tilaa. Dosetakselihoidon jatkamisen hyöty on arvioitava huolellisesti.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja samanaikaisesti alkalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi

75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x UNL; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Hermosto

Vakavan, perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Sydäntoksisuus

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla, erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka 3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Silmät

Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla. Potilaalle on tehtävä nopeasti täydellinen oftalmologinen tutkimus, jos hänen näkönsä heikkenee. Jos rakkulainen makulaturvotus diagnosoidaan, dosetakselihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohta 4.8).

Muut

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana ja miesten hoidon päättymistä seuraavien vähintään 6 kuukauden ajan (ks. kohta 4.6).

Dosetakselin ja voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Ruoasulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropenia, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta (CHF)

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan. Imusolmukkeisiin levinneeseen rintasyöpään TAC-hoitoa saaneilla potilailla on suurempi riski saada sydämen vajaatoiminta ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myeloidisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski- suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät

Tietoa on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksian ja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla verrattuna alle 65-vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi iäkkäillä verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot oli ≥ 10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin.

TCF:llä hoidettuja iäkkäitä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 13 % (w/w) etanolia 95 % v/v (alkoholi) eli enintään 932 mg etanolia 95 % v/v liuotininjektiopulloa kohti, mikä vastaa 23 ml olutta tai 9,5 ml viiniä injektiopulloa kohti.

Se voi olla haitallista niille, jotka sairastavat alkoholismia.

Alkoholin määrä on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla ja riskiryhmillä, kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia.

Mahdolliset vaikutukset keskushermostoon on otettava huomioon.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi muuttaa muiden lääkevalmisteiden vaikutuksia.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi haitata potilaiden kykyä ajaa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, ketokonatsoli ja erytromysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa.

Annettaessa yhdistelmänä CYP3A4-inhibiittorin kanssa dosetakselin haittavaikutukset voivat lisääntyä vähentyneen metabolian vuoksi. Jos voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä ei voida välttää, edellytetään tarkkaa kliinistä seurantaa, ja dosetakselin annosmuutokset voivat olla tarpeen voimakkaan CYP3A4- inhibiittorihoidon aikana (ks. kohta 4.4). Dosetakselin antaminen yhdistelmänä voimakkaan CYP3A4- inhibiittorin, ketokonatsolin kanssa johti dosetakselipuhdistuman vähenemiseen 49 %:lla 7 potilaan farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4 entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4 entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuttaneet dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin samanaikaisella annolla ei ollut vaikutusta näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Vähäiset tiedot yhdestä kontrolloimattomasta tutkimuksesta viittasivat dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 % suurempi kuin karboplatiinin monoterapian yhteydessä aiemmin ilmoitetut arvot.

4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoito ole selvästi indisoitu.

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Imetys

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

Raskauden ehkäisy (miehet ja naiset)

Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on genotoksisia vaikutuksia, ja se saattaa muuttaa miesten fertiliteettiä (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisestä sekä hakemaan ohjeita sperman säilyttämisestä ennen hoitoa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Taxotere- valmisteessa oleva etanolimäärä voi heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta 4.4).

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto haittavaikutuksista kaikissa käyttöaiheissa

Haittavaikutukset, joiden katsotaan johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti TAXOTEREsta on saatu:

1312 potilaasta, jotka saivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia monoterapiana.

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.

255 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa .

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

1276 potilaasta (744 TAX 316 -tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79 potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5- fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criteria:n (gradus 3 = G3, gradus 3–

4 = G3/4 ja gradus 4 = G4) ja COSTART- ja MedDRA-luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000,

< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopekia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oli epäonnistunut (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu,

dyspnea ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoille on tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä = palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteen kerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

Infektiot, joihin liittyy

 

 

mukaan lukien sepsis ja

G4 neutropenia (G3/4:

 

 

pneumonia, joka on

4,6 %)

 

 

kuolemaanjohtava

 

 

 

1,7 %:ssa)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 76,4 %);

Trombosytopenia (G4:

 

 

Anemia (G3/4: 8,9 %);

0,2 %)

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 5,3 %)

 

 

Aineenvaihdunta- ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %)

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea

 

 

 

0,07 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriö

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio;

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

Verenvuoto

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus (vaikea

 

 

rintakehä ja

2,7 %)

 

 

välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimist

Stomatiitti (G3/4: 5,3 %);

Ummetus(vaikea

Esofagiitti (vaikea:

ö

Ripuli (G3/4: 4 %);

0,2 %); Vatsakipu

0,4 %)

 

Pahoinvointi (G3/4: 4 %)

(vaikea 1 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 3 %);

Maha-suolikanavan

 

 

 

verenvuoto (vaikea

 

 

 

0,3 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Iho-oireet (G3/4: 5,9 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (vaikea

 

 

 

2,6 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea 1,4 %)

Nivelsärky

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

Infuusiopaikan reaktiot;

 

antopaikassa

6,5 %)

Ei-sydänperäinen

 

todettavat haitat

Astenia (vaikea: 11,2 %);

rintakipu (vaikea :

 

 

Kipu

0,4 %)

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

 

kohoaminen (< 5 %);

 

 

 

G3/4 Veren alkalisen

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 3 %);

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

Veri ja imukudos

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus dosetakselihoidossa kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3 kuukauden kuluessa.

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopesiasta, joka ei ollut korjaantunut tutkimuksen lopussa. Ihoreaktioista 73 % korjaantui 21 vuorokaudessa.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0–42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos 489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä on raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojen aikana.

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE 75 mg/m² monoterapialla

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 54,2 %);

Kuumeinen neutropenia

 

Anemia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombosytopenia (G4: 1,7 %)

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

Aineenvaihdunta- ja ravitsemus

Anoreksia

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

neuropatia (G3/4: 0,8 %)

neuropatia (G3/4: 2,5 %)

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

vakava)

Verisuonisto

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

Ummetus

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,7 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Kynsimuutokset (vaikea:

 

Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %);

 

 

Kipu

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (< 2 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja doksorubisiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

 

 

 

91,7 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Kuumeinen

 

 

 

neutropenia;

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 1,2 %)

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta;

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei-

 

 

 

vaikea)

 

Verisuonisto

 

 

Hypotensio

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Stomatiitti (G3/4:

 

 

 

7,8 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Oksentelu(G3/4: 5 %);

 

 

 

Ummetus

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset

 

 

 

(vaikea: 0.4 %); Iho-

 

 

 

oireet (ei-vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea:

Infuusiokohdan reaktiot

 

antopaikassa

8,1 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea:

 

 

 

1,2 %);

 

 

 

Kipu

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

kohoaminen(< 1 %);

 

 

G3/4 Veren alkalisen

G3/4 ALAT:n

 

 

fosfataasin kohoaminen

kohoaminen (< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja sisplatiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

Kuumeinen neutropenia

 

 

51,5 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

2,5 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3:

 

 

 

3,7 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio (G3/4: 0,7 %)

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi(G3/4:

Ummetus

 

 

9,6 %);

 

 

 

Oksentelu(G3/4:

 

 

 

7,6 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 2 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset

 

 

 

(vaikea 0,7 %); Iho-

 

 

 

oireet (G3/4: 0,2 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea

 

 

sidekudos

0,5 %)

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea 9,9 %);

Infuusiokohdan reaktiot;

 

antopaikassa todettavat

Nesteretentio (vaikea

Kipu

 

haitat

0,7 %);

 

 

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

kohoaminen (2,1 %);

kohoaminen (0,5 %);

 

 

G3/4 ALAT:n

G3/4 Veren alkalisen

 

 

kohoaminen (1,3 %)

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(0,3 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia (sisältäen

 

 

neutropeniat, joihin liittyy kuume ja

 

 

antibiootien käyttö) tai neutropeninen

 

 

sepsis;

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

Hermosto

Parestesiat; Päänsärky; Makuhäiriöt;

 

 

Heikentynyt tunto

 

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto; Konjunktiviitti

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Lymfedeema

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nenäverenvuoto; Nielun/kurkunpään kipu;

 

välikarsina

Nasofaryngiitti; Hengenahdistus;

 

 

Yskä; Nuha

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi; Ripuli; Oksentelu;

 

 

Ummetus; Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

Vatsakipu

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia; Eryteema; Ihottuma;

 

 

Kynsimuutokset

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky; Nivelsärky; Raajasärky;

 

 

Luukipu; Selkäsärky

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Yleisoireetja antopaikassa

Astenia; Perifeerinen turvotus; Kuume;

Letargia

todettavat haitat

Uupumus; Limakalvotulehdus; Kipu;

 

 

Influenssan tyyppiset oireet; Rintakipu;

 

 

Vilunväristykset

 

Tutkimukset

Painon nousu

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli ja trastutsumabi –ryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 % potilaista.

Veri ja imukudos

Erittäin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilalla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC kriteerejä). Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4) 76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä dosetakselilla hoidetut potilaat).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja kapesitabiinin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

≥ 1 , ≤ 10– % potilaista

 

≥ 10 % potilaista

 

Infektiot

 

Suun sienitulehdus (G3/4:

 

 

< 1 %)

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 63 %);

Trombosytopenia (G3/4: 3 %)

 

Anemia (G3/4: 10 %)

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 1 %);

Kuivuminen (G3/4: 2 %)

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

Heitehuimaus;

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

Päänsärky (G3/4: < 1 %);

 

 

Perifeerinen neuropatia

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nielun/kurkunpään kipu

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

(G3/4: 2 %)

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

Nenäverenvuoto (G3/4: < 1 %)

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 18 %);

Ylävatsakipu;

 

Ripuli (G3/4: 14 %);

Suun kuivuminen

 

Pahoinvointi (G3/4: 6 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %);

 

 

Vatsakipu (G3/4: 2 %);

 

 

Dyspepsia

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

≥ 1 , ≤ 10– % potilaista

 

≥ 10 % potilaista

 

Ihon ja ihonalainen kudos

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4:

Dermatiitti;

 

24 %)

Ihottuma (G3/4: < 1 %);

 

Alopesia (G3/4: 6 %);

Kynsien värjäytymät;

 

Kynsimuutokset (G3/4: 2 %)

Kynsien irtoaminen (G3/4:

 

 

1 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky (G3/4: 2 %);

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

Nivelsärky (G3/4: 1 %)

Selkäsärky (G3/4: 1 %);

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (G3/4: 3 %);

Letargia;

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 1 %);

Kipu

 

Uupumus/ voimattomuus

 

 

(G3/4: 5 %);

 

 

Perifeerinen turvotus (G3/4:

 

 

1 %);

 

Tutkimukset

 

Painon lasku;

 

 

G3/4 veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (9 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa eturauhassyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja prednisonin tai prednisolonin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

Trombosytopenia; (G3/4: 0,6 %);

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Sydän

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

toiminnan heikkeneminen (G3/4:

 

 

0,3 %)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

välikarsina

 

Hengenahdistus (G3/4: 0,6 %);

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0,3 %)

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus (G3/4: 3,9 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

Neutropenia (G3/4: 59,2

 

 

 

%); Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

(G3/4: ei sovellettavissa)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4:

Perifeerinen

Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %);

motorinen neuropatia

0 %)

 

Perifeerinen sensorinen

(G3/4: 0 %)

Neurotoksisuus (G3/4:

 

neuropatia (G3/4: < 0,1 %)

 

0%)

 

 

 

Uneliaisuus (G3/4: 0%)

Silmät

Konjunktiviitti (G3/4:

Lisääntynyt

 

 

< 0,1 %)

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

0,1 %);

 

 

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

(G3/4: 0,2 %);

 

 

 

 

 

Verisuonisto

Kuumat aallot (G3/4:

Hypotensio (G3/4:

 

 

0,5 %)

0 %)

Lymfedeema (G3/4:

 

 

Laskimotulehdus

0 %)

 

 

(G3/4: 0%)

 

Hengityselimet,

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

rintakehä ja

 

 

 

välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Vatsakipu (G3/4:

 

 

5,0 %);

0,4 %)

 

 

Stomatiitti (G3/4: 6,0 %);

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,5 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (jatkuva: < 3 %);

 

 

kudos

Ihotoksisuus (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (G3/4: 0,7 %);

 

 

sidekudos

Nivelsärky (G3/4: 0,2 %)

 

 

Sukupuolielimet ja

Amenorrea (G 3/4: ei

 

 

rinnat

sovellettavissa)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

antopaikassa todettavat

Kuume (G3/4: ei

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4:

 

 

 

0 %)

 

 

 

Painon lasku (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805)

Hermosto

Niistä 84 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 10 potilaalla paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyöpätutkimuksen (TAX 316) seuranta-aikana.

Sydän

TAX316-tutkimuksessa 26 potilaalle (3,5 %) TAC-ryhmässä ja 17 potilaalle (2,3 %) FAC-ryhmässä ilmaantui sydämen vajaatoiminta. Kummassakin tutkimusryhmässä yhtä potilasta lukuunottamatta kaikilla potilailla todettiin sydämen vajaatoiminta yli 30 päivän kuluttua hoitojakson jälkeen. Kaksi potilasta TAC-ryhmässä ja neljä potilasta FAC-ryhmässä kuolivat sydämen vajaatoiminnan takia. GEICAM 9805 -tutkimuksessa 3 potilaalle (0,6 %) TAC-ryhmässä ja 3 potilaalle (0,6 %) FAC- ryhmässä kehittyi sydämen vajaatoiminta seurantajakson aikana. Yksi TAC-ryhmän potilas kuoli dilatoivaan kardiomyopatiaan.

Iho ja ihonalainen kudos

TAX316-tutkimuksen seurantajakson aikana raportoitiin kemoterapiahoidon jälkeen jatkunutta alopesiaa 687:llä TAC-ryhmän 744 potilaasta ja 645:llä FAC-ryhmän 736 potilaasta. Seurantajakson lopussa (todellinen seuranta-ajan mediaani oli 96 kk) alopesian todettiin jatkuvan 29:llä TAC-ryhmän potilaalla (3,9 %) ja 16:lla FAC-ryhmän potilaalla (2,2 %).

GEICAM 9805 -tutkimuksessa alopesia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 49:llä TAC-ryhmän potilaalla (9,2 %) ja 35:llä FAC-ryhmän potilaalla (6,7 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyvä alopesia ilmeni tai paheni seurantajakson aikana 42:lla TAC- ryhmän potilaalla (7,9 %) ja 30:llä FAC-ryhmän potilaalla (5,8 %).

Sukupuolielimet ja rinnat

Niistä 202 potilaasta, joilla todettiin amenorreaa kemoterapiahoidon lopussa TAX316-tutkimuksessa, amennorea jatkui edelleen 121 potilaalla seuranta-aikana.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa amenorrea jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli

10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin18:lla TAC-ryhmän potilaalla (3,4 %) ja 5:llä FAC-ryhmän potilaalla (1,0 %).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

TAX316-tutkimuksessa perifeerisen turvotuksen todettiin jatkuvan edelleen 19 potilaalla niistä

119 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus TAC-ryhmässä ja 4 potilaalla niistä 23 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus FAC-ryhmässä.

GEICAM 9805 –tutkimuksessa lymfedeeman todettiin jatkuvan 4 potilaalla 5:stä TAC-ryhmässä ja 1 potilaalla 2:sta FAC-ryhmässä kemoterapiahoidon lopussa eikä se poistunut seurantajakson aikana (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta). Astenia jatkui seurantajaksolla

(seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 12:lla TAC-ryhmän potilaalla (2,3 %) ja 4:llä FAC-ryhmän potilaalla (0,8 %).

Akuutti leukemia / Myelodysplastinen oireyhtymä

TAX316-tutkimuksen 10-vuotis seurannan jälkeen raportoitiin akuuttia leukemiaa 4 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta. Myelodysplastista oireyhtymää raportoitiin

2 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta.

GEICAM-tutkimuksessa 10 vuoden seurantajakson jälkeen akuuttia leukemiaa esiintyi yhdellä potilaalla (0,2 %:lla) 532 potilaasta TAC-ryhmässä. Yhtään tapausta ei raportoitu FAC-ryhmän potilaista. Kummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

Neutropeeniset komplikaatiot

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF-profylaksian sen jälkeen, kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF- profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

Ilman primääriä G-CSF

Primääri

 

profylaksiaa (n = 111)

G-CSF profylaksia

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenia (Gradus 4)

104 (93.7)

(32.1)

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

(25.2)

(5.5)

 

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(12.6)

(5.0)

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(1.8)

5 (1.2)

(Gradus 3-4)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Neutropeeniset infektiot;

 

 

Infektiot (G3/4: 11,7 %)

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

8,8 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia.

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %)

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0 %)

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

1,0 %)

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

Gastrointestinaalinen kipu

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

(G3/4: 1,0 %);

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %)

Esofagiitti/dysfagia/

 

 

nielemiskipu (G3/4: 0,7 %)

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia (G3/4: 4,0 %)

Ihottuma, kutina(G3/4: 0,7 %);

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

0,7 %);

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä-

 

 

uhkaava: 1 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääriprofylaksiassa 19,3 %:lla potilaista (10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:lla ja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa pään ja kaulan alueen syövän hoidossa TAXOTERE:n

75mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX 323)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot

 

 

 

(G3/4:6,3 %)

 

 

 

Neutropeeniset

 

 

 

infektiot

 

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien kystat

 

 

 

ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia

Kuumeinen neutropenia

 

 

(G3/4:76,3 %);

 

 

 

Anemia

 

 

 

(G3/4:9,2 %);

 

 

 

Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4:5,2 %)

 

 

Immuunijärjestelmän

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

häiriöt

 

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

(G3/4:0,6 %)

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt

Heitehuimaus

 

 

/Hajuharha;

 

 

 

Perifeerinen

 

 

 

sensorinen

 

 

 

neuropatia

 

 

 

(G3/4:0,6 %)

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

 

Konjunktiviitti

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen

 

Sydän

 

Sydänlihasiskemia (G3/4:

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

1,7 %)

(G3/4: 0,6 %)

Verisuonisto

 

Laskimokierron häiriö

 

 

 

(G3/4:0,6 %)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ummetus;

 

 

(G3/4:0,6 %);

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

Stomatiitti

nielemiskipu (G3/4:0,6 %);

 

 

(G3/4;4,0 %);

Vatsakipu;

 

 

Ripuli

Dyspepsia;

 

 

(G3/4:2,9 %);

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

Oksentelu

(G3/4:0,6 %)

 

 

(G3/4:0,6 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia

Kutiava ihottuma;

 

kudos

(G3/4:10,9 %)

Kuiva iho;

 

 

 

Hilseilevä ihottuma

 

 

 

(G3/4:0,6 %)

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4:0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia

 

 

antopaikassa

(G3/4:3,4 %);

 

 

todettavat haitat

Kuume

 

 

 

(G3/4:0,6 %);

 

 

 

Nesteretentio;

 

 

 

Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

Neutropeniset infektiot

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 1,2 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien kystat

 

 

 

ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 83,5 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus (G3/4: 2,0

 

 

Perifeerinen sensorinen

%); Perifeerinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

motorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

Konjunktiviitti

Kuulo ja

Kuulon heikkeneminen

 

 

tasapainoelin

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Sydän

 

Rytmihäiriöt (G3/4:

Sydämen

 

 

2,0 %)

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4: 0,8

 

 

Stomatiitti (G3/4: 20,7 %);

%);

 

 

Oksentelu (G3/4: 8,4 %);

Vatsakipu (G3/4: 1,2

 

 

Ripuli (G3/4: 6,8 %);

%);

 

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

Vatsan alueen

 

 

nielemiskipu (G3/4: 12,0 %);

verenvuoto (G3/4:

 

 

Ummetus (G3/4: 0,4 %)

0,4 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 4,0 %);

Kuiva iho;

 

kudos

Kutiava ihottuma

Hilseilevä ihottuma

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,4 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

Turvotus (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

Painon nousu

Markkinoilletulon jälkeinen seuranta

Hyvän- ja pahanlaatuiset neoplasmat (mukaanlukien kystat ja polyypit)

Ilmoituksia akuutista myeloidista leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselin annon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvät joskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin. Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaen runsaaseen kyynelvuotoon. Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla.

Kuulo ja tasapainoelin

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydän

Sydäninfarkteista on raportoitu harvoin.

Verisuonisto

Laskimoperäisiä tromboembolioita on raportoitu harvoin.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää sekä interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa, joskus kuoleman aiheuttaneita, on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatio tapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista tai perforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropeenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineillä potilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema. Tapauksia pysyvästä alopesiasta on raportoitu (yleisyys tuntematon).

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu. Noin 20 %:iin näistä tapauksista ei liittynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä kuten munuaistoksisia lääkevalmisteita tai maha-suolikanavan häiriöitä.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu.

Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumista ja keuhkoedeemaa on raportoitu harvoin.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Elektrolyyttitasapainon häiriöitä on ilmoitettu. Hyponatremiatapauksia on ilmoitettu ja ne ovat useimmiten liittyneet dehydraatioon, oksenteluun ja pneumoniaan. Hypokalemiaa, hypomagnesemiaa ja hypokalsemiaa todettiin yleensä maha-suolikanavan häiriöiden ja erityisesti ripulin yhteydessä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa. Yliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluvia oireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Taksaanit, ATC-koodi: L01CD 02

Vaikutusmekanismi

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuluksiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

Dosetakselin on osoitettu in vitro hajoittavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dosetakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Rintasyöpä

TAXOTERE, doksorubisiini ja syklofosfamidi -yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18–70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1–3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksirubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC-ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa p.o. 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5 vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC- ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Tutkimuksessa tehtiin kaksi välianalyysiä ja yksi loppuanalyysi. Ensimmäinen välianalyysi oli suunniteltu 3 vuoden päähän ajankohdasta, jolloin puolet tutkimuspotilaista oli rekrytoitu. Toinen välianalyysi tehtiin, kun kaiken kaikkiaan 400 DFS-tapahtumaa oli kirjattu, jonka tuloksena seuranta- ajan mediaani oli 55 kuukautta. Loppuanalyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat käyneet 10-vuotis seurantatarkastuksessa (lukuun ottamatta niitä, joilla oli ollut DFS-tapahtuma, tai joiden osalta yhteydenpito oli katkennut ennen seurantaa). Tautivapaa elossaoloaika (DFS) oli ensisijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika (OS) oli toissijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma.

Loppuanalyysi tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 96 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään. TAC-hoidetuilla potilailla 10 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC-ryhmään

(39 % vs. 45 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 6 % (p = 0,0043). Kokonaiselossaoloaika

10 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (76 % vs. 69 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 7 % (p = 0,002). Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski-suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset osoittavat positiivista hyöty/riski-suhdetta TAC-hoidolle verrattuna FAC-hoitoon.

TAC-potilaiden mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöiden analyysi:

 

 

Tautivapaa elossaolo

Kokonaiselossaoloaika

Potilasjouk-

Potilaiden

Suhteel-

95 % CI

p =

Suhteel-

95 % CI

p =

ko

lukumäärä

linen

 

 

linen

 

 

 

 

riski*

 

 

riski*

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

keiden

 

 

 

 

 

 

 

määrä

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1–3

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*suhteellinen riski alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo ja kokonaiselossaoloaika verrattuna FAC-hoitoon.

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat TAXOTERE-valmisteen käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan.

1060 potilasta satunnaistettiin saamaan liitännäishoitona joko TAXOTEREvalmistetta 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC-ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2 , jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC-ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cm ja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2–3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin 3 viikon välein yhteensä 6 sykliä. TAXOTERE annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoon päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC-ryhmässä 230 potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeeniä 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan.

Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Yksi pääanalyysi ja yksi päivitetty analyysi suoritettiin. Pääanalyysi analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 5 vuotta (seuranta-ajan mediaani oli 77 kuukautta). Päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 10 vuotta (seuranta- ajan mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja olivat käyneet seurantakäynnillä (paitsi, jos heillä oli päätetapahtumana tautivapaa elossaolo tai he olivat pudonneet seurannasta aikaisemmin). Tautivapaa elossaoloaika oli ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (suhteellinen riski = 0,68, 95% CI (0,49–0,93), p = 0.01). Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 16,5 %:a pienempi riski saada relapseja verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,84, 95 % CI (0,65–1,08), p=0,1646). DFS data ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta siihen liittyi yhä positiivinen suuntaus, joka suosi TAC-hoitoa.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla kokonaiselossaoloaika oli myös pidempi TAC- haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC- hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,76, 95% CI (0,46–1,26, p = 0,29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneiden potilaiden riski kuolla oli 9 %:a pienempi verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,91, 95 % CI (0,63–1,32)).

Eloon jääneiden osuus oli 93,7 %:a TAC-ryhmässä ja 91,4 % FAC-ryhmässä 8-vuoden seurannan jälkeen sekä 91,3 %:a TAC-ryhmässä ja 89 %:a FAC-ryhmässä 10-vuoden seurannan jälkeen.

Positiivinen hyöty-riskisuhde säilyi ennallaan TAC-hoidon eduksi FAC-hoitoon verrattuna.

TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan varsinaisessa analyysissä (seuranta-ajan mediaani 77 kuukautta) (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (Intent-to-treat -analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen

95% CI

 

lukumäärä TAC-

riski*

 

 

ryhmässä

 

 

Kaikki potilaat

0,68

0,49–0,93

Ikäkategoria 1

 

 

 

< 50 vuotta

0,67

0,43–1,05

≥ 50 vuotta

0,67

0,43–1,05

Ikäkategoria 2

 

 

 

< 35 vuotta

0,31

0,11–0,89

≥ 35 vuotta

0,73

0,52–1,01

Hormonalinen

 

 

 

reseptoristatus

 

 

 

Negatiivinen

0,7

0,45–1,1

Positiivinen

0,62

0,4–0,97

Tuumorin koko

 

 

 

≤ 2 cm

0,69

0,43–1,1

> 2 cm

0,68

0,45–1,04

Histologinen gradus

 

 

 

Gradus1 (sisältää

0,79

0,24–2,6

luokittelemattoman

 

 

 

graduksen)

 

 

 

Gradus 2

0,77

0,46–1,3

Gradus 3

0,59

0,39–0,9

Menopausaalinen

 

 

 

status

 

 

 

 

 

 

Potilasjoukko

Potilaiden

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen

95% CI

 

lukumäärä TAC-

riski*

 

 

ryhmässä

 

 

Premenopausaalinen

0,64

0,40–1

Postmenopausaalinen

0,72

0,47–1,12

* suhteellinen riski (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat -analyysi) on esitetty alla

 

 

 

Suhteellinen riski

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Alaryhmät

(n = 539)

(n = 521)

(95% CI)

p-arvo

Relatiivinen indikaatio

 

 

 

 

kemoterapialle on olemassa

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Kyllä

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

PR = progesteronireseptori

aER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

TAXOTERE monoterapiana

Dosetakselilla on tehty kaksi satunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoituneessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmen viikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p = 0,01) ja

lyhensi vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p = 0,007) vaikuttamatta kokonaiselossaoloaikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p = 0,38) tai taudin etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p = 0,54).

Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kun taas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolme fataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:n ja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m2 kuuden viikon välein ja 6 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p = 0,0004) ja pidensi kokonaiselossaoloaikaa (11 kk vs. 9 kk, p = 0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p = 0,10), dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p = 0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseli-ryhmään (23,0 %).

TAXOTERE ja doksorubisiini -yhdistelmähoito

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini (50 mg/m2) yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC- ryhmässä, p = 0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4 -42,1) AT-ryhmässä ja 31,9 viikkoa (95 % CI: 27,4- 36,0) AC-ryhmässä.

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä, p = 0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8- 65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8-53,2) AC-ryhmässä.

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyi enemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %), asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksi vakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ja 4 potilasta AC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmella oli kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon ja sitä seuraavan seurantavaiheen aikana.

TAXOTERE ja trastutsumabi -yhdistelmähoito

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia

(100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakselin ja trastutsumabin-yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin atrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2-positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH-positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon:

Parameteri

 

Dosetakseli + trastutsumabi1

 

Dosetakseli1

 

 

 

n = 92

 

n = 94

 

Vaste

 

61 %

 

34 %

 

(95 % CI)

 

(50–71)

 

(25–45)

 

Mediaani vasteen keston

 

 

 

 

 

pituus (kk)

 

11,4

 

5,1

 

(95 % CI)

 

(9,2–15,0)

 

(4,4–6,2)

 

Mediaani TTP (kk)

 

10,6

 

5,7

 

(95 % CI)

 

(7,6–12,9)

 

(5,0–6,5)

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

30,52

 

22,12

 

(95 % CI)

 

(26,8–ne)

 

(17,6–28,9)

 

(TTP) = Aika taudin uudelleen

 

etenemiseen:“ne” tarkoittaa, että

sitä ei voitu määrittää tai sitä ei

oltu vielä saavutettu.

 

 

 

 

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

2 Arvioitu mediaani elossaoloaika

TAXOTERE ja kapesitabiini -yhdistelmähoito

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää (dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää (dosetakseli yksinään).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman sitä

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja kokonaiselossaolo olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %). Morfiinianalgeetin

(p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p = 0,06) ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

TAXOTERE yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30-60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko (TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin (AUC

6 mg/ml·min) 30-60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna 6-10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaani-aika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmälle on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

TCis

VCis

Tilastollinen analyysi

 

n = 408

n = 404

 

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

11,3

10,1

Suhteellinen riski : 1,122

 

 

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 5,4 %

 

 

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 6,2 %

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaani-aika taudin etenemiseen

 

 

 

(viikkoa):

22,0

23,0

Suhteellinen riski : 1,032

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Kokonaisvaste (%):

31,6

24,5

Hoitojen välinen ero : 7,1 %

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin aste ja hoidon alue), jotka perustuivat arvioituun potilasjoukkoon.

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn toimintakykypisteissä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

Dosetakseli-karboplatiiniyhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä vähintään samanarvoista tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Eturauhassyöpä

Randomoidussa faasin III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistentti metastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60, randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

Mitoksantroni 12 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi kokonaiselossaoloaika kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseliryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka

Dosetakseli

Mitoksantroni

 

3. viikko

viikoittain

joka 3. viikko

Potilaiden lukumäärä

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0–21,2)

(15,7–19,0)

(14,4–18,6)

Suhteellinen riski

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619–0,936)

(0,747–1,113)

--

p-arvo†*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5–51,3)

(41,9–53,9)

(26,4–37,3)

p-arvo*

0,0005

<0,0001

--

Potilaiden lukumäärä

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1–42,7)

(24,0–39,1)

(15,5–28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

Kasvainten vaste (%)

12.1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2–18,6)

(4,2–14,2)

(3,0–12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

†Stratifioitu log rank -testi

 

 

 

*Kynnys tilastolliselle merkitsevyydelle = 0,0175 **PSA: Prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakseli hoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimus suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi niiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiin joko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmän hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1–16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1- 12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p = 0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös kokonaiselossaoloaika, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä

22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p = 0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi. Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCH

CF

 

n = 221

n = 224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

3,7

(95 % CI)

(4,86–5,91)

(3,45–4,47)

Päätetapahtuma

TCH

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Suhteellinen riski

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189–1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Suhteellinen riski

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041–1,606)

*p-arvo

 

0,0201

 

 

 

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu logrank -testi

 

 

 

Alaryhmäanalyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempia TCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, ei enää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF- hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18–30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmän paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30 kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan huonontumiseen 5 %:lla (p = 0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn toimintakykypisteiden selkeään huononemiseen (p = 0,0088).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323) Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN)

induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiiniin 75 mg/m2 ja 5- fluorourasiiliin 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti. Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia 100 mg/m2 yhdistettynä 5- fluorourasiiliin 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti.

Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8–2,0 Gy kerran päivässä, 5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66–70 Gy), tai kiihdytettynä / hyperfraktioituna hoitona (kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositellaan 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa.

Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TFP- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia tai vastaavaa 500 mg suun kautta 2 kertaa

vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p = 0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p = 0,0128. Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) alkuhoidossa (Intent-to-Treat –analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

11,4

 

8,3

(95 % CI)

(10,1–14,0)

 

(7,4–9,1)

Mukautettu suhteellinen riski

0,70

 

(95 % CI)

(0,55–0,89)

*p-arvo

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

14,5

(95 % CI)

(15,7–24,0)

 

(11,6–18,7)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,56–0,93)

**p-arvo

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

53,6

(95 % CI)

(60,4–74,6)

 

(46,0–61,0)

***p-arvo

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

 

[kemoterapia ± sädehoito] (%)

72,3

 

58,6

(95 % CI)

(65,1–78,8)

 

(51,0–65,8)

***p-arvo

0,006

 

Mediaani vasteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n = 128

 

n = 106

(kuukausia)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4–24,6)

 

(10,2–17,4)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,52–0,99)

**p-arvo

0,0457

 

Suhteellinen riski alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + 5 FU-kombinaation hyödyllisyyttä * Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekä WHO-suorituskyvyn mukaan)

**Logrank-testi

***Khiin neliö -testi

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissä verrattuna PF-hoitoryhmään (p = 0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavissa pään- ja kaulan syöpäpotilaiden PSS-HN-testeissä, jotka on suuniteltu mittaamaan puheen ymmärretävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskyky oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita, joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainostaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m² laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa .

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeen annettiin induktiokemoterapiaa 3–8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22–56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1.5) viikoittain yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivää viikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70-72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansa kemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli elossaolo (OS, overall survival), joka oli merkittävästi pidempi (log rank -testi, p = 0,0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verattuna PF:ään (mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (suhteellinen riski (HR) = 0,70, 95% luottamusväli (CI) = 0,54-0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta-aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että riski taudin etenemiseen tai kuolemaan väheni 29%:a ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95% CI 0,56–0,90; log rank -testi

p = 0,004). Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla,

joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to-Treat Analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli + Cis +

 

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediaani kokonaiselossaoloaika (kk)

70.6

 

 

30.1

(95% CI)

(49.0-NA)

 

(20.9-51.5)

Suhteellinen riski:

0.70

 

(95% CI)

(0.54-0.90)

 

*p-arvo

0.0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

35.5

 

 

13.1

(95% CI)

(19.3-NA)

 

(10.6 - 20.2)

Suhteellinen riski:

0.71

 

(95% CI)

(0.56 - 0.90)

 

**p-arvo

0.004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

71.8

 

 

64.2

kemoterapiaan (%)

(65.8-77.2)

 

 

(57.9-70.2)

(95% CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0.070

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

76.5

 

 

71.5

tutkimushoitoon [kemoterapia +/-

(70.8-81.5)

 

 

(65.5-77.1)

kemosädehoito] (%)

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0.209

 

Suhteellinen riski pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + fluorourasiilihoitoa *Adjustoimaton log-rank testi

**Adjustoimaton log-rank testi, ei adjustoitu monimuuttujille

***Chi-neliötesti, ei adjustoitu monimuuttujille NA-ei sovellettavissa (not applicable)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on luopunut vaatimuksestaan toimittaa tutkimustulokset TAXOTERE- valmisteen käytöstä lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa (ks. kohta 4.2 pediatrinen käyttö).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20-115 mg/m2- annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α, β ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta.

Jakautuminen

Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.∙mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin

113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Erityisryhmät

Ikä ja sukupuoli

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa.

Maksan vajaatoiminta

Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2).

Nesteen kerääntyminen elimistöön

Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmähoito

Doksorubisiini

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin (doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin ja sysklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti.

Kapesitabiini

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Sisplatiini

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli- infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Sisplatiini ja 5-fluorourasiili

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Prednisoni ja deksametasoni

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla.

Prednisoni

Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevan mutageeninen in vitro mikronukleus- ja kromosomiaberraatiotestissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleustestissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT-geenimutaatiomäärityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselin farmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Konsentraatti-injektiopullo: polysorbaatti 80 sitruunahappo.

Liuottimen injektiopullo: etanoli 95 %

injektionesteisiin käytettävä vesi.

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

3 vuotta

Kantaliuos: Valmis kantaliuos sisältää dosetakselia 10 mg/ml, ja se tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Kantaliuoksen on kuitenkin osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään 2°C - 8°C:ssa tai huoneenlämmössä (alle 25 °C).

Infuusioliuos: infuusioliuos tulee käyttää 4 tunnin sisällä huoneenlämmössä (alle 25 °C).

6.4 Säilytys

Säilytä 2 °C - 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kukin läpipainopakkaus sisältää:

kerta-annosinjektiopullon konsentraattia ja

kerta-annosinjektiopullon liuotinta.

TAXOTERE 80 mg/2 ml infuusiokonsentraatin injektiopullo:

15 ml kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on punainen repäisysuojus.

Tämä injektiopullo sisältää 2 ml dosetakselipolysorbaatti-80 -liuosta, jonka konsentraatio on

40 mg/ml (sisällön määrä: 94,4 mg/2,36 ml). TAXOTERE-valmistetta kehitettäessä on osoitettu, että tämä sisällön määrä kompensoi seosta valmistettaessa syntyvän liuoshävikin joka johtuu vaahtoamisesta, adheesiosta injektiopullon seinämiin ja ”kuolleesta tilavuudesta”. Tämä ylitäyttö varmistaa sen, että kun TAXOTERE-injektiopullon koko sisältö on laimennettu mukana seuraavaan liuottimeen, valmiista liuoksesta voidaan ottaa mahdollisimman tarkasti 8 ml, joka sisältää dosetakselia 10 mg/ml, mikä vastaa etiketissä ilmoitettua määrää 80 mg injektiopulloa kohti.

Liuottimen injektiopullo:

15 ml kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on väritön, läpinäkyvä repäisysuojus.

Liuottimen injektiopullo sisältää 6 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jossa on 13 painoprosenttia etanolia (95 %) (sisällön määrä: 7,33 ml). Koko liuotinainemäärän sisällön lisääminen TAXOTERE 80 mg/2 ml infuusiokonsentraatin injektiopulloon varmistaa sen, että valmiin liuoksen dosetakseli- konsentraatio on 10 mg/ml.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

TAXOTERE on syöpälääke ja kuten muidenkin potentiaalisesti toksisten yhdisteiden yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä TAXOTERE-valmistetta ja valmistettaessa TAXOTERE- liuoksia. Käsineitten käyttöä suositellaan.

Mikäli TAXOTERE-infuusiokonsentraatti, kantaliuos tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon kanssa, kosketuskohta on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos TAXOTERE- infuusiokonsentraatti, kantaliuos tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot on välittömästi ja perusteellisesti huuhdeltava vedellä.

Laskimoon annettavan infuusion valmistaminen:

a) TAXOTERE-kantaliuoksen valmistaminen (dosetakseli 10 mg/ml)

Jos injektiopulloja on säilytetty jääkaapissa, anna tarvittavan määrän TAXOTERE-laatikoita seistä huoneenlämmössä (alle 25 °C) 5 minuuttia.

Vedä injektioruiskuun aseptisesti ruiskua ja neulaa käyttäen kuhunkin TAXOTERE-injektiopulloon tarkoitettu koko liuotinainemäärä kallistamalla osittain injektiopulloa.

Injisoi koko injektioruiskun sisältö vastaavaan TAXOTERE-injektiopulloon.

Vedä ruisku ja neula pois injektiopullosta ja sekoita kääntelemällä pulloa ylösalaisin vähintään 45 sekunnin ajan. Älä ravista.

Anna kantaliuoksen seistä 5 minuuttia huoneenlämmössä (alle 25 °C) ja tarkista sen jälkeen, että liuos on homogeenista ja kirkasta. (Vaahtoaminen on normaalia vielä 5 minuutin kuluttuakin valmisteessa olevan polysorbaatti 80:n vuoksi.)

Valmis kantaliuos sisältää dosetakselia 10 mg/ml, ja se tulisi käyttää välittömästi valmistamisen jälkeen. Kantaliuoksen on kuitenkin osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 8 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään +2 °C - +8 °C:ssa tai huoneenlämmössä (alle 25 °C).

b) Infuusioliuoksen valmistaminen

Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia useamman kuin yhden kantaliuosinjektiopullon sisällön. Käytä pohjana potilaalle milligrammoina määrättyä annosta ja vedä aseptisesti injektioneulan avulla riittävä määrä valmista kantaliuosta injektiopulloista injektioruiskuun. Valmista kantaliuosta sisältävissä injektiopulloissa on dosetakselia 10 mg/ml. Jos tarvittava annos on esimerkiksi 140 mg dosetakselia, valmista kantaliuosta tarvitaan 14 ml.

Injisoi tarvittava määrä kantaliuosta infuusiopussiin tai -pulloon, jossa on 250 ml 5 %:sta glukoosiliuosta tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-infuusionestettä.

Jos tarvittava dosetakseliannos on suurempi kuin 200 mg, infuusionesteen määrää on lisättävä siten, että dosetakselin pitoisuus valmiissa infuusioliuoksessa on enintään 0,74 mg/ml.

Sekoita infuusiopussin tai -pullon sisältö heiluttelemalla sitä edestakaisin.

TAXOTERE-infuusioliuos on käytettävä 4 tunnin sisällä. Liuos on annettava aseptisesti 1 tunnin infuusiona huoneenlämmössä (alle 25 °C) ja normaaleissa valaistusolosuhteissa.

Kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet myös TAXOTERE-kantaliuos ja valmis infuusioliuos on tarkistettava visuaalisesti ennen käyttöä. Sakkaa sisältävät liuokset on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Aventis Pharma S.A., 20, avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Ranska

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/002/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivä: 27. marraskuuta 1995

Viimeisin uudistamispäivä: 27. marraskuuta 2005

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

TAXOTERE 20 mg/1 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml konsentraattia sisältää 20 mg dosetakselia trihydraattina.

Jokainen 1 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 20 mg dosetakselia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Jokainen injektiopullo konsentraattia sisältää 0,5 ml vedetöntä etanolia (395 mg).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti liuosta varten (steriili konsentraatti).

Konsentraatti on vaalean keltainen tai ruskeankeltainen liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Rintasyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

TAXOTERE monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

TAXOTERE yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

TAXOTERE yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

TAXOTERE on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat mahalaukun metastasoivaa adenokarsinoomaa, mukaan lukien ruokatorvi- mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

Pään ja kaulan alueen syöpä

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa on tarkoitettu paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän induktiohoitoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Dosetakseli tulee antaa solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Suositeltu annos:

Rinta-, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, mahalaukun sekä pään ja kaulan alueen syövässä voidaan esilääkityksenä käyttää kortikosteroidia suun kautta kuten deksametasonia 16 mg/vrk (esim. 8 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) 3 päivää alkaen 1 päivä ennen dosetakselin antamista, ellei kontraindisoitu (ks. kohta 4.4). Profylaktisesti voidaan käyttää G-CSF:ää luuydintoksisuuden riskin vähentämiseksi.

Eturauhassyövässä annettaessa samanaikaisesti prednisonia tai prednisolonia suositeltu esilääkityksen annostelu on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.4).

Dosetakselia annetaan yhden tunnin infuusiona joka 3. viikko.

Rintasyöpä

Leikattavissa olevan paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyövän ja rintasyövän, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin liitännäishoidossa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta joka 3. viikko kuuden syklin ajan (TAC-hoito) (ks. myös annoksen muuttaminen hoidon aikana). Paikallisesti levinneen tai metastasoineen rintasyövän hoidossa yksinään käytettynä suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2. Ensi linjan hoidossa yhdistelmänä doksorubisiinin (50 mg/m2) kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2.

Yhdistelmänä trastutsumabin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 100 mg/m2 joka 3. viikko trastutsumabin annostelun ollessa joka viikko. Rekisteröintitutkimuksessa dosetakselihoito aloitettiin vuorokausi ensimmäisen trastutsumabiannoksen jälkeen. Seuraavat dosetakseliannokset annettiin

välittömästi trastutsumabin infuusion päättymisen jälkeen, jos aiempi trastutsumabiannos oli hyvin siedetty. Trastutsumabin annos ja antotapa ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 joka 3. viikko kapesitabiiniannoksen ollessa 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen seuraa 1 viikon tauko. Kapesitabiinitabletit otetaan 30 min. kuluessa ruokailun jälkeen. Kapesitabiiniannos lasketaan ihon pinta-alan mukaan (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Aiemmin kemoterapiaa saamattomien ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2, jota seuraa välittömästi sisplatiini 75 mg/m2 30–60 minuutin kuluessa. Platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 monoterapiana.

Eturauhassyöpä

Suositeltu annos dosetakselia on 75 mg/m2. Prednisonia tai prednisolonia annetaan 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa suun kautta yhtäjaksoisesti (ks. kohta 5.1).

Mahalaukun adenokarsinooma

Suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1– 3 tunnin infuusiona (molemmat ainoastaan päivänä 1). Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5-fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä annettuna 24 tunnin infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko. Potilaiden tulee saada antiemeettia esilääkityksenä ja riittävä nesteytys ennen sisplatiinin annostelua. G-CSF:ää tulee käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi (ks. myös Annoksen muuttaminen hoidon aikana).

Pään ja kaulan alueen syöpä

Potilaille tulee antaa esilääkityksenä antiemeettejä ja riittävä nesteytys (ennen sisplatiinihoitoa ja sen jälkeen). G-CSF:ää voidaan käyttää profylaktisesti hematologisen toksisuuden vähentämiseksi. Kaikki tutkimusten TAX 323 ja TAX 324 dosetakselia sisältäviin ryhmiin kuuluvat potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323)

Ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seuraa sisplatiini 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Sisplatiini-infuusion jälkeen seuraa 5- fluorourasiili 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Hoito toistetaan joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä. Solunsalpaajahoidon jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Paikallisesti levinneen (teknisesti ei ole leikattavissa, mahdollisuudet parantaa kirurgisesti ovat

huonot ja tavoitteena on elimen säilyttäminen) pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) induktiohoitoon suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona päivänä 1. Tämän jälkeen annetaan 100 mg/m2 sisplatiinia 30 minuutin – 3 tunnin infuusiona, jonka jälkeen annetaan 5-fluorourasiilia 1000 mg/m2/vrk jatkuvana infuusiona päivien 1–4 ajan. Tämä hoito annetaan joka 3. viikko yhteensä 3 hoitosykliä. Kemoterapian jälkeen potilaille tulee antaa sädehoitoa.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annosten muuttamiseksi ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana:

Yleistä

Dosetakselia tulee antaa potilaalle silloin, kun neutrofiilimäärä on ≥ 1500 solua/mm3.

Potilaiden, joilla esiintyy joko kuumeista neutropeniaa, neutrofiilimäärä < 500 solua/mm3 yli viikon ajan, vaikeita tai kumulatiivisia ihoreaktioita tai vaikeaa perifeeristä neuropatiaa dosetakselihoidon

aikana, dosetakseliannosta tulee pienentää 100 mg:sta/m2 75 mg:aan/m2, ja/tai 75 mg:sta/m2 60 mg:aan/m2. Jos potilas kokee edelleen näitä reaktioita annostuksella 60 mg/m2, hoito on keskeytettävä.

Rintasyövän liitännäishoito

Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat rintasyövän liitännäishoitona dosetakselia, doksorubisiiniä ja syklofosfamidia (TAC). Potilaille, jotka saavat kuumeisen neutropenian ja/tai neutropeenisen infektion, dosetakseliannosta tulee pienentää 60 mg:aan/m2 kaikissa myöhemmissä sykleissä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Potilaille, joille kehittyy gradus 3 tai 4 stomatiitti, tulee annosta pienentää 60 mg:aan/m2.

Yhdistelmähoito sisplatiinin kanssa

Potilaiden, joiden dosetakselin aloitusannos on ollut 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiinin kanssa ja joiden verihiutaleiden määrä alimmillaan on ollut edellisen hoitokuurin aikana < 25000 solua/mm3, tai potilaiden, joilla esiintyy kuumeista neutropeniaa, tai potilaiden, joilla esiintyy vakavaa ei- hematologista toksisuutta, dosetakseliannosta tulee pienentää 65 mg:aan/m2 seuraavilla kerroilla. Sisplatiinin annoksen pienentämisen osalta ks. vastaava valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa

Kapesitabiinin annosmuutokset, ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto.

Jos potilaalle ilmenee ensimmäisen kerran gradus 2 toksisuus, joka jatkuu seuraavaan dosetakseli / kapesitabiini- hoitoon asti, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0– 1:ksi. Jatka hoitoa 100 %:lla aloitusannoksella.

Jos potilaalle ilmenee toisen kerran gradus 2 toksisuus tai ensimmäisen kerran gradus 3

toksisuus missä tahansa hoitosyklin vaiheessa, älä aloita hoitoa, ennen kuin oireet lievittyvät gradus 0–1:ksi, ja sitten jatka hoitoa dosetakseliannoksella 55 mg/m2.

Minkä tahansa toksisuuden uusiutuessa tai gradus 4 toksisuuden ilmetessä keskeytä dosetakseliannos.

Trastutsumabin annoksen säätäminen, ks. trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa:

Mikäli G-CSF:n käytöstä huolimatta esiintyy kuumeista neutropeniaa, pitkittynyttä neutropeniaa tai neutropeenista infektiota, dosetakseliannos tulee pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Mikäli myöhemmin esiintyy komplisoitunutta neutropeniaa, tulee dosetakseliannos pienentää 60:stä 45 mg:aan/m2. Gradus 4 trombosytopeniassa tulee dosetakseliannos pienentää 75:stä 60 mg:aan/m2. Potilaita ei pidä hoitaa uudelleen dosetakselilla seuraavilla hoitojaksoilla ennen kuin neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle

> 1500 solua/mm3 ja verihiutaleet ovat korjaantuneet tasolle > 100 000 solua/mm3. Keskeytä hoito, jos näitä toksisuuksia esiintyy. (ks. kohta 4.4.).

Suositellut annosmuutokset toksisuudessa potilailla, joita hoidetaan dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin (5-FU):

Toksisuus

Annoksen muuttaminen

Ripuli gradus 3

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU annosta 20 %:lla.

 

Toinen kerta: pienennä sitten dosetakseliannosta 20 %:lla.

Ripuli gradus 4

Ensimmäinen kerta: pienennä dosetakseli- ja 5-FU- annoksia

 

20 %:lla.

 

Toinen kerta: keskeytä hoito.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: pienennä 5-FU- annosta 20 %:lla.

gradus 3

Toinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa seuraavissa

 

jaksoissa.

 

Kolmas kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Stomatiitti/mukosiitti

Ensimmäinen kerta: keskeytä ainoastaan 5-FU, kaikissa

gradus 4

seuraavissa jaksoissa.

 

Toinen kerta: pienennä dosetakseliannosta 20 %:lla.

Sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin annoksen muuttaminen, ks. vastaavat valmisteyhteenvedot.

SCCHN rekisteröintitutkimuksissa potilaille, joille kehittyi komplisoitunut neutropenia (mukaan lukien pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio), suositeltiin G-CSF:n käyttöä ennaltaehkäisevästi (esim. päivinä 6- 15) kaikissa seuraavissa sykleissä.

Erityispotilasryhmät

Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt

Dosetakseli 100 mg/m2-monoterapiasta saatujen farmakokineettisten tietojen perusteella potilailla, joilla sekä transaminaasiarvot (ALAT ja/tai ASAT) ovat yli 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa (ULN) korkeammalla että alkalinen fosfataasi on yli 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, suositeltu dosetakseliannos on 75 mg/m2 (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Potilailla, joilla seerumin bilirubiini on normaaliarvojen ylärajaa suurempi ja/tai ALAT- ja ASAT–arvot yli 3,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla sekä alkalinen fosfataasi on yli 6 kertaa normaaliarvojen ylärajaa suurempi, dosetakseliannoksen alentamista ei voida suositella eikä dosetakselia tule käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x ULN; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista.

Tietoja ei ole saatavilla niistä potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidoissa muissa käyttöaiheissa.

Pediatriset potilaat

TAXOTERE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu lasten nenänielun karsinoomassa yli 1 kuukauden ja alle 18 vuoden ikäisillä lapsilla. TAXOTERE-valmistetta ei ole relevanttia käyttää lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa.

Iäkkäät

Populaatiofarmakokinetiikan perusteella iäkkäitä varten ei ole erityisiä käyttöohjeita. Yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiaille tai vanhemmille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Potilaat, joiden neutrofiilien perustaso on < 1500 solua/mm3.

Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Huomioi vasta-aiheet myös lääkkeille, joita käytetään dosetakselin kanssa yhdistelmähoitona.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Rinta- ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä annetaan oraalisesta kortikosteroidista koostuva esilääkitys, kuten deksametasoni, ellei se ole vasta-aiheinen, 16 mg/päivä (esim. 8 mg 2 kertaa vuorokaudessa) 3 päivän ajan aloitettuna päivää ennen dosetakselin antoa, voi vähentää nesteretention

insidenssiä ja vaikeusastetta samoin kuin yliherkkyysreaktioiden vaikeusastetta. Eturauhassyövässä esilääkitys on deksametasonia 8 mg suun kautta 12 tuntia, 3 tuntia ja 1 tunti ennen dosetakseli- infuusiota (ks. kohta 4.2).

Hematologia

Neutropenia on yleisin dosetakseliin liittyvä haittavaikutus. Neutrofiilien pohjalukema on esiintynyt keskimäärin 7. hoitopäivän kohdalla, mutta aikaväli saattaa olla lyhyempi aiemmin runsaasti lääkityillä potilailla. Täydellistä verenkuvaa tulee seurata säännöllisesti kaikilla dosetakselihoitoa saavilla potilailla. Potilaita tulee hoitaa uudelleen dosetakselilla silloin, kun neutrofiilit ovat korjaantuneet tasolle ≥ 1500 solua/mm3 (ks. kohta 4.2).

Vaikean neutropenian sattuessa (< 500 solua/mm3 seitsemän päivää tai kauemmin) dosetakselihoidon aikana, suositellaan annoksen pienentämistä jäljellä olevien hoitoperiodien ajaksi tai asiaankuuluvien symptomaattisten hoitotoimenpiteiden käyttöä (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TCF) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää. TCF:llä hoidettujen potilaiden tulee saada profylaktisesti G-CSF:ää komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TCF:ää saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Potilailla, joita oli hoidettu dosetakselilla yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin (TAC) kanssa, kuumeista neutropeniaa ja/tai neutopeenisia infektioita esiintyi vähemmän, kun potilaat saivat primäärin G-CSF profylaksian. Primääriä G-CSF profylaksiaa tulisi harkita potilaille, jotka saavat liitännäishoitona TAC-hoitoa rintasyöpään komplisoidun neutropenian riskin pienentämiseksi (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai neutropeeninen infektio). TAC-hoitoa saavia potilaita tulee seurata tarkasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Yliherkkyysreaktiot

Yliherkkyysreaktioiden havaitsemiseksi potilaita tulee tarkkailla tiiviisti, varsinkin ensimmäisen ja toisen dosetakseli-infuusion aikana. Yliherkkyysreaktioita saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta, tämän vuoksi hypotension ja bronkospasmin hoitoon on varauduttava. Mikäli yliherkkyysreaktioita esiintyy, lievät oireet kuten punoitus tai paikalliset ihoreaktiot eivät vaadi hoidon keskeyttämistä. Vaikeat reaktiot, kuten voimakas hypotensio, bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus, vaativat kuitenkin välitöntä dosetakseli-infuusion keskeyttämistä ja asiaankuuluvaa hoitoa. Potilaita, joille on kehittynyt vaikeita yliherkkyysreaktioita, ei tule hoitaa uudelleen dosetakselilla.

Ihoreaktiot

Raajoihin paikallistunutta ihon punoitusta (kämmenet ja jalkapohjat), joihin liittyy turvotusta ja jota seuraa hilseily, on havaittu. Vaikeita oireita, kuten eruptioita, joita on seurannut hilseily ja jotka johtivat dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen on raportoitu (ks. kohta 4.2).

Nesteretentio

Potilaita on tarkkailtava tiiviisti, jos heillä esiintyy vaikeaa nesteretentiota, kuten nesteen kerääntymistä pleuraonteloon ja perikardiumiin ja askitesta.

Hengityselimet

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa on ilmoitettu ja ne voivat liittyä kuolemantapauksiin. Sädepneumoniittitapauksia on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet samaan

aikaan sädehoitoa.

Jos uusia keuhko-oireita ilmenee tai olemassa olevat pahenevat, potilasta on seurattava huolellisesti, tutkittava välittömästi ja hoidettava asianmukaisesti. Dosetakselihoidon keskeyttämistä suositellaan, kunnes diagnoosi on selvillä. Tukihoidon varhainen aloittaminen voi parantaa potilaan kliinistä tilaa. Dosetakselihoidon jatkamisen hyöty on arvioitava huolellisesti.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Dosetakseli 100 mg/m2 monoterapialla hoidettujen potilaiden vaara saada vaikeita haittavaikutuksia on kasvanut, jos heidän seerumin transaminaasiarvonsa (ALAT ja/tai ASAT) ovat 1,5 ja samanaikaisesti alkalinen fosfataasinsa (AFOS) 2,5 kertaa normaaliarvojen ylärajoja suurempia. Näitä vaikeita haittavaikutuksia ovat esim. toksisuudesta johtuvat kuolemat mukaan lukien sepsis, mahdolliset kuolemaan johtavat ruoansulatuskanavan verenvuodot sekä kuumeinen neutropenia, infektiot, trombosytopenia, stomatiitti ja astenia. Dosetakselin suositeltu annos on sen vuoksi

75 mg/m2 potilailla, joiden maksan toimintakokeet (LFT) ovat kohonneet. Maksan toimintakokeet tulisi tehdä ennen hoidon aloittamista ja jokaisen hoitojakson edellä (ks. kohta 4.2).

Mikäli seerumin bilirubiiniarvo ylittää normaaliarvojen ylärajan ja/tai ALAT- ja ASAT-arvo on yli 3,5-kertainen ja alkalinen fosfataasi yli 6-kertainen normaaliarvojen ylärajaan verrattuna, pienennettyä annostusta ei voida suositella, eikä dosetakselia pidä käyttää näillä potilailla muutoin kuin ehdottoman pakottavissa indikaatioissa.

Rekisteröintitutkimuksessa, jossa hoidettiin mahalaukun adenokarsinoomapotilaita kombinaatiohoidossa yhdessä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa, jätettiin ulkopuolelle potilaat, joiden ALAT ja/tai ASAT oli > 1,5 x ULN sekä alkalinen fosfataasi > 2,5 x ULN, ja

bilirubiini > 1 x UNL; näille potilaille ei voida suositella annosmuutoksia eikä dosetakselia pidä käyttää ellei se ole ehdottomasti aiheellista. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa ja jotka ovat saaneet dosetakselia yhdistelmähoidossa muissa käyttöaiheissa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta dosetakselilla ei ole tietoa.

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Sydäntoksisuus

Sydämen vajaatoimintaa on todettu dosetakselia yhdessä trastutsumabin kanssa saaneilla potilailla, erityisesti, jos sitä on edeltänyt antrasykliinejä (doksorubisiini tai epirubisiini) sisältävä solunsalpaajahoito. Vajaatoiminta saattaa olla kohtalaista tai vaikeaa ja siihen on liittynyt kuolemantapauksia (ks. kohta 4.8).

Potilaille, joille harkitaan dosetakselihoitoa yhdessä trastutsumabin kanssa, tulee tehdä lähtötilanteessa sydämen toiminnan arvio. Sydämen toimintaa tulee seurata hoidon aikana (esim. joka 3. kuukausi), jotta voidaan helpommin löytää ne potilaat, joille saattaa kehittyä sydämen toiminnan häiriöitä. Katso tarkemmat tiedot trastutsumabin valmisteyhteenveto.

Silmät

Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla. Potilaalle on tehtävä nopeasti täydellinen oftalmologinen tutkimus, jos hänen näkönsä heikkenee. Jos rakkulainen makulaturvotus diagnosoidaan, dosetakselihoito on lopetettava ja asianmukainen hoito aloitettava (ks. kohta 4.8).

Muut

Sekä miesten että naisten on käytettävä raskauden ehkäisyä hoidon aikana ja miesten hoidon päättymistä seuraavien vähintään 6 kuukauden ajan (ks. kohta 4.6).

Dosetakselin ja voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5).

Muuta huomioitavaa rintasyövän liitännäishoidoissa

Komplisoitunut neutropenia

Potilaille, joilla esiintyy komplisoitunut neutropenia (pitkittynyt neutropenia, kuumeinen neutropenia tai infektio) tulee harkita G-CSF:n käyttöä ja annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2).

Ruoasulatuselimistön reaktiot

Oireet, kuten alkava vatsakipu ja arkuus, kuume ja ripuli, joihin liittyy tai ei liity neutropenia, saattavat olla ruoansulatuskanavaan liittyvän vakavan toksisuuden varhaisia merkkejä ja ne tulee arvioida ja hoitaa asianmukaisesti.

Sydämen vajaatoiminta (CHF)

Potilaita tulee tarkkailla sydämen vajaatoiminnan oireiden osalta hoidon aikana sekä seurantajakson ajan. Imusolmukkeisiin levinneeseen rintasyöpään TAC-hoitoa saaneilla potilailla on suurempi riski saada sydämen vajaatoiminta ensimmäisen vuoden aikana hoidon jälkeen (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Leukemia

Dosetakseli-, doksorubisiini- ja syklofosfamidihoitoa (TAC) saaneilla potilailla myöhästyneen myelodysplasian tai myeloidisen leukemian riski vaatii hematologista seurantaa.

Potilaat, joilla on yli 4 positiivista imusolmuketta

Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski- suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta (ks. kohta 5.1).

Iäkkäät

Tietoa on vain vähän saatavilla dosetakselin käytöstä yli 70-vuotiaille potilaille yhdessä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa.

Eturauhassyöpätutkimuksessa kolmen viikon välein dosetakselilla hoidetuista 333 potilaasta 209 oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 68 oli yli 75-vuotiaita. Näillä potilailla kynsimuutosten ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi verrattuna tätä nuorempiin potilaisiin. Kuumeen, ripulin, anoreksian ja perifeerisen turvotuksen ilmaantuvuus ≥ 10 % oli suurempi 75-vuotiailla tai sitä vanhemmilla verrattuna alle 65-vuotiaisiin.

Mahasyöpätutkimuksessa 300 potilaan joukossa (221 potilasta tutkimuksen faasissa III ja 79 potilasta faasissa II), joita hoidettiin dosetakselilla yhdistettynä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin, 74 potilasta oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 4 potilasta oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Vakavien haittavaikutusten esiintymistiheys oli korkeampi iäkkäillä verrattuna nuorempiin potilaisiin. Seuraavien haittavaikutusten esiintymistiheys (kaikki gradukset): letargia, stomatiitti, neutropeeniset infektiot oli ≥ 10 % korkeampi 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin.

TCF:llä hoidettuja iäkkäitä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 50 tilavuus-% vedetöntä etanolia (alkoholia) eli enintään 395 mg vedetöntä etanolia injektiopulloa kohti, mikä vastaa 10 ml:aa olutta tai 4 ml:aa viiniä injektiopulloa kohti.

Se voi olla haitallista niille, jotka sairastavat alkoholismia.

Alkoholin määrä on otettava huomioon raskaana olevilla tai imettävillä naisilla, lapsilla ja riskiryhmillä, kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia.

Mahdolliset vaikutukset keskushermostoon on otettava huomioon.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi muuttaa muiden lääkevalmisteiden vaikutuksia.

Tämän lääkevalmisteen sisältämä alkoholimäärä voi haitata potilaiden kykyä ajaa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

In vitro tutkimukset ovat osoittaneet, että dosetakselin metaboliaa saattavat muuttaa sellaiset samanaikaisesti käytetyt lääkeaineet, jotka indusoivat tai estävät sytokromi P450 3A:ta tai joita sytokromi P450 3A metaboloi (ja täten saattavat estää kilpailevasti entsyymin toiminnan), kuten siklosporiini, ketokonatsoli ja erytromysiini. Tästä syystä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun hoidetaan näitä lääkevalmisteita samanaikaisesti saavia potilaita, koska merkittävän interaktion mahdollisuus on olemassa.

Annettaessa yhdistelmänä CYP3A4-inhibiittorin kanssa dosetakselin haittavaikutukset voivat lisääntyä vähentyneen metabolian vuoksi. Jos voimakkaan CYP3A4-inhibiittorin (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, indinaviirin, nefatsodonin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, telitromysiinin ja vorikonatsolin) samanaikaista käyttöä ei voida välttää, edellytetään tarkkaa kliinistä seurantaa, ja dosetakselin annosmuutokset voivat olla tarpeen voimakkaan CYP3A4- inhibiittorihoidon aikana (ks. kohta 4.4). Dosetakselin antaminen yhdistelmänä voimakkaan CYP3A4- inhibiittorin, ketokonatsolin kanssa johti dosetakselipuhdistuman vähenemiseen 49 %:lla 7 potilaan farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Dosetakselin farmakokinetiikkaa prednisonin kanssa on tutkittu metastasoivaa eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Dosetakseli metaboloituu CYP3A4-entsyymin kautta ja prednisonin tiedetään indusoivan CYP3A4-entsyymiä. Prednisonin ei todettu tilastollisesti merkitsevästi vaikuttavan dosetakselin farmakokinetiikkaan.

Dosetakseli sitoutuu runsaasti proteiineihin (> 95 %). Vaikka dosetakselin mahdollisia in vivo - interaktioita muun samanaikaisesti käytetyn lääkevalmisteen kanssa ei ole virallisesti tutkittu, in vitro -interaktiot vahvasti proteiineihin sitoutuneiden lääkeaineiden, kuten erytromysiinin, difenhydramiinin, propranololin, propafenonin, fenytoiinin, salisylaatin, sulfametoksatsolin ja natriumvalproaatin kanssa eivät vaikuttaneet dosetakselin sitoutumiseen proteiiniin. Lisäksi deksametasoni ei ole vaikuttanut dosetakselin sitoutumiseen proteiineihin eikä dosetakselilla ollut vaikutusta digitoksiinin sitoutumiseen.

Dosetakselin, doksorubisiinin ja syklofosfamidin samanaikaisella annolla ei ollut vaikutusta näiden lääkkeiden farmakokinetiikkaan. Vähäiset tiedot yhdestä kontrolloimattomasta tutkimuksesta viittasivat dosetakselin ja karboplatiinin väliseen yhteisvaikutukseen. Dosetakseliin yhdistettynä karboplatiinin puhdistuma oli noin 50 % suurempi kuin karboplatiinin monoterapian yhteydessä aiemmin ilmoitetut arvot.

4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Dosetakselin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole saatavilla tietoa. Dosetakselin on osoitettu olevan sekä embryo- että fetotoksisen kaniineilla ja rotilla ja alentavan fertiliteettiä rotilla. Dosetakseli, kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, saattaa aiheuttaa vahinkoa sikiölle, kun sitä annetaan raskaana oleville naisille. Tästä syystä dosetakselia ei saa käyttää raskauden aikana, ellei hoito ole selvästi indisoitu.

Dosetakselia saavia hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista ja mikäli nainen tulee raskaaksi, on hänen ilmoitettava tästä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Imetys

Dosetakseli on lipofiilinen aine, mutta ei tiedetä, erittyykö dosetakseli äidinmaitoon. Rintaruokinnassa oleville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi imettäminen on keskeytettävä dosetakselihoidon ajaksi.

Raskauden ehkäisy (miehet ja naiset)

Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää.

Hedelmällisyys

Prekliinisissä tutkimuksissa dosetakselilla on genotoksisia vaikutuksia, ja se saattaa muuttaa miesten fertiliteettiä (ks. kohta 5.3). Tämän vuoksi miespotilaita neuvotaan pidättäytymään lapsen hankkimisesta hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisestä sekä hakemaan ohjeita sperman säilyttämisestä ennen hoitoa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Taxotere- valmisteessa oleva etanolimäärä voi heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta 4.4).

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto haittavaikutuksista kaikissa käyttöaiheissa

Haittavaikutukset, joiden katsotaan johtuvan mahdollisesti tai todennäköisesti TAXOTEREsta on saatu:

1312 potilaasta, jotka saivat 100 mg/m2 ja 121 potilaasta, jotka saivat 75 mg/m2 dosetakselia monoterapiana.

258 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa.

406 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiinin kanssa.

92 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa.

255 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa.

332 potilaasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

1276 potilaasta (744 TAX 316 -tutkimuksessa ja 532 GEICAM 9805 -tutkimuksessa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

300 mahalaukun adenokarsinoomapotilasta (221 potilasta tutkimuksen faasin III osassa ja 79 potilasta faasin II osassa), jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5- fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

174 ja 251 pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta, jotka saivat dosetakselia yhdistelmänä sisplatiiniin ja 5-fluorourasiiliin kanssa (kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittatapahtumat on lueteltu).

Haittavaikutusten luokittelu tehtiin NCI Common Toxicity Criteria:n (gradus 3 = G3, gradus 3–

4 = G3/4 ja gradus 4 = G4) ja COSTART- ja MedDRA-luokittelujen mukaan. Yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000 -

< 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 - < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000); tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Yleisimmin raportoidut, ainoastaan dosetakseliin liittyvät haittavaikutukset ovat: neutropenia (joka oli palautuva ja ei-kumuloituva; mediaaniaika neutrofiilien pohjalukeman saavuttamiseen oli 7 päivää ja vaikean neutropenian (< 500 solua/mm3) mediaanikesto oli 7 päivää), anemia, alopekia, pahoinvointi, oksentelu, stomatiitti, ripuli ja astenia. Dosetakselin haittavaikutusten vakavuus saattaa lisääntyä, kun dosetakselia annetaan yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa.

Yhdistelmähoidosta trastutsumabin kanssa ilmoitetaan haittavaikutukset (kaikki asteet), joita raportoitiin ≥ 10 %. Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus lisääntyi trastutsumabi- yhdistelmällä (40 % vs. 31 %) ja Gradus 4 ei-vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus samoin (34 % vs. 23 %) verrattuna dosetakselin monoterapiaan.

Tavallisimmat hoitoon liittyneet haittavaikutukset (≥ 5 %) yhdistelmähoidosta kapesitabiinin kanssa ilmoitetaan faasi III tutkimuksesta rintasyöpäpotilaille, joiden hoito antrasykliinillä oli epäonnistunut (ks. kapesitabiinin valmisteyhteenveto).

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu usein dosetakselia käytettäessä:

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktioita on esiintynyt yleisesti muutaman minuutin kuluessa dosetakseli-infuusion aloittamisesta ja ne ovat olleet useimmiten vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Yleisimmät raportoidut oireet ovat olleet punoitus, ihottuma, johon voi liittyä kutina, rinnan puristus, selkäkipu, dyspnea ja lääkekuume tai vilunväristykset. Vakaville reaktioille on ollut luonteenomaista hypotensio ja/tai bronkospasmi tai yleistynyt lääkeihottuma/punoitus (ks. kohta 4.4).

Hermosto

Vakavan perifeerisen neurotoksisuuden kehittyminen edellyttää annoksen pienentämistä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Neurosensorisille oireille, joiden vaikeusaste on lievästä kohtalaiseen, ovat luonteenomaisia tuntoharhat, tuntohäiriöt ja kipu, johon liittyy polttelua. Neuromotorisille haitoille on tyypillistä pääasiallisesti lihasheikkous.

Iho ja ihonalainen kudos

Reversiibeleitä ihoreaktioita on todettu ja ne vaihtelivat yleensä vaikeusasteeltaan lievästä kohtalaiseen. Reaktiot ilmaantuivat ihottumana mukaan lukien paikalliset eruptiot pääasiassa jaloissa ja käsissä (mukaan lukien vakava käsi-jalkaoireyhtymä = palmoplantaarinen erytrodysestesia), mutta myös käsivarsissa, kasvoissa ja rintakehässä, ja usein niihin liittyi kutina. Eruptiot ilmaantuivat yleensä viikon sisällä dosetakseli-infuusion antamisesta. Harvemmin on raportoitu vakavista oireista, kuten eruptiosta ja sitä seuraavasta hilseilystä, jotka johtivat harvoin dosetakselihoidon keskeyttämiseen tai lopettamiseen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vakavat kynsiin liittyvät häiriöt ilmaantuivat hypo- tai hyperpigmentaationa ja joskus kipuna ja kynnen irtoamisena.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Reaktiot infuusiopaikassa olivat yleensä lieviä ja niitä olivat hyperpigmentaatio, inflammaatio, punoitus tai ihon kuivuus, flebiitti tai ekstravasaatio ja laskimoturvotus.

Nesteretentio käsittäen haittoja kuten perifeerinen turvotus ja harvemmin nesteen kerääntyminen keuhkopussiin, sydänpussiin, vatsaonteloon sekä painonnousu. Perifeerinen turvotus alkaa yleensä alaraajoista ja se voi yleistyä painon noustessa 3 kg tai enemmän. Nesteretention esiintymistiheys ja vaikeusaste kumuloituvat (ks. kohta 4.4).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %;

Infektiot, joihin liittyy G4

 

 

mukaan lukien sepsis ja

neutropenia (G3/4:

 

 

pneumonia, joka on

4,6 %)

 

 

kuolemaanjohtava

 

 

 

1,7 %:ssa)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

Trombosytopenia (G4:

 

 

76,4 %);

0,2 %)

 

 

Anemia (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

5,3 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 4 %);

 

 

 

Makuhäiriöt (vaikea

 

 

 

0,07 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriö

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio;

 

 

 

Hypertensio;

 

 

 

Verenvuoto

 

Hengityselimet,

Hengenahdistus (vaikea:

 

 

rintakehä ja

2,7 %)

 

 

välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimist

Stomatiitti (G3/4: 5,3 %);

Ummetus(vaikea: 0,2 %);

Esofagiitti (vaikea:

ö

Ripuli (G3/4: 4 %);

Vatsakipu (vaikea: 1 %);

0,4 %)

 

Pahoinvointi (G3/4: 4 %);

Maha-suolikanavan

 

 

Oksentelu (G3/4: 3 %);

verenvuoto (vaikea:

 

 

 

0,3 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Iho-oireet (G3/4: 5,9 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

2,6 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea:

Nivelsärky

 

sidekudos

1,4 %)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Nesteretentio (vaikea:

Infuusiopaikan reaktiot;

 

antopaikassa

6,5 %)

Ei-sydänperäinen

 

todettavat haitat

Astenia (vaikea: 11,2 %);

rintakipu (vaikea: 0,4 %)

 

 

Kipu

 

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

 

kohoaminen (< 5 %);

 

 

 

G3/4 Veren alkalisen

 

 

 

fosfataasin kohoaminen

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

G3/4 ASAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 3 %);

 

 

 

G3/4 ALAT:n

 

 

 

kohoaminen (< 2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE 100 mg/m² monoterapialla

Veri ja imukudos

Harvinainen: Verenvuotojaksot, joihin liittyi G3/4 trombosytopenia.

Hermosto

Tiedot oireiden helpottumisesta on olemassa 35,3 % potilaista, joille kehittyi neurotoksisuus dosetakselihoidossa, kun sitä käytettiin monoterapiana 100 mg/m2. Oireet helpottuivat spontaanisti 3 kuukauden kuluesssa.

Iho ja ihonalainen kudos

Erittäin harvinainen: Yksittäinen tapaus alopesiasta, joka ei ollut korjaantunut tutkimuksen lopussa.Ihoreaktioista 73 % korjaantui 21 vuorokaudessa.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Keskimääräinen kumulatiivinen annos hoidon keskeytymiseen oli yli 1000 mg/m2 ja keskimääräinen aika nesteretention korjautumiseen oli 16,4 viikkoa (0–42 viikkoa). Kohtalaisen tai vaikean nesteretention puhkeaminen (keskimääräisellä kumulatiivisella annoksella 818,9 mg/m2) viivästyi esilääkityillä potilailla verrattuna potilaisiin ilman esilääkitystä (keskimääräinen kumulatiivinen annos 489,7 mg/m2). Kuitenkin sitä on raportoitu joillakin potilailla hoidon alkujaksojen aikana.

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE 75 mg/m² monoterapialla

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 54,2 %);

Kuumeinen neutropenia

 

Anemia (G3/4: 10,8 %);

 

 

Trombosytopenia (G4: 1,7 %)

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vaikea)

Aineenvaihdunta- ja ravitsemus

Anoreksia

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

neuropatia (G3/4: 0,8 %)

neuropatia (G3/4: 2,5 %)

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei

 

 

vakava)

Verisuonisto

 

Hypotensio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 3,3 %);

Ummetus

 

Stomatiitti (G3/4: 1,7 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,8 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,7 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Kynsimuutokset (vaikea:

 

Iho-oireet (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Lihassärky

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (vaikea: 12,4 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea: 0,8 %);

 

 

Kipu

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (< 2 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja doksorubisiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 7,8 %)

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4:

 

 

 

91,7 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia;

 

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

Aineenvaihdunta ja

 

Anoreksia

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3: 0,4 %)

neuropatia (G3/4: 0,4 %)

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta;

 

 

 

Sydämen rytmihäiriöt (ei

 

 

 

vaikea)

 

Verisuonisto

 

 

Hypotensio

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

 

 

 

5 %);

 

 

 

Stomatiitti (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 5 %);

 

 

 

Ummetus

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset (vaikea:

 

 

 

0.4 %); Iho-oireet

 

 

 

(ei vaikea)

 

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihassärky

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea: 8,1 %);

Infuusiokohdan reaktiot

 

antopaikassa

Nesteretentio (vaikea:

 

 

todettavat haitat

1,2 %);

 

 

 

Kipu

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren bilirubiinin

G3/4 ASAT:n

 

 

kohoaminen (< 2,5 %);

kohoaminen(< 1 %);

 

 

G3/4 Veren alkalisen

G3/4 ALAT:n

 

 

fosfataasin kohoaminen

kohoaminen (< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja sisplatiinin yhdistelmällä

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 5,7 %)

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G4: 51,5 %);

Kuumeinen

 

 

Anemia (G3/4: 6,9 %);

neutropenia

 

 

Trombosytopenia (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 2,5 %)

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3: 3,7 %);

 

 

 

Perifeerinen motorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 2 %)

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

Sydämen vajaatoiminta

 

 

(G3/4: 0,7 %)

 

Verisuonisto

 

Hypotensio (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus

 

 

9,6 %); Oksentelu (G3/4:

 

 

 

7,6 %); Ripuli (G3/4:

 

 

 

6,4 %); Stomatiitti (G3/4:

 

 

 

2 %)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia;

 

 

kudos

Kynsimuutokset (vaikea

 

 

 

0,7 %); Iho-oireet (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (vaikea 0,5 %)

 

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (vaikea 9,9 %);

Infuusiokohdan

 

antopaikassa todettavat

Nesteretentio (vaikea

reaktiot;

 

haitat

0,7 %);

Kipu

 

 

Kuume (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

G3/4 Veren

G3/4 ASAT:n

 

 

bilirubiinin

kohoaminen (0,5 %);

 

 

kohoaminen (2,1 %);

G3/4 Veren alkalisen

 

 

G3/4 ALAT:n

fosfataasin kohoaminen

 

 

kohoaminen (1,3 %)

(0,3 %)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

(sisältäen neutropeniat,

 

 

joihin liittyy kuume ja

 

 

antibiootien käyttö) tai

 

 

neutropeninen sepsis;

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia

 

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

Hermosto

Parestesiat; Päänsärky;

 

 

Makuhäiriöt; Heikentynyt

 

 

tunto

 

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

Konjunktiviitti

 

Sydän

 

Sydämen vajaatoiminta

Verisuonisto

Lymfedeema

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Nenäverenvuoto;

 

 

Nielun/kurkunpään kipu;

 

 

Nasofaryngiitti;

 

 

Hengenahdistus;

 

 

Yskä; Nuha

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi; Ripuli;

 

 

Oksentelu; Ummetus;

 

 

Stomatiitti; Dyspepsia;

 

 

Vatsakipu

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia; Eryteema;

 

 

Ihottuma; Kynsimuutokset

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky; Nivelsärky;

 

 

Raajasärky; Luukipu;

 

 

Selkäsärky

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Astenia; Perifeerinen

Letargia

 

turvotus; Kuume;

 

 

Uupumus;

 

 

Limakalvotulehdus; Kipu;

 

 

Influenssan tyyppiset

 

 

oireet; Rintakipu;

 

 

Vilunväristykset

 

Tutkimukset

Painon nousu

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 100 mg/m² ja trastutsumabin yhdistelmällä

Veri ja imukudos

Erittäin yleinen: Hematologinen toksisuus kasvoi trastutsumabia ja dosetakselia saaneilla potilalla, verrattuna pelkkään dosetakseliin (32 % G3/4 neutropenia vs. 22 % käyttäen NCI-CTC kriteerejä). Todellinen arvio on todennäköisesti suurempi, sillä yksin käytettynä dosetakselin (100 mg/m2) tiedetään aiheuttaneen neutropeniaa 97 %:lla potilaista ja vaikea-asteisempaa neutropeniaa (G4) 76 %:lla potilaista. Kuumeisen neutropenian/neutropeenisen sepsiksen ilmaantuvuus oli myös lisääntynyt potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja dosetakselilla (23 % vs. 17 % pelkällä dosetakselilla hoidetut potilaat).

Sydän

Symptomaattista sydämen vajaatoimintaa raportoitiin dosetakselia ja trastutsumabia saaneista potilaista 2,2 %:lla, mutta ei lainkaan pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Dosetakseli ja trastutsumabi -ryhmässä 64 % potilaista oli saanut aiemmin antrasykliinejä liitännäishoitona, kun taas pelkässä dosetakseliryhmässä niitä oli saanut 55 % potilaista.

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa rintasyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja kapesitabiinin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

 

Suun sienitulehdus

 

 

(G3/4:< 1 %)

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 63 %);

Trombosytopenia (G3/4: 3 %)

 

Anemia (G3/4: 10 %)

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 1 %);

Kuivuminen (G3/4: 2 %)

 

Ruokahalun heikkeneminen

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4: < 1 %);

Heitehuimaus;

 

Parestesiat (G3/4: < 1 %)

Päänsärky (G3/4: < 1 %);

 

 

Perifeerinen neuropatia

Silmät

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

Hengityselimet, rintakehä ja

Nielun/kurkunpään kipu

Hengenahdistus (G3/4: 1 %);

välikarsina

(G3/4: 2 %)

Yskä (G3/4: < 1 %);

 

 

Nenäverenvuoto (G3/4: < 1 %)

Ruoansulatuselimistö

Stomatiitti (G3/4: 18 %);

Ylävatsakipu;

 

Ripuli (G3/4: 14 %);

Suun kuivuminen

 

Pahoinvointi (G3/4: 6 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 4 %);

 

 

Ummetus (G3/4: 1 %);

 

 

Vatsakipu (G3/4: 2 %);

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

 

Dyspepsia

 

Iho ja ihonalainen kudos

Käsi-jalkaoireyhtymä (G3/4:

Dermatiitti;

 

24 %)

Ihottuma (G3/4:< 1 %); Kynsien

 

Alopesia (G3/4: 6 %);

värjäytymät;

 

Kynsimuutokset (G3/4: 2 %)

Kynsien irtoaminen (G3/4: 1 %)

Luusto, lihakset ja sidekudos

Lihassärky (G3/4: 2 %);

Raajasärky (G3/4: < 1 %);

 

Nivelsärky (G3/4: 1 %)

Selkäsärky (G3/4: 1 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Astenia (G3/4: 3 %);

Letargia;

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 1 %);

Kipu

 

Uupumus/ voimattomuus

 

 

(G3/4: 5 %);

 

 

Perifeerinen turvotus (G3/4:

 

 

1 %);

 

Tutkimukset

 

Painon lasku;

 

 

G3/4 veren bilirubiinin

 

 

kohoaminen (9 %)

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa eturauhassyövän hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² ja prednisonin tai prednisolonin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,3 %)

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 32 %);

Trombosytopenia; (G3/4: 0,6 %);

 

Anemia (G3/4: 4,9 %)

Kuumeinen neutropenia

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4: 0,6 %)

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Perifeerinen motorinen neuropatia

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

Makuhäiriöt (G3/4: 0 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Sydän

 

Sydämen vasemman kammion

 

 

toiminnan heikkeneminen (G3/4:

 

 

0,3 %)

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Nenäverenvuoto (G3/4: 0 %);

välikarsina

 

Hengenahdistus (G3/4: 0,6 %);

 

 

Yskä (G3/4: 0 %)

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 2,4 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 1,2 %);

 

 

Stomatiitti/faryngiitti (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

Oksentelu (G3/4: 1,2 %)

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia;

Hilseilevä ihottuma (G3/4: 0,3 %)

 

Kynsimuutokset (ei-vaikea)

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky (G3/4: 0,3 %);

 

 

Lihassärky (G3/4: 0,3 %)

Yleisoireet ja antopaikassa

Uupumus (G3/4: 3,9 %);

 

todettavat haitat

Nesteretentio (vaikea 0,6 %)

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805) – yhdistetyt tiedot

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 2,4 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

 

(G3/4: 2,7 %)

 

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 3 %);

 

 

 

Neutropenia (G3/4: 59,2

 

 

 

%); Trombosytopenia

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

 

(G3/4: ei sovellettavissa)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 1,5 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt (G3/4:

Perifeerinen

Pyörtyminen (G3/4:

 

0,6 %);

motorinen neuropatia

0 %)

 

Perifeerinen sensorinen

(G3/4: 0 %)

Neurotoksisuus (G3/4:

 

neuropatia (G3/4: < 0,1 %)

 

0%)

 

 

 

Uneliaisuus (G3/4: 0%)

Silmät

Konjunktiviitti (G3/4:

Lisääntynyt

 

 

< 0,1 %)

kyynelvuoto (G3/4:

 

 

 

0,1 %);

 

 

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt

 

 

 

(G3/4: 0,2 %);

 

 

 

 

 

Verisuonisto

Kuumat aallot (G3/4:

Hypotensio (G3/4:

 

 

0,5 %)

0 %)

Lymfedeema (G3/4:

 

 

Laskimotulehdus

0 %)

 

 

(G3/4: 0%)

 

Hengityselimet,

 

Yskä (G3/4: 0 %)

 

rintakehä ja

 

 

 

välikarsina

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4:

Vatsakipu (G3/4:

 

 

5,0 %);

0,4 %)

 

 

Stomatiitti (G3/4: 6,0 %);

 

 

 

Oksentelu (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

Ripuli (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

Ummetus (G3/4: 0,5 %)

 

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (jatkuva: < 3 %);

 

 

kudos

Ihotoksisuus (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

 

Luusto, lihakset ja

Lihassärky (G3/4: 0,7 %);

 

 

sidekudos

Nivelsärky (G3/4: 0,2 %)

 

 

Sukupuolielimet ja

Amenorrea (G 3/4: ei

 

 

rinnat

sovellettavissa)

 

 

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Astenia (G3/4: 10,0 %);

 

 

antopaikassa todettavat

Kuume (G3/4: ei

 

 

haitat

sovellettavissa);

 

 

 

Perifeerinen turvotus

 

 

 

(G3/4: 0,2 %)

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu (G3/4:

 

 

 

0 %)

 

 

 

Painon lasku (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus liitännäishoidossa, TAXOTERE 75 mg/m² yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa potilaille, joilla oli paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316) ja rintasyöpä, joka ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (GEICAM 9805)

Hermosto

Niistä 84 potilaasta, joilla todettiin perifeeristä sensorista neuropatiaa kemoterapiahoidon lopussa, oireet jatkuivat edelleen 10 potilaalla paikallisiin imusolmukkeisiin levinneen rintasyöpätutkimuksen (TAX 316) seuranta-aikana.

Sydän

TAX316-tutkimuksessa 26 potilaalle (3,5 %) TAC-ryhmässä ja 17 potilaalle (2,3 %) FAC-ryhmässä ilmaantui sydämen vajaatoiminta. Kummassakin tutkimusryhmässä yhtä potilasta lukuunottamatta kaikilla potilailla todettiin sydämen vajaatoiminta yli 30 päivän kuluttua hoitojakson jälkeen. Kaksi potilasta jTAC-ryhmässä ja neljä potilasta FAC-ryhmässä kuolivat sydämen vajaatoiminnan takia. GEICAM 9805 -tutkimuksessa 3 potilaalle (0,6 %) TAC-ryhmässä ja 3 potilaalle (0,6 %) FAC- ryhmässä kehittyi sydämen vajaatoiminta seurantajakson aikana. Yksi TAC-ryhmän potilas kuoli dilatoivaan kardiomyopatiaan.

Iho ja ihonalainen kudos

TAX316-tutkimuksen seurantajakson aikana raportoitiin kemoterapiahoidon jälkeen jatkunutta alopesiaa 687:llä TAC-ryhmän 744 potilaasta ja 645:llä FAC-ryhmän 736 potilaasta. Seurantajakson lopussa (todellinen seuranta-ajan mediaani oli 96 kk) alopesian todettiin jatkuvan 29:llä TAC-ryhmän potilaalla (3,9 %) ja 16:lla FAC-ryhmän potilaalla (2,2 %).

GEICAM 9805 -tutkimuksessa alopesia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 49:llä TAC-ryhmän potilaalla (9,2 %) ja 35:llä FAC-ryhmän potilaalla (6,7 %). Tutkimuslääkkeeseen liittyvä alopesia ilmeni tai paheni seurantajakson aikana 42:lla TAC- ryhmän potilaalla (7,9 %) ja 30:llä FAC-ryhmän potilaalla (5,8 %).

Sukupuolielimet ja rinnat

Niistä 202 potilaasta, joilla todettiin amenorreaa kemoterapiahoidon lopussa TAX316-tutkimuksessa, amennorea jatkui edelleen 121 potilaalla seuranta-aikana.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa amenorrea jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli

10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin18:lla TAC-ryhmän potilaalla (3,4 %) ja 5:llä FAC-ryhmän potilaalla (1,0 %).

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

TAX316-tutkimuksessa perifeerisen turvotuksen todettiin jatkuvan edelleen 19 potilaalla niistä

119 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus TAC-ryhmässä ja 4 potilaalla niistä 23 potilaasta, joilla todettiin perifeerinen turvotus FAC-ryhmässä.

GEICAM 9805 -tutkimuksessa lymfedeeman todettiin jatkuvan 4 potilaalla 5:stä TAC-ryhmässä ja 1 potilaalla 2:sta FAC-ryhmässä kemoterapiahoidon lopussa eikä se poistunut seurantajakson aikana

(seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta). Astenia jatkui seurantajaksolla (seurantajakson mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja se havaittiin 12:lla TAC-ryhmän potilaalla (2,3 %) ja 4:llä FAC-ryhmän potilaalla (0,8 %).

Akuutti leukemia / Myelodysplastinen oireyhtymä

TAX316-tutkimuksen 10-vuotis seurannan jälkeen raportoitiin akuuttia leukemiaa 4 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta. Myelodysplastista oireyhtymää raportoitiin

2 potilaalla 744:stä TAC-potilaasta ja 1 potilaalla 736:sta FAC-potilaasta.

GEICAM-tutkimuksessa 10 vuoden seurantajakson jälkeen akuuttia leukemiaa esiintyi yhdellä potilaalla (0,2 %:lla) 532 potilaasta TAC-ryhmässä. Yhtään tapausta ei raportoitu FAC-ryhmän potilaista. Kummassakaan tutkimusryhmässä ei diagnosoitu yhtään myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa potilasta.

Neutropeeniset komplikaatiot

Alla oleva taulukko osoittaa, että gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys väheni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF-profylaksian sen jälkeen, kun se oli tehty pakolliseksi TAC-haarassa GEICAM tutkimuksessa.

Neutropeeniset komplikaatiot potilailla, jotka saivat TAC-hoidon yhdessä tai ilman primääriä G-CSF- profylaksiaa (GEICAM 9805)

 

Ilman primääriä G-CSF

Primääri

 

profylaksiaa (n = 111)

G-CSF profylaksia

 

n (%)

(n = 421)

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

Neutropenia (Gradus 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Neutropeeninen infektio

(1,8)

5 (1,2)

(Gradus 34)

 

 

 

 

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Infektiot

Neutropeeniset infektiot;

 

 

Infektiot (G3/4: 11,7 %)

 

Veri ja imukudos

Anemia (G3/4: 20,9 %);

 

 

Neutropenia (G3/4: 83,2 %);

 

 

Trombosytopenia (G3/4: 8,8 %);

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys (G3/4: 1,7 %)

 

 

 

 

MedDRA-elinjärjestelmä

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Yleiset haittavaikutukset

 

 

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Anoreksia (G3/4: 11,7 %)

 

 

 

 

Hermosto

Perifeerinen sensorinen

Heitehuimaus (G3/4: 2,3 %);

 

neuropatia (G3/4: 8,7 %)

Perifeerinen motorinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

 

 

(G3/4: 0 %).

Kuulo ja tasapainoelin

 

Kuulon heikkeneminen (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Sydän

 

Sydämen rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

1,0 %)

Ruoansulatuselimistö

Ripuli (G3/4: 19,7 %);

Ummetus (G3/4: 1,0 %);

 

Pahoinvointi (G3/4: 16 %);

Gastrointestinaalinen kipu

 

Stomatiitti (G3/4: 23,7 %);

(G3/4: 1,0 %);

 

Oksentelu (G3/4: 14,3 %)

Esofagiitti/dysfagia/

 

 

nielemiskipu (G3/4: 0,7 %).

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Alopesia (G3/4: 4,0 %)

Ihottuma, kutina (G3/4:

 

 

0,7 %);

 

 

Kynsimuutokset (G3/4:

 

 

0,7 %);

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

0 %)

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Letargia (G3/4: 19,0 %);

 

todettavat haitat

Kuume (G3/4: 2,3 %);

 

 

Nesteretentio (vaikea/henkeä-

 

 

uhkaava: 1 %)

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus mahalaukun adenokarsinooman hoidossa TAXOTERE:n 75 mg/m² sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Veri ja imukudos

Kuumeista neutropeniaa esiintyi 17,2 %:lla ja neutropeenisia infektioita 13,5 %:lla potilaista riippumatta G-CSF:n käytöstä. G-CSF:ää käytettiin sekundääriprofylaksiassa 19,3 %:lla potilaista (10,7 % hoitojaksoista). Kuumeista neutropeniaa ja neutropeenisia infektioita esiintyi 12,1 %:lla ja vastaavasti 3,4 %:lla potilaista, kun potilaat saivat profylaktisesti G-CSF:ää, 15,6 %:lla ja 12,9 %:lla potilaista ilman profylaktista G-CSF:ää (ks. kohta 4.2).

Luettelo haittavaikutuksista taulukossa pään ja kaulan alueen syövän hoidossa TAXOTERE:n

75mg/m², sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhdistelmällä

Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin sädehoitoa (TAX 323)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset haittavaikutukset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

 

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 6,3 %);

 

 

 

Neutropeeniset infektiot

 

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 0,6 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien

 

 

 

kystat ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4:

Kuumeinen neutropenia

 

 

76,3 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys (ei vakava)

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 0,6 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus

 

 

Perifeerinen sensorinen

 

 

 

neuropatia (G3/4: 0,6 %)

 

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto;

 

 

 

Konjunktiviitti

 

Kuulo ja

 

Kuulon heikkeneminen

 

tasapainoelin

 

 

 

Sydän

 

Sydänlihasiskemia (G3/4:

Sydämen

 

 

1,7 %)

rytmihäiriöt (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

Verisuonisto

 

Laskimokierron häiriö

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Ruoansulatuselimist

Pahoinvointi (G3/4:

Ummetus;

 

ö

0,6 %);

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

 

 

Stomatiitti (G3/4: 4,0 %);

nielemiskipu (G3/4: 0,6 %);

 

 

Ripuli (G3/4: 2,9 %);

Vatsakipu;

 

 

Oksentelu (G3/4: 0,6 %)

Dyspepsia;

 

 

 

Vatsan alueen verenvuoto

 

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 10,9 %)

Kutiava ihottuma;

 

kudos

 

Kuiva iho;

 

 

 

Hilseilevä ihottuma (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,6 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 3,4 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 0,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio;

 

 

 

Turvotus

 

 

Tutkimukset

 

Painon nousu

 

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annettiin kemosädehoitoa (TAX 324)

MedDRA-

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

elinjärjestelmä

haittavaikutukset

haittavaikutukset

haittavaikutukset

 

 

 

 

Infektiot

Infektiot (G3/4: 3,6 %)

Neutropeniset infektiot

 

Hyvän- ja

 

Syöpäkipu (G3/4: 1,2 %)

 

pahanlaatuiset

 

 

 

kasvaimet

 

 

 

(mukaan lukien kystat

 

 

 

ja polyypit)

 

 

 

Veri ja imukudos

Neutropenia (G3/4: 83,5 %);

 

 

 

Anemia (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombosytopenia (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Kuumeinen neutropenia

 

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys

 

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Anoreksia (G3/4: 12,0 %)

 

 

ravitsemus

 

 

 

 

 

 

 

Hermosto

Makuhäiriöt /Hajuharha;

Heitehuimaus (G3/4: 2,0

 

 

Perifeerinen sensorinen

%); Perifeerinen

 

 

neuropatia (G3/4: 1,2 %)

motorinen neuropatia

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

Silmät

 

Lisääntynyt kyynelvuoto

Konjunktiviitti

Kuulo ja

Kuulon heikkeneminen

 

 

tasapainoelin

(G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

Rytmihäiriöt (G3/4:

Sydänlihasiskemia

 

 

2,0 %)

 

Verisuonisto

 

 

Laskimoiden häiriö

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsia (G3/4: 0,8

 

 

Stomatiitti (G3/4: 20,7 %);

%);

 

 

Oksentelu (G3/4: 8,4 %);

Vatsakipu (G3/4: 1,2

 

 

Ripuli (G3/4: 6,8 %);

%);

 

 

Esofagiitti/nielemisvaikeus/

Vatsan alueen

 

 

nielemiskipu (G3/4: 12,0 %);

verenvuoto (G3/4:

 

 

Ummetus (G3/4: 0,4 %)

0,4 %)

 

Iho ja ihonalainen

Alopesia (G3/4: 4,0 %);

Kuiva iho;

 

kudos

Kutiava ihottuma

Hilseilevä ihottuma

 

Luusto, lihakset ja

 

Lihaskipu (G3/4: 0,4 %)

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Letargia (G3/4: 4,0 %);

 

 

antopaikassa

Kuume (G3/4: 3,6 %);

 

 

todettavat haitat

Nesteretentio (G3/4: 1,2 %);

 

 

 

Turvotus (G3/4: 1,2 %)

 

 

Tutkimukset

Painon lasku

 

Painon nousu

Markkinoilletulon jälkeinen seuranta

Hyvän- ja pahanlaatuiset neoplasmat (mukaanlukien kystat ja polyypit)

Ilmoituksia akuutista myeloidista leukemiasta ja myelodysplastisesta oireyhtymästä on saatu liittyen dosetakseliin, kun sitä käytettiin yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa.

Veri ja imukudos

Luuydinsuppressiota ja muita hematologisia haittavaikutuksia on raportoitu. Disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota (DIC) on raportoitu usein yhdessä sepsiksen tai monielinvaurion kanssa.

Immuunijärjestelmä

Yksittäistapauksissa on raportoitu anafylaktista sokkia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan.

Hermosto

Harvoin on raportoitu kouristuskohtauksia tai ohimenevää tajuttomuutta dosetakselin annon yhteydessä. Nämä reaktiot esiintyvät joskus lääkevalmisteen infuusion aikana.

Silmät

Ohimeneviä näköhäiriöitä (salamointia, valonvälähdyksiä ja näkökenttäpuutoksia) yleensä lääkevalmisteen infuusion aikana ja liittyen yliherkkyysreaktioihin on raportoitu erittäin harvoin. Häiriöt korjaantuivat infuusion päätyttyä. Harvoja tapauksia on raportoitu kyynelvuodosta joko yksinään tai konjunktiviittiin liittyneenä sekä kyynelkanavan tukkeutumisesta johtaen runsaaseen kyynelvuotoon. Rakkulaista makulaturvotusta on ilmoitettu esiintyneen dosetakselihoitoa saaneilla potilailla.

Kuulo ja tasapainoelin

Harvoja tapauksia on raportoitu ototoksisuudesta, kuulohäiriöistä ja/tai kuulon menetyksestä.

Sydän

Sydäninfarkteista on raportoitu harvoin.

Verisuonisto

Laskimoperäisiä tromboembolioita on raportoitu harvoin.

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää sekä interstitiaalista pneumoniaa/pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta, keuhkofibroosia ja hengityksen vajaatoimintaa, joskus kuoleman aiheuttaneita, on ilmoitettu harvoin. Harvoja tapauksia sädepneumoniitista on raportoitu samanaikaisesti sädehoitoa saaneilla potilailla.

Ruoansulatuselimistö

Harvoja dehydraatiotapauksia, jotka ovat johtuneet ruoansulatuskanavan haitoista tai perforaatiosta, iskeemisestä koliitista, koliitista tai neutropeenisestä enterokoliitista, on raportoitu. Harvoja tapauksia ileuksesta ja suolen tukkeutumisesta on raportoitu.

Maksa ja sappi

Erittäin harvoja hepatiittitapauksia, jotka joskus ovat johtaneet kuolemaan, on raportoitu ensisijaisesti aiemmin maksan toimintahäiriöistä kärsineillä potilailla.

Iho ja ihonalainen kudos

Dosetakselin käytön yhteydessä on raportoitu erittäin harvoja tapauksia iho-oireista lupus erythematosusta ja suurirakkulaista ihottumaa, kuten erythema multiformea, Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Joissakin tapauksissa muut samanaikaiset tekijät

ovat voineet vaikuttaa näiden oireiden kehittymiseen. Dosetakselin yhteydessä on raportoitu skleroderman kaltaisia muutoksia, joita usein edeltää perifeerinen lymfedeema. Tapauksia pysyvästä alopesiasta on raportoitu (yleisyys tuntematon).

Munuaiset ja virtsatiet

Munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu. Noin 20 %:iin näistä tapauksista ei liittynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskitekijöitä kuten munuaistoksisia lääkevalmisteita tai maha-suolikanavan häiriöitä.

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Sädehoidon lopettamisoireita on harvoin raportoitu.

Nesteretentioon ei ole liittynyt akuutisti oliguriaa tai verenpaineen laskua. Kuivumista ja keuhkoedeemaa on raportoitu harvoin.

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Elektrolyyttitasapainon häiriöitä on ilmoitettu. Hyponatremiatapauksia on ilmoitettu ja ne ovat useimmiten liittyneet dehydraatioon, oksenteluun ja pneumoniaan. Hypokalemiaa, hypomagnesemiaa ja hypokalsemiaa todettiin yleensä maha-suolikanavan häiriöiden ja erityisesti ripulin yhteydessä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Yliannostuksesta on muutamia raportteja. Dosetakselin yliannostukseen ei ole tunnettua antidoottia. Yliannostuksen sattuessa potilaan elintoimintoja on valvottava tarkasti erikoisyksikössä. Haittavaikutusten paheneminen voi olla odotettavissa yliannostustapauksissa. Yliannostuksen primäärit odotettavissa olevat komplikaatiot saattavat olla luuydinlama, perifeerinen neurotoksisuus ja mukosiitti. Potilaan tulee saada terapeuttista G-CSF:ää niin pian kuin mahdollista yliannostuksen toteamisen jälkeen. Muita asiaankuuluvia oireenmukaisia toimenpiteitä on käytettävä tarpeen mukaan.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä:Taksaanit, ATC-koodi: L01CD02

Vaikutusmekanismi

Dosetakseli on syöpälääke, joka voimistaa tubuliinin järjestymistä pysyviksi mikrotubuluksiksi ja estää tubuliinin eroamista viime mainituista. Tämä johtaa vapaan tubuliinin huomattavaan vähenemiseen. Dosetakselin sitoutuminen mikrotubuleihin ei muuta protofilamenttien lukumäärää.

Dosetakselin on osoitettu in vitro hajoittavan mikrotubulusverkoston soluissa. Verkosto on välttämätön elävän solun mitoottisille ja interfaasin aikaisille solutoiminnoille.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dosetakselin on havaittu olevan sytotoksinen in vitro useille hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoille ja tuoreille eristetyille ihmisen tuumorisoluille klonogeenisissa määrityksissä. Solunsisäiset dosetakselipitoisuudet ovat korkeita ja säilyvät kauan. Lisäksi dosetakseli on todettu aktiiviseksi muutamissa, mutta ei kaikissa solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät p-glykoproteiinia. Viime mainittua

koodaa usealle lääkkeelle resistenssiä aiheuttava geeni. In vivo dosetakseli on annostusaikataulusta riippumaton ja sen antituumoriteho hiiren edenneisiin, ihmisistä siirrettyihin tuumoreihin on osoittautunut kokeellisesti laaja-alaiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus

Rintasyöpä

TAXOTERE, doksorubisiini ja syklofosfamidi -yhdistelmähoito: liitännäishoitona

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä (TAX 316)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat dosetakselin käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyt rintasyöpä ja KPS ≥ 80 % ikäryhmässä 18–70-vuotiaat. Positiivisten imusolmukkeiden lukumäärän perusteella tapahtuneen luokittelun (1–3, 4+) jälkeen 1491 potilasta satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia 75 mg/m2 tunnin kuluttua doksirubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (TAC-ryhmä), tai doksorubisiinia 50 mg/m2, jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (FAC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko 6 sykliä. Dosetakseli annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoboluksena päivänä 1. G-CSF:ää annettiin sekundäärisenä profylaksiana niille potilaille, jotka saivat komplisoituneen neutropenian (kuumeinen neutropenia, pitkittynyt neutropenia tai infektio). TAC- ryhmän potilaat saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia 500 mg 2 kertaa vuorokaudessa p.o. 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä tai vastaavasti. Molemmissa haaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen annettiin estrogeeni-/progesteronireseptoreita omaaville potilaille tamoksifeenia 20 mg päivittäin 5 vuoteen asti. Sädehoitoa liitännäishoitona annettiin paikallisten ohjeiden mukaisesti tutkimukseen osallistuneissa hoitopaikoissa 69 %:lle potilaista, jotka saivat TAC- ja 72 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Tutkimuksessa tehtiin kaksi välianalyysiä ja yksi loppuanalyysi. Ensimmäinen välianalyysi oli suunniteltu 3 vuoden päähän ajankohdasta, jolloin puolet tutkimuspotilaista oli rekrytoitu. Toinen välianalyysi tehtiin, kun kaiken kaikkiaan 400 DFS-tapahtumaa oli kirjattu, jonka tuloksena seuranta- ajan mediaani oli 55 kuukautta. Loppuanalyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat käyneet 10-vuotis seurantatarkastuksessa (lukuun ottamatta niitä, joilla oli ollut DFS-tapahtuma, tai joiden osalta yhteydenpito oli katkennut ennen seurantaa). Tautivapaa elossaoloaika (DFS) oli ensisijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika (OS) oli toissijainen tehokkuutta mittaava päätetapahtuma.

Loppuanalyysi tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 96 kuukautta. Siinä voitiin osoittaa merkitsevästi pidempi tautivapaa elossaolo TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään. TAC-hoidetuilla potilailla 10 vuoden kohdalla uusiutuman ilmaantuvuus oli vähentynyt verrattuna FAC-ryhmään

(39 % vs. 45 %) eli absoluuttinen riskin vähenemä oli 6 % (p = 0,0043). Kokonaiselossaoloaika 10 vuoden kohdalla oli myös merkitsevästi lisääntynyt TAC-ryhmässä verrattuna FAC-ryhmään (76 % vs. 69 %) eli absoluuttinen kuolemanriskin vähenemä oli 7 % (p = 0,002). Koska hyöty tautivapaaseen elossaoloaikaan (DFS) ja kokonaiselossaoloaikaan (OS) ei ollut tilastollisesti merkitsevä potilailla, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta, TAC-hoidon hyöty/riski-suhdetta ei voitu täysin osoittaa loppuanalyysissä potilaille, joilla oli yli 4 positiivista imusolmuketta.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset osoittavat positiivista hyöty/riski-suhdetta TAC-hoidolle verrattuna FAC-hoitoon.

TAC-potilaiden mahdollisesti pääasiallisten ennustetekijöiden analyysi:

 

 

Tautivapaa elossaolo

Kokonaiselossaoloaika

Potilasjoukko

Potilaiden

Suhteel-

95 % CI

p =

Suhteel-

95 % CI

p =

 

lukumäärä

linen

 

 

linen

 

 

 

 

riski*

 

 

riski*

 

 

Positiivisten

 

 

 

 

 

 

 

imusolmuk-

 

 

 

 

 

 

 

keiden määrä

 

 

 

 

 

 

 

yhteensä

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

1–3

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*Suhteellinen riski alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pitempi tautivapaa elossaolo ja kokonaiselossaoloaika verrattuna FAC-hoitoon.

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan (GEICAM 9805)

Avoimen satunnaistetun monikeskustutkimuksen tulokset tukevat TAXOTERE-valmisteen käyttöä liitännäishoitona potilaille, joilla on leikattavissa oleva rintasyöpä, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja jotka ovat soveltuvia kemoterapiaan.

1060 potilasta satunnaistettiin saamaan liitännäishoitona joko TAXOTERE-valmistetta 75 mg/m2 annettuna tunnin kuluttua doksorubisiinin 50 mg/m2 ja syklofosfamidin 500 mg/m2 antamisesta (539 potilasta TAC-ryhmässä) tai doksorubisiinia 50 mg/m2 , jota seurasi fluorourasiili 500 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2 (521 potilasta FAC-ryhmässä). Liitännäishoito annettiin leikattavissa oleville rintasyöpäpotilaille, joiden tauti ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin ja joilla oli korkea uusiutumisriski vuoden 1998 St. Gallenin kriteerien mukaan (tuumorin koko > 2 cm ja/tai negatiivinen ER ja PR ja/tai korkea histologinen/nukleaarinen gradus (gradus 2–3) ja/tai ikä < 35 vuotta). Molemmat hoidot annettiin 3 viikon välein yhteensä 6 sykliä. TAXOTERE annosteltiin 1 tunnin infuusiona, kaikki muut lääkevalmisteet annettiin laskimoon päivänä 1 joka 3. viikko. Primäärinen G-CSF profylaksia tehtiin pakolliseksi TAC-ryhmässä 230 potilaan satunnaistamisen jälkeen. Gradus 4 neutropenian, kuumeisen neutropenian ja neutropeenisten infektioiden esiintyvyys pieneni potilailla, jotka saivat primäärin G-CSF profylaksian (ks. kohta 4.8.). Molemmissa hoitohaaroissa viimeisen kemoterapiasyklin jälkeen potilaat, joilla oli ER+ ja/tai PgR+ tuumori, saivat tamoksifeeniä 20 mg kerran päivässä 5 vuoden ajan.

Liitännäissädehoito annettiin paikallisten hoitosuositusten mukaan ja annettiin 53,7 %:lle potilaista, jotka saivat TAC-hoitoa ja 51,2 %:lle potilaista, jotka saivat FAC-hoitoa.

Yksi pääanalyysi ja yksi päivitetty analyysi suoritettiin. Pääanalyysi analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 5 vuotta (seuranta-ajan mediaani oli 77 kuukautta). Päivitetty analyysi tehtiin, kun kaikki potilaat olivat olleet seurannassa vähintään 10 vuotta (seuranta- ajan mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta) ja olivat käyneet seurantakäynnillä (paitsi, jos heillä oli päätetapahtumana tautivapaa elossaolo tai he olivat pudonneet seurannasta aikaisemmin). Tautivapaa elossaoloaika oli ensisijainen tehoa mittaava päätetapahtuma ja kokonaiselossaoloaika oli toissijainen tehoa mittaava päätetapahtuma.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla TAC-haarassa todettiin tilastollisesti merkitsevästi pitempi elossaoloaika verrattuna FAC-haaraan. TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 32 %:n alenema uusiutumisriskissä verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin (suhteellinen riski = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0.01). Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 16,5 %:a pienempi riski saada relapseja verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,84, 95 % CI (0,65–1,08), p=0,1646). DFS data ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta siihen liittyi yhä positiivinen suuntaus, joka suosi TAC-hoitoa.

Keskimääräisellä 77 kuukauden seuranta-ajalla kokonaiselossaoloaika oli myös pidempi TAC- haarassa, TAC-hoitoa saaneilla potilailla oli 24 %:n alentuma kuolleisuusriskissä verrattuna FAC- hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,76, 95% CI (0,46–1,26, p = 0,29). Kuitenkaan jakauma kokonaiskuolleisuuden suhteen ei ollut merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä.

Seurantajakson aikana, jonka mediaani oli 10 vuotta ja 5 kuukautta, TAC-hoitoa saaneiden potilaiden riski kuolla oli 9 %:a pienempi verrattuna FAC-hoitoa saaneisiin potilaisiin (suhteellinen riski = 0,91, 95 % CI (0,63–1,32)).

Eloon jääneiden osuus oli 93,7 %:a TAC-ryhmässä ja 91,4 % FAC-ryhmässä 8-vuoden seurannan jälkeen sekä 91,3 %:a TAC-ryhmässä ja 89 %:a FAC-ryhmässä 10-vuoden seurannan jälkeen.

Positiivinen hyöty-riskisuhde säilyi ennallaan TAC-hoidon eduksi FAC-hoitoon verrattuna.

TAC-hoitoa saaneiden potilaiden alaryhmät analysoitiin etukäteen määriteltyjen pääasiallisten ennustetekijöiden mukaan varsinaisessa analyysissä (seuranta-ajan mediaani 77 kuukautta) (katso taulukko alla):

Alaryhmäanalyysit – Rintasyövän liitännäishoito potilailla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin (Intent-to-treat -analyysi)

Potilasjoukko

Potilaiden

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen

95% CI

 

lukumäärä TAC-

riski*

 

 

ryhmässä

 

 

Kaikki potilaat

0,68

0,49-0,93

Ikäkategoria 1

 

 

 

< 50 vuotta

0,67

0,43-1,05

≥ 50 vuotta

0,67

0,43-1,05

Ikäkategoria 2

 

 

 

< 35 vuotta

0,31

0,11-0,89

≥ 35 vuotta

0,73

0,52-1,01

Hormonalinen

 

 

 

reseptoristatus

 

 

 

Negatiivinen

0,7

0,45-1,1

Positiivinen

0,62

0,4-0,97

Tuumorin koko

 

 

 

≤ 2 cm

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologinen gradus

 

 

 

Gradus1 (sisältää

0,79

0,24-2,6

luokittelemattoman

 

 

 

graduksen)

 

 

 

Gradus 2

0,77

0,46-1,3

Gradus 3

0,59

0,39-0,9

Menopausaalinen

 

 

 

status

 

 

 

 

 

 

Potilasjoukko

Potilaiden

Tautivapaa elossaolo

Suhteellinen

95% CI

 

lukumäärä TAC-

riski*

 

 

ryhmässä

 

 

Premenopausaalinen

0,64

Postmenopausaalinen

0,72

0,47-1,12

* suhteellinen riski (TAC/FAC) alle 1 viittaa siihen, että TAC-hoitoon liittyy pidempi tautivapaa elossaolo verrattuna FAC-hoitoon

Vuoden 2009 St. Gallenin kemoterapiakriteerit täyttävien potilaiden kohdalla tautivapaan elossaoloajan suhteen tehdyt eksploratiiviset alaryhmäanalyysit (Intent-to-treat -analyysi) on esitetty alla

 

 

 

Suhteellinen riski

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Alaryhmät

(n = 539)

(n = 521)

(95% CI)

p-arvo

Relatiivinen indikaatio

 

 

 

 

kemoterapialle on olemassa

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ei

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

Kyllä

48/325

69/294

0,606 (0.42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = dosetakseli, doksorubisiini ja syklofosfamidi FAC = 5-fluorourasiili, doksorubisiini ja syklofosfamidi CI = luottamusväli; ER = estrogeenireseptori

PR = progesteronireseptori

aER/PR-negatiivinen tai Gradus 3 tai tuumorin koko > 5 cm

Riskisuhteiden arvioinnissa käytettiin Coxin verrannollisten riskisuhteiden mallia hoitoryhmän ollessa faktorina.

TAXOTERE monoterapiana

Dosetakselilla on tehty kaksi satunnaistettua faasin III vertailututkimusta metastasoineessa rintasyövässä, 326 potilaalla alkyloivan lääkityksen epäonnistuttua ja 392 potilaalla antrasykliinilääkityksen epäonnistuttua, käyttäen suosituksenmukaista dosetakseliannosta, 100 mg/m2 kolmen viikon välein.

Potilailla, joiden alkyloiva lääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin doksorubisiiniin (75 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (52 % vs. 37 %, p = 0,01) ja

lyhensi vasteen saavuttamiseen kulunutta aikaa (12 viikkoa vs. 23 viikkoa, p = 0,007) vaikuttamatta kokonaiselossaoloaikaan (dosetakseli 15 kk vs. doksorubisiini 14 kk, p = 0,38) tai taudin etenemisvapaaseen aikaan (dosetakseli 27 vk vs. doksorubisiini 23 vk, p = 0,54).

Dosetakselia saaneista potilaista kolme (2 %) keskeytti hoidon nesteretention vuoksi, kun taas doksorubisiinia saaneista potilaista 15 (9 %) keskeytti sydäntoksisuuden vuoksi (kolme fataalia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa).

Potilailla, joiden antrasykliinilääkitys ei tuottanut tulosta, dosetakselia verrattiin mitomysiini C:n ja vinblastiinin yhdistelmään (12 mg/m2 kuuden viikon välein ja 6 mg/m2 kolmen viikon välein). Dosetakseli paransi hoitovastetta (33 % vs. 12 %, p < 0,0001), pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (19 vk vs. 11 vk, p = 0,0004) ja pidensi kokonaiselossaoloaikaa (11 kk vs. 9 kk, p = 0,01).

Näissä kahdessa faasin III tutkimuksessa dosetakselin turvallisuusprofiili oli faasin II tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin mukainen (ks. kohta 4.8).

Avoimessa satunnaistetussa faasin III monikeskustutkimuksessa verrattiin dosetakselia ja paklitakselia ainoana sytostaattina hoidettaessa levinnyttä rintasyöpää potilailla, joiden aiempaan syövän kemoterapiaan oli pitänyt kuulua antrasykliini. Yhteensä 449 potilasta satunnaistettiin saamaan joko pelkästään dosetakselia 100 mg/m2 yhden tunnin infuusiona tai paklitakselia 175 mg/m2 kolmen tunnin infuusiona. Molempia hoitoja annettiin joka kolmas viikko.

Vaikuttamatta ensisijaiseen päätetapahtumaan, kokonaisvasteeseen (32 % vs. 25 %, p = 0,10), dosetakseli pidensi taudin etenemisvapaata aikaa (24,6 viikkoa vs. 15,6 viikkoa; p < 0,01) ja elossaoloajan mediaania (15,3 kuukautta vs. 12,7 kuukautta; p = 0,03).

Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä havaittiin enemmän G3/4 haittavaikutuksia (55,4 %) verrattuna paklitakseli-ryhmään (23,0 %).

TAXOTERE ja doksorubisiini -yhdistelmähoito

Laaja satunnaistettu faasin III tutkimus, johon osallistui 429 aikaisemmin hoitamatonta, metastasoivaa tautia sairastavaa potilasta, on suoritettu käyttämällä seuraavia yhdistelmiä: doksorubisiini (50 mg/m2) yhdistettynä dosetakseliin (75 mg/m2) (AT-ryhmä) vs. doksorubisiini (60 mg/m2 ) syklofosfamidiin (600 mg/m2) liitettynä (AC-ryhmä). Molempia hoitoja annettiin joka 3. viikko, päivänä 1.

Aika taudin uudelleen etenemiseen (TTP) oli merkitsevästi pidempi AT-ryhmässä kuin AC- ryhmässä, p = 0,0138. Mediaani TTP oli 37,3 viikkoa (95 % CI: 33,4- 42,1) AT-ryhmässä ja 31,9 viikkoa (95 % CI: 27,4- 36,0) AC-ryhmässä.

Kokonaisvasteen määrä (ORR) oli merkitsevästi korkeampi AT-ryhmässä kuin AC-ryhmässä, p = 0,009. ORR oli 59,3 % (95 % CI: 52,8- 65,9) AT-ryhmässä vs. 46,5 % (95 % CI: 39,8- 53,2) AC-ryhmässä.

Tässä tutkimuksessa AT-ryhmässä esiintyi enemmän vakavaa neutropeniaa (90 % vs. 68,6 %), kuumeista neutropeniaa (33,3 % vs. 10 %), infektioita (8 % vs. 2,4 %), ripulia (7,5 % vs. 1,4 %), asteniaa (8,5 % vs. 2,4 %), ja kipua (2,8 % vs. 0 %) kuin AC-ryhmässä. Ryhmässä AC esiintyi puolestaan enemmän vaikeaa anemiaa (15,8 % vs. 8,5 %) kuin AT-ryhmässä ja lisäksi vakavaa sydäntoksisuutta esiintyi enemmän: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (3,8 % vs. 2,8 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 20 % (13,1 % vs. 6,1 %), absoluuttinen LVEF:n aleneminen ≥ 30 % (6,2 % vs. 1,1 %). Toksisuuteen kuoli yksi potilas AT-ryhmässä (kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) ja 4 potilasta AC-ryhmässä (yksi potilaista kuoli septiseen shokkiin ja kolmella oli kuolinsyynä kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Molemmissa ryhmissä EORTC-kyselyllä mitattu elämänlaatu oli vertailukelpoinen ja stabiili hoidon ja sitä seuraavan seurantavaiheen aikana.

TAXOTERE ja trastutsumabi -yhdistelmähoito

Dosetakselia yhdistelmänä trastutsumabin kanssa tutkittiin niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastivat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät olleet saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. 186 potilasta satunnaistettiin saamaan dosetakselia

(100 mg/m2) yhdessä trastutsumabin kanssa tai ilman sitä; 60 % potilaista oli aiemmin saanut antrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. Dosetakselin ja trastutsumabin yhdistelmä oli tehokas riippumatta siitä, olivatko potilaat saaneet aiemmin atrasykliinipohjaista kemoterapiaa liitännäishoitona. HER2-positiivisuuden määrittämiseksi käytetty testimenetelmä rekisteröintitutkimuksessa oli immunohistokemiallinen (IHC). Pieni osa potilaista testattiin käyttämällä FISH-menetelmää. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla potilaista tauti oli IHC 3+, ja 95 %:lla tutkimuksen potilaista tauti oli IHC 3+ ja/tai FISH-positiivinen. Tehoa kuvaavat tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon:

Parameteri

 

Dosetakseli + trastutsumabi1

 

Dosetakseli1

 

 

 

n = 92

 

n = 94

 

Vaste

 

61 %

 

34 %

 

(95 % CI)

 

(50–71)

 

(25–45)

 

Mediaani vasteen keston

 

 

 

 

 

pituus (kk)

 

11,4

 

5,1

 

(95 % CI)

 

(9,2–15,0)

 

(4,4–6,2)

 

Mediaani TTP (kk)

 

10,6

 

5,7

 

(95 % CI)

 

(7,6–12,9)

 

(5,0–6,5)

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

 

30,52

 

22,12

 

(95 % CI)

 

(26,8–ne)

 

(17,6–28,9)

ei

(TTP) = Aika taudin uudelleen

 

etenemiseen:“ne” tarkoittaa, että

sitä ei voitu määrittää tai sitä

oltu vielä saavutettu.

 

 

 

 

1Täydellinen analyysi (intent-to-treat)

2 Arvioitu mediaani elossaoloaika

TAXOTERE ja kapesitabiini yhdistelmähoito

Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III -tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat dosetakselin käyttöä yhdistelmähoitona kapesitabiinin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoinut rintasyöpä ja joille solunsalpaajahoito, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin dosetakselin (75 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko) ja kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon dosetakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin iv-infuusiona joka kolmas viikko). Elossaoloaika oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Elossaoloajan mediaani oli 442 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 352 päivää (dosetakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (dosetakseli + kapesitabiini) ja 29,7 % (dosetakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi dosetakselin ja kapesitabiinin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (dosetakseli + kapesitabiini) ja 128 päivää (dosetakseli yksinään).

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet syövän kemoterapiaa sädehoitoon yhdistettynä tai ilman sitä

Faasin III tutkimuksessa aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla aika taudin uudelleen etenemiseen (12,3 viikkoa vs. 7 viikkoa) ja kokonaiselossaolo olivat merkitsevästi pitempiä 75 mg/m2 dosetakselilla parhaimpaan tukihoitoon verrattuna. Yhden vuoden elossaolo oli myös merkitsevästi pitempi dosetakselilla (40 %) vs. paras tukihoito (16 %). Morfiinianalgeetin

(p < 0,01), ei morfiinikipulääkkeiden (p < 0,01), muiden sairauteen liittyvien lääkkeiden (p = 0,06) ja sädehoidon (p < 0,01) käyttö oli vähäisempää 75 mg/m2-dosetakselilla verrattuna vastaaviin arvoihin parhaassa tukihoidossa.

Kokonaisvasteen määrä oli 6,8 % arviointiin kelpuutetuilla potilailla ja vasteen kesto (mediaani) 26,1 viikkoa.

TAXOTERE yhdistelmänä platinayhdisteiden kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiahoitoa

Faasin III tutkimuksessa 1218 potilasta, joilla oli ei leikattavissa oleva levinneisyysasteeltaan IIIB tai IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, KPS oli ≥ 70 %, ja jotka eivät aiemmin olleet saaneet tautiinsa syövän kemoterapiaa, satunnaistettiin saamaan joko dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona, jota seurasi välittömästi sisplatiini (Cis) 75 mg/m2 30 - 60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko (TCis), dosetakselia (T) 75 mg/m2 1 tunnin infuusiona yhdistettynä karboplatiiniin (AUC

6 mg/ml·min) 30–60 minuutin kuluessa joka kolmas viikko, tai vinorelbiiniä (V) 25 mg/m2 annettuna

6-10 minuutin aikana päivinä 1, 8, 15, 22 ja sen jälkeen sisplatiinia 100 mg/m2 annettuna päivänä 1 neljän viikon välein toistuvina sykleinä (VCis).

Elossaoloajat, mediaaniaika taudin etenemiseen ja hoitovaste tutkimusryhmille on esitetty seuraavassa taulukossa:

 

TCis

VCis

Tilastollinen analyysi

 

n = 408

n = 404

 

Kokonaiselossaoloaika

 

 

 

(Ensisijainen päätetapahtuma):

 

 

 

Mediaani elossaoloaika (kk)

11,3

10,1

Suhteellinen riski : 1,122

 

 

 

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 5,4 %

 

 

 

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2-vuoden elossaolo (%)

Hoitojen välinen ero : 6,2 %

 

 

 

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediaaniaika taudin etenemiseen

 

 

 

(viikkoa):

22,0

23,0

Suhteellinen riski : 1,032

 

 

 

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Kokonaisvaste (%):

31,6

24,5

Hoitojen välinen ero : 7,1 %

 

 

 

[95 % CI: 0,7; 13,5]

*: Mukautettu korjauskertoimilla (taudin aste ja hoidon alue), jotka perustuivat arvioituun potilasjoukkoon.

Toissijaisiin päätetapahtumiin kuului muutos kivussa, globaalissa elämänlaatuarviossa EuroQoL-5D:n mukaan, keuhkosyövän oireiden mitta-asteikossa ja muutokset Karnofskyn toimintakykypisteissä. Tulokset näistä päätetapahtumista tukivat ensisijaisten päätetapahtumien tuloksia.

Dosetakseli-karboplatiiniyhdistelmähoidolle ei voitu osoittaa samanarvoista eikä vähintään samanarvoista tehokkuutta verrattuna VCis-yhdistelmähoitoon.

Eturauhassyöpä

Randomoidussa faasin III monikeskustutkimuksessa tutkittiin dosetakselin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä prednisoniin tai prednisoloniin potilailla, joilla oli hormoneille resistentti metastasoinut eturauhassyöpä. 1006 potilasta, joilla KPS oli ≥ 60, randomoitiin seuraaviin hoitoryhmiin:

Dosetakseli 75 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Dosetakseli 30 mg/m2 kerran viikossa 5 viikon ajan annettuna 6 viikon sykleissä, yhteensä 5 sykliä.

Mitoksantroni 12 mg/m2 joka 3. viikko 10 sykliä.

Kaikissa hoitoryhmissä annettiin hoidon ajan lisälääkityksenä 5 mg prednisonia tai prednisolonia kahdesti päivässä.

Potilailla, jotka saivat dosetakselia joka 3. viikko oli merkittävästi pidempi kokonaiselossaoloaika kuin mitoksantroniryhmässä. Viikoittain dosetakselia saaneen hoitoryhmän elossaolon lisääntyminen ei poikennut tilastollisesti merkittävästi mitoksantroniryhmästä. Tehoa osoittavat päätetapahtumat dosetakseliryhmissä verrattuna kontrolliryhmään on esitetty seuraavassa taulukossa:

Päätetapahtuma

Dosetakseli joka

Dosetakseli

Mitoksantroni

 

3. viikko

viikoittain

joka 3. viikko

Potilaiden lukumäärä

Mediaani elossaoloaika (kk)

18,9

17,4

16,5

95 % CI

(17,0–21,2)

(15,7–19,0)

(14,4–18,6)

Suhteellinen riski

0,761

0,912

--

95 % CI

(0,619–0,936)

(0,747–1,113)

--

p-arvo†*

0,0094

0,3624

--

Potilaiden lukumäärä

PSA** vaste (%)

45,4

47,9

31,7

95 % CI

(39,5–51,3)

(41,9–53,9)

(26,4–37,3)

p-arvo*

0,0005

< 0,0001

--

Potilaiden lukumäärä

Kipuvaste (%)

34,6

31,2

21,7

95 % CI

(27,1–42,7)

(24,0–39,1)

(15,5–28,9)

p-arvo*

0,0107

0,0798

--

Potilaiden lukumäärä

Kasvainten vaste (%)

12,1

8,2

6,6

95 % CI

(7,2–18,6)

(4,2–14,2)

(3,0–12,1)

p-arvo*

0,1112

0,5853

--

Stratifioitu log rank -testi

*Kynnys tilastolliselle merkitsevyydelle = 0,0175 **PSA: Prostataspesifinen antigeeni

Koska viikoittaisen dosetakselihoidon turvallisuusprofiili oli hieman parempi kuin dosetakselin annettuna 3 viikon välein, on mahdollista, että tietyt potilaat voivat hyötyä viikoittaisesta dosetakselihoidosta.

Tilastollisesti merkittäviä eroja elämänlaatuun liittyen ei voitu todeta eri hoitoryhmien välillä.

Mahalaukun adenokarsinooma

Avoin satunnaistettu monikeskustutkimus suoritettiin dosetakselin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi niiden potilaiden hoidossa, joilla oli mahalaukun metastasoiva adenokarsinooma, mukaan lukien ruokatorvi-mahalaukkurajan adenokarsinooma, ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin. Yhteensä 445 potilasta, joiden KPS oli > 70, hoidettiin joko dosetakselilla (T) (75 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä sisplatiiniin (C) (75 mg/m2 päivänä 1) ja 5- fluorourasiiliin (F) (750 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan), tai sisplatiinilla (100 mg/m2 päivänä 1) yhdistettynä 5-fluorourasiiliin (1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan). TCF-hoitoryhmänn hoitojakso oli 3 viikkoa ja CF-hoitoryhmän 4 viikkoa. Annettujen hoitojaksojen mediaanilukumäärä potilasta kohden oli TCF-hoitoryhmässä 6 (vaihteluväli 1–16) verrattuna CF-hoitoryhmän 4:ään (vaihteluväli 1- 12). Aika taudin etenemiseen (TTP) oli ensisijainen päätetapahtuma. Riskin vähenemä taudin etenemiseen oli 32,1 % pienempi ja siihen liittyi merkittävästi pidempi TTP (p = 0,0004) TCF- hoitoryhmän eduksi. Myös kokonaiselossaoloaika, johon liittyi kuolleisuuden riskin vähenemä

22,7 %:lla oli merkittävästi pidempi (p = 0,0201) TCF-hoitoryhmän eduksi. Tulokset hoidon tehosta on yhdistetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Päätetapahtuma

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Mediaani TTP (kuukausia)

5,6

 

3,7

(95 % CI)

(4,86–5,91)

 

(3,45–4,47)

Suhteellinen riski

 

1,473

(95 % CI)

 

(1,189–1,825)

*p-arvo

 

0,0004

Mediaani elossaoloaika (kk)

9,2

 

8,6

(95 % CI)

(8,38–10,58)

 

(7,16–9,46)

2 vuoden arvio (%)

18,4

 

8,8

Suhteellinen riski

 

1,293

(95 % CI)

 

(1,041–1,606)

*p-arvo

 

0,0201

 

 

 

Kokonaisvaste (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-arvo

 

0,0106

Etenevän taudin paras

16,7

 

25,9

kokonaisvaste (%)

 

 

 

*Ei-stratifioitu logrank -testi

 

 

 

Alaryhmä analyysit iän, sukupuolen ja rodun suhteen olivat edullisempia TCF-hoitoryhmälle verrattuna CF-hoitoryhmään.

Elossaoloajan päivittävä analyysi, joka suoritettiin 41,6 kuukauden mediaaniseuranta-ajalla, ei enää osoittanut tilastollisesti merkittävää eroa hoitohaarojen välillä, vaikkakin se oli edullisempi TCF- hoitoryhmälle ja osoitti, että TCF:n etu verrattuna CF:ään on selvästi havaittavissa 18–30 kuukauden kohdalla seurannan aikana.

Kaiken kaikkiaan tulokset elämänlaadun (QoL) ja kliinisen hyödyn suhteen osoittivat johdonmukaisesti TCF-hoitoryhmän paremmaksi. Verrattuna CF:llä hoidettuihin potilaisiin, TCF:llä hoidetuilla potilailla oli QLQ-C30-kyselylomakkeen perusteella pidempi aika kokonaisterveydentilan huonontumiseen 5 %:lla (p = 0,0121) ja pidempi aika Karnofskyn toimintakykypisteiden selkeään huononemiseen (p = 0,0088).

Pään ja kaulan alueen syöpä

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan sädehoitoa (TAX 323) Dosetakselin tehoa ja turvallisuutta pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN)

induktiohoidossa tutkittiin faasin III avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa (TAX323). Tässä tutkimuksessa 358 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN, jota ei voinut leikata ja joiden suorituskykyluokka WHO:n asteikolla oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Dosetakseliryhmän potilaat saivat dosetakselia 75 mg/m2 yhdistettynä sisplatiiniin 75 mg/m2 ja 5- fluorourasiiliin 750 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti. Vertailuryhmän potilaat saivat sisplatiinia 100 mg/m2 yhdistettynä 5- fluorourasiiliin 1000 mg/m2 päivässä 5 päivän ajan. Tätä hoitoa annettiin joka 3. viikko yhteensä 4 sykliä, jos havaittiin ainakin vähäinen vaste (≥ 25 % tuumorin koon pieneneminen bidimensionaalisessa mittauksessa) kahden syklin jälkeen. 4–7 viikkoa kemoterapian loppumisen jälkeen ne potilaat, joiden tauti ei ollut edennyt, saivat sädehoitoa 7 viikon ajan paikallisen hoitokäytännön mukaisesti.

Paikallista sädehoitoa annettiin joko konventionaalisesti fraktioituna (1,8–2,0 Gy kerran päivässä, 5 päivää viikossa yhteensä kokonaisannokseen 66–70 Gy), tai kiihdytettynä / hyperfraktioituna hoitona

(kahdesti päivässä, fraktioiden välillä vähintään 6 tuntia, 5 päivänä viikossa). Kokonaisannokseksi suositellaan 70 Gy kiihdytetyssä ja 74 Gy hyperfraktioidussa hoidossa.

Kirurginen resektio oli sallittu kemoterapian jälkeen, ennen sädehoitoa tai sen jälkeen. Potilaat TFP- ryhmässä saivat antibioottiprofylaksiana siprofloksasiinia tai vastaavaa 500 mg suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 10 vuorokautta alkaen jokaisen syklin 5. päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma, aika ilman taudin etenemistä (PFS), oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään, p = 0,0042 (Mediaani PFS:11,4 vs. 8,3 kuukautta, vastaavasti), keskimääräisen kokonaisseuranta-ajan ollessa 33,7 kuukautta. Mediaani kokonaiselossaoloaika oli myös merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään (mediaani OS: 18,6 vs. 14,5 kuukautta) kuolleisuuden riskin vähenemän ollessa 28 %, p = 0,0128. Tulokset hoidon tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa:

Dosetakselin teho ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän (SCCHN) alkuhoidossa (Intent-to-Treat -analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli +

 

Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 177

 

n = 181

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kuukausia)

11,4

 

8,3

(95 % CI)

(10,1–14,0)

 

(7,4–9,1)

Mukautettu suhteellinen riski

0,70

 

(95 % CI)

(0,55–0,89)

*p-arvo

0,0042

 

Mediaani elossaoloaika (kuukausia)

18,6

 

14,5

(95 % CI)

(15,7–24,0)

 

(11,6–18,7)

suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,56–0,93)

**p-arvo

0,0128

 

Paras kokonaisvaste kemoterapiaan (%)

67,8

 

53,6

(95 % CI)

(60,4–74,6)

 

(46,0–61,0)

***p-arvo

0,006

 

Paras kokonaisvaste tutkimushoitoon

 

 

 

[kemoterapia ± sädehoito] (%)

72,3

 

58,6

(95 % CI)

(65,1–78,8)

 

(51,0–65,8)

***p-arvo

0,006

 

Mediaani vasteen kesto kemoterapia ± sädehoito

n = 128

 

n = 106

(kuukausia)

15,7

 

11,7

(95 % CI)

(13,4–24,6)

 

(10,2–17,4)

Suhteellinen riski

0,72

 

(95 % CI)

(0,52–0,99)

**p-arvo

0,0457

 

Suhteellinen riski alle 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + 5 FU-kombinaation hyödyllisyyttä * Cox-malli (vakiointi primäärikasvaimen paikan, TN-luokkien sekä WHO-suorituskyvyn mukaan)

**Logrank-testi

***Khiin neliö -testi

Elämänlaatuparametrit

TPF-hoitoa saaneet potilaat kokivat merkitsevästi vähemmän huonontumista elämänlaatua mittaavissa parametreissä verrattuna PF-hoitoryhmään (p = 0,01, käyttäen EORTC QLQ-C30-mittaria).

Kliiniset hyötyparametrit

Toimintakykyä mittaavissa pään- ja kaulan syöpäpotilaiden PSS-HN-testeissä, jotka on suunniteltu mittaamaan puheen ymmärrettävyyttä, kykyä syödä julkisella paikalla ja ruokavalion laatua, tulokset olivat merkitsevästi paremmat TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään.

Mediaaniaika WHO suorituskykyluokan ensimmäiseen huonontumiseen oli merkitsevästi pitempi TPF-ryhmässä verrattuna PF-ryhmään. Kivun voimakkuuspisteet paranivat hoidon aikana molemmissa ryhmissä viitaten kivun hoidon olleen riittävää.

• Induktiokemoterapia, jonka jälkeen annetaan kemosädehoitoa (TAX 324)

Dosetakselin turvallisuus ja tehokkuus induktiokemoterapiassa potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpä (SCCHN) arvioitiin satunnaistetussa monikeskus avoimessa faasin III tutkimuksessa (TAX324). Tässä tutkimuksessa 501 potilasta, joilla oli paikallisesti levinnyt SCCHN ja joiden WHO:n mukainen suorituskyky oli 0 tai 1, satunnaistettiin kahteen tutkimusryhmään. Tutkimuspopulaatiossa oli potilaita, joiden kasvainta ei voinut teknisistä syistä leikata, potilaita, joiden parantamismahdollisuudet kirurgisesti olivat huonot ja potilaita, joiden hoidon tavoitteena oli ko. elimen säilyttäminen. Tehokkuus- ja turvallisuusarviossa keskityttiin ainostaan elossaolopäätetapahtumiin ja ko. elimen säilyttämisen onnistumista ei virallisesti arvioitu. Dosetakseliryhmään kuuluneet potilaat saivat dosetakselia (T) 75 mg/m² laskimoinfuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–4 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa. Vertailuryhmään kuuluneet potilaat saivat sisplatiinia (P) 100 mg/m² 30 minuutin – 3 tunnin laskimonsisäisenä infuusiona päivänä 1, jonka jälkeen annettiin jatkuvana laskimonsisäisenä infuusiona 5-fluorourasiilia (F)

1000 mg/m²/vrk päivien 1–5 ajan. Hoito toistettiin 3 viikon välein 3 sykliä. Kaikki potilaat, joilla ei ollut etenevää tautia, saivat protokollan mukaista kemosädehoitoa .

Molempiin hoitoryhmiin kuuluvat potilaat saivat 7 viikkoa kemosädehoitoa, jonka jälkeen annettiin induktiokemoterapiaa 3–8 viikkoa viimeisen kemoterapiasyklin alkamisen jälkeen (päivät 22–56 viimeisestä syklistä). Sädehoidon aikana annettiin karboplatiinia (AUC 1.5) viikoittain yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona enintään 7 annosta. Sädetys annettiin kerran päivässä annettavana fraktiona (2 Gy /vrk, 5 päivää viikossa 7 viikon ajan, kokonaisannoksen ollessa 70-72 Gy). Primaarikasvaimen operaatio ja/tai neck-dissektio oli mahdollista milloin tahansa kemosädehoidon lopettamisen jälkeen. Kaikki dosetakselitutkimusryhmään kuuluneet potilaat saivat antibiootteja profylaktisesti. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli elossaolo (OS, overall survival), joka oli merkittävästi pidempi (log rank -testi, p = 0,0058) dosetakselia sisältävässä hoidossa verattuna PF:ään (mediaani OS: 70,6 vs. 30,1 kuukautta). Kuolleisuuden riski väheni 30 % verrattuna PF:ään (suhteellinen riski (HR) = 0,70, 95% luottamusväli (CI) = 0,54-0,90) 41,9 kuukauden mediaani seuranta-aikana. Toissijainen päätetapahtuma PFS osoitti, että riski taudin etenemiseen tai kuolemaan väheni 29%:a ja PFS:n mediaani parani 22 kuukautta (35,5 kuukautta TPF:llä ja 13,1 kuukautta PF:llä). Tämä oli merkitsevää myös tilastollisesti (HR = 0,71; 95% CI 0,56–0,90; log rank -testi

p = 0,004). Tehokkuustulokset on esitetty alla olevassa taulukossa.

Dosetakselin tehokkuus induktiohoidossa potilailla,

joilla on paikallisesti levinnyt SCCHN (Intent-to-Treat analyysi)

Päätetapahtuma

Dosetakseli + Cis +

 

Cis + 5-FU

 

5-FU

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Mediaani kokonaiselossaoloaika (kk)

70,6

 

 

30,1

(95% CI)

(49,0–NA)

 

(20,9–51,5)

Suhteellinen riski:

0,70

 

(95% CI)

(0,54–0,90)

 

*p-arvo

0,0058

 

Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk)

35,5

 

 

13,1

(95% CI)

(19,3–NA)

 

(10,6–20,2)

Suhteellinen riski:

0,71

 

(95% CI)

(0,56–0,90)

 

**p-arvo

0,004

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

kemoterapiaan (%)

(65,8–77,2)

 

(57,9–70,2)

(95% CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0,070

 

Paras kokonaisvaste (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

tutkimushoitoon [kemoterapia ±

(70,8–81,5)

 

(65,5–77,1)

kemosädehoito] (%)

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

 

***p-arvo

0,209

 

Suhteellinen riski pienempi kuin 1 suosii dosetakseli + sisplatiini + fluorourasiilihoitoa *Adjustoimaton log-rank testi

**Adjustoimaton log-rank testi, ei adjustoitu monimuuttujille

***Khiin neliö -testi, ei adjustoitu monimuuttujille NA – ei sovellettavissa (not applicable)

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on luopunut vaatimuksestaan toimittaa tutkimustulokset TAXOTERE- valmisteen käytöstä lapsille rintasyöpään, ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, eturauhassyöpään, mahalaukun karsinoomaan tai pään ja kaulan alueen syöpään, lukuun ottamatta tyypin II ja III vähän erilaistunutta nenänielun karsinoomaa (ks. kohta 4.2 pediatrinen käyttö).

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Dosetakselin farmakokinetiikkaa on arvioitu syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 20–115 mg/m2- annoksia faasin I tutkimuksissa. Dosetakselin kineettinen profiili on annoksesta riippumaton ja vastaa farmakokineettista kolmitilamallia, joissa α-, β- ja γ-vaiheen puoliintumisajat ovat vastaavasti 4 min, 36 min ja 11,1 tuntia. Myöhäinen vaihe johtuu osaksi dosetakselin suhteellisen hitaasta poistumisesta perifeerisestä tilasta.

Jakautuminen

Yhden tunnin infuusiona annetun 100 mg/m2 dosetakseliannoksen jälkeen saavutettiin keskimäärin 3,7 mikrog/ml huippupitoisuus plasmassa AUC-arvon ollessa vastaavasti 4,6 h.mikrog/ml. Kokonaispuhdistuman keskiarvo oli 21 l/h/m2 ja vakaan tilan jakaantumistilavuus keskimäärin

113,1 l. Yksilöiden välinen vaihtelu kokonaispuhdistumassa oli keskimäärin 50 %. Dosetakseli sitoutuu yli 95 %:sti plasman proteiineihin.

Eliminaatio

Tutkimus, jossa käytettiin 14C-merkittyä dosetakselia, suoritettiin kolmella syöpäpotilaalla. Dosetakseli eliminoitui sekä virtsaan että ulosteeseen sytokromi P450:n välityksellä tapahtuneen tertbutyyliesteriryhmän oksidatiivisen metabolian jälkeen. Annostellusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan noin 6 % ja ulosteeseen 75 % seitsemän päivän kuluessa. Ensimmäisten 48 tunnin aikana 80 % radioaktiivisuudesta oli todettavissa ulosteesta yhtenä pää- ja kolmena vähäisempänä inaktiivisena metaboliittina sekä hyvin pieninä määrinä muuttumatonta lääkevalmistetta.

Erityisryhmät

Ikä ja sukupuoli

Dosetakselin väestöfarmakokinetiikkaa käsittelevä analyysi on suoritettu 577 potilaalla. Farmakokineettisten muuttujien käsittelyssä käytetty malli oli hyvin lähellä sitä mallia, jota käytettiin faasin I tutkimuksissa. Potilaan ikä tai sukupuoli eivät muuta dosetakselin farmakokinetiikkaa.

Maksan vajaatoiminta

Pienessä potilasmäärässä (n = 23) kliinisen kemian tiedot viittasivat lievästä kohtalaiseen maksan toiminnan heikentymiseen (ALAT, ASAT vähintään 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajaa korkeammalla, mihin liittyi myös alkalisen fosfataasin kohoaminen vähintään 2,5 kertaa yli normaaliarvojen ylärajan) ja kokonaispuhdistumien alenemista keskimäärin 27 % (ks. kohta 4.2).

Nesteen kerääntyminen elimistöön

Dosetakselin puhdistuma ei muuttunut potilailla, joilla esiintyi lievästä kohtalaiseen asteista nesteretentiota eikä tietoja potilaista, joilla nesteretentio oli vaikeaa, ole saatavilla.

Yhdistelmähoito

Doksorubisiini

Yhdistelmänä käytettäessä dosetakseli ei vaikuta doksorubisiinin puhdistumaan eikä doksorubisinolin (doksorubisiinin metaboliitti) tasoihin plasmassa. Dosetakselin, doksorubisiinin ja sysklofosfamidin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut näiden lääkkeiden anto samanaikaisesti.

Kapesitabiini

Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä dosetakselilla kapesitabiinin päämetaboliitin, 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.

Sisplatiini

Dosetakselin puhdistuma yhdistelmähoidossa sisplatiinin kanssa oli samanlainen kuin monoterapian jälkeen. Sisplatiinin farmakokineettinen profiili annosteltuna pian dosetakseli-infuusion jälkeen on samanlainen kuin sisplatiinilla yksinään.

Sisplatiini ja 5-fluorourasiili

Dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin yhteisannostelulla 12 potilaalle, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ei ollut vaikutusta yksittäisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Prednisoni ja deksametasoni

Prednisonin vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan käytettäessä tavanomaista deksametasoni- esilääkitystä tutkittiin 42 potilaalla.

Prednisoni

Prednisonilla ei havaittu vaikutusta dosetakselin farmakokinetiikkaan.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Dosetakselin mahdollista karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

Dosetakselin on osoitettu olevan mutageeninen in vitro mikronukleus ja kromosomiaberraatiotestissä CHO-K1-soluissa ja in vivo mikronukleustestissä hiirellä. Kuitenkaan se ei indusoinut mutageenisuutta Ames-testissä tai CHO/HGPRT-geenimutaatio-määrityksessä. Tulokset vastaavat dosetakselin farmakologista vaikutusta.

Jyrsijöillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa todetut haittavaikutukset kiveksiin viittaavat siihen, että dosetakseli saattaa heikentää miesten fertiliteettiä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Polysorbaatti 80

Vedetön etanoli

Sitruunahappo

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

Avaamaton injektiopullo 2 vuotta

Injektiopullon avaamisen jälkeen

Jokainen injektiopullo on kertakäyttöön ja tulisi käyttää välittömästi avaamisen jälkeen. Jos injektiopulloa ei käytetä välittömästi, käytössä olevan valmisteen säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Infuusiopussiin lisäämisen jälkeen

Mikrobiologiselta kannalta valmiiksi saattaminen/laimentaminen tulisi tehdä kontrolloiduissa ja aseptisissa olosuhteissa ja lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos lääkevalmistetta ei käytetä välittömästi, ovat käytössä olevan valmisteen säilytysajat ja -olosuhteet käyttäjän vastuulla.

Infuusiopussiin lisäämisen jälkeen (kun lisäys tehty ohjeiden mukaisesti) dosetakseli-infuusioliuos on stabiili 6 tuntia, kun sitä säilytetään alle 25 °C:ssa. Infuusioliuos pitää käyttää 6 tunnin kuluessa (tähän aikaan sisältyy 1 tunnin infuusioaika laskimoon).

Tämän lisäksi ohjeiden mukaan valmistetun infuusioliuoksen fysikaalinen ja kemiallinen stabiilius on osoitettu PVC-vapaissa infuusiopusseissa 48 tuntiin saakka, kun infuusioliuos säilytetään 2–8 °C:ssa.

Dosetakseli-infuusioliuos on ylikylläinen, joten se saattaa kiteytyä. Jos kiteitä ilmenee liuosta ei saa enää käyttää, ja se on hävitettävä.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

7 ml:n injektiopullo, joka on kirkasta tyypin I lasia ja jossa on vihreä alumiinisinetti ja vihreä muovinen repäisysuojus. Injektiopullo sisältää 1 ml konsentraattia.

Jokainen kotelo sisältää yhden injektiopullon.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

TAXOTERE on syöpälääke ja kuten muidenkin potentiaalisesti toksisten yhdisteiden yhteydessä, varovaisuutta on noudatettava käsiteltäessä TAXOTERE-valmistetta ja valmistettaessa TAXOTERE- liuoksia. Käsineitten käyttöä suositellaan.

Mikäli TAXOTERE-infuusiokonsentraatti tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin ihon kanssa, kosketuskohta on pestävä välittömästi ja perinpohjin saippualla ja vedellä. Jos TAXOTERE- infuusiokonsentraatti tai infuusioliuos joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, limakalvot on välittömästi ja perusteellisesti huuhdeltava vedellä.

Laskimoon annettavan infuusion valmistaminen:

Infuusioliuoksen valmistaminen

ÄLÄ KÄYTÄ sellaisia dosetakselia sisältäviä lääkevalmisteita, joissa on 2 injektiopulloa (konsentraatti ja liuotin) tämän lääkevalmisteen kanssa (TAXOTERE 20 mg/1 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten, jossa on vain 1 injektiopullo).

TAXOTERE 20 mg/1 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten EI vaadi laimentamista liuottimella, ja se on valmis lisättäväksi infuusionesteeseen.

Jokainen injektiopullo on kertakäyttöinen ja tarkoitettu käytettäväksi välittömästi.

Jos injektiopulloja on säilytetty jääkaapissa, anna tarvittavan määrän TAXOTERE-koteloita olla huoneenlämmössä (alle 25 °C) viisi minuuttia ennen käyttöönottoa. Potilaan tarvitsema annos saattaa vaatia useamman kuin yhden injektiopullon TAXOTERE infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Vedä aseptisesti tarvittava määrä TAXOTERE infuusiokonsentraattia kalibroidulla injektioruiskulla, jossa on 21G neula.

TAXOTERE 20 mg/1 ml injektiopullossa dosetakselin konsentraatio on 20 mg/ml.

Vaadittava määrä TAXOTERE infuusiokonsentraattia tulee injisoida yhdellä injektiolla (kertainjektio) 250 ml:n infuusiopussiin tai pulloon, jossa on 5 % glukoosi-infuusionestettä tai 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridi-infuusionestettä.

Jos tarvittava dosetakseliannos on suurempi kuin 190 mg, infuusionesteen määrää on lisättävä siten, että dosetakselin pitoisuus valmiissa infuusioliuoksessa on enintään 0,74 mg/ml.

Sekoita infuusiopussin tai -pullon sisältö heiluttelemalla sitä edestakaisin.

Infuusiopussin liuos on käytettävä 6 tunnin sisällä alle 25 °C:ssa. Tähän aikaan sisältyy 1 tunnin infuusioaika.

Kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet myös TAXOTERE- infuusioliuos on tarkistettava visuaalisesti ennen käyttöä. Sakkaa sisältävät liuokset on hävitettävä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Aventis Pharma S.A., 20, avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex,Ranska

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/95/002/003

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämispäivä: 27. marraskuuta 1995

Viimeisin uudistamispäivä: 27. marraskuuta 2005

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

TAXOTERE 80 mg/4 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen ml konsentraattia sisältää 20 mg dosetakselia trihydraattina.

Jokainen 4 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 80 mg dosetakselia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Jokainen injektiopullo konsentraattia sisältää 2 ml vedetöntä etanolia (1,58 g). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti liuosta varten (steriili konsentraatti).

Konsentraatti on vaalean keltainen tai ruskeankeltainen liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Rintasyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin ja syklofosfamidin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden liitännäishoidoksi, jotka sairastavat:

leikattavissa olevaa, paikallisiin imusolmukkeisiin levinnyttä rintasyöpää

leikattavissa olevaa rintasyöpää, joka ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin

Liitännäishoito niiden leikattavissa olevien potilaiden kohdalla, joiden rintasyöpä ei ole levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, tulisi rajoittaa tapauksiin, joihin kemoterapia soveltuu kansainvälisten vakiintuneiden varhaisen vaiheen rintasyövän ensisijaisen hoidon kriteerien mukaan (ks. kohta 5.1).

TAXOTERE yhdistelmänä doksorubisiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet solunsalpaajahoitoa tähän sairauteen.

TAXOTERE monoterapia on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää ja joilla aikaisempi hoito solunsalpaajilla ei ole tehonnut. Aiempaan syövän kemoterapiaan on pitänyt kuulua antrasykliini tai alkyloiva aine.

TAXOTERE yhdistelmänä trastutsumabin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat metastasoinutta HER2:ta yli-ilmentävää rintasyöpää ja jotka aiemmin eivät ole saaneet kemoterapiaa metastasoineeseen tautiin.

TAXOTERE yhdistelmänä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa rintasyöpää, johon solunsalpaajahoito ei ole tehonnut. Aiempaan hoitoon on pitänyt kuulua antrasykliini.

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

TAXOTERE on tarkoitettu käytettäväksi potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastasoinut ei- pienisoluinen keuhkosyöpä, kun aiempi syövän kemoterapia ei ole tehonnut.

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin kanssa on tarkoitettu niiden potilaiden hoitoon, jotka sairastavat paikallisesti levinnyttä tai metastasoivaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää, jota ei voida leikata, ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu syövän kemoterapialla tässä taudin vaiheessa.

Eturauhassyöpä

TAXOTERE yhdistelmänä prednisonin tai prednisolonin kanssa on tarkoitettu hormoneille resistentin metastasoineen eturauhassyövän hoitoon.

Mahalaukun adenokarsinooma

TAXOTERE yhdistelmänä sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa o