Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Valmisteyhteenveto - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTecfidera
ATC-koodiN07XX09
Lääkeainedimethyl fumarate
ValmistajaBiogen Idec Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Tecfidera 120 mg enterokapseli, kova

Tecfidera 240 mg enterokapseli, kova

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Tecfidera 120 mg kapseli

Yksi kapseli sisältää 120 mg dimetyylifumaraattia (dimethylis fumaras).

Tecfidera 240 mg kapseli

Yksi kapseli sisältää 240 mg dimetyylifumaraattia (dimethylis fumaras).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Enterokapseli, kova

Tecfidera 120 mg kapseli

Valkovihreä kova enterokapseli, jossa on merkintä ˮBG-12 120 mgˮ.

Tecfidera 240 mg kapseli

Vihreä kova enterokapseli, jossa on merkintä ˮBG-12 240 mgˮ.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Tecfidera on tarkoitettu aikuispotilaiden aaltomaisesti etenevän MS-taudin (relapsoiva–remittoiva multippeliskleroosi) hoitoon (ks. kohdasta 5.1 tärkeitä tietoja populaatioista, joilla teho on osoitettu).

4.2Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa MS-taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aloitusannos on 120 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Annos suurennetaan seitsemän päivän hoidon jälkeen suositeltuun annokseen 240 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annoksen pienentäminen väliaikaisesti 120 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa voi vähentää haittavaikutuksina esiintyvien punastumisen ja maha-suolikanavan oireiden esiintyvyyttä. Suositeltua annosta 240 mg kaksi kertaa vuorokaudessa tulisi jatkaa kuukauden kuluessa.

Tecfidera otetaan ruoan kanssa (ks. kohta 5.2). Tecfidera-valmisteen ottaminen ruoan kanssa saattaa parantaa siedettävyyttä, jos potilaalla esiintyy punastumista tai maha-suolikanavan haittavaikutuksia (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 4.8).

Iäkkäät

Tecfidera-valmistetta sai kliinisissä tutkimuksissa vain pieni joukko 55-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita eikä niissä ollut mukana riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita, jotta olisi voitu selvittää, reagoivatko he valmisteeseen eri tavoin kuin nuoremmat potilaat (ks. kohta 5.2). Vaikuttavan aineen vaikutustavan perusteella annoksen muuttamiseen iäkkäillä ei ole teoreettisia perusteita.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tecfidera-valmistetta ei ole tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Kliinisten farmakologisten tutkimusten perusteella annosta ei ole tarpeen muuttaa (ks. kohta 5.2). Vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa on syytä noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Tecfidera-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 10–18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Ei ole asianmukaista käyttää Tecfidera-valmistetta alle 10 vuoden ikäisten lasten aaltomaisesti etenevän MS-taudin hoitoon.

Antotapa

Suun kautta.

Kapselia tai sen sisältöä ei saa murskata, jakaa, liuottaa, imeskellä eikä pureskella, sillä mikrotablettien enteropäällyste estää suoliston ärsytystä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verikokeet/laboratoriotutkimukset

Tecfidera-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneiden potilaiden munuaiskokeiden tuloksissa on havaittu muutoksia (ks. kohta 4.8). Näiden muutosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Munuaisten (esim. kreatiniini, veren ureatyppi ja virtsatutkimus) toiminnan tutkimista suositellaan ennen hoidon aloittamista, 3 ja 6 kuukauden hoidon jälkeen, ja sen jälkeen 6-12 kuukauden välein sekä kliinisen tarpeen mukaan.

Tecfidera-hoidosta saattaa aiheutua maksavaurio, mukaan lukien maksaentsyymin pitoisuuden nousu (≥ 3 x normaalin yläraja, ULN) ja kokonaisbilirubiinitasojen nousu (≥ 2 x ULN). Maksavaurio saattaa ilmetä välittömästi, viikkojen tai pidemmän ajan kuluttua Tecfidera-hoidon aloituksesta.

Haittavaikutusten on havaittu hävinneen, kun hoito on lopetettu. Seerumin aminotransferaasien (esim. ALAT, ASAT) ja kokonaisbilirubiinitasojen määrittämistä ennen hoidon aloittamista ja hoidon aikana suositellaan kliinisen tarpeen mukaan.

Tecfidera-hoitoa saaneille potilaille voi kehittyä vaikea, pitkittynyt lymfopenia (ks. kohta 4.8). Tecfidera-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on ennestään pieni lymfosyyttimäärä, joten tämän potilasryhmän hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Ennen Tecfidera-hoidon aloittamista on määritettävä senhetkinen täydellinen verenkuva, lymfosyytit mukaan lukien. Jos lymfosyyttimäärä on normaalialueen rajan alapuolella, mahdolliset syyt on arvioitava huolellisesti ennen Tecfidera-hoidon aloittamista.

Hoidon aloittamisen jälkeen täydellinen verenkuva, lymfosyytit mukaan lukien, on määritettävä 3 kuukauden välein.

Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaan lymfosyyttimäärä on < 0,5 x 109/l pysyvästi yli 6 kuukauden ajan. Hoidon hyöty-riskisuhdetta on arvioitava uudelleen potilaskeskusteluissa ottaen huomioon muut saatavilla olevat hoitovaihtoehdot. Hoidon uudelleen arviointiin voidaan sisällyttää kliiniset tekijät sekä arviot mahdollisten laboratorio- ja kuvantamistutkimusten tuloksista. Jos hoitoa jatketaan siitä huolimatta, että lymfosyyttimäärä on pysyvästi < 0,5 x 109/l, tehostettua valvontaa suositellaan [ks. myös alakohta Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)]. Lymfosyyttimääriä on seurattava kunnes ne ovat palautuneet. Lymfosyyttimäärien palauduttua ja muiden hoitovaihtoehtojen puuttuessa on hoidon keskeyttämisen jälkeen käytettävä kliinistä harkintaa päätettäessä siitä, aloitetaanko Tecfidera-hoito uudelleen vai ei.

Arvioi hyöty-riskisuhde potilailla, joiden lymfosyyttimäärä on ≥ 0,5 x 109/l ja < 0,8 x 109/l yli kuuden kuukauden ajan.

Magneettikuvaus

Ennen Tecfidera-hoidon aloittamista lähtötilanteen magneettikuva (yleensä 3 kuukauden sisällä otettu) pitää olla käytettävissä vertailukuvana. Magneettikuvauksen uusimisen tarvetta on arvioitava kansallisten ja paikallisten hoitosuositusten mukaan. Magneettikuvausta voidaan pitää osana tehostettua valvontaa hoidettaessa potilaita, joilla on suurentunut PML-riski. Jos PML:ää epäillään, magneettikuvaus on tehtävä välittömästi osana diagnostiikkaa.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Tecfidera-hoidon ja muiden fumaraattia sisältävien valmisteiden käytön aikana on esiintynyt PML-tapauksia kohtalaisen tai vaikean, pitkittyneen lymfopenian yhteydessä. PML on John- Cunningham-viruksen (JCV) aiheuttama opportunistinen infektio, joka voi johtaa kuolemaan tai vaikeaan toimintakyvyn heikkenemiseen. PML voi ilmetä ainoastaan, jos potilaalla on JCV-infektio. Jos tehdään JCV-määritys, on otettava huomioon, että lymfopenian vaikutusta JCV-vasta- ainemäärityksen tarkkuuteen ei ole tutkittu Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla. On myös huomioitava se, että JCV-vasta-ainemäärityksen negatiivinen tulos (lymfosyyttimäärän ollessa normaali) ei estä myöhemmän JCV-infektion mahdollisuutta.

Minkä tahansa PML:ään viittaavan löydöksen tai oireen ilmaantuessa lopeta Tecfidera-hoito ja tee asianmukainen diagnostinen arviointi. PML:n oireet voivat muistuttaa MS-taudin relapsia. Tyypilliset PML:ään liittyvät oireet ovat moninaisia, ne etenevät usean vuorokauden tai viikon ajan, ja niihin kuuluu progressiivinen kehon toispuoleinen heikkous tai raajojen kömpelyys, näköhäiriöt sekä ajattelukyvyn, muistin ja orientaation muutokset, jotka johtavat sekavuuteen ja persoonallisuuden muutoksiin.

Hoitoa edeltävät immunosuppressio- tai immunomodulaatiohoidot

Tecfidera-hoidon tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu silloin, kun potilaat ovat siirtyneet toisista taudin etenemiseen vaikuttavista hoidoista Tecfideraan. Ei tiedetä, miten aiempi immunosuppressiohoito vaikuttaa PML:n kehittymiseen Tecfidera-hoitoa saavilla potilailla. Kun potilas siirtyy toisesta taudin etenemiseen vaikuttavasta hoidosta Tecfideraan, toisen hoidon puoliintumisaika ja vaikutustapa on otettava huomioon, jotta vältetään additiivinen immuunivaikutus samalla kun pienennetään MS-taudin uudelleen aktivoitumisen riskiä.

Täydellisen verenkuvan määrittämistä suositellaan ennen Tecfidera-hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana (ks. edellä oleva kohta Verikokeet/laboratoriotutkimukset).

Tecfidera voidaan yleensä aloittaa välittömästi interferoni- tai glatirameeriasetaattihoidon lopettamisen jälkeen.

Vaikea munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tecfidera-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa, joten näiden potilasryhmien hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.2).

Vaikea aktiivinen ruoansulatuselimistön sairaus

Tecfidera-valmistetta ei ole tutkittu vaikea-asteista aktiivista ruoansulatuselimistön sairautta sairastavien potilaiden hoidossa, joten tämän potilasryhmän hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta.

Punastuminen

Tecfidera-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneista potilaista 34 %:lla esiintyi punastumista. Suurimmalla osalla potilaista, joilla punastumista esiintyi, punastuminen oli voimakkuudeltaan lievää tai keskivaikeaa.

Kliinisissä tutkimuksissa kolmella yhteensä 2 560 Tecfidera-hoitoa saaneesta potilaasta esiintyi vakavia punastumisoireita, jotka olivat todennäköisesti yliherkkyys- tai anafylaktoidisia reaktioita. Nämä tapahtumat eivät olleet hengenvaarallisia, mutta ne johtivat sairaalahoitoon. Lääkkeen määrääjien ja potilaiden on oltava tarkkana tämän riskin suhteen vakavien punastumisoireiden esiintyessä (ks. kohdat 4.2, 4.5 ja 4.8).

Infektiot

Infektioiden (60 % vs 58 %) ja vakavien infektioiden (2 % vs 2 %) esiintyvyys oli vaiheen III lumekontrolloiduissa tutkimuksissa samankaltaista Tecfidera-hoitoa tai lumelääkettä saaneilla potilailla. Vakavien infektioiden esiintyvyyden lisääntymistä ei havaittu potilailla, joiden lymfosyyttimäärä oli alle 0,8 x 109/l tai alle 0,5 x 109/l. Keskimääräiset lymfosyyttimäärät pienenivät MS-taudin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa Tecfidera-hoitoa saaneilla vuoden aikana noin 30 % lähtötilanteeseen verrattuna ja tasaantuivat sen jälkeen (ks. kohta 4.8). Keskimääräiset lymfosyyttimäärät pysyivät normaalirajoissa. Lymfosyyttimäärä oli < 0,5 x 109/l alle 1 %:lla lumehoitoa saaneista potilaista ja 6 %:lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa (sekä kontrolloiduissa että kontrolloimattomissa) lymfosyyttimäärä oli ≥ 0,5 x 109/l ja

<0,8 x 109/l vähintään kuuden kuukauden ajan 9 %:lla potilaista ja < 0,5 x 109/l vähintään kuuden kuukauden ajan 2 %:lla potilaista. Näistä potilaista suurimmalla osalla lymfosyyttimäärä pysyi

<0,5 x 109/l hoidon jatkuessa.

Jos hoitoa jatketaan, kun potilaalla on kohtalainen tai vaikea, pitkittynyt lymfopenia, opportunistisen infektion, PML mukaan lukien, mahdollisuutta ei voida sulkea pois (ks. lisätietoja edellä olevasta alakohdasta PML).

Jos potilaalle kehittyy vakava infektio, Tecfidera-hoidon keskeyttämistä on harkittava, ja hyödyt ja riskit on arvioitava uudelleen ennen hoidon jatkamista. Tecfidera-valmistetta saavia potilaita on neuvottava ilmoittamaan infektio-oireista lääkärille. Vakavia infektioita saaneet potilaat eivät saa aloittaa Tecfidera-hoitoa ennen kuin infektio / infektiot on hoidettu.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tecfidera-valmisteen käyttöä yhdessä syöpälääkkeiden tai immunosuppressiivisten hoitojen kanssa ei ole tutkittu, joten niitä samanaikaisesti käytettäessä on oltava varovainen. MS-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa relapsien samanaikaiseen hoitoon lyhytaikaisella laskimoon annettavalla kortikosteroidikuurilla ei liittynyt kliinisesti oleellista infektioiden lisääntymistä.

Rokotuksen antamista Tecfidera-hoidon aikana ei ole tutkittu. Ei tiedetä, vähentääkö Tecfidera-hoito joidenkin rokotteiden tehoa. Eläviin rokotteisiin saattaa liittyä suurempi kliinisen infektion riski eikä niitä saa antaa Tecfidera-hoitoa saaneille potilaille, ellei tämän riskin poikkeustapauksissa katsota olevan pienempi kuin potilaalle koituva riski, jos rokotusta ei anneta.

Muiden (paikallisesti tai systeemisesti käytettävien) fumaarihapon johdannaisten samanaikaista käyttöä Tecfidera-hoidon aikana on vältettävä.

Dimetyylifumaraatti metaboloituu ihmisellä valtaosin esteraasien toimesta ennen kuin se pääsee systeemiseen verenkiertoon. Metaboloituminen jatkuu edelleen sitruunahappokierrossa ilman sytokromi P450 (CYP) -järjestelmän osallisuutta. CYP-entsyymien toiminnan estymistä ja induktiota selvittäneissä tutkimuksissa, P-glykoproteiinitutkimuksessa tai dimetyylifumaraatin ja monometyylifumaraatin (dimetyylifumaraatin ensisijaisen metaboliitin) proteiineihin sitoutumista koskevissa tutkimuksissa in vitro ei havaittu mahdollisia yhteisvaikutusriskejä.

MS-potilaiden hoidossa yleisesti käytetyillä lääkevalmisteilla, lihakseen annettavalla interferonibeeta-1a:lla ja glatirameeriasetaatilla on tehty kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia dimetyylifumaraatin kanssa. Näiden ei havaittu vaikuttavan dimetyylifumaraatin farmakokineettiseen profiiliin.

Enteropäällysteettömän 325 mg:n (tai vastaavan) asetyylisalisyylihappoannoksen anto 30 minuuttia ennen Tecfidera-valmistetta neljän vuorokauden hoitojakson ajan ei muuttanut Tecfidera-valmisteen farmakokineettistä profiilia, mutta terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa se vähensi punastumisen esiintyvyyttä ja voimakkuutta. Asetyylisalisyylihapon pitkäaikaista käyttöä punastumisen hoitoon ei kuitenkaan suositella. Asetyylisalisyylihappohoitoon liittyvät mahdolliset riskit on otettava huomioon ennen sen samanaikaista käyttöä Tecfidera-valmisteen kanssa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).

Tecfidera-hoitoa saavien potilaiden samanaikainen hoito munuaistoksisilla lääkevalmisteilla (esim. aminoglykosideilla, diureeteilla, ei-steroidaalisilla tulehduskipulääkkeillä tai litiumilla) saattaa suurentaa munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten (esim. proteinurian) riskiä (ks. kohta 4.8).

Alkoholin kohtuukäyttö ei muuttanut altistusta Tecfidera-valmisteelle eikä siihen liittynyt haittavaikutusten lisääntymistä. Laimentamattomien vahvojen (alkoholia yli 30 tilavuusprosenttia sisältävien) alkoholijuomien käyttö suurina määrinä saattaa lisätä Tecfidera-valmisteen liukenemista ja siten lisätä maha-suolikanavan haittavaikutusten esiintyvyyttä.

CYP-induktiotutkimukset in vitro eivät osoittaneet yhteisvaikutusta Tecfidera-valmisteen ja suun kautta annettavien ehkäisyvalmisteiden välillä. In vivo -tutkimuksessa Tecfidera-valmisteen samanaikainen anto suun kautta annettavan yhdistelmäehkäisyvalmisteen (norgestimaatti ja etinyyliestradioli) kanssa ei vaikuttanut oleellisesti suun kautta annettavalle ehkäisyvalmisteelle altistukseen. Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty muita progestogeenejä sisältävien suun kautta annettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa, mutta Tecfidera-valmisteen ei odoteta vaikuttavan näille valmisteille altistukseen.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja dimetyylifumaraatin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Tecfidera-valmisteen käyttöä raskauden aikana tai hedelmällisessä iässä olevien naisten hoitoon ei suositella, jos nainen ei käytä asianmukaista ehkäisyä (ks. kohta 4.5). Tecfidera-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi välttämätöntä ja jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti aiheutuvan riskin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö dimetyylifumaraatti tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Tecfidera-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Tecfidera-valmisteen vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Prekliinisistä tutkimuksista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että dimetyylifumaraatti lisäisi hedelmällisyyden heikentymisen riskiä (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset (esiintyvyys vähintään 10 %) olivat punastuminen ja maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ylävatsakipu). Punastuminen ja maha-suolikanavan oireet ilmaantuvat yleensä hoidon alkuvaiheessa (lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana). Potilailla, joilla punastumista ja maha-suolikanavan oireita esiintyy, näitä oireita saattaa esiintyä ajoittain koko Tecfidera-hoidon ajan. Tecfidera-hoidon keskeyttämiseen yleisimmin johtaneet haittavaikutukset (esiintyvyys yli 1 %) olivat punastuminen (3 %) ja maha-suolikanavan oireet (4 %).

Tecfidera-valmistetta on saanut lumekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa tutkimuksissa yhteensä 2 468 potilasta ja heitä on seurattu enimmillään 4 vuoden ajan. Kokonaisaltistus vastaa

3 588 potilasvuotta. Noin 1 056 potilasta on saanut Tecfidera-hoitoa yli 2 vuotta. Kontrolloimattomista kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot ovat yhdenmukaisia lumekontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen kanssa.

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

Seuraavassa taulukossa mainitaan haittavaikutukset, joita esiintyi useammin Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla kuin lumehoitoa saaneilla potilailla. Tiedot on kerätty kahdesta vaiheen 3 lumekontrolloidusta, kaksoissokkoutetusta kliinisestä pivotaalitutkimuksesta, joissa oli mukana yhteensä 1 529 Tecfidera-hoitoa saanutta potilasta. Potilaat saivat hoitoa enimmillään 24 kuukauden ajan, kokonaisaltistuksen ollessa 2 371 potilasvuotta (ks. kohta 5.1). Seuraavan taulukon esiintymistiheydet perustuvat 769 Tecfidera-hoitoa 240 mg kahdesti vuorokaudessa saaneen ja 771 lumehoitoa saaneen potilaan tietoihin.

Haittavaikutukset on esitetty MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen suositeltujen termien mukaisesti. Haittavaikutusten esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti:

-hyvin yleinen (≥1/10)

-yleinen (≥1/100, <1/10)

-melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100)

-harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000)

-hyvin harvinainen (<1/10 000)

-tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

MedDRA-elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Yleisyysluokka

Infektiot

Gastroenteriitti

Yleinen

 

Progressiivinen multifokaalinen

Tuntematon

 

leukoenkefalopatia (PML)1

Veri ja imukudos

Lymfopenia

Yleinen

 

Leukopenia

Yleinen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Melko harvinainen

Hermosto

Poltteen tunne

Yleinen

Verisuonisto

Punastuminen

Hyvin yleinen

 

Kuumat aallot

Yleinen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Hyvin yleinen

 

Pahoinvointi

Hyvin yleinen

 

Ylävatsakipu

Hyvin yleinen

 

Vatsakipu

Hyvin yleinen

 

Oksentelu

Yleinen

 

Dyspepsia

Yleinen

 

Gastriitti

Yleinen

 

Ruoansulatuskanavan oireet

Yleinen

Maksa ja sappi

ASAT-arvon nousu

Yleinen

 

ALAT-arvon nousu

Yleinen

 

Lääkkeen aiheuttama

Tuntematon

 

maksavaurio1

Iho ja ihonalainen kudos

Kutina

Yleinen

 

Ihottuma

Yleinen

 

Eryteema

Yleinen

Munuaiset ja virtsatiet

Proteinuria

Yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa

Kuumoitus

Yleinen

todettavat haitat

 

 

Tutkimukset

Ketoaineita virtsassa

Hyvin yleinen

 

Albumiinia virtsassa

Yleinen

 

Veren valkosolujen määrän

Yleinen

 

väheneminen

 

 

1 Haittavaikutukset havaittu vain markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Punastuminen

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa punastumisen (34 % vs. 4 %) ja kuumien aaltojen (7 % vs. 2 %) esiintyvyys oli suurempi Tecfidera-hoitoa saaneilla kuin lumehoitoa saaneilla potilailla. Punastumista kuvataan yleensä kasvojen tai kaulan punoituksena tai kuumina aaltoina, mutta se voi käsittää muitakin oireita (esim. lämmön tunne, punaisuus, kutina tai poltteen tunne). Punastumisoireet ilmaantuvat yleensä hoidon alkuvaiheessa (lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana). Potilailla, joilla punastumista esiintyy, sitä saattaa esiintyä ajoittain koko Tecfidera-hoidon ajan. Suurimmalla osalla potilaista punastumisoireet olivat voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista kaikkiaan 3 % keskeytti hoidon punastumisen takia. Vakavia punastumisoireita, joille voi olla ominaista yleistynyt eryteema, ihottuma ja/tai kutina, havaittiin alle 1 %:lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Ruoansulatuselimistö

Maha-suolikanavan oireiden esiintyvyys (esim. ripuli [14 % vs. 10 %], pahoinvointi [12 % vs. 9 %], ylävatsakipu [10 % vs. 6 %], vatsakipu [9 % vs. 4 %], oksentelu [8 % vs. 5 %] ja dyspepsia [5 % vs. 3 %]) oli suurempi Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumehoitoa saaneisiin.

Maha-suolikanavan oireet ilmaantuvat yleensä hoidon alkuvaiheessa (lähinnä ensimmäisen kuukauden aikana). Potilailla, joilla maha-suolikanavan oireita esiintyy, nämä saattavat jatkua ajoittain koko Tecfidera-hoidon ajan. Suurimmalla osalla potilaista, joilla maha-suolikanavan oireita esiintyi, ne olivat voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Neljä prosenttia (4 %) Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista keskeytti hoidon maha-suolikanavan oireiden takia. Vakavia maha-suolikanavan oireita, kuten gastroenteriittiä ja gastriittia, havaittiin 1 %:lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.2).

Maksan toiminta

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin maksan transaminaasiarvojen suurenemista. Suurimmalla osalla potilaista, joiden maksan transaminaasiarvot olivat suurentuneet, arvot olivat

alle 3-kertaiset viitearvojen ylärajaan (upper limit of normal, ULN) nähden. Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin suurentuneita maksan transaminaasiarvoja lumehoitoa saaneisiin verrattuna ensisijaisesti ensimmäisten kuuden hoitokuukauden aikana. ALAT- ja ASAT-arvojen suurentumista vähintään 3-kertaisiksi ULN:ään verrattuna havaittiin vastaavasti 5 % ja 2 %:lla lumehoitoa saaneista sekä 6 % ja 2 %:lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista. Hoidon keskeytti suurentuneiden maksan transaminaasiarvojen takia alle 1 % potilaista. Keskeyttämisiä tapahtui yhtä usein Tecfidera-hoitoa saaneilla ja lumehoitoa saaneilla potilailla. Transaminaasiarvojen suurentumista vähintään 3- kertaisiksi ULN:ään verrattuna ja samanaikaista kokonaisbilirubiinipitoisuuden suurentumista yli 2- kertaiseksi ULN:ään verrattuna ei havaittu lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassaTecfidera-valmisteen annon seurauksena on raportoitu maksaentsyymien pitoisuuden suurentumista ja lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita (transaminaasiarvojen suurentumista vähintään 3-kertaisiksi ULN:ään verrattuna ja samanaikaista kokonaisbilirubiinipitoisuuden suurentumista yli 2-kertaiseksi ULN:ään verrattuna). Raportoidut haittavaikutukset ovat hävinneet hoidon lopettamisen myötä.

Munuaiset

Proteinurian esiintyvyys oli lumekontrolloiduissa tutkimuksissa suurempi Tecfidera-hoitoa saaneilla (9 %) kuin lumehoitoa saaneilla (7 %) potilailla. Munuaisten ja virtsateiden haittavaikutusten kokonaisesiintyvyys oli samankaltainen Tecfidera-hoitoa saaneilla ja lumehoitoa saaneilla potilailla. Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa ei raportoitu. Virtsatutkimuksissa niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden proteiiniarvot olivat 1+ tai suurempia, oli samankaltainen Tecfidera-hoidossa (43 %) ja lumehoidossa (40 %). Laboratoriotutkimuksissa todettu proteinuria ei yleensä ollut etenevää. Glomerulusten laskennallisen suodatusnopeuden (estimated glomerular filtration rate, eGFR) havaittiin suurentuneen Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumehoitoa saaneisiin, myös niillä potilailla, joilla havaittiin proteinuriaa (vähintään 1+) kahdella peräkkäisellä kerralla.

Hematologia

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa useimpien potilaiden (yli 98 %) lymfosyyttiarvot olivat normaalit ennen hoidon aloittamista. Keskimääräinen lymfosyyttimäärä pieneni ensimmäisen Tecfidera-hoitovuoden aikana ja tasaantui sen jälkeen. Lymfosyyttimäärät pienenivät keskimäärin noin 30 % lähtötilanteen arvoista. Lymfosyyttimäärien keskiarvot ja mediaanit pysyivät normaaliarvojen rajoissa. Lymfosyyttimääriä alle 0,5 x 109/l havaittiin alle 1 %:lla lumehoitoa saaneista ja 6 %:lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista. Lymfosyyttimäärä oli alle 0,2 x 109/l yhdellä Tecfidera-hoitoa saaneella potilaalla, mutta ei yhdelläkään lumehoitoa saaneista.

Infektioiden (58 % vs. 60 %) ja vakavien infektioiden (2 % vs. 2 %) esiintyvyys oli samankaltainen lumehoitoa ja Tecfidera-hoitoa saaneilla. Infektioiden ja vakavien infektioiden esiintyvyyden ei havaittu lisääntyneen, jos potilaan lymfosyyttimäärä oli alle 0,8 x 109/l tai alle 0,5 x 109/l. PML:ää on esiintynyt, kun potilaalla on ollut kohtalainen tai vaikea, pitkittynyt lymfopenia (ks. kohta 4.4). Ohimenevää keskimääräisen eosinofiilimäärän suurenemista havaittiin ensimmäisen kahden hoitokuukauden aikana.

Laboratoriotulosten poikkeavuudet

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa virtsan ketoaineiden määrät (1+ tai sitä suurempi) olivat suurempia Tecfidera-hoitoa saaneilla (45 %) kuin lumehoitoa saaneilla (10 %). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia kliinisiä seurauksia.

Tecfidera-hoitoa saaneiden potilaiden 1,25-(OH)2-D-vitamiinipitoisuudet pienenivät suhteessa lumehoitoa saaneisiin (mediaanin prosentuaalinen lasku kahden vuoden kohdalla lähtötilanteeseen verrattuna 25 % vs.15 %) ja lisäkilpirauhashormonipitoisuudet suurenivat Tecfidera-hoitoa saaneilla suhteessa lumehoitoa saaneisiin (mediaanin prosentuaalinen kasvu kahden vuoden kohdalla lähtötilanteesta vastaavasti 29 % vs. 15 %). Kummankin parametrin keskimääräiset arvot pysyivät viitearvojen puitteissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Tecfidera-valmisteen yliannostustapauksia on raportoitu. Näissä tapauksissa kuvatut oireet ovat olleet yhteneviä Tecfidera-valmisteen tunnetun haittavaikutusprofiilin kanssa. Tecfidera-valmisteen eliminaation tehostamiseen ei ole tunnettuja hoitokeinoja tai vastalääkettä. Yliannostustapauksissa suositellaan oireenmukaisen hoidon aloittamista kliinisen tarpeen mukaan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX09

Vaikutusmekanismi

Dimetyylifumaraatin terapeuttisen vaikutuksen mekanismia MS-taudissa ei täysin tunneta. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että dimetyylifumaraatin farmakodynaamiset vaikutukset välittyvät ensisijaisesti transkriptiotekijä ”Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2:n” (Nrf2) säätelemän signaalireitin kautta. Dimetyylifumaraatin on osoitettu aktivoivan Nrf2-riippuvaisten antioksidanttigeenien (kuten NAD(P)H dehydrogenaasi, kinoni 1; [NQO1]) ilmentymistä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset immuunijärjestelmään

Tecfidera-valmisteella osoitettiin prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa olevan anti-inflammatorisia ja immuunivastetta muuntavia vaikutuksia. Prekliinisissä malleissa dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti, joka on dimetyylifumaraatin ensisijainen metaboliitti, vähensivät merkitsevästi tulehdusreaktiossa tapahtuvaa immuunisolujen aktivaatiota ja proinflammatoristen sytokiinien vapautumista. Kliinisissä tutkimuksissa psoriaasipotilailla dimetyylifumaraatti vaikutti lymfosyytteihin proinflammatorisia sytokiiniprofiileja (TH1, TH17) vaimentaen ja siirtäen tasapainoa kohti anti-inflammatorista (TH2) vastetta. Dimetyylifumaraatilla todettiin terapeuttista aktiivisuutta useissa inflammatorisissa ja neuroinflammatorisissa vauriomalleissa. Vaiheen 3 tutkimuksissa keskimääräinen lymfosyyttimäärä pieneni ensimmäisen Tecfidera-hoitovuoden aikana keskimäärin noin 30 % lähtötilanteen arvosta ja tasaantui sen jälkeen.

Vaikutus sydämeen ja verisuonistoon

Tecfidera-kerta-annokset (240 mg tai 360 mg) eivät vaikuttaneet korjattuun QT-aikaan (QTc), kun valmistetta verrattiin QTc-tutkimuksessa lumevalmisteeseen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aaltomaista (relapsoivaa–remittoivaa) MS-tautia (RRMS) sairastavilla potilailla tehtiin kaksi kahden vuoden kestoista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua tutkimusta [tutkimus 1 (DEFINE), 1 234 potilasta; tutkimus 2 (CONFIRM), 1 417 potilasta]. Näihin tutkimuksiin ei otettu mukaan MS-taudin progressiivisia muotoja sairastavia potilaita. Teho (ks. seuraava taulukko) ja turvallisuus osoitettiin potilailla, joiden EDSS-pisteet (Expanded Disability Status Scale) olivat 0–5, joilla oli ilmennyt vähintään yksi relapsi satunnaistamista edeltäneen vuoden aikana tai joilla kuuden viikon kuluessa satunnaistamisesta tehty aivojen magneettikuvaus osoitti vähintään yhden gadoliniumilla tehostuvan (Gd+) leesion. Tutkimus 2 sisälsi arvioitsijan osalta sokkoutetun glatirameeriasetaattivertailuvalmisteryhmän (tutkimushoidon vastetta arvioiva tutkimuslääkäri/tutkija oli sokkoutettu).

Tutkimuksessa 1 potilasjoukkoa lähtötilanteessa kuvaavat mediaaniarvot olivat: 39 vuoden ikä, sairauden kesto 7,0 vuotta, EDSS-pistemäärä 2,0. Lisäksi 16 %:lla potilaista EDSS-pistemäärä oli yli 3,5, 28 %:lla oli ollut vähintään 2 relapsia edellisenä vuonna ja 42 % potilaista oli aikaisemmin saanut hoitoa jollakin hyväksytyistä MS-taudin lääkehoidoista. MRI-ryhmässä 36 %:lla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista oli lähtötilanteessa Gd+ leesioita (Gd+ leesioiden keskimääräinen lukumäärä 1,4).

Tutkimuksessa 2 potilasjoukkoa lähtötilanteessa kuvaavat mediaaniarvot olivat: 37 vuoden ikä, sairauden kesto 6,0 vuotta, EDSS-pistemäärä 2,5. Lisäksi 17 %:lla potilaista EDSS-pistemäärä oli yli 3,5, 32 %:lla oli ollut vähintään 2 relapsia edellisenä vuonna ja 30 % potilaista oli aikaisemmin

saanut hoitoa jollakin hyväksytyistä MS-taudin lääkehoidoista. MRI-ryhmässä 45 %:lla tutkimukseen mukaan otetuista potilaista oli lähtötilanteessa Gd+ leesioita (Gd+ leesioiden keskimääräinen lukumäärä 2,4).

Tecfidera-hoitoa saaneiden potilaiden seuraavat päätetapahtumat pienenivät kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevästi lumehoitoon verrattuna: tutkimuksen 1 ensisijainen päätetapahtuma, relapsin saaneiden potilaiden osuus kahden vuoden hoidon aikana; tutkimuksen 2 ensisijainen päätetapahtuma, relapsien vuosittainen määrä kahden vuoden hoidon aikana.

Tutkimuksessa 2 relapsien vuosittainen määrä oli glatirameeriasetaatilla 0,286 ja lumevalmisteella 0,401. Tämä vastaa 29 %:n (p = 0,013) vähenemistä, mikä on yhdenmukainen glatirameeriasetaatin hyväksytyn valmisteyhteenvedon kanssa.

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

 

Lume

Tecfidera

Lume

Tecfidera

Glatira-

 

 

 

240 mg

 

240 mg

meeri-

 

 

 

kahdesti

 

kahdesti

asetaatti

 

 

 

vuoro-

 

vuoro-

 

 

 

 

kaudessa

 

kaudessa

 

Kliiniset päätetapahtumata

 

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä

 

Vuosittainen relapsimäärä

 

0,364

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

(ARR)

 

 

 

 

 

 

Esiintyvyyssuhde

 

 

0,47

 

0,56

0,71

(95 %:n

 

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Relapsin saaneiden osuus

 

0,461

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Riskitiheyssuhde

 

 

0,51

 

0,66

0,71

(HR)

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden osuus,

 

0,271

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

joilla toimintakyky

 

 

 

 

 

 

heikkeni (varmistettu

 

 

 

 

 

 

12 viikon ajalta)

 

 

 

 

 

 

Riskitiheyssuhde

 

 

0,62

 

0,79

0,93

(Hazard Ratio)

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

(0,44, 0,87)

 

(0,52, 1,19)

(0,63, 1,37)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Niiden potilaiden osuus,

 

0,169

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

joilla toimintakyky

 

 

 

 

 

 

heikkeni (varmistettu

 

 

 

 

 

 

24 viikon ajalta)

 

 

 

 

 

 

Riskitiheyssuhde

 

 

0,77

 

0,62

0,87

(Hazard Ratio)

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

(0,52, 1,14)

 

(0,37, 1,03)

(0,55, 1,38)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

MRI-päätetapahtumatb

 

 

 

 

 

Potilaiden lukumäärä

 

Uusien tai äskettäin

 

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

laajentuneiden T2-

 

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

leesioiden keskimääräinen

 

 

 

 

 

 

(mediaani) lukumäärä

 

 

 

 

 

 

2 vuoden aikana

 

 

 

 

 

 

Leesioiden

 

 

0,15

 

0,29

0,46

keskisuhde

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

(0,10, 0,23)

 

(0,21, 0,41)

(0,33, 0,63)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

Gd-leesioiden

 

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

keskimääräinen

 

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

(mediaani) lukumäärä

 

 

 

 

 

 

2 vuoden kuluttua

 

 

 

 

 

 

Kerroinsuhde

 

 

0,10

 

0,26

0,39

(Odds Ratio)

 

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

 

(0,05, 0,22)

 

(0,15, 0,46)

(0,24, 0,65)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Lume

Tecfidera

Lume

Tecfidera

Glatira-

 

 

240 mg

 

240 mg

meeri-

 

 

kahdesti

 

kahdesti

asetaatti

 

 

vuoro-

 

vuoro-

 

 

 

kaudessa

 

kaudessa

 

Uusien T1-

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

hypointensiivisten

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

leesioiden keskimääräinen

 

 

 

 

 

(mediaani) lukumäärä

 

 

 

 

 

2 vuoden aikana

 

 

 

 

 

Leesioiden

 

0,28

 

0,43

0,59

keskisuhde

 

 

 

 

 

(95 %:n

 

(0,20, 0,39)

 

(0,30, 0,61)

(0,42, 0,82)

luottamusväli)

 

 

 

 

 

aKaikki kliinisten päätetapahtumien analyysit olivat hoitoaikeen (intent-to-treat, ITT) mukaisia; bMRI- analyysissa käytettiin MRI-kohorttia

*p-arvo alle 0,05; **p-arvo alle 0,01; ***p-arvo alle 0,0001; #ei tilastollisesti merkitsevä

Teho potilailla, joiden tauti on erittäin aktiivinen:

Hoitovaikutuksen relapseihin havaittiin olevan yhdenmukainen niiden potilaiden alaryhmässä, joilla tauti oli erittäin aktiivinen, kun taas hoitovaikutusta toimintakyvyn jatkuvaan heikkenemiseen (varmistettu 3 kuukauden ajalta) ei ollut selvästi osoitettavissa. Erittäin aktiivinen tauti määriteltiin tutkimusasetelmassa seuraavasti:

-Potilaat, joilla oli vähintään 2 relapsia vuoden aikana ja vähintään yksi aivojen MRI-kuvauksessa todettu Gd-tehosteinen leesio (n = 42 DEFINE-tutkimuksessa; n = 51 CONFIRM-tutkimuksessa) tai

-Potilaat, jotka eivät olleet saaneet vastetta asianmukaisesti toteutettuun interferonibeetahoitoon (vähintään yksi hoitovuosi), kun heillä oli ollut vähintään yksi hoidon aikainen relapsi edeltävänä vuonna ja vähintään yhdeksän aivojen MRI-tutkimuksessa todettua T2-hyperintensiivistä leesiota tai vähintään yksi Gd-tehosteinen leesio, tai potilaat, joilla relapsien määrä ei ollut muuttunut tai se oli lisääntynyt vuotta aikaisemmin verrattuna sitä edeltäviin 2 vuoteen (n = 177 DEFINE-tutkimuksessa; n = 141 CONFIRM-tutkimuksessa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tecfidera-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien MS-taudin hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Suun kautta annettu Tecfidera (dimetyylifumaraatti) käy esteraasien välityksellä läpi nopean presysteemisen hydrolyysin ja muuntuu pääasialliseksi metaboliitiksi, monometyylifumaraatiksi, joka on myös aktiivinen. Tecfidera-valmisteen suun kautta tapahtuneen annon jälkeen dimetyylifumaraattia ei ole plasmassa mitattavia määriä. Siksi kaikki dimetyylifumaraattiin liittyvät farmakokineettiset analyysit tehtiin plasman monometyylifumaraattipitoisuuksista. Farmakokineettiset tiedot saatiin MS-potilaista ja terveistä vapaaehtoisista.

Imeytyminen

Monometyylifumaraatin Tmax on 2–2,5 tuntia. Koska Tecfidera- kovat enterokapselit sisältävät mikrotabletteja, joita suojaa enteropäällyste, imeytyminen alkaa vasta, kun tabletit ovat poistuneet mahalaukusta (yleensä alle 1 tunti). Ruoan kanssa annetun annoksen (240 mg kahdesti vuorokaudessa) jälkeen MS-potilaiden huippupitoisuuden (Cmax) mediaani oli 1,72 mg/l ja kokonaisaltistus (AUC) 8,02 h.mg/l. Kaiken kaikkiaan Cmax- ja AUC-arvot suurenivat tutkituilla annoksilla (120–360 mg) likimäärin suhteessa annokseen. MS-potilailla tehdyissä tutkimuksissa annettiin kaksi 240 mg:n annosta neljän tunnin välein kolme kertaa päivässä toteutettavan hoito-ohjelman mukaisesti. Tämä johti lääkeaineen hyvin vähäiseen kertymiseen elimistöön, mikä suurensi Cmax-arvon mediaania 12 % verrattuna kahdesti vuorokaudessa annettavaan annostukseen (1,72 mg/l kahdesti vuorokaudessa verrattuna 1,93 mg/l kolme kertaa vuorokaudessa) eikä tällä ollut turvallisuuteen liittyviä vaikutuksia.

Ruoka ei vaikuttanut dimetyylifumaraattialtistukseen kliinisesti merkittävästi. Tecfidera on kuitenkin otettava ruoan kanssa, sillä se parantaa siedettävyyttä punastumisen tai maha-suolikanavan haittatapahtumien kannalta (ks. kohta 4.2).

Jakautuminen

Näennäinen jakautumistilavuus suun kautta annetun Tecfidera-annoksen 240 mg jälkeen on 60−90 l. Monometyylifumaraatista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin yleensä 27–40 %.

Biotransformaatio

Dimetyylifumaraatti metaboloituu ihmisissä valtaosin ja alle 0,1 % annoksesta poistuu muuttumattomana dimetyylifumaraattina virtsaan. Dimetyylifumaraatti metaboloituu aluksi kaikkialla ruoansulatuskanavassa, veressä ja kudoksissa olevien esteraasien välityksellä, ennen kuin se pääsee systeemiseen verenkiertoon. Metaboloituminen jatkuu edelleen sitruunahappokierrossa ilman sytokromi P450 (CYP) -järjestelmän osallistumista metaboliaan. Kerta-annostutkimuksessa, jossa annettiin 240 mg 14C-dimetyylifumaraattia, ihmisen plasmassa esiintyvän pääasiallisen metaboliitin havaittiin olevan glukoosi. Muut verenkierrossa olevat metaboliitit olivat fumaarihappo, sitruunahappo ja monometyylifumaraatti. Fumaarihapon loppupään metabolia tapahtuu sitruunahappokierrossa, jossa hiilidioksidin (CO2) uloshengitys toimii ensisijaisena poistumisreittinä.

Eliminaatio

Hiilidioksidin (CO2) uloshengitys on dimetyylifumaraatin ensisijainen poistumisreitti, ja se kattaa 60 % annoksesta. Toissijaisia poistumisreittejä ovat munuaiset (15,5 % annoksesta) ja uloste (0,9 % annoksesta).

Monometyylifumaraatin terminaalinen puoliintumisaika on lyhyt (noin 1 tunti) eikä useimmilla potilailla ole monometyylifumaraattia enää verenkierrossa 24 tunnin kuluttua. Kanta-ainetta tai monometyylifumaraattia ei kerry elimistöön, kun dimetyylifumaraattia annetaan useita annoksia hoito-ohjelman mukaisesti.

Lineaarisuus

Dimetyylifumaraattialtistus suurenee suunnilleen suhteessa annokseen, kun annetaan yksi tai useampi tutkitun suuruinen annos (120–360 mg).

Farmakokinetiikka erityispotilasryhmillä

Varianssianalyysin (ANOVA) tulosten perusteella ruumiinpaino on aaltomaista (relapsoivaa-remittoivaa) MS-tautia (RRMS) sairastavien potilaiden altistuksen tärkein kovariaatti (Cmax- ja AUC-arvoilla mitattuna), mutta se ei vaikuttanut kliinisissä tutkimuksissa käytettyihin turvallisuus- ja tehomittareihin.

Sukupuoli ja ikä eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi dimetyylifumaraatin farmakokinetiikkaan. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska munuaiset ovat dimetyylifumaraatin toissijainen poistumisreitti, joka kattaa alle 16 % annetusta annoksesta, farmakokinetiikkaa ei tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Koska dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti metaboloituvat esteraasien välityksellä ilman sytokromi P450 (CYP) -järjestelmän osallistumista metaboliaan, farmakokinetiikkaa ei tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Jäljempänä olevissa kohdissa Toksikologia ja Lisääntymistoksisuus kuvattuja haittavaikutuksia ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä todettiin eläimillä kliinistä altistusta vastaavilla altistustasoilla.

Mutageenisuus

Dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti olivat negatiivisia in vitro -testisarjassa (Amesin testi, nisäkässolujen kromosomipoikkeavuudet). Dimetyylifumaraatti oli negatiivinen rotalla tehdyssä

in vivo -mikrotumamäärityksessä.

Karsinogeenisuus

Dimetyylifumaraattia tutkittiin hiirillä ja rotilla enimmillään kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa. Dimetyylifumaraattia annettiin suun kautta hiirille annoksina 25, 75, 200 ja 400 mg/kg/vrk ja rotille annoksina 25, 50, 100 ja 150 mg/kg/vrk. Hiirillä munuaistiehyen karsinooman esiintyvyys suureni annoksella 75 mg/kg/vrk, joka vastaa ihmiselle

suositellun annoksen aiheuttamaa altistusta (AUC). Rotilla munuaistiehyen karsinooman esiintyvyys suureni annoksella 100 mg/kg/vrk, joka on noin kaksi kertaa ihmiselle suositellun annoksen aiheuttamaa altistusta suurempi. Näiden löydösten merkitystä ihmisille aiheutuvan riskin kannalta ei tunneta.

Levyepiteelipapillooman ja -karsinooman esiintyvyys ei-rauhasmahassa (etumahassa) suureni hiirillä ihmiselle suositeltua annosta vastaavalla altistuksella ja rotilla tätä pienemmällä altistuksella (AUC:n perusteella). Ihmisillä ei ole vastinetta jyrsijöiden etumahalle.

Toksikologia

Jyrsijöille, kaniineille ja apinoille annettiin nonkliinisissä tutkimuksissa dimetyylifumaraattisuspensiota (dimetyylifumaraattia 0,8-prosenttisessa hydroksipropyylimetyyliselluloosassa) letkuruokintana suun kautta. Pitkäaikaisessa koiratutkimuksessa annettiin dimetyylifumaraattikapseleita suun kautta.

Suun kautta useita dimetyylifumaraattiannoksia saaneilla hiirillä, rotilla, koirilla ja apinoilla havaittiin munuaismuutoksia. Kaikilla lajeilla havaittiin vaurioon viittaavaa munuaistiehyen epiteelin regeneraatiota. Rotilla havaittiin elinikäisen annon yhteydessä (2-vuotinen tutkimus) munuaistiehyen hyperplasiaa. Koirilla, joille annettiin dimetyylifumaraattiannoksia suun kautta päivittäin 11 kuukauden ajan, munuaiskuoren atrofialle laskettu marginaali havaittiin annoksella, joka oli AUC:n perusteella kolminkertainen suositeltuun annokseen nähden. Apinoilla, joille annettiin dimetyylifumaraattiannoksia suun kautta päivittäin 12 kuukauden ajan, havaittiin yksittäisten solujen nekroosia annoksella, joka oli AUC:n perusteella kaksinkertainen suositeltuun annokseen nähden. Interstitiaalista fibroosia ja munuaiskuoren atrofiaa havaittiin annoksella, joka oli AUC:n perusteella kuusinkertainen suositeltuun annokseen nähden. Näiden löydösten merkitystä ihmisille ei tunneta.

Rotilla ja koirilla havaittiin kivesten siementiehyiden epiteelin degeneraatiota. Rotilla havainnot tehtiin suunnilleen suositellulla annoksella ja koirilla annoksella, joka oli kolminkertainen suositeltuun annokseen nähden (AUC:n perusteella). Näiden löydösten merkitystä ihmisille ei tunneta.

Hiirien ja rottien etumahan löydöksiä olivat levyepiteelin hyperplasia ja hyperkeratoosi, tulehdukset sekä levyepiteelipapillooma ja -karsinooma vähintään 3 kuukauden pituisissa tutkimuksissa. Ihmisellä ei ole vastinetta hiirien ja rottien etumahalle.

Lisääntymistoksisuus

Urosrotille suun kautta ennen parittelua ja sen aikana annettu dimetyylifumaraatti (75, 250 ja 375 mg/kg/vrk) ei vaikuttanut urosten hedelmällisyyteen suurimmillakaan tutkituilla annoksilla

(AUC:n perusteella vähintään kaksi kertaa suurempi kuin suositeltu annos). Naarasrotille suun kautta ennen parittelua ja sen aikana annettu dimetyylifumaraatti (25, 100 ja 250 mg/kg/vrk) ja annon jatkaminen 7. tiineyspäivään asti vähensi kiimavaiheiden määrää 14 vuorokautta kohden ja suurensi suurimmalla tutkitulla annoksella (AUC:n perusteella 11 kertaa suurempi kuin suositeltu annos) niiden eläinten lukumäärää, joiden kiimojen välinen aika oli pitkittynyt. Nämä muutokset eivät kuitenkaan vaikuttaneet hedelmällisyyteen tai elinkykyisten sikiöiden määrään.

Dimetyylifumaraatin osoitettiin läpäisevän rottien ja kaniinien istukkakalvon ja pääsevän sikiön vereen; pitoisuuksien suhde sikiön ja emon plasmassa oli rotilla 0,48–0,64 ja kaniineilla 0,1. Rotilla ja kaniineilla ei havaittu epämuodostumia millään dimetyylifumaraattiannostuksella. Dimetyylifumaraatin antaminen suun kautta (annoksina 25, 100 ja 250 mg/kg/vrk) tiineille rotille organogeneesin aikana AUC:n perusteella neljä kertaa suositeltua annosta suurempina annoksina aiheutti emolle haittavaikutuksia ja 11 kertaa suositeltua annosta suurempina annoksina sikiön pienipainoisuutta ja luutumisen viivästyneisyyttä (jalkapöydät ja takajalan varvasluut). Pienen sikiöpainon ja viivästyneen luutumisen katsottiin johtuvan emoon kohdistuneesta toksisuudesta (alentunut paino ja vähentynyt ravinnon nauttiminen).

Dimetyylifumaraatin antaminen suun kautta (25, 75 ja 150 mg/kg/vrk) tiineille kaniineille organogeneesin aikana ei vaikuttanut alkion ja sikiön kehitykseen, mutta aiheutti AUC:n perusteella seitsemän kertaa suositeltua annosta suurempina annoksina emon painon alenemista ja lisäsi 16 kertaa suositeltua annosta suurempina annoksina tiineyden keskeytymisiä.

Dimetyylifumaraatin antaminen suun kautta (25, 100 ja 250 mg/kg/vrk) rotille tiineyden ja laktaation aikana AUC:n perusteella 11 kertaa suositeltua annosta suurempina annoksina alensi F1-jälkeläisten painoa ja viivästytti F1-urosten sukukypsyyttä. Vaikutuksia F1-jälkeläisten hedelmällisyyteen ei esiintynyt. Jälkeläisten alentuneen painon katsottiin johtuvan emoon kohdistuneesta toksisuudesta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Enteropäällysteiset mikrotabletit

Mikrokiteinen selluloosa Kroskarmelloosinatrium Talkki

Vedetön kolloidinen piidioksidi Magnesiumstearaatti Trietyylisitraatti

Metakryylihappo – metyylimetakrylaattikopolymeeri (1:1)

Metakryylihappo – etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1) 30-prosenttinen dispersio Simetikoni

Natriumlauryylisulfaatti Polysorbaatti 80

Kapselikuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Briljanttisininen FCF (E 133)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Kapselin painatus (musta muste)

Shellakka

Kaliumhydroksidi

Musta rautaoksidi (E 172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

120 mg enterokapselit, kovat: 4 vuotta

240 mg enterokapselit, kovat: 4 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pidä läpipainopakkaukset ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

120 mg kapselit: 14 kapselia PVC/PE/PVDC-PVC-alumiiniläpipainopakkauksissa.

240 mg kapselit: 56 tai 168 kapselia PVC/PE/PVDC-PVC-alumiiniläpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 30. tammikuuta 2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

{KK/VVVV}

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä