Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Valmisteyhteenveto - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTelzir
ATC-koodiJ05AE07
Lääkeainefosamprenavir calcium
ValmistajaViiV Healthcare UK Limited  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Telzir 700 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 700 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 600 mg amprenaviiria)

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti

Kapselinmallinen kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti on vaaleanpunainen ja siinä on merkintä GXLL7 toisella puolella.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Telzir, yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa on indikoitu HIV 1 -infektoituneiden aikuisten, nuorten ja yli 6-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Aikuispotilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet jonkin verran antiretroviraalista lääkitystä, Telzirin yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole osoitettu olevan yhtä tehokas kuin yhdistelmä lopinaviiri / ritonaviiri. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla ja nuorilla.

Telziriä yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole tutkittu riittävästi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon lääkehoitoa.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita (PI), Telzirin valinnan tulee perustua yksilöllisiin virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä potilaan aikaisemmin saamaan antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Telziriä tulee antaa vain yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena, sekä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon ennen kuin Telzir-hoito aloitetaan.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Fosamprenaviiri on amprenaviirin pro-drug eikä sitä pidä antaa samanaikaisesti muiden amprenaviiria sisältävien valmisteiden kanssa.

Kaikille potilaille on korostettava, että on tärkeää noudattaa kaikkia annosteluohjeita.

On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja Telzirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta 4.4).

Telzir-tabletit annostellaan suun kautta.

Telzir-tabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa.

Telziriä on saatavana myös oraalisuspensiona potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja ja lapsipotilaille, jotka painavat alle 39 kg (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Aikuiset

Suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti otettuna.

Vähintään 6-vuotiaat lapset

Aikuisten Telzir-tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa voidaan antaa vähintään 39 kg painaville lapsille, jotka pystyvät nielemään tabletteja. Alle 39 kg painaville lapsille suositellaan Telzir-oraalisupensiota mahdollisimman tarkan painoon perustuvan annostelun mahdollistamiseksi (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).

Alle 6-vuotiaat lapset

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vaikutuksesta ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 5.2).

Vanhukset (yli 65-vuotiaat)

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten toiminnan häiriöt

Annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 5.2).

Maksan toiminnan häiriöt

Aikuisille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 5–6), suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.2). Koska tätä fosamprenaviiriannosta ei saada tableteilla, näille potilaille tulee käyttää fosamprenaviirioraalisuspensiota.

Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Koska tällaista fosamprenaviiriannosta ei saada tablettimuodolla, näille potilaille tulee määrätä fosamprenaviiri oraalisuspensiona.

Kaiken kaikkiaan, huolimatta näistä aikuisten annosten muutoksista maksan toimintahäiriöiden yhteydessä, joillakin potilailla voi potilaiden yksilöllisistä eroista johtuen olla odotettua korkeampia tai matalampia amprenaviiri- ja/tai ritonaviiripitoisuuksia plasmassa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi lääkkeen turvallisuutta ja virologista vastetta on syytä seurata huolella.

Lapsille ja nuorille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, ei voida antaa annossuosituksia, koska näillä ikäryhmillä ei ole tehty tutkimuksia.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys fosamprenaviirille, amprenaviirille, ritonaviirille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Telziriä ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja, esim. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, dihydroergotamiini, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, terfenadiini, suun kautta annettava midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5) suun kautta annettava triatsolaami, sildenafiili pulmonaalihypertension hoidossa (sildenafiilin käytöstä erektiohäiriöihin, ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Paritapreviirin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista, koska paritapreviirin pitoisuuden oletetaan suurenevan eikä ole kliinisiä tietoja siitä, miten paljon pitoisuus suurenee (ks. kohta 4.5).

Telzirin käyttö samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa on vasta-aiheista, koska tällöin simvastatiinin ja lovastatiinin pitoisuudet plasmassa nousevat, mikä voi lisätä myopatian, myös rabdomyolyysin vaaraa (ks. kohta 4.5).

Telziriä ja ritonaviiria ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka riippuvat voimakkaasti CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5).

Rifampisiinin käyttö yhdessä Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Telzir-hoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Potilaille on syytä kertoa, että Telzir tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita.

Fosamprenaviirissä on sulfonamidiosa. Ei tiedetä, onko sulfonamideja sisältävien lääkkeiden ja fosamprenaviirin välillä ristiallergian mahdollisuus. Keskeisissä Telzir-tutkimuksissa fosamprenaviiria ja ritonaviiria saavilla sulfonamideille allergisilla potilailla ei osoitettu olevan suurempi vaara saada ihottumia kuin potilailla, joilla ei ole sulfonamidiyliherkkyyttä. Tästä huolimatta Telziriä tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille.

Telzir 700 mg:n kahdesti vuorokaudessa antamista yhdessä 100 mg:aa suurempien ritonaviiriannosten kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Suurempien ritonaviiriannosten käyttäminen voi muuttaa yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja sen vuoksi sitä ei suositella.

Maksan toimintahäiriöt

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa tulee käyttää varoen ja alennetuin annoksin aikuisilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos

potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.

Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Lääkevalmisteet – yhteisvaikutukset

Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).

PDE5-inhibiittorit erektiohäiriöiden hoidossa: Telzirin käyttöä samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antamisen samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa oletetaan nostavan niiden pitoisuuksia merkitsevästi, mikä voi johtaa PDE5-inhibiittoreihin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.5). Huomaa, että Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antaminen samanaikaisesti pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Suositellaan, että rifabutiinin annosta pienennetään vähintään 75 %, kun sitä annetaan yhdessä yhdistelmän Telzir + ritonaviiri kanssa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta 4.5).

Koska fosamprenaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa voi lisätä maksan transaminaasitasojen nousun riskiä ja muuttaa hormonitasoja, vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta 4.5).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin käytöstä yhdessä hormonikorvaushoitona käytettyjen estrogeenien ja/tai progestogeenien kanssa ei ole tietoja. Näiden hoitojen tehoa ja turvallisuutta fosamprenaviirin ja ritonaviirin kanssa ei ole varmistettu.

Epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali) tulee käyttää varoen. Plasman alentuneiden amprenaviiripitoisuuksien vuoksi Telzirin teho voi olla pienempi potilailla, jotka saavat näitä lääkkeitä samanaikaisesti (ks. kohta 4.5).

Jos immunosuppressoivia lääkkeitä (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa, suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks.

kohta 4.5).

Suositellaan, että trisyklisten antidepressiivien (esim. desipramiini ja nortiptyliini) pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.5).

Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalized Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta 4.5).

Telzirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).

Suoravaikutteiset hepatiitti C -viruslääkkeet: Kun hepatiitti C -virusta vastaan kohdistuvia suoravaikutteisia viruslääkkeitä, jotka metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä tai ovat CYP3A4:n indusoijia/estäjiä, annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa, lääkevalmisteiden pitoisuuksien oletetaan muuttuvan plasmassa CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden eston tai induktion vuoksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Ihottuma/ihoreaktiot

Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai keskivaikeaa ihottumaa, voivat jatkaa Telzir-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiinidihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Vaikeita ja henkeä uhkaavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka osallistuivat kliinisiin lääketutkimuksiin. Telzirin ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos esiintyy vaikeaa ihottumaa tai jos kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).

Hemofiliapotilaat

Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kun fosamprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi vallita, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4-inhibiittori. Sen vuoksi on perehdyttävä ritonaviirivalmisteen koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Telzir + ritonaviirihoito. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta, mutta vähemmän kuin CYP3A4:ää. Ritonaviiri indusoi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 entsyymejä ja glukuronosyylitransferaasia.

Lisäksi, sekä amprenaviiri, fosamprenaviirin aktiivinen metaboliitti, että ritonaviiri metaboloituvat

pääosin maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi kaikki lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Ellei muuta sanota, alla kuvatut tutkimukset on tehty käyttäen suositeltua fosamprenaviiri/ritonaviiriannosta (ts. 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja yhteisvaikutusta arvioitiin vakaan tilan (steady state) tilanteessa, kun lääkkeitä oli käytetty 10−21 vuorokautta.

lääkkeet terapia-alueittain

yhteisvaikutus

yhteiskäyttöä koskeva

 

geometrisen keskiarvon

suositus

 

 

 

muutos (%)

 

 

(mahdollinen mekanismi)

 

ANTIRETROVIRAALISET LÄÄKEVALMISTEET

 

ei-nukleosidiset

 

 

käänteiskopioijaentsyymin

 

 

estäjät

 

 

 

 

 

efavirentsi

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

600 mg kerran vuorokaudessa

yhteisvaikutuksia ei havaittu.

tarpeen.

 

 

 

nevirapiini

Kliinisesti merkitsevää

Annosten muuttaminen ei

200 mg kahdesti

yhteisvaikutusta ei havaittu.

tarpeen.

vuorokaudessa

 

 

 

 

 

etraviriini

amprenaviiri: AUC↑69 %

Telzir-annosta voi olla

 

amprenaviiri: Cmin↑ 77 %

tarpeen pienentää (käyttäen

(tutkimus tehty 8 potilaalla)

amprenaviiri: Cmax↑ 62 %

oraaliliuosta)

etraviriini: AUC ↔a

 

 

 

 

etraviriini: Cmina

 

 

etraviriini: Cmaxa

 

 

a vertailu historialliseen

 

 

verrokkiin

 

nukleosidiset/nukleotidiset

 

 

käänteiskopioijaentsyymin

 

 

estäjät

 

 

abakaviiri

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

lamivudiini

yhteisvaikutuksia ei odoteta

tarpeen.

tsidovudiini

olevan.

 

Tutkimus tehty

 

 

amprenaviirilla

 

 

ei FPV/RTV yhteisvaikutus-

 

 

tutkimuksia

 

 

 

 

 

didanosiini purutabletti

Kliinisesti merkitseviä

Annosten erottaminen

 

yhteisvaikutuksia ei odoteta

toisistaan tai annosten

ei yhteisvaikutustutkimuksia

olevan.

muuttaminen ei tarpeen (ks.

 

 

antasidit)

didanosiini mahahapoille

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

resistentti kapseli

yhteisvaikutuksia ei odoteta

tarpeen.

ei yhteisvaikutustutkimuksia

olevan.

 

 

 

tenofoviiri

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

300 mg kerran vuorokaudessa

yhteisvaikutuksia ei havaittu.

tarpeen.

 

 

 

proteaasi-inhibiittorit

Nykyisten hoitosuositusten mukaan proteaasi-inhibiittorikaksoishoitoa ei yleensä suositella.

lopinaviiri / ritonaviiri

lopinaviiri: Cmax↑ 30 %

Yhteiskäyttöä ei suositella.

400 mg/100 mg

lopinaviiri: AUC ↑ 37 %

 

kahdesti vuorokaudessa

lopinaviiri: Cmin ↑ 52 %

 

 

amprenaviiri: Cmax ↓ 58 %

 

 

amprenaviiri: AUC ↓ 63 %

 

 

amprenaviiri: Cmin ↓ 65 %

 

 

lopinaviiri: Cmax ↔*

 

 

lopinaviiri: AUC ↔*

 

 

lopinaviiri: Cmin ↔*

 

 

* verrattuna lopinaviiriin /

 

 

ritonaviiriin 400 mg/100 mg

 

 

kahdesti vuorokaudessa

 

lopinaviiri / ritonaviiri

 

 

533 mg/133 mg kahdesti

amprenaviiri: Cmax ↓ 13 %*

 

vuorokaudessa

 

amprenaviiri: AUC ↓ 26 %*

 

 

 

 

amprenaviiri: Cmin ↓ 42 %*

 

 

* verrattuna

 

 

fosamprenaviiriin /

 

(Telzir 1 400 mg kahdesti

ritonaviiriin 700 mg/100 mg

 

vuorokaudessa)

kahdesti vuorokaudessa

 

 

(CYP3A4 induktio/inhibitio,

 

 

Pgp induktio)

 

indinaviiri

 

annossuosituksia ei voida

sakinaviiri

 

antaa

nelfinaviiri

 

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

 

 

 

atatsanaviiri

atatsanaviiri: Cmax ↓ 24 %*

Annosten muuttaminen ei

300 mg kerran vuorokaudessa

atatsanaviiri: AUC ↓ 22 %*

tarpeen.

atatsanaviiri: Cmin↔*

 

 

*verrattuna atatsanaviiriin/

 

 

ritonaviiriin 300 mg/ 100 mg

 

 

kerran vuorokaudessa

 

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri: AUC ↔

 

 

amprenaviiri: Cmin

 

 

 

 

integraasi-inhibiittorit

raltegraviiri

paastotila

Samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella. Sekä

400 mg kahdesti vuorokaudessa

amprenaviiri:

amprenaviirin että

 

Cmax 14 % (-36 %;+15 %)

raltegraviirin altistuksissa ja

 

AUC 16 % (-36 %; +8 %)

Cmin-arvoissa havaitut

 

Cmin 19 % (-42 %; +13 %)

merkittävät pienenemiset

 

 

(erityisesti ruuan jälkeen

 

raltegraviiri:

otettuna) voivat johtaa

 

Cmax 51 % (-75 %; -3 %)

potilailla hoidon virologiseen

 

AUC 55 % (-76 %; -16 %)

epäonnistumiseen.

 

Cmin 36 % (-57 %; -3 %)

 

 

ruuan jälkeen

 

 

amprenaviiri:

 

 

Cmax 25 % (-41 %; -4 %)

 

 

AUC 25 % (-42 %; -3 %)

 

 

Cmin 33 % (-50 %; -10 %)

 

 

raltegraviiri:

 

 

Cmax 56 % (-70 %; -34 %)

 

 

AUC 54 % (-66 %; -37 %)

 

 

Cmin 54 % (-74 %; -18 %)

 

 

 

 

dolutegraviiri

dolutegraviiri:

Fosamprenaviirin tai

 

Cmax 24 %

dolutegraviirin annoksen

50 mg kerran vuorokaudessa

AUC 35 %

muuttamista ei suositella

 

49 %

kliinisissä tutkimuksissa

 

 

havainnoitujen altistus-vaste-

 

amprenaviiri: Cmax

suhteiden perusteella.

 

amprenaviiri: AUC

Varovaisuus on aiheellista ja

 

amprenaviiri: Cmin

perusteellista valvontaa

 

suositellaan, kun tätä

 

 

 

 

yhdistelmää annetaan

 

 

potilaille, jotka ovat

 

 

resistenttejä integraasi-

 

 

inhibiittoreille.

CCR5-reseptoriantagonistit

 

 

maraviroki

maraviroki: AUC12 2,49

Samaikaista käyttöä ei

 

maraviroki: Cmax 1,52

suositella. Havaittu

300 mg x 2/vrk

maraviroki: C12 4,74

merkittävä pieneneminen

 

 

amprenaviirin Cmin:ssa voi

 

amprenaviiri: AUC12 0,65

johtaa virologiseen

 

amprenaviiri: Cmax 0,66

epäonnistumiseen potilailla.

 

amprenaviiri: C12 0,64

 

 

ritonaviiri: AUC12 0,66

 

 

ritonaviiri: Cmax 0,61

 

 

ritonaviiri: C12 0,86

 

 

 

 

Hepatiitti C -viruslääkkeet

 

 

telapreviiri

amprenaviiri:

Ei suositella.

 

AUC 0,53 (0,49 - 0,58)

 

(farmakokineettiset tiedot

Cmax 0,65 (0,59 - 0,70)

 

telapreviirin

Cmin 0,44 (0,40 - 0,50)

 

valmisteyhteenvedosta)

telapreviiri:

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63 - 0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63 - 0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64 - 0,77)

 

 

Mekanismi tuntematon.

 

 

 

 

bosepreviiri

Ei tutkittu.

Ei suositella.

 

Muilla HIV-

 

 

proteaasinestäjillä ja

 

 

bosepreviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

bosepreviirin kanssa johtaa

 

 

todennäköisesti

 

 

fosamprenaviirin ja

 

 

bosepreviirin pitoisuuksien

 

 

laskuun alle hoidollisen

 

 

tason.

 

simepreviiri

Ei tutkittu.

Ei suositella.

daklatasviiri

Muilla HIV-

 

 

proteaasinestäjillä ja

 

 

simpreviirilla tai

 

 

daklatasviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

todennäköisesti suurentaa

 

 

simepreviirin tai

 

 

daklatasviirin pitoisuuksia

 

 

plasmassa CYP3A4-

 

 

entsyymin eston vuoksi.

 

paritapreviiri

Ei tutkittu.

Vasta-aiheista (ks.

(yhdistelmävalmisteessa

Muilla HIV-

kohta 4.3).

ritonaviirin ja ombitasviirin

proteaasinestäjillä ja

 

kanssa ja annetaan

paritapreviirilla/ritonaviirilla/

 

samanaikaisesti dasabuviirin

ombitasviirilla

 

kanssa)

+/- dasabuviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

paritapreviirin/ritonaviirin/

 

 

ombitasviirin

 

 

+/- dasabuviirin kanssa

 

 

todennäköisesti suurentaa

 

 

paritapreviirin pitoisuuksia

 

 

plasmassa CYP3A4-

 

 

entsyymin eston ja

 

 

suuremman

 

 

ritonaviiriannoksen vuoksi.

 

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

amiodaroni

amiodaroni: odotettavissa

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

bepridiili

bepridiili: odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

kinidiini

kinidiini: odotettavissa

uhkaavat reaktiot

flekainidi

 

mahdollisia, esim. sydämen

propafenoni

(FPV/RTV inhiboi

rytmihäiriöt.

 

CYP3A4:ää)

 

 

flekainidi: odotettavissa

 

 

propafenoni: odotettavissa

 

 

(RTV inhiboi CYP2D6:ta)

 

ERGOTJOHDANNAISET

 

 

 

 

 

dihydroergotamiini

dihydroergotamiini:

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

ergotamiini

odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

ergonoviini

ergonoviini: odotettavissa

uhkaavat reaktiot

metyyliergonoviini

ergotamiini: odotettavissa

mahdollisia, esim. akuutti

 

metyyliergonoviini:

ergottoksisuus, johon kuuluu

 

odotettavissa

periferinen vasospasmi ja

 

 

raajojen ja muiden kudosten

 

(FPV/RTV inhiboi

iskemia.

 

CYP3A4:ää)

 

SUOLEN LIIKKUVUUTTA LISÄÄVÄT LÄÄKEAINEET

 

sisapridi

sisapridi: odotettavissa

vasta-aiheinen (ks.

 

 

kohta 4.3). Vakavat ja/tai

 

(FPV/RTV inhiboi

henkeä uhkaavat reaktiot

 

CYP3A4:ää)

mahdollisia, esim. sydämen

 

 

rytmihäiriöt.

ANTIHISTAMIINIT (HISTAMIINI H1 RESEPTORIEN ANTAGONISTIT)

astemitsoli

astemitsoli: odotettavissa

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

terfenadiini

terfenadiini: odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

 

 

uhkaavat reaktiot

 

(FPV/RTV inhiboi

mahdollisia, esim. sydämen

 

CYP3A4:ää)

rytmihäiriöt.

NEUROLEPTIT

 

 

 

 

 

pimotsidi

pimotsidi: odotettavissa

vasta-aiheinen (ks.

 

 

kohta 4.3). Vakavat ja/tai

 

(FPV/RTV inhiboi

henkeä uhkaavat reaktiot

 

CYP3A4:ää)

mahdollisia, esim. sydämen

 

 

rytmihäiriöt.

ANTIPSYKOOTIT

 

 

ketiapiini

ketiapiinin pitoisuuksien

Telzirin ja ketiapiinin

 

odotetaan nousevan Telzirin

samanaikainen annostelu on

 

aiheuttaman CYP3A-

vasta-aiheista, sillä se voi

 

inhibition seurauksena

lisätä ketiapiiniin liittyvää

 

 

toksisuutta. Kohonneet

 

 

ketiapiinin pitoisuudet

 

 

plasmassa voivat johtaa

 

 

koomaan.

INFEKTIOT

 

 

bakteerilääkkeet:

klaritromysiini

klaritromysiini: lievää

Käytä varoen.

Tutkimukset tehty

odotettavissa

 

 

 

amprenaviirilla

(CYP3A4 inhibitio)

 

Ei FPV/RTV

 

 

yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

erytromysiini

erytromysiini:

Käytä varoen.

ei yhteisvaikutustutkimuksia

odotettavissa

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

mykobakteerilääkkeet:

rifabutiini

rifabutiini: Cmax 14 %*

25-O-desasetyylirifabutiinin

150 mg joka toinen päivä

rifabutiini: AUC (0-48) *

(aktiivinen metaboliitti)

 

 

pitoisuuden lisääntyminen voi

 

25-O-desasetyylirifabutiini:

johtaa rifabutiiniin liittyvien

 

Cmax 6-kertainen*

haittavaikutusten, erityisesti

 

25-O- desasetyylirifabutiini:

uveiitin, lisääntymiseen.

 

AUC (0-48) 11-kertainen*

Tavanomaista rifabutiiniannosta

 

*verrattuna rifabutiiniin

 

300 mg kerran

suositellaan pienennettäväksi

 

vuorokaudessa.

75 % (ts. annokseen 150 mg

 

 

joka toinen päivä). Annosta voi

 

Amprenaviirialtistus

olla tarpeen pienentää tästäkin

 

muuttumaton verrattuna

(ks. kohta 4.4).

 

kokemusperäiseen tietoon.

 

 

(CYP3A4 induktio/inhibitio)

 

 

 

 

rifampisiini

amprenaviiri: AUC 82 %

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3)

600 mg kerran

 

 

vuorokaudessa

 

Amrenaviirin AUC:n

(amprenaviiri ilman

huomattavaa APV

pienentyminen voi johtaa

odotettavissa

hoidon virologiseen

ritonaviiria)

 

epäonnistumiseen ja

ei FPV/RTV

 

resistenssin kehittymiseen. Kun

(rifampisiini indusoi

pienentynyttä altistusta pyrittiin

yhteisvaikutustutkimuksia

CYP3A4:ää)

korjaamaan lisäämällä muiden

 

 

proteaasi-inhibiitorien annoksia

 

 

ritonaviirin avulla,

 

 

maksareaktioiden esiintyvyys

 

 

oli suuri.

sienilääkkeet:

 

 

 

 

 

ketokonatsoli

ketokonatsoli: Cmax 25 %

Suuria ketokonatsoli- tai

200 mg kerran

ketokonatsoli: AUC

itrakonatsoliannoksia

vuorokaudessa 4 vrk:n ajan

2.69-kertainen.

(> 200 mg/vrk) ei suositella

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri AUC

 

 

amprenaviiri: Cmin

 

itrakonatsoli

itrakonatsoli: odotettavissa

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(FPV/RTV inhiboi

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

 

 

 

 

 

ANTASIDIT, HISTAMIINI H2 RESEPTORISALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN

ESTÄJÄT

 

 

 

 

 

Yksi 30 ml annos

amprenaviiri: Cmax 35 %

Antasidien, protonipumpun

antasidisuspensiota

amprenaviiri: AUC 18 %

estäjien ja histamiini h2-

(vastaten 3,6 g

amprenaviiri: Cmin (C12h)

reseptiorinsalpaajien kanssa ei

aluminiumhydroksidia ja

 

tarvita annosmuutoksia.

1,9 g magnesium-

 

 

hydroksidia)

 

 

(Telzir yksi 1 400 mg annos)

 

 

ranitidiini

amprenaviiri: Cmax 51 %

 

yksi 300 mg annos

amprenaviiri: AUC 30 %

 

(yksi Telzir 1 400 mg annos)

amprenaviiri: Cmin (C12h)

 

 

 

esomepratsoli

amprenaviiri: Cmax

 

20 mg kerran vuorokaudessa

 

amprenaviiri: AUC

 

 

 

 

amprenaviiri: Cmin (C12h)

 

 

(mahan pH:n nousu)

 

 

 

 

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

 

 

 

fenytoiini

fenytoiini: Cmax 20 %

Suositellaan, että fenytoiinin

300 mg kerran

fenytoiini: AUC 22 %

pitoisuuksia plasmassa

vuorokaudessa

fenytoiini: Cmin 29 %

seurataan ja fenytoiiniannosta

 

 

nostetaan tarvittaessa.

 

(FPV/RTV indusoi

 

 

CYP3A4:ää jonkin verran)

 

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri: AUC 20 %

 

 

amprenaviiri: Cmin 19 %

 

 

 

 

fenobarbitaali

amprenaviiri: odotettavissa

Käytä varoen (ks. kohta 4.4)

karbamatsepiini

(lievä CYP3A4 induktio)

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

 

 

 

 

lidokaiini

lidokaiini: odotettavissa

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

(systeeminen)

 

voi aiheuttaa vakavia

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(FPV/RTV inhiboi

haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4)

CYP3A4:ää)

 

halofantriini

halofantriini: ↑ odotettavissa

 

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

voi aiheuttaa vakavia

(FPV/RTV inhiboi

 

haittavaikutuksia (ks.

 

CYP3A4:ää)

 

kohta 4.4)

PDE5- ESTÄJÄT

 

 

 

 

 

 

sildenafiili

PDE5-estäjät: ↑ odotettavissa

 

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

vardenafiili

 

 

voi johtaa PDE5-estäjiin

tadalafiili

(FPV/RTV inhiboi

 

liittyvien haittojen

 

CYP3A4:ää)

 

lisääntymiseen, mm.

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

hypotensioon, näköhäiriöihin ja

 

 

 

priapismiin (ks. PDE5-

 

 

 

inhibiittorien

 

 

 

valmiseyhteenvetoja). Potilaita

 

 

 

tulee varoittaa näistä

 

 

 

haittavaikutuksista, kun PDE5-

 

 

 

inhibiittoreita käytetään

 

 

 

Telzirin/ritonaviirin kanssa (ks.

 

 

 

kohta 4.4.) Huom: Telzirin ja

 

 

 

pienen ritonaviiriannoksen

 

 

 

käyttö pulmonaalihypertension

 

 

 

hoitoon käytetyn sildenafiilin

 

 

 

kanssa on kontraindisoitua (ks.

 

 

 

kohta 4.3).

HENGITETTÄVÄT/ NENÄN KAUTTA ANNOSTELTAVAT STEROIDIT

 

 

 

flutikasonipropionaatti

flutikasonipropionaatti: ↑

 

Yhteiskäyttöä ei suositella

50 µg intranasaalisesti

 

 

elleivät hoidon mahdolliset

4 kertaa vuorokaudessa)

luonnolliset kortisolitasot: ↓

 

hyödyt ole suurempia kuin

7 vrk ajan

86 %.

 

systeemisten

 

 

 

kortikosteroidivaikutusten

(ritonaviiri 100 mg kapselit

Suurten systeemisten

 

vaara (ks. kohta 4.4). On

kahdesti vuorokaudessa

flutikasonialtistusten

 

harkittava glukokortikoidi-

7 vrk ajan)

vaikutuksia ritonaviirin

 

annoksen pienentämistä ja

 

pitoisuuksiin plasmassa ei

 

paikallisten ja systeemisten

 

tunneta.

 

vaikutusten tarkkaa seurantaa

 

 

 

tai lääkkeen vaihtamista

 

Vaikutukset voivat olla

 

sellaiseen glukokortikoidiin,

 

suurempia silloin, kun

 

joka ei ole CYP3A4:n

 

flutikasoni annostellaan

 

substraatti (esim.

 

hengittämällä.

 

beklometasoni). Jos

 

 

 

glukokortikoidihoito

 

(FPV/RTV inhiboi

 

lopetetaan, annosta on ehkä

 

CYP3A4:ää)

 

pienennettävä vähitellen

 

 

 

pitemmän ajan kuluessa (ks.

 

 

 

kohta 4.4)

ADRENERGISET ALFA 1-RESEPTORIANTAGONISTIT

 

 

 

 

alfutsosiini

Alfutsosiinipitoisuudet voivat

 

Telzirin/ritonaviirin käyttö

 

nousta, mikä voi aiheuttaa

 

samanaikaisesti alfutsosiinin

 

hypotensiota.

 

kanssa on kontraindisoitua (ks.

 

Yhteisvaikutuksen mekanismi

 

kohta 4.3).

 

on fosamprenaviirin/

 

 

 

ritonaviirin aiheuttama

 

 

 

CYP3A4:n esto.

 

 

 

 

 

ROHDOSVALMISTEET

mäkikuisma (Hypericum

amprenaviiri: ↓

Mäkikuismaa sisältäviä

perforatum)

odotettavissa

rohdosvalmisteita ei pidä

 

 

käyttää Telzirin kanssa (ks.

 

(Mäkikuisma indusoi

kohta 4.3). Jos potilas käyttää

 

CYP3A4:ää)

jo mäkikuismaa, tarkista

 

 

amprenaviiri-, ritonaviiri- ja

 

 

HIV RNA-tasot ja lopeta

 

 

mäkikuisma. Amprenaviiri- ja

 

 

ritonaviiripitoisuudet voivat

 

 

nousta, kun mäkikuisma

 

 

lopetetaan. Pitoisuuksien nousu

 

 

voi jatkua vähintään 2 viikkoa

 

 

mäkikuisman lopettamisesta.

HMG-CoA-REDUKTAASIN

ESTÄJÄT

 

 

 

 

 

 

lovastatiini

lovastatiini: ↑ odotettavissa

Vasta-aiheista (ks. kohta 4.3)

simvastatiini

 

HMG-CoA-reduktaasin

 

simvastatiini: ↑

estäjien pitoisuuksien nousu

ei yhteisvaikutustutkimuksia

odotettavissa

voi aiheuttaa myopatiaa, myös

 

rabdomyolyysiä. Pravastatiinia

 

(FPV/RTV inhiboi

tai fluvastatiinia suositellaan,

 

CYP3A4:ää)

koska niiden metabolia ei ole

 

 

riippuvaista CYP 3A4:stä ja

 

 

niillä ei oleteta olevan

 

 

yhteisvaikutuksia proteaasi-

 

 

inhibiittoreiden kanssa.

atorvastatiini

atorvastatiini: Cmax ↑ 184 %

On käytettävä korkeintaan

10 mg kerran vuorokaudessa

atorvastatiini: AUC ↑ 153 %

20 mg/vrk

4 vrk ajan

atorvastatiini: Cmin ↑ 73 %

atorvastatiiniannoksia ja

 

 

seurattava

 

amprenaviiri: Cmax

atorvastatiinitoksisuutta

 

amprenaviiri: AUC ↔

tarkoin.

 

 

 

 

amprenaviiri: Cmin

 

 

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

IMMUNOSUPPRESSIIVIT

 

 

 

 

 

 

 

siklosporiini

siklosporiini: ↑

Suositellaan, että

rapamysiini

odotettavissa

immunosupressiivien

takrolimuusi

rapamysiini: ↑ odotettavissa

pitoisuuksia seurataan usein,

 

takrolimuusi: ↑

kunnes tasot ovat vakiintuneet

ei yhteisvaikutustutkimuksia

odotettavissa

(ks. kohta 4.4).

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

 

 

 

 

BENTSODIATSEPIINIT

 

 

 

 

 

 

 

midatsolaami

midatsolaami: ↑

Telziriä/ritonaviiriä ei pidä

 

odotettavissa

antaa samanaikaisesti suun

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(parenteraalisella

kautta annosteltavan

 

 

midatsolaamilla

midatsolaamin kanssa (ks.

 

 

 

 

 

3-4-kertainen)

kohta 4.3). On noudatettava

 

 

varovaisuutta, kun annetaan

 

Muista proteaasi-

parenteraalista

 

inhibiittoreista olevan tiedon

midatsolaamia

 

perusteella midatsolaamin

samanaikaisesti

 

pitoisuuksien plasmassa

Telzirin/ritonaviirin kanssa.

 

odotetaan olevan

 

 

merkittävästi korkeampia,

Jos Telziriä/ritonaviiriä

 

kun midatsolaami

annetaan samanaikaisesti

 

annostellaan suun kautta.

parenteraalisen

 

 

midatsolaamin kanssa, tämä

 

(FPV/RTV inhiboi

tulisi tehdä tehostetun

 

valvonnan yksikössä tai

 

CYP3A4:ää)

vastaavissa olosuhteissa,

 

 

jotka varmistavat tarkan

 

 

kliinisen seurannan ja

 

 

lääketieteellisen hoidon

 

 

hengityssalpauksen ja/tai

 

 

pidentyneen sedaation

 

 

varalle.

 

 

Midtsolaamiannoksen

 

 

tarkistamista on harkittava,

 

 

varsinkin, jos annetaan

 

 

useampia kuin yksi annos.

TRISYKLISET

 

 

ANTIDEPRESSIIVIT

 

 

 

 

 

desipramiini

trisykliset antidepressiivit: ↑

Trisyklisten

nortriptyliini

odotettavissa

antidepressiivien

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

terapeuttisten ja haitallisten

(RTV inhiboi CYP2D6:ta

vaikutusten tarkkaa

 

jossain määrin)

seurantaa suositellaan (ks.

 

 

kohta 4.4)

OPIOIDIT

 

 

 

 

 

metadoni

(R-) metadoni: Cmax

(R-)metadonin (aktiivinen

≤ 200 mg kerran

21 %

enantiomeeri) pitoisuuden

vuorokaudessa

(R-) metadoni: AUC ↓ 18 %

laskulla ei oleteta olevan

 

 

kliinistä merkitystä.

 

 

Varotoimenpiteenä potilaita

 

(FPV/RTV indusoi CYP:tä)

on seurattava mahdollisten

 

 

vieroitusoireiden varalta.

 

 

 

ORAALISET

 

 

ANTIKOAGULANTIT

 

 

 

 

 

varfariini

antitromboottinen vaikutus

INR-arvon (International

muut oraaliset

mahdollisesti ↓ tai ↑

Normalized Ratio)

antikoagulantit

 

tehostettua seurantaa

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(RTV indusoi ja/tai inhiboi

suositellaan (ks. kohta 4.4).

 

 

CYP2C9:ää)

 

ORAALISET

 

 

EHKÄISYVALMISTEET

 

 

 

 

 

etinyyliestradioli 0,035 mg/

etinyyliestradioli: Cmax

Vaihtoehtoisia ei-

noretisteroni 0,5 mg kerran

28 %

hormonaalisia

vuorokaudessa

etinyyliestradioli: AUC

ehkäisykeinoja suositellaan

 

37 %

hedelmällisessä iässä

 

 

oleville naisille (ks.

 

noretisteroni: Cmax 38 %

kohta 4.4).

 

noretisteroni: AUC 34 %

 

 

noretisteroni: Cmin 26 %

 

 

(FPV/RTV indusoi

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

amprenaviiri: Cmax *

 

 

amprenaviiri: AUC *

 

 

amprenaviiri: Cmin *

 

 

* verrattuna

 

 

aiempaantietoon

 

 

ritonaviiri: Cmax 63 %*

 

 

ritonaviiri: AUC 45 %*

 

 

* verrattuna

 

 

aiempaantietoon

 

 

Joillakin potilailla maksan

 

 

transaminaasiarvot nousivat

 

 

kliinisesti merkitsevästi.

 

SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISNOTON ESTÄJÄT (SSRI:t)

 

 

 

paroksetiini

paroksetiini: Cmax 51 %

Paroksetiiniannoksen

20 mg kerran vuorokaudessa

paroksetiini: AUC 55 %

titraamista

 

antidepressiivivaikutuksen

 

amprenaviiri: Cmax *

kliinisen arvion perusteella

 

amprenaviiri: AUC *

suositellaan. Potilaita, joilla

 

amprenaviiri: Cmin *

on vakaa hoitoannos

 

* verrattuna

paroksetiinia ja jotka

 

aloittavat Telzirin ja

 

aiempaantietoon

 

ritonaviirin, on seurattava

 

 

 

Mekanismia ei tunneta.

antidepressiivivasteen

 

suhteen.

 

 

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Fosamprenaviirin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä kokemusta. Eläinkokeissa, joissa systeeminen plasma-altistus (AUC) amprenaviirille oli alempi kuin terapeuttinen altistus potilailla, jotka saavat Telziriä, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3). Ottaen huomioon lisääntymistoksisuuskokeiden alhainen altistus, Telzirin kehitystoksisuutta ei ole täysin selvitetty.

Telziriä tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Rotanpoikasissa, jotka altistuivat ennen ja jälkeen syntymän amprenaviirille ja fosamprenaviirille, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3).

Suositellaan, että HIV-infektoituneet äidit eivät missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n tarttumisen välttämiseksi.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia Telzirin + ritonaviirin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. On huomioitava Telzirin haittavaikutusprofiili, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kaikissa aikuistutkimuksissa: sekä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (APV30002, ESS100732) että aikaisemmin proteaasi- inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla (kahdesti vuorokaudessa annostelu, APV30003).

Turvallisuustietoa on yhteensä 864:stä näissä kolmessa tutkimuksessa fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmälle altistuneesta potilaasta.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %:lla hoidetuista aikuispotilaista) fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä olivat ruoansulatuselimistön reaktiot (pahoinvointi, ripuli, mahakivut ja oksentelu) ja päänsärky. Useimmat fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmään liittyvät haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat hoidon aikaisessa vaiheessa ja rajoittivat hoitoa vain harvoin. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista on myös raportoitu (vrt. kohtaa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan MeDRA-järjestelmän mukaisesti kohde-elimittäin ja ilmaantuvuuden

mukaan. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai ei tiedossa.

Alla esitettyjen haittojen esiintyvyydet perustuvat sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä saatuihin tietoihin.

Suurin osa alla luetelluista haitoista on kolmesta suuresta aikuisilla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta. Mukaan otettiin vähintään kohtalaisen voimakkaat haitat (luokka 2 tai enemmän), joita oli vähintään 1 %:lla potilaista ja joiden tutkijat arvioivat liittyvän tutkimuksissa käytettyyn lääkeaineeseen.

kohde-elin

haittavaikutus

ilmaantuvuus

 

hermosto

päänsärky, huimaus, suun

yleinen

 

 

parestesia

 

 

ruoansulatuselimistö

ripuli

hyvin yleinen

 

 

löysä uloste, pahoinvointi,

yleinen

 

 

oksentelu, mahakivut

 

 

iho ja ihonalainen kudos

Stevens−Johnsonin oireyhtymä

harvinainen

 

angioödeema

melko harvinainen

 

 

 

 

ihottuma (ks. alla kohta

yleinen

 

 

"Ihottuma/ihoreaktiot"

 

 

 

 

 

 

 

 

 

yleisoireet ja antopaikassa

väsymys

yleinen

todettavat haitat

 

 

tutkimukset

kohonneet veren

hyvin yleinen

 

kolesteroliarvot

 

 

kohonneet veren

yleinen

 

triglyseridiarvot

 

 

kohonneet

yleinen

 

aminotranseraasiarvot

 

 

kohonneet

yleinen

 

aspartaattiaminotransferaasi-

 

 

arvot

 

 

kohonneet lipaasiarvot

yleinen

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma/ihoreaktiot: eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, johon liittyy tai ei liity kutinaa, voi ilmaantua hoidon aikana. Ihottuma menee tavallisesti ohi itsestään ilman että fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito joudutaan lopettamaan.

Vaikeat tai henkeä uhkaavat iho-reaktiot, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, ovat harvinaisia. Fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito on ehdottomasti lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikea ihottuma tai jos lievään tai kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.4).

Poikkeamat laboratoriokokeissa: fosamprenaviiri + ritonaviirihoitoon mahdollisesti liittyviä laboratorioarvojen poikkeamia (luokka 3 tai 4), joita on raportoitu vähintään 1 %:lla aikuispotilaista olivat: kohonneet ALAT (yleinen), ASAT (yleinen), seerumin lipaasiarvot (yleinen) ja triglyseridit (yleinen).

Metaboliset parametrit: paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Rabdomyolyysi: kreatiinikinaasin (CK) nousua, myalgiaa, myosiittia ja joskus harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä, varsinkin, kun niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Lapset / muut erityisryhmät

Lapset ja nuoret: lapsia ja nuoria koskeva haittavaikutusprofiili perustuu kahden kliinisen tutkimuksen (APV29005 viikon 24 tiedot ja APV20003 viikon 168 tiedot [lopulliset tiedot]) yhdistettyihin

tietoihin. Näissä tutkimuksissa 158 HIV-1-infektoitunutta 2−18 -vuotiasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidisen käänteiskopiojaentsyyminestäjän kanssa (ks. kohdasta 5.1 lisätietoa eri ikäryhmien annoksista). 79 % potilaista sai lääkitystä yli 48 viikon ajan.

Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili näillä 158 lapsella ja nuorella oli samanlainen kuin aikuisilla. Oksentelua esiintyi useammin pediatristen potilaiden keskuudessa. Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset olivat yleisempiä tutkimuksessa APV20003 (57 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kerran vuorokaudessa, kuin tutkimuksessa APV29005 (33 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa.

Uusia turvallisuuteen liittyviä aiheita ei havaittu tutkimusten APV29005 tai APV20002 viikon 48 tietojen analyyseistä, joissa 54 potilasta iältään 4 viikosta alle kahteen vuoteen sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidikäänteiskopioijaentsyyminestäjän kanssa kahdesti päivässä ja 5 potilasta sai vain yhden annoksen fosamprenaviiria ritonavirin kanssa tai ilman.

Hemofiliapotilaat: hemofiliaa sairastavilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalisia proteaasi- inhibiittoreita, on raportoitu lisääntynyttä spontaania verenvuotoa (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Telzirille ei tunneta vasta-ainetta. Ei tiedetä poistuuko amprenaviiri elimistöstä peritoneaalidialyysillä tai hemodialyysillä. Jos potilas saa yliannoksen fosamprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisen toksisuuden varalta (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa annettava tavanomaista oireenmukaista hoitoa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti käytettävät antiviraalit, proteaasi-inhibiittori, ATC-koodi: J05AE07

Vaikutusmekanismi

Fosamprenaviirilla havaittava in vitro antiviraalinen vaikutus johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä. Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetetiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei- tartuttavia.

Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja Cmin/IC50 21,7 (vaihteluväli 1,19 – 240) ja Cmin/IC95 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).

Antiviraalinen teho in vitro

Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50) oli välillä 0,012–0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa

(1 µM = 0,50 µg/ml). HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä yhteyttä ei ole määritetty.

Resistenssi

In vivo

a) Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita

Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.

Kun aikuispotilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin ritonaviirilla tehostetuilla proteaasi-inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista

434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.

81 pediatrisesta potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita ja joille annettiin fosamprenaviiri/ritonaviiria, 15 potilaan hoito epäonnistui virologisesti protokollan määritelmän mukaan 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikkon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin kahden potilaan virusisolaateissa. Resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.

b) Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita

Amprenaviiri

Tutkimuksessa PRO30017 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.

Fosamprenaviiri

Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n = 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi 96 viikon aikana potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.

Pediatrisissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005, 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri – pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden

kehittymismallit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria.

Antiviraalinen aktiivisuus geno/fenotyyppiresistenssin mukaan

Genotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.

Fenotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.

Kliininen kokemus

Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa. (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri- yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.

Aikuispotilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg) kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanvertaisuus lopinaviirin ja ritonaviirin kanssa osoitettiin niiden potilaiden osuutena, joilla plasman HIV-1-RNA laski alle 400 kopion/ml viikkoon 48 mennessä (tutkimuksen ensisijainen päätepiste). ITT (E)-populaatiossa tehdyn TLOVR (time to loss of virological response) -analyysin mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tason

< 400 kopiota/ml, oli 73 % (315 / 434) fosamprenaviiri- ja ritonaviiriryhmässä verrattuna 71 %:iin (317 / 444) potilaista, jotka saivat lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, 95 % luottamusväli [-4,84 %; 7,05 %].

Teho eri alaryhmissä kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa ESS100732 (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

x 2/vrk (n = 434)

x 2/vrk (n = 444)

ITT-E-ryhmä TLOVR-

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 400 kopiota/ml

analyysi

 

 

kaikki potilaat

72,5 %

71,4 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

< 100 000 kopiota/ml

 

 

lähtötilanteen HIV-1 RNA

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

≥ 100 000 kopiota/ml

 

 

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

kaikki potilaat

66 %

65 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

< 100 000 kopiota/ml

 

 

lähtötilanteen HIV-1 RNA

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

≥ 100 000 kopiota/ml

 

 

 

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

ITT-E-havaintoanalyysi

176 (n = 323)

191 (n = 336)

48 viikon hoitojakson jälkeen eurooppalaisten ja kanadalaisten tutkimuskeskusten potilaille annettiin mahdollisuus osallistua jatkotutkimukseen viikkoon 144 saakka jatkaen samaa hoitomallia kuin alkuperäisessä satunnaistamisessa. Vain 22 % alkuperäiseen KLEAN-tutkimukseen osallistuneista osallistui jatkotutkimukseen.

Teho kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2. Teho viikkojen 96 ja 144 kohdalla tutkimuksen ESS100732 jatkotutkimuksessa (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

x 2/vrk (n = 105)

x 2/vrk (n = 91)

ITT (Ext) -ryhmä

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml

TLOVR-analyysi

 

 

viikko 96

93 %

87 %

viikko 144

83 %

70 %

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

viikko 96

85 %

75 %

viikko 144

73 %

60 %

ITT (Ext) havaintoanalyysi

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

viikko 96

292 (n = 100)

286 (n = 84)

viikko 144

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Aikuispotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (APV30003) potilailla, jotka olivat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito oli virologisesti epäonnistunut (vähemmän tai yhteensä kahdella proteaasi-inhibiittorilla) fosamprenaviiri + ritonaviiriyhdistelmä (700 mg / 100 mg

kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg/200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä (Area Under the Curve) vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.

Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA -arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen tai se,

että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.

Tutkimukseen otetut potilaat olivat pääosin saaneet jonkin verran, mutta ei paljon, antiretroviruslääkitystä. Mediaani altistuminen nukleosidisille käänteiskopioijaentsyyminestäjille oli kestänyt 257 viikkoa fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla

(79 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI) ja 210 viikkoa

potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää =NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria

(40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).

Keskimääräiset AAUCMB:t (log10 kopiota/ml) ITT (E) ryhmässä (havaintoanalyysi) viikon 48 kohdalla (ensisijainen päätetapahtuma) ja muu teho alaryhmittäin esitetään alla olevassa taulukossa:

Taulukko 3. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa APV30003 ITT(E)-ryhmä (potilaat ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä)

 

 

FPV/RTV x 2/vrk

LPV/RTV x 2/vrk

 

 

(n=107)

(n=103)

 

 

 

AAUCMB -havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

 

 

 

 

kaikki potilaat

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1 000–10 000 kopiota/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10 000–100 000 kopiota/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

> 100 000 kopiota/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV x 2/vrk vs LPV/RTV x 2/vrk

AAUCMB keskim. muutos (97,5 % CI)

 

 

 

kaikki potilaat

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1 000–10 000 kopiota/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

> 10 000–100 000 kopiota/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

> 100 000 kopiota/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB-havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

 

 

 

 

kaikki potilaat

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-solujen määrä

< 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS OBT:lle1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

kaikki potilaat, RD=F-analyysi2

n (%)

n (%)

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA

49 (46 %)

52 (50 %)

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

 

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA

62 (58 %)

63 (61 %)

< 400 kopiota/ml

 

 

 

 

 

potilaat, joilla plasman HIV-1 RNA

62 (58 %)

71 (69 %)

muutos lähtötasosta > 1 log10

 

 

CD4 -solujen muutos (solua/ l)

mediaani (n)

mediaani (n)

lähtötilanteesta

 

 

 

 

 

kaikki potilaat

81 (79)

91 (85)

Selitys: 1GSS OBT:lle: Genotypic Sensitivity Score optimoidulle muulle HIV-lääkitykselle (OBT, Optimized Background). GSS laskettiin käyttäen ANRS 2007 ohjeistusta. 2RD=F: Rebound or discontinuation equal failure -analyysi (rebound- tai hoidon keskeyttäminen vastaavat hoidon epäonnistumista) vastaa TLOVR-analyysiä (time to loss of virological response) käytetylle hoidolle: FPV/RTV x 2/vrk – fosamprenaviiri ja ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa, LPV/RTV x 2/vrk – lopinaviiri / ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 4. AAUCMB viikon 48 kohdalla genotyypin herkkyysasteikon mukaan (OBT) ja resistenssi FPV/RTV:le lähtötilanteessa

 

 

viikko 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

genotyypin

kaikki potilaat

herkkä FPV/RTV:lle

resistentti FPV/RTV:lle

herkkyys asteikko

< 4 mutaatiota asteikolta

≥ 4 mutaatiota asteikolta

 

(GSS) optimoidussa

 

 

 

peruslääkehoidossa

 

 

 

(OBT)

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

kaikki potilaat

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Kuten yllä esitetään, vain 16 potilaalla oli lähtötilanteessa virusta, joka oli resistentti FPV/RTV:lle ANRS-pisteytysasteikon mukaan. Tästä pienestä potilasryhmästä GSS-alaryhmittäin tehtyjä analyysejä on tulkittava varoen.

Ei ole olemassa tarpeeksi tietoa, että voitaisiin suositella fosamprenaviirin + ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista hoitoa.

Yli 6-vuotiaat lapset ja nuoret

Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI- lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi- inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus,

jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.

APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12−18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).

Taulukko 5. Lähtötilanne ja viikon 48 teho tutkimuksen APV29005 ITT(E) populaatiossa

 

6–11-vuotiaat potilaat

12–18-vuotiaat potilaat

 

N=30

N=40

Lähtötilanne

 

 

Antiretroviraalisen

 

 

lääkityksen/proteaasi-

 

 

inhibiittorien status, n (%)

 

 

Ei aiempaa antiretroviraalista

2 (7)

14 (35)

lääkitystä

 

 

Antiretroviraalista lääkitystä

8 (27)

12 (30)

saanut, mutta ei aiemmin

 

 

proteaasi-inhibiittoreita

 

 

Proteaasi-inhibiittoireita saanut

20 (67)

14 (35)

Mediaani aiemman

 

 

antiretroviraalisen lääkityksen

 

 

pituus, viikot

 

 

NRTI

PI

Mediaani plasman HIV-1 RNA

4,6 (n=29)

4,7

log10 kopiota/ml

 

 

>100 000 kopiota/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediaani CD4 solua/mikrol

< 350 CD4 solua/mikrol, n (%)

10 (33)

27 (68)

Tehotulokset

 

 

Potilaat, joilla plasman HIV-1

16 (53 %)

25 (63 %)

RNA < 400 kopiota/ml,

 

 

Snapshot-analyysi

 

 

Mediaani CD4 solumäärän

210 (n=21)

140 (n=35)

(soluja/mikrol) muutos

 

 

lähtötasosta, havaintoanalyysi

 

 

Tutkimuksen APV20003 tulokset tukevat näitä tuloksia, joskin tässä tutkimuksessa käytettiin eri annostusta kuin tutkimuksessa APV29005.

5.2Farmakokinetiikka

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein kokonaan amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi ennen kuin se menee systeemiseen verenkiertoon. Fosamprenaviirin muuttuminen amprenaviiriksi näyttää tapahtuvat pääosin suolen epiteelissä.

Telzirin ja ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen amprenaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu sekä terveillä henkilöillä että HIV-infektoituneilla potilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.

Kun Telzir tabletteja ja oraalisuspensiota annettiin paastonneille henkilöille, niillä saatiin aikaan

samanlaiset amprenaviirin AUC-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden Cmax plasmassa kuin tablettimuoto.

Imeytyminen

Fosamprenaviirikerta-annoksen jälkeen amprenaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Fosamprenaviirin AUC-arvot ovat yleisesti ottaen alle 1 % havaituista amprenaviiriarvoista. Fosamprenaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole selvitetty.

Kun fosamprenaviiria ja amprenaviiria annettiin useita samansuuruisia annoksia, saatiin suunnilleen samanlaiset AUC-arvot; fosamprenaviirin Cmax-arvot olivat kuitenkin noin 30 % alemmat ja Cmin-arvot 28 % korkeammat.

Ritonaviirin antaminen samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa kasvattaa amprenaviirin AUC:n noin

kaksinkertaiseksi ja nostaa plasman Cτ,ss-arvon 4–6-kertaiseksi verrattuna arvoihin, joita saadaan, kun fosamprenaviiria annetaan yksinään.

Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1,5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (tmax). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (Cmin) oli 2,12 (1,77 – 2,54) µg/ml ja AUC0-tau oli

39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml

Fosamprenaviiritablettien antaminen ruoan kanssa (vakioitu korkearasvapitoinen ateria: 967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiinia, 58 g hiilihydraatteja), ei muuttanut plasmassa olevan amprenaviirin

farmakokinetiikkaa (Cmax, Tmax tai AUC0-∞) siitä, mitä se oli, kun tabletit annettiin paastonneille henkilöille. Telzir tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Amprenaviirin antamiseen yhdessä greippimehun kanssa ei liittynyt kliinisesti merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin farmakokinetiikassa.

Jakautuminen

Amprenaviirin ilmeinen jakautumistilavuus Telzirin annostelun jälkeen on noin 430 l (6 l/kg olettaen henkilön painoksi 70 kg), mikä antaa ymmärtää, että jakautumistilavuus on suuri ja amprenaviiria imeytyy vapaasti systeemisen verenkierron ulkopuolisiin kudoksiin. Tämä arvo vähenee noin 40 %:lla, kun Telzir annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, todennäköisesti amprenaviirin lisääntyneen hyötyosuuden kautta.

In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.

Amprenaviiria pääsee selkäydinnesteeseen ihmisillä olemattoman vähän. Amprenaviiri näyttää penetroituvan siemennesteeseen, mutta pitoisuudet siemennesteessä ovat alhaisempia kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat

CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Eliminaatio

Telzirin ottamisen jälkeen amprenaviirin puoliintumisaika on 7,7 tuntia. Kun Telziriä otetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, amprenaviirin puoliintumisaika pitenee 15–23 tuntiin. Amprenaviirin ensisijainen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa, alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan.

Ulosteeseen ei erity mitattavia määriä amprenaviiria. Noin 14 % amprenaviiriannoksesta on metaboliitteina virtsassa ja noin 75 % metaboliitteina ulosteessa.

Erityisryhmät

Lapset

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa lapsilla selvittäneessä tutkimuksessa kahdeksan 12–18-vuotiasta potilasta sai aikuisten tavanomaista tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa). Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka sai 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa, 12–18-vuotiailla potilailla plasman APV AUC(0-24) oli 20 % pienempi, Cmax oli 23 % alempi ja Cmin 20 % alempi. 6–11-vuotiailla potilailla (n = 9), jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, AUC(0-24) oli 26 % suurempi ja Cmax ja Cmin olivat vastaavat kuin aiemmalla aikuispopulaatiolla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa.

APV20002 on 48 viikkoa kestävä faasin II avoin tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista tehoa ritonaviirin kanssa ja ilman lapsipotilailla, jotka ovat 4 viikkoa - < 2 vuotta vanhoja. Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka saa fosamprenaviiria ja ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa, viiden lapsipotilaan alaryhmä, iältään 6 viikkoa - < 24 kuukautta, joka sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 45/7 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, osoitti, että huolimatta noin 5-kertaisista

fosamprenaviiri/ritonaviiriannoksista mg/kg, plasman amprenaviiri AUC(0-τ) oli noin 48 % pienempi,

Cmax 26 % alempi ja Cτ 29 % alempi lapsipotilailla. Annossuosituksia hyvin nuorille lapsille (alle 2-vuotiaille) ei voida antaa eikä Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.2).

Vanhukset

Fosamprenaviiri + ritonaviiri -yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.

Munuaisten toimintahäiriö

Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.

Maksan toimintahäiriö

Fosamprenaviiri muuttuu ihmisessä amprenaviiriksi. Amprenaviirin ja ritonaviirin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa.

Amprenaviirin farmakokinetiikkaa plasmassa arvioitiin 14 vuorokautta kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö ja jotka saivat fosamprenaviiria ritonaviirin kanssa, verrattiin vastaaviin verrokkeihin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa Cmax (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman

kokonaisamprenaviiriarvot C12 ja noin 117 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin potilailla, joilla maksan toiminta on normaali ja jotka saavat tavanomaista fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannostusta 700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri Cmax- ja AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.

Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 10−13), alennettu annos

300 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annosteltu ritonaviiri, 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan 19 % alemman plasman Cmax-arvon, 23 % pienemmän AUC:n (0-12) ja

38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin Cmax-arvot

olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0−24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.

Potilaat, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö, sietivät yleensä fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää hyvin ja näillä annostuksilla haittavaikutusprofiilit ja kliiniset laboratorioarvot olivat samanlaiset kuin aikaisemmissa tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali maksan toiminta.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuus oli samanlaista kuin amprenaviirilla ja sitä ilmaantui plasman amprenaviirialtistuksilla, jotka olivat alempia kuin ihmisen altistus fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käytettäessä suositeltuja annoksia.

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa täysikasvuisilla rotilla ja koirilla fosamprenaviiri sai aikaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (syljeneritystä, oksentelua ja löysiä tai nestemäisiä ulosteita) sekä maksamuutoksia (maksan painon nousua, seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä ja mikroskooppisia muutoksia, myös maksasolujen nekroosia). Toksisuus ei ollut voimakkaampaa hoidettaessa nuoria eläimiä verrattuna aikuisikäisiin, mutta annosvastekäyrä oli jyrkempi.

Fosamprenaviirilla rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen, mutta naarasrotilla kantavien eläinten kohdun paino, keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä kohdussa alenivat. Kantavilla rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehityksessä. Abortteja oli kuitenkin enemmän. Kaneilla suurilla annoksilla aikaansaatu systeeminen altistus oli vain 0,3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen korkeimmilla hoidollisilla annoksilla ja siten fosamprenaviirin kehitystoksisuutta ei ole täysin määritetty. Rotilla, jotka altistettiin ennen syntymää ja sen jälkeen fosamprenaviirille, poikasilla havaittiin fyysisen ja toiminnallisen kehityksen huononemista ja kasvun heikentymistä. Poikasten eloonjääminen oli vähäisempää. Lisäksi, kun pennut saavuttivat sukukypsyyden ja ne paritettiin, niillä havaittiin vähemmän implantaatioita kohdussa pentuetta kohden ja ne kantoivat pitempään.

Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3-kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 -kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa kroskarmelloosinatrium povidoni K30 magnesiumstearaatti

vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin kalvopäällys: hypromelloosi titaanidioksidi (E171) glyserolitriasetaatti punainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Purkissa on 60 tablettia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/04/282/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12.7.2004

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 15.5.2009

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Telzir 50 mg/ml oraalisuspensio

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml oraalisuspensiota sisältää 50 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 43 mg amprenaviiria)

Apuaineet:

metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) 1,5 mg/ml propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) 0,2 mg/ml

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Oraalisuspensio

Suspensio on väriltään valkoista tai lähes valkoista.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Telzir, yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa on indikoitu HIV 1 -infektoituneiden aikuisten, nuorten ja yli 6-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.

Aikuispotilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet jonkin verran antiretroviraalista lääkitystä, Telzirin yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole osoitettu olevan yhtä tehokas kuin yhdistelmä lopinaviiri / ritonaviiri. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla ja nuorilla.

Telziriä yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole tutkittu riittävästi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon lääkehoitoa.

Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita (PI), Telzirin valinnan tulee perustua yksilöllisiin virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä potilaan aikaisemmin saamaan antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1).

4.2 Annostus ja antotapa

Telziriä tulee antaa vain yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena, sekä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon ennen kuin Telzir-hoito aloitetaan.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Fosamprenaviiri on amprenaviirin pro-drug eikä sitä pidä antaa samanaikaisesti muiden amprenaviiria sisältävien valmisteiden kanssa.

Kaikille potilaille on korostettava, että on tärkeää noudattaa kaikkia annosteluohjeita.

On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja fosamprenaviirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta 4.4).

Telzir-oraalisuspensio annostellaan suun kautta.

Ravista pulloa voimakkaasti 20 sekuntia ennen ensimmäisen annoksen ottamista ja 5 sekuntia ennen jokaista seuraavaa annosta.

Telziriä on saatavana myös 700 mg kalvopäällysteisinä tabletteina.

Aikuiset

Aikuisten tulee ottaa oraalisuspensio ilman ruokaa tyhjään mahaan.

Annossuositukset aikuisille: ks. alla oleva taulukko.

Lapset (vähintään 6-vuotiaat)

Lapsipotilaiden tulee ottaa oraalisuspensio ruuan kanssa maun ja hoitomyöntyvyyden parantamiseksi (ks. kohta 5.2).

Telzir-oraalisuspensio on suositeltu annosmuoto lasten tarkkaan, painoon perustuvaan annosteluun.

Annossuositukset lapsille: ks. alla oleva taulukko.

Annossuosituksia ei voida antaa lapsille, jotka painavat alle 25 kg.

Alle 6-vuotiaat lapset

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotilaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vasteesta ei ole tietoja (ks. kohta 5.2).

Telzirin + ritonaviiri – hoidon annossuositukset

ikä

paino

Telzir-annos

ritonaviiriannos

 

 

(KAHDESTI VUOROKAUDESSA)

(KAHDESTI VUOROKAUDESSA)

aikuiset

 

tabletit tai oraalisuspensio

kapseli tai oraaliliuos

(>18 v)

 

700 mg (1 tabletti tai 14 ml

100 mg

 

 

 

 

suspensiota)

 

 

 

oraalisuspensio tulee ottaa ilman

 

 

 

ruokaa

 

6 - 17 v

> 39 kg

tabletti tai oraalisuspensio

kapseli tai oraaliliuos

 

 

700 mg (1 tabletti tai 14 ml

100 mg

 

 

suspensiota)

 

 

 

Oraalisuspensio tulee ottaa ruuan

 

 

 

kanssa

 

 

33 - 38 kg

oraalisuspensio

kapseli tai oraaliliuos

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

max 700 mg tai 14 ml

 

 

 

oraalisuspensio tulee ottaa ruuan

 

 

 

kanssa

 

 

25 - 32 kg

oraalisuspensio

oraaliliuos

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

 

 

 

oraalisuspensio tulee ottaa ruuan

 

 

 

kanssa

 

 

<25 kg

ei annossuosituksia

 

<6 v

 

ei suositella

 

Vanhukset (yli 65-vuotiaat)

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.

Munuaisten toiminnan häiriöt

Annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 5.2).

Maksan toiminnan häiriöt

Aikuisille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 5–6), suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.

Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria (ts. 9 ml Telzir-oraalisuspensiota) kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.2).

Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.

Kaiken kaikkiaan, huolimatta näistä aikuisten annosten muutoksista maksan toimintahäiriöiden yhteydessä, joillakin potilailla voi potilaiden yksilöllisistä eroista johtuen olla odotettua korkeampia tai matalampia amprenaviiri- ja/tai ritonaviiripitoisuuksia plasmassa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi lääkkeen turvallisuutta ja virologista vastetta on syytä seurata huolella.

Tässä potilasryhmässä oraalisuspensio tulisi ottaa ilman ruokaa ja tyhjään mahaan.

Lapsille ja nuorille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, ei voida antaa annossuosituksia, koska näillä ikäryhmillä ei ole tehty tutkimuksia.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys fosamprenaviirille, amprenaviirille, ritonaviirille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Telziriä ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja, esim. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, dihydroergotamiini, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, terfenadiini, suun kautta annettava midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5) suun kautta annettava triatsolaami, sildenafiili pulmonaalihypertension hoidossa (sildenafiilin käytöstä erektiohäiriöihin, ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Paritapreviirin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista, koska paritapreviirin pitoisuuden oletetaan suurenevan eikä ole kliinisiä tietoja siitä, miten paljon pitoisuus suurenee (ks. kohta 4.5).

Telzirin käyttö samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa on vasta-aiheista, koska tällöin simvastatiinin ja lovastatiinin pitoisuudet plasmassa nousevat, mikä voi lisätä myopatian, myös rabdomyolyysin vaaraa (ks. kohta 4.5).

Telziriä ja ritonaviiria ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka riippuvat voimakkaasti CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5).

Rifampisiinin käyttö yhdessä Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).

Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Telzir-hoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

Potilaille on syytä kertoa, että Telzir tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita.

Fosamprenaviirissä on sulfonamidiosa. Ei tiedetä, onko sulfonamideja sisältävien lääkkeiden ja fosamprenaviirin välillä ristiallergian mahdollisuus. Keskeisissä Telzir-tutkimuksissa fosamprenaviiria ja ritonaviiria saavilla sulfonamideille allergisilla potilailla ei osoitettu olevan suurempi vaara saada ihottumia kuin potilailla, joilla ei ole sulfonamidiyliherkkyyttä. Tästä huolimatta Telziriä tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille.

Telzir oraalisuspensio sisältää propyyli- ja metyyliparahydroksibentsoaattia. Nämä aineet voivat aiheuttaa allergisen reaktioin joillekin henkilöille. Reaktio voi ilmaantua viivästyneesti.

Telzir 700 mg:n kahdesti vuorokaudessa antamista yhdessä 100 mg:aa suurempien ritonaviiriannosten kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Suurempien ritonaviiriannosten käyttäminen voi muuttaa yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja sen vuoksi sitä ei suositella.

Maksan toimintahäiriöt

Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa tulee käyttää varoen ja alennetuin annoksin aikuisilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.2).

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.

Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.

Lääkevalmisteet – yhteisvaikutukset

Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella.

PDE5-inhibiittorit erektiohäiriöiden hoidossa: Telzirin käyttöä samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antamisen samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa oletetaan nostavan niiden pitoisuuksia merkitsevästi, mikä voi johtaa PDE5-inhibiittoreihin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.5). Huomaa, että Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antaminen samanaikaisesti pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

Suositellaan, että rifabutiinin annosta pienennetään vähintään 75 %, kun sitä annetaan yhdessä yhdistelmän Telzir + ritonaviiri kanssa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta 4.5).

Koska fosamprenaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa voi lisätä maksan transaminaasitasojen nousun riskiä ja muuttaa hormonitasoja, vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta 4.5).

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin käytöstä yhdessä hormonikorvaushoitona käytettyjen estrogeenien ja/tai progestogeenien kanssa ei ole tietoja. Näiden hoitojen tehoa ja turvallisuutta fosamprenaviirin ja ritonaviirin kanssa ei ole varmistettu.

Epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali) tulee käyttää varoen. Plasman alentuneiden amprenaviiripitoisuuksien vuoksi Telzirin teho voi olla pienempi potilailla, jotka saavat näitä lääkkeitä samanaikaisesti (ks. kohta 4.5).

Jos immunosuppressoivia lääkkeitä (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa, suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks.

kohta 4.5).

Suositellaan, että trisyklisten antidepressiivien (esim. desipramiini ja nortiptyliini) pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.5).

Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalised Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta 4.5).

Telzirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).

Suoravaikutteiset hepatiitti C -viruslääkkeet: Kun hepatiitti C -virusta vastaan kohdistuvia suoravaikutteisia viruslääkkeitä, jotka metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä tai ovat CYP3A4:n indusoijia/estäjiä, annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa, lääkevalmisteiden pitoisuuksien oletetaan muuttuvan plasmassa CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden eston tai induktion vuoksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Ihottuma/ihoreaktiot

Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai keskivaikeaa ihottumaa, voivat jatkaa Telzir-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiinidihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Vaikeita ja henkeä uhkaavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka osallistuivat kliinisiin lääketutkimuksiin. Telzirin ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos esiintyy vaikeaa ihottumaa tai jos kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).

Hemofiliapotilaat

Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin

potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.

Paino ja metaboliset parametrit

Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä

Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.

Osteonekroosi

Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Kun fosamprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi vallita, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4-inhibiittori. Sen vuoksi on perehdyttävä ritonaviirivalmisteen koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Telzir + ritonaviirihoito. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta, mutta vähemmän kuin CYP3A4:ää. Ritonaviiri indusoi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 entsyymejä ja glukuronosyylitransferaasia.

Lisäksi, sekä amprenaviiri, fosamprenaviirin aktiivinen metaboliitti, että ritonaviiri metaboloituvat pääosin maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi kaikki lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Ellei muuta sanota, alla kuvatut tutkimukset on tehty käyttäen suositeltua fosamprenaviiri/ritonaviiriannosta (ts. 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja yhteisvaikutusta arvioitiin vakaan tilan (steady state) tilanteessa, kun lääkkeitä oli käytetty 10−21 vuorokautta.

lääkkeet terapia-alueittain

yhteisvaikutus

yhteiskäyttöä koskeva

 

 

suositus

geometrisen keskiarvon muutos (%)

(mahdollinen mekanismi)

ANTIRETROVIRAALISET LÄÄKEVALMISTEET

ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

efavirentsi

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

600 mg kerran vuorokaudessa

yhteisvaikutuksia ei havaittu.

tarpeen.

 

 

 

nevirapiini

Kliinisesti merkitsevää

Annosten muuttaminen ei

200 mg kahdesti

yhteisvaikutusta ei havaittu.

tarpeen.

vuorokaudessa

 

 

 

 

 

etraviriini

amprenaviiri: AUC 69 %

Telzir-annosta voi olla

 

amprenaviiri: Cmin 77 %

tarpeen pienentää (käyttäen

(tutkimus tehty 8 potilaalla)

amprenaviiri: Cmax 62 %

oraaliliuosta)

etraviriini: AUC ↔a

 

 

 

 

etraviriini: Cmina

 

 

etraviriini: Cmaxa

 

 

a vertailu historialliseen

 

 

verrokkiin

 

nukleosidiset/nukleotidiset

 

 

käänteiskopioijaentsyymin

 

 

estäjät

 

 

abakaviiri

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

lamivudiini

yhteisvaikutuksia ei odoteta

tarpeen.

tsidovudiini

olevan.

 

Tutkimus tehty

 

 

amprenaviirilla

 

 

ei FPV/RTV yhteisvaikutus-

 

 

tutkimuksia

 

 

 

 

 

didanosiini purutabletti

Kliinisesti merkitseviä

Annosten erottaminen

ei yhteisvaikutustutkimuksia

yhteisvaikutuksia ei odoteta

toisistaan tai annosten

olevan.

muuttaminen ei tarpeen (ks.

 

 

antasidit)

didanosiini mahahapoille

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

resistentti kapseli

yhteisvaikutuksia ei odoteta

tarpeen.

ei yhteisvaikutustutkimuksia

olevan.

 

 

 

tenofoviiri

Kliinisesti merkitseviä

Annosten muuttaminen ei

300 mg kerran vuorokaudessa

yhteisvaikutuksia ei havaittu.

tarpeen.

 

 

 

proteaasi-inhibiittorit

Nykyisten hoitosuositusten mukaan proteaasi-inhibiittorikaksoishoitoa ei yleensä suositella

lopinaviiri / ritonaviiri

lopinaviiri: Cmax 30 %

Yhteiskäyttöä ei suositella.

400 mg/100 mg

lopinaviiri: AUC ↑ 37 %

 

kahdesti vuorokaudessa

lopinaviiri: Cmin ↑ 52 %

 

 

amprenaviiri: Cmax ↓ 58 %

 

 

amprenaviiri: AUC ↓ 63 %

 

 

amprenaviiri: Cmin ↓ 65 %

 

 

lopinaviiri: Cmax ↔*

 

 

lopinaviiri: AUC ↔*

 

 

lopinaviiri: Cmin ↔*

 

 

* verrattuna lopinaviiriin /

 

 

ritonaviiriin 400 mg/100 mg

 

 

kahdesti vuorokaudessa

 

lopinaviiri / ritonaviiri

amprenaviiri: Cmax ↓ 13 %*

 

amprenaviiri: AUC ↓ 26 %*

 

533 mg/133 mg kahdesti

 

amprenaviiri: Cmin ↓ 42 %*

 

vuorokaudessa

 

 

* verrattuna

 

 

fosamprenaviiriin /

 

 

ritonaviiriin 700 mg/100 mg

 

 

kahdesti vuorokaudessa

 

(Telzir 1400 mg kahdesti

(CYP3A4 induktio/inhibitio,

 

vuorokaudessa)

 

 

Pgp induktio)

 

indinaviiri

 

annossuosituksia ei voida

sakinaviiri

 

antaa

nelfinaviiri

 

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

 

 

 

atatsanaviiri

atatsanaviiri: Cmax ↓ 24 %*

Annosten muuttaminen ei

300 mg kerran vuorokaudessa

atatsanaviiri: AUC ↓ 22 %*

tarpeen.

atatsanaviiri: Cmin↔*

 

 

*verrattuna atatsanaviiriin/

 

 

ritonaviiriin 300 mg/ 100 mg

 

 

kerran vuorokaudessa

 

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri: AUC ↔

 

 

amprenaviiri: Cmin

 

 

 

 

integraasi-inhibiittorit

 

 

 

 

 

raltegraviiri

paastotila

Samanaikaista käyttöä ei

 

 

suositella. Sekä

400 mg kahdesti vuorokaudessa

amprenaviiri:

amprenaviirin että

 

Cmax ↓ 14 % (-36 %;+15 %)

raltegraviirin altistuksissa ja

 

AUC ↓ 16 % (-36 %; +8 %)

Cmin-arvoissa havaitut

 

Cmin ↓ 19 % (-42 %; +13 %)

merkittävät pienenemiset

 

 

(erityisesti ruuan jälkeen

 

raltegraviiri:

otettuna) voivat johtaa

 

Cmax ↓ 51 % (-75 %; -3 %)

potilailla hoidon virologiseen

 

AUC ↓ 55 % (-76 %; -16 %)

epäonnistumiseen.

 

Cmin ↓ 36 % (-57 %; -3 %)

 

 

 

 

 

ruuan jälkeen

 

 

amprenaviiri:

 

 

Cmax ↓ 25 % (-41 %; -4 %)

 

 

AUC ↓ 25 % (-42 %; -3 %)

 

 

Cmin ↓ 33 % (-50 %; -10 %)

 

 

raltegraviiri:

 

 

Cmax ↓ 56 % (-70 %; -34 %)

 

 

AUC ↓ 54 % (-66 %; -37 %)

 

 

Cmin ↓ 54 % (-74 %; -18 %)

 

 

 

 

dolutegraviiri

dolutegraviiri

Fosamprenaviirin tai

 

Cmax ↓ 24 %

dolutegraviirin annoksen

50 mg kerran vuorokaudessa

muuttamista ei suositella

 

AUC ↓ 35 %

kliinisissä tutkimuksissa

 

Cτ ↓ 49 %

havainnoitujen altistus-vaste-

 

 

suhteiden perusteella.

 

amprenaviiri: Cmax

Varovaisuus on aiheellista ja

 

amprenaviiri: AUC ↔

perusteellista valvontaa

 

amprenaviiri: Cmin

suositellaan, kun tätä

 

yhdistelmää annetaan

 

 

 

 

potilaille, jotka ovat

 

 

resistenttejä integraasi-

 

 

inhibiittoreille.

CCR5-reseptoriantagonistit

 

 

maraviroki

maraviroki: AUC12 ↑ 2,49

Samaikaista käyttöä ei

 

maraviroki: Cmax↑ 1,52

suositella. Havaittu

300 mg x 2/vrk

maraviroki: C12 ↑ 4,74

merkittävä pieneneminen

 

 

amprenaviirin Cmin:ssa voi

 

amprenaviiri: AUC12 ↓ 0,65

johtaa virologiseen

 

amprenaviiri: Cmax ↓ 0,66

epäonnistumiseen potilailla.

 

amprenaviiri: C12 ↓ 0,64

 

 

ritonaviiri: AUC12 ↓ 0,66

 

 

ritonaviiri: Cmax ↓ 0,61

 

 

ritonaviiri: C12 ↔ 0,86

 

 

 

 

Hepatiitti C -viruslääkkeet

 

 

telapreviiri

amprenaviiri: ↓

Ei suositella.

 

AUC 0,53 (0,49 - 0,58)

 

(farmakokineettiset tiedot

Cmax 0,65 (0,59 - 0,70)

 

telapreviirin

Cmin 0,44 (0,40 - 0,50)

 

valmisteyhteenvedosta)

telapreviiri: ↓

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63 - 0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63 - 0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64 - 0,77)

 

 

Mekanismi tuntematon.

 

 

 

 

bosepreviiri

Ei tutkittu.

Ei suositella.

 

Muilla HIV-

 

 

proteaasinestäjillä ja

 

 

bosepreviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

bosepreviirin kanssa johtaa

 

 

todennäköisesti

 

 

fosamprenaviirin ja

 

 

bosepreviirin pitoisuuksien

 

 

laskuun alle hoidollisen

 

 

tason.

 

simepreviiri

Ei tutkittu.

Ei suositella.

daklatasviiri

Muilla HIV-

 

 

proteaasinestäjillä ja

 

 

simpreviirilla tai

 

 

daklatasviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

todennäköisesti suurentaa

 

 

simepreviirin tai

 

 

daklatasviirin pitoisuuksia

 

 

plasmassa CYP3A4-

 

 

entsyymin eston vuoksi

 

paritapreviiri

Ei tutkittu.

Vasta-aiheista (ks.

(yhdistelmävalmisteessa

Muilla HIV-

kohta 4.3).

ritonaviirin ja ombitasviirin

proteaasinestäjillä ja

 

kanssa ja annetaan

paritapreviirilla/ritonaviirilla/

 

samanaikaisesti dasabuviirin

ombitasviirilla

 

kanssa)

+/- dasabuviirilla tehtyjen

 

 

tutkimusten tulokset

 

 

viittaavat siihen, että

 

 

fosamprenaviirin/ritonaviirin

 

 

samanaikainen anto

 

 

paritapreviirin/ritonaviirin/

 

 

ombitasviirin

 

 

+/- dasabuviirin kanssa

 

 

todennäköisesti suurentaa

 

 

paritapreviirin pitoisuuksia

 

 

plasmassa CYP3A4-

 

 

entsyymin eston ja

 

 

suuremman

 

 

ritonaviiriannoksen vuoksi.

 

RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET

 

 

 

 

 

amiodaroni

amiodaroni: ↑ odotettavissa

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

bepridiili

bepridiili: ↑ odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

kinidiini

kinidiini: ↑ odotettavissa

uhkaavat reaktiot

flekainidi

 

mahdollisia, esim. sydämen

propafenoni

(FPV/RTV inhiboi

rytmihäiriöt.

 

CYP3A4:ää)

 

 

flekainidi: ↑ odotettavissa

 

 

propafenoni: ↑ odotettavissa

 

 

(RTV inhiboi CYP2D6:ta)

 

ERGOTJOHDANNAISET

dihydroergotamiini

dihydroergotamiini:

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

ergotamiini

odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

ergonoviini

ergonoviini: odotettavissa

uhkaavat reaktiot

metyyliergonoviini

ergotamiini: odotettavissa

mahdollisia, esim. akuutti

 

metyyliergonoviini:

ergottoksisuus, johon kuuluu

 

odotettavissa

periferinen vasospasmi ja

 

 

raajojen ja muiden kudosten

 

(FPV/RTV inhiboi

iskemia.

 

CYP3A4:ää)

 

SUOLEN LIIKKUVUUTTA

 

 

LISÄÄVÄT LÄÄKEAINEET

 

 

sisapridi

sisapridi: odotettavissa

vasta-aiheinen (ks.

 

 

kohta 4.3). Vakavat ja/tai

 

(FPV/RTV inhiboi

henkeä uhkaavat reaktiot

 

CYP3A4:ää)

mahdollisia, esim. sydämen

 

 

rytmihäiriöt.

ANTIHISTAMIINIT (HISTAMIINI H1 RESEPTORIEN ANTAGONISTIT)

astemitsoli

astemitsoli: odotettavissa

vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).

terfenadiini

terfenadiini: odotettavissa

Vakavat ja/tai henkeä

 

 

uhkaavat reaktiot

 

(FPV/RTV inhiboi

mahdollisia, esim. sydämen

 

CYP3A4:ää)

rytmihäiriöt.

NEUROLEPTIT

 

 

 

 

 

pimotsidi

pimotsidi: odotettavissa

vasta-aiheinen (ks.

 

 

kohta 4.3). Vakavat ja/tai

 

(FPV/RTV inhiboi

henkeä uhkaavat reaktiot

 

CYP3A4:ää)

mahdollisia, esim. sydämen

 

 

rytmihäiriöt.

ANTIPSYKOOTIT

 

 

ketiapiini

ketiapiinin pitoisuuksien

Telzirin ja ketiapiinin

 

odotetaan nousevan Telzirin

samanaikainen annostelu on

 

aiheuttaman CYP3A-

vasta-aiheista, sillä se voi

 

inhibition seurauksena

lisätä ketiapiiniin liittyvää

 

 

toksisuutta. Kohonneet

 

 

ketiapiinin pitoisuudet

 

 

plasmassa voivat johtaa

 

 

koomaan.

INFEKTIOT

 

 

bakteerilääkkeet:

 

 

 

 

 

klaritromysiini

klaritromysiini: lievää

Käytä varoen.

Tutkimukset tehty

odotettavissa

 

 

 

amprenaviirilla

(CYP3A4 inhibitio)

 

Ei FPV/RTV

 

 

yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

erytromysiini

erytromysiini:

Käytä varoen.

ei yhteisvaikutustutkimuksia

odotettavissa

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

mykobakteerilääkkeet:

rifabutiini

rifabutiini: Cmax ↓ 14 %*

25-O-desasetyylirifabutiinin

150 mg joka toinen päivä

rifabutiini: AUC (0-48) ↔*

(aktiivinen metaboliitti)

 

 

pitoisuuden lisääntyminen voi

 

25-O-desasetyylirifabutiini:

johtaa rifabutiiniin liittyvien

 

Cmax 6-kertainen*

haittavaikutusten, erityisesti

 

25-O- desasetyylirifabutiini:

uveiitin, lisääntymiseen.

 

AUC (0-48)11-kertainen*

Tavanomaista rifabutiiniannosta

 

*verrattuna rifabutiiniin

 

300 mg kerran

suositellaan pienennettäväksi

 

vuorokaudessa.

75 % (ts. annokseen 150 mg

 

 

joka toinen päivä). Annosta voi

 

Amprenaviirialtistus

olla tarpeen pienentää tästäkin

 

muuttumaton verrattuna

(ks. kohta 4.4).

 

kokemusperäiseen tietoon.

 

 

(CYP3A4 induktio/inhibitio)

 

 

 

 

rifampisiini

amprenaviiri: AUC ↓ 82 %

vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3)

600mg kerran vuorokaudessa

 

Amrenaviirin AUC:n

(amprenaviiri ilman

 

huomattavaa ↓ APV

pienentyminen voi johtaa

ritonaviiria)

odotettavissa

hoidon virologiseen

ei FPV/RTV

 

epäonnistumiseen ja

 

resistenssin kehittymiseen. Kun

yhteisvaikutustutkimuksia

(rifampisiini indusoi

pienentynyttä altistusta pyrittiin

 

CYP3A4:ää)

korjaamaan lisäämällä muiden

 

 

proteaasi-inhibiitorien annoksia

 

 

ritonaviirin avulla,

 

 

maksareaktioiden esiintyvyys

 

 

oli suuri.

sienilääkkeet:

 

 

 

 

 

ketokonatsoli

ketokonatsoli: Cmax ↑ 25 %

Suuria ketokonatsoli- tai

200 mg kerran

ketokonatsoli: AUC ↑

itrakonatsoliannoksia

vuorokaudessa 4 vrk:n ajan

2.69-kertainen.

(> 200 mg/vrk) ei suositella

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri AUC ↔

 

 

amprenaviiri: Cmin

 

itrakonatsoli

itrakonatsoli: ↑ odotettavissa

 

 

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

ANTASIDIT, HISTAMIINI H2 RESEPTORISALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN

ESTÄJÄT

 

 

 

 

 

Yksi 30 ml annos

amprenaviiri: Cmax ↓ 35 %

Antasidien, protonipumpun

antasidisuspensiota

amprenaviiri: AUC ↓ 18 %

estäjien ja histamiini h2-

(vastaten 3,6 g

amprenaviiri: Cmin (C12h) ↔

reseptiorinsalpaajien kanssa ei

aluminiumhydroksidia ja

 

tarvita annosmuutoksia.

 

 

1,9 g magnesium-

 

 

 

hydroksidia)

 

 

 

(Telzir yksi 1 400 mg annos)

 

 

 

ranitidiini

amprenaviiri: Cmax 51 %

 

 

yksi 300 mg annos

amprenaviiri: AUC 30 %

 

 

(yksi Telzir 1 400 mg annos)

amprenaviiri: Cmin (C12h)

 

 

 

 

 

esomepratsoli

amprenaviiri: Cmax

 

 

amprenaviiri: AUC

 

 

20 mg kerran vuorokaudessa

amprenaviiri: Cmin (C12h)

 

 

 

 

 

 

(mahan pH:n nousu)

 

 

 

 

 

 

EPILEPSIALÄÄKKEET

 

 

 

 

 

 

 

fenytoiini

fenytoiini: Cmax 20 %

 

Suositellaan, että fenytoiinin

300 mg kerran

fenytoiini: AUC 22 %

 

pitoisuuksia plasmassa

vuorokaudessa

fenytoiini: Cmin 29 %

 

seurataan ja fenytoiiniannosta

 

 

 

nostetaan tarvittaessa.

 

(FPV/RTV indusoi

 

 

 

CYP3A4:ää jonkin verran)

 

 

 

amprenaviiri: Cmax

 

 

 

amprenaviiri: AUC 20 %

 

 

 

amprenaviiri: Cmin 19 %

 

 

 

 

 

 

fenobarbitaali

amprenaviiri: odotettavissa

 

Käytä varoen (ks. kohta 4.4)

karbamatsepiini

(lievä CYP3A4 induktio)

 

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lidokaiini

lidokaiini: odotettavissa

 

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

(systeeminen)

 

 

voi aiheuttaa vakavia

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(FPV/RTV inhiboi

 

haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4)

CYP3A4:ää)

 

 

 

 

 

 

halofantriini

halofantriini: odotettavissa

 

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

 

 

 

voi aiheuttaa vakavia

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(FPV/RTV inhiboi

 

haittavaikutuksia (ks.

 

CYP3A4:ää)

 

kohta 4.4)

PDE5- ESTÄJÄT

 

 

 

 

 

 

 

sildenafiili

PDE5-estäjät: odotettavissa

 

Yhteiskäyttöä ei suositella. Se

vardenafiili

 

 

voi johtaa PDE5-estäjiin

tadalafiili

(FPV/RTV inhiboi

 

liittyvien haittojen

ei yhteisvaikutustutkimuksia

CYP3A4:ää)

 

lisääntymiseen, mm.

 

 

hypotensioon, näköhäiriöihin ja

 

 

 

priapismiin (ks. PDE5-

 

 

 

inhibiittorien

 

 

 

valmiseyhteenvetoja). Potilaita

 

 

 

tulee varoittaa näistä

 

 

 

haittavaikutuksista, kun PDE5-

 

 

 

inhibiittoreita käytetään

 

 

 

Telzirin/ritonaviirin kanssa (ks.

 

 

 

kohta 4.4.) Huom: Telzirin ja

 

 

 

pienen ritonaviiriannoksen

 

 

 

käyttö pulmonaalihypertension

 

 

 

hoitoon käytetyn sildenafiilin

 

 

 

kanssa on kontraindisoitua (ks.

 

 

 

kohta 4.3).

HENGITETTÄVÄT/ NENÄN KAUTTA ANNOSTELTAVAT STEROIDIT

 

 

 

flutikasonipropionaatti

flutikasonipropionaatti: ↑

 

Yhteiskäyttöä ei suositella

50 µg intranasaalisesti

 

 

elleivät hoidon mahdolliset

4 kertaa vuorokaudessa)

luonnolliset kortisolitasot: ↓

 

hyödyt ole suurempia kuin

7 vrk ajan

86 %.

 

systeemisten

 

 

 

kortikosteroidivaikutusten

(ritonaviiri 100 mg kapselit

Suurten systeemisten

 

vaara (ks. kohta 4.4). On

kahdesti vuorokaudessa

flutikasonialtistusten

 

harkittava glukokortikoidi-

7 vrk ajan)

vaikutuksia ritonaviirin

 

annoksen pienentämistä ja

 

pitoisuuksiin plasmassa ei

 

paikallisten ja systeemisten

 

tunneta.

 

vaikutusten tarkkaa seurantaa

 

 

 

tai lääkkeen vaihtamista

 

Vaikutukset voivat olla

 

sellaiseen glukokortikoidiin,

 

suurempia silloin, kun

 

joka ei ole CYP3A4:n

 

flutikasoni annostellaan

 

substraatti (esim.

 

hengittämällä.

 

beklometasoni). Jos

 

 

 

glukokortikoidihoito

 

(FPV/RTV inhiboi

 

lopetetaan, annosta on ehkä

 

CYP3A4:ää)

 

pienennettävä vähitellen

 

 

 

pitemmän ajan kuluessa (ks.

 

 

 

kohta 4.4)

 

 

 

 

ADRENERGISET ALFA 1-RESEPTORIANTAGONISTIT

 

 

 

 

alfutsosiini

Alfutsosiinipitoisuudet voivat

 

Telzirin/ritonaviirin käyttö

 

nousta, mikä voi aiheuttaa

 

samanaikaisesti alfutsosiinin

 

hypotensiota.

 

kanssa on kontraindisoitua (ks.

 

Yhteisvaikutuksen mekanismi

 

kohta 4.3).

 

on fosamprenaviirin/

 

 

 

ritonaviirin aiheuttama

 

 

 

CYP3A4:n esto.

 

 

 

 

 

 

ROHDOSVALMISTEET

 

 

 

mäkikuisma (Hypericum

amprenaviiri: ↓

perforatum)

odotettavissa

 

(Mäkikuisma indusoi

 

CYP3A4:ää)

 

 

Mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää Telzirin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, tarkista amprenaviiri-, ritonaviiri- ja HIV RNA-tasot ja lopeta mäkikuisma. Amprenaviiri- ja ritonaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Pitoisuuksien nousu voi jatkua vähintään 2 viikkoa mäkikuisman lopettamisesta.

HMG-CoA-REDUKTAASIN

ESTÄJÄT

lovastatiini

lovastatiini: odotettavissa

Vasta-aiheista (ks. kohta 4.3)

simvastatiini

 

HMG-CoA-reduktaasin

 

simvastatiini:

estäjien pitoisuuksien nousu

ei yhteisvaikutustutkimuksia

odotettavissa

voi aiheuttaa myopatiaa, myös

 

rabdomyolyysiä. Pravastatiinia

 

(FPV/RTV inhiboi

tai fluvastatiinia suositellaan,

 

CYP3A4:ää)

koska niiden metabolia ei ole

 

 

riippuvaista CYP 3A4:stä ja

 

 

niillä ei oleteta olevan

 

 

yhteisvaikutuksia proteaasi-

 

 

inhibiittoreiden kanssa.

atorvastatiini

atorvastatiini: Cmax 184 %

On käytettävä korkeintaan

10 mg kerran vuorokaudessa

atorvastatiini: AUC 153%

20 mg/vrk

4 vrk ajan

atorvastatiini: Cmin 73 %

atorvastatiiniannoksia ja

 

 

seurattava

 

amprenaviiri: Cmax

atorvastatiinitoksisuutta

 

amprenaviiri: AUC

tarkoin.

 

amprenaviiri: Cmin

 

 

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

IMMUNOSUPPRESSIIVIT

 

 

 

 

 

 

 

siklosporiini

siklosporiini:

Suositellaan, että

rapamysiini

odotettavissa

immunosupressiivien

takrolimuusi

rapamysiini: odotettavissa

pitoisuuksia seurataan usein,

ei yhteisvaikutustutkimuksia

takrolimuusi:

kunnes tasot ovat vakiintuneet

odotettavissa

(ks. kohta 4.4).

 

(FPV/RTV inhiboi

 

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

 

 

 

 

BENTSODIATSEPIINIT

 

 

 

 

 

 

 

midatsolaami

midatsolaami:

Telziriä/ritonaviiriä ei pidä

 

odotettavissa

antaa samanaikaisesti suun

 

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(parenteraalisella

kautta annosteltavan

 

 

midatsolaamilla

midatsolaamin kanssa (ks.

 

 

3−4-kertainen)

kohta 4.3). On noudatettava

 

 

 

varovaisuutta, kun annetaan

 

 

Muista proteaasi-

parenteraalista

 

 

inhibiittoreista olevan tiedon

midatsolaamia

 

 

perusteella midatsolaamin

samanaikaisesti

 

 

pitoisuuksien plasmassa

Telzirin/ritonaviirin kanssa.

 

 

odotetaan olevan

Jos Telziriä/ritonaviiriä

 

 

merkittävästi korkeampia,

 

 

kun midatsolaami

annetaan samanaikaisesti

 

 

annostellaan suun kautta.

parenteraalisen

 

 

 

midatsolaamin kanssa, tämä

 

 

 

tulisi tehdä tehostetun

 

 

(FPV/RTV inhiboi

valvonnan yksikössä tai

 

 

CYP3A4:ää)

vastaavissa olosuhteissa,

 

 

 

jotka varmistavat tarkan

 

 

 

kliinisen seurannan ja

 

 

lääketieteellisen hoidon

 

 

hengityssalpauksen ja/tai

 

 

pidentyneen sedaation

 

 

varalle.

 

 

Midtsolaamiannoksen

 

 

tarkistamista on harkittava,

 

 

varsinkin, jos annetaan

 

 

useampia kuin yksi annos.

TRISYKLISET ANTIDEPRESSIIVIT

 

 

 

 

desipramiini

trisykliset antidepressiivit: ↑

Trisyklisten

nortriptyliini

odotettavissa

antidepressiivien

 

 

terapeuttisten ja haitallisten

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(RTV inhiboi CYP2D6:ta

vaikutusten tarkkaa

 

jossain määrin)

seurantaa suositellaan (ks.

 

 

kohta 4.4)

OPIOIDIT

 

 

 

 

 

metadoni

(R-) metadoni: Cmax

(R-)metadonin (aktiivinen

≤ 200 mg kerran

21 %

enantiomeeri) pitoisuuden

vuorokaudessa

(R-) metadoni: AUC ↓ 18 %

laskulla ei oleteta olevan

 

 

kliinistä merkitystä.

 

(FPV/RTV indusoi CYP:tä)

Varotoimenpiteenä potilaita

 

 

on seurattava mahdollisten

 

 

vieroitusoireiden varalta.

 

 

ORAALISET ANTIKOAGULANTIT

 

 

 

 

varfariini

antitromboottinen vaikutus

INR-arvon (International

muut oraaliset

mahdollisesti ↓ tai ↑

Normalised Ratio)

antikoagulantit

 

tehostettua seurantaa

ei yhteisvaikutustutkimuksia

(RTV indusoi ja/tai inhiboi

suositellaan (ks. kohta 4.4).

CYP2C9:ää)

 

 

 

 

ORAALISET EHKÄISYVALMISTEET

 

 

 

 

etinyyliestradioli 0,035 mg/

etinyyliestradioli: Cmax

Vaihtoehtoisia ei-

noretisteroni 0,5 mg kerran

28 %

hormonaalisia

vuorokaudessa

etinyyliestradioli: AUC ↓

ehkäisykeinoja suositellaan

 

37 %

hedelmällisessä iässä

 

 

oleville naisille (ks.

 

noretisteroni: Cmax ↓ 38 %

kohta 4.4).

 

noretisteroni: AUC ↓ 34 %

 

 

noretisteroni: Cmin ↓ 26 %

 

 

(FPV/RTV indusoi

 

 

CYP3A4:ää)

 

 

amprenaviiri: Cmax ↔*

 

 

amprenaviiri: AUC ↔*

 

 

amprenaviiri: Cmin ↔*

 

 

* verrattuna

 

 

aiempaantietoon

 

 

ritonaviiri: Cmax ↑ 63 %*

 

ritonaviiri: AUC ↑ 45 %*

* verrattuna aiempaantietoon

Joillakin potilailla maksan transaminaasiarvot nousivat kliinisesti merkitsevästi.

SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISNOTON ESTÄJÄT (SSRI:t)

paroksetiini

paroksetiini: Cmax ↓ 51 %

Paroksetiiniannoksen

20 mg kerran vuorokaudessa

paroksetiini: AUC ↓ 55 %

titraamista

 

antidepressiivivaikutuksen

 

amprenaviiri: Cmax ↔*

kliinisen arvion perusteella

 

amprenaviiri: AUC ↔*

suositellaan. Potilaita, joilla

 

amprenaviiri: Cmin ↔*

on vakaa hoitoannos

 

paroksetiinia ja jotka

 

* verrattuna

 

aloittavat Telzirin ja

 

aiempaantietoon

 

ritonaviirin, on seurattava

 

 

 

Mekanismia ei tunneta.

antidepressiivivasteen

 

suhteen.

 

 

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Fosamprenaviirin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä kokemusta. Eläinkokeissa, joissa systeeminen plasma-altistus (AUC) amprenaviirille oli alempi kuin terapeuttinen altistus potilailla, jotka saavat Telziriä, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3). Ottaen huomioon lisääntymistoksisuuskokeiden alhainen altistus, Telzirin kehitystoksisuutta ei ole täysin selvitetty.

Telziriä tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.

Imetys

Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Rotanpoikasissa, jotka altistuivat ennen ja jälkeen syntymän amprenaviirille ja fosamprenaviirille, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3).

Suositellaan, että HIV-infektoituneet äidit eivät missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n tarttumisen välttämiseksi.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia Telzirin + ritonaviirin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. On huomioitava Telzirin haittavaikutusprofiili, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

On syytä huomata, että Telzir oraalisuspensiota ei ole arvioitu kliinisesti aikuisilla ja että tässä kohdassa kuvattu haittavaikutusprofiili perustuu Telzir kalvopäällysteisistä tableteista aikuisilla saatuun kokemukseen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kaikissa aikuistutkimuksissa: sekä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (APV30002, ESS100732) että aikaisemmin proteaasi- inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla (kahdesti vuorokaudessa annostelu, APV30003).

Turvallisuustietoa on yhteensä 864:stä näissä kolmessa tutkimuksessa fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmälle altistuneesta potilaasta.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %:lla hoidetuista aikuispotilaista) fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä olivat ruoansulatuselimistön reaktiot (pahoinvointi, ripuli, mahakivut ja oksentelu) ja päänsärky. Useimmat fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmään liittyvät haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat hoidon aikaisessa vaiheessa ja rajoittivat hoitoa vain harvoin. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista on myös raportoitu (vrt. kohtaa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus).

Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan MeDRA-järjestelmän mukaisesti kohde-elimittäin ja ilmaantuvuuden

mukaan. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (1/10), yleinen (1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai ei tiedossa.

Alla esitettyjen haittojen esiintyvyydet perustuvat sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä saatuihin tietoihin.

Suurin osa alla luetelluista haitoista on kolmesta suuresta aikuisilla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta. Mukaan otettiin vähintään kohtalaisen voimakkaat haitat (luokka 2 tai enemmän), joita oli vähintään 1 %:lla potilaista ja joiden tutkijat arvioivat liittyvän tutkimuksissa käytettyyn lääkeaineeseen.

kohde-elin

haittavaikutus

ilmaantuvuus

 

hermosto

päänsärky, huimaus, suun

yleinen

 

 

parestesia

 

 

ruoansulatuselimistö

ripuli

hyvin yleinen

 

 

löysä uloste, pahoinvointi,

yleinen

 

 

oksentelu, mahakivut

 

 

 

 

 

 

iho ja ihonalainen kudos

StevensJohnsonin oireyhtymä

harvinainen

 

angioödeema

 

 

melko harvinainen

 

 

 

 

 

ihottuma (ks. alla kohta

yleinen

 

 

"Ihottuma/ihoreaktiot"

 

 

 

 

 

yleisoireet ja antopaikassa

väsymys

yleinen

 

todettavat haitat

 

 

 

tutkimukset

kohonneet veren

hyvin yleinen

 

 

kolesteroliarvot

 

 

 

kohonneet veren

yleinen

 

 

triglyseridiarvot

yleinen

 

 

kohonneet

 

 

 

 

aminotranseraasiarvot

yleinen

kohonneet aspartaattiaminotransferaasi- arvot

yleinen

kohonneet lipaasiarvot

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ihottuma/ihoreaktiot: eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, johon liittyy tai ei liity kutinaa, voi ilmaantua hoidon aikana. Ihottuma menee tavallisesti ohi itsestään ilman että fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito joudutaan lopettamaan.

Vaikeat tai henkeä uhkaavat iho-reaktiot, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, ovat harvinaisia. Fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito on ehdottomasti lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikea ihottuma tai jos lievään tai kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.4).

Poikkeamat laboratoriokokeissa: fosamprenaviiri + ritonaviirihoitoon mahdollisesti liittyviä laboratorioarvojen poikkeamia (luokka 3 tai 4), joita on raportoitu vähintään 1 %:lla aikuispotilaista olivat: kohonneet ALAT (yleinen), ASAT (yleinen), seerumin lipaasiarvot (yleinen) ja triglyseridit (yleinen).

Metaboliset parametrit: paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).

Rabdomyolyysi: kreatiinikinaasin (CK) nousua, myalgiaa, myosiittia ja joskus harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä, varsinkin, kun niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).

Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).

Lapset / muut erityisryhmät

Lapset ja nuoret: lapsia ja nuoria koskeva haittavaikutusprofiili perustuu kahden kliinisen tutkimuksen (APV29005 viikon 24 tiedot ja APV20003 viikon 168 tiedot [lopulliset tiedot]) yhdistettyihin

tietoihin. Näissä tutkimuksissa 158 HIV-1-infektoitunutta 2−18 -vuotiasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidisen käänteiskopiojaentsyyminestäjän kanssa (ks. kohdasta 5.1 lisätietoa eri ikäryhmien annoksista). 79 % potilaista sai lääkitystä yli 48 viikon ajan.

Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili näillä 158 lapsella ja nuorella oli samanlainen kuin aikuisilla. Oksentelua esiintyi useammin pediatristen potilaiden keskuudessa. Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset olivat yleisempiä tutkimuksessa APV20003 (57 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kerran vuorokaudessa, kuin tutkimuksessa APV29005 (33 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa.

Uusia turvallisuuteen liittyviä aiheita ei havaittu tutkimusten APV29005 tai APV20002 viikon 48 tietojen analyyseistä, joissa 54 potilasta iältään 4 viikosta alle kahteen vuoteen sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidikäänteiskopioijaentsyyminestäjän kanssa kahdesti päivässä ja 5 potilasta sai vain yhden annoksen fosamprenaviiria ritonavirin kanssa tai ilman.

Hemofiliapotilaat: hemofiliaa sairastavilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalisia proteaasi- inhibiittoreita, on raportoitu lisääntynyttä spontaania verenvuotoa (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V* luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Telzirille ei tunneta vasta-ainetta. Ei tiedetä poistuuko amprenaviiri elimistöstä peritoneaalidialyysillä tai hemodialyysillä. Jos potilas saa yliannoksen fosamprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisen toksisuuden varalta (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa annettava tavanomaista oireenmukaista hoitoa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti käytettävät antiviraalit, proteaasi-inhibiittori, ATC-koodi: J05AE07

Vaikutusmekanismi

Fosamprenaviirilla havaittava in vitro antiviraalinen vaikutus johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä. Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetetiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei- tartuttavia.

Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja Cmin/IC50 21,7 (vaihteluväli 1,19–240) ja Cmin/IC95 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).

Antiviraalinen teho in vitro

Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50) oli välillä 0,012–0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa

(1 µM = 0,50 µg/ml). HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä yhteyttä ei ole määritetty.

Resistenssi

In vivo

a) Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita

Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista

epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.

Kun aikuispotilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin ritonaviirilla tehostetuilla proteaasi-inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista

434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.

81 pediatrisesta potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita ja joille annettiin fosamprenaviiri/ritonaviiria, 15 potilaan hoito epäonnistui virologisesti protokollan määritelmän mukaan 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikkon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin kahden potilaan virusisolaateissa. Resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.

b) Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita

Amprenaviiri

Tutkimuksessa PRO30017 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.

Fosamprenaviiri

Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n = 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi 96 viikon aikana potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.

Pediatrisissa tutkimuksissa, APV20003 ja APV29005 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri– pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden

kehittymismallit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria.

Antiviraalinen aktiivisuus geno/fenotyyppiresistenssin mukaan

Genotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja

ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.

Fenotyyppiresistenssitutkimukset

Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.

Kliininen kokemus

Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri- yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.

Aikuispotilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg)

kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.

Fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanvertaisuus lopinaviirin ja ritonaviirin kanssa osoitettiin niiden potilaiden osuutena, joilla plasman HIV-1-RNA laski alle 400 kopion/ml viikkoon 48 mennessä (tutkimuksen ensisijainen päätepiste). ITT (E)-populaatiossa tehdyn TLOVR (time to loss of virological response) -analyysin mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tason

< 400 kopiota/ml, oli 73 % (315 / 434) fosamprenaviiri- ja ritonaviiriryhmässä verrattuna 71 %:iin (317 / 444) potilaista, jotka saivat lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, 95 % luottamusväli [-4,84 %; 7,05 %].

Teho eri alaryhmissä kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 1. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa ESS100732 (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

x 2/vrk (n = 434)

x 2/vrk (n = 444)

ITT-E-ryhmä TLOVR-

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 400 kopiota/ml

analyysi

 

 

kaikki potilaat

72,5 %

71,4 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA

69,5 % (n = 197)

69,4 % (n = 209)

< 100 000 kopiota/ml

 

 

lähtötilanteen HIV-1 RNA

75,1 % (n = 237)

73,2 % (n = 235)

≥ 100 000 kopiota/ml

 

 

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

kaikki potilaat

66 %

65 %

lähtötilanteen HIV-1 RNA

67 % (n = 197)

64 % (n = 209)

< 100 000 kopiota/ml

 

 

lähtötilanteen HIV-1 RNA

65 % (n = 237)

66 % (n = 235)

≥ 100 000 kopiota/ml

 

 

 

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

ITT-E-havaintoanalyysi

176 (n = 323)

191 (n = 336)

48 viikon hoitojakson jälkeen eurooppalaisten ja kanadalaisten tutkimuskeskusten potilaille annettiin mahdollisuus osallistua jatkotutkimukseen viikkoon 144 saakka jatkaen samaa hoitomallia kuin alkuperäisessä satunnaistamisessa. Vain 22 % alkuperäiseen KLEAN-tutkimukseen osallistuneista osallistui jatkotutkimukseen.

Teho kuvataan alla olevassa taulukossa.

Taulukko 2. Teho viikkojen 96 ja 144 kohdalla tutkimuksen ESS100732 jatkotutkimuksessa (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

x 2/vrk (n = 105)

x 2/vrk (n = 91)

ITT (Ext) -ryhmä

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml

TLOVR-analyysi

 

 

viikko 96

93 %

87 %

viikko 144

83 %

70 %

 

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml

viikko 96

85 %

75 %

viikko 144

73 %

60 %

ITT (Ext) havaintoanalyysi

CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)

viikko 96

292 (n = 100)

286 (n = 84)

viikko 144

300 (n = 87)

335 (n = 66)

Aikuispotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä

Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (APV30003) potilailla, jotka olivat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito oli virologisesti epäonnistunut (vähemmän tai yhteensä kahdella proteaasi-inhibiittorilla) fosamprenaviiri + ritonaviiriyhdistelmä (700 mg / 100 mg

kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg / 200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä [Area Under the Curve]vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat

lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.

Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA -arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen, tai

se, että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.

Tutkimukseen otetut potilaat olivat pääosin saaneet jonkin verran, mutta ei paljon, antiretroviruslääkitystä. Mediaani altistuminen nukleosidisille käänteiskopioijaentsyyminestäjille oli kestänyt 257 viikkoa fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla

(79 %:lla oli 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI) ja 210 viikkoa

potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria (40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).

Keskimääräiset AAUCMB:t (log10 kopiota/ml) ITT (E) ryhmässä (havaintoanalyysi) viikon 48 kohdalla (ensisijainen päätetapahtuma) ja muu teho alaryhmittäin esitetään alla olevassa taulukossa:

Taulukko 3. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa APV30003 ITT(E)-ryhmä (potilaat ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä)

 

 

FPV/RTV x 2/vrk

LPV/RTV x 2/vrk

 

 

(n=107)

(n=103)

 

 

 

AAUCMB -havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

 

 

 

 

kaikki potilaat

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

1 000–10 000 kopiota/ml

 

1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10 000–100 000 kopiota/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

 

> 100 000 kopiota/ml

 

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV x 2/vrk vs LPV/RTV x 2/vrk

AAUCMB keskim. muutos (97,5 % CI)

 

 

 

kaikki potilaat

 

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

 

1 000–10 000 kopiota/ml

 

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

> 10 000–100 000 kopiota/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

 

> 100 000 kopiota/ml

 

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB-havaintoanalyysi

keskiarvo (n)

keskiarvo (n)

 

 

 

 

kaikki potilaat

 

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

 

CD4-solujen määrä

< 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

≥ 50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

 

GSS OBT:lle1

-1,42 (8)

-1,91 (4)

 

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

kaikki potilaat, RD=F-analyysi2

n (%)

n (%)

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA

49 (46 %)

52 (50 %)

< 50 kopiota/ml

 

 

 

 

 

 

potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA

62 (58 %)

63 (61 %)

< 400 kopiota/ml

 

 

 

 

 

 

potilaat, joilla plasman HIV-1 RNA

62 (58 %)

71 (69 %)

muutos lähtötasosta > 1 log10

 

 

CD4 -solujen muutos (solua/ l)

mediaani (n)

mediaani (n)

 

 

 

 

lähtötilanteesta

kaikki potilaat

81 (79)

91 (85)

Selitys: 1GSS OBT:lle: Genotypic Sensitivity Score optimoidulle muulle HIV-lääkitykselle (OBT, Optimized Background). GSS laskettiin käyttäen ANRS 2007 ohjeistusta. 2RD=F: Rebound or discontinuation equal failure -analyysi (rebound- tai hoidon keskeyttäminen vastaavat hoidon epäonnistumista) vastaa TLOVR-analyysiä (time to loss of virological response) käytetylle hoidolle: FPV/RTV x 2/vrk – fosamprenaviiri ja ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa, LPV/RTV x 2/vrk – lopinaviiri / ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa.

Taulukko 4. AAUCMB viikon 48 kohdalla genotyypin herkkyysasteikon mukaan (OBT) ja resistenssi FPV/RTV:le lähtötilanteessa

 

 

viikko 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

genotyypin

kaikki potilaat

herkkä FPV/RTV:lle

resistentti FPV/RTV:lle

herkkyys asteikko

 

< 4 mutaatiota asteikolta

≥ 4 mutaatiota asteikolta

(GSS) optimoidussa

 

 

 

peruslääkehoidossa

 

 

 

(OBT)

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

kaikki potilaat

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Kuten yllä esitetään, vain 16 potilaalla oli lähtötilanteessa virusta, joka oli resistentti FPV/RTV:lle ANRS-pisteytysasteikon mukaan. Tästä pienestä potilasryhmästä GSS-alaryhmittäin tehtyjä analyysejä on tulkittava varoen.

Ei ole olemassa tarpeeksi tietoa, että voitaisiin suositella fosamprenaviirin + ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista hoitoa.

Yli 6-vuotiaat lapset ja nuoret

Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI- lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi- inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.

APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12 – 18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).

Taulukko 5. Lähtötilanne ja viikon 48 teho tutkimuksen APV29005 ITT(E) populaatiossa

6−11-vuotiaat potilaat

12−18-vuotiaat potilaat

N=30

N=40

Lähtötilanne

Antiretroviraalisen

 

 

lääkityksen/proteaasi-

 

 

inhibiittorien status, n (%)

 

 

Ei aiempaa antiretroviraalista

2 (7)

14 (35)

lääkitystä

 

 

Antiretroviraalista lääkitystä

8 (27)

12 (30)

saanut, mutta ei aiemmin

 

 

proteaasi-inhibiittoreita

 

 

Proteaasi-inhibiittoireita saanut

20 (67)

14 (35)

Mediaani aiemman

 

 

antiretroviraalisen lääkityksen

 

 

pituus, viikot

 

 

NRTI

PI

Mediaani plasman HIV-1 RNA

4,6 (n=29)

4,7

log10 kopiota/ml

 

 

> 100 000 kopiota/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediaani CD4 solua/mikrol

< 350 CD4 solua/mikrol, n (%)

10 (33)

27 (68)

Tehotulokset

 

 

Potilaat, joilla plasman HIV-1

16 (53 %)

25 (63 %)

RNA < 400 kopiota/ml,

 

 

Snapshot-analyysi

 

 

Mediaani CD4 solumäärän

210 (n=21)

140 (n=35)

(soluja/mikrol) muutos

 

 

lähtötasosta, havaintoanalyysi

 

 

Tutkimuksen APV20003 tulokset tukevat näitä tuloksia, joskin tässä tutkimuksessa käytettiin eri annostusta kuin tutkimuksessa APV29005.

5.2 Farmakokinetiikka

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein kokonaan amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi ennen kuin se menee systeemiseen verenkiertoon. Fosamprenaviirin muuttuminen amprenaviiriksi näyttää tapahtuvat pääosin suolen epiteelissä.

Telzirin ja ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen amprenaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu sekä terveillä henkilöillä että HIV-infektoituneilla potilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.

Kun Telzir tabletteja ja oraalisuspensiota annettiin paastonneille henkilöille, niillä saatiin aikaan

samanlaiset amprenaviirin AUC-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden Cmax plasmassa kuin tablettimuoto. Bioekvivalenssia ei pystytty osoittamaan, kun oraalisuspensiota annettiin ruoan kanssa. Sen vuoksi aikuispotilaiden tulee ottaa Telzir oraalisuspensio ilman ruokaa tyhjään mahaan (ks. kohta 4.2).

Imeytyminen

Fosamprenaviirikerta-annoksen jälkeen amprenaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Fosamprenaviirin AUC-arvot ovat yleisesti ottaen alle 1 % havaituista amprenaviiriarvoista. Fosamprenaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole selvitetty.

Kun fosamprenaviiria ja amprenaviiria annettiin useita samansuuruisia annoksia, saatiin suunnilleen samanlaiset AUC-arvot; fosamprenaviirin Cmax-arvot olivat kuitenkin noin 30 % alemmat ja Cmin-arvot 28 % korkeammat.

Ritonaviirin antaminen samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa kasvattaa amprenaviirin AUC:n noin

kaksinkertaiseksi ja nostaa plasman Cτ,ss-arvon 4–6-kertaiseksi verrattuna arvoihin, joita saadaan, kun fosamprenaviiria annetaan yksinään.

Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1, 5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (tmax). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (Cmin) oli 2,12 (1,77–2,54) µg/ml ja AUC0-tau oli 39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml.

Fosamprenaviirioraalisuspension antaminen yhdessä aterian kanssa, jonka rasvapitoisuus on suuri (967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiineja ja 58 g hiilihydraatteja) pienensi plasman amprenaviiriin

AUC(0-∞):tä 28 %:lla ja alensi Cmax-arvoa 46 % sekä pidensi Tmax:ia 0,72 tunnilla. Aikuispotilaiden tulee ottaa oraalisuspensio ilman ruokaa, tyhjään mahaan. Lasten ja nuorten tulee ottaa oraalisuspensio ruuan kanssa. Täten tämän potilasryhmän kohdalla annossuositus ottaa huomioon ruoan vaikutuksen (ks. kohta 4.2).

Amprenaviirin antamiseen yhdessä greippimehun kanssa ei liittynyt kliinisesti merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin farmakokinetiikassa.

Jakautuminen

Amprenaviirin ilmeinen jakautumistilavuus Telzirin annostelun jälkeen on noin 430 l (6 l/kg olettaen henkilön painoksi 70 kg), mikä antaa ymmärtää, että jakautumistilavuus on suuri ja amprenaviiria imeytyy vapaasti systeemisen verenkierron ulkopuolisiin kudoksiin. Tämä arvo vähenee noin 40 %:lla, kun Telzir annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, todennäköisesti amprenaviirin lisääntyneen hyötyosuuden kautta.

In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1 glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.

Amprenaviiria pääsee selkäydinnesteeseen ihmisillä olemattoman vähän. Amprenaviiri näyttää penetroituvan siemennesteeseen, mutta pitoisuudet siemennesteessä ovat alhaisempia kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Eliminaatio

Telzirin ottamisen jälkeen amprenaviirin puoliintumisaika on 7,7 tuntia. Kun Telziriä otetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, amprenaviirin puoliintumisaika pitenee 15–23 tuntiin. Amprenaviirin ensisijainen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa, alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan.

Ulosteeseen ei erity mitattavia määriä amprenaviiria. Noin 14 % amprenaviiriannoksesta on metaboliitteina virtsassa ja noin 75 % metaboliitteina ulosteessa.

Erityisryhmät

Lapset

Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa lapsilla selvittäneessä tutkimuksessa kahdeksan 12–18-vuotiasta potilasta sai aikuisten tavanomaista tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa). Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka sai 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa, 12–18-vuotiailla potilailla plasman APV AUC(0-24) oli 20 % pienempi, Cmax oli 23 % alempi ja Cmin 20 % alempi. 6–11-vuotiailla potilailla (n = 9), jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, AUC(0-24) oli 26 % suurempi ja Cmax ja Cmin olivat vastaavat kuin aiemmalla aikuispopulaatiolla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa.

APV20002 on 48 viikkoa kestävä faasin II avoin tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista tehoa ritonaviirin kanssa ja ilman lapsipotilailla, jotka ovat 4 viikkoa - < 2 vuotta vanhoja. Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka saa fosamprenaviiria ja ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa, viiden lapsipotilaan alaryhmä, iältään 6 viikkoa - < 24 kuukautta, joka sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 45/7 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, osoitti, että huolimatta noin 5-kertaisista

fosamprenaviiri/ritonaviiriannoksista mg/kg, plasman amprenaviiri AUC(0-τ) oli noin 48 % pienempi,

Cmax 26 % alempi ja Cτ 29 % alempi lapsipotilailla. Annossuosituksia hyvin nuorille lapsille (alle 2-vuotiaille) ei voida antaa eikä Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.2).

Vanhukset

Fosamprenaviiri + ritonaviiri –yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.

Munuaisten toimintahäiriö

Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys

amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.

Maksan toimintahäiriö

Fosamprenaviiri muuttuu ihmisessä amprenaviiriksi. Amprenaviirin ja ritonaviirin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa.

Amprenaviirin farmakokinetiikkaa plasmassa arvioitiin 14 vuorokautta kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö ja jotka saivat fosamprenaviiria ritonaviirin kanssa, verrattiin vastaaviin verrokkeihin, joiden maksan toiminta oli normaali.

Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa Cmax (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman

kokonaisamprenaviiriarvot C12 ja noin 117 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin potilailla, joilla maksan toiminta on normaali ja jotka saavat tavanomaista fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannostusta 700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa.

Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri Cmax- ja

AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.

Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 10−13), alennettu annos

300 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annosteltu ritonaviiri, 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan 19 % alemman plasman Cmax-arvon, 23 % pienemmän AUC:n (0-12) ja

38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin Cmax-arvot olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0-24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.

Potilaat, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö, sietivät yleensä fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää hyvin ja näillä annostuksilla haittavaikutusprofiilit ja kliiniset laboratorioarvot olivat samanlaiset kuin aikaisemmissa tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali maksan toiminta.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuus oli samanlaista kuin amprenaviirilla ja sitä ilmaantui plasman amprenaviirialtistuksilla, jotka olivat alempia kuin ihmisen altistus fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käytettäessä suositeltuja annoksia.

Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa täysikasvuisilla rotilla ja koirilla fosamprenaviiri sai aikaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (syljeneritystä, oksentelua ja löysiä tai nestemäisiä ulosteita) sekä maksamuutoksia (maksan painon nousua, seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä ja mikroskooppisia muutoksia, myös maksasolujen nekroosia). Toksisuus ei ollut voimakkaampaa hoidettaessa nuoria eläimiä verrattuna aikuisikäisiin, mutta annosvastekäyrä oli jyrkempi.

Fosamprenaviirilla rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen, mutta naarasrotilla kantavien eläinten kohdun paino, keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä kohdussa alenivat. Kantavilla rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehityksessä. Abortteja oli kuitenkin enemmän. Kaneilla suurilla annoksilla aikaansaatu systeeminen altistus oli vain 0,3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen korkeimmilla hoidollisilla annoksilla ja siten fosamprenaviirin kehitystoksisuutta ei ole täysin määritetty. Rotilla, jotka altistettiin ennen syntymää ja sen jälkeen fosamprenaviirille, poikasilla havaittiin fyysisen ja toiminnallisen kehityksen huononemista ja kasvun heikentymistä. Poikasten eloonjääminen oli vähäisempää. Lisäksi, kun pennut saavuttivat sukukypsyyden ja ne paritettiin, niillä havaittiin vähemmän implantaatioita kohdussa pentuetta kohden ja ne kantoivat pitempään.

Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3 -kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 -kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan

kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

hypromelloosi sukraloosi propyleeniglykoli

metyyliparahydroksibetsoaatti (E218) propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) polysorbaatti 80 kalsiumklorididihydraatti

keinotekoinen greippipurukumimakuaine luonnollinen piparminttumakuaine puhdistettu vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty ja sen vuoksi tuotetta ei pidä sekoittaa yhteen toisten lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

2 vuotta

Hävitettävä 28 päivän kuluttua pullon avaamisesta.

6.4 Säilytys

Ei saa jäätyä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Pullossa on 225 ml oraalisuspensiota. Pakkauksessa on myös polyetyleenivälikappale ja 10 ml:n mittaruisku suun kautta annosteluun (tämä koostuu polypropyleenisäiliöstä, jossa on ml-mitta-asteikko, ja polyetyleenimännästä).

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO

EU/1/04/282/002

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12.7.2004

Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 15.5.2009

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä valmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä