Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – Valmisteyhteenveto - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTemomedac
ATC-koodiL01AX03
Lääkeainetemozolomide
Valmistajamedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 5 mg kovat kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 5 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 87 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 16 mm) on läpinäkymätön valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi vihreää raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 5 mg” vihreällä merkintämusteella.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Temomedac on tarkoitettu:

vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat

ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

 

 

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

pahoinvointia, oksentelua)

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m2) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² havaittiin teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei pidä antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, potilasta pitää informoida sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

välinpitämättömyys,

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

Ruoansulatuselimistö

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

kohoaminen

 

 

 

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani 2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla

(log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä

oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A Vedetön kolloidinen piidioksidi Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Titaanidioksidi (E 171)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Indigokarmiini (E 132) alumiinilakka

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 20 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 20 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 72 mg vedetöntä laktoosia ja paraoranssia (E 110). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 18 mm) on läpinäkymätön valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi oranssia raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 20 mg” oranssilla merkintämusteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Temomedac on tarkoitettu:

vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2 Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden

luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

 

 

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m²) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Kapseleiden sisältämä apuaine paraoranssi (E 110) voi aiheuttaa allergisia reaktioita.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille

monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² havaittiin teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei pidä antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, potilasta pitää informoida sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

välinpitämättömyys,

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Ruoansulatuselimistö

 

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

kohoaminen

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

 

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat

samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani

2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla (log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin

p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2 Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A

Vedetön kolloidinen piidioksidi

Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Titaanidioksidi (E 171)

Paraoranssi (E 110) alumiinilakka

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 100 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 100 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 84 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 20 mm) on läpinäkymätön valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi vaaleanpunaista raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 100 mg” vaaleanpunaisella merkintämusteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Temomedac on tarkoitettu:

vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2 Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat

ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m²) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² havaittiin teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei pidä antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, potilasta pitää informoida sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

välinpitämättömyys,

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

kohoaminen

 

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

 

 

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa

päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani 2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla

(log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2 Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä

oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A Vedetön kolloidinen piidioksidi Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Punainen rautaoksidi (E 172)

Keltainen rautaoksidi (E 172)

Titaanidioksidi (E 171)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 140 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 140 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 117 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 22 mm) on valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi sinistä raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 140 mg” sinisellä merkintämusteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Temomedac-valmiste on tarkoitettu:

-vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

-yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2 Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden

luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

 

 

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m²) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² havaittiin teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei pidä antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, potilasta pitää informoida sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

välinpitämättömyys,

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

kohoaminen

 

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

 

 

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa

päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani 2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla

(log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2 Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä

oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A Vedetön kolloidinen piidioksidi Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Indigokarmiini (E 132) alumiinilakka

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 180 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 180 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 150 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 22 mm) on läpinäkymätön valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi punaista raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 180 mg” punaisella merkintämusteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Temomedac on tarkoitettu:

vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2 Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat

ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m²) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² havaittiin teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei pidä antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, potilasta pitää informoida sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

välinpitämättömyys,

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

Ruoansulatuselimistö

 

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

kohoaminen

 

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

 

 

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa

päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani 2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla

(log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2 Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä

oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A Vedetön kolloidinen piidioksidi Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Propyleeniglykoli

Punainen rautaoksidi (E 172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Temomedac 250 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 250 mg temotsolomidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi kova kapseli sisältää 209 mg vedetöntä laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kapseli, kova (kapseli)

Kovissa kapseleissa (pituus n. 22 mm) on läpinäkymätön valkoinen runko-osa ja kansiosa. Kansiosassa on kaksi mustaa raitaa ja runko-osassa on merkintä ”T 250 mg” mustalla merkintämusteella.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Temomedac on tarkoitettu:

vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon annettuna sädehoidon yhteydessä ja sen jälkeen yksinään.

yli 3 vuotiaille lapsille, nuorille ja aikuisille malignin gliooman, kuten glioblastoma multiformen tai anaplastisen astrosytooman hoitoon, kun näiden todetaan uusiutuvan tai etenevän tavanomaisen hoidon jälkeen.

4.2 Annostus ja antotapa

Temomedac-valmistetta määräävän lääkärin tulee olla perehtynyt aivokasvainten onkologiseen hoitoon.

Antiemeettistä hoitoa voidaan antaa (ks. kohta 4.4).

Annostus

Aikuiset, joilla on vastikään todettu gliblastoma multiforme

Temomedac-valmistetta annetaan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (samanaikainen vaihe) ja sen jälkeen enintään 6 syklin pituisena temotsolomidimonoterapiana (monoterapiavaihe).

Samanaikainen vaihe

Temotsolomidi annetaan suun kautta annoksena 75 mg/m² päivässä 42 päivän ajan samanaikaisesti fokaalisen sädehoidon kanssa (60 Gy annettuna 30 fraktiona). Annoksen pienentämistä ei suositella, mutta temotsolomidin annon myöhäistämisestä tai keskeyttämisestä päätetään viikoittain hematologisten ja ei-hematologisten toksisuuskriteerien mukaan. Temotsolomidin antamista voidaan jatkaa 42 päivän pituisen samanaikaisen vaiheen ajan, enintään 49 päivän ajan, jos kaikki seuraavat

ehdot täyttyvät:

neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l

verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l

yleisten toksisuuskriteerien (Common Toxicity Criteria, CTC) ei-hematologisen toksisuuden luokka on ≤ 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua).

Hoidon aikana viikoittain määritetään täydellinen verenkuva. Temomedacin anto keskeytetään väliaikaisesti tai lopetetaan pysyvästi samanaikaisen vaiheen aikana hematologisten ja ei- hematologisten toksisuuskriteerien mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1. Temotsolomidin antamisen keskeyttäminen tai lopettaminen samanaikaisen sädehoito- ja temotsolomidivaiheen aikana

Toksisuus

Temotsolomidin

Temotsolomidin

 

keskeyttäminena

lopettaminen

Neutrofiilien absoluuttinen

≥ 0,5 ja < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

määrä

 

 

Verihiutaleiden määrä

≥ 10 ja < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

 

 

 

CTC ei-hematologinen

CTC luokka 2

CTC luokka 3 tai 4

toksisuus

 

 

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

pahoinvointia, oksentelua)

 

 

a:Samanaikaista hoitoa temotsolomidilla voidaan jatkaa, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥ 1,5 x 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l; CTC ei-hematologinen toksisuus ≤ luokka 1 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua).

Monoterapiavaihe

Neljä viikkoa temotsolomidi + sädehoito -vaiheen jälkeen temotsolomidia annetaan yksinään enintään 6 hoitosyklin ajan. Annos hoitosyklissä 1 (monoterapia) on 150 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko. Syklin 2 alussa annosta suurennetaan tasolle 200 mg/m², jos CTC:n kriteerien luokka ei-hematologiselle toksisuudelle syklissä 1 on ≤ 2 (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia ja oksentelua), neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) on ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Jos annosta ei suurennettu syklissä 2, suurentamista ei pidä tehdä myöhemmissäkään sykleissä. Jos annosta suurennettiin, se jätetään tasolle 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan jokaisessa seuraavassa syklissä, paitsi jos ilmenee toksisuutta. Annoksen pienentämiseen ja keskeyttämiseen monoterapiavaiheen aikana tulee soveltaa taulukoiden 2 ja 3 ohjeita.

Hoidon aikana määritetään täydellinen verenkuva 22. päivänä (21 päivää ensimmäisen temotsolomidi-annoksen jälkeen). Annosta tulee pienentää tai hoito keskeyttää taulukon 3 mukaisesti.

Taulukko 2 Temotsolomidin annostasot monoterapiahoidossa

Annostaso

Temotsolomidiannos (mg/m2/vrk)

Huomioita

–1

Annoksen pienentäminen aiemman

 

 

toksisuuden vuoksi

Annos syklin 1 aikana

Annos sykleissä 2-6, jos ei toksisuutta

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

Toksisuus

Pienennä temotsolomidiannos

Keskeytä temotsolomidi

 

yhdellä annostasollaa

 

Neutrofiilien absoluuttinen määrä

< 1,0 x 109/l

Katso alaviite b

Verihiutaleiden määrä

< 50 x 109/l

Katso alaviite b

CTC ei-hematologinen toksisuus

CTC luokka 3

CTC luokka 4b

(lukuun ottamatta alopesiaa,

 

 

 

 

Taulukko 3. Temotsolomidiannoksen pienentäminen tai hoidon keskeyttäminen monoterapiahoidossa

pahoinvointia, oksentelua)

a:temotsolomidin annostasot lueteltu taulukossa 2.

b:temotsolomidi tulee keskeyttää, jos:

annostasolla -1 (100 mg/m2) toksisuus ei edelleenkään hyväksyttävää

sama luokkaa 3 oleva ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta alopesiaa, pahoinvointia, oksentelua) toistuu annoksen pienentämisen jälkeen.

Aikuiset ja yli 3-vuotiaat pediatriset potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Hoitosyklin pituus on 28 päivää. Potilaille, jotka eivät aiemmin ole saaneet kemoterapia-aineita, temotsolomidia annetaan suun kautta 200 mg/m² kerran päivässä ensimmäisten 5 päivän ajan, minkä jälkeen on 23 päivän tauko (yhteensä 28 päivää). Kemoterapia-aineita aiemmin saaneilla potilailla alkuannos on 150 mg/m² kerran päivässä, seuraavassa syklissä 200 mg/m² kerran päivässä 5 päivän ajan, jos hematologista toksisuutta ei havaita (ks. kohta 4.4).

Erityiset potilasryhmät

Pediatriset potilaat

3-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille temotsolomidia käytetään vain uusiutuvan tai etenevän malignin gliooman hoitoon. Tietoja lääkkeen käytöstä tässä ikäryhmässä on erittäin vähän (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Temotsolomidin turvallisuutta ja tehoa alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Potilaat, joilla on maksan tai munuaisten toimintahäiriö

Temotsolomidin farmakokinetiikka oli samanlainen potilailla, joilla oli normaali maksan toiminta kuin niillä potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö. Ei ole tietoa temotsolomidin antamisesta potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Childin luokka C) tai munuaisten toimintahäiriö. Temotsolomidin farmakokineettisien ominaisuuksien perusteella on epätodennäköistä, että potilailla, joilla on vaikea maksan tai munuaisten toimintahäiriö, tarvittaisiin annoksen pienentämistä. On kuitenkin syytä noudattaa varovaisuutta, kun temotsolomidia annetaan näille potilaille.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 19 - 78 -vuotiailla potilailla ikä ei vaikuta temotsolomidin munuaispuhdistumaan. Iäkkäillä potilailla (yli 70 vuotiailla) neutropenian ja trombosytopenian riski on kuitenkin kohonnut (ks. kohta 4.4).

Antotapa

Temomedac -kovat kapselit annetaan ravinnotta olleelle potilaalle.

Kapselit tulee niellä kokonaisina vesilasillisen kera eikä niitä saa avata tai pureskella.

Jos potilas oksentaa annoksen ottamisen jälkeen, toista annosta ei tule antaa samana päivänä.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Yliherkkyys dakarbatsiinille (DTIC).

Vakava myelosuppressio (ks. kohta 4.4).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Opportunistiset infektiot ja infektioiden reaktivaatio

Opportunistisia infektioita (kuten Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta) ja infektioiden (kuten hepatiitti B -viruksen ja sytomegaloviruksen) reaktivaatiota on havaittu temotsolomidihoidon aikana (ks. kohta 4.8).

Pneumocystis jirovecii -keuhkokuume

Potilailla, jotka saivat pilottitutkimuksessa temotsolomidia ja samanaikaisesti sädehoitoa 42 päivän pituisen tutkimusohjelman mukaisesti, näytti olevan erityinen riski saada Pneumocystis jirovecii-keuhkokuume (PCP). Siksi on tarpeen antaa estolääkitys PCP:tä vastaan kaikille potilaille, jotka saavat samanaikaisesti temotsolomidia ja sädehoitoa 42 päivän hoitojakson ajan (enintään

49 päivää) huolimatta lymfosyyttien määrästä. Jos havaitaan lymfopeniaa, estolääkitystä tulee jatkaa kunnes lymfopenia korjaantuu niin, että sen luokka on ≤ 1.

PCP-keuhkokuumetta saattaa esiintyä enemmän käytettäessä temotsolomidia pitkäaikaisesti. Kaikkia temotsolomidia saavia potilaita, erityisesti potilaita, jotka saavat myös steroideja, on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti hoito-ohjelmasta riippumatta, jotta havaitaan PCP:n ilmaantuminen. Temotsolomidia saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtanutta hengityksen vajaatoimintaa, erityisesti käytettäessä samanaikaisesti deksametasonia tai muita steroideja.

Hepatiitti B -virus

Hepatiitti B -viruksen aktivoitumisesta johtuvaa hepatiittia, joka joissain tapauksissa on johtanut kuolemaan, on raportoitu. Maksasairauksiin perehtynyttä asiantuntijaa on syytä konsultoida ennen hoidon aloitusta, jos potilaalla on positiivinen hepatiitti B -viruksen serologia (myös jos potilaalla on aktiivinen tauti). Hoidon aikana potilaan tilaa pitää seurata ja hoitaa asianmukaisesti.

Herpeettinen meningoenkefaliitti

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa on havaittu herpeettistä meningoenkefaliittia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, jotka ovat saaneet temotsolomidia sädehoitoon yhdistettynä, mukaan lukien tapaukset, joissa on annettu samanaikaisesti steroideja.

Maksatoksisuus

Maksavaurioita, myös kuolemaan johtanutta maksan vajaatoimintaa, on raportoitu temotsolomidia saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Maksan toimintakokeet pitää tehdä lähtötilanteessa ennen hoidon aloitusta. Jos niissä ilmenee poikkeavuuksia, lääkärin pitää ennen hoidon aloitusta arvioida hyöty– haitta-suhde sekä fataalin maksan vajaatoiminnan mahdollisuus. Potilaille, jotka saavat lääkettä

42 päivän syklissä, maksan toimintakokeet pitää tehdä uudelleen syklin puolivälissä. Kaikille potilaille maksan toimintakokeet pitää tehdä jokaisen hoitosyklin jälkeen. Lääkärin pitää arvioida hoidon jatkamisen hyöty–haitta-suhde, jos potilaan maksan toiminta on merkittävästi heikentynyt. Maksatoksisuus voi ilmaantua useita viikkoja tai kauemminkin viimeisen temotsolomidihoidon jälkeen.

Maligniteetit

Hyvin harvoin on havaittu myelodysplastista oireyhtymää ja sekundaarisia maligniteetteja, mukaan lukien myelooinen leukemia (ks. kohta 4.8).

Antiemeettihoito

Pahoinvointi ja oksentelu liittyvät hyvin yleisesti temotsolomidihoitoon.

Antiemeettihoitoa voidaan antaa ennen temotsolomidia tai sen jälkeen.

Aikuiset potilaat, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme

Pahoinvoinnin estolääkitystä suositellaan ennen ensimmäistä samanaikaista temotsolomidiannosta ja se on erittäin suositeltavaa monoterapiavaiheen aikana.

Potilaat, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Potilaat, joilla on ollut voimakasta (luokkaa 3 tai 4) oksentelua aikaisempien hoitosyklien aikana, saattavat tarvita antiemeettihoitoa.

Laboratorioarvot

Temotsolomidilla hoidetuilla potilailla saattaa esiintyä myelosuppressiota, mukaan lukien pitkittynyttä pansytopeniaa. Myelosuppression seurauksena saattaa kehittyä aplastinen anemia, joka on joissain tilanteissa johtanut kuolemaan. Joissain tapauksissa samanaikainen altistus aplastisen anemian ilmaantumiseen liitetyille lääkkeille kuten karbamatsepiinille, fenytoiinille ja sulfametoksatsoli/trimetopriimille, vaikeuttaa arviointia. Ennen annon aloittamista tulee saavuttaa seuraavat laboratorioarvot: neutrofiilien absoluuttinen määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l. Täydellinen verenkuva tulee määrittää 22. päivänä (21 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta) tai 48 tunnin sisällä tuosta päivästä, ja sitten viikoittain, kunnes ANC on yli 1,5 x 109/l ja verihiutaleiden määrä yli 100 x 109/l. Mikäli jonkin syklin aikana ANC laskee arvoon < 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrä on < 50 x 109/l, annosta pienennetään seuraavan syklin aikana yhtä alemmalle tasolle. Annostasot ovat 100 mg/m², 150 mg/m² ja 200 mg/m². Pienin suositeltava annos on 100 mg/m².

Pediatriset potilaat

Alle 3 vuotiaiden lasten hoidosta temotsolomidilla ei ole kliinistä kokemusta. Kokemukset tätä vanhempien lasten ja nuorten hoidosta ovat hyvin vähäisiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).

Iäkkäät potilaat (yli 70 vuotiaat)

Iäkkäillä potilailla näyttää olevan suurempi neutropenian ja trombosytopenian riski nuorempiin potilaisiin verrattuna. Siksi tulee noudattaa erityistä varovaisuutta annettaessa temotsolomidia iäkkäille potilaille.

Miespotilaat

Temotsolomidilla hoidettavien miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä

6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisesta ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa (ks. kohta 4.6).

Laktoosi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasipuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yksittäisessä faasi I:n tutkimuksessa temotsolomidin anto ranitidiinin kanssa ei muuttanut imeytyvän temotsolomidin määrää tai altistusta sen aktiiviselle metaboliitille monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidille (MTIC:lle).

Kun temotsolomidia annettiin samanaikaisesti ruuan kanssa Cmax-arvo aleni 33 % ja AUC-arvo aleni 9 %.

Koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että Cmax-arvon muutokset ovat kliinisesti merkittäviä, Temomedacia ei tule antaa samanaikaisesti ruuan kanssa.

Faasi II:n tutkimusten populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella samanaikaisesti annettu deksametasoni, proklooriperatsiini, fenytoiini, karbamatsepiini, ondansetroni, H2-reseptoriantagonistit tai fenobarbitaali eivät muuttaneet temotsolomidin puhdistumaa. Valproaattihapon samanaikaiseen käyttöön liittyi pieni, mutta tilastollisesti merkitsevä väheneminen temotsolomidin puhdistumassa.

Ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin temotsolomidin vaikutusta muiden lääkeaineiden metaboliaan tai eliminaatioon. Koska temotsolomidi ei kuitenkaan käy läpi maksametaboliaa ja se sitoutuu vain vähän proteiineihin, on epätodennäköistä, että se vaikuttaisi muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Käytettäessä temotsolomidia muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa myelosuppression todennäköisyys voi kasvaa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja temotsolomidin käytöstä raskaana oleville naisille. Prekliinisissä kokeissa rotilla ja kaniineilla temotsolomidiannoksella 150 mg/m² ilmeni teratogeenisuutta ja/tai fetaalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Temomedac-valmistetta ei tule antaa raskaana oleville naisille. Jos käyttöä raskauden aikana kuitenkin harkitaan, sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski tulee selvittää potilaalle.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö temotsolomidi ihmisen rintamaitoon. Siten imettäminen pitää lopettaa temotsolomidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisessä iässä olevia naisia pitää kehottaa käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää välttääkseen raskaaksi tulon temotsolomidihoidon aikana.

Miesten hedelmällisyys

Temotsolomidilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia. Tästä johtuen temotsolomidilla hoidettujen miesten tulee välttää saattamasta kumppaniaan raskaaksi vielä 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen saamisen jälkeen ja kysyä neuvoa sperman pakastamisesta ennen hoitoa, sillä temotsolomidihoito saattaa aiheuttaa pysyvän hedelmättömyyden.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Temotsolomidilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn väsymyksestä ja uneliaisuudesta johtuen (ks. kohta 4.8).

4.8 Haittavaikutukset

Kokemukset kliinisistä tutkimuksista

Temotsolomidia saavilla potilailla, joko yhdessä sädehoidon kanssa tai monoterapiana sädehoidon jälkeen vastikään todetun glioblastoma multiformen hoitoon, tai monoterapiana uusiutuvan tai etenevän gliooman hoitoon, raportoidut hyvin yleiset haittavaikutukset olivat samanlaisia: pahoinvointi, oksentelu, ummetus, ruokahaluttomuus, päänsärky ja väsymys. Kouristuksia raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat monoterapiaa. Ihottumaa raportoitiin hyvin yleisesti vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavilla potilailla, jotka saivat temotsolomidia samanaikaisesti sädehoidon kanssa sekä myös monoterapiana, ja yleisesti uusiutuvan gliooman yhteydessä. Useimpia hematologisia haittavaikutuksia raportoitiin yleisesti tai hyvin yleisesti molemmissa käyttöaiheissa (taulukot 4 ja 5). Luokan 3 - 4 laboratoriolöydösten esiintymistiheydet esitetään taulukoiden alla.

Haittavaikutukset on lueteltu taulukoissa elinjärjestelmäluokkien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheyksien luokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin

harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Taulukossa 4 on lueteltu hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen sekä monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiforme.

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Infektiot

 

 

Yleiset:

Infektio, Herpes simplex,

Infektio, suun kandidiaasi

 

haavainfektio, nielutulehdus,

 

 

suun kandidiaasi

 

Melko harvinaiset:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influenssan kaltaiset oireet

Veri ja imukudos

 

 

Yleiset:

Neutropenia, trombosytopenia,

Kuumeinen neutropenia,

 

lymfopenia, leukopenia

trombosytopenia, anemia,

 

 

leukopenia

Melko harvinaiset:

Kuumeinen neutropenia, anemia

Lymfopenia, petekia

Umpieritys

 

 

Melko harvinaiset:

Cushingoidi

Cushingoidi

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Hyperglykemia, painon

Painon aleneminen

 

aleneminen

 

Melko harvinaiset:

Hypokalemia, alkalisen

Hyperglykemia, painon

 

fosfataasin lisääntyminen,

lisääntyminen

 

painon lisääntyminen

 

Psyykkiset häiriöt

 

 

Yleiset:

Levottomuus, mielialan

Levottomuus, masentuneisuus,

 

horjuvuus, unettomuus

mielialan horjuvuus,

 

 

unettomuus

Melko harvinaiset:

Ahdistuneisuus,

Aistiharhat, muistinmenetys

 

välinpitämättömyys,

 

 

 

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

 

käytöshäiriö, masentuneisuus,

 

 

aistiharhat

 

Hermosto

 

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Kouristukset, päänsärky

Yleiset:

Kouristukset, alentunut

Hemipareesi, afasia,

 

tajunnantaso, uneliaisuus,

heikentynyt tasapaino,

 

afasia, heikentynyt tasapaino,

uneliaisuus, sekavuus,

 

heitehuimaus, sekavuus, muistin

heitehuimaus, muistin

 

heikkeneminen,

heikkeneminen,

 

keskittymisvaikeudet,

keskittymisvaikeudet, dysfasia,

 

neuropatia, tuntohäiriö,

neurologinen häiriö (ei

 

puhehäiriö, vapina

määritelty), neuropatia,

 

 

perifeerinen neuropatia,

 

 

tuntohäiriö, puhehäiriö, vapina

Melko harvinaiset:

Status epilepticus,

Toispuolihalvaus, ataksia,

 

ekstrapyramidaalinen häiriö,

poikkeava koordinaatio,

 

hemipareesi, ataksia,

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

heikentynyt kognitio, dysfasia,

tuntoherkkyys, aistihäiriö

 

epänormaali käynti, lisääntynyt

 

 

tai alentunut tuntoherkkyys,

 

 

neurologinen häiriö (ei

 

 

määritelty), perifeerinen

 

 

neuropatia

 

Silmät

 

 

Yleiset:

Näön sumentuminen

Näkökentän häiriö, näön

 

 

sumentuminen, kahtena

 

 

näkeminen

Melko harvinaiset:

Toispuoleinen

Näöntarkkuuden

 

näkökenttäpuutos,

heikkeneminen, kipu silmässä,

 

näöntarkkuuden heikkeneminen,

silmien kuivuminen

 

näköhäiriö, näkökentän häiriö,

 

 

kipu silmässä

 

Kuulo ja tasapainoelin

 

 

Yleiset:

Kuulon heikkeneminen

Kuulon heikkeneminen,

 

 

tinnitus

Melko harvinaiset:

Välikorvatulehdus, tinnitus,

Kuurous, kiertohuimaus, kipu

 

hyperakusia, kipu korvassa

korvassa

Sydän

 

 

Melko harvinaiset:

Palpitaatio

 

Verisuonisto

 

 

Yleiset:

Verenvuoto, turvotus, jalkojen

Verenvuoto, syvä

 

turvotus

laskimotukos, jalkojen turvotus

Melko harvinaiset:

Aivoverenvuoto, hypertensio

Keuhkoveritulppa, turvotus,

 

 

perifeerinen turvotus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus, yskä

Hengenahdistus, yskä

Melko harvinaiset:

Keuhkokuume,

Keuhkokuume, sinuiitti,

 

ylähengitystieinfektio, nenän

ylähengitystieinfektio,

 

tukkoisuus

keuhkoputkitulehdus

Ruoansulatuselimistö

Taulukko 4: Hoitoon liittyvät haittavaikutukset samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen aikana potilailla, joilla on vastikään todettu glioblastoma multiform

Elinjärjestelmä

Temotsolomidi + samanaikainen

Temotsolomidi yksinään

 

sädehoito

n = 224

 

n = 288*

 

Hyvin yleiset:

Ummetus, pahoinvointi,

Ummetus, pahoinvointi,

 

oksentelu

oksentelu

Yleiset:

Suutulehdus, ripuli, vatsakipu,

Suutulehdus, ripuli, dyspepsia,

 

dyspepsia, nielemishäiriöt

nielemishäiriöt, suun

 

 

kuivuminen

Melko harvinaiset:

 

Vatsan pullistuminen,

 

 

ulosteenpidätyskyvyttömyys,

 

 

ruoansulatuskanavan häiriö (ei

 

 

määritelty), maha-

 

 

suolitulehdus, peräpukamat

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

Hyvin yleiset:

Ihottuma, alopesia

Ihottuma, alopesia

Yleiset:

Ihotulehdus, ihon kuivuminen,

Ihon kuivuminen, kutina

 

eryteema, kutina

 

Melko harvinaiset:

Ihon hilseily,

Eryteema, epänormaali

 

valoherkkyysreaktio,

pigmentaatio, lisääntynyt

 

epänormaali pigmentaatio

hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

Yleiset:

Lihasten heikkous, nivelkipu

Lihasten heikkous, nivelkipu,

 

 

luu- ja lihaskipu, lihassärky

Melko harvinaiset:

Myopatia, selkäkipu, luu- ja

Myopatia, selkäkipu

 

lihaskipu, lihassärky

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

Yleiset:

Runsas virtsaaminen,

Virtsainkontinenssi

 

virtsainkontinenssi

 

Melko harvinaiset:

 

Dysuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

 

Melko harvinaiset:

Impotenssi

Verenvuoto emättimessä,

 

 

menorragia, amenorrea,

 

 

emätintulehdus, kipu rinnoissa

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Väsymys

Yleiset:

Yliherkkyysreaktio, kuume,

Yliherkkyysreaktio, kuume,

 

sädetysvaurio, kasvojen

sädetysvaurio, kipu, makuaistin

 

turvotus, kipu,

muutokset

 

makuaistin muutokset

 

Melko harvinaiset:

Astenia, punastuminen, kuumat

Astenia, kasvojen turvotus,

 

aallot,

kipu,

 

voinnin huononeminen,

voinnin huononeminen,

 

vilunväreet,

vilunväreet,

 

kielen värjäytyminen,

hampaan häiriö

 

hajuharha, janon

 

 

tunne

 

Tutkimukset

 

 

Yleiset:

ALAT-arvon kohoaminen

ALAT-arvon kohoaminen

Melko harvinaiset:

Maksaentsyymien kohoaminen,

 

 

Gamma

 

 

GT-arvon kohoaminen, ASAT-

 

 

arvon

 

 

kohoaminen

 

 

 

*Potilas, joka oli satunnaistettu vain saamaan sädehoitoa, sai temotsolomidia + sädehoitoa.

Laboratoriotulokset

Hoidon aikana havaittiin luuydinsuppressiota (neutropeniaa ja trombosytopeniaa), jonka tiedetään olevan useimpien sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, annosta rajoittava haittavaikutus. Kun samanaikaisen vaiheen ja monoterapiavaiheen laboratorioarvojen poikkeamat ja haittavaikutukset yhdistettiin, havaittiin luokan 3 tai 4 neutrofiilisia poikkeamia mukaan lukien neutropeniaa 8 %:lla potilaista. Luokan 3 tai 4 trombosyyttisiä poikkeamia, mukaan lukien trombosytopeeniset tapahtumat, havaittiin 14 %:lla temotsolomidia saaneista potilaista.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimpia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia olivat ruuansulatuskanavan häiriöt, erityisesti pahoinvointi (43 %) ja oksentelu (36 %). Näiden reaktioiden luokka oli tavallisesti 1 tai 2 (0 - 5 oksennuskohtausta 24 tunnin aikana), ja ne joko lievittyivät itsestään tai saatiin hyvin hallintaan antiemeettihoidolla. Vaikea-asteista pahoinvointia ja oksentelua havaittiin 4 %:lla potilaista.

Taulukko 5 sisältää kliinisissä tutkimuksissa uusiutuvassa tai etenevässä malignissa glioomassa sekä TMZ markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset.

Taulukko 5. Haittavaikutukset potilailla, joilla on uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Infektiot

Harvinaiset:

Opportunisti-infektiot mukaan lukien PCP

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleiset:

Neutropenia tai lymfopenia (luokka 3 - 4),

 

trombosytopenia (luokka 3 - 4)

Melko harvinaiset:

Pansytopenia, anemia (luokka 3 - 4), leukopenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleiset:

Ruokahaluttomuus

Yleiset:

Painon aleneminen

Hermosto

 

Hyvin yleiset:

Päänsärky

Yleiset:

Uneliaisuus, heitehuimaus, parestesia

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleiset:

Hengenahdistus

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleiset:

Oksentelu, pahoinvointi, ummetus

Yleiset:

Ripuli, mahakipu, dyspepsia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Yleiset:

Ihottuma, kutina, alopesia

Hyvin harvinaiset:

Erythema multiforme, erytrodermia, urtikaria,

 

eksanteema

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleiset:

Väsymys

Yleiset:

Kuume, astenia, vilunväreet, huonovointisuus,

 

kipu, makuaistin muutokset

Hyvin harvinaiset:

Yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksi,

 

angioedeema

Laboratoriotulokset

Luokan 3 tai 4 trombosytopeniaa ilmeni 19 %:lla ja neutropeniaa 17 %:lla malignia glioomaa sairastavista potilaista. Tämä johti potilaan ottamiseen sairaalaan ja/tai temotsolomidihoidon keskeyttämiseen 8 %:lla (trombosytopenia) ja 4 %:lla (neutropenia) glioomapotilaista.

Myelosuppressio oli ennustettavissa (yleensä ensimmäisten hoitosyklien aikana, nadiiriarvon ollessa päivien 21 ja 28 välillä) ja toipuminen siitä tapahtui nopeasti, tavallisesti 1 - 2 viikossa. Kumulatiivista myelosuppressiota ei ollut havaittavissa. Trombosytopenia saattaa lisätä verenvuodon mahdollisuutta ja neutropenia tai leukopenia saattavat suurentaa infektioriskiä.

Sukupuoli

Kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisessä analyysissä oli mukana 101 naispuolista ja 169 miespuolista koehenkilöä, joilta neutrofiilimäärien nadiiriarvot olivat saatavilla ja 110 naista ja 174 miestä, joilta oli saatavilla trombosyyttien nadiiriarvot. Naisilla oli luokan 4 neutropeniaa (ANC < 0,5 x 109/l) enemmän kuin miehillä, 12 % vs 5 %, ja naisilla oli enemmän trombosytopeniaa (< 20 x 109/l) kuin miehillä, 9 % vs 3 % ensimmäisen hoitosyklin aikana. 400:n uusiutuvaa glioomaa sairastavan koehenkilön tiedostossa luokan 4 neutropeniaa todettiin 8 %:lla naispotilaista ja 4 %:lla

miespotilaista ensimmäisen hoitosyklin aikana ja luokan 4 trombosytopeniaa 8 %:lla naisista ja 3 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 288 vastikään todettua glioblastoma multiformea sairastavaa henkilöä, luokan 4 neutropeniaa havaittiin 3 %:lla naisista

ja 0 %:lla miehistä ja luokan 4 trombosytopeniaa 1 %:lla naisista ja 0 %:lla miehistä ensimmäisen hoitosyklin aikana.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Vaikka saatavilla olevat tiedot ovat vähäiset, toleranssin oletetaan olevan lapsilla sama kuin aikuisilla. Temotsolomidin turvallisuutta alle 3 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Kokemukset markkinoillaoloaikana

Seuraavia muita vakavia haittavaikutuksia on ilmaantunut valmisteen markkinoillaoloaikana:

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Infektiot*

Melko harvinainen:

Sytomegalovirusinfektio, infektion, kuten

 

sytomegaloviruksen tai hepatiitti B -viruksen,

 

reaktivaatio, herpeettinen meningoenkefaliitti

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Pitkittynyt pansytopenia, aplastinen anemia

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), sekundaariset

 

maligniteetit mukaan lukien myelooinen leukemia

Umpieritys*

 

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes insipidus

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkokuume/keuhkokuume,

 

keuhkofibroosi, hengityksen vajaatoiminta

Maksa ja sappi*

 

 

 

Yleinen:

Maksaentsyymien kohoaminen

 

 

 

Taulukko 6. Yhteenveto tapahtumista, joita on raportoitu temotsolomidin markkinoillaolon aikaisessa seurannassa

Melko harvinainen:

Hyperbilirubinemia, kolestaasi, maksatulehdus,

 

maksavaurio, maksan vajaatoiminta

Iho ja ihonalainen kudos

 

 

 

Hyvin harvinainen:

Toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-

 

Johnsonin oireyhtymä

Sisältää myös kuolemaan johtaneita tapauksia

 

* Esiintymistiheyksien arviointi perustuu asianmukaisiin kliinisiin tutkimuksiin

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Potilailla on kliinisesti arvioitu 500, 750, 1 000 ja 1 250 mg/m2:n annoksia (5 päivän pituisen hoitosyklin kokonaisannos). Annosta rajoittava toksisuus oli hematologista ja sitä raportoitiin kaikilla annoksilla, mutta sen odotetaan olevan vaikeampaa suuremmilla annoksilla. Yksi potilas otti

10 000 mg yliannoksen (yhden hoitosyklin kokonaisannos 5 päivän aikana). Todetut haittavaikutukset olivat pansytopenia, pyreksia, monielinhäiriö ja kuolema. On olemassa tietoja potilaista, jotka ovat ottaneet suositeltuja annoksia yli 5 vuorokauden ajan (jopa 64 vuorokautta). Raportoituihin haittavaikutuksiin kuului luuydinsuppressio, johon toisinaan liittyi infektio ja joka joissain tapauksissa oli vaikea ja pitkittynyt johtaen kuolemaan. Yliannostustapauksessa on tarpeen tutkia veriarvot. Korjaavat toimenpiteet tulee suorittaa tarvittaessa.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Alkyloivat lääkeaineet - Muut alkyloivat aineet, ATC-koodi: L01A X 03

Vaikutusmekanismi

Temotsolomidi on triatseenityyppinen aine, joka muuttuu fysiologisessa pH:ssa nopeasti kemiallisesti aktiiviseksi yhdisteeksi monometyylitriatsenoimidatsolikarboksamidiksi (MTIC). MTIC:n sytotoksisuuden oletetaan johtuvan lähinnä guaniinin alkyloitumisesta asemassa O6 lisäalkyloinnin tapahtuessa myös asemassa N7. Kehittyviin sytotoksisiin leesioihin liittyy oletettavasti metyyliadduktin poikkeavaa korjaantumista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Vastikään todettu glioblastoma multiforme

Yhteensä 573 potilasta satunnaistettiin saamaan joko temotsolomidia + sädehoitoa (n = 287) tai pelkkää sädehoitoa (n = 286). Potilaat temotsolomidi + sädehoito -tutkimushaarassa saivat samanaikaisesti temotsolomidia (75 mg/m²) kerran päivässä, alkaen ensimmäisenä sädehoitopäivänä ja jatkuen koko sädehoidon ajan eli 42 päivää (enintään 49 päivää). Tämän jälkeen seurasi hoito pelkällä temotsolomidilla (150 - 200 mg/m²) jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1 – 5, enintään

6 hoitosyklin ajan, alkaen 4 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen. Verrokkiryhmän potilaat saivat ainoastaan sädehoidon. Pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeen (PCP) estolääkitystä tuli antaa sädehoidon ja siihen yhdistetyn temotsolomidihoidon aikana.

Temotsolomidia annettiin toisen linjan hoitona (salvage-hoitona) seurantavaiheessa 161 potilaalle 282:sta (57 %) pelkkää sädehoitoa saaneiden tutkimushaarassa ja 62 potilaalle 277:stä (22 %) temotsolomidia yhdessä sädehoidon kanssa saaneista.

Kokonaiseloonjäämisen riskisuhde (hazard ratio, HR) oli 1,59 (95 % CI, HR = 1,33 – 1,91) ja logrank- testillä p < 0,0001 temotsolomidiryhmän eduksi. Arvioitu todennäköisyys vähintään kahden vuoden eloonjäämiselle oli korkeampi sädehoitoa + temotsolomidia saaneiden ryhmässä (26 % vs 10 %). Temotsolomidin lisäämisellä sädehoidon yhteyteen ja sen jälkeen pelkän temotsolomidin antamisella potilaille, joilla oli vastikään todettu glioblastoma multiforme, osoitettiin saavutettavan tilastollisesti merkitsevästi parempi kokonaiseloonjääminen verrattuna pelkkään sädehoitoon (kuva 1).

Kuva 1 Kaplan-Meier -käyrät kokonaiseloonjäämiselle (Intent-to-Treat [ITT]-populaatio)

Tutkimuksen tulokset eivät olleet yhdenmukaisia niiden potilaiden alaryhmässä, joilla toimintakyky oli heikko (performance status, WHO:n pistemäärä = 2, n = 70). Näillä kokonaiseloonjääminen ja progressioon kuluva aika olivat samat molemmissa hoitoryhmissä. Tässä potilasjoukossa ei kuitenkaan havaittu kohtuuttomia riskejä.

Uusiutuva tai etenevä maligni gliooma

Tiedot kliinisestä tehosta potilailla, joilla on leikkauksen ja sädehoidon jälkeen etenevä tai uusiutuva glioblastoma multiforme (Karnofskyn toimintakykypisteytys, Karnofsky performance status

[KPS] ≥ 70), perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, joissa käytettiin suun kautta otettavaa temotsolomidia. Toinen oli ei-vertaileva tutkimus, jossa oli 138 potilasta (29 % sai edeltävänä hoitona kemoterapiaa) ja toinen satunnaistettu, aktiivi-kontrolloitu tutkimus temotsolomidin ja prokarbatsiinin välillä, yhteensä 225 potilasta (67 % sai edeltävänä hoitona nitrosoureaan perustunutta kemoterapiaa). Molemmissa tutkimuksissa ensisijainen päätetapahtuma oli progressioton elinaika (progression-free survival, PFS) määritettynä magneettikuvauksella tai neurologisen tilan huononemisena. Ei- vertailevassa tutkimuksessa PFS oli 6 kuukauden kuluttua 19 %, progressiottoman elinajan mediaani 2,1 kuukautta ja kokonaiselinajan mediaani 5,4 kuukautta. Objektiivinen vaste magneettikuvausten perusteella oli 8 %.

Satunnaistetussa aktiivi-kontrolloidussa tutkimuksessa 6 kuukauden PFS oli merkittävästi suurempi temotsolomidilla (21 %) kuin prokarbatsiinilla (8 %, khiin neliö -testin p = 0,008) PFS:n mediaanin ollessa temotsolomidilla 2,89 ja prokarbatsiinilla 1,88 kuukautta (log rank –testin p = 0,0063).

Elinajan mediaani oli 7,34 kuukautta temotsolomidilla ja vastaavasti 5,66 kuukautta prokarbatsiinilla

(log rank -testin p = 0,33). 6 kuukauden kuluttua elossa olevien potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi temotsolomidiryhmässä (60 %) kuin prokarbatsiiniryhmässä (44 %) (khiin neliö -testin p = 0,019). Aiemmin kemoterapiaa saaneista potilaista hyötyivät ne, joilla KPS-pistemäärä oli vähintään 80.

Tulokset neurologisen statuksen heikentymisen alkamiseen saakka kuluneesta ajasta olivat parempia temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla kuten myös tulokset kuluneesta ajasta toimintakyvyn heikentymiseen (KPS laski alle 70 pisteen tai aleni vähintään 30 pistettä) saakka. Näissä päätetapahtumissa progression havaitsemiseen saakka kuluneen ajan mediaani oli 0,7-2,1 kuukautta pidempi temotsolomidilla kuin prokarbatsiinilla (log rank –testin p < 0,01 – 0,03).

Uusiutuva anaplastinen astrosytooma

Prospektiivisessa faasi II:n monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin suun kautta annetun temotsolomidin tehoa ja turvallisuutta hoidettaessa potilaita, joilla oli anaplastisen astrosytooman ensimmäinen relapsivaihe, 46 %:lla tauti ei ollut progredioinut 6 kuukauden kuluttua. Progressiottoman elinajan mediaani oli 5,4 kuukautta. Kokonaiselinajan mediaani oli 14,6 kuukautta. Keskeiseen arviointiin perustuen vaste todettiin 35 %:lla (13 täydellinen vaste ja 43 osittainen vaste) intent-to-treat (ITT) –populaatiosta, n = 162. Taudin todettiin stabiloituneen 43 potilaalla. Kuuden kuukauden jälkeen oli ITT-populaatiosta elossa 44 % ilman mitään tapahtumia. Elossaoloajan mediaani ilman tapahtumia oli 4,6 kuukautta. Tulos oli samanlainen kuin progressiottoman elinajan kyseessä ollessa. Sopivaa histologista populaatiota arvioitaessa tulokset tehon suhteen olivat samanlaiset. Radiologisen objektiivisen vasteen saavuttaminen tai progressiottoman tilan ylläpitäminen oli voimakkaasti yhteydessä elämänlaadun ylläpitämiseen tai paranemiseen.

Pediatriset potilaat

Suun kautta otettavaa temotsolomidia tutkittiin lapsipotilailla (ikä 3 - 18 vuotta), joilla oli uusiutuva aivorungon gliooma tai uusiutuva korkea-asteinen astrosytooma. Potilaat saivat päivittäisen annoksen 5 päivän ajan 28 päivän välein. Lapsipotilaat sietivät temotsolomidin samalla lailla kuin aikuiset.

5.2 Farmakokinetiikka

Temotsolomidi hydrolysoituu spontaanisti fysiologisessa pH:ssa pääasiassa aktiiviseksi muodoksi, 3- metyyli-(triatseeni-1-yyli)imidatsoli-4-karboksamidiksi (MTIC). MTIC hydrolysoituu spontaanisti 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidiksi (AIC), joka on tunnettu välituote puriinin ja nukleiinihapon biosynteesissä, sekä metyylihydratsiiniksi, jonka uskotaan olevan aktiivinen alkyloiva muoto. MTIC:n sytotoksisuuden uskotaan johtuvan ensisijaisesti DNA:n alkylaatiosta pääasiassa guaniinin O6-ja N7- asemissa. Suhteessa temotsolomidin AUC-arvoon altistumiset MTIC:lle ja AIC:lle ovat likimain

2,4 % ja 23 %. MTIC:n puoliintumisaika in vivo oli sama kuin temotsolomidin, 1,8 tuntia.

Imeytyminen

Aikuispotilailla oraalisesti annettu temotsolomidi imeytyy nopeasti, huippupitoisuus saavutetaan jopa 20 minuutin kuluttua annosta (keskimääräinen aika 0,5 h - 1,5 h). Oraalisesti annetulla 14C-leimatulla temotsolomidilla keskimääräinen 14C:n erittyminen ulosteisiin oli 7 päivää annon jälkeen 0,8 %, mikä osoittaa täydellistä absorboitumista.

Jakautuminen

Temotsolomidi sitoutuu niukasti proteiineihin (10 - 20 %), eikä siten ole odotettavissa, että sillä olisi yhteisvaikutusta voimakkaasti proteiineihin sitoutuvien aineiden kanssa.

Ihmisillä tehtyjen PET-tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten perusteella on ilmeistä, että temotsolomidi läpäisee veri-aivoesteen nopeasti ja sitä siirtyy aivo-selkäydinnesteeseen. Tämä siirtyminen on varmistettu yhdellä potilaalla, jolla temotsolomidin AUC-arvo aivo-selkäydinnesteessä

oli noin 30 % vastaavasta arvosta plasmassa. Tämä tulos on yhdenmukainen eläinkokeista saadun tiedon kanssa.

Eliminaatio

Puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 1,8 tuntia. 14C:n erittyminen tapahtuu pääasiassa munuaisten kautta. Oraalisen annon jälkeen noin 5 - 10 % annoksesta kerääntyy muuttumattomana virtsaan

24 tunnin aikana, loppu erittyy temotsolomidihappona, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidina (AIC) tai tunnistamattomina polaarisina metaboliitteina.

Pitoisuudet plasmassa lisääntyvät annosriippuvaisesti. Plasmapuhdistuma, jakautumistilavuus ja puoliintumisaika eivät ole annosriippuvaisia.

Erityiset potilasryhmät

Temotsolomidin farmakokineettinen populaatioanalyysi osoitti, etteivät ikä, munuaisten toimintakyky tai tupakointi vaikuta temotsolomidin plasmapuhdistumaan. Toisessa farmakokineettisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan toimintahäiriö, todettiin, että plasman farmakokineettinen kuva oli samanlainen kuin potilailla, joilla maksan toimintakyky oli normaali.

Lapsipotilaiden AUC-arvo oli korkeampi kuin aikuispotilaiden, mutta suurin siedetty annos (MTD) oli 1 000 mg/m² per sykli sekä lapsilla että aikuisilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Rotilla ja koirilla tehtiin yhden syklin (5 päivänä annos, 23 päivänä ei hoitoa), 3 syklin ja 6 syklin toksisuuskokeet. Ensisijaisina toksisuuden kohteina olivat luuydin, lymforetikulaarinen järjestelmä, kivekset ja maha-suolikanavan alue. Suuremmilla annoksilla, jotka olivat letaaleja 60 - 100 %:lla tutkituista rotista ja koirista, todettiin verkkokalvon rappeutumista. Havaittu toksisuus oli yleensä ohimenevää, lukuun ottamatta urosten lisääntymiselimissä todettuja haittatapahtumia sekä verkkokalvon rappeutumista. Koska verkkokalvon rappeutumista aiheuttaneet annokset olivat letaalilla tasolla eikä kliinisissä tutkimuksissa ole tullut esille vastaavanlaisia vaikutuksia, näillä löydöksillä ei katsottu olevan kliinistä merkitystä.

Temotsolomidi on embryotoksinen, teratogeeninen ja genotoksinen alkyloiva aine. Temotsolomidi on toksisempaa rotilla ja koirilla kuin ihmisellä, ja kliininen annostaso lähentelee pienintä letaalia annosta rotilla ja koirilla. Annosriippuvainen leukosyyttien ja verihiutaleiden väheneminen näyttää olevan herkkä toksisuuden osoitin. 6 syklin pituisessa rottakokeessa havaittiin seuraavia kasvaintyyppejä: rintasyöpä, keratoakantooma ja tyvisoluadenooma. Koirilla suoritetuissa kokeissa ei havaittu kasvaimia tai preneoplastisia muutoksia. Rotta näyttää olevan erityisen herkkä temotsolomidin kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle. Ensimmäiset kasvaimet ilmenivät 3 kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta. Tämä latenssivaihe on hyvin lyhyt jopa alkyloivalle aineelle.

Ames/Salmonella- ja ihmisen perifeeristen lymfosyyttien (HPBL) kromosomipoikkeamakokeiden tuloksena oli positiivinen mutageenisuusvaste.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö Vedetön laktoosi

Natriumtärkkelysglykolaatti tyyppi A Vedetön kolloidinen piidioksidi Viinihappo

Steariinihappo

Kapselin kuori

Liivate

Titaanidioksidi (E 171)

Merkintämuste

Shellakka

Musta rautaoksidi (E 172)

Propyleeniglykoli

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä kosteudelle.

Pidä pullo tiiviisti suljettuna.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Ruskea lasipullo, jossa valkoinen, lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) ja avaamattomudeen osoittava sinetti (polyeteeni). Pullossa on 5 tai 20 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kapseleita ei saa avata. Jos kapseli vahingoittuu, on vältettävä sisällä olevan jauheen joutumista iholle tai limakalvoille. Jos Temomedac joutuu kosketuksiin ihon tai limakalvojen kanssa, se pestään pois välittömästi ja perusteellisesti saippualla ja vedellä.

Potilaita neuvotaan säilyttämään kapselit poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukitussa kaapissa. Kapselien asiaton ottaminen voi olla vaarallista lapsille.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksa

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. tammikuuta 2010.

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. heinäkuu 2014.

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä