Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Valitse sivuston kieli

Topotecan Hospira (topotecan) – Valmisteyhteenveto - L01XX17

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiTopotecan Hospira
ATC-koodiL01XX17
Lääkeainetopotecan
ValmistajaHospira UK Ltd  

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää topotekaanihydrokloridia vastaten 1 mg topotekaania.

Yksi 4 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia sisältää 4 mg topotekaania.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kirkas keltainen tai vihertävä liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Topotekaani on tarkoitettu käytettäväksi monoterapiana potilailla, joilla on

metastasoitunut munasarjasyöpä, kun ensivaiheen hoitovaihtoehto tai myöhempi hoito on epäonnistunut

relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja joilla ensivaiheen hoitovaihtoehto ei tule kysymykseen uusintahoitona (ks. kohta 5.1).

Topotekaani yhdistettynä sisplatiiniin on tarkoitettu käytettäväksi kohdunkaulasyöpäpotilailla, joilla tauti on uusiutunut sädehoidon jälkeen ja kohdunkaulasyöpäpotilailla, joilla on asteen IV B tauti. Potilaat, jotka aikaisemmin ovat saaneet sisplatiinia vaativat pitkäaikaisen hoitovapaan jakson, ennen kuin yhdistelmähoito voi tulla kysymykseen (ks. kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Topotekaani tulee antaa syövän kemoterapiaan erikoistuneessa yksikössä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta 6.6).

Annostus

Yhdistelmähoidossa on sisplatiinin osalta huomioitava sisplatiinin täydellisessä valmisteyhteenvedossa esitetyt asiat.

Ennen ensimmäisen topotekaanihoitojakson antoa on potilaan neutrofiiliarvon oltava ≥ 1,5 x 109/l, trombosyyttiarvon ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiiniarvon ≥ 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen).

Munasarjasyöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä

Aloitusannos

Topotekaanin annossuositus on 1,5 mg/m2 päivässä laskimoinfuusiona 30 minuutin aikana päivittäin viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein hoitojakson alusta lukien. Jos siedettävyys on hyvä, hoitoa voidaan jatkaa sairauden etenemiseen asti (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Seuraavat annokset

Topotekaania saa antaa uudelleen vain, jos neutrofiiliarvo on ≥ 1 x 109/l, trombosyyttiarvo ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiiniarvo ≥ 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen).

Syövän hoidossa vakiintuneen käytännön mukaan neutropeniaa pyritään hallitsemaan joko antamalla topotekaania muiden lääkevalmisteiden kanssa (esim. G-CSF) tai pienentämällä annosta neutrofiilien määrän ylläpitämiseksi.

Jos annoksen pienentämistä sovelletaan potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 109/l) vähintään seitsemän päivän ajan, tai vaikea kuumeeseen ja infektioon liittyvä

neutropenia tai joiden hoitoa on lykätty neutropenian vuoksi, annosta tulee laskea 0,25 mg/m2/vrk tasolle 1,25 mg/m2/vrk (tai tarpeen vaatiessa seuraavat annokset pienennetään tasolle 1,0 mg/m2/vrk).

Vastaavasti annoksia on pienennettävä, jos trombosyyttiarvo laskee alle 25 x 109/l. Kliinisissä tutkimuksissa topotekaanihoito lopetettiin, jos annos oli pienennetty 1,0 mg/m2:aan, ja sitä olisi pitänyt pienentää edelleen haittavaikutusten hillitsemiseksi.

Kohdunkaulansyöpä

Aloitusannos

Topotekaanin suositeltu annos on 0,75 mg/m2/päivä annettuna 30 minuuttia kestävänä iv-infuusiona päivittäin päivinä 1, 2 ja 3. Sisplatiinia annetaan iv-infuusiona päivänä 1 annostuksella

50 mg/m2/päivä ja topotekaaniannoksen jälkeen. Tätä hoito-ohjelmaa toistetaan 21 päivän välein kuusi kertaa tai kunnes tauti progredioi.

Seuraavat annokset

Topotekaania ei pidä antaa uudestaan ellei neutrofiiliarvo ole ≥1,5 x 109/l, trombosyyttiarvo ≥100 x 109/l ja hemoglobiiniarvo ≥ 90 g/l (tarvittaessa verensiirron jälkeen).

Syövän hoidossa vakiintuneen käytännön mukaan neutropeniaa pyritään hallitsemaan joko antamalla topotekaania muiden lääkevalmisteiden kanssa (esim. G-CSF) tai pienentämällä annosta neutrofiilien määrän ylläpitämiseksi.

Jos annoksen pienentämistä sovelletaan potilaille, joilla on vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo alle 0,5 x 109/l) seitsemän päivän ajan tai pidempään tai vaikea kuumeeseen tai infektioon liittyvä neutropenia tai joiden hoitoa on lykätty neutropenian vuoksi, annosta tulee laskea 20 % tasolle

0,60 mg/m2/vrk seuraavien hoitojaksojen ajaksi (tai tarpeen vaatiessa seuraavat annokset pienennetään tasolle 0,45 mg/m2/vrk).

Annosta on pienennettävä samalla tavalla, jos trombosyyttiarvot laskevat alle 25 x 109/l.

Munuaisten vajaatoiminta

Monoterapia (munasarjasyöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä)

Käytettävissä olevat tiedot ovat riittämättömät annossuosituksen antamiseksi potilaille, joiden kreatiinipuhdistuma on < 20 ml/min. Rajoitettujen tietojen mukaan annosta on pienennettävä keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. Kun kreatiinipuhdistuma on 20–39 ml/min, annossuositus on 0,75 mg/m2/vrk viitenä peräkkäisenä päivänä munasarjasyövän ja pienisoluisen keuhkosyövän monoterapiassa.

Yhdistelmähoito (kohdunkaulansyöpä)

Kohdunkaulansyöpää käsittelevissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa, hoito aloitettiin vain potilailla, joiden seerumin kreatiniini oli ≤ 132 μmol/l. Jos seerumin kreatiniiniarvot nousivat topotekaani-sisplatiiniyhdistelmähoidon aikana yli 132 μmol/l, tutkimuksissa kehotettiin noudattamaan sisplatiinin täydellisessä valmisteyhteenvedossa esitettyjä

ohjeita sisplatiiniannoksen pienentämisestä/jatkamisesta. Jos sisplatiinilääkitys keskeytetään, niin hoidon jatkamisesta topotekaanimonoterapiana ei ole riittävästi kokemusta kohdunkaulansyövässä.

Pediatriset potilaat

Topotekaanista on vain rajoitetusti tietoa lapsipotilailla. Tästä syystä hoitosuosituksia ei voida lapsipotilaille antaa (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).

Antotapa

Topotekaani on laimennettava ennen käyttöä (ks. kohta 6.6).

4.3Vasta-aiheet

Topotekaani on kontraindisoitu potilailla,

-joille vaikuttava aine tai apuaineet ovat aiemmin aiheuttaneet voimakkaita yliherkkyysreaktioita.

-jotka imettävät (ks. kohta 4.6).

-joilla jo ennen ensimmäisen hoitojakson aloittamista on vakava luuydinsuppressio eli lähtötilanteen neutrofiiliarvo on < 1,5 x 109/l ja/tai trombosyyttiarvo < 100 x 109/l.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hematologinen toksisuus riippuu annoksesta, ja täydellinen verenkuva (trombosyyttiarvot mukaan lukien) on määritettävä säännöllisesti (ks. kohta 4.2).

Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, topotekaani voi aiheuttaa vaikeaa myelosupressiota. Myelosuppression on raportoitu johtaneen sepsikseen, joista osa on ollut fataaleja (ks. kohta 4.8).

Topotekaanin aiheuttama neutropenia voi johtaa neutropeeniseen koliittiin. Kuolemaan johtaneita neutropeenisiä koliittitapauksia on raportoitu topotekaanin kliinisissä tutkimuksissa. Neutropeenisen koliitin mahdollisuus on otettava huomioon potilailla, joilla esiintyy kuumetta, neutropeniaa ja taudinkuvaan sopivaa vatsakipua.

Topotekaanin käyttöön liittyen on raportoitu interstitiaalista keuhkosairautta. Osa tapauksista on ollut kuolemaan johtaneita (ks. kohta 4.8). Taustalla olevat riskitekijät ovat olleet aikaisempi interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkofibroosi, keuhkosyöpä, rintakehään kohdistunut sädehoito ja pneumotoksisten aineiden ja/tai kasvutekijöiden käyttö. Potilaita tulee seurata interstitiaaliseen keuhkosairauteen viittaavien keuhko-oireiden varalta (esim. yskä, kuume, hengenahdistus ja/tai hypoksia) ja topotekaanihoito on lopetettava, jos interstitiaalinen keuhkosairaus todetaan.

Topotekaanimonoterapiaan ja topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoon liittyy yleisesti kliinisesti relevantti trombosytopenia. Tämä on huomioitava määrättäessä topotekaania esim. potilaille, joilla on lisääntynyt tuumorin verenvuotovaara.

Kuten voidaan odottaa, suorituskyvyltään heikoilla potilailla (PS > 1) on pienempi vasteprosentti ja enemmän komplikaatioita, esimerkiksi kuumetta, infektioita ja sepsistä (ks. kohta 4.8). Suorituskyvyn huolellinen arviointi on hoidon aikana tärkeää. Näin varmistaudutaan siitä, että potilaan suorituskyky ei ole huonontunut tasolle 3.

Kokemus topotekaanin käytöstä vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma <20 ml/min) tai kirroosin aiheuttamassa vaikeassa maksan vajaatoiminnassa (seerumin bilirubiini ≥10 mg/dl) on riittämätöntä. Topotekaania ei suositella näille potilasryhmille.

Pieni osa maksainsuffisienssipotilaista (seerumin bilirubiini 1,5–10 mg/dl) sai topotekaania laskimoon 1,5 mg/m2 viiden päivän jaksoina kolmen viikon välein. Topotekaanipuhdistuma väheni, mutta tietoa on riittämättömästi suosituksen antamiseksi tälle potilasryhmälle.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Farmakokineettisiä interaktioita ihmisellä ei ole tutkittu in vivo.

Topotekaani ei estä ihmisellä P450-entsyymiä (ks. kohta 5.2 ). Väestötutkimuksissa granisetronin, ondansetronin, morfiinin tai kortikosteroidien samanaikainen antaminen ei näyttänyt vaikuttavan merkitsevästi kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) farmakokinetiikkaan iv- annostelussa.

Kun topotekaania yhdistetään muihin kemoterapia-aineisiin, jokaisen lääkeaineen annosta on mahdollisesti vähennettävä siedettävyyden parantamiseksi. Kun topotekaani yhdistetään platinavalmisteisiin, on kuitenkin huomattava, että interaktio riippuu siitä, annetaanko platinavalmiste 1. vai 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta. Jos sisplatiinia tai karboplatiinia annetaan 1. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta, on annostusta vähennettävä enemmän jokaisen lääkeaineen kohdalla siedettävyyden parantamiseksi, verrattuna annostasoon, jota käytetään silloin, kun platinavalmiste annetaan 5. päivänä topotekaaniannostelun aloittamisesta.

Kun topotekaania (0,75 mg/m2/vrk viitenä peräkkäisenä päivänä) ja sisplatiinia (60 mg/m2/vrk 1. päivänä) annettiin 13 munasarjasyöpäpotilaalle, havaittiin päivänä 5 pieni nousu AUC (12 %, n = 9) ja Cmax (23 %, n = 11) -arvoissa. Havannoilla ei arvella olevan kliinistä merkitystä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Ehkäisy miehille ja naisille

Kuten kaikkien sytotoksisten kemoterapia-aineiden kohdalla, tehokasta ehkäisykeinoa on suositeltava, kun jompikumpi partnereista hoidetaan topotekaanilla.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Topotekaanin on prekliinisissä tutkimuksissa osoitettu aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta ja epämuodostumia (ks. kohta 5.3). Kuten muutkin sytotoksiset lääkevalmisteet, topotekaani saattaa aiheuttaa haittaa sikiölle. Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista topotekaanihoidon aikana.

Raskaus

Potilasta on varoitettava mahdollisista sikiöön kohdistuvista haitoista, jos topotekaania käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana.

Imetys

Topotekaani on kontraindisoitu imetysaikana (ks. kohta 4.3). Vaikka topotekaanin erittymisestä äidinmaitoon ei ole varmuutta, imetys on lopetettava, kun topotekaanihoito aloitetaan.

Hedelmällisyys

Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia uroksen tai naaraan fertiliteettiin (ks. kohta 5.3). Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet topotekaani on genotoksinen. Vaikutukset hedelmällisyyteen, miehen hedelmällisyys mukaan lukien, ovat mahdollisia.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä tulee kuitenkin noudattaa varovaisuutta, jos väsymystä ja voimattomuutta esiintyy.

4.8Haittavaikutukset

Annoshakututkimuksiin osallistui 523 relapsivaiheen munasarjasyöpää sairastavaa potilasta ja 631 relapsivaiheen pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Näissä tutkimuksissa topotekaanin monoterapia-annosta rajoittava toksisuus todettiin hematologiseksi. Toksisuus oli ennustettavissa ja korjautuva. Merkkejä kumulatiivisesta hematologisesta tai ei-hematologisesta toksisuudesta ei saatu.

Kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa kohdunkaulasyöpätutkimuksissa, topotekaanin haittavaikutusprofiili todettiin yhtäpitäväksi topotekaanin monoterapian yhteydessä todetun haittavaikutusprofiilin kanssa. Kun topotekaania annetaan yhdessä sisplatiinin kanssa, on hematologinen kokonaistoksisuus pienempi verrattuna topotekaanin monoterapiaan, mutta suurempi verrattuna sisplatiinin monoterapiaan.

Haittavaikutuksia havaittiin lisää, kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa. Kyseiset haittavaikutukset eivät liittyneet topotekaaniin, sillä niitä havaitaan sisplatiinin monoterapiassa. Sisplatiinilla raportoidut haittavaikutukset on lueteltu sisplatiinin valmisteyhteenvedossa ja on huomioitava yhdistelmähoidossa.

Topotekaanin monoterapian integroitu turvallisuustieto on esitetty alla:

Haittavaikutukset on lueteltu alla kohde-elimittäin ja absoluuttisten frekvenssien mukaan (kaikki raportoidut tapahtumat). Yleisyys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen

(≥ 1/100,< 1/10); melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infektiot

Hyvin yleiset

infektiot

 

 

 

 

Yleiset

sepsis

 

 

 

 

Kuolemaan johtaneita sepsistapauksia on raportoitu

 

topotekaanilla hoidetuilla potilailla (ks. kohta 4.4)

 

 

kuumeinen neutropenia, neutropenia (ks.

Veri ja imukudos

Hyvin yleiset

ruoansulatuselimistö), trombosytopenia,

 

 

anemia, leukopenia

 

 

 

 

Yleiset

pansytopenia

 

 

 

 

Tuntematon

vaikea verenvuoto (liittyy

 

 

trombosytopeniaan)

 

 

 

Immuunijärjestelmä

Yleiset

yliherkkyysreaktiot, ihottuma mukaan lukien

 

 

 

 

 

 

Harvinaiset

anafylaktinen reaktio, angioedeema, urtikaria

 

 

 

Aineenvaihdunta ja

Hyvin yleiset

ruokahaluttomuus (joka voi olla vaikea)

ravitsemus

 

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä

Harvinaiset

interstitiaalinen keuhkosairaus (muutamissa

ja välikarsina

 

tapauksissa kuolemaan johtanut)

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleiset

pahoinvointi, oksentelu ja ripuli (jotka

 

 

kaikki voivat olla vaikeita), ummetus,

 

 

vatsakipu* ja limakalvotulehdus

 

 

 

 

*Neutropeenistä koliittia, kuolemaan johtavaa neutropeenistä

 

koliittia mukaan lukien, on raportoitu topotekaanin

 

aiheuttaman neutropenian komplikaationa (ks. kohta 4.4).

 

 

 

Maksa ja sappi

Yleiset

hyperbilirubinemia

 

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleiset

hiustenlähtö

 

Yleiset

kutina

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Hyvin yleiset

kuume, voimattomuus, väsymys.

todettavat haitat

 

 

Yleiset

sairaudentunne

 

 

 

 

 

Hyvin

ekstravasaatio

 

harvinaiset

 

 

Ekstravasaatiota on raportoitu hyvin harvoin. Reaktiot ovat

 

olleet lieviä eivätkä ole yleensä vaatineet erityishoitoa.

 

 

 

Yllä olevien haittavaikutusten insidenssi saattaa esiintyä korkeammalla frekvenssillä potilailla, joilla on huono suorituskyky (ks. kohta 4.4)

Alla luetellut hematologisiin ja ei-hematologisiin haittavaikutuksiin liittyvät frekvenssit edustavat niitä haittavaikutusraportteja, jotka tutkija on luokitellut topotekaaniin liittyviksi tai mahdollisesti liittyviksi.

Hematologiset

Neutropenia: Vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 109/l) todettiin 1. hoitojakson aikana

55 %:lla potilaista ja ≥ seitsemän päivää kestävänä 20 %:lla ja kaikkiaan 77 %:lla potilaista (39 % hoitojaksoista). Vaikean neutropenian yhteydessä kuumetta tai infektio oli 1. hoitojakson aikana 16 %:lla potilaista ja kaikkiaan 23 %:lla potilaista (6 % hoitojaksoista). Vaikean neutropenian

kehittymiseen kulunut mediaaninen aika oli yhdeksän päivää ja mediaaninen kesto seitsemän päivää. Vaikea neutropenia kesti yli seitsemän päivää kaikkiaan 11 %:ssa hoitojaksoista. Kaikista kliinisissä tutkimuksissa hoidetusta potilaista (kehittyipä vaikea neutropenia tai ei) 11 %:lla (4 % hoitojaksoista) ilmeni kuumetta ja 26 %:lla (9 % hoitojaksoista) infektio. Lisäksi 5 %:lle (1 % hoitojaksoista) kaikista hoidetuista potilaista kehittyi sepsis (ks. kohta 4.4).

Trombosytopenia: Vaikea trombosytopenia (trombosyyttiarvo alle 25 x 109/l) todettiin 25 %:lla potilaista (8 % hoitojaksoista) ja keskivaikea (trombosyyttiarvo 25,0 - 50,0 x 109/l) 25 %:lla potilaista (15 % hoitojaksoista). Mediaaninen vaikean trombosytopenian kehittymiseen kulunut aika oli

15 päivää ja mediaaninen kesto viisi päivää.

Trombosyyttisiirtoja annettiin 4 %:ssa hoitojaksoista. Huomattavat trombosytopeniaan liittyvät jälkitaudit olivat satunnaisia, kuolemaan johtaneet tuumoriverenvuodot mukaan lukien.

Anemia: Keskivaikea tai vaikea anemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) todettiin 37 %:lla potilaista (14 % hoitojaksoista). Punasolusiirtoja annettiin 52 %:lle potilaista (21 % hoitojaksoista).

Ei-hematologiset

Usein ilmoitetut muut kuin hematologiset vaikutukset liittyivät ruuansulatuskanavaan, kuten pahoinvointi (52 %), oksentelu (32 %), ripuli (18 %), ummetus (9 %) ja limakalvotulehdus (14 %). Vaikea-asteista (aste 3 tai 4) pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja limakalvotulehdusta esiintyi vastaavasti 4, 3, 2 ja 1 %:lla.

Lievää vatsakipua raportoitiin noin 4 %:lla potilaista.

Väsymystä havaittiin noin 25 %:lla potilaista ja voimattomuutta noin 16 %:lla potilaista topotekaanihoidon aikana. Voimakasta (aste 3 tai 4) väsymystä ja voimattomuutta esiintyi vastaavasti 3 %:lla ja 3 %:lla potilaista.

Täydellinen tai huomattava hiustenlähtö todettiin 30 %:lla potilaista ja osittaista hiustenlähtöä 15 %:lla potilaista.

Muita vaikeita topotekaaniin liittyviksi tai siihen todennäköisesti liittyviksi kirjattuja tapahtumia olivat ruokahaluttomuus (12 %), sairaudentunne (3 %) ja hyperbilirubinemia (1 %).

Yliherkkyysreaktioita, joita ovat olleet ihottuma, urtikaria, angioedeema ja anafylaktiset reaktiot, on ilmoitettu harvoin. Kliinisissä tutkimuksissa ihottumaa ilmoitettiin 4 %:lla ja kutinaa 1,5 %:lla kaikista potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta*.

4.9Yliannostus

Yliannostustapauksia on raportoitu potilailla iv-annostuksessa (jopa 10-kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden) ja oraalisessa annostuksessa (jopa 5-kertaisia annoksia suositusannoksiin nähden). Yliannostuksen havaitut oireet ja löydökset olivat yhdenmukaiset topotekaanin ei-toivottujen tapahtumien kanssa (ks. kohta 4.8). Yliannostuksen merkittävimmät komplikaatiot ovat luuydinsuppressio ja limakalvontulehdus. Lisäksi iv-yliannostuksen yhteydessä on raportoitu kohonneita maksaentsyymiarvoja.

Topotekaanin yliannostukseen ei tunneta vasta-ainetta. Jatkohoito suunnitellaan kliinisen tilan mukaan tai kansallisen myrkytystietokeskuksen antamien ohjeiden mukaan, jos niitä on saatavilla.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut antineoplastiset aineet, ATC-koodi: L01XX17.

Topotekaanin antituumorivaikutus perustuu topoisomeraasi-I:n estoon. Topomeraasi-I on kiinteästi DNA-replikaatioon osallistuva entsyymi, joka poistaa liikkuvan replikaatiohaarukan edellä syntyvän vääntörasituksen. Topotekaani estää topoisomeraasi-I:ta stabiloimalla entsyymin kovalenttikompleksia ja säikeikseen auennutta DNA:ta, joka on katalyyttisen mekanismin välituote. Topotekaanin aikaansaama topoisomeraasi-I:n esto aiheuttaa solussa proteiiniin liittyviä yksittäisen DNA-säikeen katkoksia.

Relapsivaiheessa oleva munasarjasyöpä

Topotekaanin (n = 112) ja paklitakselin (n = 114) vertailututkimuksessa aiemmin platinajohdoksia munasarjasyövän hoitoon saaneilla potilailla vasteprosentti (95 % CI) oli topotekaanilla 20,5 % (13 %, 28 %) ja paklitakselilla 14 % (8 %, 20 %), ja mediaaninen aika ennen taudin progressiota topotekaanilla 19 viikkoa ja paklitakselilla 15 viikkoa (riskisuhde 0,7 [0,6, 1,0]). Mediaaninen

kokonaiselossaoloaika oli topotekaanilla 62 viikkoa ja paklitakselilla 53 viikkoa (riskisuhde 0,9 [0,6, 1,3]).

Vasteprosentti koko munasarjasyöpäohjelmassa (n = 392, kaikki aiemmin sisplatiinia tai sisplatiinia ja paklitakselia saaneet) oli 16 %. Vasteen saavuttamiseen kuluvan ajan mediaani oli kliinisissä tutkimuksissa 7,6 - 11,6 viikkoa. Hoitoon reagoimattomilla tai kolmen kuukauden sisällä sisplatiinihoidosta relapsoituneilla (n = 186) vasteprosentti oli 10 %.

Näitä tietoja tulee arvioida turvallisuusprofiilin valossa yleensä, etenkin tärkeän hematologisen toksisuuden valossa (ks. kohta 4.8).

Retrospektiivinen lisäanalyysi tehtiin tiedoista, jotka koskevat 523 potilasta, joilla oli uusiutunut munasarjasyöpä. Kaikkiaan todettiin 87 täydellistä ja osittaista vastetta, ja näistä 13 tapahtui hoitojaksojen 5 ja 6 aikana ja 3 myöhemmin. Yli 6 hoitojaksoa saaneista potilaista 91 % vei tutkimuksen loppuun suunnitellun mukaisesti tai heitä hoidettiin sairauden etenemiseen asti, ja vain 3 % vetäytyi tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi.

Relapsivaiheessa oleva pienisoluinen keuhkosyöpä

Eräässä vertailevassa faasi III tutkimuksessa (tutkimus 478) oraalista topotekaania + parasta oireiden hallintaa (BSC) (n = 71) verrattiin pelkkään parhaaseen oireiden hallintaan (n = 70) potilailla, joille oli tullut relapsi ensivaiheen hoidon jälkeen. Oireiden uudelleen ilmaantumiseen (TTP) ensivaiheen hoidon jälkeen kului 84 päivää (mediaaniarvo) oraalisella topotekaani + BSC-ryhmällä ja 90 päivää (mediaaniarvo) pelkällä BSC-ryhmällä. Näille potilaille laskimoon annettava kemoterapia ei tullut kysymykseen. Kokonaiselossaoloaika oli oraalisessa topotekaani + BSC-ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin pelkässä BSC-ryhmässä (Log-rank p = 0,0104). Oraalisen topotekaani + BSC-ryhmän ei-painotettu riskisuhde oli 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90) pelkään BSC-ryhmään verrattuna. Elossaoloaika (mediaaniarvo) oli topotekaani + BSC-ryhmässä 25,9 viikkoa (95 % C.I. 18,3; 31,6) verrattuna 13,9 viikkoon BSC-ryhmässä (95 % C.I. 11,1; 18,6) (p-arvo = 0,0104).

Potilaiden oman arvion mukaan oireet olivat vähäisempiä topotekaani + BSC-ryhmässä. Potilaat raportoivat oireita täyttämällä ei-sokkoutettua arviointitaulukkoa.

Potilaille, jotka saivat relapsin ≥ 90 vuorokauden kuluttua yhden aikaisemman kemoterapiahoidon jälkeen, tehtiin yksi faasi 2 tutkimus (tutkimus 065) ja yksi faasi 3 tutkimus (tutkimus 396). Tutkimuksissa verrattiin oraalisen topotekaanin tehoa iv-topotekaaniin. (Ks. taulukko 1). Nämä raportit osoittavat, että oraalisella ja iv-topotekaanilla saavutettiin samanlainen oireiden lievittyminen relapsivaiheessa olevilla, sensitiivistä pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla. Kummassakin tutkimuksessa potilaat raportoivat oireita täyttämällä ei-sokkoutettua arviointitaulukkoa.

Taulukko 1. Elossaoloaika, vasteiden määrä ja aika taudin etenemiseen pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla oraalisen ja i.v. topotekaanin annon jälkeen

 

Tutkimus 065

Tutkimus 396

 

Oraalinen

Iv

Oraalinen

Iv

 

topotekaani

topotekaani

topotekaani

topotekaani

 

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Elossaoloaika viikkoina

32,3

25,1

33,0

35,0

(mediaaniarvo) (95 % CI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Riskisuhde (95 % CI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Vasteiden määrä (%)

23,1

14,8

18,3

21,9

(95 % CI)

(11,6; 34,5)

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

(15,3; 28,5)

Vastemäärien ero (95 % CI)

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

Aika taudin etenemiseen

14,9

13,1

11,9

14,6

viikkoina (mediaaniarvo)

(8,3; 21,3)

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

(13,3; 18,9)

(95 % CI)

 

 

 

 

Riskisuhde (95 % CI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = hoidettujen potilaiden kokonaismäärä

CI = luottamusväli

Topotekaania i.v. annosteltuna on myös tutkittu eräässä satunnaistetussa faasi III tutkimuksessa, jossa vertailulääkityksenä oli syklofosfamidin, adriamysiinin (doksorubisiinin) ja vinkristiinin (CAV) yhdistelmähoito. Potilaat sairastivat hoitoon reagoivaa relapsivaiheessa olevaa pienisoluista keuhkosyöpää (SCLC). Kokonaisvaste oli topotekaaniryhmässä 24,3 % ja CAV-ryhmässä 18,3 %. Progressioon kuluva mediaaniaika on molemmissa ryhmissä sama (13,3 viikkoa ja 12,3 viikkoa vastaavasti). Elossaoloaika (mediaaniarvo) oli 25,0 ja 24,7 viikkoa vastaavasti. I.v. topotekaanin ja CAV:in eloonjäämisajan riskisuhde oli 1,04 (95 % Cl 0,78 – 1,40).

Yhdistetyssä pienisoluisen keuhkosyövän tutkimusohjelmassa (n = 480) vaste topotekaanille oli 20,2 % potilailla, joilla oli relapsivaiheessa oleva ja ensivaiheen hoidolle herkkä tauti. Eloonjäämisaika oli 30,3 viikkoa (mediaaniarvo, 95 % Cl: 27,6; 33,4).

Refraktorista pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (potilaat, jotka eivät reagoineet ensivaiheen hoitoon) topotekaanivaste oli 4,0 %.

Kohdunkaulansyöpä

Satunnaistetussa, vertailevassa faasi III tutkimuksessa (Gynaecological Oncology Group, GOG 0179) topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa (n = 147) verrattiin pelkkään sisplatiinihoitoon (n = 146) potilailla, joilla oli histologisesti varmennettu persistoiva, uusiutunut tai IV B asteen kohdunkaulansyöpä ja joille kuratiivinen leikkaushoito ja/tai sädehoito eivät tulleet kysymykseen. Topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoryhmässä todettiin tilastollisesti merkittävä hyöty kokonaiselossaoloajassa pelkkään sisplatiiniryhmään verrattuna, kun tulokset oli kontrolloitu välianalyysien tiedoilla (log-rank p = 0,033).

Taulukko 2. Tutkimuksen GOG-0179 tulokset

ITT populaatio

 

Sisplatiini 50 mg/m2

 

 

Sisplatiini 50 mg/m2 päivänä

 

päivänä 1, toistettuna joka

 

1 + Topotekaani 0,75 mg/m2

 

21. päivä.

 

 

kolmena päivänä, toistettuna

 

 

 

 

joka 21. päivä

Elossaoloaika (kuukausia)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Mediaani (95 % CI)

6,5 (5,8; 8,8)

 

 

9,4 (7,9; 11,9)

Riskisuhde (95 % CI)

 

0,76 (0,59 – 0,98)

Log rank p-arvo

 

 

0,033

 

Potilaat, jotka eivät aikaisemmin olleet saaneet sisplatiini kemosädehoitoa

 

Sisplatiini

 

 

Topotekaani/Sisplatiini

Elossaoloaika (kuukausia)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Mediaani (95 % CI)

8,8 (6,4; 11,5)

 

 

15,7 (11,9; 17,7)

Riskisuhde (95 % CI)

 

0,51 (0,31; 0,82)

Potilaat, jotka olivat aikaisemmin saaneet sisplatiini kemosädehoitoa

 

Sisplatiini

 

Topotekaani/Sisplatiini

Elossaoloaika (kuukausia)

(n = 72)

 

(n = 69)

Mediaani (95 % CI)

5,9 (4,7; 8,8)

 

7,9 (5,5; 10,9)

Riskisuhde (95 % CI)

 

0,85 (0,59; 1,21)

Potilaiden, joiden tauti uusiutui 180 päivän sisällä sisplatiinin kemosädehoidosta (n = 39) mediaani (95 % CI) elossaoloaika topotekaanin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoryhmässä oli 4,6 (2,6 - 6,1) kuukautta ja sisplatiiniryhmässä 4,5 (2,9 - 9,6) kuukautta. Riskisuhde (95% CI) oli 1,15 (0,59 - 2,23). Potilaiden, joiden tauti uusiutui 180 päivän jälkeen (n = 102) elossaoloaika oli topotekaani plus sisplatiiniryhmässä 9,9 (7,0 - 12,6) kuukautta ja sisplatiiniryhmässä 6,3 (4,9 - 9,5) kuukautta. Riskisuhde oli 0,75 (0,49 - 1,16).

Pediatriset potilaat

Topotekaania tutkittiin myös lapsilla, mutta sen tehosta ja turvallisuudesta on vain rajoitetusti tietoa.

Avoimessa tutkimuksessa topotekaania annettiin lapsille (n = 108, ikä alle 16-vuotiaat), joilla oli uusiutuneita tai progressiivisia solideja tuumoreita. Aloitusannostus oli 2,0 mg/m2 annettuna

30 minuuttia kestävänä infuusiona viitenä päivänä ja toistettuna joka kolmas viikko yhden vuoden ajan, vasteesta riippuen. Tuumorityypit olivat Ewingin sarkooma/primitiivinen neuroektodermaalinen tuumori, neuroblastooma, osteoblastooma ja rhabdomyosarkooma. Antituumoriaktiviteettia todettiin pääasiassa neuroblastoomapotilailla. Lapsipotilailla, joilla oli uusiutunut ja refraktorinen solidi tuumori, topotekaanin toksisuus oli samanlainen kuin historiallisesti aikuisilla potilailla. Tässä tutkimuksessa 46 (43 %) potilasta sai G-CSF:ää 192 (42,1 %) hoitojakson ajan; 65 (60 %) potilasta sai veren punasolukonsentraatteja 139 (30,5 %) hoitojakson ajan ja 50 (46 %) potilasta sai trombosyyttejä 159 (34,9 %) hoitojakson ajan. Farmakokineettisessä tutkimuksessa lapsipotilailla, joilla oli refraktorisia solideja tuumoreita, myelosuppressiota pidettiin annostusta rajoittavana toksisuutena. Tässä tutkimuksessa G-CSF-lääkitystä saaneilla lapsipotilailla korkein siedetty annostus oli

2,0 mg/m2/päivä. Ilman G-CSF-lääkitystä korkein siedetty annostus oli 1,4 mg/m2/päivä (ks. kohta 5.2).

5.2Farmakokinetiikka

Kun topotekaania annettiin 0,5–1,5 mg/m2 30 minuutin laskimoinfuusiona päivittäin viiden päivän ajan, sen plasmapuhdistuma osoittautui erittäin suureksi (62 l/h, SD 22) vastaten noin

2/3 maksaperfuusiosta. Topotekaanilla oli myös suuri jakautumistilavuus, noin 132 l (SD 57), ja suhteellisen lyhyt 2-3 tunnin puoliintumisaika. Farmakokineettisten parametrien vertailu ei viitannut farmakokinetiikan muutoksiin 5 päivän annostelun aikana. AUC-arvo kasvoi suurin piirtein suhteessa annokseen. Topotekaani kertyy elimistöön vähän tai ei ollenkaan päivittäisessä annostelussa. Toistuvassa annostelussa ei ole havaittu farmakokineettisiä muutoksia. Prekliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen valossa topotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin näyttäisi olevan vähäinen (35 %). Jakautuminen verisolujen ja plasman välillä oli melko homogeenista.

Topotekaanin eliminaatiota ihmisellä on tutkittu vain osittain. Topotekaanin tärkein eliminaatiotie oli laktonirenkaan hydrolyysi, jolloin muodostuu avorenkainen karboksylaatti.

Topotekaanista < 10 % eliminoituu metaboloitumalla. Virtsasta, plasmasta ja ulosteesta on löytynyt N-desmetyylimetaboliitti, jolla on solututkimuksessa osoitettu sama tai heikompi aktiviteetti kuin topotekaanilla. Pääasiallisen metaboliitin/topotekaanin AUC suhde oli pienempi kuin 10 % sekä kokonaistopotekaanille että topotekaanilaktonille. Virtsasta on todettu topotekaanin O-glukuronidaatiometaboliitti ja N-desmetyylimetaboliitti.

Viiden päivittäisen iv annoksen jälkeen topotekaaniin liittyviä yhdisteitä on löytynyt 71–76 % annoksesta. Virtsaan erittyi kokonaistopotekaanina noin 51 % ja N-desmetyylitopotekaanina 3 %.

Ulosteen mukana poistui kokonaistopotekaania 18 % ja N-desmetyylitopotekaanina 1,7 %. Kaiken kaikkiaan vähemmän kuin keskimäärin 7 % (vaihteluväli 4–9 %) topotekaanin liittyvistä yhdisteitä oli läsnä N-desmetyylimetaboliittina virtsassa ja ulosteessa. Topotekaani-O-glukuronidia ja N- desmetyyli-topotekaani-O-glukuronidia oli virtsassa vähemmän kuin 2,0 %.

Ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehtyjen tutkimusten mukaan muodostuu pieniä määriä N- demetyloitunutta topotekaania. Topotekaani ei estänyt ihmisen P450-entsyymejä CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ja CYP4A in vitro, eikä myöskään ihmisen sytosolientsyymejä, dihydropyrimidiiniä tai ksantiinioksidaasia.

Kun topotekaania annettiin yhdessä sisplatiinin kanssa (sisplatiinia päivänä 1, topotekaania päivinä 1-5), topotekaanin puhdistuma pieneni päivänä 5 ensimmäiseen päivään verrattuna (19,1 l/h/m2 verrattuna 21,3 l/h/m2, n = 9) (Ks. kohta 4.5).

Plasmapuhdistuma maksan vajaatoiminnassa (seerumin bilirubiini 1,5–10 mg/dl) aleni noin 67 %:iin kontrolliryhmän potilaisiin verrattuna. Topotekaanin puoliintumisaika piteni noin 30 %, mutta jakautumistilavuudessa ei havaittu selvää muutosta. Kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) plasmapuhdistuma maksan vajaatoiminnassa aleni vain noin 10 % kontrolliryhmään verrattuna.

Plasmapuhdistuma munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiinipuhdistuma 41–60 ml/min) aleni noin 67 %:iin kontrolliryhmän potilaisiin verrattuna. Jakautumistilavuus pieneni hieman, jolloin puoliintumisaika piteni vain 14 %. Keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa topotekaanin plasmapuhdistuma aleni 34 %:iin kontrolliryhmän potilaiden arvosta. Keskimääräinen puoliintumisaika piteni 1,9 tunnista 4,9 tuntiin.

Väestötutkimuksessa useat tekijät, mm. ikä, paino ja askiites, eivät vaikuttaneet merkitsevästi kokonaistopotekaanin (aktiivinen ja inaktiivinen muoto) puhdistumaan.

Pediatriset potilaat

Topotekaanin farmakokinetiikkaa on tutkittu kahdessa tutkimuksessa siten, että topotekaania annettiin 30 minuuttia kestävänä infuusiona 5 päivän ajan. Toisessa tutkimuksessa annostus oli 1,4 mg/m2 – 2,4 mg/m2 lapsilla (2-12-vuotiaat, n = 18), nuorilla (12–16-vuotiaat, n = 9) ja nuorilla aikuisilla (16– 21-vuotiaat, n = 9), joilla oli refraktorisia solideja tuumoreita. Toisessa tutkimuksessa annostus oli 2,0 mg/m2 – 5,2 mg/m2 lapsilla (n = 8), nuorilla (n = 3) ja nuorilla aikuisilla (n = 3), joilla oli leukemia. Näissä tutkimuksissa ei havaittu näkyviä eroja topotekaanin farmakokinetiikassa lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla oli solideja tuumoreita tai leukemiaa. Tiedot eivät kuitenkaan riitä lopullisten johtopäätösten tekemiseen.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Vaikutusmekanisminsa vuoksi topotekaani on genotoksinen nisäkässoluille (hiiren lymfoomasolut ja ihmisen imusolut) in vitro ja hiiren luuydinsoluille in vivo. Topotekaanin osoitettiin myös aiheuttavan alkio- ja sikiökuolleisuutta, kun sitä annettiin rotille ja kaniineille.

Toksisuutta selventävissä lisääntymistutkimuksissa rotilla topotekaani ei vaikuttanut urosten eikä naaraiden fertiliteettiin. Naarasrotilla havaittiin kuitenkin super-ovulaatiota sekä hieman lisääntynyttä pre-implantaatiomenetyksiä.

Topotekaanin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Viinihappo (E334)

Kloorivetyhappo (E507) (pH:n säätöön)

Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätöön)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

Injektiopullo ennen avaamista

3 vuotta

Ensimmäisen avaamisen jälkeen

Kemiallinen ja fysikaalinen käytönaikainen säilyvyys on osoitettu olevan 24 tuntia 25 °C:ssa säilytettäessä normaaleissa valo-olosuhteissa ja 2 °C–8 °C:ssa valolta suojattuna. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna tuote tulisi kuitenkin käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eikä niiden tulisi ylittää 24 tuntia 2 °C–8 °C:een lämpötilassa, ellei laimennusta tehdä valvotuissa ja validoiduissa aseptisisissa olosuhteissa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C). Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml on pakattu kirkkaaseen injektiopulloon (tyypin I lasi), jossa klorobutyylikumitulppa, alumiinisuojus ja muovinen repäisykorkki.

Yksi injektiopullo sisältää 4 ml infuusiokonsentraattia.

Topotecan Hospira -valmiste on saatavilla pakkauksissa, joissa on 1 tai 5 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Topotecan Hospira on steriili konsentraatti, joka sisältää 4 mg topotekaania 4 ml:ssa liuosta (1 mg/ml).

Parenteraaliset lääkevalmisteet tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Topotecan Hospira on keltainen tai vihertävä liuos. Jos liuoksessa on näkyviä hiukkasia, sitä ei saa käyttää.

Haluttu määrä liuosta laimennetaan edelleen joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä tai 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektionesteellä lopulliseen pitoisuuteen 25–50 mikrog/ml ennen antoa.

Valmistetta on käsiteltävä ja se on hävitettävä syöpälääkkeiden käsittely- ja hävittämisohjeiden mukaan:

-Henkilökunnalle tulee opettaa lääkkeen valmistaminen ja antaminen.

-Raskaana oleva työntekijä ei saa käsitellä tätä lääkettä.

-Henkilökunnan on liuoksia valmistettaessa käytettävä suojavaatetusta, johon kuuluu kasvosuojain, suojalasit ja käsineet.

-Kaikki annostelu- ja puhdistustarvikkeet, mukaan lukien käsineet, pannaan ongelmajätesäkkeihin, jotka poltetaan korkeassa lämpötilassa. Jos valmistetta joutuu iholle tai silmiin, ne on huuhdeltava heti runsaalla vedellä. Jos jatkuvaa ärsytystä ilmenee, tulee kääntyä lääkärin puoleen.

-Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/10/633/001 – (x1)

EU/1/10/633/002 – (x5)

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 10 kesäkuuta 2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 28 toukokuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä