Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Valmisteyhteenveto - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiUnituxin
ATC-koodiL01XC
Lääkeainedinutuximab
ValmistajaUnited Therapeutics Europe Ltd

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Unituxin 3,5 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten.

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

1 ml konsentraattia sisältää 3,5 mg dinutuksimabia.

Yksi injektiopullo sisältää 17,5 mg dinutuksimabia 5 ml:ssa.

Dinutuksimabi on kimeerinen ihmisen/hiiren monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu hiiren

myeloomasolulinjassa (Sp2/0) yhdistelmä-DNA-tekniikan avulla.

myyntilupaa

 

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 17,2 mg natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

 

ole

enää

 

 

 

 

 

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

 

Kirkas, väritön neste.

ei

 

 

 

 

 

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Unituxin on tarkoitettuLääkevalmisteellakork an riskin neuroblastooman hoitoon yli 12 kuukauden ja alle 17 vuoden ikäisille potilaille. Potilaiden on ytynyt saada induktiokemoterapiaa, joka on saanut aikaan vähintään osittaisen

vasteen, ja sen jälkeen myeloablatiivista ja autologista kantasolusiirtohoitoa (ASCT). Unituxinia annetaan yhdessä granulosyytti-makrofagikasvutekijän (GM-CSF), interleukiini-2:n (IL-2) ja isotretinoiinin kanssa.

4.2 Annostus ja antotapa

Unituxin on rajoitettu ainoastaan sairaalakäyttöön, ja se on annettava sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta syöpähoitojen käytöstä. Lääkkeen saa antaa vain hoitoalan ammattilainen, joka on valmistautunut hoitamaan vakavia allergisia reaktioita, myös anafylaksiaa, ja lääke on annettava ympäristössä, jossa on välittömästi saatavana olevat täydet elvytysvalmiudet.

Annostus

Unituxinia annetaan suonensisäisenä infuusiona viitenä kuurina, joissa päiväannos on 17,5 mg/m2. Se annetaan 4.–7. vuorokausina kuureissa 1, 3 ja 5 (kukin kuuri kestää noin 24 vuorokautta) ja 8.–11. vuorokausina kuureissa 2 ja 4 (kukin kuuri kestää noin 28 vuorokautta).

Hoito-ohjelma koostuu dinutuksimabista, GM-CSF:stä, IL-2:sta ja isotretinoiinista, joita annetaan kuuden

160 mg/m2/vrk; alle 12 kg:n painoisille potilaille: 2,67 mg/kg kahdesti päivässä suun kautta annettuna, yhteensä 5,33 mg/kg/vrk (pyöristä annos lähimpään 10 mg:aan).
Taulukko 2: Kuurit 2 ja 4: Unituxinin ja IL-2:n annostusaikataulu; kuurit 2, 4 ja 6: isotretinoiinin annostusaikataulu

peräkkäisen kuurin aikana. Hoito-ohjelman yksityiskohtainen annostus on esitelty taulukoissa 1 ja 2.

Taulukko 1: Kuurit 1, 3 ja 5: Unituxinin, GM-CSF:n ja isotretinoiinin annostusaikataulu

Vrk

15–

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuksimabi2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoiini3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF): 250 μg/m2/vrk annettuna joko ihonalaisena injektiona (ehdottoman suositeltavaa) tai suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin ajan.

2.Dinutuksimabi: 17,5 mg/m2/vrk jatkuvana suonensisäisenä infuusiona annettuna 10–20 tunnin aikana.

3.Isotretinoiini: yli 12 kg:n painoisille potilaille: 80 mg/m2 kahdesti päivässä suun kautta annettuna, yhteensä

 

Vrk

 

 

 

 

 

 

 

 

12–14

15-28

 

 

IL-21

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

Dinutuksimabi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

 

X

X

X

 

 

 

 

 

Isotretinoiini3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1. Interleukiini-2 (IL

-2): 3

MIU/m

2/vrkjatkuvana suonensisäisenä infuusiona annettuna 96 tunnin aikana

 

 

 

vuorokausina 1.–4. ja 4,5 MIU/m2/vrk vuorokausina 8.–11.

 

 

 

 

 

myyntilupaa

 

 

2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dinutuksimabi: 17,5 mg/m /vrk jatkuvana suonensisäisenä infuusiona annettuna 10–20 tunnin aikana.

 

 

3. Isotretinoiini: yli 12 kg:n painoisille potilaille: 80 mg/m2 kahdesti p

ivässä suun kautta annettuna, yhteensä

160 mg/m2/vrk; alle 12 kg:n painoisille potilaille: 2,67 mg/kg kahd sti päivässä suun kautta annettuna, yhteensä

5,33 mg/kg/vrk (pyöristä annos lähimpään 10 mg:aan).

ole

enää

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ks. arvioitavien kriteerien luettelo taulukosta 3 enn n kunkin hoitokuurin aloitusta.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: Kliiniset kriteerit, jotka on arvioitava ennen kunkin Unituxin-hoitokuurin aloitusta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Keskushermoston toksisuus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Siirrä kuurin aloitusta, kunnes keskushermoston toksisuus on laskenut 1. asteelle tai on hävinnyt

 

 

ja/tai kohtausoireyhtymä on saatu hyvin hallintaan.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksan toimintahäiriö

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Siirrä ensimmäisen

uurin aloitusta, kunnes alaniiniaminotransferaasin (ALAT) taso on alle 5 kertaa

 

 

normaaliarvojen yl rajan (ULN)

Siirrä 2.–6. kuurin aloitusta, kunnes ALAT on alle 10 kertaa ULN.

 

Trombosytopenia

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Siirrä kuurin aloitusta, kunnes verihiutaleiden määrä on vähintään 20 000/μl.

 

 

Jos potilaalla on keskushermoston etäpesäkkeitä, siirrä kuurin aloitusta ja anna verihiutaleiden siirtohoitoa, jotta verihiutaleiden määrä saadaan pidettyä vähintään 50 000/μl:ssa.

Hengityshäiriö

Siirrä kuurin aloitusta, kunnes lepotilan dyspnea on hävinnyt ja/tai perifeerinen happisaturaatio on vähintään 94 % huoneilmassa.

Munuaisten toimintahäiriö

Siirrä kuurin aloitusta, kunnes kreatiniinipuhdistuma tai glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) on vähintään 70 ml/min/1,73 m2.

Systeeminen infektio tai sepsis

Siirrä kuurin aloitusta, kunnes systeeminen infektio tai sepsis onparantunut.

Leukopenia

Siirrä ensimmäisen kuurin aloitusta, kunnes fagosyyttien absoluuttinen määrä (APC) on vähintään 1

000/μl.

Yllä mainittujen kriteerien lisäksi lääkärin on käytettävä harkintaa potilaan sydän- ja verisuonitoimintojen arvioinnissa.

Annostuksen muuttaminen

Taulukko 4 antaa ohjeet dinutuksimabin, GM-CSF:n ja IL-2:n annostusten muuttamiseen tarvittaessa. Jos potilaan tila vastaa kyseisten lääkkeiden lopettamista vaativia kriteerejä, hoitoa voidaan kliinisten tarpeiden mukaan jatkaa isotretinoiinilla.

Taulukko 4: Ohjeistus annostuksen muuttamiseen hoidon aiheuttamien haittavaikutusten hallitsemiseksi, kun dinutuksimabia annetaan yhdessä GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin kanssa.

Allergiset reaktiot

1. tai 2. aste

Oireiden ilmetessä

 

Laske infuusionopeus 0,875 mg:aan/m2/h.

 

 

• Anna tukilhoitoa (ks. kohta 4.4).

Oireiden hävittyä

 

Palauta infuusionopeus alkuperäiseksi. Jos alkuperäistä nopeutta ei

 

 

 

siedetä, laske nopeus 0,875 mg:aan/m2/h.

 

 

 

 

 

 

 

myyntilupaa

3. tai 4. aste

 

 

 

 

 

 

 

Oireiden ilmetessä

 

Lopeta dinutuksimabin ja suonensisäisen GM-CSF:n tai IL-2:n anto

 

 

 

välittömästi.

 

 

 

 

 

• Anna tukihoitoa (ks. kohta 4.4).

 

Oireiden hävittyä

 

Jos oireet häviävät nopeasti yllä esitettyjen toimenpiteiden avulla,

 

 

 

dinutuksimabi-infuusiota voidaan jatkaa nopeudella 0,875 mg/m2/h.

 

 

 

 

 

 

enää

 

 

 

• Käynnistä GM-CSF:n tai IL-2:n anto vasta seuraavana päivänä.

 

 

GM-CSF-kuurit: anna 50 % tavallisesta GM-CSF-annoksesta

 

 

 

seuraavasta päivästä alka . Jos potilas sietää sitä, täyttä GM-CSF-

 

 

 

 

 

ole

 

 

 

 

 

annosta voidaan alkaa antaa kyseisen kuurin dinutuksimabi-

 

 

 

annostuksen päätyttyä.

 

 

 

 

 

 

ei

 

 

 

 

 

IL-2-kuurit: anna 50 % tavallisesta IL-2-annoksesta seuraavasta

 

Lääkevalmisteella4.4).

 

 

 

 

 

 

päivästä

k en ja jatka niin kuurin loppuun saakka.

 

 

Jos oir

t palaavat GM-CSF:n tai IL-2:n antamisen myötä, lopeta GM-

 

 

 

CSF:n ai IL-2:n ja dinutuksimabin anto.

 

 

• Jos oireet häviävät seuraavana päivänä, jatka dinutuksimabin antoa

 

 

 

siedetyllä nopeudella ilman GM-CSF:aa tai IL-2:a.

Uusiutuminen

 

Keskeytä dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö meneillään

 

 

 

olevan vuorokauden ajaksi.

 

 

 

• Jos oireet häviävät saman vuorokauden aikana, jatka lääkkeiden antoa

 

 

 

seuraavana päivänä esilääkityksen tuella teho-osasto-oloissa (ks. kohta

 

 

 

 

Seuraavat kuurit

 

Pidäsiedetty dinutuksimabin infuusionopeus samana kaikkien

 

 

 

seuraavien kuurien ajan, joilla annetaan GM-CSF:aa- tai IL-2:a

Anafylaksia

 

 

 

 

 

 

 

3. tai 4. aste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n anto pysyvästi.

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

 

 

 

 

 

3. aste (vaikea)

 

 

 

 

 

 

 

Oireiden ilmetessä

 

Lopeta dinutuksimabin ja suonensisäisen GM-CSF:n tai IL-2:n anto.

 

 

• Anna tukihoitoa (ks. kohta 4.4).

 

Oireiden hävittyä

 

Jatka dinutuksimabi-infuusiota nopeudella 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Anna 50 % tavallisesta GM-CSF- tai IL-2-annoksesta seuraavasta

 

 

 

päivästä alkaen kyseisen kuurin viimeiseen dinutuksimabi-annokseen

 

 

 

saakka.

 

 

 

 

Seuraavat kuurit

 

Jos potilas sieti 50-prosenttista GM-CSF- tai IL-2-annosta, aloita niiden

 

 

 

anto 50-prosenttisesta annoksesta ja dinutuksimabin anto nopeudella

 

 

 

 

 

 

 

0,875 mg/m2/h. Jos potilas sietää annosta, nosta GM-CSF tai IL-2 täyteen annokseen seuraavana päivänä.

• Jos potilas ei siedä 50 %:n GM-CSF-annosta, anna pelkkää dinutuksimabia jäljellä olevien GM-CSF-kuurien ajan.

• Jos potilas ei siedä 50 %:n IL-2-annosta, korvaa IL-2 GM-CSF:llä jäljellä olevien IL-2-kuurien ajan.

4. aste (hengenvaarallinen)

Oireiden ilmetessä

• Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:nanto kyseisen kuurin

 

ajaksi.

 

• Anna tukihoitoa (ks. kohta 4.4).

Seuraavat kuurit

• Jos kapillaarivuoto-oireyhtymä ilmeni IL-2-kuurin aikana, korvaa IL-2

 

GM-CSF:llä jäljellä olevien IL-2-kuurien ajan.

 

• Jos kapillaarivuoto-oireyhtymä ilmeni GM-CSF-kuurin aikana, anna

 

pelkkää dinutuksimabia jäljellä olevien GM-CSF-kuurien ajan.

Hyponatremia

4. aste (hengenvaarallinen) - <120 mmol/l asianmukaisesta nestehoidosta huolimatta

 

 

• Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö pysyvästi.

 

 

 

tai IL-2:n antoa.

 

myyntilupaa

Hypotensio

 

 

 

 

 

Oireinenja/tai systolinen verenpaine alle 70 mmHg tai yli 15 %:n aleneminen lähtöarvosta

Oireiden ilmetessä

 

• Keskeytä dinutuksimabin ja suonensisäisen GM-CSF:n tai IL-2:n anto.

 

 

• Anna tukihoitoa (ks. kohta 4.4).

 

Oireiden hävittyä

 

Jatka dinutuksimabi-infuusiota

nopeudella 0,875 mg/m2/h.

 

 

• Jos verenpaine pysyy vakaana vähintään 2 tunnin ajan, jatka GM-CSF:n

 

 

• Jos verenpaine pysyy vakaana vähintään 2 tunnin ajan GM-CSF:n tai

 

 

 

IL-2:n annon aloituks n jälkeen, nosta dinutuksimabi-infuusio

 

 

 

nopeuteen 1,75 mg/m2/h.enää

 

Uusiutuminen

 

 

 

ole

 

 

• Keskeytä dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n anto.

 

 

 

2 ei

 

 

 

 

• Kun verenpaine on vakaa, jatka dinutuksimabin antoa nopeudella

 

 

 

0,875 mg/m /h.

 

 

Oireiden hävittyä

Lääkevalmisteella

 

 

 

Jos ver npaine pysyy vakaana, aloita 50 %:n GM-CSF- tai IL-2-

 

 

 

annoks n anto seuraavasta päivästä alkaen.

 

 

• Jos GM-CSF:aatai IL-2:a annetaan yhdessä dinutuksimabin kanssa,

 

 

 

oita niiden anto 50 %:n annoksena. Jos potilas sietää annosta, nosta

 

 

 

täyteen annokseen loppukuurin ajaksi.

 

 

• Jos potilas ei siedä 50 %:n GM-CSF-annosta, anna pelkkää

 

 

 

dinutuksimabia jäljellä olevan kuurin ajan.

 

 

• Jos potilas ei siedä 50 %:n IL-2-annosta, anna pelkkää dinutuksimabia

 

 

 

jäljellä olevan kuurin ajan.

 

Seuraavat kuurit

 

• Aloita GM-CSF:n tai IL-2:n anto 50 %:n annoksena, ja jos potilas sietää

 

 

 

sitä, nosta seuraavana päivänä täyteen annokseen.

 

 

• Jos potilas ei siedä 50 %:n GM-CSF-annosta, anna pelkkää

 

 

 

dinutuksimabia jäljellä olevien GM-CSF-kuurien ajan.

 

 

• Jos potilas ei siedä 50 %:n IL-2-annosta, korvaa IL-2 GM-CSF:llä

 

 

 

jäljellä olevien IL-2-kuurien ajan.

Silmän neurologiset häiriöt

Laajentunut pupilli ja hidas valorefleksi

Oireiden ilmetessä

• Keskeytä dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö.

Oireiden hävittyä

• Anna dinutuksimabia nopeudella 0,875 mg/m2/h ja jatka GM-CSF:n tai

 

IL-2:n antoa.

Uusiutuminen

• Lopeta dinutuksimabin, GM-CSF:n ja IL-2:n käyttö jäljellä olevien

 

kuurien ajaksi.

Seuraavat kuurit

• Jos poikkeavuudet pysyvät vakaina tai paranevat ennen seuraavaa

 

kuuria, anna dinutuksimabia nopeudella 0,875 mg/m2/h ja GM-CSF:aa

 

tai IL-2:a täysi annos.

Jos potilas sietää hoitoa ilman oireiden pahenemista, anna dinutuksimabia seuraavilla kuureilla nopeudella 1,75 mg/m2/h.

Jos oireet palaavat, lopeta dinutuksimabin, GM-CSF:n ja IL-2:n käyttö jäljellä olevien kuurien ajaksi.

Seerumitauti

4. aste (hengenvaarallinen)

Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö pysyvästi.

Systeeminen infektio tai sepsis

3. tai 4. aste

Oireiden ilmetessä

Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö kuurin jäljellä

 

 

olevien päivien ajaksi.

Oireiden hävittyä

Jatka seuraavia dinutuksimabi- ja GM-CSF- tai IL-2-kuureja hoito-

 

 

ohjelman mukaisesti.

Kipu

4. aste

Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö.

2.asteen perifeerinen motorinen neuropatiamyyntilupaa

Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö pysyvästi.

3.aste (muutoksia aistimuksissa yli 2 viikon ajan, objektiivinen motorinen heikkous) tai 4. aste

Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö.• Lopeta dinutuksimabin ja GM-CSF:n tai IL-2:n käyttö pysyvästi.

Pediatriset potilaat

enää

 

Unituxinin turvallisuutta ja tehoa alle 12 kuukauden käisillä lapsilla ei ole vielä varmistettu.

 

ole

Antotapa

ei

 

Unituxinia ei saa antaa nopeana injektiona ai boluksena laskimoon.

 

Lääkevalmisteella

Valmiste tulee antaa suonensisäisenä infuusiona 10 tunnin ajan. Infuusio aloitetaan nopeudella

0,875 mg/m2/h, jota jatketaan 30 minuutin ajan; sitten siirrytään nopeuteen 1,75 mg/m2/h ja jatketaan tällä nopeudella infuusion loppuun saakka, mikäli potilas sietää tämän infuusionopeuden. Infuusion kesto voidaan pidentää enintään 20 tuntiin sellaisten infuusionaikaisten reaktioiden vähentämiseksi (ks. kohdat 4.4 ja 4.8), jotka eivät vastaa riittävästi muihin tukitoimiin. Infuusio on lopetettava 20 tunnin jälkeen, vaikka täyttä annosta ei saataisikaan 20 tunnissa annettua.

Esilääkitystä on harkittava aina ennen jokaisen infuusion aloitusta (ks. kohta 4.4).

Katso ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen antoa kohdasta 6.6.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys (4. asteen) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Allergiset reaktiot

Antihistamiiniesilääkitys (esim. hydroksitsiini tai difenhydramiini) on annettava suonensisäisenä injektiona noin 20 minuuttia ennen jokaisen dinutuksimabi-infuusion aloitusta. On suositeltavaa toistaa antihistamiinilääkitys tarpeen mukaan 4–6 tunnin välein Unituxin-infuusion aikana. Potilaita on tarkkailtava

infuusioreaktion oireiden ja löydösten varalta neljän tunnin ajan Unituxin-infuusion päättymisen jälkeen.

Epinefriiniä (adrenaliini) ja hydrokortisonia suonensisäistä antoa varten on oltava dinutuksimabin annon aikana välittömästi saatavana sängyn luona, jotta voidaan hoitaa mahdollisia hengenvaarallisia allergisia reaktioita. On suositeltavaa, että allergisten reaktioiden hoitoon sisältyy hydrokortisoni suonensisäisenä boluksena annettuna sekä adrenaliini suonensisäisenä boluksena annettuna 3–5 minuutin välein kliinisen vasteen mukaan.

Allergisen reaktion vakavuuden mukaan infuusionopeutta on laskettava tai hoito lopetettava (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Kapillaarivuoto-oireyhtymä on todennäköisempi, kun dinutuksimabia annetaan yhdessä IL-2:n kanssa. Metolatsonin antamista suun kautta tai furosemidin antamista suonensisäisesti suositellaan tarpeen mukaan 6–12 tunnin välein. Lisähappea, hengityksen tukea ja albumiinikorvaushoitoa on käytettävä tarvittaessa kliinisen vasteen mukaan.

Tyypillisiin oireisiin kuuluvat hypotensio, yleistynyt ödeema, askites, dyspnea, keuhkoödeema ja akuutti munuaisten vajaatoiminta, johon liittyvät hypoalbuminemia ja hemokonsentraatio.

myyntilupaa Voimakkaan kivun yhteydessä Unituxin-infuusionopeus on laskettava 0,875 mg:aan/m2/h. Jos kipua ei saada

Kipu

Voimakasta kipua (3.-4. asteen) ilmenee tavallisimmin ensimmäisen 4-päiväisen dinutuksimabi-kuurin aikana, ja kipu lievenee usein myöhempien kuurien aikana.

hallintaan infuusionopeuden laskemisesta ja suurimmasta mahdollisesta tukilääkitysmäärästä huolimatta,

suun kautta 6 tunnin välein parasetamoliannosten välillä. Ibuprofeenia ei saa antaa, jos on merkkejä trombosytopeniasta, verenvuodosta tai munuaisten toimintahäiriöstä.

Unituxin-hoito on lopetettava (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).

enää

 

 

Parasetamolia tulee antaa suun kautta 20 minuuttia ennenolekunkin dinutuksimabi-infuusion aloitusta ja

uudelleen tarvittaessa 4–6 tunnin välein. Parasetamolin säännöllistä, 4–6 tunnin välein toistuvaa antamista

 

ei

 

suositellaan IL-2:n samanaikaisen annon yhteydessä. Jos potilaalla on jatkuvaa kipua, ibuprofeenia annetaan

Lääkevalmisteella

 

 

Opioidin, esim. morfiinisulfaatin, anta ista suonensisäisenä infuusiona suositellaan ennen kunkin dinutuksimabi-infuusion aloitusta, ja suonensisäistä infuusiota suositellaan jatkamaan hoidon aikana ja 2 tuntia sen päättymisen jälke n. Kivun hoitoon suositellaan dinutuksimabi-infuusion aikana lisäksi lisäopioidiannoksen antamista tarvittaessa suonensisäisenä boluksena enintään kerran 2 tunnissa. Jos potilas ei siedä morfiinia, voidaan käyttää fentanyylia tai hydromorfonia.

Lidokaiinia voidaan antaa suonensisäisenä infuusiona (2 mg/kg 50 ml:ssa 0,9-prosenttista natriumkloridia) 30 minuutin ajan ennen kunkin dinutuksimabi-infuusion aloitusta ja jatkaa suonensisäisenä infuusiona nopeudella 1 mg/kg/h enintään 2 tuntiin saakka hoidon päättymisestä. Lidokaiini-infuusio on lopetettava, jos potilaalle tulee huimausta, perioraalista tunnottomuutta tai tinnitusta.

Gabapentiiniä voidaan antaa morfiiniesilääkityksen aloituksen aikaan suun kautta otettavana 10 mg/kg/vrk - annoksena. Annosta voidaan kasvattaa merkittävästi (enintään 60 mg/kg/vrk tai 3600 mg/vrk), jos kivunhoito sitä vaatii.

Hypotensio

Natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -injektionestettä (10 ml/kg) on annettava yhden tunnin ajan juuri ennen dinutuksimabi-infuusiota. Hypotensiotapauksessa natriumkloridiannos voidaan toistaa tai potilaalle voidaan antaa albumiinia tai pakattuja punasoluja suonensisäisesti kliinisen tarpeen mukaan. Vasopressorihoidon antamista suositellaan myös tarvittaessa riittävän perfuusiopaineen palauttamiseksi.

Silmän neurologiset häiriöt

Silmähäiriöitä voi ilmetä erityisesti toistuvien kuurien yhteydessä (ks. kohta 4.8). Oireet häviävät tavallisesti ajan myötä. Potilaille on suoritettava silmätarkastus ennen hoidon aloitusta, ja näköä on tarkkailtava muutosten varalta.

Maksan toimintahäiriö

Maksan toiminnan säännöllistä seurantaa suositellaan dinutuksimabi-immunoterapian aikana.

Systeemiset infektiot

Potilailla on tavallisesti keskuslaskimokatetri in situ, ja aikaisemmasta ASCT:stä johtuen heidän immuunivasteensa on todennäköisesti heikentynyt, minkä vuoksi hoitoon liittyy systeemisen infektion riski. Potilailla ei saa olla systeemisen infektion merkkejä, ja havaittu infektio on saatava hallintaan ennen hoidon aloitusta.

Laboratoriokoetulosten poikkeavuudet

Unituxinia saavilla potilailla on ilmoitettu poikkeavia elektrolyyttikoetuloksia (ks. kohta 4.8). Elektrolyyttitasoja on tarkkailtava päivittäin Unituxin-hoidon yhteydessä.

Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä

myyntilupaa

 

Hemolyyttis-ureemista oireyhtymää on ilmoitettu ilman dokumentoitua infektiota ja seurauksina munuaisten toimintahäiriötä, elektrolyyttipoikkeavuuksia, anemiaa ja hypertensiota. Oireyhtymää on hoidettava tukitoimilla, joihin kuuluvat nestetasapainon, elektrolyyttipoikkeavuuksie , hypertension ja anemian hallinta.

Natrium

enää

Tämä lääke sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden, eli se on olennaisesti natriumiton.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Samanaika sestiolekäytettyjen lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten

riskiä ei voida sulkea pois.

ei

Kortikosteroidit

 

Systeemisten kortikosteroidi-lääkevalmi

eiden käyttö ei ole suositeltavaa, sillä ne voivat häiritä

dinutuksimabin hoitovaikutukselleLääkevalmisteellavälttämättömän immuunitoiminnan aktivoitumista. Suonensisäinen immunoglobuliini

Suonensisäisen immunoglobuliinin käyttö ei ole suositeltavaa ASCT:n jälkeen. Jos käyttö on välttämätöntä, se on rajoitettava ASCT:n j lkeisiin 100 vuorokauteen, sillä immunoglobuliini voi haitata dinutuksimabista riippuvaista solujen sytotoksisuutta. Immunoglobuliinia ei saa antaa kahta viikkoa ennen kutakin Unituxin- kuuria eikä yhteen viikkoon kuurin päättymisestä.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Vakavat allergiset reaktiot ovat todennäköisempiä, kun dinutuksimabia annetaan yhdessä IL-2:n kanssa. Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun kyseisiä lääkevalmisteita annetaan yhdessä (ks. kohta 4.4).

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Dinutuksimabin käytöstä raskaana oleville ei ole tietoja.

Eläinkokeista saadut tiedot ovat riittämättömiä lisääntymistoksisuuden määrittämiseen (ks. kohta 5.3). Tätä lääkevalmistetta ei siksi suositella käytettäväksi raskauden aikana eikä lisääntymiskykyisille naisille, jotka

eivät käytä ehkäisyä. Ehkäisyn käyttöä suositellaan lisääntymiskykyisille naisille kuuden kuukauden ajan Unituxin-hoidon päättymisen jälkeen.
Imetys
Ihmisen IgG:n tiedetään erittyvän äidinmaitoon. Dinutuksimabin erittymisestä äidinmaitoon ei ole saatavana riittävästi tietoja. Imettäminen on lopetettava Unituxin-hoidon ajaksi. Suositeltava aika hoidon päättymisestä imetyksen aloittamiseen on kuusi kuukautta.
Hedelmällisyys
Dinutuksimabin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty eläimillä, mutta uros- ja naarasrotilla ei havaittu haittavaikutuksia lisääntymiselimille (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Unituxin vaikuttaa merkittävästi ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenvetomyyntilupaa
Neljässä korkean riskin neuroblastoomapotilailla (N=984) tehdyssä kliinisessä dinutuksimabi-tutkimuksessa (ANBL0032, ANBL0931, CCG-0935A ja DIV-NB-201) ilmoitetut haittavaikutukset on koottu taulukkoon 5. Haittavaikutuksiksi on määritelty ne haittatapahtumat, joiden esiintyv s oli suurempaa dinutuksimabia, GM-CSF- ja IL-2-aineita sekä isotretinoiinia saaneilla ryhmillä kuin isotretinoiinia saaneella vertailuryhmällä satunnaistetussa, kontrolloidussa ANBL0032enää-pivotaalitutkimuksessa, ja joilla on uskottava mekanistinen suhde dinutuksimabi-hoitoon. Tutkimuksissa käytetyt termit on vaihdettu suositelluiksi termeiksi (Lääkkeiden sääntelyyn liittyvän lääketieteellisen sanakirjan [MedDRA] mukaan).
Taulukkoon 5 on koottu ilmoitetut haittavaikutukset, kunoledinutuksimabia annettiin yhdessä GM-CSF:n, IL-
2:n ja isotretinoiinin kanssa. Koska tätä lääkevalmistettaei annetaan yhdessä GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin kanssa,Lääkevalmisteellaon vaikeaa määrittää kunkin haittavaikutuksen syy-yhteys tiettyyn lääkevalmisteeseen. Useimmin (yli 30 prosentilla potilaista) neuroblastoomatutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset olivat
hypotensio (67 %), kipu (66 %), yliherkkyys (56 %), kuume (53 %), urtikaria (49 %), kapillaarivuoto- oireyhtymä (45 %), anemia (45 %), hypokalemia (41 %), alentunut verihiutaleiden määrä (40 %), hyponatremia (37 %), kohonnut alaniiniaminotransferaasin määrä (35 %), alentunut lymfosyyttien määrä (34 %) ja alentunut neutrofiilien määrä (31 %). Tutkimuksissa ilmoitettiin myös muista, allergisille reaktioille tyypillisistä oireista, kuten anafylaktisesta reaktiosta (18 %) ja bronkospasmista (4 %).
Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista
Dinutuksimabia yhdessä GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin kanssa saaneiden potilaiden kohdalla ilmoitetut haittavaikutukset on koottu taulukkoon 5. Haittavaikutukset on esitetty MedDRA:n mukaisen elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥1/10); yleiset (≥1/100, <1/10); melko harvinaiset (≥1/1000, <1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 5: Korkean riskin neuroblastoomapotilailla tehdyissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset, kun dinutuksimabia annettiin yhdessä GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin kanssa

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

 

Yleiset

Melko harvinaiset

Infektiot

 

 

Laitteeseen liittyvä

 

 

 

 

infektio, lisääntynyt

 

 

 

 

infektioalttius,

 

 

 

 

bakteremia, enterokoliitti

 

 

 

 

 

Elinjärjestelmä

 

Hyvin yleiset

 

 

Yleiset

Melko harvinaiset

Veri ja imukudos

 

Anemia

 

 

Kuumeinen neutropenia

Epätyypillinen

 

 

 

 

 

 

hemolyyttis-ureeminen

 

 

 

 

 

 

oireyhtymä

Immuunijärjestelmä

 

Anafylaktinen reaktio,

 

Sytokiinioireyhtymä

Seerumitauti

 

 

yliherkkyys

 

 

 

 

Umpieritys

 

 

 

 

 

Kilpirauhasen

 

 

 

 

 

 

liikatoiminta

Aineenvaihdunta ja

 

Hypokalemia,

 

 

Hypomagnesemia,

 

ravitsemus

 

hyponatremia,

 

 

asidoosi, hypoglykemia

 

 

 

hypokalsemia,

 

 

 

 

 

 

hypofosfatemia,

 

 

 

 

 

 

hypoalbuminemia,

 

 

 

 

 

 

hyperglykemia,

 

 

 

 

 

 

vähentynyt ruokahalu

 

 

 

Hermosto

 

 

 

 

Neuralgia, perifeerinen

Posteriorinen reversiibeli

 

 

 

 

 

neuropatia, päänsärky

enkefalopatiasyndrooma

Silmät

 

 

 

 

Sumentunut näkö,

Erikokoiset pupillit

 

 

 

 

 

valonarkuus, mydriaasi

 

Sydän

 

Takykardia

 

 

 

eteisvärinä,

 

 

(sinusaalinen,

 

 

 

kammioperäinen

 

 

eteisperäinen,

 

 

 

rytmihäiriö

 

 

kammioperäinen)

 

 

myyntilupaa

Verisuonisto

 

Kapillaarivuoto-

 

 

 

 

 

oireyhtymä, hypotensio,

 

enää

 

 

 

hypertensio

 

 

 

Hengityselimet,

 

Hypoksia, yskä, dyspnea

Bronkospasmi,

Hengityksen

rintakehä ja välikarsina

 

 

ole

vinkuminen, kurkunpään

 

 

 

ei

 

 

ödeema

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli, oksentelu,

 

 

Ummetus, alemman

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

ruoansulatuskanavan

 

 

 

pahoinvointi

 

 

 

 

 

 

 

 

verenvuoto

 

Iho ja ihonalainen kudos

Urtikaria, pruritus

 

 

Makulopapulaarinen

 

 

 

 

 

 

ihottuma

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Virtsaumpi,

Munuaisten

 

 

 

 

 

proteinuria, hematuria

vajaatoiminta

Yleisoireet ja

 

Kuume, kipu1, kasvojen

 

Perifeerinen ödeema,

 

antopaikassa todettavat

ödeema

 

 

vilunväristykset,

 

haitat

 

 

 

 

väsymys, ärtyneisyys

 

 

 

 

 

 

Injektiokohdan reaktio

 

Tutkimukset

 

Alentunut

 

 

Kohonnut

Veriviljely positiivinen

 

 

verihiutaleiden määrä,

 

gammaglutamyltransfera

 

 

 

alentunut lymfosyyttien

 

asi, kohonnut veren

 

 

 

määrä, alentunut veren

 

kreatiniini, painon nousu

 

 

 

valkosolujen määrä,

 

 

 

 

 

 

alentunut neutrofiilien

 

 

 

 

 

määrä, kohonnut

 

 

 

 

 

 

aspartaattiaminotransfera

 

 

 

 

asi, kohonnut

 

 

 

 

 

 

alaniiniaminotransferaasi

 

 

1 Sisältää suositellut termit vatsakipu, ylävatsakipu, nivelkipu, selkäkipu, virtsarakon kipu, luukipu, rintakipu, kasvojen kipu, ienkipu, lihas- ja luustoperäinen rintakipu, lihaskipu, niskakipu, hermokipu, nielukipu, kipu, raajakipu ja peräaukon kipu.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Katso ohjeet tämän lääkevalmisteen käytön vähentämisestä tai lopettamisesta kohdasta 4.2. Katso toimintaohjeet erityisiä haittavaikutuksia varten kohdasta 4.4.

Allergiset reaktiot

Välitöntä toimenpidettä, kuten verenpaineen tukea, bronkodilataatiohoitoa, kortikosteroideja, infuusion nopeuden alentamista, infuusion keskeyttämistä tai Unituxin-hoidon täydellistä lopettamista vaativia vakavia infuusioreaktioita olivat kasvojen ja ylähengitysteiden ödeema, dyspnea, bronkospasmi ja hypotensio. Infuusioreaktioita esiintyi tavallisesti Unituxin-infuusion aikana tai 24 tunnin sisällä sen päättymisestä. Vakavia anafylaktisia/allergisia reaktioita ilmoitettiin 14 prosentilla potilaista. Päällekkäisten oireiden ja löydösten johdosta infuusioreaktioiden erottaminen yliherkkyys- tai allergisista reaktioista ei kaikissa tapauksissa ollut mahdollista.

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Kapillaarivuoto-oireyhtymä oli erittäin tavallinen haittavaikutus (45 prosentilla potilaista), ja sitä esiintyi useammin, kun Unituxinia annettiin IL-2:n kanssa. Oireet olivat vakavia (3. tai 4. aste) 14 prosentilla potilaista.

Kipu

myyntilupaa

Unituxin-infuusion aikana esiintyi tavallisesti kipua, ja se ilmoitettiin useimm ten vatsakipuna, yleisenä

kipuna, raajakipuna, selkäkipuna, hermokipuna, lihas- ja luustoperäisenä ri takipuna sekä nivelkipuna; 41

prosentilla potilaista esiintyi voimakasta kipua. Analgeettistä esilääkit stä, johon voi kuulua suonensisäisesti

annettavia opioideja, on annettava ennen jokaista Unituxin-annosta ja kahden tunnin ajan Unituxin-infuusion

päättymisen jälkeen.

enää

 

Perifeeristä sensorista neuropatiaa ilmoitettiin 3 prosentilla potilaista ja perifeeristä motorista neuropatiaa 2

prosentilla potilaista. Alle 1 prosentilla ilmeni vakavaa perif ristä neuropatiaa.

Laboratoriokokeiden poikkeavuudet

ei

ole

 

Elektrolyyttipoikkeavuuksiin, jotka koskivat vähintään 25 prosenttia Unituxinia saaneista potilaista,

Lääkevalmisteella

 

 

sisältyivät hyponatremia ja hypokalemia.

 

 

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittamin n

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan yöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Dinutuksimabi-yliannostustapauksia ei ole ilmoitettu. Kliinisissä tutkimuksissa dinutuksimabia on annettu enintään 120 mg/m2:n (60 mg/m2/vrk) annoksina, ja haittavaikutusprofiili on vastannut kohdassa 4.8 kuvattua. Yliannostustapauksessa potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta ja asiaankuuluva oireidenmukainen hoito on käynnistettävä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC16

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaikutusmekanismi

Dinutuksimabi on monoklonaalinen, kimeerinen vasta-aine, joka koostuu hiiren variaabeleista kevyt- ja raskasketjudomeeneista ja ihmisen IgG1-raskasketjun ja kappa-kevytketjun vakiodomeenista. Dinutuksimabi reagoi erityisesti gangliosidi GD2:n kanssa, joka ilmentyy voimakkaasti neuroblastoomasolujen pinnalla ja vähäisesti tavallisten ihmisen neuronien, perifeeristen kipusäikeiden ja ihon melanosyyttien pinnalla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Dinutuksimabin on osoitettu sitoutuvan neuroblastoomasolulinjoihin, joiden tiedetään ilmentävän GD2:ta in vitro. Lisäksi sen on osoitettu saavan aikaan sekä vasta-aineriippuvaista soluvälitteistä sytotoksisuutta (ADCC) että komplementtiriippuvaista sytotoksisuutta in vitro. Ihmisen efektorisolujen, mm. normaaleilta ihmisluovuttajilta saatujen perifeeristen veren mononukleaaristen solujen ja granulosyyttien, läsnä ollessa dinutuksimabin havaittiin välittävän annoksesta riippuvaisesti useiden neuroblastoomasolulinjojen lyysiä. Granulosyytit havaittiin PBMC-soluja tehokkaammiksi dinutuksimabi-riippuvaisen neuroblastoomasolujen sytotoksisuuden välityksessä, ja GM-CSF:n lisäämisen havaittiin tehostavan solulyysiä. In vivo -tutkimukset

ovat lisäksi osoittaneet, että dinutuksimabi joko yksin tai yhdessä IL-2:n kanssa annettuna voi osittain ehkäistä kasvaimen kasvua hiirillä. ADCC:n lisääntyminen GM-CSF:nmyyntilupaaja IL-2:n läsnä ollessa oli syynä kyseisten sytokiinien käyttöön dinutuksimabin kanssa kliinisissä tutkimuksissa.

Ei-kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että dinutuksimabin aikaansaama eurotoksisuus johtuu todennäköisesti mekaanisesta allodyniasta, jota dinutuksimabin reaktiivisuus perifeeristen hermosäikeiden

ja/tai myeliinin pinnalla olevan GD2-antigeenin kanssa mahdollisesti välittää. enää ANBL0032 oli satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossaolearvioitiin GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin

kanssa annetun dinutuksimabin vaikutuksia verrattuna pelkkään isotretinoiini-hoitoon korkean riskin

neuroblastoomapotilailla. Korkea riski määritettiineipotilaan iän (yli 12 kuukautta) ja kasvaimen diagnoosihetken vaiheenLääkevalmisteellaperusteella ja/tai bio ogisten riskitekijöiden, kuten MYCN:n monistuman, läsnäolon perusteella.

Potilaiden ikä vaihteli 11 uukaudesta 15 vuoteen, ja he olivat tutkimusta ennen saaneet vähintään osittaisen vasteen aikaansaavaa kemoterapiaa ja sen jälkeen ASCT- ja sädehoitoa. ASCT:n jälkeen 226 potilasta jaettiin 1:1-suhteessa satunnaisesti joko vakiohoitoryhmään (kuusi isotretinoiini-kuuria) tai dinutuksimabi- immuunihoitoryhmään (viisi uuria dinutuksimabia yhdessä vaihdellen GM-CSF:n ja IL-2:n kanssa; samanaikaisesti yhteensä kuusi isotretinoiini-kuuria). Dinutuksimabia annettiin 17,5 mg/m2/vrk -annostuksen mukaisesti neljänä per kk isenä päivänä (4.-7. vrk) kuureissa 1–5. GM-CSF-ainetta annettiin 250 μg/m2/vrk -annoksina päivittäin 14 vuorokauden ajan 1., 3. ja 5. kuurissa. IL-2-ainetta annettiin yhdessä dinutuksimabin kanssa jatkuvana suonensisäisenä infuusiona neljän päivän ajan 2. ja 4. kuurin 1. viikolla 3,0 MIU/m2/vrk -annoksena ja 2. ja 4. kuurin 2. viikolla 4,5 MIU/m2/vrk -annoksena. Kunkin kuudesta kuurista kahden viimeisen viikon aikana sekä vertailu- että dinutuksimabi-immuunihoitoryhmän tutkimushenkilöille annettiin myös isotretinoiinia suun kautta 160 mg/m2/vrk -annoksena (80 mg/m2:n annos kahdesti päivässä).

Tehonn ensisijainen tulosmuuttuja oli tutkijoiden arvioima tapahtumavapaa elossaoloaika (EFS), joka määritettiin ajaksi satunnaistamishetkestä ensimmäiseen uusiutumiseen, sairauden etenemiseen, sekundaariseen pahanlaatuisuuteen tai kuolemaan. Ensisijaisessa hoitoaieanalyysissä (ITT) havaittiin EFS:n paraneminen dinutuksimabi-immuunihoidon ja isotretinoiinin antamisen yhteydessä verrattuna pelkkään isotretinoiinihoitoon. EFS:n 2-vuotisarviot olivat 66 % dinutuksimabi-immuunihoitoa ja isotretinoiinia saavilla ja 48 % pelkkää isotretinoiinia saavilla log-rank-testin p = 0,033), joskaan ero ei saavuttanut välianalyyseja varten laaditun ennakkosuunnitelman mukaista muodollista tilastollista merkitystä. Lisäksi kokonaiselossaolo (OS) toissijaisena päätetapahtumana arvioitiin EFS-analyysia seuraavien 3 vuoden seurannan aikana. Dinutuksimabi-immuunihoitoa ja isotretinoiinia saaviksi satunnaisesti valittujen ITT- tutkimushenkilöiden ryhmässä havaittiin merkittävää paranemista verrattuna pelkkää isotretinoiinia saavien

ryhmään. 3 vuoden OS-arviot olivat dinutuksimabi-immuunihoitoa ja isotretinoiinia saavilla 80 % ja pelkkää isotretinoiinia saavilla 67 % (log-rank-testin p = 0,0165). Pitkäaikainen kokonaiselossaolo arvioitiin EFS-analyysia seuraavien 5 vuoden seurannan aikana, ja myös siinä havaittiin dinutuksimabi-immuunihoitoa saavien eloonjäämisetu verrattuna pelkkää isotretinoiinia saaviin. 5 vuoden OS-arviot olivat dinutuksimabi- immuunihoitoa ja isotretinoiinia saavilla 74 % ja pelkkää isotretinoiini-hoitoa saavilla 57 % (log-rank-testin p = 0,030).

EFS- ja OS-vasteen mukaan jaettujen alaryhmien arviointi osoitti, että potilaat, joilla esiintyi hyvin vähäistä jäännöstautia tai DNA-hyperdiploidiaa tai jotka olivat saaneet puhdistettua luuydintä, eivät välttämättä hyötyneet dinutuksimabi-immuunihoidosta.

Immunogeenisyys

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien yhteydessä, immunogeenisyyden mahdollisuus on olemassa. Eri neuroblastoomatutkimuksiin osallistuneelta 409 tutkimushenkilöltä saadut tiedot sekä saatavana olevat näytteet ihmisen antikimeeristen vasta-aineiden (HACA) määritykseen osoittivat, että 71 henkilöä (17 %)

kehitti sitovia vasta-aineita ja 15 (4 %) neutraloivan vasta-ainevasteen. Plasman dinutuksimabi-pitoisuudet, erityisesti alimmat tasot, olivat HACA-potilailla tavallisesti normaalia alhaisemmat. Kyseisten vasta- aineiden kehittymisen ja allergisten reaktioiden välillä ei ollut selkeää yhteyttä.

tarkkuudesta, minkä vuoksi dinutuksimabin vasta-aineiden esiintymisenmyyntilupaaver lu muiden tuotteiden vasta- aineiden esiintymiseen voi olla harhaanjohtavaa.

Vasta-aineiden muodostumisen ilmeneminen on suuresti riippuvainen analyysin herkkyydestä ja

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Unituxinin käytöstä

Dinutuksimabin farmakokinetiikkaa arv oitiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa Unituxinia annettiin yhdessä GM-CSF:n, IL-2:n ja isotretinoiinin kanssa. Tutkimuksessa 27 korkean riskin neuroblastoomaa sairastavaa lasta (ikä 3,9 ± 1,9 vuotta) sai enintään 5 kuuria Unituxinia suonensisäisenä infuusiona nopeudella 17,5 mg/m2/vrk 10–20 tunnin ajan 4 peräkkäisenä vuorokautena 28 vuorokauden välein. Neljännen infuusion jälkeen havaittu keskimä r inen (± keskipoikkeama) huippupitoisuus plasmassa oli 11,5 (± 2,3) µg/ml. Farmakokineettisessä populaatioanalyysissä vakaan tilan jakautumistilavuuden geometriseksi keskiarvoksi

kaikkien pediatristen potilasryhmien neuroblastooman hoidossa (ks. kohdasta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen

potilaiden hoidossa).

 

 

ole

enää

 

 

 

5.2 Farmakokinetiikka

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

Jakautuminen

 

 

 

arvioitiin 5,2 l.

 

 

 

Biotransformaatio

Dinutuksimabi on proteiini, jonka odotettu aineenvaihduntapolku on hajoaminen pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi ubikvitaaristen proteolyyttisten entsyymien toimesta. Klassisia biotransformaatiotutkimuksia ei ole tehty.

Eliminaatio

Puhdistuman geometriseksi keskiarvoksi arvioitiin 0,025 l/h, ja arvo kasvoi kehon koon myötä. Terminaaliseksi puoliintumisajaksi arvioitiin 10 (+ 6) vuorokautta.

Kaikille saatavilla oleville kliinisille tiedoille suoritetun farmakokineettisen populaatioanalyysin tulokset viittaavat siihen, että dinutuksimabin eliminaatioon eivät vaikuta potilaan ikä, etninen ryhmä, sukupuoli, samanaikaisesti annetut lääkkeet (IL-2, GM-CSF) eivätkä kapillaarivuoto-oireyhtymä, munuaisten toimintahäiriö tai maksan toimintahäiriö. HACA:n olemassaolo näyttäisi kuitenkin nopeuttavan

6.1 Apuaineet

dinutuksimabin puhdistumaa noin 60 prosentilla.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Yleinen toksikologia

Dinutuksimabia (tai hiiren monoklonaalista vasta-ainetta 14.18) on annettu hiirille, kaniineille, rotille ja koirille yhden tai toistetun annoksen kuureina, jotka ylittävät kliinisessä käytössä olevan annostuksen. Huomionarvoisia löydöksiä olivat hoitoon liittyvät maksan haittavaikutukset rotilla (joille oli tunnusomaista sentrilobulaarinen verentungos, epänormaali solunjakautuminen ja perisentraalinen suoni-/interlobulaarinen fibroosi), jotka saattavat liittyä verenkierron häiriöihin, ja hematopoieesin kasvusta kertovat muutokset (korkea retikulosyyttitaso ja/tai verihiutaleiden määrä, hematopoieettisten solujen kohonnut määrä reisi- ja rintalastan luuytimessä ja/tai ekstramedullaarinen hematopoieesi maksassa ja pernassa). Muutosten todettiin olevan vakavuudeltaan hyvin lieviä tai lieviä, ja ne palautuivat aina tai yleisimmin tavalliselle tasolle, kun annostus lopetettiin. CNS-toksisuuden kliinisiä merkkejä ei havaittu.

Turvallisuusfarmakologia

Dinutuksimabia annettiin jaavanmakakeille, mistä seurasi vaikutuksiamyyntilupaasydän- ja verisuonielimistölle. Vaikutukset koostuivat kohtalaisesta verenpaineen (yksi kolmesta eläimestä) ja sydämen sykkeen (kaksi kolmesta eläimestä) noususta. Suoria vaikutuksia sydänsähkökäyrän mittauks tai hengityselimistöön ei havaittu.

Muut

Dinutuksimabin kykyä aiheuttaa karsinogeenisuutta, genotoksisuutta tai kehitys- ja lisääntymistoksisuutta ei

ole arvioitu ei-kliinisissä tutkimuksissa. Kun uros- ja naarashiirille annettiin dinutuksimabia vähintään

 

 

 

 

enää

60-kertaisia määriä kliinisten tutkimusten määriin verrattuna, lisääntymiselimille ei aiheutunut

haittavaikutuksia.

 

ei

ole

 

Tähän mennessä tehtyjen tavanomaisten tutkimusten perusteella saadut ei-kliiniset tiedot eivät viittaa

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

erityiseen vaaraan ihmisille. Kyseiset tutkimukset tukevat dinutuksimabin tämänhetkistä 17,5 mg/m2/vrk - annostusta, jossa dinutuksimabia annetaan neljänä peräkkäisenä päivänä viidessä kuukauden mittaisessa kuurissa.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

Histidiini

Polysorbaatti 20 (E 432)

Natriumkloridi

Vesi injektioita varten

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

Avaamaton injektiopullo

18 kuukautta

Laimennettu liuos
Kemiallinen ja fysikaalinen käyttöstabiilius on osoitettu 24 tunnin ajan käyttöolosuhteissa (alle 25 °C:ssa).
Mikrobiologisesta näkökulmasta katsottuna tuote tulisi käyttää välittömästi, ellei käytetä avaamis-/sekoitus- /laimennustapaa, joka estää mikrobitartunnan. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

6.4 Säilytys

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2–8 °C). Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

Kirkas tyypin I lasinen injektiopullo, jossa bromobutyylikuminen tulppa ja alumiininen repäisysinetti. Injektiopullo sisältää 5 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten.

Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

 

 

myyntilupaa

 

 

 

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsitt lyohjeet

 

enää

 

Potilaan annosta (ks. kohta 4.2) varten vaadittava täsmällinenole

Unituxin-infuusiokonsentraattimäärä on

injektoitava pussiin, joka sisältää 100 ml pitoisuud ltaan 9 mg/ml:n (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuosta.

 

ei

 

 

Vaadittava määrä dinutuksimabiaLääkevalmisteellavedetään ruiskuun ja ruiskutetaan pussiin, joka sisältää 100 ml Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

pitoisuudeltaan 9 mg/ml:n (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuosta. Liuosta sekoitetaan kääntämällä pussia varovasti ylösalaisin.

Laimentaminen on suoritettava aseptisissa olosuhteissa. Mikrobiologisesta näkökulmasta katsottuna tuote tulisi käyttää välittömäst . Ks. k stoaika laimennuksen jälkeen kohdasta 6.3. Laimennettu infuusioliuos on käytettävä 24 tunnin kuluessa valmistuksesta.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Yhdistynyt kuningaskunta

Puh: +44 (0)1932 664884

Faksi: +44 (0)1932 573800

S-posti: druginfo@unither.com

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1022/001

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

enää

myyntilupaa

 

 

ole

 

 

ei

 

 

Lääkevalmisteella

 

 

 

 

 

 

 

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä